NO311024B1

NO311024B1 - Imidazolderivater med affinitet for <alfa> 2- reseptoraktivitet, preparat inneholdende det, samt anvendelse avderivatet

Info

Publication number: NO311024B1
Application number: NO19981496A
Authority: NO
Inventors: Raimo Saxlund; Maarit Hillilae; Arto Karjalainen; Paavo Huhtala; Arja Karjalainen; Juha-Matti Savola; Siegfried Wurster; Maire Eloranta; Victor Cockcroft
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 1995-10-03
Filing date: 1998-04-02
Publication date: 2001-10-01
Also published as: KR19990064013A; JP4129891B2; BG102324A; LT4460B; EP0888309A1; WO1997012874A1; RO120409B1; ATE234819T1; CZ101898A3; AU7132796A; US6479530B2; CN1068592C; PT888309E; HUP9802927A3; NZ319169A; CA2231535C; LT98057A; DE69626862D1; GB9520150D0; HK1014951A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår imidazolderivater med affinitet for alfa 2-reseptoraktivitet. Substituert 4(5)-(1-indanyI og 1-indanylmetyl og 1-indanyl-metylen)imidazoler og 4(5H1-(1I2,3,4-tetrahydronaftyl og 1,2,3,4-tetrahydro-naftylmetyl og 1,2,3,4-tetrahydronaftylmetylen]imidazoler omhandles og deres isomerer, farmasøytisk godtagbare salter og estere. Den angår også deres anvendelse og farmasøytiske preparater inneholdende dem.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har affinitet for alfa 2-reseptorer de fleste av dem er svært selektive alfa 2-agonister. Følgelig er de nyttige ved behandling av hypertensjon, glaukom, migrene, diaré, ischemi, avhengighet av kjemiske forbindelser (så som tobakk og narkotika) og ulike neurologiske, muskelskjelett-, psykiatriske og erkjennelseslidelser så vel som sedative og smertestillende midler, nese-dekongestanter, og tilbehør til anestesi.

Gregory G. B., et al beskriver i J. Org. Chem. (1990), 55, 1479-1483

et nytt syntesetrinn for 1-fenylalkyl-1-(4-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-derivater som er nyttige som nonpeptid-antagonister av angiotensin ll-reseptoren.

Imidazolderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse er enten forbindelser med formel I

n er 0 eller 1

Ri er hydrogen eller Ci-C4-alkyl

R2 er hydrogen eller R2 og R3 danner sammen en dobbeltbinding

R3 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl eller R2 og R3 danner sammen en dobbeltbinding

R4 er hydrogen, Ci-C4-alkyl, hydroksy eller Ci-C4-alkoksy

R5 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl eller R4 og R5 sammen med karbonatomet til hvilket de er knyttet danner en karbonylgruppe

R6. R7 og R8 er hver de samme eller forskjellige og er uavhengig hydrogen, Ci_ C4-alkyl eller C2-C4-alkenyl, C3-C7-cykloalkyl, hydroksy, Ci-C4-alkoksy, C1-C4-hydroksyalkyl, tiol, Ci-4-alkyltio, Ci-4-alkyltiol, halogen, trifluormetyl, nitro eller amino, eller eventuelt amino substituert med Ci-4-alkyl,

Xer-CHRg-(CHRio)m-

m er 0 eller 1

og R9 og R10 er hver de samme eller forskjellige og er uavhengig hydrogen eller C<|-C4-alkyl;

med unntak av at R6 og R7 ikke kan være hydrogen, Ci-4-alkyl, hydroksy, C1-4-alkoksy eller halogen når n=0 og R3, R4, R5, R8, R9 og R10 samtidig er hydrogen,

eller en farmasøytisk godtagbar ester eller salt derav.

Betegnelsene som benyttet heri har de følgende meninger:

Et halogen er f.eks. klor, brom eller fluor, fortrinnsvis er det klor eller fluor. C1-C4-alkyl-, Ci_C4-alkoksy- og C2-C4-alkenyl- etc. gruppene kan være forgrenet-eller uforgrenet-kjede grupper. C3-C7-cykloalkyl er en mettet syklisk hydrokarbon-gruppe som har fortrinnsvis 3 til 5 karbonatomer. Eventuelt substituert amino er en aminogruppe som er usubstituert eller substituert med en C-|-C4-alkylgruppe.

Når m=n=0

R3 er fortrinnsvis hydrogen,

R4 er fortrinnsvis hydrogen, hydroksy eller Ci-C4-alkoksy, så som etoksy,

R5 er fortrinnsvis hydrogen eller R4 og R5 danner, sammen med karbonatomet til hvilket de er knyttet, en karbonylgruppe.

R6 er fortrinnsvis hydrogen, Ci-C4-alkyl, så som metyl, etyl, t-butyl, hydroksy eller Ci-C4-alkoksy, så som metoksy. For eksempel, kan R6 være C-|-C4-alkyl ved posisjon 4, 5 eller 6, så som 4-metyl, 4-t-butyl, 5-metyl, 6-metyl, 6-etyl, 6-t-butyl, 6-i-butyl, hydroksy ved stilling 5 eller stilling 7 eller en Ci-C4-alkoksy ved stilling 5, 6 eller 7, så som 5-, 6- eller 7-metoksy.

Mer foretrukket er R6 hydrogen, 4-metyl, 6-metyl eller 7-metoksy.

R7 er fortrinnsvis hydrogen, Ci-C4-alkyl, slik som, for eksempel metyl eller t-butyl, hydroksy eller Ci-C4-alkoksy, for eksempel metoksy. For eksempel kan R7 være en Ci-C4-alkyl ved posisjon 5, 6 eller 7, så som 5-metyl, 7-metyl, 6-t-butyl, 7-hydroksy eller 7-metoksy.

Mer foretrukket er R7 hydrogen.

R8 er fortrinnsvis hydrogen, hydroksy eller Ci-C4-alkoksy, så som metoksy. For eksempel, Rs kan be 6-hydroksy eller 7-hydroksy, a Ci-C4-alkoksy at stilling 6, så som 6-metoksy.

R9 er fortrinnsvis hydrogen eller metyl.

Når n=1 og m=0

Ri er fortrinnsvis hydrogen, metyl eller etyl.

R2. R3 og Rg er fortrinnsvis hydrogen.

R4 og R5 er fortrinnsvis hydrogen eller metyl.

R6 er fortrinnsvis hydrogen, Ci-C4-alkyl, så som metyl eller t-butyl, hydroksy, C-|-C4-alkoksy, så som metoksy eller Ci-C4-hydroksyalkyl, så som hydroksymetyl eller halogen. For eksempel, kan R6 være en Ci-C4-alkyl ved stilling 4 eller 5, så som 4- eller 5-metyl eller 4- eller 5-t-butyl, 4-, 5-, 6- eller 7-hydroksy, en C1-C4-alkoksy ved stilling 5, 6 eller 7 så som 5-, 6- eller 7-metoksy-eller C1-C4-hydroksyalkyl ved stilling 5 så som 5-hydroksymetyl. R6 kan være halogen ved stilling 5 eller 6, så som 5- eller 6-fluor eller 5- eller 6-brom.

Mer foretrukket er R6 4-, 5- eller 6-hydroksy.

R7 er fortrinnsvis hydrogen, Ci-C4-alkyl, hydroksy, Ci-C4-alkoksy, C1-C4-hydroksyalkyl eller halogen. For eksempel, kan R7 være Ci-C4-alkyl ved stilling 5, 6 eller 7, så som 5- eller 7-metyl eller 5- eller 6-t-butyl, 5- eller 6-hydroksy eller Ci-C4-alkoksy ved stilling 6, så som 6-metoksy, Ci-C4-hydroksyalkyl ved stilling 6, så som 6-hydroksymetyl eller halogen ved stilling 5, så som 5-brom.

Mer foretrukket er R7 hydrogen, 6-t-butyl, 6-hydroksy eller 6-hydroksymetyl.

R8 er fortrinnsvis hydrogen, Ci-C4-alkyl, hydroksy, Ci-C4-alkoksy eller halogen, for eksempel Ci-C4-alkyl ved stilling 7, så som 7-metyl eller 7-t-butyl, 6- eller 7-hydroksy eller Ci-C4-alkoksy ved stilling 6, så som 6-metoksy eller halogen ved stilling 7 så som 7-brom.

Særlig foretrukket er R6 hydroksy ved posisjonen 4 eller 6 av indanringen og R7 og R8 er hydrogen eller R6 er hydroksy ved stilling 5 av indanringen og R7 er hydroksy eller Ci-C4-alkyl eller Ci-C4-hydroksyalkyl ved posisjonen 6 av indanringen, så som 6-t-butyl eller 6-hydroksymetyl og R8 er hydrogen.

Når n=m=1

Ri. R2. R3. R5. R9 og R10 er fortrinnsvis hydrogen.

R4 er fortrinnsvis hydrogen eller C-|-C4-alkyl, slik som, for eksempel metyl.

R6 er fortrinnsvis ved stilling 5, 6 eller 7.

R6 er fortrinnsvis hydrogen, hydroksy, Ci-C4-alkoksy, foreksempel metoksy eller halogen. For eksempel, kan R6 være 5-, 6- eller 7-metoksy, 6- eller 7-hydroksy eller halogen ved stilling 6, så som 6-brom.

R7 er fortrinnsvis ved stilling 7.

R7 er fortrinnsvis hydrogen eller Ci-C4-alkyl, slik som, for eksempel 7-t-butyl eller 7-hydroksy.

R8 er fortrinnsvis ved stilling 8.

R8 er fortrinnsvis hydrogen eller halogen så som 8-brom.

Oppfinnelsen omfatter innen sitt omfang alle mulige isomerer og stereoisomerer, spesielt Z og E (cis- og transisomerer) og enantiomerer.

Forbindelsene med formel (I) danner syreaddisjonssalter med både organiske og uorganiske syrer. Typiske syreaddisjonssalter er klorider, bromider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfonater, formiater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salicylater, askorbater. Videre danner forbindelser hvor én eller flere av R4 til R8 er en hydroksygruppe estere og salter med alkalimetaller og jordalkalimetaller. Typiske estere omfatter de lavere alkylestere, så som metyl-, etyl- og propylestere.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved anvendelse av de følgende metoder, (det skal noteres at det i formlene nedenfor, når imidazol-gruppen er beskyttet, kan beskyttelsesgruppen R' (benzyl eller trityl) være knyttet til hver av de to nitrogenatomene i imidazolringen. Følgelig, leder anvendelse av 1-benzyl-5-imidazolkarbaldehyd som utgangsmateriale til 1,5 substituerte derivater mens når trityl blir anvendt er substitusjonen i hovedsakl ,4.)

Syntese av 4( 5H1- indanvnimidazoler oa de tilsvarende 4( 5H1-( 1. 2. 3. 4- tetra-hvdronaftvDlimidazoler

Metode a

Forbindelser med formel I hvor n=0 og m=0 eller 1 kan fremstilles ved en syrekatalysert syklisering av beskyttet eller ubeskyttet 4(5)-(1-hydroksy-3-fenylpropyl eller 1-hydroksy-4-fenylbutyl)imidazoler med formlene II og II', henholdsvis.

Følgelig, kan 4(5)-(1-indanyl)imidazoler fremstilles ved syklisering av forbindelsen med formel II

hvor R3 til Rg er som definert ovenfor og R' er en beskyttelsesgruppe, i nærvær av en syre for å danne forbindelsene med formel III hvor substituentene er som definert ovenfor og fjernelse av beskyttelsesgruppen R' for å danne forbindelsene med formel la De tilsvarende 4(5)-[1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)]imidazoler kan fremstilles ved syklisering of forbindelsen of II' hvor R3 til R10 er som definert ovenfor I og R' er en beskyttelsesgruppe i nærvær av en syre for å danne forbindelsene med formel IM' hvor substituentene er som definert ovenfor og fjernelse av beskyttelsesgruppen R' for å danne forbindelsene med formel la'

hvor substituentene er som definert ovenfor.

Beskyttelsesgruppen R' kan for eksempel være, benzyl eller trityl. Når R' er trityl kan den fjernes ved anvendelse av en syre og, når den er benzyl, ved katalytisk hydrogenering. Syren anvendt i sykliseringsreaksjonen kan for eksempel være, polyfosforsyre (PPA) eller metansulfonsyre.

Utgangsmaterialene (forbindelser med formelene II og II', henholdsvis) kan syntetiseres under anvendelse av forskjellige metoder. En av dem er å fremstille a,p-umettete ketoner gjennom en aldolkondensering ved å tillate et imidazolyl-alkylketon å reagere med et passende substituert benzaldehyd i nærvær av en base:

Den tilhørende reduksjon av karbonyl og den følgende katalytiske hydrogenering produserer mettete alkoholer anvendt i sykliseringen. Reduksjonen av karbonylgruppen kan utføres for eksempel med natrium-borhydrid. Dersom imidazolgruppen har blitt substituert med benzylgruppen kan den også fjernes ved katalytisk hydrogenering.

For å fullføre substitusjonen ved stilling 1 av indan- eller 1,2,3,4-tetrahydro-naftalenringen er det mulig å utføre en 1,2-addisjonsreaksjon av mellomprodukt-ketonet med en nukleofil før hydrogeneringen. Dette er hensiktsmessig utført gjennom en Grignardreaksjon som blir utført ved tilsetning av et alkylmagnesium-halogenid, f.eks. bromid, laget fra alkyl- halogenid og magnesium til reaksjonsblandingen :

En annen nyttig metode til å produsere passende alkoholer behøvet som utgangsmaterialer i sykliseringen, er anvendelse av Grignardreaksjonen i fremstilling av 4(5)-(1-hydroksy-fenylalkyl)imidazoler. Her tillates 4(5)-imidazol-karbaldehydet eller ketonet å reagere med et Grignardreagens, fremstilt fra passende substituert fenylalkylhalogenid og magnesium:

Metode b

For å oppnå substitusjonen ved posisjon 3 av indangruppen kan den følgende prosedyre anvendes: Et mellomprodukt med formel Ib, som også er en aktiv forbindelse hvor R4 og R5 sammen danner en karbonylgruppe, blir fremstilt.

Det er forskjellige metoder for fremstilling av dette mellomprodukt.

Innledningsvis kan det fremstilles ved anvendelse av en syrekatalysert syklisering of 1 -aryl-3-[4(5)-imidazolyl]-a,p-umettet-1 -propanoner:

Det a.p-umettete ketonet anvendt som utgangsmaterialet i den ovenfor nevnte reaksjon kan fremstilles ved en basekatalysert aldolkondensering fra substituert eller usubstituert 4(5)-imidazol karbaldehyd og fra passende substituert fenylalkylketon.

Deretter kan det fremstilles gjennom kondensering av benzylbeskyttet urocansyre med et passende substituert benzen:

Benzylbeskyttelsen fjernes ved hydrogenering som beskrevet tidligere.

Ketongruppen kan deretter bli ytterligere modifisert ved anvendelse av forskjellige metoder. Den kan reduseres til den tilsvarende alkohol med natrium-borhydrid eller ved katalytisk hydrogenering, mens alkoholen deretter kan hydrogeneres:

Det er også mulig å modifisere ketongruppen ved anvendelse av Grignard reaksjon:

Disse forbindelsene kan ytterligere transformeres til forbindelser med formel I hvor n=m=0 og R4 er en alkyl og R5 er hydrogen ved katalytisk hydrogenering som beskrevet ovenfor.

Forbindelsene med formel Ib hvor R4 er alkoksy og R5 er hydrogen kan fremstilles fra de tilsvarende alkoholer i konsentrert saltsyre.

Metode c

En ytterligere metode for å syntetisere 4(5)-(1-indanyl)imidazoler av formelen I er å anvende det litierte imidazolet i en aromatisk elektrofil substitusjonsreaksjon med et 1-indanon (imidazol som er bis-beskyttet i henhold til metoden beskrevet av Kudzma et al. i Synthesis, (1991), p. 1021). Beskyttelsen kan fjernes ved syrebehandling, som induserer samtidig tap av vann. Dobbeltbindingen reduseres ved katalytisk hydrogenering som beskrevet ovenfor.

Syntese av 4( 5)-( indan- 1- vlmetvnimidazoler oa 4( 5Hindan- 1- vlmetvlen) imidazoler oa de tilsvarende tetrahvdronatfvlderivater

Metode d

Fremstilling av4(5)-(indan-1-ylmetyl og indan-1-ylmetylen)imidazol og de tilsvarende tetrahydronaftyl-skjelett kan utføres ved anvendelse av den såkalte McMurry-reaksjonen, hvor et imidazolkarbaldehyd eller keton reageres med et 1-indanon. Reaksjonen blir katalysert av lawalens titan. Kondenseringen kan etterfølges av hydrogenering av dobbeltbindingen og samtidig eliminering av beskyttelsesgruppen i imidazolringen.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres enteralt topisk eller parenteralt. Parenteral administrering blir anvendt, for eksempel, når forbindelsene gis som sedative midler eller midler mot angst i forbindelse med ulike kliniske operasjoner og for å forårsake analgesi eller for å potensiere anestesi.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres alene eller sammen med andre aktive ingredienser og/eller et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bærer til ulike farmasøytiske enhetsdoseringsformer f.eks. tabletter, kapsler, løsninger, emulsjoner og pulvere etc. ved anvendelse av konvensjonelle teknikker. Farmasøytiske bærere som benyttes velges ut fra den planlagte administrasjonsmåten. Således, faststoff bærere kan omfatter laktose, sukrose, gelatin og agar, mens flytende bærere typisk omfatter vann, sirup, peanøttolje og olivenolje. Mengden av den aktive bestanddel varieres fra 0,01 til 75 vekt-% avhengig av typen av doseringsform.

Den passende orale doseringen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse avhenger av flere faktorer så som forbindelsen som skal administreres, arten, alder og kjønnet til objektet som skal behandles, tilstanden som skal behandles og på metoden for administrering. Følgelig, er dosering for parenteral administrering typisk fra 0,5 ug/kg til 10 mg/kg per dag og for oral administrering er den fra 5 ug/kg til 100 mg/kg for en voksen mann.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en anvendelse av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller en ester eller salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon, glaukom, kronisk og akutt smerte, migrene, diaré, vanlig forkjølelse, ischemi, avhengighet av kjemiske forbindelser, angst, spesielt preoperativ angst og ulike neurologiske, muskelskjelett-, psykiatriske og erkjennelseslidelser eller som tilbehør til anestesi.

Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av imidazolderivat som er en forbindelse med formelen I

hvor;

n er 0 eller 1

Ri er hydrogen eller Ci-C4-alkyl

R2 er hydrogen eller R2 og R3 sammen danner en dobbeltbinding

R3 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl eller R2 og R3 sammen danner en dobbeltbinding

R4 er hydrogen, Ci-C4-alkyl, hydroksy eller Ci-C4-alkoksy

R5 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl eller R4 og R5 sammen med karbonatomet til

hvilket de er knyttet danner en karbonylgruppe

R6, R7 og R8 er hver de samme eller forskjellige og er uavhengig hydrogen, C-|. C4-alkyl eller C2-C4-alkenyl, C3-C7-cykloalkyl, hydroksy, Ci-C4-alkoksy, C1-C4-hydroksyalkyl, tiol, Ci-4-alkyltio, C-i-4-alkyltiol, halogen, trifluormetyl, nitro eller amino eller amino substituert med C1-4 alkyl Xer-CHRg-(CHRio)m-

m er 0 eller 1

og Rg og R10 er hver de samme eller forskjellige og er uavhengig hydrogen eller Ci-C4-alkyl;

eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, i fremstillingen av et medikament for anvendelse i behandlingen av glaukom, kronisk og akutt smerte, migrene, diare, vanlig forkjølelse, avhengighet av kjemiske forbindelser, angst, spesielt preoperativ angst og ulike neurologiske, muskelskjelett-, psykiatriske og erkjennelseslidelser eller som tilbehør til anestesi.

Testresultater

1. Alfa 2-agonisme i rotte «vas deferens»-modell

Alfa 2-agonisme ble bestemt ved hjelp av isolert, elektrisk stimulert prostataporsjoner av rotte «vas deferens»-preparat (Virtanen et al. Arch. Int. Pharmacodyn etTher. 297 (1989), pp. 190-204). I denne modellen, er en alfa 2-agonist istand til å inhibere elektrisk induserte muskulære kontraksjoner ved aktivering av presynaptiske alfa 2-adrenoceptorer og således redusere sekresjonen på motortransmitteren. Den kjente alfa 2-agonist dexmedetomidin ble anvendt som referansesubstans. Resultater er vist i Tabell 1, hvor alfa 2-agonisteffekten er presentert som pD2-verdi (negativ logaritme av den molare konsentrasjon av forbindelsen som produserer 50 prosent av maksimal inhibering).

De følgende forbindelser ble testet:

1 4-(4-Metylindan-1-yl)-1H-imidazol hydroklorid

2 3-(1H-lmidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol hydroklorid

3 4-[1 -(lndan-1-yl)-etyl]-1 H-imidazol hydroklorid

4 8-(1 H-lmidazoM-ylmetyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol hydroklorid

5 dexmedetomidin (referanseforbindelse)

2. Bindingsanalyser

Affiniteter for c^-adrenoceptorer og a^-adrenoceptorer ble estimert ved å

bestemme erstatning av 1 nM ^H-RX821002 (o^) eller 0,1 nM ^H-prazosin (a-j)

fra a-adrenoceptor i rotte neokortikale membraner. For dette formål ble membraner inkubert med forskjellige konsentrasjoner av testforbindelser som spenner over et konsentrasjonsområde på fem størrelsesordener. Ikke-spesifikk binding ble definert med 10 uM fentolamin. Membraner ble anvendt ved en proteinkonsentrasjon på 2 mg/ml i et totalvolum på 250 ul. Inkuberingsbufferen besto av 50 mM TRIS-HCI, pH 7,7. Etter en 30 min inkubering ved 25 °C ble prøver filtrert gjennom glassfiberfilter og filterene ble vasket tre ganger med 4 ml iskald vaskebuffer bestående av 10 mM TRIS-HCI, pH 7,7. Filterene ble deretter tørket, impregnert med en scintillasjons-cocktail og telt i en scintillasjonsteller. Eksperimentelle data ble analysert ved anvendelse av det kommersielle ikke-lineære minste kvadrat-dataprogrammet LIGAND.

Hver forbindelse ble testet i minst tre uavhengige eksperimenter for mn affinitet til rotte neokortikal ct2- eller a-j-adrenoceptorer. Resultatene er vist i Tabell 2.

De følgende eksempler illustrerer hvordan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles.

EKSEMPEL 1

4-(6-tert-Butylindan-1 -yl)-1 H-imidazol

a) 3-(4-tert-Butylfenyl)-1 -(1 H-imidazol-4-yl)-propan-1 -ol

En oppløsning av 4-tert-butylbenzaldehyd (5,7 g), 1-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-etanon (7,0 g) og 48 % natriumhydroksyd (2,0 ml) i metanol (60 ml) blir oppvarmet ved 60-65 °C i 11 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt i et isbad. Det resulterende presipitat blir filtrert og faststoff- mellomproduktet 1-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-3-(4-tert-butylfenyl)-propen-1-on renses med metanol. Utbyttet er 10,0 g.

Mellomproduktet blir oppløst i blandingen av etanol (170 ml) og konsentrert saltsyre (3 ml). Reaksjonsblandingen er hydrogenert ved 50-60 °C med 10 % palladium på karbon som katalysator inntil ikke noe mer hydrogen er konsumert. Blandingen blir filtrert og filtratet fordampes til tørrhet. Residuet blir oppløst i vann og gjøres basisk med natriumhydroksyd. Produktet blir deretter ekstrahert i metyienklorid som blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Produktet blir omdannet til sitt hydrokloridsalt i etylacetat ved anvendelse av tørr saltsyre. Utbyttet er 6,8 g.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,29 (s, 9H), 2,06-2,13 (m, 2H), 2,62-2,78 (m, 2H), 4,77 (t, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 8,79 (s, 1H)

b) 4-(6-tert-Butylindan-1-yl)-1 H-imidazol

En blanding av 3-(4-tert-butylfenyl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-propan-1-ol (2,0 g)

og metansulfonsyre (30 ml) blir oppvarmet ved 60 °C i 5 minutter. Reaksjonen blir deretter utslokket ved å helle den over i en is-vann løsning. Den sure løsningen gjøres basisk med ammmoniumhydroksyd-løsning og ekstraheres med etylacetat. De samlede organiske lag er vasket med vann, tørret med natriumsulfat og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Råproduktet blir renset ved flashkromatografi ved eluering med metylenklorid -metanol som eluent. Produktet blir krystallisert fra etylacetat. Utbyttet er 220 mg.

<1>H NMR (MeOH-d4): 1,24 (s, 9H), 2,07-2,20 (m, 1H), 2,43-2,54 (m, 1H), 2,81-3,01 (m, 2H), 4,35 (t, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,60 (s, 1H)

Ved anvendelse av den samme metoden ble de følgende forbindelser fremstilt:

4-(lndan-1 -yl)-1 H-imidazol

<1>H NMR (CDCI3): 2,08-2,19 (m, 1H), 2,41-2,51 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 4,37 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,07-7,21 (m, 4H); 7,25 (s, 1H)

4-(4-Metylindan-1-yl)-1 H-imidazol. Sm.p. til hydroklorid 153-156 °C

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 2,08-2,20 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,58-2,69 (m, 1H), 2,87-3,10 (m, 2H), 4,59 (t, 1H), 6,89 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,05-7,13 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 8,83 (s, 1H)

4-(6-Metylindan-1 -yl)-1 H-imidazol

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 2,07-2,20 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,55-2,66 (m, 1H), 2,89-3,08 (m, 2H), 4,53 (t, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,06 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,79 (s, 1H)

4-(6-Etylindan-1-yl)-1 H-imidazol

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,17 (t, 3H), 2,08-2,21 (m, 1H), 2,55-2,67 (m, 3H), 2,90-3,10 (m, 2H), 4,56 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,85 (s, 1H)

4-(4,5-Dimetylindan-1-yl)-1 H-imidazol. Sm.ptil hydroklorid 161-164 °C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 2,06-2,18 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,56-2,68 (m, 1H), 2,87-3,11 (m, 2H), 4,55 (t, 1H), 6,78 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,80 (s, 1H)

4-(5,7-Dimetylindan-1-yl)-1 H-imidazol

<1>H NMR (CDCI3): 2,07 (s, 3H), 2,07-2,22 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,40-2,53 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,53 (s, 1H)

4-(2,4-Dimetylindan-1-yl)-1 H-imidazol

<1>H NMR (CDCI3): 1,23 (d, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,46-2,55 (m, 2H), 3,05-3,16 (m, 1H), 3,92 (d, 1H), 6,81-6,83 (m, 2H), 6,95-7,09 (m, 2H), 7,56 (s, 1H)

4-(5-Metoksyindan-1-yl)-1 H-imidazol. Sm.p. 180-184 °C.

<1>H NMR (CDCl3+MeOH-d4): 2,09-2,19 (m, 1H), 2,48-2,59 (m, 1H), 2,87-2,98 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,35 (t, 1H), 6,69-6,73 (m, 2H), 6,82 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H)

4-(7-Metoksyindan-1 -yl)-1 H-imidazol

<1>H NMR (CDCI3): 2,20-2,50 (m, 2H), 2,83-2,98 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,50-4,54 (m, 1H), 6,66-6,72 (m, 2H), 6,86 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,16 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H)

4-(5,7-Dimetoksyindan-1 -yl)-1 H-imidazol

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 2,09-2,20 (m, 1H), 2,52-2,65 (m, 1H), 2,87-3,11 (m, 2H), 3,69 (s, 1H), 3,78 (s, 1H), 4,49-4,54 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 8,73 (s, 1H)

EKSEMPEL 2

4-(1 -Metylindan-1 -yl)-1 H-imidazol

a) 2-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-4-fenylbutan-2-ol

1,0 g magnesiumringer dekkes med 5 ml tørr tetrahydrofuran. Til

blandingen tilsettes 7,8 g of (2-brometyl)benzen i 30 ml tørr tetrahydrofuran ved en slik hastighet at en glatt reaksjon opprettholdes. Blandingen blir deretter oppvamet under tilbakeløp i én time. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes 3,0 g 1-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-etanon i 20 ml tetrahyrofuran dråpevis til Grignard-reagenset og reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt i én time. Den avkjølte reaksjonsblandingen blir helt over i en kald fortynnet saltsyreløsning. Opparbeidelse av blandingen gir råproduktet, som blir omkrystallisert fra etylacetat. Utbyttet er 3,3 g.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,67 (s, 3H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,37-2,48 (m, 1H), 2,57-2,71 (m, 1H), 5,75 (dd, 2H), 6,97-7,42 (m, 10H), 7,50 (s, 1H), 8,75 (s, 1H)

b) 2-(1H-lmidazol-4-yl)-4-fenylbutan-2-ol

3,3 g 2-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-4-fenylbutan-2-ol blir oppløst i 100 ml

etanol. Reaksjpnsløsningen er hydrogenen ved 50 °C med 10 % palladium på karbon som katalysator i 4,5 timer. Opparbeidelse av reaksjonsblandingen gir råproduktet, som blir omkrystallisert fra etylacetat. Utbyttet er 2,0 g.

<1>H NMR (MeOH-d4): 1,56 (s, 3H), 2,01-2,13 (m, 2H), 2,37-2,47 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 3H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,61 (s, 1H)

c) 4-(1-Metylindan-1-yl)-1 H-imidazol

En blanding av 2-(1H-imidazol-2-yl)-4-fenylbutan-2-ol (0,5 g) og metansulfonsyre (12 ml) blir oppvarmet ved 100 °C i 35 minutter. Den avkjølte reaksjonsblandingen blir helt over i vann og gjøres basisk med natriumhydroksydløsning. Produktet blir ekstrahert i etylacetat som blir vasket med vann, tørret med natrium-sulfat og fordampet under redusert trykk. Produktet blir omdannet til sitt hydrokloridsalt i etylacetat ved anvendelse av tørr saltsyre. Utbyttet er 387 mg, sm.p.164-171°C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,67 (s, 3H), 2,21-2,30 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,96-3,11 (m, 2H), 7,06-7,33 (m, 5H), 8,84 (s, 1H)

EKSEMPEL 3

4-(5-Klor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)-1 H-imidazol

a) 4-(2-Klorfenyl)-1 -(1 H-imidazol-4-yl)-butan-1 -ol

3,3 g magnesiumringer dekkes med 40 ml tørr tetrahydrofuran. Til

blandingen tilsettes 32,0 g of 1-(3-brompropyl)-2-klorbenzen (fremstilt i henhold til Baddar, F.G. et al., J. Chem. Soc, 1959,1027) i 100 ml tørr tetrahydrofuran ved en slik hastighet at en smidig reaksjon opprettholdes. Når magnesiumringene har reagert blir løsningen avkjølt til romtemperatur. 4,3 g imidazol-4-karbaldehyd i 40 ml tørr tetra-hydrofuran tilsettes deretter dråpevis til Grignard-reagenset og reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt i én time. Den avkjølte reaksjonsblandingen blir helt over i en kald fortynnet saltsyreløsning. Tetrahydrofuran blir destillert av under redusert trykk og residuet blir avkjølt. Det resulterende presipitatet blir filtrert og vasket med vann. Råproduktet blir omkrystallisert fra etanol. Utbyttet er 8,0 g. Smeltepunkt til hydrokloridsaltet er 152-154 °C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,65-1,91 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 4,82, (t, 1H), 7t14-7,35 (m, 4H), 7,40 (s, 1H), 8,83 (s, 1H)

b) 4-(5-Klor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)-1 H-imidazol

En blanding av 4-(2-klorfenyl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-butan-1-ol hydroklorid

(1,0 g) og metansulfonsyre (15 ml) blir oppvarmet ved 100 °C i 2 timer. Den

avkjølte reaksjonsblanding blir hellet i vann og gjøres basisk med natrium-hydroksydløsning. Produktet blir ekstrahert i etylacetat som blir vasket med vann, tørret med natrium-sulfat og fordampet under redusert trykk. Råproduktet blir omkrystallisert fra etyl-acetat. Utbyttet er 0,4 g, sm.p. 165-169 °C.

<1>H NMR (CDCI3): 1,74-1,83 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 2H), 2,70-2,91 (m, 2H), 4,19 (t, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,96-7,05 (m, 2H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,54 (s, 1H)

EKSEMPEL 4

4-(1,2,3,4-Tetrahydronaftalen-1-yl)-1 H-imidazol

4-(5-Klor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)-1 H-imidazol (300 mg) blir oppløst i etanol (15 ml). Reaksjonsløsningen er hydrogenert ved 50 °C med 10 % palladium på karbon som katalysator i 8 timer. Blandingen blir filtrert for å fjerne katalysatoren og filtratet er fordampet under redusert trykk. Residuet blir oppløst i vann og gjøres basisk med natriumhydroksydløsning. Produktet blir ekstrahert i metylenklorid som blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Råproduktet blir omkrystallisert fra etylacetat. Utbyttet er 169 mg, sm.p. 105-110 °C.

<1>H NMR (CDCI3): 1,70-1,85 (m, 2H), 2,05-2,11 (m, 2H), 2,78-2,86 (m, 2H), 4,21 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,04-7,14 (m, 4H), 7,52 (s, 1H)

EKSEMPEL 5

3-(1 H-lmidazol-4-yl)-5-isobutylindan-1 -ol

a) 3-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-1 -(4-isobutylfenyl)-propen-1 -on

En oppløsning av 4-isobutylacetofenon (2,0 g), 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd (2,1 g) og 48 % natriumhydroksyd (0,65 ml) i metanol (20 ml) blir oppvarmet ved 55-60 °C i 6 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt i et isbad. Det resulterende presipitat blir filtrert og renset med metanol. Utbyttet er 2,5 g-<1>H NMR (CDCI3): 0,91 (d, 6H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,54 (d, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,12-7,14 (m, 2H), 7,23 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,30-7,41 (m, 4H), 7,60-7,68 (m, 3H), 7,80

(d, J=8,2 Hz, 2H)

b) 3-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-5-isobutylindan-1 -on

En blanding av 3-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-1-(4-isobutylfenyl)-propen-1-on (2,4 g) og metansulfonsyre (40 ml) blir oppvarmet ved 120°C i 40 minutter. Opparbeidelse av reaksjonsblandingen gir råproduktet, som blir renset ved flashkromatografi ved eluering med metylenklorid-metanolløsning. Utbyttet er 0,5 9<->

<1>H NMR (CDCI3): 0,89 (d, 6H), 1,81-1,91 (m, 1H), 2,34 (dd, J=18,8 Hz, J=4,0 Hz, 1H), 2,51 (d, 2H), 2,80 (dd, J=18,8 Hz, J=7,9 Hz, 1H), 4,44-4,48 (m, 1H), 5,03-5,16 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,05-7,08 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,26-7,39 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,8 Hz, 1H)

c) 3-(1 H-lmidazol-4-yl)-5-isobutylindan-1-ol

3-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-5-isobutylindan-1-on (0,5 g) blir oppløst i

etanol (15 ml). Reaksjonsløsningen er hydrogenert ved 50 °C med 10 % palladium på karbon som katalysator inntil ikke noe mer hydrogen er konsumert. Blandingen blir filtrert for å fjerne katalysatoren og filtratet er fordampet under redusert trykk. Råproduktet inneholder cis- og transisomerer. Isomerene blir renset ved flash-romatografi.

<1>H NMR (cis-isomer, CDCI3): 0,85 (d, 6H), 1,74-1,84 (m, 1H), 2,15-2,20 (m, 1H), 2,40 (d, 2H), 2,69-2,79 (m, 1H), 4,33 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 6;91 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,02 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H)

<1>H NMR (trans-isomer, CDCI3): 0,85 (d, 6H), 1,74-1,84 (m, 1H), 2,35-2,46 (m, 4H), 4,60 (t, 1H), 5,26 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,04 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H)

EKSEMPEL 6

3-(1 H-lmidazol-4-yl)-5-metoksy-6,7-dirnetylindan-1 -on

a) 3-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-5-metoksy-6,7-dimetylindan-1 -on

En blanding av 2,3-dimetylanisol (2,0 g), 3-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-akryl- syre (3,4 g) og metansulfonsyre (60 ml) blir oppvarmet ved 90-95 °C i 45 minutter.Den avkjølte reaksjonsblanding blir hellet i vann og gjøres basisk med natriumhydroksydløsning. Produktet blir ekstrahert i etylacetat som blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Råproduktet blir renset ved flashkromatografi ved eluering med metylenklorid-metanol løsning. Utbyttet er 1,1 g.

<1>H NMR (CDCI3): 2,13 (s, 3H), 2,35 (dd, J=18,5 Hz, J=4,1 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,81 (dd, J=18,5 Hz, J=8,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,34-4,38 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,56 (s, 1H)

b) 3-(1H-lmidazol-4-yl)-5-metoksy-6,7-dimetylindan-1-on

3-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-5-metoksy-6,7-dimetylindan-1-on (1,1 g) blir

oppløst i etanol (90 ml). Reaksjonsløsningen er hydrogenert ved 50-55 °C med 10 % palladium på karbon som katalysator i 7 timer. Blandingen blir filtrert for å fjerne katalysatoren og filtratet er fordampet under redusert trykk. Produktet blir omdannet til sitt hydrokloridsalt i etylacetat ved anvendelse av tørr saltsyre. Utbyttet er 0,6 g, sm.p. 258-261 °C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 2,16 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,68 (dd, J=18,7 Hz, J=4,0 Hz, 1H), 3,18 (dd, J=18,7 Hz, J=8,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,77-4,81 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,85 (s, 1H)

Ved anvendelse av den samme metoden ble de følgende forbindelsene fremstilt:

3-(1H-lmidazol-4-yl)-5-metoksy-4,7-dimetylindan-1-on

<1>H NMR (CDCI3): 1,96 (s, 3H), 2,64 (dd, J=18,6 Hz, J=2,1 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,13 (dd, J=18,6 Hz, J=8,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,57-4,61 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,50 (s, 1H)

EKSEMPEL 7

3- (1H-lmidazol-4-yl)-5-metoksy-6,7-dimetylindan-1-ol

3-(1H-lmidazol-4-yl)-5-metoksy-6,7-dimetylindan-1-on (0,53 g) blir oppløst i etanol (30 ml) og 0,3 g natriumborhydrid tilsettes. Blandingen blir omrørt ved 35-40 °C i 7 timer. Omtrent 20 ml etanol blir deretter destillert av og 30 ml vann tilsettes. Løsningen blir ekstrahert med etylacetat. De samlede etylacetat- ekstrakter er vasket med vann, tørret med natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Produktet er blandingen av cis- og trans-isomerer (omtrent 85:15). Krystallisering av produktet fra etylacetat gir en cis-isomer, sm.p. 184-189 °C.

<1>H NMR (cis-isomer, CDCI3): 2,09-2,14 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,69-2,77 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,31 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,43 (s, 1H)

EKSEMPEL 8

4- (6-Metoksy-4,5-dimetylindan-1 -yl)-1 H-imidazol

3-(1H-lmidazol-4-yl)-5-metoksy-6,7-dimetylindan-1-ol (0,29 g) blir oppløst i blandingen av etanol (30 ml) og konsentrert saltsyre (0,2 ml). Løsningen er hydrogenert ved 50-55 °C med 10 % palladium på karbon som katalysator inntil ikke noe mer hydrogen er konsumert. Blandingen blir filtrert og filtratet er fordampet til tørrhet. Residuet blir krystallisert fra blandingen av etylacetat og etanol. Sm.p. av hydrokloridsaltet er 174-177 °C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 2,05-2,17 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,54-2,66 (m, 1H), 2,82-3,05 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,55 (t, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,79 (s,1H)

Ved anvendelse av den samme metoden ble de følgende forbindelsene fremstilt:

4- (6-lsobutylindan-1 -yl)-1 H-imidazol

<1>H NMR (as HCI-salt, MeOH-d4): 0,86 (d, 6H), 1,73-1,83 (m, 1H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,42 (d, 2H), 2,58-2,65 (m, 1H), 2,97-3,31 (m, 2H), 4,56 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,04 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,83 (s, 1H)

EKSEMPEL 9

3-(1H-lmidazol-4-yl)-6,7-dimetylindan-5-ol

En omrørt blanding av 4-(6-metoksy-4,5-dimetylindan-1-yl)-1 H-imidazol

hydroklorid (0,29 g) og bromhydrogensyre (15 ml) blir oppvarmet under tiibakeløp i 40 minutter. Den avkjølte reaksjonsblanding blir hellet i vann og gjøres basisk med ammoniumhydroksydløsning. Produktet blir ekstrahert i etylacetat som blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Råproduktet blir renset ved flashkromatografi og krystallisert fra etylacetat. Sm.p. 198-202 °C.

<1>H NMR (CDCl3+MeOH-d4): 2,02-2,13 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,43-2,54 (m, 1H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,86-2,96 (m, 1H), 4,33 (t, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,75 (s, 1H),7,50(s, 1H)

Ved anvendelse av den samme metoden ble de følgende forbindelsene fremstilt:

5- Hydroksy-3-(1 H-imidazol-4-yl)-6,7-dimetylindan-1-on

<1>H NMR (MeOH-d4): 2,12 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,67 (dd, J=18,4 Hz, J=4,1 Hz, 1H), 3,02 (dd, J=18,4 Hz, J=8,0 Hz, 1H), 4,43-4,47 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,62 (s, 1H)

3-(1H-lmidazol-4-yl)-indan-4-ol. Sm.p. 142-145 °C.

<1>H NMR (CDCl3+MeOH-d4): 2,13-2,26 (m, 1H), 2,49-2,60 (m, 1H). 2,89-3,08 (m, 2H), 4,54 (t, 1H), 6,71-6,76 (m, 3H), 7,06 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H)

3- (1H-lmidazol-4-yl)-indan-4,6-diol

<1>H NMR (MeOH-d4): 2,10-2,21 (m, 1H), 2,39-2,51 (m, 1H), 2,71-2,95 (m, 2H), 4,34-4,39 (m, 1H), 6,10 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,20 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,59 (s,1H)

EKSEMPEL 10

4- (3-Etoksy-6-metoksy-4,5-dimetylindan-1 -yl)-1 H-imidazol (cis-isomer)

3-(1H-lmidazol-4-yl)-5-metoksy-6,7-dimetylindan-1-ol (cis-isomer, 0,1 g) blir oppløst i blandingen av etanol (20 ml) og konsentrert saltsyre (2 ml). Løsningen blir omrørt ved 25 °C i én time. Opparbeidelse av reaksjonsblandingen gir råproduktet, som blir renset ved flashkromatografi ved anvendelse av metylenklorid-metanol som eluent.

<1>H NMR (CDCI3): 1,31 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,20-2,25 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,51-2,60 (m, 1H), 3,72 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,40 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,41 (s, 1H)

EKSEMPEL 11

4-(lndan-1-yl)-1 H-imidazol

a) 4-(3H-lnden-1-yl)-1 H-imidazol

Til en omrørt løsning av 1-(N,N-dimetylsulfamoyl)-1 H-imidazol (1,9 g,

fremstilt i henhold til Chadwick, D.J. og Ngochindo, R.I., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 11984, 481) i tørr tetrahydrofuran (90 ml) ved -70 °C under nitrogen, tilsettes dråpevis 2,5 M butyllitium i heksan (5,1 ml). Etter 30 minutter tilsettes tert-butyldimetylsilyIklorid (2,0 g) i tørr tetrahydrofuran (5 ml) og blandingen tillates å varmes til 25 °C. Etter 1,5 timer blir blandingen igjen avkjølt til -70 °C og behandlet med 2,5 M butyllitium i heksan (5,3 ml). Etter 30 minutter, tilsettes 1-indanon (2,1

g) i tørr tetrahydrofuran (5 ml) og blandingen tillates å varmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir deretter stoppet med mettet Na2C03-løsning (2 ml) og

oppløsningsmidlet blir fjernet under redusert trykk. Residuet blir oppløst i metylen-klorid og vasket med vann, tørret med natrium sulfat og fordampet til tørrhet under

redusert trykk. Det bis-beskyttete mellomproduktet blir tilbakeløpskokt med 2 N saltsyre (200 ml) i 2 timer. Den avkjølte løsningen gjøres basisk med ammonium-hydroksydløsning og ekstraheres med metylenklorid. Det organiske laget blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Råproduktet blir renset ved flashkromatografi ved anvendelse av metylenklorid-metanol som eluent. Produktet blir omdannet til hydrokloridsaltet i etylacetat-etanol løsning, sm.p. 232-240 °C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 3,66 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,31-7,43 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 9,06 (s, 1H)

b) 4-(lndan-1 -yl)-1 H-imidazol

4-(3H-lnden-1-yl)-1 H-imidazol hydroklorid (80-rngfBlir oppløst i etanol (6

ml). Reaksjonsløsningen er hydrogenen: ved 40-50 °C méd 10 % palladium på karbon som katalysator inntil ikke noe mer hydrogen er konsumert. Opparbeidelse av reaksjonsblandingen gir råproduktet som blir renset ved flashkromatografi ved anvendelse av metylenklorid-metanol som eluent.

<1>H NMR (CDCI3): 2,08-2,19 (m, 1H), 2,41-2,51 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 4,37 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,07-7,21 (m, 4H), 7,25 (s, 1H)

Ved anvendelse av den samme metoden, ble den følgende forbindelsen fremstilt:

4-(6-Metoksyindan-1 -yl)-1 H-imidazol

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 2,08-2,20 (m, 1H), 2,56^2,67 (m, 1H), 2,80-2,97 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,53 (t, 1H), 6,71 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,75 (dd, J=8,3 Hz, J=1,9 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,15 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H)

EKSEMPEL 12

4-(lndan-1-ylmetyl)-1 H-imidazol

Titaniumtetraklorid (17,2 g) tilsettes dråpevis til en omrørt suspensjon av sink-pulver (11,9 g) i tetrahydrofuran (100 ml) med isavkjøling under en nitrogenatmosfære. Blandingen blir oppvarmet ved tilbakeløp i én time. Etter å bli avkjølt til romtemperatur tilsettes 1-indanon (2,0 g) og 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd (4,2 g) i tetrahydrofuran (30 ml) til blandingen. Blandingen blir tilbakeløpskokt med omrøring i 3 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen gjøres basisk med fortynnet natriumhydroksydløsning. Oppslemningen blir filtrert og filtratet er fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet, som inneholder det urene mellomproduktet 1-benzyl-5-(indan-1-ylidenemetyl)-1 H-imidazol blir renset ved flashkromatografi.

Det rensete mellomproduktet (0,8 g) blir oppløst i blandingen av etanol (30 ml), vann (2 ml) og konsentrert saltsyre (0,5 ml). Reaksjonsblandingen er hydrogenert ved 50-60 °C med 10 % palladium på karbon som katalysator inntil ikke noe mer hydrogen er konsumert. Blandingen blir filtrert og filtratet er fordampet til tørrhet. Residuet blir oppløst i vann og gjøres basisk med natriumhydroksyd. Produktet blir deretter ekstrahert i metylenklorid som blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Produktet blir omdannet til sitt hydrokloridsalt i etylacetat ved anvendelse av tørr saltsyre. Utbyttet er 0,5 g, sm.p. 182-183 °C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,74-1,81 (m, 1H), 2,22-2,29 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 3H), 3,17 (dd, J=15,1 Hz, J=5,7 Hz, 1H), 3,48-3,53 (m, 1H), 7,12-7,23 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).

Ved anvendelse av den samme metoden ble de følgende forbindelser fremstilt:

4-(6-Metoksyindan-1-ylmetyl)-1 H-imidazol. Sm.p. av hydrokjorid 197-200 °C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,72-1,84 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,70-2,89 (m, 3H), 3,16 (dd, J=14,9 Hz, J=5,5 Hz, 1H), 3,42-3,51 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,68 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J=8,2 Hz, J=2,2Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,82 (s, 1H)

4-(5-Metoksyindan-1-ylmetyl)-1 H-imidazol. Sm.p. av hydroklorid 204-206 °C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,71-1,83 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,75-2,94 (m, 3H), 3,13 (dd, J=15,0 Hz, J= 5,5 Hz, 1H), 3,40-3,49 (m, 1H), 3,75 (s, 3H),

6,70 (dd, J=8,3 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J =2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,82 (s, 1H)

4-(5,6-Dimetoksyindan-1-ylmetyl)-1 H-imidazol. Sm.p. av hydroklorid 193-197 °C. <1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,72-1,84 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,75-2,88 (m, 3H), 3,15 (dd, J=15,1 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 3,41-3,50 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,82 (s, 1H)

4-(6-Metoksy-4,5-dimetylindan-1-ylmetyl)-1 H-imidazol. Sm.p. av hydroklorid 194-197°C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,70-1,81 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,69-2,89 (m, 3H), 3,14 (dd, J=15,1 Hz, J=5,7 Hz, 1H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,81 (s, 1H)

4-(6-Metoksy-4,7-dimetylindan-1-ylmetyl)-1 H-imidazol. Sm.p. av hydroklorid 168-175°C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,88-1,94 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,09-2,18 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,69-2,77 (m, 3H), 2,90 (dd, J=15,2 Hz, J=4,7 Hz, 1H), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 8,80 (s, 1H)

4-(6-Metoksy-5-metylindan-1-ylmetyl)-1 H-imidazol. Sm.p. av hydroklorid 183-186 °C. <1>.H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,71-1,82 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,18-2,29 (m, 1H), 2,70-2,89 (m, 3H), 3,16 (dd, J=15,0 Hz, J=5,4 Hz, 1H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,82 (s,1H)

4-(6-Fluorindan-1-ylmetyl)-1 H-imidazol. Sm.p. av hydroklorid 215-222 °C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,76-1,88 (m, 1H), 2,23-2,35 (m, 1H), 2,76-2,92 (m, 3H), 3,18 (dd, J=15,3 Hz, J=5,3 Hz, 1H), 3,46-3,56 (m, 1H), 6,86-6,92 (m, 2H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,83 (s, 1H)

4-(5-Fluorindan-1-ylmethy)-1 H-imidazol. Sm.p. av hydroklorid 185-189 °C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,76-1,88 (m, 1H), 2,23-2,35 (m, 1H), 2,79-2.98 (m, 3H), 3,16 (dd, J=15,3 Hz, J=5,3 Hz, 1H), 3,43-3,53 (m, 1H), 6,83-6,96 (m, 2H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 8,82 (s, 1H)

4-(4-Metoksyindan-1-ylmetyl)-1 H-imidazol. Sm.p. av hydroklorid 202-210 °C. <1>H-NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,73-1,82 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,72-2,89 (m, 3H), 3,14 (dd, J=15,0 Hz, J=5,5 Hz, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,72-6,78 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,79 (s, 1H)

4-(6-Metoksy-7-metylindan-1-ylmetyl)-1 H-imidazol. Sm.p. av hydroklorid 152-158

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,86-1,93 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,68-2,96 (m, 4H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,75 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 8,79 (s, 1H)

4-(7-Metoksyindan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,82-1,90 (m, 1H), 2,09-2,19 (m, 1H), 2,72-2,91 (m, 3H), 3,14 (dd, J=14,9 Hz, J=4,8 Hz, 1H), 3,59-3,74 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,72-6,80 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 8,38 (s, 1H)

4-(5,6-Dimetoksy-3,3-dimetylindan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol

<1>H NMR (CDCI3): 1,12 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,63 (dd, J=12,5 Hz, J=8,3 Hz, 1H), 2,09 (dd, J=12,5 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 2,72 (dd, J=14,6 Hz, J=9,0 Hz, 1H), 3,16 (dd, J=14,6 Hz, J=5,5 Hz, 1H), 3,47-3,52 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,61 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,58 (s, 1H)

4-(5-tert-Butylindan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol

<1>H NMR (CDCI3): 1,32 (s, 9H), 1,71-1,83 (m, 1H), 2,19-2,30 (m, 1H), 2,73-2,87 (m, 3H), 3,08 (dd, J=14,7 Hz, J=5,6 Hz, 1H), 3,44-3,53 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,09 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=7,8 Hz, J=1,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,55

(s,1H)

4-(6-Metoksy-3,3-dimetylindan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol

"•h NMR (CDCI3): 1,11 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,63 (dd, J=12,5 Hz, J=8,9 Hz, 1H), 2,06 (dd, J=12,5 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 2,72 (dd, J=14,7 Hz, J=9,0 Hz, 1H), 3,19 (dd, J=14,7 Hz, J=5,4 Hz, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,67 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J=8,2 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H)

EKSEMPEL 13

4-[1 -(lndan-1 -yl)-etyl]-1 H-imidazol

Prosedyren i Eksempel 12 repeteres unntatt at 1-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-etanon blir anvendt isteden for 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd. Produktet inneholder to diastereomerer ad og bc (78 % av ad og 22 % av bc).

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,23 (d, J=7,1 Hz, -CH3, bc diastereomer), 1,38 (d, J=7,1 Hz, -CH3, ad diastereomer), 1,81-2,32 (m, 2H), 2,70-2,87 (m, 2H), 3,29-3,39 (m, 1H), 3,47-3,57 (m, 1H), 6,98-7,30 (m, 5H), 8,77 (s, 1H, ad diastereomer), 8,84 (s, 1H, bc diastereomer)

Ved anvendelse av den samme metoden ble de følgende substituerte derivater fremstilt:

4-[1 -(6-Metoksyindan-1 -yl)-etyl]-1 H-imidazol

Reaksjonsblandingen inneholder to diastereomerer ad og bc, som blir separert ved flashkromatografi under eluering med metylenklorid - metanoiløsning. <1>H NMR (ad diastereomer som HCI-salt, MeOH-d4): 1,37 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,83-1,94 (m, 1H), 2,20-2,33 (m, 1H), 2,58-2,77 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 1H), 3,43-3,49 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,63 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=8,2 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 8,74 (s, 1H)

<1>H NMR (bc diastereomer som HCI-salt, MeOH-d4): 1,23 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,90-2,01 (m, 1H), 2,05-2,16 (m, 1H), 2,70-81 (m, 2H), 3,29-3,39 (m, 1H), 3,43-3,54 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,54 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=8,2 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,84 (s, 1H)

EKSEMPEL 14

4-(5-tert-Butyl-6-metoksyindan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol

Svovelsyre (0,5 ml) tilsettes til blandingen av 4-(6-metoksyindan-1-ylmetyl)-1 H-imidazol hydroklorid (50 mg) og tert-butanol (2 ml). Blandingen blir omrørt ved 35-40 °C i 10 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter hellet i vann og gjøres basisk med natriumhydroksyd. Produktet blir ekstrahert i metylenklorid som blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Residuet bestående av råprodukt blir omdannet til sitt hydrokloridsalt i etylacetat. Utbyttet er 23 mg, sm.p. 174-184 °C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,33 (s, 9H), 1,71-1,83 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,73-2,89 (m, 3H), 3,15 (dd, J=15,0 Hz, J=5,1 Hz, 1H), 3,40-3,50 (m. 1H), 3,77 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,81 (s, 1H)

Ved anvendelse av den samme metoden ble de følgende forbindelser fremstilt:

4-(6-tert-Butyl-5-metoksyindan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,30 (s, 9H), 1,73-1,84 (m, 1H), 2,21-2,33 (m, 1H), 2,75-2,94 (m, 3H), 3,05 (dd, J=14,9 Hz, J=6,3 Hz, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,81 (s, 1H)

5,7-Di-tert-butyl-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-4-ol

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,39 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 1,87-1,93 (m, 1H), 2,01-2,06 (m, 1H), 2,66-2,75 (m, 3H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,82-3,89 (m, 1H), 7,15 (S.1H), 7,33 (s, 1H), 8,77 (s, 1H)

6-tert-Butyl-1 -(1 H-imidazol-4-yl)-indan-5-ol

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,32 (s, 9H), 2,06-2,15 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 1H), 2,82-3,02 (m, 2H), 4,46 (t, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,79

(s, 1H)

4-(6-tert-Butyl-4-metylindan-1-yl)-1 H-imidazol. Sm.p. av hydroklorid 235-242°C. <1>H NMR (som HCL-salt, MeOH-d4): 1,25 (s, 9H), 2,09-2,19 (m, 1H), 2,57-2,67 (m, 1H), 2,84-3,07 (m, 2H), 4,55 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,74

(s, 1H)

5,7-Di-tert-Butyl-3-(1H-imidazol-4-yl)-indan-4-ol. Sm.p. av hydroklorid 216-222°C. <1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,35 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,44-2,52 (m, 1H), 3,06-3,16 (m, 2H), 4,59-4,63 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,75 (s,1H)

EKSEMPEL 15

3-(1H-lmidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol

En omrørt blanding av 4-(6-metoksyindan-1-ylmetyl)-1 H-imidazol hydroklorid (140 mg) og 48 % bromhydrogensyre (7 ml) blir oppvarmet under tilbakeløp i 45 minutter. Den avkjølte reaksjonsblanding blir hellet i vann og gjøres basisk med ammoniumhydroksydløsning. Produktet blir ekstrahert i etylacetat som blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Råproduktet konverteres til sitt hydrokloridsalt i etylacetat. Sm.p. 206-208 °C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): t,70-1,81 (m, 1H), 2,18-2,29 (m, 1H), 2,70-2.88 (m, 3H), 3,12 (dd, J=15,3 Hz, J=5,8 Hz, 1H), 3,38-3,46 (m, 1H), 6,53 (d, J =2,2 Hz, 1H), 6,60 (dd, J=8,1 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,81 (s, 1H)

Ved anvendelse av den samme metoden ble de følgende forbindelser fremstilt:

1-(1H-lmidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol. Sm.p. av hydroklorid 159-161 °C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,69-1,80 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,71-2.89 (m, 3H), 3,11 (dd, J=14,8 Hz, J=5,7 Hz, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 6,57 (dd, J=8,1 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,79(8, 1H)

1-(1 H-lmidazol-4-ylmetyl)-indan-5,6-diol

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,67-1,78 (m, 1H), 2,15-2,27 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 3H), 3,05 (dd, J=15,1 Hz, J=5,8 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,80 (s, 1H)

6-tert-Butyl-3-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,35 (s, 9H), 1,69-1,79 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,69-2,86 (m, 3H), 3,08 (dd, J=15,0 Hz, J=6,0 Hz, 1H), 3,35-3,43 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,81 (s, 1H)

6-tert-Butyl-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol. Sm.p. av hydroklorid 229-230 °C. <1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,32 (s, 9H), 1,72-1,81 (m, 1H), 2,18-2,29 (m, 1H), 2,72-2,87 (m, 3H), 3,03 (dd, J=15,1 Hz, J=6,5 Hz, 1H), 3,32-3,40 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,81 (s, 1H)

3-(1H-lmidazol-4-ylmetyl)-6,7-dimetylindan-5-ol. Sm.p. av hydroklorid 229-238 °C. <1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,66-1,78 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,66-2,85 (m, 3H), 3,06 (dd, J=15,1 Hz, J=5,8 Hz, 1H), 3,35-3,43 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 8,79 (s, 1H)

3-(1H-lmidazol-4-ylmetyl)-4,7-dimetylindan-5-ol

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,85-1,93 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,11-2,20 (m, 1H), 2,65-2,77 (m, 3H), 2,90 (dd, J=15,1 Hz, J=4,6 Hz, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 8,79 (s, 1H)

3-[1-(1H-lmidazol-4-yl)-etyl]-indan-5-ol (blanding av to diastereomerene ad og bc) <1>H NMR (base, CDCl3+MeOH-d4): 1,12 (d, J=7,0 Hz, -CH3, ad diastereomer), 1,22 (d, J=7,1 Hz, -CH3, bc diastereomer)

3-(1 H-lmidazol-4-ylmetyl)-6-metylindan-5-ol

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,68-1,79 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,15-2,27 (m,

1H), 2,68-2,86 (m, 3H), 3,08 (dd, J=15,3 Hz, J=5,8 Hz, 1H), 3,36-3,43 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,81 (s, 1H)

1-(1H-lmidazol-4-ylmetyl)-indan-4-ol. Sm.p. 199-205 °C.

<1>H NMR (MeOH-d4): 1,68-1,80 (m, U^tHo-2,22 (m, 1H), 2,60-2,86 (m, 3H), 3,00 (dd, J=14,6 Hz, J=5,3 Hz, 1H), 3,38-3,48 (m, 1H), 6,56 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,94 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H)

3-(1H-lmidazol-4-ylmetyl)indan-4-ol

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,78-1,87 (m, 1H), 2,12- 2,22 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 3H), 3,24 (dd, J=15,3 Hz, J=5,3 Hz, 1H), 3,59-3,65 (m, 1H), 6,56 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,99 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,75 (s, 1H)

3-(1 H-lmidazol-4-ylmetyl)-1,1 -dimetylindan-5,6-diol

<1>H NMR (MeOH-d4): 1,09 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,54 (dd, J=12,4 Hz, J=8,5 Hz, 1H), 1,98 (dd, J=12,4 Hz, J=7,4 Hz, 1H), 2,60 (dd, J=14,5 Hz, J=9,0 Hz, 1H), 3,07 (dd, J=14,5 Hz, J=5,5 Hz, 1H), 3,36-3,41 (m, 1H), 6,54 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,65

(s.1H)

3- (1 H-lmidazol-4-ylmetyl)-1,1-dimetylindan-5-ol

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,14 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,59 (dd, J=12,5 Hz, J=8,8 Hz, 1H), 2,06 (dd, J=12,5 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 2,80 (dd, J=15,1 Hz, J=9,3 Hz, 1H), 3,27 (dd, J=15,1 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 6,56 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=8,1 Hz, J=2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,83

(s, 1H)

EKSEMPEL 16 ^

4- (1,2,3,4-Tetrahydronaftalen-1-ylmetyl)-1 H-imidazol

Prosedyren i Eksempel 12 repeteres unntatt at 1-tetralon blir anvendt isteden for 1-indanon. Smeltepunktet til hydrokloridsaltet er 185-188 °C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,59-1,93 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,96 (dd, J=14,8 Hz, J=9,5 Hz, 1H), 3,08-3,22 (m, 2H), 7,08-7,14 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 8,81 (s, 1H)

Ved anvendelse av den samme metoden ble de følgende forbindelser fremstilt: 4-(5-Metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-ylmetyl)-1 H-imidazol. Sm.p. av hydroklorid 210-218 °C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,58-1,64 (m, 1H), 1,71-1,86 (m, 3H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,66-2,74 (m, 1H), 2,96 (dd, J=14,8 Hz, J=9,5 Hz, 1H), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,73-6,77 (m, 2H), 7,09 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,81 (s, 1H)

4-(6-Metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-ylmetyl)-1 H-imidazol Sm.p. av hydroklorid 184-191 °C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,58-1,88 (m, 4H), 2,70-2,76 (m,2H), 2,93 (dd, J=14,5 Hz, J=9,2 Hz, 1H), 3,04-3,32 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,63 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,69 (dd, 8,4 Hz, J=2,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,81 (s, 1H)

4-(7-Metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftlalen-1-ylmetyl)-1 H-imidazol. Sm.p. av hydroklorid 180-183 °C.

<1>H NMR (som base, CDCI3): 1,59-1,82 (m, 4H), 2,64-2,68 (m, 2H), 2,85 (dd, J=14,6 Hz, J=9,3 Hz, 1H), 3,01 (dd, J=14,6 Hz, J=4,8 Hz, 1H), 3,12-3,17 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,68-6,71 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,97-7,00 (m, 1H), 7,56 (s, 1H)

4-(4-Metyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol Produktet er blandingen av to isomerer ad og bc (85 % ad og 15 % bc).

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,25 (d, J=7,0 Hz, -CH3, bc isomer), 1,30 (d, J=7,0 Hz, -CH3, ad isomer), 1,50-2,10 (m, 4H), 2,80-3,04 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 7,10-7,26 (m, 5H), 8,83 (s, 1H)

EKSEMPEL 17

4- (7-tert-Butyl-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l -ylmetyl)-1 H-imidazol

Svovelsyre (0,75 ml) tilsettes til blandingen av 4-(6-metoksy-1,2,3,4-tetra-hydronaftalen-l-ylmetyl)-1 H-imidazol hydroklorid (75 mg) og tert-butanol (3 ml). Blandingen blir omrørt ved 35-40 °C i 15 timer. Reaksjonsblandingen blir hellet i vann og gjøres basisk med natriumhydroksyd. Produktet blir ekstrahert i metylenklorid som blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Residuet bestående av råprodukt omdannes til sitt hydrokloridsalt i etylacetat. Utbyttet er 40 mg.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,28 (s, 9H), 1,65-1,95 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,87-3,10 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 8,81

(s, 1H)

EKSEMPEL 18

5- (1H-lmidazol-4-ylmetyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol

En omrørt blanding av 4-(6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-ylmetyl)-1 H-imidazol (220 mg) og 48 % bromhydrogensyre (11 ml) blir oppvarmet under tilbakeløp i én time. Den avkjølte reaksjonsblanding blir hellet i vann og gjøres basisk med ammoniumhydroksydløsning. Produktet blir ekstrahert i etylacetat som blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Råproduktet blir omdannet til sitt hydrokloridsalt i etylacetat. Utbyttet er 130 mg, sm.p. 200-205°C.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,54-1,90 (m, 4H), 2,62-2,72 (m, 2H), 2,88-3,11 (m, 3H), 6,51 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,56 (dd, J=8,3 Hz, J=2,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,81 (s, 1H)

Ved anvendelse av den samme metoden ble de følgende forbindelsene fremstilt: 8-(1H-lmidazol-4-ylmetyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol. Sm.p. av hydroklorid 245-251 °C.

<1>H NMR (som HCI-salt. MeOH-d4): 1,53-1,89 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,90-2,99 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 2H), 6,55-6,60 (m, 2H), 6,90 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,80 (s, 1H)

EKSEMPEL 19

6-Brom-3-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol

Brom (130 mg, 1 eq.) tilsettes dråpevis til en omrørt suspensjon av 3-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol hydroklorid (130 mg) i eddiksyre (6 ml). Blandingen blir omrørt ved 20-23 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter hellet i vann og gjøres basisk med ammoniumhydroksydløsning. Produktet blir ekstrahert i etylacetat som blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Produktet blir renset ved flashkromatografi ved anvendelse av metylenklorid-metanol som eluent og blir deretter omdannet til hydrokloridsaltet i etylacetat-etanolløsning.

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,71-1,83 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,72-2,89 (m, 3H), 3,10 (dd, J=14,9 Hz, J=5,9 Hz, 1H), 3,36-3,46 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 8,81 (s, 1H)

EKSEMPEL 20

1,3-Dibrom-8-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol

Brom (190 mg, 2 eq.) tilsettes dråpevis til en omrørt suspensjon av 8-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol hydroklorid (150 mg) i eddiksyre (5 ml). Blandingen blir omrørt ved 20-23 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter hellet i vann og gjøres basisk med ammoniumhydroksydløsning. Produktet blir ekstrahert i etylacetat som blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Produktet blir renset ved flashkromatografi ved anvendelse av metylenklorid-metanol som eluent og blir deretter omdannet til hydrokloridsaltet i etylacetat-etanolløsning.

<1>H NMR (MeOH-d4): 1,51-1,93 (m, 4H), 2,56-2,75 (m, 3H), 2,99 (dd, J=14,8 Hz, J=3,2 Hz, 1H), 3,30-3,33 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,61 (s, 1H)

Ved anvendelse av den samme metoden ble de følgende forbindelser fremstilt:

4.6- Dibrom-3-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol

<1>H NMR (MeOH-d4): 1,95-2,16 (m, 2H), 2,58-2,89 (m, 3H), 3,02 (dd, J=14,6 Hz, J=3,5 Hz, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,62 (s, 1H)

5.7- Dibrom-i -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-4-ol

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 1,93-2,01 (m, 1H), 2,19-2,33 (m, 1H), 2,80-3,07 (m, 3H), 3,12 (dd, J=15,2 Hz, J=4,9 Hz, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,82 (s, 1H)

EKSEMPEL 21

6-Hydroksymetyl-3-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol

a) 1-(1 H-lmidazol-4-ylmetyl)-6-metoksyindan-5-karbaldehyd

Tinn(IV)klorid (1,60 g) tilsettes dråpevis til en omrørt løsning av diklormetyl-metyleter (0,68 g) i metylenklorid (12 ml) med isavkjøling under en nitrogenatmosfære. Løsningen blir omrørt ved 0 °C i én time før tilsetting av en oppløsning av 4-(6-metoksyindan-1-ylmetyl)-1 H-imidazol (0,130 g) i metylenklorid (4 ml). Den resulterende blandingen tillates å varmes til omgivelsestemperatur mens den omrøres i 4 timer. Blandingen blir deretter hellet i kaldt vann og gjøres basisk med ammoniumhydroksydløsning. Produktet blir ekstrahert i metylenklorid som blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Råproduktet blir renset ved flashkromatografi ved anvendelse av metylenklorid-metanol som eluent.

<1>H NMR (CDCI3): 1,78-1,90 (m, 1H), 2,21-2,31 (m, 1H), 2,72-2,86 (m, 3H), 3,04 (dd, J=14,5 Hz, J=6,0 Hz, 1H), 3,50-3,61 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 10,40 (s, 1H)

b) 6-Hydroksy-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-karbaldehyd

Bortribromid 1,0 M-løsning i metylenklorid (2 ml) tilsettes dråpevis til en

omrørt løsning av 1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-6-metoksyindan-5-karbaldehyd (144 mg) i metylenklorid (10 ml) ved -70 °C under en nitrogenatmosfære. Etter tilsetning tillates blandingen å varmes til romtemperatur og blir omrørt i 3 timer. Blandingen blir deretter hellet i kaldt vann og gjøres basisk med ammoniumhydroksydløsning. Produktet blir ekstrahert i metylenklorid som blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Råproduktet blir renset ved flashkromatografi ved anvendelse av metylenklorid - metanol som eluent og krystallisert fra etylacetat.

<1>H NMR (CDCI3): 1,76-1,88 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,71-2,91 (m, 3H), 3,02 (dd, J=14,7 Hz, J=5,9 Hz, 1H), 3,44-3,54 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 9,81 (s, 1H)

c) 6-Hydroksymetyl-3-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol

Natriumborhydrid (8 mg) tilsettes til en oppløsning av 6-hydroksy-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-karbaldehyd (44 mg) i etanol (6 ml). Blandingen blir omrørt ved romtemperatur i én time og deretter hellet i vann. Produktet blir ekstrahert i etylacetat som blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Råproduktet blir renset ved flashkromatografi ved anvendelse av metylen-klorid-metanol som eluent og krystallisert fra etylacetat.

<1>H NMR (CDCI3+ MeOH-d4): 1,66-1,77 (m, 1H), 2,12-2,23 (m, 1H), 2,62-2,81 (m, 3H), 2,93 (dd, J=14,7 Hz, J=5,7 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H),-4,68 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,49 (s, 1H)

EKSEMPEL 22

6-Hydroksymetyl-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol

a) 3-(1 H-lmidazol-4-ylmetyl)-6-metoksyindan-5-karbaldehyd

Tinn(IV)klorid (800 mg) tilsettes dråpevis til en omrørt løsning av

diklormetyl- metyleter (343 mg) i metylenklorid (8 ml) med isavkjøling under en

nitrogen- atmosfære. Løsningen blir omrørt ved 0 °C i én time før tilsetning av en oppløsning av 4-(5-metoksyindan-1-ylmetyl)-1 H-imidazol (300 mg) i metylenklorid (4 ml). Den resulterende blanding tillates å varmes til omgivelsestemperatur mens den blir omrørt i 4 timer. Blandingen blir deretter hellet i kaldt vann og gjøres basisk med ammoniumhydroksydløsning. Opparbeidelse av blandingen gir råproduktet som blir renset ved flashkromatografi og omkrystallisert fra etylacetat. <1>H NMR (CDCI3): 1,78-1,90 (m, 1H), 2,22-2,33 (m, 1H), 2,73-2,96 (m, 3H), 3,05 (dd, J=14,6 Hz, J=5,5 Hz, 1H), 3,43-3,53 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 10,39 (s, 1H)

b) 6-Hydroksy-3-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-karbaldehyd

Bortribromid 1,0 M-løsning i metylenklorid (3,9 ml) tilsettes dråpevis til en

omrørt løsning av 3-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-6-metoksyindan-5-karbaldehyd (318 mg) i metylenklorid (15 ml) ved -70 °C i nitrogenatmosfære. Etter tilsetningen

tillates blandingen å varmes til romtemperatur og blir omrørt i 3 timer. Blandingen blir deretter hellet i kaldt vann og gjøres basisk med ammoniumhydroksydløsning. Opparbeidelse av blandingen gir råproduktet som blir renset ved flashkromatografi og omkrystallisert fra etylacetat.

<1>H NMR (CDCI3): 1,77-1,89 (m, 1H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 3H), 3,01 (dd, J=14,6 Hz, J=6,2 Hz, 1H), 3,47-3,56 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 9,76 (s, 1H)

c) 6-Hydroksymetyl-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol

Natriumborhydrid (10 mg) tilsettes til en oppløsning av 6-hydroksy-3-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-karbaldehyd (58 mg) i etanol (10 ml). Blandingen blir omrørt ved romtemperatur i én time og deretter hellet i vann. Opparbeidelse av blandingen gir råproduktet som blir renset ved flashkromatografi og omkrystallisert fra etylacetat.

<1>H NMR (MeOH-d4): 1,62-1,72 (m, 1H), 2,08-2,19 (m, 1H), 2,59-2,76 (m, 3H), 2,99 (dd, J=14,4 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 3,28-3,38 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,58 (s, 1H)

EKSEMPEL 23

3-[1-(1 H-lmidazol-4-yl)-propyl]-indan-5-ol

a) 4-[1 -(6-Metoksyindan-1 -yl)-propyl]-1 H-imidazol

Prosedyren i Eksempel 12 gjentas med unntak av at 1-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-propan-1-on blir anvendt isteden for 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd og 6-metoksyindan-1-on blir anvendt istedenfor 1-indanon. Produktet er en blanding av to diastereomerer (1:1).

<1>H NMR (som HCI-salt, MeOH-d4): 0,86 (t, 3H), 0,92 (t, 3H), 1,65-1,95 (m, 4H), 1,98-2,08(m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,50-2,73 (m, 4H), 2,96-3,04 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,38 (d, J=2,3 Hz,1H), 6,68-6,73 (m, 2H), 6,85 (d, J=2,3 Hz,1H), 7,03 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,2 Hz 1H), 7,23 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,85 (s, 1H)

b) 3-[1-(1 H-lmidazol-4-yl)-propyl]-indan-5-ol

En omrørt blanding av 4-[1-(6-metoksyindan-1-yl)-propyl]-1 H-imidazol (174

mg) og 48 % bromhydrogensyre (9 ml) blir oppvarmet under tilbakeløp i 50 minutter. Den avkjølte reaksjonsblandingen blir hellet i vann og gjøres basisk med ammoniumhydroksydløsning. Produktet blir ekstrahert i etylacetat som blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Råproduktet blir renset ved flashkromatografi ved anvendelse av metylenklorid- metanol som eluent. Produktet er en blanding av to diastereomerer (1:1).

<1>H NMR (MeOH-d4): 0,79 (t, 3H), 0,84 (t, 3H), 1,60-2,14 (m, 8H), 2,51-2,63 (m, 4H), 2,78-2,85 (m, 2H), 3,27-3,38 (m, 2H), 6,31 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,51-6,55 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,68 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,59 (s, 1H)

Claims

1. Imidazolderivat, karakterisert ved at det er en forbindelse med formelen I hvor; n er 0 eller 1 Ri er hydrogen eller Ci-C4-alkyl R2 er hydrogen eller R2 og R3 sammen danner en dobbeltbinding R3 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl eller R2 og R3 sammen danner en dobbeltbinding R4 er hydrogen, Ci-C4-alkyl, hydroksy eller Ci-C4-alkoksy R5 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl eller R4 og R5 sammen med karbonatomet til hvilket de er knyttet danner en karbonylgruppe R6. R7 og R8 er hver de samme eller forskjellige og er uavhengig hydrogen, C-|-C4-alkyl eller C2-C4-alkenyl, C3-C7-cykloalkyl, hydroksy, Ci-C4-alkoksy, C1-C4-hydroksyalkyl, tiol, Ci-4-alkyltio, C-M-alkyltiol, halogen, trifluormetyl, nitro eller amino, eller eventuelt amino substituert med Cm alkyl X er -CHR9-(CHRio)m- m er 0 eller 1 og Rg og R10 er hver de samme eller forskjellige og er uavhengig hydrogen eller Ci-C4-alkyl; med unntak av at R6 og R7 ikke kan være hydrogen, Ci-4-alkyl, hydroksy, C1-4-alkoksy eller halogen når n=0 og R3, R4, Rs, Rs, R9 og R10 samtidig er hydrogen, eller en farmasøytisk godtagbar ester eller salt derav.

2. Derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at n=m=0.

3. Derivat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R6, R7 og R8 er hver hydrogen.

4. Derivat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R6 er Ci-C4-alkyl ved posisjon 4 eller 6 i indanringen og R7 og Rs er hydrogen.

5. Derivat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R6 er Ci-C4-alkoksy ved posisjon 7 i indanringen og R7 og Rs er hydrogen.

6. Derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at n=1 og m=0

7. Derivat ifølge krav 6, karakterisert ved at Ri er metyl eller etyl.

8. Derivat ifølge krav 6 eller 7, karakterisert ved at R6, R7 og Rs er hver hydrogen.

9. Derivat ifølge krav 6 eller 7, karakterisert ved at R6 er hydroksy i stilling 4 eller 6 i indanringen og R7 og Rs er hydrogen.

10. Derivat ifølge krav 6 eller 7, karakterisert ved at R6 er hydroksy ved posisjon 5 av indanringen og R7 er hydroksy eller C-|-C4-alkyl eller C1-C4-hydroksyalkyl ved posisjon 6 i indanringen og Rs er hydrogen.

11. Derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at n=m=1.

12. Derivat ifølge krav 11, karakterisert ved at R5 til Rs alle er hydrogen.

13. Derivat ifølge krav 11, karakterisert ved atR6eren hydroksygruppe ved stilling 7 av 1,2,3,4-tetrahydronaftylringen og R7 og Rs er hydrogen.

14. Imidazolderivat som er karakterisert ved at det er valgt fra gruppen; 4-(indan-1 -yl)-1 H-imidazol, 4-(4-metylindan-1-yl)-1 H-imidazol, 4-(6-metylindan-1 -yl)-1 H-imidazol, 4-(5-klor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)-1 H-imidazol.

15. Farmasøytisk godtagbart preparat, karakterisert ved at det omfatter et derivat som definert i ethvert av kravene 1 til 14 og en farmasøytisk godtagbar bærer.

16. Anvendelse av et derivat som.definert i ethvert av kravene 1 til 14 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av hypertensjon, glaukom, kronisk og akutt smerte, migrene, diare, vanlig forkjølelse, ischemi, avhengighet av kjemiske forbindelser, angst, spesielt preoperativ angst og ulike neurologiske, muskelskjelett, psykiatriske og erkjennelseslidelser.

17. Anvendelse av et derivat som definert i ethvert av kravene 1 til 14 i fremstillingen av et medikament for anvendelse som tilbehør til anestesi.

18. Anvendelse av imidazolderivat som er en forbindelse med formelen I hvor; n er 0 eller 1 Ri er hydrogen eller Ci-C4-alkyl R2 er hydrogen eller R2 og R3 sammen danner en dobbeltbinding R3 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl eller R2 og R3 sammen danner en dobbeltbinding R4 er hydrogen, C"|-C4-alkyl, hydroksy eller Ci_C4-alkoksy R5 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl eller R4 og R5 sammen med karbonatomet til hvilket de er knyttet danner en karbonylgruppe R6. R7 og R8 er hver de samme eller forskjellige og er uavhengig hydrogen, C-|. C4-alkyl eller C2-C4-alkenyl, C3-C7-cykloalkyl, hydroksy, Ci-C4-alkoksy, C1-C4-hydroksyalkyl, tiol, C-|-4-alkyltio, Ci-4-alkyltiol, halogen, trifluormetyl, nitro eller amino eller amino substituert med C1-4 alkyl X er -CHR9-(CHRio)m- m er 0 eller 1 og Rg og R10 er hver de samme eller forskjellige og er uavhengig hydrogen eller C<|-C4-alkyl; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, i fremstillingen av et medikament for anvendelse i behandlingen av glaukom, kronisk og akutt smerte, migrene, diare, vanlig forkjølelse, avhengighet av kjemiske forbindelser, angst, spesielt preoperativ angst og ulike neurologiske, muskelskjelett-, psykiatriske og erkjennelseslidelser eller som tilbehør til anestesi.

19. Anvendelse i henhold til krav 18, hvor R3 til R10 i forbindelsen av formel I ikke samtidig kan være hydrogen når n = 0 og m = 1.