HU195189B - Process for producing new imidazole derivatives and pharmaceutical preparations comprising them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új imidazol-származékok előállítására. Közelebbről a találmány új, a 4(5)-helyzetben helyettesített imidazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, továbbá hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Felismertük, hogy az új (1) általános képletű imidazol-származékok — a képletben

X jelentése -CH₂-, -CH₂CH₂- vagy -0-,

R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy hidroxilcsoport, és

R₃ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy metil-, vagy etilcsoport — valamint gyógyászatiíagelfogadható savaddíciós sóik kiváló szelektív alfa₂-receptor antagonisták.

Az (1) általános képletű vegyületek savaddíciós sót képezhetnek mind szerves, mind szervetlen savakkal. Sokféle savaddíciós sót képezhetnek, például kloridokat, bromidokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, szulfonátokat, formiátokat, tartarátokat, maleátokat, citrátokat, benzoátokat, szalicilátokat és az aszkorbátokat.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik közül legalább egyet hatóanyagként használva a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal szokásos módon gyógyászati készítmények állíthatók elő.

Adrenerg receptorok alatt olyan fiziológiailag aktív kötőhelyeket értünk, amelyek specifikusak a noradrenalin és az adrenalin vonatkozásában és a sejtmembrán felületén helyezkednek el. A szimpatikus idegrendszer adrenoceptorjait két különböző altípusba, éspedig az alfa- és a béta-receptorok csoportjába sorolták. A csoportok maguk is két-két alcsoportba sorolhatók, éspedig az alfa,- és alfa₂-, illetve béta,- és béta₂-alcsoportokba. Ezek közül a receptor-típusok közül a béta,-, béta₂- és alfa,-receptorok főleg posztszinaptikusan, például a simaizomzat felületén helyezkednek el és így például a simaizomzat összehúzódását vagy kitágulását befolyásolják, míg az alfa₂-receptorok főleg a noradrenerg idegszálak terminális részén, preszinaptikusan helyezkednek el. Ha az alfaj-receptorokat fiziológiai körülmények között noradrenalin stimulálja, a noradrenalin-kiválasztás blokkolódik, azaz, ez egy negatív visszacsatolási jelenség.

A noradrenalintól eltekintve ez a negatív visszacsatolási jelenség kiváltható bizonyos szintetikus alfa₂-agonistákkal, például a detomidine-nel [(A) képletű vegyület] és ennek a vegyületnek néhány közeli analógjával. A detomidine elsődleges farmakodinamikai hatása, a nyugtató hatás Virtanen és munkatársai által a „ Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, suppl. 1983, 2

p. 308 szakirodalmi helyen ismertetettek szerint az alfa₂-receptorokat stimuláló képességén alapul.

Az (I) általános képletű vegyületek vizsgálataink szerint kiváló antagonisták az állatgyógyászatban használt nyugtátokkal (szedativumok) és fájdalomcsillapítókkal (analgetikumok) szemben. Az ilyen, állatgyógyászatban használt gyógyszerek közé tartozik az (A) képletű detomidine és az utóbbi közeli analógjai.

Az (A) képletű vegyület például a 24829 számú európai szabadalmi bejelentésből ismert.

Az (A) képletű vegyületet az állatgyógyászatban elsősorban lovak és szarvasmarha kezelésére (farmakológiai módszerrel történő fékentartására) használják, mégpedig az állatot szedálják vizsgálat, kezelés és különböző gyógyászati műveletek előtt. Még egy viszonylag kis méretű sebészeti beavatkozás sem végezhető el nyugtató alkalmazása nélkül.

Amikor a detomidine hatása alatt végzett kezelést befejezzük, gyakorlati okokból célszerű hatását is megszakítani és elfojtani specifikus antagonista vagy antidotum használatával. Az állat ugyanis ilyenkor azonnal eltávolítható a sebészeti beavatkozás helyéről és így nincs szükség költséges ébresztő helyiségekre. Ugyanakkor javul az állatnak az ébredés utáni azon képessége, hogy mozgását ellenőrizni, illetve koordinálni képes.

Ha az állatokat hideg környezetben kezeljük, akkor erre feltétlenül szükség van, mert különben az állat fekve marad túl hosszú időn át. Az ébresztőszer hatására a szarvasmarha táplálása gyorsabban megkezdhető, mint egyébként. A táplálásbeli megszakítás zavarokat okoz a termelésben.

A detomidine használatával együtt egy ébresztőszer használata időt takarít meg az állatorvosnak, valamint az állat tulajdonosának. Az antidotum lehetővé teszi továbbá a detomidine nagyobb dózisokban való alkalmazását, ami viszont erősebb fájdalomcsillapító hatást vált ki. így tehát növekszik a nagy méretű állatok kezelésének biztonságossága. Ebresztőszer használata nélkül a detomidine nem alkalmazható bizonyos esetekben, minthogy gyakran nem lehet várni addig, míg az allat a detomidine hatását kiheveri.

Egy szelektív alfa₂-antagonista minden bizonnyal felhasználható olyan betegségek kezelésére, amelyekről feltételezik, hogy a centrális és/vagy perifériás idegrendszer posztszinaptikus adrenoceptorjaiban hozzáférhető noradrenalin hiányával kapcsolatosak. Ilyen betegség például az endogén depresszió és az asztma.

A glükóz és a lipidek metabolizálását olyan inhibitormechanizmus szabályozza, amelybe alfa₂-receptorok is tartoznak. így tehát az nlfa₂-antagonisták jelentőséggel bírhatnak a metabolizmussal kapcsolatos megbetegedések, például a diabétesz és az elhízottság kezelésében.

-2195189

A preszinaptikus alfa₂-receptorok résztvesznek a vérlemezkék aggregálódásában is. Grant és Schutter a Natúré, 277, 659 (1979) szakirodalmi helyen ismertetik, hogy az alfa₂-antagonisták elősegítik és az antagonisták gátolják az embernél a vérlemezkék aggregálódását. Így tehát az alfa₂-antagonisták hasznosíthatók lehetnek klinikailag a növekvő aggregálódást magukba foglaló patogén állapotok, például migrén esetében. A migrén ellen hagyományosan használt vegyület, az ergotamin akut hatását alía,-agonista hatásán alapulónak tekintik. így tehát az alfa₂-receptorokra antagonista hatást és a posztszinaptikus alfa,-receptorokra agonista hatást egyaránt kifejtő vegyületek rendkívül előnyösek lehetnek a migrén akut és preventív jellegű kezelésében.

Az (1) általános képletű vegyületek az A és a B reakcióvázlatokban bemutatott módon állíthatók elő. Az A reakcióvázlatban R₃ és X jelentése a korábban megadott, R₂ jelentése hidrogénatom, metil vagy etilcsoport és Hal halogénatomot jelent, mig a B reakcióvázlatban R_s, Rg, R₇ és R₈ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy hídroxi -, amino-, 1—7 szénatomod tartalmazó alkoxi- vagy -O-C(=O)-R₉ csoport (ebben az utóbbiban R₉ jelentése 1—7 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoport), illetve R₅ és R₇ vagy R₆ és R₈ együtt oxocsoportot alkothat. így a B reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál kiindulási anyagként például az (Va) — (Ve) általános képletű vegyületek valamelyikét használhatjuk.

A B reakcióvázlat szerinti reagáltatás célszerű megvalósítási módjait a Bl és B2 reakcióvázlatokban mutatjuk be. A Bl reakcióvázlat szerinti halogénezést például elemi brómmal hajthatjuk végre. A B2 reakcióvázlat szerinti reagáltatás-sorozatban a (IX) általános képletű vegyületek (Ve,) általános képletű vegyületekké történő redukálásához például nátrium-bór-hidridet használhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a C, D és E reakcióvázlatok szerinti reagáltatás-sorozatokban is. A C reakcióvázlatnál az (lb) általános képletben R₃ hidrogénatomot, míg az (1c) általános képletben R₃ halogénatomot jelent.

Az A reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál a halogénezést például elemi brómmal metilén-kloridban vagy dietil-éterben, keverés közben 10°C körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre.

A második reakciólépésben a halogénezett köztiterméket és a formamidot 130— 200°C-on 3—8 órán át hevítjük.

A harmadik reakciólépésben a katalitikus hidrogénezést savas víz-etanol elegyben 70°C körüli hőmérsékleten normális vagy megemelt nyomáson hajtjuk végre, katalizátorként például szénhordozós palládiumot használva.

A Bl reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál az első és a második lépést ugyanúgy hajt4 juk végre, mint az A reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál a megfelelő lépéseket.

A B2 reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál a Grignard-reakciót például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A redukáláshoz például nátrium-bór-hidridet használunk etanolban szobahőmérsékleten. A íormamiddal végzett reagáltatást ugyanúgy hajtjuk végre, mint az A és a Bl reakcióvázlatok szerinti reagáltatásnál, vagyis 130—200°C-on 3—8 órán át végzett melegítéssel.

A C reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál a halogénezést például brómmal savas vizes közegben 10°C körüli hőmérsékleten végezhetjük.

Alfa₂-antagonistaként a következő vegyületek különösen értékesek:

I. vegyület: 4(5)-(2,3-dihidro-l H-indén-2-il)-imidazol [(XXIV) képletű vegyület];

II. vegyület: 4(5)-2,3-dihidro-benzofurán-2-il)-imidazol [(XXV) képletű vegyület];

III. vegyület: 4(5) - (5-bróm-2,3-dihidro-benzofurán-2-il)- imidazol [(XXVI) képletű vegyület);

IV. vegyület: 4 (5) -(2,3-dihidro-5-metil-1H-indén-2-il) -imidazol [(XXVII) képletű vegyület);

V. vegyület: 4(5)-(4-metil-2,3-dihidro-lH-índén-2-il) -imidazol [(XXVIII) képletű vegyület];

VI. vegyület: 4(5)-(2,3-dihidro-l-metil-lH-indén-2-il)-imidazol [(XXIX) képletű vegyület];

VII. vegyület: 4 (5) - (2,3-dihidro-1,4-dimetil-ΙΗ-indén-2-il)-imidazol [(XXX) képletű vegyidet];

VIII. vegyület: 4 (5) - (2,3-dihidro-1,6-dimetil- IH-in dén-2-il)-imidazol [(XXXI) képletű vegyidet];

IX. vegyület: 4 (5) - (5-kIór-2,3-dihidro-1 H-indén-2-il) -imidazol [(XXXII) képletű vegyület);

X. vegyület: 4(5) - (5-bróm-2,3-dihidro-l H-indén-2-il) -imidazol [(XXXIII) képletű vegyület];

XI. vegyület: 4 (5) - (2,3-dihidro-1-hidroxi-lH-indén-2-il)-imidazol [(XXXIV) képletű vegyület];

XII. vegyület: 4(5)-(2,3-dihidro-2-metil-lH-indén-2-il) -imidazol [(XXXV) képletű vegyület];

XIII. vegyület: 4 (5) - (4 - kló r - 2,3-d i h id ro-1 H -indén-2-il) -imidazol [(XXXVI) képletű vegyület];

XIV. vegyület: 4(5) - (4-bróm-2,3-dihidro-l H- in dén-2-il) - imidazol [(XXXVII) képletű vegyület]·,

XV. vegyület: 4 (5) - (2,3-dihidro-2-etil-1 H-indén-2-il) -imidazol [(XXXVIII) képletű vegyület];

-3195189

XVI. vegyület: 4 (5) - (2,3-dihidro-2,5-dimetil-1 H-in dén-2-i 1) -imidazol [(XXXIX) képletű vegyület];

XVII. vegyület: 4 (5)-^.S-dihidro^-etil-S-metil-ÍH-indén -2-il) - imidazol ](XL) képletű vegyület];

XVIII. vegyület: 4 (5) - (1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il) -imidazol ](XL1) képletű vegyület].

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai aktivitását a következőképpen határoztuk meg.

1) In vitro alfa₂-antagonizmus

Az alfa₂-antagonizmust Marshall és munkatársai által a Br. J. Pharmac., 62. 147— 151 (1978) szakirodalmi helyen izolált, elektromosan ingerelt egér ondóelvezetőcső készítményen vizsgáltuk. E kísérleti elrendezésnél az alfa₂-agonista (detomidine) blokkolja az izmok elektromosan ingerelt összehúzódásait és az alfa₂-antagonista hatása úgy látható, ha az agonista előtt adagoljuk. Meg6 határozható az antagonista pA₂-értéke. Referenciaanyagként ismert alfa₂-antagonistákat, például yohimbine-t és rauwolscine-t használtunk.

Izolált patkány anococcygeus izmot használva meghatároztuk a találmány szerinti eljárással előállított antagonistáknak azt a képességét, hogy az alfa,-receptorokat stimulálják vagy gátolják. Erre azért van szükség, hogy meg lehessen állapítani az alfa,- és alfa₂- 'eceptorok közötti szelektivitást. Referenciaanyagként az alfa, agonistaként ismert phenylephrine-t és alfa, antagonistaként ismert prazosin-t használtuk. Az alfa-antago15 nizmus meghatározása céljából phenylephrine-uel váltottuk ki az izomösszehúzodást, majd a fentiekben ismertetett módon meghatároztuk a vizsgált vegyület pA₂-értékét. Az alfa,-agonista hatást mint pD₂-értéket (kísérleti vegyületnek a maximális összehúzódás 50%-át adó moláris koncentrációja negatív logaritmusban megadva) adjuk meg. A kapott eredményeket példaszerűen az 1. táblázatban adjuk meg.

I . Táblázat

	alf a2-antagonizmus	alfax-antago- nizmus /pA2 v^ phenylephrine/ patkány anococcygeus	alf a-j^-ago- nizmus /pD2/ patkány anococcy- geus
/pA2 egér	v detomidine/ s ondóélvezetocso
I. vegyület		8,8		6,5
II. vegyület		7,5	-	5,5
III. vegyület		6,2	-	4,5
IV. vegyület		7,7	-	6,5
VI. vegyület		8,7	-	6,5
VII. vegyület		7,6	-	6,0
VIII. vegyület		7,6	5,9	-
XII. vegyület		8,1	-	5,5
XV. vegyület		8,3	-	-
XVII. vegyület		6,6	-	-
XVIII. vegyület		7,7	-	6,0
Yohimbine		8,1	6,6	-
Rauwolscine		8,1	6,3	-
Prazosin			9,0	-
Phenylephrine				6,5

2) In vivő alfa₂ antagonizmus A vizsgált vegyületeknek in vivő körülmények között kifejtett centrális alfa₂-gátló hatását kétféle módszerrel vizsgáltuk. Először is, ismeretes, hogy patkánynál az alfa₂-agonisták a pupilla (mydriasis) tágulását okozzák, mely hatás a központi idegrendszer alfa₂-receptorain át közvetitődik. Érzéstelení4 tett patkányoknak intravénásán detomidine standard mennyiségét adtuk be. Ezt követően gO intravénásán a vizsgált antagonista növekvő mennyiségeit injektáltuk és figyeltük a detomidine által kiváltott mydriasis megfordulása*. Az antagonista ED₅₀-értékét, azaz az

50%-os megfordulást eredményező dózist ₆g meghatároztuk. A kapott eredményeket a 2.

táblázatban adjuk meg.

-4195189

2. Táblázat

Kísérleti vegyület	ed50 . (Eg/kg i v.)
I.
11.	70
III.	320
IV.	20
VI.	100
VII.	100
VIII.	100
XII.	3
XV.	6
Yohimbine	200
Phentolamine	1000
Prazosin	> 1000

A központi idegrendszerben az alfa₂-antagonizmust másodszorra úgy vizsgáltuk, hogy megfigyeltük az antagonistának egérnél detomidine-nel kiváltott nyugtatásra kifejtett in5 hibitáló hatását. Ezt a detomidine-nel kiváltott barbiturát alvásidő növekedésének mérésével végeztük. A detomidine hatásáról ismeretes, hogy az alfa₂-receptorok aktiyálásán ál váltódik ki. Az antagonista úgy tanulmá10 nyozható, hogy a detomidine előtt adjuk be. Kiválasztott vegyületekre a kapott eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.

3. Táblázat

Különbözet antagonisták hatása /a kontroll + %-a/ 150 pg/kg dózisban

i.p. beadott detomidine által kiváltott barbiturát alvásidő potenciálásra egeméi

Bozis [mg/kg]	I. vegyület	II. vegyület	yohimbine	prazosin
0,1	-20	-5	0	0
0,3	-60	-30	-18	0
1	-100	-60	-64	0
3	nem mert	-70	-70	+ 16
10	nem mért	-85	-100	+ 18

A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban megadott ’H és ^l3C NMR-spektrumadatokat Bruker WB 80 DS típusú készüléken, belső standardként tetrametil-szilánt használva határoztuk meg, és kémiai eltolódásként (delta, ppm) adjuk meg. Az „s”, „d”, „t” és „m betűk rendre szingulettre, dublettre, triplettre és multiplettre utalnak. Ugyanilyen vonatkozásban megadjuk a hidrogénatomok számát. A bázisként megjelölt vegyületek spektrumát deutérium-metanolban, deutérium-acetonban vagy deutérium-kloroformban vettük fel, míg a hidrokloridként megjelöltekét deutérum-oxidban vagy deutérum-metanolban. A tömegspektrumok felvételéhez Kratos MS 80 Autoconsole berendezést használtunk.

1. példa

4(5) - (2,3-Dihidro- lH-indén-2-il) -imidazol

A kiindulási anyagként használt l-(2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-etanon Carlson, G.L.B., Quina, F.H., Zarnegar, B.M. és Whitten, D.G. által a J. Am. Chem. Soc., 97. 347 (1975) szakirodalmi helyen ismertetett módon állítható elő.

a) 2-Bróm-l -(2,3-dihidro-lH-indén-2-il) -etanon

Keverés közben 6,8 g 1-(2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-etanon 200 ml vízmentes dietil-éter_4S rel készült oldatához lassan hozzáadunk 6,8 g elemi brómot, az adagolás során a hőmérsékletet -j-10°C-on tartva. A bróm adagolási sebességét úgy állítjuk be, hogy az egyik adag bróm által okozott színváltozás eltűnjék a má50 sik adag adagolását megelőzően. Az adagolás befejezése után az éteres oldatot 3 mólos nátrium-karbonát-oldattal négyszer, majd vízzel háromszor mossuk vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, szi55 lárd anyagot kapva. Hozam: 24%.

Tömegspektrum (továbbiakban MS) [m/z, százalékosan relatív intenzitás): 240 és 238 (8 és 12, M+·), 159 (47, M-Br), 145 (31, M-CH₂Br), 117 (73, M-COCH₂Br), 116 (78), θθ 115 [100, (XLII) képletű rész],

b) 4 (5)-(2,3-Dihidro-1H-indén-2-il)-imidazol

9,4 g 2^:bróm-l-(2,3-dihidro-lH-indén-2-il) -etanon és 140 ml formamid keverékét 170— ⁶⁵ 180°C-on melegítjük 4 órán át, majd a reakció5

-5195189 elegyet szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk és jéghideg híg sósavoldatba öntjük. Az így kapott elegyet kétszer toluollal mossuk, majd a vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk és etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nyers terméket, azaz 4 (5) - (2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)-imidazolt tartalmazó olajos maradékot flash-kromatográíiával tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5 ; 0,5 térfogatarányú elegyét használva. A lépés így kapott címadó vegyületét hidrokloridsóvá alakítjuk úgy, hogy feloldjuk etil-acetátban, majd a kapott oldathoz vízmentes etil-acetáttal készült hidrogén-klorid-oldatot adunk és a hidrokloridsót vízmentes dietil-éterrel kicsapjuk. Hozam: 42%.

(5) - (2,3-dih id ro-1Η -in dén-2-i I) - imid azol-h idroklorid MS: 184 (100 M+’), 183 (71, M-H), 169 (89, M-CHj), 156 (32), 150 (10), 147 (12), 142 (17), 141 (10), 139 (18), 129 (20), 128 (24), 127 (15), 119 (12), 116 (23), 115 (36), 111 (10), 91 (25), 77 (8), 69 (20)

Ή NMR (80 MHz, MeOH-d₄): 2,93—3,83 (5H, m, H₂', H² és H₂ ³), 7,08—7,27 (4H, m, aromás), 7,35 [IH, dd, ím-5(4)j, 8,83 (lH, d, ⁴J 1,37 Hz, im-2) ^,3C NMR (20 MHz, MeOH-dJ: 36,80 (OFR d, C₂), 39,71 (21, C, és C₃), 115,96 [d, im-5(4) ],

125,32 (2d, aromás), 127,86 (2d, aromás),

134,85 (d, im-2), 138,76 [s, im-4(5)], 142,42 (2s, C_g és C₉).

2. példa

4(5) - (2,3-Dihidro-benzofurán-2-il) -imidazol

a) 1 - (benzofurán-2-il)-2-bróm-etanon g benzofurán-2-il-metil-keton 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához 5—10°Con hozzáadjuk 3,2 ml cdemi bróm metilén-kloridos oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 15°C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, a lépés címadó vegyületét kapva nyers formában, 25,0 g (84%) mennyiségben.

b) 4 (5) - (Benzofurán-2-il) - imidazol

12,1 g a) lépés szerinti nyers termék és 60 ml formamid keverékét 170°C-on 5 órán át melegítjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyhez tömény sósavoldatot adunk savassá tétele céljából. Áz elegyet ezután metilén-kloriddal mossuk, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet metilén-kloriddal extraháijuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers termékből álló maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk etil-acetátban. Olvadáspont: 229—235°C. Hozam: 67%.

Ή NMR (80 MHz, D₂O): 4,96 (2H, s), 6,77 (IH, s), 7,16—7,49 (6H, m), 8,46 (IH, s). 6

c) 4(5)- (2,3-Dihidro-benzoíurán-2-il) -imidazol g b) lépés szerinti vegyület 60 ml víz és 30 ml etanol elegyével készült oldatához 9 ml tömény sósavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 60°C-on hidrogénezzük 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, míg már több hidrogén nem fogy. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd az etanolt ledesztilláljuk. A vizes maradékot metilén-kloriddal mossuk, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A “úgos oldatot toluollal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot toluol és izopropanol elegyéből kristályosítjuk, majd hidrokloridsóvá alakítjuk izopropanol és dietil-éter elegyében. 1,3 g mennyiségben 177—178°C olvadáspontú terméket kapunk.

MS: 186 (46%), 185 (13%), 170 (15%), 169 il00%), 159 (5%), 158 (8%), 157 (7%), 146 .16%), 142 (43%), 131 (11%), 130 (20%), 103 (10%).

3. példa

4(5)- (5-Bróm-2,3-dihidro-benzofurán-2- I)-imidazol

0,6 g 4(5)-(2,3-dihidro-benzofurán-2-il)-imidazol és 8 ml víz elegyéhez addig adunk tömény sósavoldatot, míg az savassá nem válik. Ekkor 10°C-on cseppenként hozzáadunk 0,52 g elemi brórnot, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten további fél órán át keverjük. Ezt követően a kivált terméket kiszűrjük, majd vízzel mossuk. A nyers terméket meleg vízben feloldjuk, majd az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szürletet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd a csapadékot kiszűrjük. Az így kapott terméket hidrokloridsóvá alakítjuk izopropanol és dietil-éter elegyében. így 0,4 g (41%) menynyiségben a cím szerinti vegyület 202—204°C oívadáspontú hidrokloridsóját kapjuk. A szabad bázis olvadáspontja 187—188°C.

4. példa cisz-4 (5) - (2,3-Dihidro-l-metil-lH-indén-2il)-imidazol

A kiindulási anyagként használt cisz-2,3-dihidro-l-metil-lH-indén-2-karbonsav a szakirodalomból ismert módszerekkel, például a Shadbolt, R.S. által a J. Chem. Soc. (C), 920 (1970) szakirodalmi helyen ismertetett módon állítható elő.

a) cisz-2,3-Dihidro-l -metil-lH-indén-2-karbonsav-klorid

52,6 g cisz-2,3-dihidro-l-metil-lH-indén-2-karbonsavat savkloriddá alakítunk 130 ml tienil-kloridda 1 végzett kezelés útján. A fölös tionil-kloridot ledesztilláljuk, majd a savkloridot desztillálással elkülönítjük. Forráspontja 86—89°C 60 Pa nyomáson. Kitermelése 47,9 g (83%).

b) cisz-1-(2,3-Dihidro-l-metil-lH-indén-2-il) -etanon

-6195189

A lépés címadó vegyületét Reynolds, G. H. és Hauser, C.B. által az Org. Synth., 30. 70 (1957) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel, azaz cisz-2,3-dihidro-1 -metil-1 H-indén-2-karbonsav-kloridot vízmentes etil-éterben etoxi-magnézium-malonsav-etilészterrel reagáltatva, majd kénsavas kezelést végezve állíthatjuk elő. Hozama 92%. cisz-1 - (2,3-dihid ro-1 -metil- lH-indén-2-il) -etanon:

MS: 174 (31, M⁺·), 159 (71, M-CH₃), 131 (38, M-COCH₃), 130 (100), 129 (27), 128 (21), 116 (24), 115 (54), 91 (33), 43 (16, COCH₃) Ή NMR (80 MHz, CDC1₃): 1,36 (3H, d, J 6,67 Hz.^CHCíia), 2,24 (3H, s, COCh₃), 2,79—

3,64 (4H, m, H¹, az indángyűrűben H² és H₂ ³),

7,17 (4H, s, aromás) ^l3C NMR (20 MHz, CDC1₃): δ 19,60, 28,99, 34,80, 41,58, 61,05, 123,17, 124,13, 126,65, 126,71, 140,48, 146,38, 208,99.

c) 2-Bróm-l-(2-bróm-2,3-dihidro-l-metil-1H - indén-2-i 1) -etanon

Keverés közben 34,8 g cisz-1-(2,3-dihidro-l-metil-lH-indén-2-il)-etanon 835 ml metilénkloriddal készült oldatához lassan elemi bróm metilén-kloriddal készült oldatát adjuk, az adagolás során a hőmérsékletet +10°C-on tartva. A reakciót gáz-folyadék-kromatográfiás módszerrel követjük. Áz első terméket az 1 - (2-bróm-2,3-dihidro-1 -metil-1 H-indén-2-il) -etanon izomerjei és a cisz-2-bróm-l-(2,3-dihidro-1-metil-lH-indén-2-il) -etanon. Amikor a beadagolt bróm mennyisége mintegy 0,3 mól, a kromatogramban csak a végtermék, a 2-bróm-.l - (2-bróm-2,3-dihidro-1 -metil -1 H-indén-2-il)-etanon látható, míg a monobrómozott termékek már egyáltalán nem észlelhetők. A metilén-kloridos oldatot vízzel, majd többször híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és végül szárazra pároljuk. Hozam: 72%. 2-bróm-1 -(2-bróm-2,3-dihidro- 1-metil-lH-indén-2-il) -etanon:

MS (a izomer) :334,332, 330 (0,5, l,0,5,M⁺’), 253 és 251 (65 és 68, M-Br), 211 és 209 (1 és 1, M-COCH₂Br), 172 (11), 157 (28), 148 (26), 131 (15), 130 (80), 129 (93), 128 (79), 127 (30), 123 (22), 121 (23), 115 [100, (XLII) képletű rész], 102 (10), 95 (14), 93 (14), 77 (11). MS (b izomer): M⁺ láthatatlan, 253 ( 65), 251 (69),209 (1),211 (1), 172 (17), 157 (38), 143 (28), 131 (14), 130 (69), 129 (100), 128 (85), 127 (35), 123 (18), 121 (18), 115 (95), 102 (11), 95 (13), 93 (14), 77 (12).

cisz-2-bróm-1 - (2,3-dihidro-1 -metil -1 H-indén-2-il)-etanon:

Ha a termékeket akkor izoláljuk, amikor 0,3 mól helyett 0,2 mól elemi brómot adagoltunk, a következő termékek elegyét kapjuk: 1 - (2-bróm-2,3-dihidro-1 -metil-1 H-indén-2-il) -etanon, cisz-2-bróm-1 - (2,3 dihidro-1 -metil-lH-indén-2-il)-etanon és 2-bróm-l-(2-bróm-2,3-dihidro- 1-metil-1 H-indén-2-il) -etanon. A kromatogramban látható kis mennyiségű kiindulási vegyület is.

MS: M⁺’ láthatatlan, 173 (100, M-Br), 155 (12), 145 (26), 143 (10), 131 (31, MCOCH₂Br), 130 (16), 129 (29), 128 (26), 127 (14), 116 (29), 115 (59), 91 (28).

d) 4(5)-(1 -Metil-indén-2-il) - imidazol

34,0 g 2-bróm-l-(2-bróm-2,3-dihidro-l-metil-lH-indén-2-íl)-etanon és 520 ml fo.rmamid keverékét 170°C-on keverés közben 3 órán át melegítjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük és a kapott vizes elegyet sósavval megsavanyítjuk, ezután pedig metilénkloriddal mossuk. A vizes fázist ezután nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket tartalmazó maradékot etil-acetátban hidrokloridsóvá alakítjuk. A hidrokloridsó izopropanol és etanol elegyéből végzett átkristályosítása után 11,4 g (48%) mennyiségben 265—268°C olvadáspontú terméket kapunk.

4(5)-(1 - metil-indén-2-il) -imidazol-hidrokloridsó:

MS: 196 (100, M⁺’), 195 (44, M-H), 181 (30, M-CH₃), 168 (10), 167 (10), 141 (12), 139 (9). 127 (12), 115 (10), 98 (8), 97 (9).

Ή NMR (80 MHz, MeOH-d₄): δ 2,34 (3H, t, ⁵J 2,22 Hz, CH3), 3,75 (2H, q, ⁵J, 2,22 Hz,>CH2), 7,16—7,55 (4H, m, aromás), 7,71 [IH,d, im-5(4) [, 8,97 (IH, d, ⁴J 1,37 Hz, im-2). ^,3C NMR (20 MHz, MeOH-d₄): δ 12,10 (OFR q), 40,16 (t), 116,81 (d), 120,75 (d), 124,56 (d), 126,04 (s), 127,19 (d), 127,74 (d), 131,49 (s), 134,79 (d), 141,06 (s), 143,30 (s), 146,63 (s).

e) cisz-4(5) - (2,3-Dihidro-1 -metil -1 -indén-2-il)-im idazol

3,3 g nyers (4 (5) - (1 -metil - in dén-2-il) -imidazolt feloldunk 40 ml víz, 20 ml etanol és 6 ml íömény sósavoldat elegyében, majd az oldathoz 0,33 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és az így kapott reakcióelegyet 60°C-on hidrogéngáz-atmoszférában intenzíven keverjük, míg már több hidrogén nem fogy. Ekkor a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet betöményítjük. A kapott'savas oldatot metilén-kloriddal mossuk, majd meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A nyers cisz-4 (5) - (2,3-dihidro-1 - metil -1 H-indén-2-il) -imidazolt úgy tisztítjuk, hogy hidrokloridsóvá alakítjuk aceton és etil-acetát elegyében. A hidrokloridsó olvadáspontja 192—194°C. Hozam: 87%.

cisz-4 (5) - (2,3-dihidro-1 -metil -1 H-indén-2-il) -imidazol-hidrokloridsó:

MS: 198 (100, M⁺‘), 197 (27, M-H), 183 (78, M-CH₃), 170 (14), 169 (43), 156 (17), 154 (18), 142 (11), 130 (36), 129 (24), 128 (27), 127 (15), 117 (14), 116 (12), I 15 (44),91 (25), 82 (17), 81 (30), 77 (II).

Ή NMR (80 MHz, MeOH-D₄): δ 0,94 (3H, d, ³J 7,01 Hz, CH₃), 3,23-4,03 (4H, m, Η¹, H² és

-7195189

Hj), 7,19—7,25 [5Η, m, aromás és im-5(4)],

8,85 (IH, d, ⁴J 1,37 Hz, im-2).

’³C NMR (20 MHz, DMSO-d₆): δ 16,34 (OFR q), 34,41 (t), 39,23 (d), 41,95 (d), 115,73 (d),

123,66 (d), 124,08 (d), 126,50 (2d), 133,28 (d), 133,77 (s), 140,49 (s), 147,00 (s).

5. példa cisz-4 (5) - (2,3-Dihidro-1,6-dimetil -1 H-indén-2-il) -imidazol

a) al fa-Acetil-4-metil-benzolpropánkarbonsav-etilészter

A lépés címadó vegyülete például Borowiecki, L. és Kazubski, A. által a Pol. J. Chem., 52. 1447 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett módon, 60%-os hozammal állítható elő. Forráspontja 120—150°C, 2000 Pa nyomáson, a lfa-acetil-4-m etil- benzolpropán kar bonsav-etilészter:

Ή NMR (80 MHz, CDC1₃): δ 1,20 (3H, t, J

7,18 Hz, CH₂CH₃), 2,17 (3H, s, CH₃CO vagy ArCHa), 2,29 (3H, s, ArCH₃ vagy CH₃CO),

3,11 (2H, torzult d, J_ut, 7,58 Hz, >CHCH₂-),

3,74 (IH, torzult t, J_af) 7,58 Hz, >CHCH₂),

4,14 (2H, q, J 7,18 Hz, CH₂CH₃), 7,06 (4H, s, aromás).

^UC NMR (20 MHz, CDCI₃): δ 13,91, 20,88, 29,35, 33,56, 61,23.61,35, 128,49 (2), 129,10 (2), 134,97, 136,00, 169,00, 202,15.

b) 1,6-Dimetil-indén-2-karbonsav

A lépés címadó vegyületet Shadbolt, R.S. által a J. Chem. Soc. (C), 920 (1970) szakirodalmi helyen ismertetett módon alfa-acetil-4-metil-benzol propán kar bon sav-etilészter kénsavas kezelésével állíthatjuk elő. Etanolból végzett átkristályosítás után olvadáspontja 174—182°C. Hozama 59%.

1,6-dimetil-indén-2-kar bonsav:

Ή NMR (80 MHz, DMSO-dJ: δ 2,38 (3H, s, ArCHa), 2,46 (3H, t, ^SJ 2,39 Hz, =C'-CH₃),

3,53 (2H, q, ⁵J 2,39 Hz, CH₂), 6,68 (IH, széles s, COOH), 7,11—7,44 (3H, m, aromás). ^I3C NMR (20 MHz, DMSO-dJ: δ 11,95 (OFR q), 20,97 (q), 38,14 (t), 121,33 (d), 123,51 (d),

128,20 (d), 130,59 (s), 135,59 (s), 140,07 (s), 145,06 (s), 149,60 (s), 166,49 (s).

c) 1,6-Dimetil-in dén-2-karbonsav-klorid

37,3 g 1,6-dimetil-in dén-2-karbonsavat savkloriddá alakítunk 580 ml tionil-kloriddal végzett kezelés útján. A fölös tionil-kloridot ledesztilláljuk. Kitermelés 40,5 g (99%).

d) 1 - (1,6-D imetil-in dén-2-il) -etanon

A lépés címadó vegyületét ugyanúgy állítjuk elő, mint a 4. példa b) lépésében a cisz-1 - (2,3-dihidro-1 - metil -1 H-indén-2-il) -etanont. Oldószerként vízmentes dietil-éter és tetrahidrofurán elegyét használjuk. Hozam 84%.

1- (1,6-dimeti 1-in dén-2-il) -etanon:

MS: 186 (68, M⁺J, 171 (35, M-CHJ, 144 (39), 143 (100, M-COCHJ, 142 (13), 141 (32), 129 ζ17), 128 (71), 127 (16), 115 (26), 43 (77, COCHJ.

Ή NMR (80 MHz, CDClj: δ 2,41 (3H, s, ArCH₃ vagy COCHJ, 2,42 (3H, s, COCH₃ vagy ArCH₃), 2,51 (3H, t, ⁵J 2,39 Hz, =γ-CHJ, 3,61 (2H, q, ⁵J 2,39 Hz, CHJ, 7,11 —

7,41 (3H, m, aromás).

^I3C NMR (20 MHz, CDClj: δ 12,85 (OFR q), 21,39 (q), 30,02 (q), 38,80 (t), 122,02 (d),

123,62 (d), 129,01 (d), 136,36 (s), 137,82 (s),

140,24 (s), 145,60 (s), 149,87 (s), 196,49 (s).

e) 2-Bróm-1 -(1,6-dimetil-1 H-indén-2-il) -etanon

3,00 g 1 -(1,6-dimetil-in dén-2-i!)-etanon 30 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához hozzáadunk 2,8 g elemi brómot, az adagolás során a hőmérsékletet +10°C-on tartva. A reakcióelegyet vízzel többször híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül ismét vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,54 g (59%) menynyiségben a lépés cimadó vegyületét kapjuk.

2-bróm -1 - (1,6-dimetil -1 H-indén-2-il) -etanon: MS:266 és264 (13 és 13, M+J, 185 (4, M-Br), 171 (100, M-CH₂Br), 157 (13), 143 (49, M-COCH₂Br), 142 (18), 141 (32), 128 (27), 115 (18).

f) 4 (5) - (1,6-Di metil-1 H-indén-2-il) -imidazol

A lépés címadó vegyületét 14,3 g 2-bróm-1 - (1,6-dimetil -1 H-indén-2-il)-etanonból és 130 ml formamidból a 4. példa d) lépésében ismertetett módon állítjuk elő. A kapott nyers bázist flash-kromatografálásnak vetjük alá, eluáiószerként metilén-klorid és metanol 9,5 :

: 0,5 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott terméket hidrokloridsóvá alakítjuk úgy, hogy feloldjuk etil-acetátban, a kapott oldathoz vízmentes etil-acetáttal készült hidrogén-klorid-oldatot adunk és a kicsapódott sót elkülönítjük. Hozam: 40% szabad bázis formájú 4(5)-(1,6-dimetil-1 H-indén-2-il)-imidazol:

Ή NMR (80 MHz, MeOH-dJ: δ 2,28 (3H, t, ⁵J 2,05 Hz, =C'-CHJ, 2,38 (3H, s, ArCEJ,

3,64 (2H, q, ⁵J 2,05 Hz, CHJ, 6,91- 7,33 [4H, m, aromás és im-5(4) ]. 7,73 (IH, d, ⁴J 0,86 Hz, im-2).

(5) - (1,6-dímetil-indén-2-il) -imidazol-hidrokloridsó:

Ή NMR (80 MHz, MeOH-dJ: δ 2,33 (3H, t, ⁵J 2,22 Hz, —(^'-CHj) 2,41 (3H, s, ArCHJ,

3,71 (2H, q, ⁵J ^,22 Hz, CHJ, 7,05—7,43 (3H, m, aromás), 7,70 [IH, d, im-5(4)],8,96 (IH, d, ⁴J 1,37 Hz, im-2).

g) cisz-4 (5) - (2,3-Dihidro-1,6-dimetil-1H-indén-2-il) -imidazol

0,55 g 4(5) - (1,6-dimetil-indén-2-il) -imidazol-hidrokloridot feloldunk 6 ml víz, 3 ml etanol és 4 ml tömény sósavoldat elegyében, majd a 4. példa e) lépésében ismertetett módon hidrogénezést végzünk. A lépés ekkor kapott címadó vegyületét hidrokloridsóvá alakít-8195189 juk etil-acetátban. A hidrokloridsó olvadáspontja 192—196°C. Hozam: 76% cisz-4 (5) - (2,3-dihidro-l ,6-dimetil-lH-indén-2 -il) -imidazol-hidroklorid:

MS: 212 (100, M⁺ ), 211 (25, M-H), 197 (73, M-CH₃), 183 (41), 470 (14), 168 (14), 144 (25), 141 (10), 131 (22), 129 (19), 128 (20), 115 (14), 98 (12), 91 (15).

Ή NMR (80 MHz, MeOH-D₄): δ 0,93 (3H, d, J 7,01 Hz, >CHCH₃), 2,31 (3H, s, ArCH₃), 3,16—4,00 (4H, m, Η¹ H² és H₂ ³), 6,96—7,12 (3H, m, aromás), 7,24 [IH, széles s, im-5(4)],

8,85 (IH, d, ⁴J 1,37 Hz, im-2).

¹³C NMR (20 MHz, MeOH-d₄): δ 16,49 (OFR q), 21,39 (q), 36,17 (t), 41,83 (d), 43,98 (d),

117.17 (d), 125,14 (d), 125,38 (d), 128,74 (d),

134,63 (d), 136,55 (s), 137,82 (s), 138,70 (s),

148,14 (s).

6. példa cisz-4 (5) - (2,3-Dihidro-1,4-dimetil - lH-indén-2-il) -imidazol

A reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat

a) alf a-Acetil-2-metil-benzolpropánkarbonsav-etilészter

A lépés címadó vegyülete például a Borowiecki, L. és Kazubski, Á. által a Pol. J. Chem., 52. 1447 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett módon állítható elő, 64%-os hozammal. Forráspontja 142—I52°C 200 Pa nyomáson, a 1 Fa-acet i I-2-met i 1-ben zol pro pán kar bonsav -etilészter:

Ή NMR (80 MHz, CDCI₃): δ 1,19 (3H, t, J

7,18 Hz, CH₂CH₃), 2,18 (3H, s, CH₃CO vagy ArCHJ, 2,32 (3H, s, ArCH₃ vagy CH₃CO),

3.17 (2H, torzult d, J_ufi 7,58 Hz, >CHCH₂). 3,76 (IH, torzult t, J_u„ 7,58 Hz, CHCH₂-), 4,14 (2H,.q, 17,18 Hz, CH₂CH₃), 7,10 (4H, s, aromás) .

b) 1,4-Dimetil-indén-2-karbonsav

A lépés címadó vegyületét alfa-acetil-2-metil-benzol-propánkarbonsav-etilészterből kénsavval Shádbolt, R.S. által a J. Chem. Soc. (C), 920 (1970) szakirodalmi helyen ismertetett módon állíthatjuk elő. Etanolból végzett átkristályosítás után olvadáspontja 190— 193°C. Hozam 61%.

l, 4-dimetil-indén-2-karbonsav:

Ή NMR (80 MHz, DMSO-d₆): δ 2,33 (3H, s, ArCH₃), 2,46 (3H, t, ⁵J 2,39 Hz =C'-CH₃),

3,48 (2H, q ⁵J 2,39 Hz, CH₂), 7,09—7,42 (4H, m, aromás és -COOjJ).

^I3C NMR (20 MHz, DMSO-d₆): δ 12,04 (OFR q), 17,86 (q), 37,44 (t), 118,51 (d), 126,68 (d),

128,26 (d), 130,11 (s), 132,71 (s), 141,67 (s), 144,42 (s), 149,81 (s), 166,43 (s).

c) l,4-Dimetil-indén-2-karbonsav-klorid

1,4-Dimetil-indén-2-karbonsavat savk lóriddá alakítunk tionil-kloridda 1. Hozam 100%.

d) 1 - (1,4-Dimetil-indén-2-i 1) -etanon

A lépés címadó vegyületét az 5. példa d) lépésében ismertetett módon, ugyanúgy ál16 líthatjuk elő, mint az 1 -(1,6-dimetil-indén-2-il)-etanont. Hozam 75%.

1- (1,4-dimetil-indén-2-il) -etanon:

MS: 186 (60, M+·), 171 (29,M-CH₃), 144 (33), 143 (100, M-COCH₃), 141 (27), 129 (18), 128 (66), 127 (15), 115 (28), 43 (60, COCH₃). Ή NMR (80 MHz, CDC1₃): δ 2,38 (3H, s, ArCJ^ vagy COCH₃), 2,46 (3H, s, COCH₃ vagy ArCH₃), 2,53 (3H, t, ⁵J 2,39 Hz, =<j?-CH3), 3,55 (2H, q, ⁵J 2,39 Hz, CH2), 7,10— 7,46 (3H, m, aromás).

^I3C NMR (20 MHz, CDC1₃): δ 13,13 (OFR q), 18,33 (q), 30,14 (q), 38,13 (t), 119,23 (d),

127,13 (d), 129,10 (d), 133,25 (s), 137,55 (s), 141,84 (s), 145,14 (s), 150,17 (s), 196,46 (s).

e) 2-Bróm-1 - (1,4 - d imeti I-indén-2-i 1) -etanon

A lépés címadó vegyületét az 5. példa e) lépésében a 2-bróm-1 - (1,6-dimetil-indén-2-i 1) -etanon előállítására ismertetett módon állítjuk elő. Hozam 45%.

2- bróm-1- (1,4-dimetil -indén-2-il)-etanon: MS:266és264 (14 és 15, M+'), 185 (3,M-Br), 171 (100, M-CH₂Br), 157 (13), 143 (M-COCH₂Br), 142 (18), 141 (33), 128 (32), 115 (21).

f) 4 (5) - (1,4-Dimetil-indén-2-il) -imidazol

A lépés címadó vegyületét 8,7 g 2-bróm-1-(l,4-dimetil-indén-2-il)-etanonból és 330 ml formamidból a 4. példa d) lépésében ismertetett módon állíthatjuk elő. A szabad bázisos formájú terméket metilén-kloriddal végzett extrahálás utján különítjük el. Kitermelés 3,0 g (44%).

g) cisz-4 (5) - (1,2-Dihidro-1,4-di metil-1H-indén-2-il) -imidazol

3,0 g nyers 4 (5) -1,4-dimeti 1-indén-2-i 1) -imidazolt feloldunk 35 ml víz, 18 ml etanol és

17,4 ml tömény sósavoldat elegyében, majd az így kapott elegyhez 0,30 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az ekkor kapott reakcióelegyet 60°Con hidrogéngáz-atmoszférában addig keverjük, míg már több hidrogént nem vesz fel. A reakcióelegyet ezután a 4. példa e) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. A nyers imidazol-származékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5 : 0,5 térfogatarányú elegyét használva. A terméket ezután hidrokioridsóvá alakítjuk izopropanol és etil-acetát elegyében, majd a sót dietil-éterrel kicsapjuk. Olvadáspontja 135—I4O°C. Hozam: 48%.

cisz-4 (5) - (2,3-dihidro-1,4-dimetil- lH-indén-2-il) -imidazol-hidrokloridsó:

MS: 212 (100, M+’), 211 (30, M-CH₃), 197 (80), 184 (13), 183 (34), 182 (11), 170 (13), 168 (16), 144 (35), 143 (10), 141 (11), 131 (14), 129 (15), 128 (12),127 (10), 115 (17), 98 (16), 91 (15).

Ή NMR (80 MHz, MeOH-d₄): δ 0,92 (3H, d, ³J 6,84 Hz, CH₃CH<), 2,31 (3H, s, ArCH₃),

-9195189

3,14—4,01 (4Η, m, Η¹, H² és Η₂ ³), 6,98—7,09 (3Η, m, aromás), 7,28 [ 1H, széles s, im-5(4)j,

8,83 (1H, d, ⁴J 1,37 Hz, im-2).

^,3C NMR (20 MHz, MeOH-d₄): δ 16,79 (OFR q), 19,06 (q), 34,95 (t), 41,14 (d), 44,16 (d),

117,20 (d), 122,14 (d), 128,25 (d), 128,77 (d),

134.67 (d), 134,88 (s), 136,49 (s), 140,30 (s), 147,87 (s).

D reakcióvázlat szerinti reagáltatás-sorozat

a) cisz-2,3-Dihidro-l ,4-dimetil-l H-in dén-2-karbonsav

35,5 g 1,4-dimetil-indén-2-karbonsavat 700 ml etanol és 70 ml víz elegyében hidrogénezünk 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten. Szűrés után az etanolt elpárologtatjuk, majd a maradékhoz vizet adunk és a kicsapódott cisz-2,3-dihidro-1,4-dimetil -lH-indén-2-karbonsavat kiszűrjük. így 33,3 g (93%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 132— 135°C.

cisz-2,3-dihid ro-1,4-dimetil -1 H-indén-2-ka rbonsav:

Ή NMR (80 MHz, DMSO-d₆): δ 1,08 (3H, d, J 6,78 Hz, CH₃CH< ,2,20 (3H, s, ArCHJ, 2,703.67 (4H, m, Η¹, H² és H₂ ³), 6,88—7,08 (3H, m, aromás), 12,15 (1H, széles s, -COOH).

¹³C NMR (20 MHz, DMSO-d₆): δ 16,95 (OFR q), 18,49 (q), 31,39 (t), 41,01 (d), 47,43 (d),

120,60 (d), 126,44 (d), 127,14 (d), 133,01 (s),

139,64 (s), 146,45 (s), 174,33 (s).

b) cisz-2,3-Dihidro-1,4-dimetil-1 H-indén-2-karbonsav-klorid cisz-2,3-Dihidro-1,4-dimetil-lH-indén-2-karbonsavat savkloriddá alakítunk tionil-kloriddal végzett kezelés útján. Hozam 92%. cisz-2,3-dihidro- l,4-dimetil-lH-indén-2-karbonsav-klorid:

Ή NMR (80 MHz, CDC1₃): δ 1,44 (3H, d, J

6.67 Hz, CH₃CH<), 2,25 (3H, s, ArCHJ, 2,84— 4,02 (4H, m, Η¹, H², H₂ ³), 6,92—7,1 1 (3H, m, aromás).

c) cisz-1 - (2,3-Dihidro-l ,4-dimetil -1 H-indén-2-il) -etanon

A lépés címadó vegyületét a 4. példa b) lépésében ismertetett módon ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1 - (2,3-dihidro-1 -metil-1 H-indén-2-il)-etanont. Forráspontja 181 — 182°C 133 Pa nyomáson. Hozam 55%.

cisz-1- (2,3-dihidro- 1,4-dimetil-1 H-indén-2-il)-etanon:

Ή NMR (80 MHz, CDC1₃) : δ 1,37 (3H, d, ³J

6,65 Hz, CH₃CH<), 2,26 (6H, 2s, COCH₃ és ArCH₃), 2,85—3,72 (4H, m, H¹, az indángyürűben H² és H2³), 6,88—7,16 (3H, m, aromás). ¹³C NMR (20 MHz, CDCI3): δ 18,82 (OFR q), 19,91 (q) 28,99 (q), 33,44 (t), 41,85 (d), 60,65 (d), 120,56 (d), 127,04 (d), 127,56 (d), 133,55 (s), 139,30 (s), 146,17 (s), 209,14 (s). 10

d) 2-Bróm-l-(2-bróm-2,3-dihidro-l,4-dimetil-lH-indén-2-il) -etanon

11,78 g cisz-1 - (2,3-dihidro-1,4-dimetil-1H-indén-2-i-1)-etanont 10,0 g elemi bróm 40 ml metilén-kloriddal készült oldatával brómozunk 120 ml metilén-kloridban az 5. példa e) részében ismertetett módon ugyanúgy, mint az l-(l,6-dimetil-indén-2-il)-etanon esetében. A reakcióelegy feldolgozásakor halványsárga olajat kapunk, amely a lépés címadó vegyülnének két izomerét, az a) és b) izomert tartalmazza. Hozam: 69%.

bróm -1 - (2-bróm-2,3-dihidro-1,4-dimetil-1H-indén-2-il) -etanon:

MS (a izomer): 348,346, 344 (0,3,0,5, 0,1, M⁴”) és 265 (77 és 77, M-Br), 186 (10), 171 (18), 157 (18), 144 (64), 143 (74), 141 (23), 129 (74), 128 (100), 127 (29), 123 (16), 121 (16), 115 (24), 43 (13).

MS (b izomer): 348, 346, 344 (mind láthatatlan, M+-), 267 és 265 (71 és 78, M-Br), 186 (18), 185 (16), 171 (38), 157 (24), 144 (52), 143 (91), 141 (32), 129 (73), 128 (100), 127 (30), 123 (12), 121 (13), 115 (36), 43 (15).

e) 4(5)-(1,4-Dimetil-indén-2-il) -irnidazol

A lépés címadó vegyületét 2-bróm-l-(2- bróm-2,3-dihidro-1,4-dimetil -1 H-indén-2-il) -etanonból és formamidból állítjuk elő a 4. példa d) lépésében ismertetett módon ugyanúgy, mint a 2-bróm-l-(2-bróm-2,3-dihidro-lmetil-1 H-indén-2-il)-etanon esetében.

f) cisz-4(5) -(2,3-Dihidro-l,4-dimetil-l H-indén-2-ik) -imidazol

A lépés cimadó vegyületét ugyanúgy állítjuk elő, mint az A reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat g) lépésében.

7. példa

4(5) - (2,3-Dihidro-2-metil -1 H-indén-2-il) -imidazol

a) 2,3-Dihidro-2-metil-lH-indén-2-karbonsav

A lépés címadó vegyületét Huebner, C.F., Donoqhue, E.M. Strachan, P.L., Beák P. és Wnkert, E. által a J. Org. Chem., 27. 4465 (1962) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel vagy pedig lítium-N-izopropil-ciklohexil-amidot és metil-jodidot Rathke, M.V. és Lindert, A. által a J. Am. Chem. Soc., 93. 2318 (1971) szakirodalmi helyen ismertetett módon — 2,3-dihidro-lH-indén-2-karbonsavból kénsav jelenlétében metilezéssel előállított — 2,3-dihidro-lH-indén-2-karbonsav-metilészterrel reagáltatva, majd ezt követően hidrolizálva állíthatjuk elő.

2,3-dihidro-2-metil-lH-indén-2-karbonsav:

Ή NMR (80 MHz, CDC1₃): δ 1,40 (3H, s,CH₃), AB kvartét:

γ A 2,84, γ B 3,52 Jab, 15,73 Hz (4H, 2 x CHJ,

7,17 (4H, s, aromás), közel 9,3 (1H, széles s, COOH).

¹³C NMR (20 MHz, CDClj: δ 24,84 (OFR q, CHJ,43,94 (21, C, és C₃), 49,48 (s,C₂) 124,62 (2 d, aromás), 126,62 (2 d, aromás), 141,06 (2 s, C_g és C₉), 183,65 (s, CO).

-10195189

b) 2,3-Dihidro-2-metil-lH-indén-2-karbonsav-klorid

Keverés közben 6,70 g 2,3-dihidro-2-metil-lH-indén-2-karbonsav és 70 ml tionil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 14 órán át forraljuk, majd a fölös tionil-kioridot eltávolítjuk és a savkloridot desztilláljuk. Kitermelése 5,35 g (72%), forráspontja 93—98°C 400 Pa nyomáson.

2,3-dihid ro-2-metil-lH-indén-2-karbonsav-klorid:

Ή NMR (80 MHz, CDCIJ: δ 1,51 (3H,s,CH₃) AB kvartét:

γ A 2,91, y B 3,60, Jab 15,90 Hz (4H, 2 x CHJ,

7,19 (4H, s, aromás).

c) 1 - (2,3-Dihidro-2-metil-lH-indén-2-il) -etanon

A lépés címadó vegyületét 2,3-dihidro-2-metil- lH-indén-2-karbonsav-kloridból állítjuk elő a 4. példa b) lépésében ismertetett módon. Hozam 75%.

- (2,3-Dihidro-2-metil-1 H-indén-2-il) -etanon: Ή NMR (80 MHz, CDC1₃): δ 1,32 (3H, s, -^CCH₃), 2,20 (3H, s, COCHJ, AB kvartét: γ A 2,76, γ B 3,39, Jab 15,73 Hz (4H, 2 x CHJ, 7,17-(4H, s, aromás).

d) 2-Bróm-l - (2,3-dihidro-2-metil-lH-indén-2-il)-etanon

Keverés közben 3,69 g 1 - (2,3-dihidro-2-metil-lH-indén-2-il)-etanon 40 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 2,82 g elemi bróm 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát, az adagolás során a hőmérsékletet 10°C-on tartva. A kapott oldat feldolgozásakor a lépés címadó vegyületét kapjuk. Hozam:,82%.

2-bróm-l - (2,3-d ih idro-2-met i 1 -1 H-indén-2-il) -etanon:

MS: 254 és 252 (2 és 2, M ), 239 és 237 (0.5 és 0.5, M-CHJ, 173 (100, M-Br), 159 ( 39, M-CH₂Br), 155 (13), 145 (30), 143 (10), 131 (97, M-COCH₂Br), 130 (30), 129 (40), 128 (34), 127 (19), 116 (29), 115 (69), 91 (50), 77 (12), 63 (10), 43 (22).

e) 4(5) - (2,3-Dihidro-2-metil-l H-indén-2-il)-imidazol

A lépés címadó vegyületét 2,04 g 2-bróm-l - (2,3-dihidro-2-metil-1 H-indén-2-il) -etanon ból és 60 ml íormamidból állítjuk elő a 6. példa A reakcióvázlat szerinti reagáltatás-sorozatának f) lépésében ismertetett módon. A kapott nyers bázist flash-kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol

9,75 : 0,25 térfogatarányú elegyét használva. így a 167—170°C olvadáspontú tiszta terméket kapjuk. Hozam: 87%.

szabad bázis formájú 4(5)-(2,3-dihidro-2-metil- lH-indén-2-il) -imidazol:

MS: 198 (44, M+J, 197 (13, M-H), 183 (100, M-CHJ, 129 (14), 128 (18), 115 (22),91 (28), 77 (11).

‘HNMR (80 MHz, CDC1J : δ 1,48 (3H,s,CHJ, AB kvartét: 6a 2,98, 6b 3,32, Jab, 15,39 Hz (4H, x CHJ, 6,78 jlH, s, im-5(4)J, 7,16 (4H, s, aromás), 7,54 (IH, s, im-2), 8,74 (lH.s.'NH).

8. példa

4(5) -(2,3-Dihidro-1 H-indén-2-il) - imidazol

a) 2-Bróm-1 - (2-bróm-2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)-etanon

Az 1. példa a) lépésében ismertetett módon járunk el azzal a különbséggel, hogy az elemi bróm mennyiségét megkétszerezzük. Az oldószer eltávolítása után a lépés címadó vegyületét kapjuk nyers formában (hozam: 90%), amelyet tisztítás nélkül felhasználunk a b) lépésben.

b) 4(5) -(lH-indén-2-il)-imidazol

Az 1. példa b) lépésében ismertetett módon járunk el. A terméket metilén-kloridból átkristályosítjuk. Hozam: 67%.

c) 4 (5)-(2,3-Dihidro-lH-indén-2-il) -imidazol

A 2. példa c) lépésében ismertetett módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 4(5)- (2,3-dihid ro-benzofu rá π-2-il) - imidazol helyett 4(5)-(lH-indén-2-il)-imidazolt használunk. A hidrogénfelvétel megszűnése után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szürletet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált olajat metilén-kloridba extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket úgy tisztítjuk, hogy hidrokloridsóvá alakítjuk etil-acetátban. Az utóbbi olvadáspontja 184—191°C. Hozam: 84%.

9. példa

4(5) - (2,3-Dihidro-5-metil-1 H-indén-2-il) -imidazol

A 8. példában ismertetett módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 1 -(2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-etanon helyett 1 - (2,3-dihidro-5-metil-lH-indén-2-il)-etanont használunk. A termék hídrokloridsójának olvadáspontja 171 —175°C.

’H NMR (80 MHz, CDCI₃, szabad bázis): 2,3 (s, 3H)', 2,8-3,8 (m, 5H), 6,8 (s, IH), 7,0—

7,1 (m, 3H), 7,5 (s, IH), 9,9 (s, IH).

10. példa

4(5) - (2,3-D ih idro-2-éti I-5-metil -1 H-indén-2-il) -imidazol

Az 1. példában ismertetett módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 1 -(2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)-etanon helyett 1-(2,3-dihidro- 2-etil-5-metil-1 H-indén-2-il) -etanon t használunk. A szabad bázisos forma olvadáspontja 54_57°C.

MS: 226 (40%), 211 (12%), 197 (100%), 132 (7%), 128 (12%), 98 (17%), 84 (15%).

11. példa

4(5) - (2,3-Dihidro-2-etil-1 H-indén-2-il) -imidazol

II

-11195189

A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módon, kiindulási anyagként 2,3- dihidro- lH-indén-2-ka rbonsa v-metilésztert és etil-bromidot használva állítjuk elő. Hidrokloridsójának olvadáspontja 211—215°C.

Ή NMR (80 MHz, CDC1₃, szabad bázis) : 0,78 (t, 3H), 1,88 (q, 2H), 3,17 (q, 4H), 6,75 (s, IH), 7,13 (s, 4H), 7,53 (s, IH), 10,01 (s, IH).

12. példa

4(5) - (2,3-Dihidro-2,5-dimetil-lH-indén-2-il) -imidazol

Az 1. példában ismertetett módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 1 -(2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)-etanon helyett l-(2,3-dihidro-2,5-di m etil -1H - in dén-2 - i 1) -etanont használunk. A szabad bázisos forma olvadáspontja 148— 151°C.

Ή NMR (80 MHz, CDC1₃, hidrokloridsó):

1,51 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), AB kvartét öa 3,04, ŐB 3,24 Jab 15,45 Hg (4H, 2 x CH₂), 6,87—6,99 (m, 4H), 9,04 (s, ÍH), 14 (széles sáv, 2H).

13. példa

4(5)- (2,3-Dihidro-1 H-indén-2-il) - imidazol

a) 2,3-Dih i d ro-1H - in dén-2-il-gliox á l-dietil -acetát

0,73 g magnéziumforgácsra 90 ml vízmentes dietil-étert öntünk, majd az így kapott keverékhez hozzáadjuk 6 g 2-bróm-indán 20 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát olyan tempóban, hogy a reakcióelegy gyenge forrásban maradjon. Miután a magnéziumforgácsok reakcióba léptek, a Grignard-reagenst tartalmazó oldatot shobahőmérsékletre lehűtjük. Ezt követően a reakcioelegyhez cseppenként, 3 óra leforgása alatt hozzáadjuk 6,4 g 1 - (2,2-dietoxi-acetíl-piperidin 20 ml vízmentes dietil-éterrel készült, 0—5°C-ra lehűtött oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át keverjük 5°C-on. A reakcióelegyet ezután 50 ml, előzetesen lehűtött 2%os vizes kénsavoldatba öntjük. Az ekkor kapott elegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített éteres extraktumot vízzel mossuk és szárazra pároljuk. Így maradékként a nyers terméket (hozam: 56%) kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül a b) lépésben felhasználunk.

b) 1,1 - Dietoxi-2-hid roxi-2- (2,3-d ih idro-1H-indén-2-il) -etán g nyers 2,3-dihidro-1 H-indén-2-il-glioxál-dietil-acetált feloldunk 20 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 30°C alatti hőmérsékleten kis adagokban 3,8 g nátrium-bór-hidridet adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 15 ml etanolt ledesztillálunk és 30 ml vizet adagolunk. Az így kapott elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék mintegy 4 g olaj, amelyet közvetlenül felhasználunk a c) lépésben. 12

c) 4 (5) -(2,3-Dihidro-lH-indén-2-il) -imidazol

A b) lépésben kapott 4 g olajat 15 ml formamiddal elegyítjük, majd a kapott elegyet ’50°C-on 6 órán át keverjük, ez idő alatt az oldaton ammóníagázt vezetve át. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 40 ml vizet adunk hozzá. Ezután hűtés közben tömény sósavoldatot adagolunk, míg a pH 3—4 értékre beáll.

A reakcióelegyet ezt követően toluollal mossuk, majd lehűtjük és pH-ját 10—12-re beállítjuk 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal. Ezután metilén-kloriddal extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot 10%-os vizes ecetsav-oldattal extraháljuk. Az egyesített ecetsavas extraktumot pH 10—12-ig lúgosítjuk 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal. Ezután kloroformmal végzünk extrahálást, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk, szabad bázis formájában a terméket kapva.

A hidrokloridsót előállíthatjuk úgy, hogy a bázist feloldjuk etil-acetátban, majd az oldathoz a pH 4-re beállásig etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az elegyet ezután lehűtjük, majd szűrjük és a szűrőlepényt kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk. A hidrol.loridsó olvadáspontja 185—193°C. Hozam: 61%.

14. példa

4(5) -(1,2,3,4, Tetrahidro-naft-il) -imidazol

A kiindulási anyagot, az 1-(1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il) -etanont 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalin-karbonsav-kloridból például Newinan, M.S. és Mangham, J.R. által a J. Am. Chem. Soc., 71 3342 (1949) szakirodalmi helyen ismertetett módon vagy pedig a jelen bejelentésben ismertetett, sokféle savkloridból acetil-származékhoz vezető módszerek valamelyikével állíthatjuk elő.

a) 2-Bróm-1 - (1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-i 1) -etanon és 2-bróm-l-(2-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il)-etanon elegye A lépés címadó elegyét 3,0 g 1-(1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il)-etanonnak 2,75 g elemi bróm 10 ml metilén-kloriddal készült oldatával például az 5. példában ismertetett módon végrehajtott brómozásával állítjuk elő. A nyers elegy mennyisége 4,3 g.

2-bróm-l- (1,2,3,4-tetráhid ro-naft-2-il) -etanon:

MS: 254 és 252 (14 és 14, M⁺’), 173 (54, M-Br), 173 (54, M-Br), 159 (21, M-CH₂Br), 150 (11), 145 (25), 131 (46, M-COCH₂Br), 130 (23), 129 (100), 128 (27) -(12), 116 (12), 115 (26), 91 (16).

2-bróm-l - (2-bróm -1,2,3,4-tetrahid ro-naft-2-il)-etanon:

MS: 334, 332 és 330 (láthatatlan, M³·), 253 és 251 (96 és 100, M-Br), 172 (32, M-Br-Br), 157 (11), 153 (14), 130 (25, M-Br-COCH₂Br), 129 (81), 128 (56), 127 (22), 115 (20).

-12195189

b) 4 (5)-(1,2,3,4-Tetrahidro-naít-2-il)-imidazol

Az a) lépésben kapott termékelegyet (4,3 g) a 4. példa d) lépésében ismertetett módon formamiddal melegítjük, amikor 4(5)-(1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-iI) -imidazol és feltehetően mind 4(5)-(1,4-dihidro-naft-2-il)-imidazol, mind 4(5)-(3,4-dihidro-naft-2-il)-imidazol elegyét kapjuk. Ezt az elegyet ezután közvetlenül hidrogénezzük a 4. példa e) lépésében ismertetett módon, a nyers cím szerinti vegyületet kapva. A szabad bázis formájú terméket flash-kromatografálásnak vetjük alá metilén-klorid és metanol 9,5 : 0,5 térfogatarányú elegyével. A 2,2 g mennyiségben kapott cím szerinti vegyület hidrokloridsójának olvadáspontja 168—177°C.

4(5)-(1,2,3,4-tét r ah id ro-na ft-2-il) - imidazol-hidrokloridsó:

Ή NMR (80 MHz, MeOH-d₄): δ 1,66—2,46 (2H, m, -CH₂Cü₂CH), 2,86—3,13 (5H, m, 2 x ArCH₂ és -CH₂CÜCH₂), 7,11 (4H, s, aromás), 7,34 [IH, m, im-5(4)], 8,85 (1Η, d, ⁴J

1,54 Hz, im-2).

¹³C NMR (20 MHz, MeOH-d₄): δ 29,23 (OFR t), 29,63 (t), 32,53 (d), 35,50 (t), 115,84 (d), 126,89 (d), 127,19 (d), 129,92 (2 d), 134,70 (d), '135,43 (s), 136,52 (s), 139,45 (s).

15. példa

4(5) - (2-Etil -1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il) -imidazol

a) 2-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-2-naítalinkarbonsav-metilészter

1,2,3,4-Tetr ahidro-2-naftalinkarbonsav-metilészter Rathke, M.V. és Lindert, A. által a J. Am. Chem. Soc., 93. 2318 (1971) szakirodalmi helyen ismertetett módon a lépés címadó vegyületévé alakítható, 88%-os hozammal. A termék forráspontja 90—95°C 40 Pa nyomáson.

2-etil-l ,2,3,4-tetrahid ro-2-naf tál inka rbonsa v-metilészter:

Ή NMR (80 MHz, CDCI₃): 0,88 (3Η, t, J 7,69 Hz, -CH₂CH₃), 1,53—3,34 (8H, m, -CH₂CH₃ és a gyűrű metilén-protonjai), 3,64 (3H, s, COOCH₃), 7,07 (4H, s, aromás). ^I3C NMR (20 MHz, CDC1₃): 8,77 (OFR q),

26,26 (t), 30,23 (t), 31,05 (t), 36,83 (t) 46,09 (s), 51,51 (q), 125,62 (2d), 128,52 (d), 129,07 (d), 134,91 (s), 135,37 (s), 176,66 (s).

b) 2-Etil-1,2,3,4-tetrahid ro-2-naf talinkarbonsav

32,3 g 2-etil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftalinkarbonsav-r.ietilészter, 32,3 g nátrium-hidroxid, 450 ml etanol és 323 ml víz elegyét viszszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd az etanol túlnyomó részét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, majd dietil-éterrel mossuk. A vizes oldatot ezután sósavval megsavanyítjuk, majd a terméket kiszűrjük. Így 22,2 g (73%) menynyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. 2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalinkarbonsav: Ή NMR (80 MHz, CDC1₃): δ 0,83 (3H, t,

J 7,69 Hz, -CH₂CH₃), 1,55—3,33 (8H, m, -£H₂CH₃ és a gyűrű metilén-protonjai),

7,07 (3H, s, aromás), 11,45 (IH, széles s, -COOH).

^I3C NMR (20 MHz, CDC1₃): δ 8,75 (OFR q),

26,19 (t), 29,94 (t), 30,91 (t), 36,54 (t), 45,89 (s), 125,75 (2d), 128,63 (d), 129,14 (d), 134,68 (s), 135,35 (s), 183,06 (s).

c) 2-Etil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftalin-kar-bonsav-klorid

22,0 g 2-etil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftalinkarbonsav és tionil-klorid elegyét 5 órán át forraljuk, majd a savkloridot desztillálással elkülönítjük. Forráspontja 110—U5°C

26,7 Pa nyomáson. Kitermelés 21,6 g (90%). 2-etil-l ,2,3,4-tét rahidro-2-naf tál inka rbonsa v-k lórid:

Ή NMR (80 MHz, CDCI₃): δ 0,97 (3H, t, J 7,69 Hz, -CH₂CH₃), 1,67—3,38 (8H, m, -£H₂CH₃ és a gyűrű metilén-protonjai), 7,10 (4H, s, aromás).

^I3C NMR (20 MHz, CDC1₃): δ 8,36 (OFR q), 26,00 (t), 30,70 (t), 30,79 (t), 37,11 (t), 56,67 (s), 126,24 (d), 128,66 (d), 129,08 (d), 133,38 (s), 134,65 (s), 178,46 (s).

d) 1 - (2-Et il -1,2,3,4-tetrahidro- naft-2-il) -etanon

A lépés címadó vegyületét a 4. példa b) lépésében ismertetett módon 2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalinkarbonsav-kloridból állítjuk elő. Hozam: 94%.

e) 2-Bróm-1 - (2-etil -1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il) -etanon

A lépés címadó vegyületét 1 - (2-etil-l,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il)-etanonnak a 7. példa d) lépésében ismertetett módon végzett brómozásával állítjuk elő.

2-bróm-l - (2-etil -1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il) -etanon:

MS: 282 és 280 (4 és 4, M⁺‘), 253 és 251 (8 és 8, M-CH₂CH₃), 201 (20, M-Br), 187 (28, M-CH₂Br), 159 (22, M-C0CH₂), 157 (12), 145 (30), 131 (10), 130 (12), 129 (50), 128 (32), 127 (14),117 (100), 115 (30),91 (21),77 (10), 43 (24).

f) 4(5)-(2-Etil-l,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il)~

-imidazol

2-Bróm-1- (2-etil-l,2,3,4-tetrahidro-naít-2-il)-etanon a 7. példa e) lépésében ismertetett módon a cím szerinti vegyületté alakítható. Az utóbbi hidrokloridsójának olvadáspontja 148—156°C. 4 (5) - (2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-ns ft-2-ί 1)-imidazol-hid roklori d:

MS:226 (63,M+-),211 (17,M-CH₃), 198 (25), 197 (100, M-CH₂CH₃), 195 (17), 129 (15), 128 (12), 115 (13), 104 (20), 98 (14), 82 (19), 81 (30), 69 (11).

Ή NMR (80 MHz, MeÖH-D₄): δ 0,79 (3H, t, J 7,52 Hz, -CH₂CH₃), 1,63—3,34 (8H, m, -CH₂CH₃ és a gyűrű metilén-protonjai)

7,02—7,14 (5H, m, aromás és im-4), 8,74 (IH, d, ’J 1,37 Hz, im-2).

-13195189 ^l3C NMR (20 MHz, MeOH-d₄): δ 8,48 (OFR q),

26,70 (t), 33,30 (t), 34,00 (t), 38,54 (s), 39,48 (t), 117,91 (d), 126,99 (d), 127,11 (d), 129,66 (d), 130,14 (d), 135,02 (s), 135,20 (d), 136,20 (s), 140,40 (s).

16. példa

4(5)- (2,3-D ihidro-2-etil -1 - metil-1 H-indén-2-il) -imidazol

a) cisz-2,3-Dihidro-1 -metil-lH-indén-2-karbonsav-metilészter

A lépés címadó vegyületét a 4. példában említett cisz-2,3-dih i d ro-1 -metil-1 H-in dén-2-karbonsavból szokásos módon metanollal és kénsavval állítjuk elő. Hozam 91%. cisz-2,3-dihidro -1 -metil -1 H-indén-2-karbonsav-metilészter:

Ή NMR (80 MHz, CDC1₃): δ 1,14 (3H, d, J 6,84 Hz, CHCH₃),

2,76—3,66 (4H, m, Η¹, H² és indángyürűben H₂ ³),3,72 (3H, s, -COOCH3), 7,17 (4H, s, aromás) .

^I3C NMR (20 MHz, CDC1₃): 17,01 (OFR q),

33,21 (t), 41,93 (d), 48,53 (d), 51,37 (q), 123,481 (d), 124,45 (d), 126,66 (d), 126,81 (d), 140,92 (s), 146,76 (s), 173,98 (s).

b) 2,3-Di h i d ro-2-et i I -1 - met il-1H-i n dén-2- kar bon sav-metilészter

A lépés címadó vegyületét Bathke, M.V. és Lindert, A. által a J. Am. Chem. Soc., 93. 2318 (1971) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel állítjuk elő. Forráspontja 90— 95°C40 Pa nyomáson. Hozama 51%. A termék valószínűleg két izomer (a fő izomer a cisz-izomer és a kisebb mennyiségű a transz-izomer) elegye.

2,3-dihidro-2-etil -1 - metil -1H-in dén-2-karbonsav-metilészter (cisz-izomer).

Ή NMR (80 MHz, CDCI₃): δ 0,86 (3H, t, J 7,18 Hz -CH₂CH₃), 1,122 (3H, d, J 7,18 Hz, >CHCH₃), 1,25—2,18 (2H, m, -CH₂CH₃), 3,10 (1H, q, J 7,18 Hz, >CHCH₃), AB kvartét: Da 2,82, Db 3,52, Jab 16,41 Hz (2H, indángyürűben H₂ ³), 3,70 (3H, s, COOCHJ, 7,15 (4H, s, aromás).

^I3C NMR (20 MHz, CDC1₃) : δ 9,84 (OFR q),

17,53 (q), 30,76 (t), 36,99 (t), 49,77 (d), 51,28 (q), 59,27 (s), 123,60 (d), 124,60 (d), 126,45 (d), 126,63 (d), 140,74 (s), 146,52 (s), 175,52 (s).

c) 2,3-Dihidro-2-etil-l -metil -1 H-in dén-2-karbonsav

A lépés cimadó vegyületét a 15. példa b) lépésében ismertetett módon 97%-os hozammal állíthatjuk elő.

2,3-dihidro-2-etil -1 - metil -1 H-indén-2-karbonsav (cisz-izomer):

Ή NMR (80 MHz, CDC1₃): δ 0,93 (3H, t, J 7,18 Hz -CH₂CH₃), 1,23 (3H, d, J 7,18 Hz, yüHCHs), 1,32—2,23 (2H, m, -CHsCH·,), 3,13 (1H, q, J 7,18 Hz,>CHCH₃), AB kvartét: Da 2,83, Db 3,49 Jab 16,21 Hz (2H, indángyűrüben H₂ ³), 7,15 (4H, s, aromás), 10,70 (IH, széles s, -COOH).

^l3C NMR (20 MHz, CDCI₃): δ 9,81 (OFR q),

17,26 (q), 30,64 (t), 36,90 (t), 49,59 (d), 59,12 (s), 123,57 (d), 124,57 (d), 126,54 (d), 126,72 (d) , 140,59 (s), 146,25 (s), 181,79 (s).

d) 2,3-Dihídro-2-etil-l-metil-lH-indén-2-karbonsav-klorid

A lépés címadó vegyületét szokásos módon tionil-kloridot használva állítjuk elő a c) lépés szerinti vegyületből. Forráspontja 105°C 40 Pa nyomáson. Hozam 94%.

2,3-dihidro-2-etil-1 -metil-1 H-in dén-2-karbonsav-klorid (cisz-izomer)

Ή NMR (80 MHz, CDC1₃): δ 0,95 (3H, t, J 7.18 Hz -CH₂CH3), 1,28 (3H, d, J 7,01 Hz, >CHCH₃), 1,40—2,31 (2H, m, -CH₂CH₃), 3,18 (IH, q, J 7,01 Hz,>CHCH₃), AB kvartét: Da 2,92, Db 3,50, Jab 16,24 Hz (2H, indángyűrűben H³2), 7,17 (4H, s, aromás).

^1;C NMR (20 MHz, CDC1₃): δ 9,38 (OFR q),

17,86 (q), 30,88 (t), 36,60 (t), 49,74 (d), 68,75 (5), 123,75 (d), 124,87 (d), 127,02 (2d), 139,07 (s), 145,61 (s), 177,21 (s).

e) 1 - (2,3-D ihidro-2-éti 1-1 -metil-1 H-indén-2-il) -etanon

A lépés címadó vegyületét a 4. példa b) lépésében ismertetett módon 69%-os hozammal állítjuk elő:

(2,3-d ihidro-2-etil -1 - metil -1 H-indén-2-il) -etanon (cisz-izomer):

Ή NMR (80 MHz, CDC1₃): δ 0,81 (3H, t J 7,18 Hz -CHoCHO. 1,06 (3H, d, J 7,18 Hz, 7CHCH3), közel 1,2-2,2 (2H„ m, -CH₂CH₃),

2,10 (3H, s, COCH₃), 3,10 (IH, q, J 7,18 Hz, > CHCH₃), AB kvartét: Da 2,75, Db 3,45, Jab 16,41 Hz (2H, indángyürűben H³2), 7,15 (4H, s, aromás).

¹³C NMR (20 MHz, CDC1₃): δ 9,60 (OFR q),

17,35 (q), 27,55 (q), 29,82 (t), 35,33 (t), 49,04 (e) , 64,93 (s), 123,60 (d), 124,87 (d), 126,60 (d), 126,75 (d), 140,80 (s), 146,67 (s), 210,85 (s).

f) 2-Bróm-l - (2,3-dihidro-2-etil-l - metil-1H-indén-2-il) -etanon

A lépés címadó vegyületét 21,6 g 1- (2,3-dihidro-2-etil-1 - metil -1 H-indén-2-il) - etanonból

17,6 g elemi brómmal 300 ml metilén-kloridbsn végzett brómozással állítjuk elő. Hozam 65%.

g) 4 (5)-(2,3-Dihid ro-2-ctil -1 -metil -1 H-in dén-2-il) -imidazol

A cím szerinti vegyületet az 1. példa b) lépésében ismertetett módon állítjuk elő. Hozam 28%. A szabad bázist hidrokloridsóvá alakítjuk vízmentes dietil-éterben, majd a hidrokloridsót etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A termék 85% cisz-izomer és 15% transz-izomer elegve. Olvadáspontja 154—158°C.

4(5)- (2,3-dihid ro-2-et il-1 -metil -1 H-in dén-2-il)-imidazol (85% cisz- és 15% transz-izomer elegye):

M3.-226 (30, M⁴),211 (15,M-CH₃), 197 (100,

-14195189

M-CH₂CH₃), 182 (10), 129 (10), 128 (10), 115 (10), 91 (12).

Ή NMR (80 MHz, MeOH-d₄): δ 0,79 (3H, torzult t, ³J 7,35 Hz -CHoCHó. 0,95 (3H, d, ³J

7,18 Hz,>CHQÜ3. cisz-izomer), 1,28 (d, J 7,18 Hz/SCHCH?. transz-izomert. 1,47—2,27 (2H, m, -£H₂CH₃), 2,99—4,48 (3H, m, H¹ és H³2: indángyürű protonjai), 7,14—7,31 [5H, m, aromás és im-4(5)], 8,90 (IH, d, ⁴J 1,54 Hz, im-5).

cisz-izomer ¹³C NMR (MeOH-d₄): δ 9,72 (OFR q), 16,47 (q), 31,91 (t), 40,69 (t), 51,31 (d), 52,49 (s), 118,24 (d), 124,75 (d), 125,48 (d), 128,02 (2d), 135,08 (d), 138,83 (s), 141,10 (s),

147,70 (s).

17. példa

4(5) - [2,3-Dihidro-2- (n-propil)-1 H-indén-2-il] -imidazol

A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módon, kiindulási anyagként 2,3-dihidro-lH-indén-2-karbonsav-metilésztert és n-propil-bromidot használva állíthatjuk elő. Hidrokloridsójának olvadáspontja 169— 171°C.

(5) - (2,3-dihidro-2- (n-propil) - lH-indén-2-il] -imidazol-hidrokloridsó:

Ή NMR (80 MHz, MeOH-d₄): δ 0,79-1,31 (5H, m, 0,88 torzult t, CH₂CH₃), 1,79—1,99 (2H, m, £Í4₂CH₂CH₃), AB kvartét:

Da=Db 3,23, Jab 16,4 Hz (4H, indángyürüben H’₂ és H³2), 7,05—7,25 (4H, m, aromás),

7,31 [IH, d, ⁴J 1,4 Hz, im-5(4)], 8,82 (IH, d, im-2, ⁴J 1,4 Hz).

18. példa

4(5) - [2,3-Dihidro-2-(n-butil)-lH-indén-2-il] -imidazol

A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módon, kiindulási anyagként 2,3-dihidro- lH-indén-2-karbonsav-metilésztert és n-butil-bromidot használva állíthatjuk elő. Hidrokloridsójának olvadáspontja 129— 132°C.

4(5)- [2,3-dihidro-2-(n-butil)-1 H-indén-2-i 1 ] -imidazol-hidrokloridsó:

MS: 240 (22, M+'), 197 (12, M-CH₂CH₂CH₃), 183 (100, M-CH₂CH₂CH₂CH₃), 170 (24), 141 (23), 129 (10), 128 (10), 115 (15), 97 (11), 91 (17), 81 (16), 77 (38), 69 (16), 57 (18), 55 (17), 51 (10).

Ή NMR (80 MHz, Me-OH-d₄): δ 0,86 (3H, torzult t, CH₃), 1,00—1,50 (4H, m, CH₂CH₂CH₃), 1,81-2,00 (2H, m, £Jj₂CH₂CH₂CH₃). AB kvartét:

Da=Db 3,23, Jab 16,4 Hz (4H, H'₂ és H³2: indángyűrű protonjai), 7,05—7,25 (4H, m, aromás), 7,31 [IH. d, ⁴J 1,4 Hz, im-5(4) ]. 8,81 (IH, d, ⁴J 1,4 Hz, im-2).

19. példa (5) - (2,3-Dihidro-2-eti 1 -1 -hidroxi-1 H-in dén-2-il)-imidazol

a) 4 (5) - (2,3^Díhid ro-2-eti 1 -1 -oxo-1 H-indén-2-il)-imidazol

A Liebigs Ann. Chem., 347. 112 (1906) szakirodalmi helyről ismert, 62,2 g mennyisé28 gű 2-acetil-1-indanont 41,9 g etil-bromiddal alkilezzük 370 ml acetonban 18,9 g nátrium-karbonát jelenlétében, majd a kapott, 39,4 g mennyiségű 2-acetil-2-etil-1-indanont brómozzuk 39,4 g elemi brómmal 390 ml metanolban és a brómozott származékot imidazollá alakítjuk kondenzálással, a korábbiakban ismertetett módon 195 ml íormamiddal végzett hevítés útján. A szabad bázis formájú termék

25,6 g olvadáspontja 126—127°C etil-acetátból végzett kristályosítás után.

b) 4 (5)ι - (2,3-Dihidro-2-eti 1 -1 -hidroxi- 1H-indén-2-iI) -imidazol

Az a) lépés szerinti vegyület (14,5 g) karbonilcsoportját hidroxilcsoporttá redukáljuk

1,21 g nátrium-bór-hidriddel 100 ml etanolban. A kapott 12,2 g termék cisz, transz sztereoizomerek elegye, amelynek tisztítását folyadékkromatográfiásán végezzük, a cisz-izomer hidrokloridsója (o.p. 184—185): ’H NMR (80 MHz, MeOH-d₄): 0,73 (3H, t),

1,86 (2H, m), 3,36 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,15 (IH, s), 7,06 (IH, d), 7,2-7,4 (4H, m). 8,69 (IH, d);

a transz-izomer hidrokloridsója:

Ή NMR (80 MHz, MeOH-d₄). 0,80 (3H, t),

1,84 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,24 (3H, s), 5,15 (lH,s), 6,87 (IH, d), 7,2-7,4 (4H, m), 8,54 (IH, d).

20. példa

4(5) - (2,3-Dihidro-2-etil-1 H-in dén-2-il) -imidazol

A 19. példa a) lépésében ismertetett módon előállított oxo-származékot vagy a b) lépésben ismertetett módon előállított hidroxi-származékot (12,0 g) 60 ml 2 n sósavoldatban

1,2 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 70°C-on hidrogénezzük. Amikor a hidrogén felvétele befejeződik, a reakcióelegyet szűrjük, meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékként kapott, szabad bázisos formájú terméket (7,7 g) etil-acetátban hidrokloridsóvá alakítjuk vízmentes hidrogén-kloriddal. Olvadáspontja: 211—2I5°C.

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű új imidazolszármazékok — a képletben X jelentése -CH₂, -CH₂CH₂- vagy -O-,

R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy metil-, etilvagy hidroxilcsoport, és R₃ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy metil- vagy etilcsoport —, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) R, helyén hidrogénatomot és R₂ helyén hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek — a képletben R₃ és X jelentése a tárgyi 15

-15195189 körben megadott — előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R₂ jelentése az itt megadott, míg X és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott — halogénezünk, az így kapott (111) általános képletű vegyületet — a képletben Ha 1 klór- vagy brómatomot jelent, R₂ jelentése az itt megadott, míg X és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott — formamiddal reagáltatjuk és az így kapott (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R₂ jelentése az itt megadott, míg X és R₄ jelentése a tárgyi körben megadott — katalitikusán hidrogénezünk, vagy

b) valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R₂, R₃ és X jelentése a tárgyi körben megadott, míg R₅, R₆, R₇ és R₈ jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom vagy hidroxi-, amino-, 1—7 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy -O-C(=O)-R_g csoport (ebben az utóbbiban R₉ jelentése 1—7 szénatomot tartalmazó alkilvagy 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoport), illetve R₅ és R₇ vagy R₆ és R₈ együtt oxigénatomot alkothat — formamiddal reagáltatjuk, vagy

c) R, helyén hidrogénatomot és R₂ helyén hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek — a képletben R₃ és X jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely (Via) általános képletű vegyületet — a képletben R₂ jelentése az itt megadott, míg R₃ és X jelentése a tárgyi körben megadott — brómozunk, az így kapott (Va,) általános képletű vegyületet — a képletben R₂ jelentése az itt megadott, míg R₃ és X jelentése a tárgyi körben megadott — formamiddal reagáltatjuk és az így kapott (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R₂ jelentése az itt megadott, míg R₃ és X jelentése a tárgyi körben megadott — hidrogénezünk, vagy

d) R₂ helyén hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot és X helyén metilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek — a képletben R₃ és R, jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely (XVIII) általános képletű vegyületet — a képletben R, és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott — halogénezünk, majd formamiddal reagáltatunk, ezután az így kapott (XX) általános képletű vegyületet — a képletben R ι és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott — (i) R₂ helyén hidrogénatomot tartalmazó termék előállítására szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk, vagy (ii) R₂ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó termék előállítására nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, és kívánt esetben — R₂ helyén hidrogénatomot és X helyén metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — a képletben R, és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely kapott R₂ helyén hidroxilcsoportot és X helyén metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet szénhordozós pallá16 diumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk, vagy — R₃ helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — a képletben R,, R₂ és X jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely kapott, R₃ helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R₂ és X jelentésé a tárgyi körben megadott — halogénezünk és/vagy egy így előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk és/vagy egy szabad bázist a savaddíciós sóból felszabadítunk. (Elsőbbsége: 1985.11.22.)

2. Eljárás az (I) általános képletű új imidazolszármazékok — a képletben X. jelentése -CH₂, -CH₂CH₂- vagy -0-,

R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy metil-, etilvagy hidroxilcsoport és R₃ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy metil- vagy etilcsoport —, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) R, helyén hidrogénatomot és R₂ helyén hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek — a képletben R₃ és X jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R₂ jelentése az itt megadott, míg X és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott — halogénezünk, az így kapott (III) általános képletű vegyületet — a képletben Hal klór- vagy brómatomot jelent, R₂ jelentése az itt megadott, míg X és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott — formamiddal reagáltatjuk és az így kapott (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R₂ jelentése az itt megadott, míg X és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott — katalitikusán hidrogénezünk, vagy

b) valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R₂, R₃ és X jelentése a tárgyi körben megadott, míg R₅, R_e, R₇ és R₈ jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom vagy hidroxi-, amino-, 1—7 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy -OC(=O)-R₉ csoport (ebben az utóbbiban R_g jelentése 1—7 szénatomot tartalmazó alkilvagy 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoport), illetve R₅ és R₇ vagy R₆ és R₈ együtt oxigénatomot alkothat — formamiddal reagáltatjuk, vagy

c) R, helyén hidrogénatomot és R₂ helyén hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek — a képletben R₃ és X jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely (Via) általános képletű vegyületet — a képletben R₂ jelentése az itt megadott, míg R₃ és X jelentése a tárgyi körben megadott — brómozunk, egy így kapott (Va,) általános képletű vegyületet — a képletben R₂ jelentése az

-16195189 itt megadott, míg R₃ és X jelentése a tárgyi körben megadott — formamiddal reagáltatunk és az így kapott (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R_a jelentése az itt megadott, míg R₃ és X jelentése a tárgyi körben megadott — hidrogénezünk, és kívánt esetben

R₃ helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képietü vegyületek — a képletben R„ R₂ és X jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely kapott, R₃ helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képietü vegyületet — a képletben R,, R₂ és X jelentése a tárgyi körben megadott — halogénezünk és/vagy egy így előállított (1) általános képietü vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk és/vagy egy szabad bázist a savaddíciós sóból felszabadítunk. (Elsőbbsége: 1984.11.23.)

3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képietü imidazol-származékot — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászati5 lag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.11.22.)

4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képietü imidazol-származékot

15 — a képletben a helyettesítők jelentése a 2.

igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve ²⁰ gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1984.11.23.)