BG60762B2 - Заместени имидазолови производни и тяхното получаване и приложение - Google Patents

Заместени имидазолови производни и тяхното получаване и приложение Download PDF

Info

Publication number
BG60762B2
BG60762B2 BG98378A BG9837894A BG60762B2 BG 60762 B2 BG60762 B2 BG 60762B2 BG 98378 A BG98378 A BG 98378A BG 9837894 A BG9837894 A BG 9837894A BG 60762 B2 BG60762 B2 BG 60762B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
imidazole
dihydro
inden
compound
methyl
Prior art date
Application number
BG98378A
Other languages
English (en)
Inventor
Arto Karjalainen
Raimo Virtanen
Arja Karjalainen
Kauko Kurkela
Original Assignee
Orion- Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion- Yhtymae Oy filed Critical Orion- Yhtymae Oy
Publication of BG60762B2 publication Critical patent/BG60762B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Заместените имидазолови производни намират приложение в терапията като 2-рецепторни антагонисти. Те имат обща формула, в която заместителите имат посочените в описанието значения. Изобретението се отнася и до методи за получаването им и до фармацевтични състави, съдържащи заместен имидазол с посочената формула или негова нетоксична, присъединителна с киселина, сол заедно със съвместим, фармацевтично приемлив носител.

Description

Изобретението се отнася до 4/5/-заместени имидазолови производни, техните нетоксични соли, тяхното получаване и приложението им.
FR-A-2542738 и J. Med. Chem. 1984, 27 /5/стр. 570-6 описват редица 2-заместени имидазолови производни, за които е установено, че действат като а2-антагонисти.
Имидазолови производни съгласно изобретението са нови мощни и селективни а2рецепторни антагонисти със следната обща
в която X означава -СН2-, -СН2СН2- или 0-, R( означава водород, алкил, съдържащ от I до 4 въглеродни атома, алкенил, съдържащ от 2 до 4 въглеродни атома, ОСН3 или ОСН2СН3, R2 означава водород, СН3, СН2СН3 или OH, R3 означава водород, СН3, СН2СН3, ОСН3 или Hal, R4 означава водород, СН3, СН2СН3, ОСН3 или Hal и Hal означава халоген, и техните нетоксични фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.
Съединенията с формула I образуват присъединителни соли както с неорганични, така и с органични киселини. Така те могат да образуват всякакви фармацевтично приложими присъединителни с киселини соли, като например хлориди, бромиди, сулфати, нитрати, фосфати, сулфонати, формиати, малеати, тартарати, цитрати, бензоати, салицилати, аскорбати и други подобни.
Изобретението включва в обхвата си и фармацевтични състави, съдържащи поне едно от съединенията с формула I или негова нетоксично фармацевтично приемлива сол и съвместим, фармацевтично приемлив носител.
Адренергичните рецептори са физиологически активни свързващи места, които са специфични към норадреналина и адреналина и са разположени върху повърхността на клетъчната мембрана. Адренорецепторите на симпатичната нервна система са класифицирани в два различни подтипа, поточно алфа /а/ и бета /β/ рецептори, които могат по-нататък да се разпределят в две подгрупи, т.е. а, и а2, както и β1 и β2. От тези рецепторни типове. βρ β2 и а, са разположени главно постсинатпикално върху повърхността на например гладките мускули и така предават например контракцията или релаксацията на гладките мускули; докато а2 рецепторите са разположени главно пресинаптикално върху краищата на норадренергичните нерви. Ако а2 рецепторите са стимулирани с норадреналин във физиологични условия, освобождаването на норадреналина се блокира, т. е. появява се феномен на негативна обратна връзка.
Както със самия норадреналин, този феномен на негативна обратна връзка, може да се индуцира и посредством някои синтетични 'а2-агонисти, подобно на детомидин /съединение А/ и някои негови близки производни. Доказано е, че основният фармакодинамичен ефект на детомидина, например успокояването, също се дължи на неговата способност да стимулира (^-рецепторите /Virtanen et al. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatris, suppl. 1983, p. 308/.
Съединенията c формула I имат ценни качества като антагонисти на седативни и аналгетични средства, използвани във ветеринарната медицина. Такива ветеринарни медицински препарати включват например детомидин /съединение А/ и неговите близки производни.
N СН, СН,
Н
Съединение А /детомидин/
Съединението А е описано напр. в ЕР-А24829.
Детомидинът се използва във ветеринарната медицина, по-специално при работа с коне и едър рогат добитък (фармакологично успокояване), при което животното се успокоява преди намеса, лечение и трудни медицински операции. Дори малка хирургична операция не може да се осъществи без използването на седативно средство.
Когато лечението, при което се използва детомидин, завърши, по практични съображения е желателно да се прекъсне или ограничи неговият ефект посредством специфи чен антагонист или антидот. Тогава животното може веднага да се транспортира извън хирургията и скъпите стаи за нормализиране състоянието на животните не са необходими. Способността на животното да конт ролира движенията и координацията си след събуждане се подобрява. Когато животните се обработват при студени условия, това е абсолютно необходимо, защото в противен случай животното ще остане в легнало положение продължителен период от време. Когато се използва средство за събуждане, храненето на едрия рогат добитък може да започне много по-бързо, отколкото при друг случай. Прекъсване в храненето води до разстройство на продуктивността.
Използването на събуждащо средство във връзка с приложението на детомидина спестява време на ветеринарния лекар, както и на собственика на животното. Антидотът прави възможно приложението на повисоки дози от детомидина, които предизвикват по-силен аналгетичен ефект. Така, безопасността при лечението на големи животни се повишава. В някои случаи детомидинът не може да се използва без прилагането на някакво събуждащо средство, тъй като често е невъзможно да се изчака, докато животното се възстанови от действието на детомидина.
Селективният а2-антагонист може също да бъде предписан за използване при някои заболявания, за които се смята, че са свързани с недостатъчност на норадреналина, наличен в постсинаптичните адреноцептори на централнат и/или периферна нервна сис5 тема. Тези заболявания включват например ендогенна депресия и астма.
Метаболизмът на глюкозата и липидите се регулира посредством инхибиторен механизъм, включващ а2-рецепторите. а2-анта10 гонистите могат да играят значителна роля при лечението на метаболните заболявания, такива като диабет и пълнота.
Пресинаптичните а2-рецептори също вземат участие в агрегацията на тромбоцитите. 15 Установено е, че а2-агонистите активират и антагонистите инхибират агрегацията на тромбоцитите у човека /Grand & Schutter, Natiare 1979, 277, 659/. а2-антагонистте могат да бъдат полезни в клиника при патоген20 ни състояния, включващи повишена агрегация, например мигрена. Смята се, че острите ефекти на ерготамина, класическо съединение срещу мигрената, се дължат на неговия ощагонистичен ефект. Съединения, имащи 25 едновременно антагонистичен ефект на а2рецепторите и агонистичен ефект на постсинаптичните α,-рецептори, са с големи предимства при интензивното и профилактично лечение на мигрената.
Съединенията с формула I могат да се получат по следните методи:
Ο
II
Η - С - NH --------2—>
където Rr R6, R? и Rg означават водород, хидрокси, халоген, амино-, -0-алкил, съдържащ от I до 7 въглеродни атома, или
О
II
- О - С - R, /където R, означава радикал, съдържащ от 1 до Ί въглеродни атома или арилов радикал, съдържащ от 6 до 10 въглеродни атома/; и където R5 и R7 могат заедно да образуват кетогрупа, или R6 и Rg могат заедно да образуват кетогрупа.
При метод Б като изходени продукти 15 могат да се използват например следните съединения:
О
II
С-СН,ОН,
ОН О
I II
СН-С-Н
Особено подходящ начин за осъществяване на метода Б е следния /Б!/: 40
О
II с-сн, /напр.Вг2/ халогениране
Друга предпочитана адаптация на метода Б е Б2:
Н
В.
V R2
R! -N
Е ои o> халогениране
/Хх' x
R4 1
H
Н където R, означава халогенен атом и R,
Л 4 означава водород или и двата заместителя R3 и R4 означават халогени. 30
Ж.
При метода А етапът на халогениране може да се осъществи посредством взаимодействие с например бром в метилен хлорид или диетилов етер, при разбъркване и температура около 10°С.
Във втория етап халогенираният продукт и формамидът се нагрява при температура 130”-200|'С в продължение на 3-8 h.
Каталитичното хидрогениране се осъществява в кисела водно-етанолова смес при температура около 70°С, при нормално или повишено налягане и при използване на например Pd/C като катализатор.
При метода Б1 първиият и вторият етап се осъществяват по същия начин, както съответните етапи от метода А. *
Метод Б2. Гринярдовата реакция се осъществява в етер, например тетрахидрофуран или диетилов етер, при стайна температура.
Етапът на редукция се осъществява с например натриев борхидрид в етанол и при стайна температура. Взаимодействието с формамид се осъществява както при метод А и Б1, по-точно посредством нагряване при температура 130-200°С в продължение на 3-8 h.
Метод В. Етапът на халогенирането се осъществява примерно с бром в кисела водна среда при температура около 10°С.
Следните съединения от формула I имат особено ценни качества като а2-антагонисти:
I
Н
Съединение I. 4(5)-(2,3-дихидро-1Н-ин20 ден-2-ил)имидазол
Н
Съединение II. 4(5)-(2,3-дихидробензофуран-2-ил) имидазол
ι
Съдинение III. 4(5)-(5-бромо-2,3-дихидробензофуран-2-ил) имидазол
I н
Съединение IV. 4(5)-(2,3-дихидро-5-ме45 тил-1 Н-инден-2-ил) имидазол
Съединение V. 4(5)-(4-метил-2,3-дихидро-1 Н-инден-2-ил) имидазол
Η
Съединение VI. 4(5)-(2,3-дихидро-1-метил-1 Н-инден-2-ил)имидазол
Съединение VII. 4(5)-(2,3-дихидро-1,4диметил-1 Н-инден-2-ил)имидазол тил-1 Н-инден-2-ил) имидазол
Съединение XIII. 4(5)-(4-хлоро-2,3-дихидро-1 Н-инден-2-ил) имидазол
Съединение XIV. 4(5)-(4-бромо-2,3-дихидро-1 Н-инден-2-ил) имидазол
Н
Съединение VIII. 4(5) (2,3-дихидро-1,6диметил-1 Н-инден-2-ил)имидазол
I
Н
Съединение IX. 4(5)-(5-хлоро-2,3-дихидро-1 Н-инден-2-ил)имидазол
I
Н
Съединение X. 4(5)-(5-бромо-2,3-дихидро-1 Н-инден-2-ил) имидазол
Н
Съединение XI. 4(5)-(2,3-дихидро-1-хидрокси- 1 Н-инден-2-ил) имидазол
I н
Съединение XII. 4(5)-(2,3-дихидро-2-меН
Съединение XV. 4(5)-(2,3-дихидро-2етил-1 Н-инден-2-ил)имидазол
Н
Съединение XVI. 4(5)-(2,3-дихидро-2,5диметил-1 Н-инден-2-ил) имидазол
СИ,
“’Yd -\
N 1 Н
Съединение XVII. 4(5)-(2,3-дихидро-2-
етил-5-метил-1Н -инден-2-ил)имидазол
\
ек
I Н
Съединение XVIII. 4(5)-(1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил)имидазол
Фармакологичната активност на съединенията съгласно изобретението се определя по следния начин:
I. а2-антагонизъм in viiro а2-антагонизмът се определя с помощта на препарат от миши железни канали, изолирани и електрически стимулирани / Marshall et al., Br. J. Pharmac. 62, 147, 151, 1978/. При този модел, α2 /детомидин/ блокира електрически стимулирани мускулни контракции и ефектът на а2-антагониста се отчита посредством въвеждането му преди агониста и чрез определяне на неговата рА2стойност. Известните а2-антагонисти като йохимбин и рауволсцин се използват като вещества за сравнение.
За да се получи също информация за селективността на антагониста между а, и а2 - рецепторите, за неговата способност да инхибира или стимулира «[-рецепторите се използва изолиран анококцигенен мускул (плъх). Веществата, които се използват за сравнение, сега са фенилефрин, известен 5 «[-агонист, и празоцин, известен о^-антагонист. За да се определи «[-антагонизмът, с фенилефрин се индуцират мускулни контракции и както бе описано по-горе се определят рА2 стойностите на изследваните съе10 динения, α,-агонистичният ефект се представя като pD2 стойност /отрицателен лаогаритъм на моларната концентрация на съединението, която предизвиква 50% от максималната контракция/. Примери за полу15 чените резултати са посочени в таблица I.
Таблица I.
а2-антагонизъм /рА2 vs детомидин/ миши съдов препарат «[-антагонизъм /рА2 vs фенилефрин/ анококциген на плъх «[-агонизъм /pD2/ плъх анококц.
на плъх
Съединение I 8.8 - 6.5
Съединение II 7.5 - 5.5
Съединение III 6.2 - 4.5
Съединение IV 1.1 - 6.5
Съединение VI 8.7 - 6.5
Съединение VII 7.6 - 6.0
Съединение VIII 7.6 5.9 -
Съединение XII 8.1 - 5.5
Съединение XV 8.3 - -
Съединение XVI 6.6 - -
Съединение XVIII 7.7 - 6.0
Йохимбин 8.1t 6.6 -
Рауволсцин 8.1 6.3 -
Празоцин <5 9.0 -
Фенилефрин - - 6.5
2. а2-антагонизъм in vivo
Централният а2-блокиращ ефект на изследваните съединения в условия in vivo се установява при използване на два метода. При първия: известно е, че у плъхове, а2агонистите предизвикват разширяване на зеницата /мидриазис/, който ефект се предава посредством а2-рецепторите на централната нервна система. На анестезиран плъх се въвежда интравенозно стандартна доза детомидин. След това интравенозно се 40 инжектират нарастващи дози от изследвания антагонист и се проследява възстановяването на индуцирани от детомидина мидриазис. Определя се EDJ() стойност на антагониста, т. е. дозата, която предизвиква 45 50% възстановяване. Примери от получените при този тест резултати са посочени в таблица 2.
Таблица 2. Съединение
I
II
III
ЕО5(| /pg/kg iv/
320
IV 20
VI 100
VII 100
VIII 100
XII 3
XV 6
Йохимбин 200
Пентоламин 1000
Празоцин >1000
а2-антагонизмът в централната нервна система се изследва и по втори метод посредством проследяване способността на антагониста да инхибира индуцирано с детомидин успокояване при мишки. Това се осъществява чрез измерване на удължаването на барбитуратното време за сън, инду цирано с детомидина. Известно е, че този ефект на детомидина се индуцира посредством активиране на а2-рецептор. Антагонистът може да се изследва чрез въвеждането 15 му преди това на детомидина. Резултатите, получени при някои подбрани съединения, са отразени в таблица 3.
Таблица 3.
Влияние на различни антагонисти /±% от контролите/ върху потенцирането на барбитуратното време за сън, индуцирано с детомидин /150 mg/kg/, при мишки
Доза Съединение1 Съединение 11 Йохимбин Празоцин
мг/кг
0.1 -20 -5 0 0
0.3 -60 -30 -18 0
I -100 -60 -64 0
3 не е измерено -70 -70 +16
10 не е измерено -85 -100 +18
В поместените по-долу примери, където са представени ‘Н и |3С с ЯМР спектралните премествания, ЯМР спектрите’·' са снети с Bruker WB 80DS апарат при използване на вътрешен тетраметилсиланов стандарт, спрямо който са определени представените химически премествания /δ, ррМ/. Буквите s, d, t и m са използвани за обозначаване съответно на синглет, дублет, триплет и мултиплет. Във връзка с това също е посочен и броят на водородните атоми. Съединенията, за които е посочено, че са под формата на бази, са изследвани в деутериран метанол, деутериран ацетон или деутериран хлороформ, докато стойностите за съединения, за които е посочено, че са хидрохлориди, са определени в деутериран оксид или деутериран метанол. Маспектрите са снети на Kratos 80 автоконзолни апарати. Смята се, че „Kratos“ е регистрирана търговска марка в една или повече от посочените страни.
Пример I. 4(5)-(2-дихидро-1Н-инден-2ил)имидазол
1-(2,3-дихидро-1 Н-инден-2-ил)етанолът, използван като изходен продуит, може да се получи съгласно публикацията Ison, G. L. В., 35 Quina, F. Н., Zarnegar, В. М. и Whitten, D. G., J. Am. Chem. Soc. 97/1975/347/.
а/ 2-бромо-1-(2,3-дихидро-1Н-инден-2ил)етанон
Бавно, при разбъркване, към разтвор на 40 1-(2,3-дихидро-1 Н-инден-2-ил)етанон (6.8 g) в 200 ml сух етер, се прибавя бром /6.8 g/, като температурата се поддържа на + 10пС. Скоростта на прибавянето на брома се регулира така, че цветът, дължащ се на прибавя4$ нето на една порция бром, да се разсее преди да се прибави друга порция бром. Когато прибавянето приключи, етерният разтвор се промива четири пъти с 3 mm разтвор на натриев карбонат и след това се промива 5θ три пъти с вода. Етерният разтвор се суши с безводен магнезиев сулфат. След отстраняване на разтворителя 2-бромо-1-/1,3-дихидро-1Н-инден-2-ил/етанон. MC/m/z, % относителен интензитет/: 240 и 238 /8 и
12.0ΝΓ7, 159/47,М-Br/, 145 /31, М-СН2Вг/,
117/73, М-СОСН2Вг/, 116/78/, 115 /100,
б/ 4/5-/2,З-дихидро-1 Н-инден-2-ил/имидазол
Смес от 2-бромо-1-/2,3-дихидро-1 Н-инден-2-ил/етанон (9.4 g) и формамид /140т1/ се нагрява при температура 170-180С в продължение на 4 h. След това реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се излива върху ледено студен разтвор на солна киселина. Сместа се промива двукратно с толуен. След това водният слой се алкилизира с амоняк и се екстрахира неколкократно с етилацетат. Събраните органични слоеве се сушат над безводен магнезиев сулфат и се изпаряват до сухо при понижено налягане. Маслообразният остатък, който съдържа суровия продукт 4/5/-/2,3-дихидро-1 Н-инден-2-ил/имидазол, се пречиства посредством мигновена/ флеш/ хроматография /разтворителна система: метилен хлорид-метанол 9:5:0.5/. Така полученият 4/5-/2,3-дихидро-1 Н-инден-2ил/имидазол се превръща в неговия хидрохлорид. Базата се разтваря в етилацетат. Добавя се сух хлороводород в етилацетат. Хидрохлоридът се утаява със сух етер.
4/5-/2,3-дихидро-1 Н-инден-2-ил/имидазол хидрохлорид: МС: 184 /100М+'/, 183/71, М-Н/, 169/89, М-СН3/. 156/32, 150/10/, 147/ 12, 141/10/, 139/18/. 129/20, 128/24/, 127/ 15/, 119/12/, 116/23/, 115/36/, 111/10/,91/ 25/, 77/8/, 69/20/.
Ή ЯМР /80 MHz, MeOH-d4/:2.93/5H, m, Н'2, Н2 и Н3 2/, 7.08-7.27 /4Н, т, ароматен/, 7.35/1Н, d, d, im-5/4//, 8.83 /1Н, d, J4 1.37 Hz, im-2 |3С ЯМР /20 MHz, MeOH-d4/: 36.80 / OFR d, C2/, 39.71 (2t, C, и C3), 115.96/ d, im5/4//, 125.32 (2d, ароматен/, 127.86 (2d, ароматен/, 134.85 (d, im-2/, 138.76 /s, im-4/ 5//, 142.42 /2s, C8 и C,).
Пример 2. 4/5/-/2,3-дихидробензофуран2-ил/имидазол а/ 1 -/ Бензофуран-2-ил/-2-бромоетанон Бензофуран-2-ил метилкетон /20 g/ се разтваря в 100 ml метилен хлорид и към него при температура 5-10С се прибавят 3.2 ml бром в метилен хлорид. След това реакцион ната смес се разбърква при температура + 15С в продължение на 2 h. След това се промива с вода, с разреден разтвор на натриев бикарбонат и отново с вода. Оргганичната фаза се суши и се изпарява до сухо, до получаване на суров 1-/бензофуран-2-ил/2-брометанон.
б/ 4/5/-/Бензофуран-2-ил/имидазол
Суровият продукт от етап а/ /12.1 g/ и формамид /60 ml/ се смесват и нагряват при температура 170С в продължение на 5 h. Реакционната смес се излива във вода и се прибавя концентиррана солна киселина за подкиселяване на сместа. След това се промива с метилен хлорид и водната фаза се алкализира с натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира с метилен хлорид, който след това се промива с вода, суши се с натриев суулфат и се изпарява до сухо. Остатъкът, представляващ суровия продукт, се превръща в неговия хидрохлорид в етилацетат. Т. т. 229-235°С.
Ή ЯМР /80MHz, D2O/: 4.96 (2Н, s), 6.77 /1Н, s/, 7.16-7.49 (6Н, m), 8.46 (1Н, s).
в/ 4/5/-/2,3-дихидробензофуран-2-ил/ имидазол
Продуктът от етап б /5 g/ се разтваря във вода /60 ml/ и етанол /30 ml/ и към разтвора се прибавя концентрирана солна киселина /9 ml/. Реакционната смес се хидрира при температура 60С с 10%-ен паладий /въглен като катализатор, докато спре консумацията на водород.
След това катализаторът се филтрира и етанолът се дестилира. Водният разтвор се промива с метилен хлорид и се алкализира с натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира с толуен. Толуенът се промива с вода и се изпарява. Остатъкът кристализира из толуен-изопропанол и след това се превръща в неговия хидрохлорид в изопропанол-етер. Добив 1,3 g, т. т. 177-178С.
МС: 186 (46%), 185 /13%/, 170 /15%/. 169(100%), 159/5%/, 158 /8%/, 157 /7%/, 146 /16%/, 142 /43%/, 131 /11%/, 130 /20%/. 103 /10%/.
Пример 3. 4/5-/5-бромо-2,3-дихидробензофуран-2-ил/имидазол
4/5-/2,3-дихидробензофуран-2-ил/имидазол/ 0.6 g и вода се смесват /8 ml/. Към разтвора се прибавя концентрирана солна киселина, докато се подкисли. На капки при температура около 10С се прибавя бром /0.52 g/ и сместа се разбърква при тази температура в продължение на още половин час. Утаеният продукт се филтрира и се промива с вода. Суровият продукт се разтваря и неразтвореният материал се филтрира. Филтратът се алкализира с натриев хидроксид и утайката се филтрира. Продуктът се превръща в неговия хидрохлорид в изопропанол-етер. Добивът от 4-/5-бромо-
2,3-дихидробензофуран-2-ил/имидазол хидрохлорид е 0.4 g, т. т. 202-204С. Т. т. на базата е 187-188С.
Пример 4. Цис-4(5)-(2,3-дихидро-1-метил-1 Н-инден-2-ил/имидазол
Цис-2,3-дихидро- 1 - метил-1 Н-инден-2карбоксиловата киселина, използвана като изходен продукт, се получава по известен начин /напр. Shadbolt, R. S./. Chem. Soc. /С/. /1970/ 920/.
а/ Цис-2,3-дихидро-1 -метил-1 Н-инден2-карбоксилова киселина, хлоранхидрид
Цис-2,3-дихидро-1 -метил-1 Н-и иден-2карбоксиловата киселина /52.6g/ се превръща в нейния киселинен хлорид посредством обработка с тионилхлорид /130 ml/. Излишъкът от тионил хлорида се дестилира и след това и киселинният хлорид се дестилира, т. к. 86-89С /0.45 mm/. Добив 47.9g 83%.
б/ Цис-2,3-дихидро-1 -метил-1 Н-инден2-ил/етанон
Цис-2,3-дихидро-1 -метил-1 Н-инден-2ил/етанонът се получава при обработка на цис-2,3-дихидро-1 -метил-1 Н-инден-2-карбоксилова киселина, като хлоранхидрид с етилов естер на етоксимагнезиймалоновата киселина в сух етер и последваща обработка със сярна киселина съгласно публикацията /Reynolds, G. А. и Hauser, С. В., Org. Synth. 30/ 1957/ 70/. Добивът е 92%.
Цис-2,3-дихидро-1 - метил-1 Н-инден-2ил/етанон:
МС: 174/31,М+7, 159 /71.П-СН/, 131 /38, М-СООСН3/, 130 /100/, 129 /27/, 128 /21/, 116 /24/, 115 /54/,91 /33/, 43 /16/, С+ осн3/.
Ή ЯМР /80 MHz, CDC13/: 1.36 (ЗН, d, J 6.67 Hz, ,СНСЯ3/, 2.24 /3H,s. СОСЯ}), 2.793.64 /4Н, m, Η1, Η2 и Η2 3 на индановия пръстен/, 7.17/4H,s, ароматен/.
|3С ЯМР /20 MHz CDC13/: δ 19.60, 28.99, 34.80, 41.58, 61.05, 123.17, 124.13, 126.65, 126.71, 140.48, 146.38, 208.99.
в/ 2-бромо-1 -/2-бромо-2,3-дихидро-1 -метил- 1 Н-инден-2-ил/етанон
Бром в метиленхлорид се прибавя бавно, при разбъркване, към разтвор на цис-1-/2,3дихидро-1-метил-1Н-инден-2-ил/етанон /34,8 g/ в метиленхлорид /835 ml/, като температурата се поддържа при +10С. Реакцията е последвана от газотечна хроматография. Първите продукти са изомерите на 1 -/2-бромо-2,3-дихидро-1 - метил-1 Н-2-ил/етанона и цис-2-бромо-1-/2,3-дихидро-1 -метил- 1 Н-инден-2-ил/етанона. Когато количеството на прибавения бром е около 0.3 М, на хроматограмата се вижда само крайният продукт, 2-бромо-1 -/2-бромо-2,3-дихидро-1 метил- 1Н -инден-2-ил/етанон, а многобромните продукти не могат да бъдат видени на хроматограмата повече. Метиленхлоридният разтвор се промива с вода, след това няколко пъти с разреден разтвор на натриев бикарбонат и накрая с вода. Разтворителят се суши над натриев сулфат и се изпарява до сухо.
2-бромо-1 -/2-бромо-2,3-дихидро-1 -метил- 1Н-инден-2-ил/етанон: МС на изомера: 334, 332, 330 /0.5, 1, 0=5, М+7, 253 и 251 (65 и 68, М-Вг), 211 и 209 /1 и 1, М-СОСН2Вг/. 172 /II/, 157 /28/, 148 /26/, 131 /15/, 130 / 80/, 129 /93/, 128 /79/, 127 /30/, 123 /22/, 121 /23/, 115/100,
102/10, 95/14, 93/14/, 77/11/.
МС на изомер б: М+ невидим, 253/65/, 251 /68/, 209 /1/, 211 /1/, 172 /17/, 157 /38/, 143 /28/, 131 /14/, 130 /69/, 129 /
100/, 128 /85/,127 /35/, 123/18/, 121 /18/, 115/95/, 102/11/, 95/13/, 93 /14/, 77 /12/.
Цис-2-бромо-1 -/ ,3-дихидро-1 -метил-1Нинден-2-ил/етанон:
Когато се използват 0,2 М бром /вместо 0.3 М/, ако се изолират продуктите, се установява следната смес от: 1 -/2-бромо-2,3дихидро-1-метил-1 Н-инден-2-ил/етанон, цис-2-бромо-1 -1 -/2,3-дихидро-1 -метил-1Нинден-2-ил/етанон и 2-бромо-1-/2-бромо-2,3дихидро-1 -метил-1 Н-инден-2-ил/етанон. Също на хроматограмата може да се забележи малко количество от изходното съединение.
МС: М+” невидим, 173 /100, М-Вг/, 155 /12/, 143 /10/, 131 /31, М-СОСН2Вг/, 130 / 16/, 129 /29/, 128 /26/, 127 /14/, 116 /29/, 115 /59/, 91 /28/.
г/ 4/5/-/3-метил-инден-2-ил/имидазол
2-бромо-1-/2-бромо-2,3-дихидро-1-метил- 1Н-ин-ден-2-ил/етанон /34.0 g/ и формамид /520 ml/ се смесват и сместа се нагрява при разбъркване в продължение на 3 h при температура 170С. Реакционната смес се охлажда, след това се излива във вода, подкислява се със солна киселина и се промива с метилен хлорид. След това водният слой се алкализира с натриев хидроксид и сместа се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се промиват с вода и се сушат; изпаряват се до сухо. Остатъкът, който представлява суровият продукт, се превръща в хидрохлорид в етилацетат. След прекристализация на хидрохлорида из изопропанол-етанол се получават 11.4g, 48%, продукт /т. т. 265-268С/.
Хидрохлорид на 4/5/-/3-метил-инден2-ил/имидазол:
МС: 196/100, М+7, 195 /44,:-Н/, 181 / 30,М-СН3/, 168 /10/, 141 /12/, 139 /9/, 127 /12/. 115 /10/; 98 /8/, 97 /9/.
Ή ЯМР /80 MHz, MeOH-d4/: δ 2.34 (ЗН, t, 5J 2.22 Hz, CH3), 3.75 (2H, q, 5J 2.22 Hz, >CH2) 7.16-7.55 (4H, m, ароматен), 7.71 /1Н, d. im-5(4), 8.97 (1H, d, 4J 1.37 Hz, im-2).
13C ЯМР /20 MHz, MeOH-d4/: δ 12.10 (OFR q), 40.16 /t/, 116.81 /d/, 120.75 /d/, 124.56 /d/, 126.04 /s/, 127.19 (d), 127.74 /d/, 131.49 /s/, 134.79 /d/, 141.06 /s/, 143.30 /s/, 146.63 /s/.
д/ 4/5/-/2,3-дихидро-1 -метил-1 Н-инден2-ил/имидазол
Суровият продукт 4/5/-/3-метил-инден2-ил/имидазол /3.3g/ се разтваря във вода /40 т1/-етанол /20 т1/-концентриран разтвор на солна киселина /6 ml/. След това се прибавят 0.33 g 10%-ен Pd/C и сместа се разбърква енергично във водородна атмосфера при температура около 60С, докато спре поглъщането на водород. След това реакционната смес се филтрира, филтратът се изпарява до малък обем. Киселият разтвор се промива с метиленхлорид. След това водната фаза се алкализира и се екстрахира с метиленхлорид. Органичните екстракти се сушат и се изпаряват до сухо. Суровият цис4/5/-/2,3-дихидро-1 -метил-1 Н-инден-2-ил/ имидазол се пречиства чрез превръщането му в хидрохлорид в ацетон-етилацетат. Точката на топене на хидрохлорида е 192-194С.
Хидрохлорид на цис-4/5/-/2,3-дихидро1-метил-1 Н-инден-2-ил/имидазол:
МС: 198 /100, М+7, 197 /27,М-Н/, 183 /78/, М-СН3/, 170 /14/. 169 /43/. 156 /17/. 154 /18/, 142 /11/, 130 /36/, 129 /24/. 128 / 27/, 127 /15/, 117 /14/. 116 /12/, 115 /44/, 91 /25/, 82 /17/, 81 /30/, 77 /11/.
Ή ЯМР (80 MHz MeOH-d4): δ 0.94 (ЗН. d, 3J 7.01 Нх, СН}), 3.23-4.03 (4Н, т, Η1. Н2, и Н23). 7.19-7,25 (5Н, т, ароматен и im-5(4), 8.85 (1Н, d, 4J 1,37 Hz, im -2).
I3C ЯМР /20MHz, DMSO -d6/: δ 16.34/ OFR q/, 34.41 /t/, 39.23 /d/, 41.95 /d/, 115.73 /d/, 123.66 /d/, 124.08 /d/, 126.50 / 2d/, 133.28 /d/, 133.77 /s/, 140.49 /s/, 147.00 /s/.
Пример 5. Цис-4/5/-2,3-дихидро-1,6-диметил-1 Н-инден-2-ил/имидазол а/ Етилов естер на а-ацетил-4-метилбензенпропанова киселина
Изходният продукт, етилов естер на аацетил-4-метилбензенпропановата киселина може да се получи например съгласно публикацията на L. Borowiecki и A. Karubski /Pol. Y. Chem. /1978/1447/. Добив 60%, т. к. 120-150С. 15 mm Hg. Етилов естер на аацетил-4-метилбензенпропановата киселина: Ή ЯМР/80МНг, CDCI3/: δ 1.20/ЗН, t, J 7.18 HzCH2CH3/, 2.17 (ЗН, s, СЯ^СО или АгСЯ3) 2.29 (ЗН, s, АгСЯ3 или СЯ3СО), 3.11 (2Н, изкривен d, Jn6 7.58 Hz, >СНСЯ2-), 3.74 /1 Η, изкривен t, J.i6 7.58 kHz, >СЯСН2-/, 4.14 /2Н, q, J 7.18Hz, СЯ2СН3/, 7.06 /4Н, s, ароматен/.
I3C ЯМР/20 MHz, CDC13/: δ 13.91, 20.88, 29.35, 33,56, 61.23, 61,35, 128.49 (2),129.10 (2), 134.97, 136.00, 169.00, 202.15.
б/ 1,6-диметил-инден-2-карбоксилна киселина
3.5- диметил-инден-2-карбоксилната киселина може да се получи чрез обработка на етиловия естер на а-ацетил-4-метилбензенпропановата със сярна киселина /Schadbolt, R. S., J. Chem. Soc./С/, 1970/920. Прекристализация из етанол, т. т. 174-182С. Добив 59%.
3.5- диметил-инден-2-карбоксилна киселина:
Ή ЯМР /80 MHz DMSO -d6/: δ 2.38 /ЗН, s, АгСЯ3/, 2.46 /ЗН, t, 5J 2.39 Hz, =С'-СЯ3), 3.53 /2Н, q, 5J 2.39 Hz, CH2/, 6.68 /1Н, широк s, СООЯ/, 7.11-7.44 /ЗН, m, ароматен/.
13C ЯМР /20 MHz, DMSO-d6/: δ 11.95 / OFRq/, 38.14 /t/, 121.38 /d/, 123.51 /d/, 128.20 /d/, 130.59 /s/, 135.59 /s/, 140.07 / s/, 149.60 /s/, 166.49 /s/.
в/ Хлоранхидрид на 3,5-диметил-инден2-карбоксилната киселина
3,5-диметил-инден-2-карбоксилната киселина се превръща в нейния хлоранхидрид чрез обработка с тионилхлорид /580 ml/. Излишният тионилхлорид се дестилира. Добив 40.5 g, 99%.
г/ 1 -/3,5-диметил-инден-2-ил/етанон
1- /3,5-диметил-инден-2-ил/етанонът се получава по същия начин, както цис-1-/2,3дихидро-1 -метил-1 Н-инден-2-ил/етанон в пример 4б. Като разтворител се използва смес от сух етер и тетрахидрофуран. Добив 84%.
-/3,5-диметил-инден-2-ил/ етанон:
МС: 186 /68,М+'/, 171 /35, М-СН3/, 144 /39/, 143 /100 М-СОСН3/, 142 /13/, 141 / 32/, 129 /17/, 128 /71/, 127 /16/, 115 /26/, 43 /77, С+ ОСН3/.
Ή ЯМР /80 MHz, CDC13/: δ 2.41 /ЗН, s, ArCT/j или COCH/. 2.42 /ЗН, s, СОСЯ3 или АгСЯ3/, 2.51 /ЗН, t, 5J 2.39 Hz, =ф-СН3 3,61/ 2Н, q, 5J 2.39 Hz, СН2/, 7.11-7.41 ЗН, m. ароматен/.
13С ЯМР /20 MHz, CDC13/: δ 12.85 /OFR q/, 21.39 /q/, 30.02 /q/, 38.80 /1/, 122.02 /d/, 123.62/d/, 129.01 /d/, 136.36 /s/, 137.82 /s/, 145.60 /s/, 149.87 /s/, 196.49 /s/, 140.24 /s/.
д/ 2-бромо-1 -/3,5-диметил-1 Н-инден-2ил/етанон
Бром /2.80 g/ се прибавя към разтвор на
1- /3, 5-диметил-инден-2-ил/етанон /3.00g/ в сух етер /30 ml/, като температурата се поддържа на +10С. Сместа се екстрахира с вода, няколко пъти с разреден разтвор на натриев бикарбонат, повторно с вода, суши се и се изпарява при понижено налягане до получаването на продукта /2.54 g, 59%/.
2- бромо-1 -/3,5-диметил-1 Н-инден-2-ил/ етанон:
МС: 266 и 264 /13 и 13,М+7, 185 /4,МВг/, 171 /100, М-СН2Вг/, 157 /13/, 143 /49, М-СОСН2Вг/, 142 /18/, 141 /32/, 128 /27/, 115 /18/.
е/ 4/5/-/3,5-диметил-1 Н-инден-2-ил/ имидазол
4/5/-/3,5-диметил-1 Н-инден-2-ил/имидазол се получава посредством взаимодействие на 2-бромо-1-/3,5-диметил-1Н-инден-
2- ил/етанон /14.3 g/ с формамид /130 ml/ по описания в пример 4 начин. Суровата база се пречиства посредством мигновена хроматография /разтворителна система: ме тилен хлорид-метанол 9.5:0.5/. Така полученият 4/5/-/3.5-диметил-1 Н-инден-2-ил/ имидазол се превръща в неговия хидрохлорид. Базата се разтваря в етилацетат. След прекарване на сух хлороводород през етилацетатния разтвор се утаява хидрохлоридът. Базата 4/5/-/3.5-диметил-1 Н-инден-2-ил/ имидазол:
Ή ЯМР /80 MHz, MeOH-d4/: δ 2.28 /ЗН, t, 5J 2.05 Hz. =C'-CH„ 2.38 /ЗН, s. АгСЯУ,
I 3 3
3.64 /2Н, q, 5J 2.05 Hz, CH2/, 6.91-7.33 /4Н, m, ароматен и im-5/4//, 7.73 /lH,d, 4J 0.86 Hz, im-2/.
Хидрохлоридът на 4/5/-/3,5-диметил1 Н-инден-2-ил/имидазол:
Ή ЯМР /80 MHz, MeOH-d4/: δ 2.33 /ЗН, t, 5J 2.22 Hz, =<p'-CH3 2.41 /ЗН, s, ArC//( 3.71 /2FT, q, 5J 2.22 Hz, CH2/, 7.05-7.43 /ЗН, m, ароматен/, 7,70 /1Н, d, im-5/4//, 8.96 /1Н, d, 4J 0,86 Hz, im-2/.
Ж/ Цис-4/5/-/3,5-диметил-1Н-инден-2ил/имидазол
Хидрохлорът на 4/5/-/3,5-диметил-1Нинден-2-ил/имидазолът /0.55 g/ се разтваря във вода /6 т1/-етанол /3 ml/ разтвор на концентиррана солна киселина /4 ml/. Хидрирането се осъществява по описания в пример 4 начин. Цис-4/5/-/2,3-дихидро-1,6-диметил-1Н-инден-2-ил/имидазолът се превръща в неговия хидрохлорид в етилацетат. Т. т. на хидрохлорида е 192-196С.
Хидрохлоридът на цис-4/5/-/2.3-дихидро-1,6-диметил-1 Н-инден-2-ил/имидазол:
МС: 212 /100, М~/, 211 /25М-Н/, 197 / 73, М-СН3/, 183 /41/, 170 /14/, 168 /14/, 144 /25/, 141 /10/, 131 /22/. 129 /19/, 128 / 20/, 115 /14/, 98 /12/. 91 /15/.
Ή ЯМР /80 MHz, MeOH-d4/: δ 0.93 /ЗН, d, J 7.01 Hz, >СНСН3/. 2,31 /3H,s, KrCH/, 3.16-4.00 /4Н, m, Η1, H2 и H3/, 6.96-7.12 /ЗН, m, ароматен/, 7.24 /1Н, широк s, im -5/4//, 8.85 /1Н, d, 4J 1.37 Hz, im -2/.
,3C ЯМР /20 MHz, MeOH-d4/: δ 16.49 / OFRq/, 21.39 /q/, 36.17 /t/, 41.83 /d/, 43.98 /d/, 117.17 /d/, 125.14 /d/, 125.38 /d/, 128.74 /d/, 134.63 /d/, 136.65 /s/, 137,82 /s/, 138.70 /s/, 148.14 /s/.
Пример 6. Цис-4/5/-/2,3-дихидро-1,4диметил-1 Н-инден-2-ил/имидазол
Метод А. а/ Етилов естер на а-ацетил-2метилбензенпропанова киселина
Изходният продукт етилов естер на аацетил-2-метилбензенпропановата киселина може да се получи например съгласно публикацията на L. Borowecki; и A. Karubski; /Pol. J. Chem. 52 /1978/ 144/. Добив 64%, т. к. 142-152С /1,5 mm/199.9 Ра/.
Етилов естер на а-ацетил-2-метилбензенпропановата киселина:
Ή ЯМР /80MHz, СОС13/: δ 1.19 /ЗН, t, J 7.18 Hz, СН,СЯ(. 2.18 /ЗН, s, СЯ3СО или АгСЯ3, 2.32 /ЗН, s, АгСЯ} или СЯ3СО/, 3.17/2Н, изкривен d, Ja(i 7,58 Hz, ^СНСЯ2, 3.76 /1Н, изкривен t, J 6, 7.58 Hz, ^СЯСН2 4.14 /2Н, q, J 7,18 Hz, СЯ2СН3 7.10/4H, s, ароматен/.
б/ 3,7-диметил-инден-2-карбоксилна киселина б/ 3,7-диметил-инден-2-карбоксилна киселината киселина може да се получи посредством обработка на етиловия естер на а-ацетил-2-метилбензенпропановата киселина със сярна киселина /Shadbolt, R. S. J. Chem. Soc. /С/, /1970/920/. Прекристализацията из етанол, т. т. 190-193С. Добив 61%.
3,7-диметил-инден-2-карбоксилна киселина
Ή ЯМР /80 MHz, DMSO-d6/: δ 2.33 /ЗН, s, АгСЯ /, 2.46 /ЗН, t. 5J 2.39 Hz, =C'-CH7 5 I 3
3.48 /2Н, q, 5J 2.39 Hz, CH2/, 7.09-7.42 /4Н, m, ароматен и -СООН/.
13C ЯМР /20 MHz, DMSO-d6/: δ 12.04 / OFR.q/, 17.86 /q/, 37.44 /t/, 118.51 /d/, 126.68 /d/, 128.26 /d/, 130.11 /s/, 132.71 /s/, 141.67 /s/, 149.81 /s/, 166.43 /s/, 144.42 /s/.
в/ 3,7-диметил-инден-2-карбоксилна киселина /хлоранхидрид/
3,7-диметил-инден-2-карбоксилна киселина се превръща в нейния хлоранхидрид посредством обработка с тионилхлорид. Добив 100%.
г/ 1 -3,7-диметил-инден-2-ил/-етанон
-3,7-диметил-инден-2-ил/етанонът се получава по начина, описан в пример 5 за получаване на 1,3,5-диметил-инден-2-ил/етанон. Добив 75%.
1-3,7-диметил-инден-2-ил/етанон:
МС: 186/60, М7, 171 /29, М-СН3/, 144 /33/, 143 /100, М-СОСН3/, 141 /27/, 129 / 18/, 128 /66/, 127 /15/, 115 /28/, 43 /60, сосн3/.
Ή ЯМР /80 MHz, CDC13/: δ 2.38 /ЗН, s, АгСН3 или СОСН3/, 2,46 /ЗН, s, СОСНг или АгСЯ3/, 2.53 /ЗН, t, 5J 2.39 Hz, =(р'-СН3 3.55 /2Н, q, 5J 2.39 Hz, СН2/, 7.10-7.46 /ЗН, m, ароматен/.
”С ЯМР /20 MHz. CDC13/: δ 13.13 /OFR q/, 18.33 /q/, 30.14 /q/, 38.13 /t/, 119.23 /d/, 127.13 /d/, 129.10 /d/. 133.25 /s/, 137.55 /s/, 141.84 /s/, 145.14 /s/, 150.17 /s/, 196.46 /s/.
д/ 2-бромо-1-/3,7-диметил-инден-2-ил/ етанон
2-бромо-1 -/3,7-диметил-инден-2-ил/етанонът се получава по същия метод както 2бромо-1-/3,5-диметил-инден-2-ил/етанон съгласно пример 5. Добив 45%.
2-бромо-1 -/3,7-диметил-инден-2-ил/етанон:
МС: 266 и 254 (14 и 15 М+'), 185 /3, МВг/, 171 /100, М-СН2Вг/, 157 /13/. 143 /МСОСН2Вг/, 142 /18/, 141 /33/, 128 /32/, 115 /217.
е/ 4/5/-/3,7-диметил-инден-2-ил/имидазол
4/5/-/3,7-диметил-инден-2-ил/имидазолът се получава посредством взаимодействие на 2-бромо-1-/3,7-диметил-инден-2-ил/ етанон /8,7 g/ с формамид /330 ml/ по описания в пример 4 начин. Продуктът, като база, се екстрахира с метиленхлорид. Добивът от базата е 3,0 g, 44%.
ж/ Цис-4/5/-/2,3-дихидро-1,4-диметил1 Н-инден-2-ил/имидазол
Суровият продукт 4/5/-/3,7-диметил-инден-2-ил/имидазол /З-Og/ се разтваря във вода /35 т1/-етанол /18 ml/ и разтвор на концентрирана солна киселина /17.4 ml/. След това се прибавят 0.30 g 10%-ен Pd/C и сместа се разбърква във водородна атмосфера при температура около 60С, докато спре поглъщането на водорода. По-нататък реакционната смес се обработва по описания в пример 4 начин. Суровото имидазолово производно се пречиства с помощта на мигновена /флеш/ хроматография (разтворителна система: метилен хлорид/ метанол:9.5/ 0.5). Цис -4(5)-(2,3-дихидро-1,4-диметил1 Н-инден-2-ил)имидазолът се превръща в неговия хидрохлорид в изопропанол/етилацетат и след прибавянето на етер хидрохлоридът се утаява, т. т. 135-140С.
Хидрохлоридът на цис-4/5/-/2,3-дихидро-1,4-диметил-1 Н-инден-2-ил/ имидазол:
МС: 212/100, М*7, 211 /30, М-СН3/, 197 /80/, 184 /13/, 183 /34/, 182 /11/, 170 /13/, 144 /35/, 168 /16/, 143 /10/, 141 / 11/, 131 /14/, 129 /15/, 128 /12/, 127 /10/, 115 /17/, 98 /16/, 91 /15/.
Ή ЯМР /80 MHz, MeOH-d4/: δ 0.92 /ЗН, d, 3J 6.84 Hz, CH3CH</, 2.31 /ЗН, s, ArCH3/, 3.14-4.01 /4Н, m Η1, H2 и H23/, 6.987.09 /ЗН, m, ароматен/, 7.28 /1Н, широк s, im-5/4//, 8.83 /1Н, d, 4J 1.37 Hz, im-2/.
I3C ЯМР /20 MHz, MeOH-d4/: δ 6.79 /OFR q/, 19.06 /q/, 34.95 /1/, 41.13 /d/, 117.20/d/, 122.14/d/, 128.25 /d/, 128.77 /d/, 134.67 /d/, 136.49 /s/, 134.88 /s/, 140.30 /s/. 147.87 /s/.
Метод Б. а/ Цис-2,3-дихидро-1,4-диметил- 1 Н-инден-2-карбоксилна киселина
3,7-диметил-инден-2-карбоксилна киселина /35.5g/ се хидрират в етанол-вода /700 ml-70ml/ върху паладий /въглен /10%-ен/ при стайна температура. След филтриране етанолът се изпарява. Прибавя се вода и утаената цис-2,3-дихидро-1,4-диметил-1Нинден-2-карбоксилна киселина се филтрира. Добив 33.3 g, 93%. Т. т. 132-135*0.
Цис-2,3-дихидро-1,4-диметил-1 Н-инден2-карбоксилна киселина *Н ЯМР/80 MHz, DMSO-d6/: δ 1.08 /
ЗН, d, J 6.78 Hz, СЯ3СН3</, 2.20 /ЗН, s, АгС//3/, 2.70-3.67/4H, m, Η', H2 и Η2 3/, 6.887.08 /ЗН, m, ароматен/, 12.15 /1Н, широк s, -СООН/.
,3С ЯМР /20 MHz, DMSO-d6/: δ 16.95 / OFRq/, 18.49 /q/, 31.39 /t/, 41.01 /d/, 47.43 /d/, 120.60/d/, 126.44 /d/, 127.14/d/, 133.01 /s/, 139.64 /s/, 146.45 /s/, 174.33/s/.
б/ Цис-2,3-дихидро-1,4-диметил-1 Н-инден-2-карбоксилна киселина /хлоранхидрид/
Цис-2,3-дихидро-1,4-диметЙл-1 Н-инден2-карбоксилна киселина се превръща в нейния киселинен хлор анхидрид посредством обработка с тионилхлорид. Добив 92%. Хлоранхидрид на цис-2,3-дихидро-1,4-диметил1 Н-инден-2-карбоксилна киселина:
Ή ЯМР /80 MHz, CDC13/: δ 1.44 /ЗН, d, J 6.67 Hz, СЯ3СН</, 2.25 /ЗН, s, АгСН3/, 2.84-4.02/4H, m, Η1, H2 и Η2 3/, 6.92-7.1 1 / ЗН, m, ароматен/.
в/ Цис-1-/2,3-дихидро-1,4-диметил-1Нинден-2-ил/етанон
-/2,3-дихидро-1,4-диметил-1 Н-инден-2ил/етанон се получава по същия начин както 1 -/2,3-дихидро-1,4-метил-1 Н-инден-2-ил/ етанон в пример 46/. Т. к. 181-182С/ 1 mmHg. Добив 55%.
Цис-1 -/2,3-дихидро-1,4-диметил-1 Н-инден-2-ил/етанон:
>Н ЯМР /80 MHz, CDClj/: δ 1.37 /ЗН, d, 3J 6.65 Hz, СЯ3СН</, 2.26 /6Н, 2s, СОСЯ3 и
АгСЯ3/, 2.85/3.72 /4Н. m. Н1. Н2 и Н2 3 на индановия пръстен/, 6.88-7.16 /ЗН, т, ароматен/.
,3С ЯМР /20 MHz, CDCL3/: δ 18.82 /OFRq/, 19.91 /q/. 28.99 /q/, 33.44 /t/, 41.85 /d/, 60.65 /d/, 120.56 /d/, 127.04 /d/, 127.56 /d/, 133.55 /s/, 139.30 /s/. 146.17 /s/. 209.14 /s/.
г/ 2-бромо-1 -/2-бромо-2,3-дихидро-1,4диметил-! Н-инден-2-ил/етанон
Бромирането на цис-/2,3-дихидро-1,4диметил-! Н-инден-2-ил/етанон /11.78 g/ се осъществява с бром / 10.00g/, разтворен в 40 ml метилен хлорид в метилен хлорид /120 ml/, както в случая с 1-/1,6-диметил-инден2-ил/етанон в пример 4. Обработката на реакционната смес води до получаването на све+ложълто масло, което съдържа два изомера /а и в/ на 2-бромо-1-/2-бромо-2,3дихидро-1 Н-инден-2-ил/етанон.
2-бромо-1 -/2-бромо-2,3-дихидро-1,4-диметил-1Н-инден-2-ил/етанон:
МС на изомер а: 348, 346, 344 /0.3, 0.9, 0.1, М+7, 267 и 265 /77 и 77,М-Вг/, 186 / 10/, 171 /18/, 157 /18/, 144 /64/, 143 /74/, 141 /23/, 129 /74/. 128 /100/, 127 /29/, 123 /16/, 121 /16/, 115 /24/, 43 /13/. МС на изомер в: 348, 346, 344 /всички невидими М~/, 267 и 265 71 и 78, М-Вг/, 186 /18/q 185 /16/, 171 /38/, 157 /24/, 144 /52/, 143 /91/, 141 /32, 129 /73/, 128/100/, 127/30/, 123 /12/, 121 /13, 115 /36/, 43 /15/.
д/ 4/5-/3,7-диметил-инден-2-ил/имидазол
4/5-/3,7-диметил-инден-2-ил/имидазол се получава от 2-бромо-1-/2-бромо-2,3-дихидро-1,4-диметил-1,4-диметил-1 Н-инден-2ил/етанон и формамид, както е описано за 2-бромо-1 -/2-бромо-2,3-дихидро-1 -мети л1Н-инден-2-ил/етанон в пример 4 г, е/ Цис 4/5-/-2,3-дихидро-1,4-диметил1 Н-инден-2-ил/имидазол
Цис 4/5-/-2,3-дихидро-1,4-диметил-1Нинден-2-ил/имидазол се получава по начина, посочен в метод А ж.
Пример 7. 4/5/-/2,3-дихидро-2-метил1 Н-инден-2-ил/имидазол а/ 2,3-дихидро-2-метил-1Н-инден-2-карбоксилна киселина
2,3-дихидро-2-метил-1Н-инден-2-карбоксилната киселина се получава например по методиката на Huebner С. F. Donoghue, Е. М. Strachnan, Р. L. Beak, Р. и Wenkert Е. /J. Org. Chem. 27/1962/4465/ или при вазимодейст вието на N-литиев N-изипропилциклохексиламид и метилйодид /Ratchke Μ. V. и Lindert, A. J. Am Chem. Soc. 93/1971/ 2318/ с метилов естер на 2,3-дихидро-1Н-инден-2карбоксилна киселина, получен посресдством метилиране на 2,3-дихидро-1Н-инден2-карбоксилната киселина в присъствие на сярна киселина, последвано от хидролиза.
2,3-дихидро-1 Н-инден-2-карбоксилна киселина:
Ή ЯМР /80 MHz, CDCI3/: δ 1.40 /3H,s, снз/, AB квартет: A2.84, YB 3.52, JAB, 15.73 Hz /4Н, 2 x CH2/, 7.17 /4Н, s, ароматен/, около 9.3 61H, широк s, СООН/.
13С ЯМР /20 MHz, CDCI3/: δ 24.84 /OFR q/, 43.94 /2t, C, и С3/, 49.48 /s, Cj, 124.62/ 2d, ароматен /126.62/ 2d, d, ароматен/, 141.06/ 2s, C8 и C,/, 183.65 /s, CO/.
б/ Хлоранхидрид на 2,3-дихидро-1 Н-инден-2-карбоксилова киселина
При разбъркване смес от 2,3-дихидро-2метил-1Н-инден-2-карбоксилна киселина /6.70 g/ и тионилхлорид /70 ml/ се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 14 h. Излишъкът от тионилхлорид се отстранява и киселинният хлорид се дестилира. Добив 5.35 g, 72%; т. к. 93-98С mm HgХлоранхидрид на 2,3-дихидро-1Н-инден2-карбоксилната киселина:
Ή ЯМР /80 MHz, CDCI3/: δ 1.51 /3H,s, СН3/, AB квартет: YA 2.91 YB 3.60, JAB 15.90 Hz /4Н, 2 x CH2/, 7.1 9 /4Н, s, ароматен/.
в/ 1 -/2,3-дихидро-2-метил* 1 Н-инден-2ил/етанон
1-/2,3-дихидро-2-метил-1 Н-инден-2-ил/ етанонът се получава от 2,3-дихидро-2-метил-1 Н-инден-2-карбоксилна киселина/под формата на хлоранхидрид/по начин, описан в пример 4 б. Добив 75%.
-/2,3-дихидро-2-метил-1 Н-инден-2-ил/ етанон:
Ή ЯМР /80 MHz, CDCI3/: δ 1.32 /ЗН, s, -ССН7, 2.20 /ЗН, s, СОСН3/, АВ квартет: YA 2.76, YB 3.39, JAB 15.73 Hz /4Н, 2 x CH2/, 7.17 /4Н, s, ароматен/.
г/ 2-бромо-1 -/2,3-дихидро-2-метил-1Нинден-2-ил/етанон
-/2,3-дихидро-2-метил-1 Н-инден-2-ил/ етанон /3.69 g/ в метилен хлорид /40 ml/ се разбърква и се охлажда до температура 10С, по време на което се прибавя на капки бром /2.82 g/ в метилен хлорид /10 ml/. Обработ ката на получения разтвор дава 2-бромо-1-/
2,3-дихидро-2-метил-1 Н-инден-2-ил/етанон.
2-бромо-1 -/2,3-дихидро-2-метил-1Н-инден-2-ил/етанон:
МС: 254 и 252 /2 и 2, М+7, 239 и 237 /0.5 и 0.5 М-СН3/, 173 /100, М-Вг/, 159 /39, МСН2Вг/, 155 /13/, 145 /30/, 143 /10/, 131 /97. М-СОСН2Вг/. 130 /30/, 129 /40/, 128 /34/, 127 /19/, 116 /29/, 115 /69/, 91 /50/, 77 /12/, 63 /10/, 43 /22/.
д/ 4-/5/-/2,3-дихидро-2-метил-1 Н-инден-2-ил/имидазол
4-/5/-/2,3-дихидро-2-метил-1 Н-инден-2ил/имидазолът се получава при взаимодействие на 2-бромо-1-/2,3-дихидро-2-метил1 Н-инден-2-ил/етанон /2.04 g/ с формамид /60 ml/ по описания в пример 6 метод А е начин. Пречистването на суровата база с помощта на мигновена хроматография /метилен хлорид /метанол 9.75/0.25/ води до получаването на чист 4-/5/-/2,3-дихидро-2метил- 1Н -инден-2-ил/имидазол. Т. т. на базата 167-170С.
База 4-ISI-/2,3-дихидро-2-метил-1 Н-инден-2-ил/имидазол:
МС: 198/44,5М+7, 197 /13.М-Н/, 183 /100, М-СН3/, 129 /14/, 128 /18/, 1 15 /22/, 91 /28/, 77 /11/.
Ή ЯМР /80 MHz, CDCI3/: δ 1.48 /ЗН. s, СН3/, АВ квартет: δΑ 2.98, δΒ 3.32, JAB, 15.39 Hz /4Н, 2 x СН2/, 6,78 /1Н, s, im-5/4//, 7.16 /4Н, s, ароматен/, 7,54 /1Н, s, im-2/, 8,74 / 1H, s, >NH/.
Пример 8. 4-/5/-/2,3-дихидро-1Н-инден2-ил/имидазол а/ 2-бромо-1 -/2-бромо-2,3-дихидро-1Нинден-2-ил/етанон
Методиката, описана в пример 1 а се повтаря с изключение на това, че количеството на брома е удвоено. След отстраняването на разтворителя суровият продукт се използва, както е посочено в етап б/.
б/ 4/5/-/1Н-инден-2-ил/имидазол
Повтаря се методиката, описана в пример 16. Продуктът се прекристализира из метилен хлорид.
в/ 4-/5/-/2,3-дихидро-2-метил-1 Н-инден-2-ил/имидазол
Методиката, описана в пример 2 в се повтаря с изключение на това, че вместо 4/5/-/2,3-дихидро-2-метил-1 Н-инден-2-ил/ имидазол се използва4/5/-/1 Н-инден-2-ил/ имидазол. Кагота поглъщането на водород престане, реакционната смес се филтрира и филтратът се алкализира с натриев хидроксид. Отделеното масло се екстрахира с метилен хлорид. Събраните екстракти се промиват с вода, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват до сухо. Суровият продукт се пречиства посредством превръщането му в хидрохлорид в етилацетат. Т. т. 184-191С.
Пример 9. 4-/5/-/2,3-дихидро-5-метил1 Н-инден-2-ил/имидазол
Методиката, описана в пример 1 се повтаря с изключение на това, че вместо 1-/2,3дихидро-1Н-инден-2-ил/етанон се използва 2-/2,3-дихидро-5-метил-1 Н-инден-2-ил/етанон. Т. т. (НС1): 171-175С.
Ή ЯМР /80 MHz, CDCI3/: /като база/:
2.3 /s, ЗН/, 2.8-3.8 /т.5Н/, 6.8 /s, 1Н/, 7.07.1 /т, ЗН/, 7.5 /s, 1Н/, 9.9 /s, 1Н/.
Пример 10. 4-/5/-/2,3-дихидро-2-етил-
5-метил-1 Н-инден-2-ил/имидазол
Методиката на пример 1 се повтаря с изключение на това, че вместо на 1-/2,3дихидро-1Н-инден-2-ил/етанон се използва 1 -/2,3-дихидро-2-етил-5-метил-1 Н-инден-2ил/етанон. Т. т. 54-57С, като база.
МС: 226/40%/, 211 / 12%/, 197/100%/, 182/7%/, 128 /12%/, 98 /17%/, 84 /815%/.
Пример 11. 4-/5/-/2,3-дихидро-2-етил1 Н-инден-2-ил/имидазол
Съединението се получава по методиката, описана в пример 7, при използване на
2,3-дихидро-1 Н-инден-2-карбоксилова киселина /като метилов естер/ и етилбромид като изходни продукти. Т. т. *7нС1/: 211215°С.
Ή ЯМР /80 MHz. CDCI3, като база/: 0.78 /t, ЗН/, 1.88 /q, 2Н/, 3.17 /q, 4Н/, 6.75 /s, 1Н/, 7.13 /s, 4Н/, 7,53 /s, 1Н/, 10.01 /s, 1Н/.
Пример 12. 4-/5/-/2,3-дихидро-2,5-диметил-1Н- инден-2-ил/имидазол
Методиката, описана в пример 1, се повтаря с изключение на това, че вместо 1-/
2,3-дихидро-1 Н-инден-2-ил/етанон се използва 1 -/2,3-дихидро-2,5-диметил-1Н-инден-2ил/етанон. Т. т.: 148-151С, като база.
Ή ЯМР /80 MHz, CDCI3, като хидрохлорид/: 1.51 /s, ЗН/, 2.27 /s,3H/, АВ квартет δΑ 3.04, δΒ 3.24 JAB 15.45 Hz /4Н, 2 x СН2/, 6.87-6.99 /т, 2Н/, 9.04 /s, 1Н/, 14 /широка ивица, 2Н/.
Пример 13. 4-/5/-/2,3-дихидро-1 Н-инден-2-ил/имидазол а/ 2,3-дихидро-1Н-инден-2-ил глиоксал диетил ацетал
0.73 g магнезиеви стружки се покриват с 90 ml сух диетилов етер. След това към тази смес се прибавят 6 g 2-бромоиндан в 20 ml сух диетилов етер с такава скорост, че да се поддържа леко кипене. След като магнезиевите стружки са взаимодействали, разтворът, съдържащ Гринярдов реактив, се охлажда до стайна температура. След това реакционната смес се прибавя на капки, в продължение на 3 h, към охладен /0-5С/ разтвор на пиперидинил амид на диетоксиоцетната киселина /6.5 g/ в 20 ml сух диетилов етер. След като прибавянето завърши, реакционната смес се разбърква в продължение на 2 h при температура около 50С. След това сместа се излива в охладен 2%-ов разтвор на сярна киселина /50 ml/. Разтворът се екстрахира с етер и събраните етерни екстракти се промиват с вода и се изпаряват до сухо до получаване на остатък от суров продукт, който се използва без пречистване в етап б.
6/1,1 -диетокси-2-хидрокси-2-/2,3-дихидро-1 Н-инден-2-ил/етан g суров 2,3-дихидро-1 Н-инден-2-ил глиоксал диетил ацетал се разтварят в 20 ml етанол и на малки порции се прибавят 3.8 g натриев борохидрид при температура пониска от 30С. След като прибавянето приключи, сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Дестилира се около 15 ml и се прибавят 30 ml вода. Разтворът се екстрахира с метилен хлорид. Събраните метиленхлоридни екстракти се промиват с вода, сушат се с натриев сулфат и се изпоряват до сухо. Добив около 4 g масло, което се използва директно в следващия етап в.
в/ 4-/5/-/2.3-дихидро-1 Н-инден-2-ил/ имидазол g масло от предшестващия етап и 15 ml формамид се смесват и разбъркват при температура 150С, като през разтвора се пуска газообразен амоняк в продължение на 6 h. Сместа се охлажда до стайна температура и се прибавят 40 ml вода. При охлаждане се прибавя концентиррана солна киселина докато pH на сместа достигне 3-4.
Разтворът се промива с толуол, охлажда се и pH се повишава до 10-12 с 20%-ен разтвор на натриев хидроксид. Сместа се екстрадира с метилен хлорид и събраните метиленхлоридни екстракти се реекстрахи рат с 10%-ен разтвор на оцетна киселина. Събраните оцетнокисели екстракти се алкализират /рН 10-12/ с 20%-ен разтвор на натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира с хлороформ и събраните хлороформени екстракти се промиват с вода и се сушат с натриев сулфат. Разтворът се изпарява до сухо, до получаване на продукта като база.
Хидрохлоридът се получава чрез разтваряне на базата в етилацетат и прибавяне на солна киселина-етил ацетат, докато pH на средата достигне около 4. Сместа се охлажда и филтрира и утайката върху филтъра се промива с малко количество етилацетат. Т. т. 185-193пС.
Пример 14. 4-/5/-/1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/имидазол
Изходният продукт 1-/1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/етанон може да се получи от киселинния хлорид на 1,2,3,4-тетрахидро-2нафтоената киселина, например по методиката на Newman, М. S. и Mangham, J. R./Am. Chem. Soc. 71/1949/3342/ или както е посочено в този патент за много киселинни хлориди, водещи до получаването на ацетилните производни.
а/ Смес от 2-бромо-1-/1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/етанон и 2-бромо-1-/2-бромо1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/етанон
Бромирането на 1-/1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/етанон /3.00 g/ в метилен хлорид с бром /2.75 g/ в метилен хлорид /10 ml по методиката, описана в пример 5 води до получаването на сместа от 2-бройо-1-/1,2,3,4тетрахидронафт-2-ил/етанон и 2-бромо-1-/ 2-бромо-1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/етанон.
2-бромо-1 -/1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/ етанон:
МС: 254 и 252 /14 и 14М+7, 173 /54,МВг/, 159 /21 ,М-СН2Вг/, 150 /11/, 145 /25/, 131 /46, М-СОСН2Вг/, 130 /23/, 129 /100/,
128 /27/, 127 /12/, 115 /26/, 91 /16/.
2-бромо-1 -/2-бромо-1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/етанон
МС: 334, 332 и 330 /невидими, М+7, 253 и 251 /96 и 100, М-Вг/, 172 /32,М-Вг-Вг/, 157 /11/, 153 /14/, 130 /25, М-Вг-СОСН2Вг/
129 /81/, 128 /56/, 127 /22/, 115 /20/.
б/ 4/5/-11,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/ имидазол
Сместа от 2-бромо-1-/1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/етанон и 2-бромо-1-/1,2,3,4тетрахидронафт-2-ил/етанон се нагрява с формамид по методиката от пример 4 г до получаването на смес от 4/5/-/1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/имидазол и вероятно двата 4/5/-/1,4-дихидронафт-2-ил/имидазол и 4/5/-/3,4-дихидронафт-2-ил/имидазол. Тази смес директно се хидратира при температура около 70С, както в пример 4 д до получаването на суров 4/5/-/1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/имидазол. Продуктът, като база, се пречиства с помощта на мигновена /флеш/ хроматография /разтворителна система: метилен хлорид/ метанол 9.5/0.5/. Т. т. на хидролхлорида на 4/5/-/1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/имидазол 168-177С.
Хидрохлорид на 4/5/-/1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/имидазол:
МС: 198 /100, М+7, 107 /64/, 183 /91/, 170722/, 169 /30/, 130 /22/. 129 /18/, 128 / 23/, 117 /16/. 116 /10/, 115 /30/, 104 /77/, 103 /23/, 8 /12/, 94 /12/, 91 /16/, 82 /30/, 81 /15/.
Ή ЯМР /80 MHz, MeOH-d4/: δ 1.66-2.46 /2Н, m, -СН2СЯ2СН/, 2.86-3.13 /5Н, m, 2 х АгСЯ, и -СН2СЯСН2/, 7.11 /4H,s, ароматен/, 7.34 /1Н, m, im-5/4//, 8.85 /1Н, d, 4J 1.54 Hz, im-1/.
I3C ЯМР /20 MHz, MeOH-d4/: δ 29.23 /OFRt/, 29.63 /7, 32.53 /d/, 35.50 /t/, 115.84 /d/, 126.89 /d/, 127.19 /d/, 129.92 /2d/, 134.70 /d/, 135.43 /s/, 136.52 /s/, 139.45 / s/.
Пример 15. 4/5/-/2-енил-1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/имидазол а/ Метилов естер на 2-етил-1,2,3,4-тетрахидро-2-нафтоената киселина
Метиловият естер на 1,2,3,4-тетрахидро2-нафтоената киселина /получен посредством метилиране на 1,2,3,4-тетрахидро-2-нафтоената киселина/ се превръща в метилов естер на 2-етил-1,2,3,4-тетрахидро-2-нафтоената киселина по методиката на Rathke, М. V. и Lindert, A. /J. Am. Chem. Soc. 93/1971/ 2318/. Т. к. 90-95С/0.3 мм Hg. Добив 88%. Метилов естер на 1,2,3,4-тетрахидро-2-нафтоена киселина:
‘Н ЯМР /80 MHz, CDCI3/: δ 0.88 /ЗН, t, J 7.69 Hz, -СН2СЯ3/, 1.53-3.34 /8Н, m, СЯ2СН3 и метиленовите протони на пръстена/, 3.64 /ЗН, s, СООСН3/, 7.07 /4Н, s, ароматен/.
13С ЯМР: /20 MHz, CDCI3/: δ 8.77 /OFRq/, 26.26 /7, 30.23 /7, 31.05 /7, 36.83 /t/, 46.09 /s/, 51.51 /q/, 125.62/2d/, 128.52 /d/ 129.07 /d/, 134.91 /s/, 135.37 /s/, 176.66 /s/.
б/ 2-етил-1,2,3,4-тетрахидро-2-нафтоена киселина
Смес от метилов естер на 2-етил-1.2,3,4тетрахиро-2-нафтоена киселина /32.3 g/, натриев хидроксид /32.3 g/, етанол /450 ml/ и вода /323 ml/ се кипят на обратен хладник в продължение на 8 h. Етанолът се дестилира във вакуум, остатъкът се разрежда и се промива с етер. При подкисляване на водния разтвор със солна киселина се получава желаната 2-етил-1,2,3,4-тетрахидро-2-нафтоена киселина. Продуктът се филтрира. Добив 22.2 g 73%.
2-етил-1,2,3,4-тетрахидро-2-нафтоена киселина:
Ή ЯМР /80 MHz, CDClj/: δ 0.83 /ЗН, t, J 7.69 Hz, -СН2СЯ3/, 1.55-3.33 /8Н, m, C/%CH3 и метиленовите протони на пръстена, 7.07 /ЗН, s, ароматен/, 11.45 /1Н, широк s, -СООН/.
,3С ЯМР /20 MHz, CDCI3/: δ 8.75 /OFR q/, 26.19 /1/, 29.94 /t/, 30.91 /t/, 36.54 /t/, 45.89 /s/, 125.75 /2d/. 128.63 /d/, 129.14 /d/, 134.68 /s/, 135.35 /s/, 183.06 /s/.
в/ Хлоранхидрид на 2-етил-1,2,3,4-тетрахидро-2-нафтоена киселина
Смес от 2-етил-1,2,3,4-тетрахидро-2-нафтоена киселина /22.0 g/, и тионил хлорид се кипи в продължение на 5 дни. Хлоранхидридът се дестилира. Т. к. 110-115'’С /0.2 mm Hg. Добив 21.6 g 90%.
Хлоранхидрид на 2-етил-1,2,3,4-тетрахидро-2-нафтоена киселина:
Ή ЯМР /80 MHz, CDCI3/: 8 0.97 /ЗН, t, J 7.69 Hz, -СН2СЯ3/, 1.67-3.38/ 8H, m, С/72СН3 и метиленовите протони на пръстена 7.10 /4Н, s. ароматен/.
13С ЯМР /20 MHz, CDCI}/: δ 8.36 /OFR g/, 26.00 /1/. 30.70 /7, 30.79 /7, 37.11 /t/, 56.57 /s/. 126.05 /d/, 126.24 /d/, 128.66 /d/, 129.08 /d/, 133.38 /s/, 134.65 /s/, 178.46 /s/.
г/ 1-/2 -етил-1,2,3,4-тетрахидронафт-2ил/етанон
Киселинният хлорид на 2-етил-1,2,3,4тетрахидро-2-нафтоена киселина се превръща в 1-/2-етил-1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/ етанон по методиката, описана в пример 46.
д/ 2-бромо-1-/2-етил-1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/етанон
Бромирането на 1-/2-етил-1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/етанона се осъществява по методиката, описана в пример 7 г. до получаването на 2-бромо-1 -/2-етил-1,2,3,4-тет рахидронафт-2-ил/етанон.
2-бромо-1 - /2-етил-1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/етанон:
МС: 282 и 280 /4 и 4, М+7, 253 и 251/ 8 и 8,М-СН2СН3/, 201 /20, М-Вг/, 187 /28, МСН2Вг/, 159 /22,М-СОСН2Вг/, 157 /12/, 145 /30/, 131 /10/, 130 /12/, 129 /50/, 128 /32/, 127 /14/. 117/100/, 115 /30, 91 /21/, 77 /10/, 43 /24/.
е/ 4/5/-/2-етил-1,2,3,4-тетрахидронафт2-ил/имидазол
2-бромо-1 - /2-етил-1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/етанон се превръща в 4/5/-/2етил-1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/имидазол по методиката, описана в пример 7е. Т. т. на хидрохлорида 148-156С.
Хидрохлорид на 4/5/-/2-етил-1,2,3,4-тетрахйдронафт-2-ил/имидазол:
МС: 226 /63, М+7, 211 /17, М-СН/, 198 /25/, 197 /100, М-СН2СН3/, 195 /17/, 129 / 15, 128 /12/, 115 /13/, 104 /20/, 98 /14/, 82 /19/. 81 /30/, 69 /11/.
Ή ЯМР /80 MHz, MeOH-d4/: δ 0.79 /ЗН, t, J 7.52 Hz -СН,СН}/. 1.63-3.34 /8Н, m, C/Z2CH3 и метиленовите протони на пръстена/, 7.02-7.14 /5Н, m ароматен и im-4, 8.74 / 1Н, d, 4 1.37 Hz. im-2/.
|3С ЯМР /20 MHz, MeOH-d4/: δ 8,48 /OFRq/, 27.70 /7, 33.30 /7, 34.00 /7, 38.54 /s/, 39.48 /7, 117.91 /d/, 126.99 /d/, 127.11 /d/, 129.66 /d/, 130.14/d/, 135.02 /s/, 135.20 /d/, 136.20 /s/, 140.40 /s/.
Пример 16. 4/5/-/2,3-дихидро-1-метил1 Н-инден-2-ил/имидазол а/ Метилов естер на цис-2,3-дихидро-1 метил-1 Н-инден-2-карбоксилна киселина
Метиловият естер на цис-2,3-дихидро-1метил-1 Н-инден-2-карбоксилната киселина се получава от цис-2,3-дихидро-1-метил-1Нинден-2-карбоксилна киселина /виж пример 4/ по обичайните методики при използване на метанол и концентрирана сярна киселина. Добив 91%.
Метилов естер на цис-2,3-дихидро-1-метил- 1 Н-инден-2-карбоксилната киселина:
Ή ЯМР /80 MHz, CDCI3/: δ 1.14 /ЗН, d, J 6.84 Hz, СНСН3/, 2.76-3.66 /4Н, m, Η1, Η2 и Η23 на индановия пръстен/, 3.72 /ЗН, s, СООСН3/, 7.17 /4Н, s, ароматен/.
|3С ЯМР /20 MHz, CDCI3/: δ 17.01 /OFRq/, 33.21 /7, 41.93 /d/, 48.93 /d/, 51,37 /q/, 123.481 /d/, 124.45 /d/, 126.66 /d/, 126,81 /d/, 140.92 /s/, 146.76 /s/, 173.98 /s/.
б/ Метилов естер на 2,3-дихидро-2-етил20
-метил-1 Н-инден-2-карбоксилна киселина Метиловият естер на 2,3-дихидро-2-етил1-метил- 1Н -инден-2-карбоксилната киселина се получава по методиката на Bathke, М. V. и Lindert, A. /J. Am. Chem. Soc. 93/1971/ 2318/. Τ. к. 90-95C/0.3 mm Hg. Добив 51%. Продуктът вероятно е смес от двата изомера /цис-основния изомер, транс-минималния изомер/.
Метилов естер на 2,3-дихидро-2-етил-1метил-1 Н-инден-2-карбоксилната киселина/ цис-изомера:
Ή ЯМР /80 MHz, CDCI3/: δ 0.86 /ЗН, t, J 7.18 Hz -СН2СЯ3/, 1.122 /ЗН, d, J 7.18 Hz, _>СНСЯ3/, 1.25-2.18/2H, m, -СЯ2СН3/, 3.10/1H, q, J 7.18 Hz,> СНСЯ3, AB квартет: Da 2.82, DB 3.52, JAB 16.41 Hz /2Н, H2 3 на индановия пръстен/ 3.70 /ЗН, s, СООСН3/,
7.15 /4Н, s, ароматен/.
13С ЯМР /20 MHz, CDCI3/: δ 9.84 /OFR q/, 17.53 /q/, 30.76 /t/, 36.99 /t/, 49.77 /d/, 51.28 /q/, 59.21 /s/, 123.60 /d/, 124.60 /d/, 126.45 /d/, 126.63 /d/, 140.74 /s/, 146.52 / s/, 175.52 /s/.
в/ 2,3-дихидро-2-етил-1 -метил-1 Н-инден-2-карбоксилна киселина
2,3-дихидро-2-етил-1 -метил-1 Н-инден-2карбоксилна киселина се синтезира по метода, описан в пример 156. Добив 97%.
2,3-дихидро-2-етил-1 -метил-1 Н-инден-2карбоксилна киселина /цис-изомерът/:
Ή ЯМР /80 MHz, CDCIj/: δ 0,93 /ЗК, t, J 7,18 Hz -СН2СЯ3/, 1.23-2.2^ /2Н, m, СЯ2СН3, 3.13 /1Н, q, J 7.18 Hz, ^СЯСН3/, AB квартет: DA 2.83, Dg 3.49, JAB 16.21 Hz / 2H, H2 3 на индановия пръстен/, 7.15 /4Н, s, ароматен/, 10.70 /1Н, широк s, -СООН/.
13С ЯМР/20 MHz, CDCIj/: δ 9.81 /OFR q/, 17.26 /q/, 30.64 /t/, 36.90 /t/, 49.59 /d/, 59.12 /s/, 123.57 /d/, 124.57 /d/, 126.54 /d/, 140.59 /s/, 146.25 /s/, 181.79 /s/.
г/ Хлоранхидрид на 2,3-дихидро-2-етил1 -метил-1 Н-инден-2-карбоксилна киселина
Хлоранхидридът на 2,3-дихидро-2-етил1 -метил-1 Н-инден-2-карбоксилната киселина се получава по обичайните методики при използване на тионилхлорид и има точка на кипене 105С /0.3 mm Hg. Добив 94%.
Хлоранхидрид на 2,3-дихидро-2-етил-1метил-1 Н-инден-2-карбоксилната киселина /цис-изомерът/:
Ή ЯМР /80 MHz, CDCI3/: δ 0.95 /ЗН, t, J 7.18 Hz -СН2СЯ3/, 1.28 /ЗН, d, J 7.01 Hz, ^СНСЯ3/, 1.40-2.31 /2Н, m, -СЯ2СН3/, 3.18 /1Н, q, J 7.01 Hz, _^СЯСН3/, AB квартет: DA 2.92, DB 3.50 JAB 16.24 Hz /2Н, H2 3 на индановия пръстен/, 7.17 /4Н, s, ароматен/ |3С ЯМР /20 MHz, CDCI3/: δ 389.38 / OFRq/, 17,86 /q/, 30.88 /t/, 36.60 /1/, 49.74 /d/, 68.75 /s/, 123.75 /d/, 124.87 /d/, 127.02 /2d/, 139.07 /s/, 145.61 /s/, 177.21 /s/.
д/ 1 -/2,3-дихидро-2-етил-1 -метил-1 Н-инден-2-ил/етанон
-/2,3-дихидро-2-етил-1 - метил -1 Н-инден-2-ил/етанон се синтезира по метода, описан в пример 46. Добив 69%.
1- /2,3-дихидро-2-етил-1-метил-1 Н-инден-2-ил/етанон /цис изомер/
Ή ЯМР /80 MHz, CDCI3/: d 0.81 /ЗН, t, J 7.18 Hz -СН2СЯ3/, 1.06 /ЗН, d, J 7.18 Hz, >СЦСЯ3/, около 1.2-2.2 /2Н, m, -СЯ2СН3/,
2.10 /ЗН, s, СОСН3/, 3.10 /1Н, q, J 7.18 Hz, ^-СЯ-СН3/, AB квартет: DA 2.75, DB 3.45, JAB 16.41 Hz /2Н, H2 3 на индановия пръстен/,
7.15 /4Н, s, ароматен/.
13С ЯМР /20 MHz, CDCI3/: δ 9.60 /OFR q/, 17.35 /q/, 27.55 /q/, 29.82 /t/, 35.33 /t/, 49.04 /d/, 64.93 /s/, 123.60 /d/, 124.87 /d/. 126.60 /d/, 126.75 /d/, 140.80 /s/, 146.67 /s/, 210.85 /s/.
е/ 2-бромо-1 -/2,3-дихидро-2-етил-1 -метил- 1 Н-инден-2-ил/етанон
2- бромо-1 / 2,3-дихидро-2-етил-1 -метил1Н-инден-2-ил/етанон се получава от 1-/
2,3-дихидро-2-етил-1 -метил-1 Н-инден-2-ил/ етанон /21.6 g/ при обработка с бром /17.6 g/ в метилен хлорид /300 ml/. Добив 65%.
ж/ 4/5-/2,3-дихидро-2-етил-1 -метил-1Нинден-2-ил/имидазол
Методиката, описана в пример 16 се използва за синтезиране на 4/5/-/2,3-дихидро-2-етил-1 -метил-1 Н-инден-2-ил/имидазол. Добив 28%. Получената база се превръща в хидрохлорид в сух етер. Хидрохлоридът се прекристализира из енилацетат-петролев етер. Продуктът е смес от два изомера, цис 85% и транс 15%. Т. т. на хидрохлорида е 154-158С.
Хидрохлорид на 4/5/-2,3-дихидро-2етил-1 -метил-1 Н-инден-2-ил/имидазол /смес от цис- и транс-изомера, 85% и 15%:
МС: 226 /30, М+7, 211 /15, М -СН3/, 197 /100 М-СН2СН3/, 182 /10/, 129 /10/, 128 /10/, 115 /10/, 91 /12/.
Ή ЯМР /80 MHz, MeOH-d4/: δ 0.79 /ЗН, изкривен t, 3J 7.35 Hz, -СН2СЯ3/, 0.95 /ЗН, d, 3J 7.18 Hz, i CHCH3, цис-изомера/, 1.28 /d, J 7.18 Hz, >СНСЯ3, транс-изомера/, 1.47
2.27 /2Н. m, -С’Я2СН,/, 2.99-3.48 /ЗН, m, Η1 и Н2 3 протони на индановия пръстен/, 7.14-
7.31 /5Н, т, ароматен и im -4/5//, 8.90 /1Н, d, 4J 1.54 Hz, im-5/.
Цис-изомерът: |3С ЯМР /MeOH-d4/: δ 9.72 /OFFq/, 16.47 /q/, 31.91 /t/, 40.69 /t/,
51.31 /d/, 52.49 /s/, 118.24 /d/, 124.75 /d/ 125.48 /d/, 128.02 /2d/, 135.08 /d/, 138.83 /s/, 141.10 /s/, 147.70 /s/.
Пример 17. 4/5/-/2,3-дихидро-2-н-пропил-1 Н-инден-2-ил/ имидазол
4/5/-/2,3-дихидро-2-н-пропил-1 Н-инден-2-ил/имидазол се получава по методиката, описана в пример 7, при използване на метилов естер на 2,3-дихидро-1 Н-инден-2карбоксилната киселина и н-пропил бромид като изходни материали. Т. т. на хидрохлорида: 169-171С.
Хидрохлорид на 4/5/-/2,3-дихидро-2-нпропил-1 Н-и нден-2-ил/имидазол:
МС: 226 /25, М+7, 197 /17,М-СЯ2СЯ3, 183 /100, М-СЯ2СН2СН3/, 115/13/, 91 /17/.
Ή ЯМР /80 MHz, MeOH-d4/: δ 0.79/ 1.31 /5Н, m, 0.88 изкривен t, СН2СН3/, 1.79-1.99 /2Н, ш, СН2СН2СН3/, АВ квартет: DA=DB 3.23, J 16.4 Hz /4Н. Н, и Н? на индановия пръстен/, 7.05-7.25 /4Н, т, ароматен/, 7.31 / 1Н. d, 4J 1.4 Hz, im -5/4//,8.82 /1Н, d, im-2, 4J 1.4 Hz/.
Пример 18. 4/5/-/2,З-дихидро-2-н-бутил1 Н-инден-2-ил/имидазол
4/5/-/2,3-дихидро-2-н-бутил-1 Н-инден2-ил/имидазол се получава съгласно методиката, описана в пример 7, прй използване на метилов естер на 2,3-дихидро-1Н-инден2-карбоксилната киселина и н-бутил бромид като изходни продукти. Т. т. на хидрохлорида: 129-132С.
Хидрохлорид на 4/5/-/2,3-дихидро-2нбутил-1 Н-инден-2-ил/имидазол:
МС: 240 /22,М+7, 197 /12, М-СН2СН2СН3/, 183 /100, М-СН2СН2СН2СН3/ 170 /24/, 141 / 23/, 129 /10/, 115 /15/, 97 /11/, 91 /17/, 81 /16/, 77 /38/, 69 /16/, 57 /18/, 55 /17/, 51 / 10/.
Ή ЯМР /80 MHz, MeOH-d4/: δ 0.86 /ЗН, изкривен t, СН3/, 1.00-1.50 /4Н, т, СЯ2СЯ2 СН3/, 1.81-2-00 /2Н, т, СН2СН2СН2СН3/, АВ квартет: DA=DB 3.23, JAS 16.4 Hz /4Н, Н2' и Н2 3 протони на индановия пръстен/, 7.057.25 /4Н, т, ароматен/, 7.31/1К, d, 4J 1.4 Hz, im -5/4//, 8.81 /1Н, d, 4J, im-2/.
Пример 19. 4/5/-/2,3-дихидро-2-етил-1хидрокси-1 Н-инден-2-ил/имидазол а/ 4/5/-/2,3-дихидро-2-етил-1 -оксо-1Нинден-2-ил/имидазол
2-апетил-1-инданон /Liebigs, Am. Chem. 347/1906/112/ се алкилира с етилбромид в ацетон в присъствието на натриев карбонат до 2-ацетил-2-етил-1-инданон. Ацетилната група се бромира с бром в метанол и полученото производно се нагрява с формамид до имидазоловото съединение, както е описано по-горе. Т. т. на продукта, като база, 126126С /из етилацетат/.
б/ 4/5/-/2,3-дихидро-2-етил-1-хидрокси1 Н-инден-2-ил/имидазол
Карбонилната група на оксоинден имидазола се редуцира до алкохолна група с натриев борохидрид в етанол. Продуктът представлява смес от цис- и транс-стереоизшйери, пречистването на който се осъществява с течна хроматография.
Цис-изомерът като хидрохлорид /Т. т. 184-185С/:
Ή ЯМР /80 MHz, MeOH-d4/: δ 0.73 /ЗН, t/, 1.86 /2Н, т/, 3,36 /2Н,т/, 3.61 /ЗН, s/,
5.15 /1Н, s/, 7.06 /1Н, d/, 7.2-7.4 /4Н, т/, 8.69 /1Н, d/.
Транс-изомерът като хидрохлорид:
Ή ЯМР /80 MHz, MeOH-d4/: δ 0.80 /ЗН, t/, 1.84 /2Н, т/, 3.15 /2Н, т/, 3,24 /ЗН, s/,
5.15 /1Н, s/, 6.87 /lH,d/, 7.2-7.4 /4Н, т/, 8.54 /1Н, d/.
Пример 20. 4/5/-/2,3-дихидро-2-етил-
Н-инден-2-ил/имидазол
Оксо-производното, получено в пример 19 /етап а/, или хидрокси-производното, получено в пример 19 /етап б/, се хидрира в
N-на солна киселина в присъствието на 10%-ен паладий/въглен при температура 70С. Когато поглъщането на водород се преустанови, реакционната смес се филтрира и се алкализира. Продуктът се екстрахира с метиленхлорид, екстрактът се промива с вода, суши се и се изпарява до сухо. От остатъка, който представлява продукта, като база, се получава хидрохлоридът прии използване на сух хлороводород в етилацетат. Т. т. 211-215°С.

Claims (1)

1. Заместени имидазоли със следната и техните нетоксични присъединителни соли с киселини, в която X означва -СН2-, СН2СН2- или -0-, R[ означава водород, алкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, алкенил, съдържащ от 2 до 4 въглеродни атома, ОСН, или ОСН2СН3; R2 означава водород, СН,СН2СН,, ОСН3 или OH; R3 означава водород, СН3СН2СН3, ОСН3 или Hal и R означава Н, СН,, СН,СН., ОСН, или Hal и Hal означава халоген.
2. Заместени имидазоли съгласно пре- тенция 1, където X означава -сн2-. 3. Заместени имидазоли съгласно пре- тенция 1, където X означава -сн2сн2- 4. Заместени имидазоли съгласно пре- тенция I, където X означава -О-. 5. Заместени имидазоли съгласно пре- тенция I, където Rj означава водород, снг
сн2сн3, осн,, осн2сн3.
6. Заместени имидазоли съгласно пре- тенция I, където R, означава водород. сн3, сн2сн :3, ОСН3, ОСН2СН и X означава СН 7. Заместени имидазоли съгласно пре- тенция 1, където R[ означава водород, СН,,
1^11ЦГ1Л I, IXLI^VIU * I '-'OIIUTUJJU
CH2CH3, OCH,, ОСН2СН3 и X означава СН2 и R2, R3 и R4 означават водород.
8.4. 4/5/-/2,3-дихидро-1 Н-инден-2-ил/ имидазол.
9. 4/5/-/2,3-дихидробензофуран-2-ил/ имидазол.
10.4. 4/5/-/5-бромо-2,3-дихидробензофуран-2-ил/имидазол.
11. 4/5/-/2,3-дихидро-2-етил-5-метил-
1 Н-инден-2-ил/имидазол. *
12. MSl-12-етил-1,2,3,4-тетрахидронафт2-ил/имидазол.
13. 4/5/-/2,3-дихидро-2-етил-1-метил-
1 Н-инден-2-ил/имидазол.
14. 4/5/-/2,3-дихидро-2-н-пропил-1 Нинден-2-ил/имидазол.
15. 4/5/-/2,3-дихидро-4-метил-1 Н-инден-2-ил/имидазол.
16. 4/5/-/2,3-дихидро-5-метил-1 Н-инден-2-ил/имидазол.
17. 4/5/-/2,3-дихидро-1 -метил-1 Н-инден-2-ил/имидазол.
18. 4/5/-/2,3-дихидро-1,4-диметил-1Нинден-2-ил/имидазол.
19. 4/5/-/2,3-дихидро-1,6-диметил-1Нинден-2-ил/имидазол.
20. 4/5/-/5-хлоро-2,3-дихидро-1 Н-инден2-ил/имидазол.
21. 4/5/-/5-бромо-2,3-дихидро-1 Н-инден-2-ил/имидазол.
22. 4/5/-/2.3-дихидро-1 -хидрокси- 1 Н-инден-2-ил/имидазол.
23. 4/5/-/2,3-дихидро-2-метил-1 Н-инден-2-ил/имидазол.
24. 4/5/-/4-хлоро-2,3-дихидро-1 Н-инден2-ил/имидазол.
25. 4/5/-/4-бромо-2,3-дихидро-1 Н-инден-2-ил/имидазол.
26. 4/5/-/2,3-дихидро-2-етил-1 Н-инден2-ил/имидазол.
27. 4/5/-/2,3-дихидро-2-н-бутил-1 Н-инден-2-ил/имидазол.
28. 4/5/-/2,3-дихидро-2,5-диметил-1Нинден-2-ил/имидазол.
29. 4/5/-/1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил/ имидазол.
30. 4/5/-/2,3-дихидро-2-етил-1 -хидрокси- 1Н-инден-2-ил/имидазол.
31. Метод за получаване на имидазол съгласно претенция 1, където R[ означава водород и R3 и R4 имат посочените в претенция 1 значения, и R2 означава водород, метил или етил, който включва:
а/ халогениране на съединение с фор- мула: R. R2 __1 О - С-СН, където R2, R3 и R4 имат посочените в претен-
ция 1 значения, до получаване на продукт със следната формула:
където Hal означава хлор или бром б/ взаимодействие на споменатия про-
дукт с формамид до получаване на съедине- ние със следната формула: R2 R4 х I е> I н в/ който след това се хидрира катали-
тично до получаване на съединение съгласно претенция 1.
32. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, който включва взаимодействие на съединение със следната формула:
R R, ГУ с - с- н 1 1 R, R, ю
в която R., Rt, R, и R„ поотделно означават водород, хидрокси, халоген, амино, -О-алкил, съдържащ от 1 до 7 въглеродни атома или:
О
II
- О -С -R, /където R, означава алкил, съдържащ от 1 до 7 въглеродни атома или арил, съдържащ от 6 до 10 въглеродни атома/; и където Rs и R7 могат да се комбинират до образуване на кетогрупа или R6 и Rg могат да се комбинират до образуване на кетогрупа с формамид до получаване на съединение с формула I съгласно претенция I.
33. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, където R3 означава халоген и R4 означава водород или и двата R, и R, означават халогенни атоми, който включва халогениране на съединение със
следната формула: r2 Ar, Са 'X о R4 1 Hr до получаване на тенция 1. съединение съгласно пре-
34. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, където R' означава водород, R3, R4 и X имат посочените в претенция 1 значения и R2 означава водород, метил или етил, който включва бромиране на съединение със следната формула:
до получаване на съединение с формулата: което взаимодейства с формамид до получаване на съединение с формулата:
което се хидрира до получаване на съединението с формула I.
35. Метод за получаване на съединение съгласно претенция I, който включва взаимодействие на съединение със следната формула:
*4 където R означава бензилна група с тионилхлорид до получаване на съединение с формула:
което взаимодейства с натриев цианид до получаване на съединение със следната формула;
*4 което се хидролизира в алкален разтвор до получаване на съединение с формула:
което взаимодейства с полифосфорна киселина до получаване на съединение с формула:
а/ се хидрира в присъствието на паладий/въглен, като катализатор, до получаване на съединение с формула: което се хидрира в присъствието на паладий/въглен до получаване на съединение със следната формула:
което се редуцира с NaBH4 до получаване на съединение с формула:
б/ редуцира се с NaBH4 до получаване
36. Фармацевтичен състав, включващ заместен имидазол, съгласно която и да е от претенции от 1 до 30, заедно със съвместим,
15 фармацевтично приемлив носител.
37. Приложение на имидазолово производно, съгласно която и да е от претенции от 1 до 30, или негова нетоксична присъединителна сол с киселина в терапията като а2 -
20 рецепторен антагонист.
BG98378A 1984-11-23 1994-01-18 Заместени имидазолови производни и тяхното получаване и приложение BG60762B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB08429578A GB2167408B (en) 1984-11-23 1984-11-23 Substituted imidazole derivatives and their preparation and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60762B2 true BG60762B2 (bg) 1996-02-29

Family

ID=10570140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98378A BG60762B2 (bg) 1984-11-23 1994-01-18 Заместени имидазолови производни и тяхното получаване и приложение

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4689339A (bg)
EP (2) EP0310745B1 (bg)
JP (1) JPH064597B2 (bg)
KR (1) KR930004673B1 (bg)
AT (2) ATE85050T1 (bg)
AU (2) AU586839B2 (bg)
BG (1) BG60762B2 (bg)
CA (1) CA1268770C (bg)
DD (1) DD258230A1 (bg)
DE (2) DE3587045T2 (bg)
DK (2) DK164903C (bg)
ES (2) ES8704462A1 (bg)
FI (1) FI80264C (bg)
GB (1) GB2167408B (bg)
GR (1) GR852817B (bg)
HK (1) HK3592A (bg)
HU (1) HU195189B (bg)
IE (1) IE58165B1 (bg)
IL (1) IL77111A (bg)
NO (1) NO166585C (bg)
NZ (1) NZ214258A (bg)
PH (1) PH22016A (bg)
PT (1) PT81542B (bg)
SG (1) SG106891G (bg)
SU (1) SU1424736A3 (bg)
ZA (1) ZA858942B (bg)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0252162A4 (en) * 1986-01-28 1988-07-29 Mitsui Petrochemical Ind METHOD FOR PRODUCING 2-UNSUBSTITUTED IMIDAZOLES.
FI862039A0 (fi) * 1986-05-15 1986-05-15 Farmos Oy Nytt foerfarande foer framstaellning av 4(5)-substituerade imidazolderivat.
FI81092C (fi) * 1986-05-15 1990-09-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.
JP2576493B2 (ja) * 1987-03-20 1997-01-29 アイシン精機株式会社 原稿読取り装置に用いられる原稿トレ−
FR2621327B1 (fr) * 1987-10-06 1990-01-05 Commissariat Energie Atomique Procede de production et d'extraction de polysaccharides a partir d'une culture de porphyridium cruentum et dispositif pour la mise en oeuvre du procede
GB2225782A (en) * 1988-12-09 1990-06-13 Farmos Group Limited Imidazole derivatives useful for treatment of diabetes
GB8903437D0 (en) * 1989-02-15 1989-04-05 Erba Carlo Spa Imidazolyl derivatives of 3,4-dihydro-2h-1-benzothiopyran
CA1321751C (en) * 1989-02-21 1993-08-31 Eugene C. Crichlow Mechanism mediating ruminal stasis in ruminal lactic acidosis
DK344489D0 (da) * 1989-07-12 1989-07-12 Novo Nordisk As Substituerede 2-imidazoliner og fremstilling og anvendelse deraf
GB2244431A (en) * 1990-05-31 1991-12-04 Farmos Oy Treatment of age related memory impairment and other cognitive disorders
GB2256135B (en) 1991-05-31 1995-01-18 Orion Yhtymae Oy Transdermal administration of 4-substituted imidazoles
US5541211A (en) * 1991-06-18 1996-07-30 Orion-Yhtyma Oy Administration of atipamezole to elicit a yohimbine-like alpha-adrenoreceptor antagonistic noradrenergic transmission
JP2667294B2 (ja) * 1991-11-05 1997-10-27 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗剤
GB9127050D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Orion Yhtymae Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB9127430D0 (en) * 1991-12-27 1992-02-19 Scras Benzofuranylimidazole derivatives
GB9312669D0 (en) 1993-06-18 1993-08-04 Orion Yhtymae Oy New opticla isomers
GB9425211D0 (en) * 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
FR2733983B1 (fr) * 1995-05-10 1997-08-01 Pf Medicament Procede de preparation d'un derive d'acide benzofurane carboxylque optiquement pur et son utilisation pour preparer l'efaroxan
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
JP2002510300A (ja) 1997-06-05 2002-04-02 ヴィーナンティアス・リミテッド インダン化合物及びそれらの医薬学的使用
AU3378399A (en) * 1998-04-02 1999-10-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-thionaphthyl-1h-imidazoles with alpha-2-adrenergic activity
FR2784989B1 (fr) * 1998-09-10 2002-09-27 Fabre Pierre Sante Derive d'ester d'acide 2-ethyl-2,3-dihydrobenzofurane- carboxylique, procede de preparation et utilisation pour la preparation de derives de l'efaroxan
EP1147092A1 (en) * 1999-01-18 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
US6388090B2 (en) 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives
US6593324B2 (en) 2000-03-01 2003-07-15 Orion Corporation Dervatives of quinoline as alpha-2 antagonists
AU5846901A (en) 2000-05-08 2001-11-20 Orion Corp New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US6543389B2 (en) 2001-06-26 2003-04-08 Pfizer Inc. Insecticidal pet collar
NZ535950A (en) 2002-04-03 2007-11-30 Orion Corp Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists
US8188126B2 (en) 2002-05-16 2012-05-29 Pierre Fabre Medicament Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors
FI116292B (fi) 2003-01-08 2005-10-31 Juvantia Pharma Ltd Oy Menetelmä substituoitujen imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita
ATE411799T1 (de) * 2003-11-04 2008-11-15 Intervet Int Bv Ectoparasitische formulierungen von spinosyns und azol-pestiziden
FI20050657A0 (fi) * 2005-06-17 2005-06-17 Orion Corp Atipametsolin kiteytysmenetelmä
AU2006299833B2 (en) 2005-10-12 2012-04-12 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Improved testosterone gel and method of use
US7592461B2 (en) * 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
JP2010500315A (ja) * 2006-08-08 2010-01-07 インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー 増強された抗寄生虫活性組成物
TWI457122B (zh) 2007-07-20 2014-10-21 Orion Corp 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－2－基甲基衍生物
CL2008003553A1 (es) * 2007-12-05 2009-11-27 Grindeks Jsc Proceso para preparar atipamezol o clorhidrato de 5-(2-etil-2,3-dihidro-1h-inden-2-il)-1h-imidazol: y loa compuestos intermediarios considerados en el proceso
EP3065741B1 (en) 2013-11-05 2021-09-22 3M Innovative Properties Company Sesame oil based injection formulations
TWI704145B (zh) 2015-06-05 2020-09-11 芬蘭商奧利安公司 新醫藥化合物
US20200383953A1 (en) * 2015-11-05 2020-12-10 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Local and regional anesthesia and analgesia
EP3478676A1 (en) 2016-06-29 2019-05-08 Orion Corporation Benzodioxane derivatives and their pharmaceutical use
AU2019411230A1 (en) 2018-12-21 2021-06-10 Société des Produits Nestlé S.A. Nutritional composition for inducing a feeling of satiety, a better sleep and/or limiting nocturnal awaking in infants or young children
CN111978254A (zh) * 2019-05-22 2020-11-24 南京康德祥医药科技有限公司 一种阿替美唑盐酸盐的制备工艺
CN111925330A (zh) * 2020-09-07 2020-11-13 上海阿达玛斯试剂有限公司 一种阿替美唑的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2933962A1 (de) * 1979-08-22 1981-03-26 Hoechst Ag, 65929 Frankfurt Verfahren zur herstellung von 4,5-dichlor-imidazolen.
US4342775A (en) * 1980-03-04 1982-08-03 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 3-(1-Imidazolyl)-derivatives of 2,3-dihydro-4H-1-benzopyran
US4302469A (en) * 1980-09-10 1981-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antidepressants
NZ201219A (en) * 1981-07-28 1984-10-19 Reckitt & Colmann Prod Ltd Dihydrobenzofuranyl-2-imidazolines and pharmaceutical compositions
ES523609A0 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
FR2539415B1 (fr) * 1983-01-14 1985-09-13 Adir Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2542738A1 (fr) * 1983-03-18 1984-09-21 Synthelabo Indanyl-2 d2-imidazoline, procede pour la preparer, et compositions pharmaceutiques qui la contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
DK164903C (da) 1993-01-25
EP0310745A3 (en) 1989-10-11
GB8429578D0 (en) 1985-01-03
GR852817B (bg) 1986-03-21
GB2167408B (en) 1988-05-25
CA1266669A1 (en) 1990-03-13
ES8801248A1 (es) 1987-12-16
ES557268A0 (es) 1987-12-16
NO166585B (no) 1991-05-06
IE58165B1 (en) 1993-07-28
ES549178A0 (es) 1987-04-01
FI854335A (fi) 1986-05-24
DE3574252D1 (en) 1989-12-21
KR860004028A (ko) 1986-06-16
IE852929L (en) 1986-05-23
AU3332989A (en) 1989-08-10
DD258230A1 (de) 1988-07-13
DK58292D0 (da) 1992-05-04
EP0310745B1 (en) 1993-01-27
KR930004673B1 (ko) 1993-06-03
DK540485D0 (da) 1985-11-22
CA1268770C (en) 1990-05-08
ATE85050T1 (de) 1993-02-15
HUT38913A (en) 1986-07-28
FI854335A0 (fi) 1985-11-05
SG106891G (en) 1992-02-14
FI80264B (fi) 1990-01-31
NO166585C (no) 1991-08-21
DK164903B (da) 1992-09-07
US4689339A (en) 1987-08-25
GB2167408A (en) 1986-05-29
ATE47997T1 (de) 1989-12-15
EP0183492A1 (en) 1986-06-04
AU5008385A (en) 1986-05-29
JPH064597B2 (ja) 1994-01-19
DE3587045D1 (de) 1993-03-11
PT81542B (pt) 1988-03-03
IL77111A0 (en) 1986-04-29
DE3587045T2 (de) 1993-06-03
ES8704462A1 (es) 1987-04-01
DK540485A (da) 1986-05-24
PT81542A (en) 1985-12-01
EP0183492B1 (en) 1989-11-15
EP0310745A2 (en) 1989-04-12
NO854671L (no) 1986-05-26
PH22016A (en) 1988-05-13
IL77111A (en) 1989-09-28
NZ214258A (en) 1989-02-24
HK3592A (en) 1992-01-17
AU586839B2 (en) 1989-07-27
HU195189B (en) 1988-04-28
FI80264C (fi) 1990-05-10
ZA858942B (en) 1986-08-27
DK58292A (da) 1992-05-04
JPS61143366A (ja) 1986-07-01
SU1424736A3 (ru) 1988-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60762B2 (bg) Заместени имидазолови производни и тяхното получаване и приложение
US3636039A (en) Substituted benzylimidazolidinones
FI67543C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolin
JPH05279357A (ja) アザヘテロサイクリルメチル−クロマン類
JPH10501001A (ja) ヒスタミンｈ▲下３▼受容体−（アンタ）アゴニストイミダゾール誘導体類
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
US5498623A (en) 4(5) substituted imidazoles and their preparation and use
JPH0687798A (ja) 新規なフェニルプロピニルアミン誘導体の製造法
JPS62289566A (ja) ４（５）−置換イミダゾ−ル誘導体およびそれらとそれらの非毒性酸付加塩の製法
JPH0841066A (ja) 新規ベンゾピラン化合物、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物
FI67544C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat
EP1261588B1 (en) IMIDAZOLE COMPOUNDS AS Alpha2-ADRENOCEPTORS ANTAGONISTS
US4446148A (en) Benzodioxanyl imidazoline compounds, compositions and use
US6388090B2 (en) Imidazole derivatives
JPS632957B2 (bg)
CA1268770A (en) Preparation of imidazole derivatives
JP2001507704A (ja) 抗肥満薬としての置換ベンゾ［１，４］ジオキサン
NZ226305A (en) Substituted imidazoles