ES2861502T3 - Anestesia y analgesia locales y regionales - Google Patents

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Abstract

Compuesto, o sal aceptable farmacéuticamente del mismo, seleccionado del grupo que consiste en: 5-(2-etil-2,3- dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol, 5-(2-isopropil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol, 5-(2-etil-5-metil-2,3-dihidro- 1H-inden-2-il)-1H-imidazol, 5-(2-propil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol, 5-(2-vinil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H- imidazol, 5-(2-(prop-1-en-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol, 5-(2-alil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol, 5-(2-butil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol, 5-(2,5-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol, 5-(2-etil-5- fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol, 5-(5-cloro-2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol, 2-(1H-imidazol- 5-il)-2-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-amina, (2-(1H-imidazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metanol, 1-(2-(1H-imidazol- 5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etanol, 2-(2-(1H-imidazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)propan-2-ol, 2-(1H-imidazol-5- il)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carbonitrilo, 5-(5-fluoro-2-metil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol, 5-(5,6-dicloro-2-etil- 2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol, 5-(5-cloro-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol, 5-(2-etil-5,6- difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol, 2-etil-6-fluoro-2-(1H-imidazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-amina, 5-(2- etil-5-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol, 5-(2-(metoximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol, 5-(5- metil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol, 1-(2-(1H-imidazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etanona, 5-(2,3-dihidro- 1-metil-1H-inden-1-il)-1H-imidazol, 5-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1H-imidazol y 5-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)- 1H-imidazol, para su utilización para producir anestesia o analgesia locales o regionales en un nervio o tejido que contiene un axón o una fibra nerviosa.

Description

DESCRIPCIÓN
Anestesia y analgesia locales y regionales
SECTOR TÉCNICO
El contenido dado a conocer en el presente documento se refiere a compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos para su utilización para producir anestesia y analgesia locales o regionales en un tejido nervioso de un sujeto.
INTRODUCCIÓN
Millones de personas experimentan un dolor persistente para el que los anestésicos locales pueden ofrecer un alivio; sin embargo, los anestésicos locales existentes tienen importantes problemas de seguridad y toxicidad. Por ejemplo, más de 160 millones de personas cada año experimentan un dolor ocular de moderado a grave que dura más de unos pocos días, incluyendo algunas con afecciones de dolor crónico. Muchas de estas tienen un dolor que permanece a pesar de los A iNe tópicos/orales y los narcóticos. Los anestésicos locales ofrecen un alivio total del dolor, pero no están aprobados para su utilización más allá de unas pocas horas debido a la cicatrización tardía de la herida y al riesgo grave de degradación de la córnea.
El ojo está protegido, en parte, por una capa epitelial corneal altamente inervada que permite una respuesta rápida a un traumatismo y a agentes externos. Sin embargo, cuando hay un traumatismo, un procedimiento quirúrgico o una afección patológica que altera la capa epitelial, el alto nivel de inervación puede provocar un dolor crónico y debilitante.
En ausencia de tratamientos viables a largo plazo para controlar el dolor ocular, los pacientes padecen una calidad de vida gravemente disminuida, una productividad económica disminuida y están en riesgo de enfermedad ocular adicional. El desarrollo de fármacos que puedan controlar el dolor ocular crónico de forma eficaz y segura tendría un impacto sanitario, social y económico significativo y positivo.
Con referencia a la figura 1, los anestésicos locales disponibles en la actualidad se dividen en dos clases: aminoésteres (por ejemplo, proparacaína, articaína, cocaína) y aminoamidas (por ejemplo, lidocaína, bupivacaína, ropivacaína) (figura 1). Los agentes anestésicos locales son fármacos que detienen la conducción de señales eléctricas a lo largo de los nervios/axones del sistema nervioso periférico, impidiendo, en general, el flujo de iones a través de la membrana a través de tipos específicos de canales. El objetivo principal en la utilización de anestésicos locales es evitar que las señales que producen dolor lleguen a la médula espinal y al cerebro.
Estos anestésicos locales conocidos pueden ser muy eficaces durante períodos cortos de tiempo y son útiles clínicamente, por ejemplo, para exámenes oculares y procedimientos oftálmicos relativamente cortos. Desafortunadamente, estos fármacos están limitados por la toxicidad para el nervio y/o los tejidos circundantes, por las alergias del paciente y por los efectos secundarios farmacológicos o como una consecuencia directa de la conducción del bloqueo, sobre todo el bloqueo de las señales motoras para que no lleguen a los músculos, lo que da lugar a la debilidad o parálisis de estos músculos. La mayoría de los anestésicos oculares tienen efectos devastadores sobre la integridad estructural de la membrana celular que conduce a la citotoxicidad y posterior descamación (3). La capa epitelial corneal es susceptible a erosiones y a una tasa de regeneración más lenta. Como resultado, la administración ocular tópica de fármacos aprobados en la actualidad está contraindicado para más de 2 horas.
En la Patente US2003/082225 se ha propuesto una amplia lista de agentes que comprenden, entre otros, bloqueadores de los canales de sodio, opioides y antidepresivos para su utilización en un procedimiento para inducir anestesia local en un mamífero que comprende aplicar por vía tópica un parche con uno o varios anestésicos locales. El atipamezol se menciona en dicho documento.
Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica de anestésicos y analgésicos locales y regionales mejorados, y procedimientos mejorados para producir anestesia o analgesia locales o regionales, que eviten las desventajas de los fármacos existentes.
CARACTERÍSTICAS
El contenido dado a conocer en el presente documento incluye composiciones farmacéuticas, compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos para su utilización para producir anestesia o analgesia locales o regionales, que no tienen las desventajas asociadas con los fármacos y procedimientos existentes.
Estas composiciones utilizan compuestos que son un compuesto o un derivado de un compuesto que está aprobado por la FDA para su utilización veterinaria y ha pasado múltiples ensayos clínicos en humanos de fase I con éxito para otros fines. Los compuestos son estructuralmente diferentes de la familia de las caínas de los anestésicos locales y representan un conjunto único de agentes anestésicos.
Las composiciones tienen eficacia, incluso sobre las neuronas sensoriales humanas, y también tienen una toxicidad significativamente menor para los tejidos, tales como la córnea. Por lo tanto, entre los sujetos que se podrían beneficiar de las composiciones del contenido dado a conocer en el presente documento se incluyen, por ejemplo, aquellos con traumatismos oculares (tales como agresión física, química y térmica), cirugías oculares (tales como queratoplastia o cirugía LASIK), erosiones corneales como complicación de la diabetes o un efecto secundario de determinados antineoplásicos y enfermedad del ojo seco. Las composiciones también tienen una toxicidad significativamente menor para su utilización en heridas abiertas, en las que no se pueden utilizar anestésicos locales conocidos porque se absorben fácilmente, alcanzando niveles tóxicos, es decir, un riesgo elevado de absorción excesiva. Por lo tanto, entre los sujetos que se podrían beneficiar de las composiciones del contenido dado a conocer en el presente documento se incluyen, por ejemplo, aquellos con afecciones, tales como traumatismo, quemaduras, úlceras por presión o estados patológicos, tales como epidermólisis ampollosa (EB, del inglés “epidermolysis bullosa”) o para su utilización en lavados intraoperatorios (cirugía abierta o cerrada como con cirugía artroscópica).
Entre los ejemplos de otros sujetos que se podrían beneficiar se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, aquellos en el entorno dental, obstétrico o de cirugía ambulatoria.
El contenido dado a conocer en el presente documento incluye un compuesto, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, seleccionado del grupo establecido en la tabla A continuación en el presente documento para su utilización para producir anestesia o analgesia locales o regionales en un nervio o tejido que contiene un axón o una fibra nerviosa. En algunas realizaciones, el nervio está en un sujeto.
En algunas realizaciones, el compuesto es
Figure imgf000003_0001
En algunas realizaciones, el compuesto o la sal es para su utilización en el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en dolor o disestesia neuropáticos, inflamatorios, posquirúrgicos, inducidos por traumatismo, inducidos por distensión visceral, neurodegenerativos, inducidos por cáncer e inducidos por degeneración tisular. En algunas realizaciones, el sujeto presenta resistencia o alergia a un anestésico local de aminoéster y/o aminoamida. El sujeto puede tener, además, una hepatopatía o una pseudocolinesterasa plasmática atípica.
En algunas realizaciones, el sujeto necesita un nivel de función motora retenida.
El sujeto puede ser un paciente dental. El compuesto se puede administrar antes de un procedimiento dental.
El sujeto puede ser una paciente obstétrica. El compuesto se puede administrar durante el parto.
El sujeto puede tener dolor ocular. En algunas realizaciones, el sujeto necesita tratamiento asociado con traumatismo ocular, cirugía ocular, erosiones corneales o enfermedad del ojo seco.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene una herida abierta. El compuesto se puede administrar a la herida abierta. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una afección seleccionada del grupo que consiste en: traumatismo, quemadura, úlcera por presión y epidermólisis ampollosa (EB). En algunas realizaciones, el sujeto se somete a un lavado intraoperatorio. En algunas realizaciones, el compuesto se va a administrar a una herida abierta.
El sujeto puede ser un animal y el compuesto se puede administrar antes de un procedimiento. El procedimiento puede ser un procedimiento para el cual se administrará sedación general al animal. Normalmente, la sedación general no es una sedación a base de adrenérgicos alfa-2.
En algunas realizaciones, la utilización también implica administrar un segundo anestésico. En algunas realizaciones, el segundo anestésico es un aminoéster. En algunas realizaciones, el aminoéster se selecciona del grupo que consiste en: benzocaína, cloroprocaína, cocaína, ciclometicaína, dimetocaína/larocaína, piperocaína, propoxicaína, procaína (novocaína), proparacaína y tetracaína (ametocaína). En algunas realizaciones, el segundo anestésico es una aminoamida. En algunas realizaciones, la utilización también implica administrar una aminoamida. En algunas realizaciones, la aminoamida se selecciona del grupo que consiste en: articaína, bupivacaína, cinchocaína (dibucaína), etidocaína, levobupivacaína, lidocaína (lignocaína), mepivacaína, prilocaína, ropivacaína y trimecaína. En algunas realizaciones, la administración del compuesto junto con el segundo anestésico, seleccionado entre un aminoéster y una aminoamida, produce un efecto sinérgico.
En algunas realizaciones, la utilización también implica administrar un adyuvante, que no es un adyuvante alfa-2. En algunas realizaciones, el adyuvante no es un adyuvante alfa-2 y el compuesto es:
Figure imgf000004_0001
En algunas realizaciones, el adyuvante se selecciona entre epinefrina, narcóticos, buprenorfina, relajantes musculares, antiinflamatorios no esteroideos, hialuronidasa, bicarbonato y dexametasona.
En algunas realizaciones, el sujeto necesita anestesia o analgesia locales en tejido nervioso, que incluye neuronas sensoriales dañadas.
En algunas realizaciones, el compuesto se administra mediante inyección o por vía tópica. En algunas realizaciones, la administración tópica es administración tópica oftálmica.
El contenido dado a conocer en el presente documento incluye, además, composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto seleccionado entre los establecidos en la tabla A, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. Se describe una composición para su utilización en la producción de anestesia o analgesia locales en el tejido nervioso de un sujeto y/o para el tratamiento del dolor neuropático en un sujeto, e incluye el compuesto, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, y un segundo anestésico local. El segundo anestésico local puede ser un aminoéster. El segundo anestésico local puede ser una aminoamida.
La composición también puede incluir un adyuvante, que no es un adyuvante alfa-2. En algunos casos, el compuesto incluye un adyuvante, que no es un adyuvante alfa-2, y el compuesto es:
Figure imgf000004_0002
El adyuvante se puede seleccionar entre epinefrina, narcóticos, buprenorfina, relajantes musculares, antiinflamatorios no esteroideos (tales como Toradol), hialuronidasa, bicarbonato y dexametasona.
Se puede dar a conocer una composición farmacéutica que incluye, que comprende, un compuesto, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, seleccionado entre los establecidos en la tabla A, y un portador aceptable farmacéuticamente.
El portador aceptable farmacéuticamente puede ser para administración oftálmica tópica. La composición se puede formular en forma de colirio, producto para el lavado ocular o pomada ocular.
La composición se puede preparar para administración local para proporcionar una anestesia o analgesia locales o regionales en un efecto del tejido nervioso, y no un efecto sistémico. La composición se puede preparar para administración tópica. La composición se puede formular en forma de pulverizador.
El contenido dado a conocer en el presente documento cumple todas o algunas de las necesidades identificadas anteriormente, tal como resultará evidente para los expertos habituales en la materia después de un estudio de la información dada a conocer en este documento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Las características novedosas de la presente invención se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención haciendo referencia a la siguiente descripción detallada que establece realizaciones ilustrativas, en las que se utilizan los principios de la presente invención y los dibujos adjuntos, de los cuales:
La figura 1 incluye la estructura de anestésicos locales conocidos, así como un ejemplo de un compuesto para su utilización según el contenido dado a conocer en el presente documento.
La figura 2A es un esquema de una preparación quirúrgica para examinar si un compuesto, aplicado directamente al nervio, puede bloquear la conducción de señales provocadas por la estimulación eléctrica del nervio y transportadas por axones sensoriales (raíz dorsal) o axones motores (raíz ventral).
La figura 2B incluye los resultados de un estudio que utiliza la preparación de la figura 2A y evalúa la eficacia del bloqueo de la conducción midiendo las propiedades de los potenciales de acción del compuesto (CAP, del inglés “compound action potentials”) (pico y área) realizados a través de la exposición del plexo lumbar.
La figura 3A ilustra el efecto de la administración del compuesto sobre los registros de CAP sensoriales.
La figura 3B ilustra el efecto del compuesto sobre la conducción sensorial de nociceptores utilizando el reflejo nociceptivo del músculo cutáneo del tronco (CTM, del inglés “cutaneous trunk muscle”).
La figura 4 compara el efecto del compuesto y la lidocaína sobre la actividad de las neuronas sensoriales de donantes humanos.
La figura 5A incluye los resultados de un perfil de citotoxicidad que compara el compuesto y la propracaína evaluados a las 24 horas.
La figura 5B incluye los resultados de un perfil de citotoxicidad que compara el compuesto y la propracaína evaluados a las 48 horas.
La figura 6 ilustra el efecto de la administración del compuesto sobre los potenciales de acción inducidos por la corriente despolarizante.
DESCRIPCIÓN DE REALIZACIONES DE EJEMPLO
Los detalles de una o varias realizaciones del contenido dado a conocer en el presente documento se establecen en este documento. Las modificaciones de las realizaciones descritas en este documento, y otras realizaciones, resultarán evidentes para los expertos habituales en la materia después de un estudio de la información dada a conocer en este documento. La información dada a conocer en este documento y, en particular, los detalles específicos de las realizaciones de ejemplo descritas, se proporciona principalmente para claridad de comprensión y no se deben entender limitaciones innecesarias a partir de la misma. En caso de conflicto, prevalecerá la memoria descriptiva de este documento, incluidas las definiciones.
El contenido dado a conocer en el presente documento incluye composiciones farmacéuticas y compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos para su utilización para producir anestesia y analgesia locales o regionales en un nervio o tejido nervioso de un sujeto. Tal como conocerán los expertos habituales en la materia, el tejido nervioso está compuesto por neuronas o células nerviosas, que incluyen un cuerpo celular (soma), dendritas y un axón o una fibra nerviosa. Los tipos de neuronas incluyen neuronas sensoriales, que responden al tacto, al sonido, a la luz y a otros estímulos, y neuronas motoras, que reciben señales del cerebro y de la médula espinal que provocan contracciones musculares y afectan a las eferencias glandulares.
Estas composiciones y procedimientos utilizan compuestos que son estructuralmente diferentes de la “familia de las caínas” de anestésicos locales y representan un conjunto único de agentes anestésicos. Estos compuestos incluyen los establecidos en la tabla A.
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El primero de estos compuestos identificados en la tabla A y también representado en la figura 1, se conoce como “atipamezol” o “Atip”. El atipamezol está indicado en la actualidad para revertir la sedación y los efectos analgésicos sistémicos inducidos por la administración de medetomidina y dexmedetomidina en animales, en particular, perros.
El atipamezol se diseñó como un antagonista del receptor adrenérgico a2 y está disponible con el nombre comercial ANTISEDAN® de Pfizer, Inc. (Nueva York, NY). El compuesto también se ha sugerido para su utilización en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, desarrollo de discinesias, impotencia y disfunción sexual, trastornos cognitivos relacionados con la edad, epilepsia, depresión, infección parasitaria y para su utilización en la atenuación de la intoxicación por alcohol.
Tal como se da a conocer en el presente documento, se descubrió, de manera sorprendente, que el atipamezol puede ejercer una acción anestésica local y/o regional, que nunca antes se había propuesto o sugerido. El efecto anestésico local de Atip también es independiente de su función antagonista del AR a2.
Por consiguiente, se describe un procedimiento para producir anestesia en un nervio, que implica administrar al nervio una cantidad eficaz de un compuesto, tal como se establece en la tabla A, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. Un procedimiento para producir anestesia o analgesia locales o regionales en el tejido nervioso de un sujeto puede implicar administrar una cantidad eficaz de Atip o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo al sujeto.
El procedimiento también puede implicar identificar el sujeto que necesita anestesia o analgesia locales. El procedimiento puede implicar identificar el sujeto que necesita tratamiento para una afección seleccionada del grupo que consiste en dolor o disestesia neuropáticos, inflamatorios, posquirúrgicos, inducidos por traumatismo, inducidos por distensión visceral (por ejemplo, estando en el parto durante el embarazo, impactación intestinal), neurodegenerativos (inducidos por la genética, por fármacos o por enfermedad), inducidos por cáncer e inducidos por degeneración tisular. El procedimiento puede implicar identificar un sujeto que necesita tratamiento para traumatismos oculares (tales como agresión física, química y térmica), cirugías oculares (tales como queratoplastia o cirugía LASIK), erosiones corneales como complicación de la diabetes o un efecto secundario de determinados antineoplásicos y enfermedad del ojo seco. El procedimiento puede implicar administrar el compuesto a una herida abierta. El sujeto puede tener una afección seleccionada entre afecciones, tales como traumatismo, quemaduras, úlceras por presión y estados patológicos, tales como epidermólisis ampollosa (EB). El sujeto se puede estar sometiendo a un lavado intraoperatorio.
El procedimiento puede implicar identificar un sujeto que necesita tratamiento en el contexto de cirugía dental, obstétrica o ambulatoria. El sujeto puede tener una fractura de costilla (por ejemplo, parches que incluyen el compuesto). El compuesto se puede utilizar como complemento anestésico general.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “sujeto” se refiere a una diana de la administración e incluye tanto sujetos humanos como animales. Por tanto, se dan a conocer utilizaciones terapéuticas veterinarias, según el contenido dado a conocer en el presente documento.
Tal como se utiliza en el presente documento, los términos “tratamiento” o “tratar” se refieren a cualquier tratamiento de una afección, tal como se da a conocer en el presente documento, o asociado con la necesidad de producir anestesia o analgesia locales o regionales en el tejido nervioso de un sujeto, que incluye, pero sin limitación al mismo, un tratamiento profiláctico para prevenir el desarrollo o reducir la gravedad de un trastorno, así como un tratamiento terapéutico. En este sentido, se entiende que el tratamiento profiláctico no se refiere a una prevención completa de ningún signo de la afección, sino a una reducción del riesgo de desarrollar la afección y/o reducir la gravedad de la afección. En este sentido, también se entiende que el tratamiento terapéutico se puede relacionar con curar o curar sustancialmente una afección, así como mejorar, como mínimo, un síntoma de la afección y/o reducir la gravedad de la afección y/o un síntoma.
Tal como se utiliza en el presente documento, las expresiones “anestesia local” y “anestesia regional” se refieren a un entumecimiento y/o una analgesia reversibles locales, o al efecto reversible producido por las composiciones y los procedimientos dados a conocer en el presente documento cuando se administran localmente (por ejemplo, por vía tópica, infiltración , inyección, etc.) que proporciona una inhibición total o parcial localizada o regionalizada de la percepción sensorial o la sensación de dolor.
Tal como se indicó anteriormente, fue un descubrimiento sorprendente que los compuestos dados a conocer en el presente documento puedan ejercer una acción anestésica local y/o regional, lo que nunca antes se había propuesto o sugerido. De hecho, el descubrimiento de que estos compuestos pueden producir anestesia local es inesperado. Con referencia a la figura 1, los compuestos son estructuralmente diferentes a los agentes anestésicos locales existentes, que, en general, son anestésicos locales unidos a éster (AL) (también denominados aminoésteres) o AL unidos a amina (también denominados aminoaminas). Estructuralmente, estos anestésicos locales consisten en tres componentes moleculares: una parte lipófila, una cadena alifática intermedia y una parte hidrófila (amina). El enlace químico entre la parte lipófila y la cadena intermedia puede ser de tipo amida o éster, y es la base general para la clasificación actual de anestésicos locales.
Los ejemplos de AL unidos a éster o aminoésteres incluyen, pero sin limitarse a los mismos, benzocaína, cloroprocaína, cocaína, ciclometicaína, dimetocaína (larocaína), piperocaína, propoxicaína, procaína (novocaína), proparacaína y tetracaína (ametocaína). Los AL unidos a éster se hidrolizan en el enlace éster en plasma por la pseudocolinesterasa. La velocidad de hidrólisis de los AL unidos a éster depende del tipo y de la ubicación de la sustitución en el anillo aromático. Por ejemplo, la 2-cloroprocaína se hidroliza aproximadamente cuatro veces más rápido que la procaína, que, a su vez, se hidroliza aproximadamente cuatro veces más rápido que la tetracaína. Sin embargo, la velocidad de hidrólisis de todos los AL unidos a éster disminuye en gran medida en pacientes con pseudocolinesterasa plasmática atípica, y se ha descrito un bloqueo epidural prolongado en un paciente con pseudocolinesterasa anómala. Otro sello distintivo del metabolismo de los AL unidos a éster es que su hidrólisis conduce a la formación de ácido para-aminobenzoico (PABA). El PABA y sus derivados conllevan un pequeño riesgo potencial de reacciones alérgicas.
Los ejemplos de AL unidos a amina o aminoaminas incluyen, pero sin limitarse a los mismos, articaína, bupivacaína, cinchocaína (dibucaína), etidocaína, levobupivacaína, lidocaína (lignocaína), mepivacaína, prilocaína, ropivacaína y trimecaína. A diferencia de los fármacos unidos a éster, los AL unidos a amida se metabolizan en el hígado mediante una reacción de desalcalinización en la que se escinde un grupo etilo de la amina terciaria. El flujo sanguíneo hepático y la función hepática determinan la depuración hepática de estos anestésicos. En consecuencia, los factores que disminuyen el flujo sanguíneo hepático o la extracción de fármacos hepáticos dan como resultado un aumento de la semivida de eliminación. La depuración renal de los AL inalterados es una vía de eliminación menor, que representa sólo del 3 % al 5 % del fármaco total administrado.
Tal como resulta evidente a partir de determinadas características descritas de los AL unidos a éster y AL unidos a amina, pueden tener determinados inconvenientes y pueden estar contraindicados para determinados sujetos. El procedimiento dado a conocer en el presente documento puede implicar identificar que el sujeto presenta resistencia o alergia a un anestésico local de tipo aminoéster y/o aminoamida.
Se puede identificar que el sujeto presenta resistencia o alergia a un anestésico local de tipo aminoéster. Se puede identificar que el sujeto tiene una hepatopatía, en cuyo caso, se debe indicar que los a L de tipo aminoamida se metabolizan en el hígado y pueden estar contraindicados como una alternativa para un sujeto con hepatopatía, agravando el problema si el sujeto también fuera alérgico a los AL de tipo aminoéster.
Se puede identificar que el sujeto presenta resistencia o alergia a un anestésico local de tipo aminoamida. Se puede identificar que el sujeto tiene pseudocolinesterasa plasmática atípica, en cuyo caso, se debe indicar que los AL de tipo aminoéster se hidrolizan por la pseudocolinesterasa, siendo la velocidad de hidrólisis significativamente reducida en sujetos con pseudocolinesterasa plasmática atípica, de manera que los AL de tipo aminoéster pueden estar contraindicados como alternativa, agravando el problema si el sujeto fuera alérgico a los AL de tipo aminoamida. Puede ser deseable administrar un segundo anestésico, además de un compuesto de la tabla A, tal como Atip. Por ejemplo, cuando no hay ninguna alergia y/o contraindicación, además de un compuesto de la tabla A, se puede administrar un AL seleccionado entre un aminoéster y una aminoamida. El segundo anestésico puede ser un aminoéster. El segundo anestésico puede ser una aminoamida. En algunos casos, además de un compuesto de la tabla A, se pueden administrar tanto un aminoéster como una aminoamida. La administración conjunta de un compuesto de la tabla A con uno o varios anestésicos adicionales puede producir un efecto aditivo o sinérgico. Los procedimientos dados a conocer en el presente documento también pueden implicar la administración conjunta de un agente auxiliar o adyuvante, que no sea un agonista alfa-2. Los agonistas alfa-2, tales como clonidina o dexmedetomidina, no se administrarían de manera conjunta porque, por ejemplo, Atip es un antagonista directo. En este sentido, entre los ejemplos de agentes auxiliares o adyuvantes apropiados se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, epinefrina, narcóticos, buprenorfina, relajantes musculares, antiinflamatorios no esteroideos (tales como Toradol), hialuronidasa, bicarbonato y dexametasona. Los procedimientos dados a conocer en el presente documento también pueden implicar la administración conjunta de un agente auxiliar anestésico local. Los procedimientos dados a conocer en el presente documento también pueden implicar la administración conjunta de un narcótico, buprenorfina (agonista/antagonista), relajante muscular, no esteroideo (Toradol), hialuronidasa, bicarbonato y/o dexametasona.
El contenido dado a conocer en el presente documento incluye composiciones farmacéuticas para su utilización en la producción de anestesia o analgesia locales en el tejido nervioso de un sujeto y/o para el tratamiento de una afección en un sujeto (por ejemplo, dolor o disestesia neuropáticos, inflamatorios, posquirúrgicos, inducidos por traumatismo, inducidos por distensión visceral (por ejemplo, estando en el parto durante el embarazo, impactación intestinal), neurodegenerativos (inducidos por la genética, por fármacos o por enfermedad), inducidos por cáncer e inducidos por degeneración tisular), que incluyen un compuesto de la tabla A, tal como Atip, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, y un segundo anestésico local, un adyuvante y/u otros agentes existentes, tal como resultará evidente para un experto habitual en la materia tras el estudio de este documento.
Se descubrió, de manera sorprendente, que Atip actúa, de manera preferente, sobre axones sensoriales más que sobre axones motores, de tal manera que cuando los axones sensoriales están bloqueados, algunos axones motores todavía pueden conducir una señal eléctrica. Por tanto, se puede identificar un sujeto que necesite un nivel de función motora retenida. Tal como entenderá un experto habitual en la materia, esta es una característica muy deseable e informa de la utilidad en varias aplicaciones.
Por ejemplo, en el contexto de las aplicaciones dentales, su utilización puede dar lugar a menos parálisis facial y menos problemas de babeo después de un trabajo dental, en comparación con los procedimientos existentes de AL. Por tanto, un sujeto puede ser un paciente dental. Se puede administrar un compuesto de la tabla A antes de un procedimiento dental.
En otro ejemplo, en el contexto de las aplicaciones obstétricas, su utilización puede dar lugar a una menor influencia en la descarga motora sin dejar de proporcionar un bloqueo del dolor del parto. Además, la utilización puede dar lugar a un menor riesgo asociado con una afección denominada “anestesia espinal elevada”, en la que los anestésicos existentes, que bloquean la conducción en neuronas sensoriales y motoras, pueden fluir en sentido ascendente a la parte de la médula espinal con control motor de la respiración, provocando problemas potencialmente graves con la capacidad de respirar. En este sentido, un sujeto puede ser una paciente obstétrica. Se puede administrar un compuesto de la tabla A durante el parto.
En otro ejemplo, en el contexto de aplicaciones oculares, la utilización puede dar lugar al tratamiento del dolor, evitando al mismo tiempo el retraso en la cicatrización y el riesgo grave de degradación corneal. En este sentido, un sujeto puede haber sufrido un traumatismo ocular, cirugía ocular, erosiones corneales o enfermedad del ojo seco. Se puede administrar un compuesto de la tabla A un sujeto que tenga dolor ocular.
En aún otro ejemplo, en determinadas aplicaciones veterinarias, se puede producir una parálisis/paresia posterior al procedimiento y es muy estresante para los animales y, a menudo, se autolesionan en este momento; sin embargo, con el procedimiento dado a conocer en el presente documento, se puede proporcionar un control del dolor pero, como mínimo, cierto control motor aliviaría gran parte del estrés. Tal como se ha indicado anteriormente en el presente documento, Atip se administra en la actualidad siguiendo un procedimiento veterinario para revivir a un animal de la sedación a base de alfa-2. La distinción propuesta en este caso es que Atip se administra antes del procedimiento con fines de AL. La administración puede ser directamente en el tejido nervioso, tal como un nervio. En este sentido, es probable que no se utilice una sedación a base de alfa-2. Por tanto, la utilización de un compuesto de la tabla A como un AL en este contexto evitará y/o aliviará los síntomas de parálisis/paresia posterior al procedimiento, lo cual es estresante para los animales y, a menudo, hace que se autolesionen. El compuesto proporcionaría cierto control del dolor/AL, pero permitiría, como mínimo, cierto control motor para aliviar el estrés. En este sentido, el sujeto puede ser un animal y el compuesto se va a administrar antes de un procedimiento. El procedimiento puede ser aquel para el que se administrará una sedación general al animal. En algunos casos, la sedación general no es una sedación a base de alfa-2. La sedación puede incluir la utilización de acepromacina, ketamina, xilacina, un barbitúrico o un anticolinérgico.
El contenido dado a conocer en el presente documento incluye una composición farmacéutica que incluye un compuesto, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, seleccionado entre los compuestos establecidos en la tabla A y un portador aceptable farmacéuticamente. El portador aceptable farmacéuticamente puede ser para administración oftálmica tópica.
La composición se puede preparar para administración local para proporcionar una anestesia o analgesia locales o regionales en un efecto del tejido nervioso, y no un efecto sistémico. La composición se puede preparar para administración tópica. La composición se puede formular en forma de pulverizador. La composición se puede formular en forma de colirio, producto para el lavado ocular o pomada ocular.
Los “portadores aceptables farmacéuticamente” son conocidos en la técnica y se pueden seleccionar por la forma de la composición, la vía de administración deseada y similares. Por consiguiente, las composiciones se formulan según procedimientos conocidos en la técnica para la vía de administración particular deseada. Las composiciones se pueden administrar por vía tópica. Las composiciones se pueden administrar, de manera preferente, por vía tópica al ojo.
Las composiciones administradas, según el contenido dado a conocer en el presente documento, comprenden una cantidad eficaz farmacéuticamente de un compuesto, tal como se establece en la tabla A. Tal como se utiliza en el presente documento, una “cantidad eficaz farmacéuticamente” es aquella que es suficiente para producir anestesia local o anestesia regional. En general, el compuesto en la composición se proporcionará a una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 4.000 pMI. Tal como entenderán los expertos habituales en la materia, la concentración apropiada variará dependiendo del modo de administración. Por ejemplo, para formulaciones tópicas, la concentración sería mayor que para formulaciones inyectables. La composición se puede proporcionar a una concentración de aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745 o 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995 o 1000 pMI. La composición se puede proporcionar a una concentración de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 mM. La composición se puede proporcionar a una concentración de aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295 o 300 pMI, pero no más de aproximadamente 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 375, 380, 385, 390, 395 o 400 pMI. La composición se puede proporcionar a una concentración de aproximadamente 400, 405, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745 o 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990 o 995 pMI, pero no más de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 mM.
Las composiciones descritas en el presente documento se pueden formular como soluciones, suspensiones y otras formas de dosificación para administración tópica. Para la administración ocular, las soluciones acuosas son, en general, deseables, basándose en la facilidad de formulación, así como en la capacidad del sujeto para administrar fácilmente tales composiciones mediante la instilación de una o dos gotas de las soluciones en los ojos afectados. Sin embargo, las composiciones también pueden ser suspensiones, geles viscosos o semiviscosos u otros tipos de composiciones sólidas o semisólidas.
Las composiciones también pueden incluir otros componentes, que incluyen, pero sin limitación a los mismos, tensioactivos, agentes de tonicidad, tampones, conservantes, codisolventes y agentes potenciadores de la viscosidad.
Se pueden utilizar diversos agentes de tonicidad para ajustar la tonicidad de la composición, de manera preferente, a la de las lágrimas naturales para composiciones oftálmicas. Por ejemplo, se pueden añadir a la composición cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, dextrosa y/o manitol para aproximarse a la tonicidad fisiológica. Dicha cantidad de agente de tonicidad variará dependiendo del agente particular que se añada.
Se puede añadir a las composiciones un sistema tampón apropiado (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o ácido bórico) para evitar la desviación del pH en condiciones de almacenamiento. La concentración particular variará dependiendo del agente utilizado. Sin embargo, de manera preferente, el tampón se elegirá para mantener un pH objetivo dentro del intervalo de pH 6-7,5.
Las composiciones formuladas para el tratamiento de la administración ocular también pueden comprender portadores acuosos diseñados para proporcionar un alivio inmediato a corto plazo de las afecciones de tipo ojo seco. Tales portadores se pueden formular como un portador de fosfolípidos o un portador de lágrimas artificiales, o mezclas de ambos. Tal como se utiliza en el presente documento, “portador de fosfolípidos” y “portador de lágrimas artificiales” se refieren a composiciones acuosas que: (i) comprenden uno o varios fosfolípidos (en el caso de portadores de fosfolípidos) u otros compuestos que lubrican, “humedecen”, se aproximan a la consistencia de lágrimas endógenas, ayudan en la formación de lágrimas naturales o, en cualquier caso, proporcionan un alivio temporal de afecciones y síntomas del ojo seco después de la administración ocular; (ii) son seguras; y (iii) proporcionan un vehículo de administración apropiado para la administración tópica de un inhibidor de la acil-CoA sintetasa. Entre los ejemplos de composiciones de lágrimas artificiales útiles como portadores de lágrimas artificiales se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, productos comerciales, tales como Tears Naturale®, Tears Naturalell®, Tears Naturale Free® y Bion Tears® (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas). Entre los ejemplos de formulaciones con portadores de fosfolípidos se incluyen los descritos en la Patente US 4,804,539 (Guo et al.), Patente US 4,883,658 (Holly), Patente US 4,914,088 (Glonek), Patente US 5,075,104 (Gressel et al.), Patente US 5,278,151 (Korb et al.), Patente US 5,294,607 (Glonek et al.), Patente US 5,371,108 (Korb et al.), Patente US 5,578,586 (Glonek et al.).
En la técnica se conocen otros compuestos diseñados para lubricar, “humedecer”, aproximarse a la consistencia de las lágrimas endógenas, ayudar en la formación de lágrimas naturales o, en cualquier caso, proporcionar un alivio temporal de afecciones y síntomas del ojo seco después de la administración ocular al ojo. Tales compuestos pueden mejorar la viscosidad de la composición e incluyen, pero sin limitarse a los mismos: polioles monoméricos, tales como glicerol, propilenglicol, etilenglicol; polioles poliméricos, tales como polietilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa (“HpMc ”), carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa (“HPC”), dextranos, tales como dextrano 70; proteínas solubles en agua, tales como gelatina; y polímeros vinílicos, tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, povidona y carbómeros, tales como carbómero 934P, carbómero 941, carbómero 940, carbómero 974P.
También se pueden añadir otros compuestos a las composiciones oftálmicas para incrementar la viscosidad del portador. Entre los ejemplos de agentes potenciadores de la viscosidad se incluyen, pero sin limitarse a los mismos: polisacáridos, tales como ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y sus sales, dextranos, diversos polímeros de la familia de la celulosa; polímeros vinílicos; y polímeros de ácido acrílico. En general, las composiciones con portador de fosfolípidos o portador de lágrimas artificiales mostrarán una viscosidad de 1 a 400 centipoise (“cps”).
Los productos oftálmicos tópicos se pueden envasar en forma de multidosis. Por tanto, se requieren conservantes para evitar la contaminación microbiana durante la utilización. Entre los conservantes adecuados se incluyen: cloruro de benzalconio, clorobutanol, bromuro de benzododecinio, metil parabeno, propil parabeno, alcohol feniletílico, edetato disódico, ácido sórbico, policuaternio-1 u otros agentes conocidos por los expertos habituales en la materia. Tales conservantes se utilizan habitualmente a un nivel del 0,001 al 1,0 % p/v. Las composiciones de dosis unitarias serán estériles, pero habitualmente no conservadas. Por lo tanto, tales composiciones, en general, no contendrán conservantes.
Tal como reconocerá un experto habitual en la materia, hay un conjunto de otras situaciones en las que es muy deseable la producción de anestesia o analgesia locales o regionales en el tejido nervioso, a la vez que se conserva el control motor, por ejemplo, en relación con la anestesia en el campo militar, obstetricia, odontología y como tratamiento para el dolor.
Se descubrió, de manera sorprendente, que Atip bloquea los potenciales de acción de las neuronas sensoriales normales y dañadas. En este sentido, en algunos casos, el sujeto necesita anestesia o analgesia locales en el tejido nervioso, que incluye neuronas sensoriales dañadas. Entre los ejemplos o afecciones relevantes asociadas con neuronas sensoriales dañadas se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, incisión o abrasión de la piel, lesión nerviosa debido a un traumatismo, cirugía o neurodegeneración, inflamación y degeneración o daño tisular (por ejemplo, artritis, fractura ósea, etc.).
La administración se puede realizar de varias maneras, con ejemplos que incluyen, pero sin limitación a los mismos: inyección (por ejemplo, infiltración perinerviosa, epidural, tisular que incluye dental, etc.; en algunas realizaciones, i.m. o i.v.), tópica, oftálmica (por ejemplo, producto para el lavado de ojos o colirio) y pulverizador (por ejemplo, intranasal, de garganta, cutáneo para abrasiones, etc.). La administración se puede realizar a través de un dispositivo que está recubierto con un compuesto, tal como se establece en la tabla A, o una composición farmacéutica del mismo, por ejemplo, tubos endogástricos o endotraqueales antes de la inserción.
Aunque se cree que los términos utilizados en el presente documento los entienden bien expertos habituales en la materia, se exponen determinadas definiciones para facilitar la explicación del contenido dado a conocer en el presente documento.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la invención o las invenciones.
Tal como se utiliza en el presente documento, las abreviaturas para cualquier grupo protector, aminoácido y otros compuestos, a menos que se indique lo contrario, están de acuerdo con su utilización habitual, abreviaturas reconocidas o la Comisión IUPAC-IUB sobre Nomenclatura Bioquímica (véase, Biochem. (1972) 11 (9): 1726-1732).
Aunque en la práctica o las pruebas del contenido dado a conocer en el presente documento se puede utilizar cualquier procedimiento, dispositivo y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento, en el presente documento se describen procedimientos, dispositivos y materiales representativos.
Siguiendo la convención de las leyes de patentes bien establecidas, los términos “un”, “una” y “el” o “la” se refieren a “uno o varios” cuando se utilizan en esta solicitud, incluyendo las reivindicaciones. De este modo, por ejemplo, la referencia a “una célula” incluye una pluralidad de tales células, y así sucesivamente.
A menos que se indique lo contrario, se debe entender que todos los números que expresan cantidades de componentes, propiedades, tales como condiciones de reacción, y así sucesivamente, utilizados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones están modificados en todos los casos por el término “aproximadamente”. Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se pretendan obtener mediante el contenido dado a conocer en el presente documento.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “aproximadamente”, cuando se refiere a un valor o a una cantidad de masa, peso, tiempo, volumen, concentración o porcentaje, pretende abarcar variaciones, en algunas realizaciones, del ± 20 %, en algunas realizaciones, del ± 10 %, en algunas realizaciones, del ± 5 %, en algunas realizaciones, del ± 1 %, en algunas realizaciones, del ± 0,5 %, y, en algunas realizaciones, del ± 0,1 % de la cantidad especificada, ya que dichas variaciones son apropiadas para realizar el procedimiento descrito.
Tal como se utiliza en el presente documento, los intervalos se pueden expresar como desde “aproximadamente” un valor particular y/o hasta “aproximadamente” otro valor particular. También se entiende que hay una serie de valores descritos en el presente documento, y que cada valor también se describe en el presente documento como “aproximadamente” ese valor particular además del valor en sí. Por ejemplo, si se describe el valor “10”, entonces también se describe “aproximadamente 10”. También se entiende que cada unidad entre dos unidades particulares está también descrita. Por ejemplo, si se describen 10 y 15, entonces también se describen 11, 12, 13 y 14.
El contenido dado a conocer en el presente documento se ilustra además mediante los siguientes ejemplos específicos, pero no limitativos. Los siguientes ejemplos pueden incluir compilaciones de datos que son representativos de los datos recopilados en diversos momentos durante el transcurso del desarrollo y la experimentación relacionados con la presente invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Se utilizó una preparación quirúrgica para determinar si Atip actúa de forma diferente en las neuronas sensoriales o motoras. Los procedimientos utilizados fueron similares a los descritos en Petruska et al., 1998 (Experimental Brain Research 121:379-390). De forma resumida, ratas adultas recibieron anestesia general con ketamina/xilazina. Se intubaron la vena yugular, la arteria carótida y la tráquea con el fin de administrar anestesia complementaria, controlar la presión arterial y medir el CO2 expirado al final, respectivamente. La temperatura corporal normal se mantuvo dentro de 1 °C mediante una manta térmica a base de agua. Se realizó una laminectomía (T13 a L2) para exponer las raíces dorsales y las raíces ventrales L4-L6, que fueron seccionadas de la médula espinal.
Se consiguió un registro de actividad en axones sensoriales y motores por separado y de forma simultánea utilizando conjuntos separados de electrodos bipolares. Las ramas del lado izquierdo del nervio ciático (los nervios cutáneo sural caudal (CCS), tibial y del peroneo) se expusieron en la fosa poplítea cerca del tobillo para la colocación de los electrodos bipolares distales que suministraron una estimulación de onda cuadrada en los rangos A-beta, A-delta y fibra C. Se expuso un segmento de 10-12 mm del plexo lumbar izquierdo de forma lateral con respecto al sacro. Esta exposición estaba separada de la utilización de las ramas del nervio ciático, con suficiente tejido entre ellas para evitar cualquier intercambio de fluidos entre las exposiciones. Se aplicaron fármacos a la exposición del plexo lumbar. La figura 2A es un esquema de la preparación quirúrgica. Los ganchos azules representan electrodos bipolares.
Se generaron potenciales de acción del compuesto (CAP) mediante la estimulación de las ramas del nervio ciático. Los CAP se propagaron de manera central a través del plexo lumbar hasta las raíces dorsales y ventrales donde se detectaron los CAP sensoriales y motores (sCAP y mCAP) con los electrodos de registro. La eficacia del bloqueo de la conducción se evaluó midiendo las propiedades de los CAP (pico y área) conducidos a través de la exposición del plexo lumbar y tratados con fármaco en comparación con los CAP en la condición de control (vehículo o solución salina en la exposición del plexo lumbar).
Con referencia a la figura 2B, se registró la actividad en respuesta a la estimulación eléctrica del nervio del peroneo a partir de fascículos sensoriales y motores (promedio de 20-30 barridos por punto de tiempo). Se aplicaron de manera tópica 100 pl de Atip en dosis clínica sin diluir [5 mg/ml] a un pequeño grupo creado a lo largo del nervio ciático. La flecha en el eje y indica el lavado de Atip. La amplitud y el área del pico de CAP para cada tiempo se normalizaron con respecto a la línea base (antes de la aplicación). El área de CAP se mide como un control porque el retraso de conducción podría afectar al pico de CAP de manera similar al bloqueo de la conducción real. La medición conjunta de ambos evita falsos positivos. Dicho transcurso similar para la amplitud y el área de pico indica claramente un bloqueo de la conducción, no un retraso de la conducción.
Tal como se ilustra mediante estos datos, el compuesto puede actuar rápidamente, es reversible (no bloquea de manera permanente la conducción) y es eficaz más tiempo (de manera preferente) en neuronas sensoriales que en neuronas motoras. Además, las mediciones (pico y área de CAP) indican que la acción es un bloqueo de la conducción, no simplemente la ralentización de la conducción tanto que el sistema de detección no puede verla (bloqueo frente a retraso).
Los registros en las figuras 2A y 2B se centran en fibras de gran diámetro, pero no se refieren a si Atip bloquea la conducción en fibras de diámetro pequeño responsables de la mayoría de las señales de dolor periférico. Para abordar esto, se utilizó un sistema modelo diferente: el reflejo de los músculos del tronco cutáneo (CTMR, del inglés “cutaneous trunk muscle reflex”), que se desarrolló y validó previamente para su utilización en anestesiología y experimentación del dolor (4, 5).
Con referencia a la figura 3A, los registros de CAP sensoriales revelan que Atip administrado por vía i.v. revierte el pequeño bloqueo de la conducción inducido por Dex, pero no el propio bloqueo de la conducción. Estos datos demuestran que Atip, cuando se utiliza en las dosis indicadas para su utilización como antagonista de AR a-2, no actúa como anestésico local.
Con referencia a la figura 3B, se evaluaron los efectos de Atip en la conducción sensorial de nociceptores utilizando el reflejo CTM nociceptivo como lectura. La EMG de CTMR inducida por la estimulación eléctrica de un nervio sensorial tratado con Atip (20 pl, 200 pM) revela que Atip bloquea la actividad en axones sensoriales pequeños y tampoco envenena el nervio (retornos de EMG).
El CTMR en ratas aparece como una arruga o retracción de la piel de la espalda y se provoca solamente mediante estimulación natural nociva o mediante estimulación eléctrica de suficiente intensidad para reclutar A-delta y fibras C (4, 6, 7). La activación de sólo unos pocos de estos axones sensoriales es suficiente para provocar un CTMR, lo que convierte al sistema en un “amplificador natural” para la entrada aferente de diámetro pequeño y da lugar a una salida de reflejo detectable a nivel EMG y conductual (4, 8).
Tal como se ilustra mediante estos datos, el fármaco afectó a las neuronas pequeñas sensibles al dolor, tal como afectaba a las neuronas grandes. También demuestra que el fármaco no destruye las neuronas, ni cuando no se lava; la conducción regresa después de un par de horas. Las figuras 2A-3B en conjunto respaldan que Atip bloquea firmemente la conducción en axones sensoriales grandes y pequeños, pero con relativa moderación de la conducción en los axones motores.
Ejemplo 2
Se llevaron a cabo estudios de formación de imágenes de calcio de células vivas en neuronas DRG humanas aisladas de donantes post mortem. Las células se cargaron con Fluo 8-AM 3 pMI (AAT Bioquest 21081) que contenía Pluronic F-127 al 0,1 % (Sigma P2443) durante 20 minutos. La solución extracelular contenía en mM (Sigma): NaCl 145 (S3014), KCl 3 (P3911), CaCl22 (C3881), MgCb 1 (M9272), HEPES 10 (H3375), glucosa 10 (G5767), ajustada a pH 7,4 con NaOH (72068). Las células cargadas con Fluo-8 se excitaron a 480 nm y la emisión se recogió a 520 nm con una cámara pcoEDGE sCMOS (PCO) montada en un microscopio invertido (Olympus IX71). Para la estimulación de campo eléctrico (EFs, del inglés “Electric Field stimulation”), se adquirieron imágenes a 100 Hz durante 2,5 segundos aplicando de manera simultánea un tren de 10 pulsos (5 Hz, 10 ms). Después del registro del perfil de línea base a voltaje bajo (1,5 a 2,0 V) y alto (2,5 a 3,0 V), se aplica una preincubación de 5 minutos del inhibidor al pocillo antes de repetir el procedimiento de EFs (Atip 100 pMI, Atip 300 pMI, lidocaína 200 pMI (Sigma L7757)). Las células que tenían menos del 50 % de la respuesta del pulso frente a la condición de la línea base se consideraron inhibidas. Se realizó un lavado de 10 minutos mediante perfusión después del último procedimiento de EFs.
La lidocaína se preparó en primer lugar en la solución madre utilizando etanol (Sigma 459844), Atip se preparó en una solución madre utilizando DMSO (Sigma D8418). La adquisición de imágenes y el análisis de datos se realizaron utilizando el software MetaMorph (Molecular Devices).
Con referencia a la figura 4, se obtuvieron registros ópticos de los potenciales de acción y se reveló que Atip es un anestésico local eficaz también para neuronas humanas. Las neuronas con menos del 50 % de la respuesta de la línea base a la estimulación de campo eléctrico se consideraron inhibidas. Atip 300 p.M bloqueó la actividad en el 100 % de las células; Atip 100 p.M logró un bloqueo del 62 %.
Estos datos ilustran que el efecto de Atip es comparable a la lidocaína. Una concentración terapéutica de lidocaína (200 p.M) fue menos eficaz que la concentración más alta de Atip sometida a prueba y similar a la concentración más baja de Atip sometida a prueba.
Ejemplo 3
Se realizaron estudios de citotoxicidad utilizando células epiteliales corneales humanas inmortalizadas con telomerasa humana (células hT-CEpi, obtenidas a través de Genon Corp., Menlo Park, CA, EE.UU.). Las células se sembraron en placa a una densidad de 30.000 células por pocillo de una placa de 96 pocillos en un medio de crecimiento (medio de queratinocitos definido con complemento de crecimiento, Invitrogen, Grand Island, NY, EE.UU.). Después de 24 horas de recuperación, las células se trataron con medio de crecimiento solo o con medio de crecimiento complementado con dMsO al 0,5 % (vehículo), la concentración indicada de ATIP o proparacaína al 0,5 % (Akorn, Forest Lake, IL). Las células se incubaron durante 24 o 48 horas a 37 °C en el 5 % de CO2. La viabilidad celular se evaluó utilizando un ensayo Alamar Blue (Thermo Fisher, Waltham, MA, EE. UU.).
Con referencia a las figuras 5A y 5B, los datos se representan como la fracción de células viables en comparación con medio de crecimiento solo /- EEM (n = 3). Estos datos demuestran que Atip presenta una toxicidad reducida y, por lo tanto, es más seguro, en comparación con el tratamiento estándar de atención clínica actual (proparacaína).
Ejemplo 4
Se llevaron a cabo estudios para examinar el efecto de la administración de Atip sobre los potenciales de acción inducidos por una corriente de despolarización. La electrofisiología en neuronas sensoriales de rata disociadas sensibilizadas a lesiones se registró con registro electrofisiológico de fijación de voltaje (del inglés “patch-clamp”), utilizando procedimientos descritos previamente (5).
Con referencia a la figura 6, los potenciales de acción inducidos por una corriente de despolarización (trazo izquierdo) se bloquearon rápidamente (trazos central y derecho), pero todavía queda algo de respuesta activada por despolarización (trazo derecho), lo que sugiere que Atip no bloquea todas las corrientes activadas por voltaje. Atip no altera el potencial de membrana en reposo.
Estos datos demuestran que Atip bloquea rápidamente la generación de potenciales de acción, incluso en neuronas patológicas, y no induce hiperpolarización. Atip bloquea la conducción en axones grandes y pequeños, pero sólo los axones pequeños tienen corrientes de Ca2+ con sus potenciales de acción. Esto respalda que Atip bloquea la conducción bloqueando los canales de Na+.
Ejemplo 5
También se llevaron a cabo estudios que sometieran a prueba el efecto de Atip en ratones con genes inactivados (del inglés “knock-out”) de la subunidad del receptor a2. En el estudio se utilizaron ratones con genes inactivados de AR a2A y AR a2C. Se inyectaron animales con Atip 5 mM por vía subcutánea en su pata plantar derecha y vehículo en la pata plantar izquierda. A continuación, recibieron un fuerte pinchazo en la piel de la pata y en las almohadillas de cada pata. Se evaluó la retirada de la pata derecha e izquierda en respuesta al pinchazo.
En cada uno de los ratones de tipo natural, así como en los ratones con genes inactivados de AR a2A y AR a2C, hubo retirada de la pata izquierda (que recibió sólo vehículo) y no hubo retirada de la pata derecha (que recibió Atip). Estos datos respaldan que Atip no requiere receptores a2 para los efectos de bloqueo de la conducción. REFERENCIAS
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto, o sal aceptable farmacéuticamente del mismo, seleccionado del grupo que consiste en: 5-(2-etil-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1 H-imidazol, 5-(2-isopropil-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1 H-imidazol, 5-(2-etil-5-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1 H-imidazol, 5-(2-propil-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1 H-imidazol, 5-(2-vinil-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1 H-imidazol, 5-(2-(prop-1 -en-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1 H-imidazol, 5-(2-alil-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1 H-imidazol, 5-(2-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1 H-imidazol, 5-(2,5-dimetil-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1 H-imidazol, 5-(2-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1 H-imidazol, 5-(5-cloro-2-etil-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1 H-imidazol, 2-(1 H-imidazol-5-il)-2-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-amina, (2-(1 H-imidazol-5-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)metanol, 1 -(2-(1 H-imidazol-5-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)etanol, 2-(2-(1 H-imidazol-5-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)propan-2-ol, 2-(1 H-imidazol-5-il)-2,3-dihidro-1 H-indeno-2-carbonitrilo, 5-(5-fluoro-2-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1 H-imidazol, 5-(5,6-dicloro-2-etil-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1 H-imidazol, 5-(5-cloro-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1 H-imidazol, 5-(2-etil-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1 H-imidazol, 2-etil-6-fluoro-2-(1 H-imidazol-5-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-amina, 5-(2-etil-5-nitro-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1 H-imidazol, 5-(2-(metoximetil)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1 H-imidazol, 5-(5-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1 H-imidazol, 1 -(2-(1 H-imidazol-5-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)etanona, 5-(2,3-dihidro-1 -metil-1 H-inden-1 -il)-1 H-imidazol, 5-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1 H-imidazol y 5-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-1 H-imidazol, para su utilización para producir anestesia o analgesia locales o regionales en un nervio o tejido que contiene un axón o una fibra nerviosa.
2. Compuesto o sal para su utilización, según la reivindicación 1, en los que el nervio o tejido que contiene un axón o una fibra nerviosa está en un sujeto.
3. Compuesto o sal para su utilización, según la reivindicación 2, para el tratamiento de dolor o disestesia neuropáticos, inflamatorios, posquirúrgicos, inducidos por traumatismo, inducidos por distensión visceral, neurodegenerativos, inducidos por cáncer o inducidos por degeneración tisular.
4. Compuesto o sal para su utilización, según la reivindicación 2, en los que el sujeto presenta resistencia o alergia a un anestésico local de aminoéster y/o aminoamida.
5. Compuesto o sal para su utilización, según la reivindicación 2, en los que el sujeto necesita un nivel de función motora retenida.
6. Compuesto o sal para su utilización, según con la reivindicación 2, en los que el compuesto se utiliza antes de un procedimiento dental o durante el parto.
7. Compuesto o sal para su utilización, según la reivindicación 2, para el tratamiento del dolor asociado con traumatismo ocular, cirugía ocular, erosiones corneales o enfermedad del ojo seco.
8. Compuesto o sal para su utilización, según la reivindicación 2, para el tratamiento del dolor asociado con una herida abierta, traumatismo, quemadura, úlcera por presión o epidermólisis ampollosa (EB).
9. Compuesto o sal para su utilización, según la reivindicación 2, en los que el sujeto se somete a un lavado intraoperatorio.
10. Compuesto o sal para su utilización, según la reivindicación 2, en los que la utilización comprende, además, administrar un segundo anestésico, que es, de manera opcional, un aminoéster o una aminoamida, en el que el aminoéster se selecciona, de manera opcional, del grupo que consiste en: benzocaína, cloroprocaína, cocaína, ciclometicaína, dimetocaína/larocaína, piperocaína, propoxicaína, procaína (novocaína), proparacaína y tetracaína (ametocaína) y/o en el que la aminoamida se selecciona, de manera opcional, del grupo que consiste en: articaína, bupivacaína, cinchocaína (dibucaína), etidocaína, levobupivacaína, lidocaína (lignocaína), mepivacaína, prilocaína, ropivacaína y trimecaína.
11. Compuesto o sal para su utilización, según la reivindicación 2, en los que la utilización comprende, además, administrar un adyuvante, que no es un adyuvante alfa-2.
12. Compuesto o sal para su utilización, según la reivindicación 2 u 11, en los que el compuesto es:
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13. Compuesto o sal para su utilización, según la reivindicación 11, en los que el adyuvante se selecciona entre epinefrina, narcóticos, buprenorfina, relajantes musculares, antiinflamatorios no esteroideos, hialuronidasa, bicarbonato y dexametasona.
14. Compuesto o sal para su utilización, según la reivindicación 2, para anestesia o analgesia locales en tejido que contiene un axón o una fibra nerviosa, que incluye neuronas sensoriales dañadas.
15. Compuesto o sal para su utilización, según la reivindicación 2, en los que el medicamento se formula para la administración mediante inyección o para administración tópica, incluyendo la administración tópica oftálmica.
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