CZ101898A3 - Imidazolové deriváty afinitní k alfa2 receptorům, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující - Google Patents

Imidazolové deriváty afinitní k alfa2 receptorům, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ101898A3
CZ101898A3 CZ981018A CZ101898A CZ101898A3 CZ 101898 A3 CZ101898 A3 CZ 101898A3 CZ 981018 A CZ981018 A CZ 981018A CZ 101898 A CZ101898 A CZ 101898A CZ 101898 A3 CZ101898 A3 CZ 101898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
imidazole derivative
imidazole
derivative according
Prior art date
Application number
CZ981018A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291576B6 (cs
Inventor
Arto Karjalainen
Paavo Huhtala
Juha-Matti Savola
Siegfried Wurster
Maire Eloranta
Maarit Hillilä
Raimo Saxlund
Victor Cockcroft
Arja Karjalainen
Original Assignee
Orion Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corporation filed Critical Orion Corporation
Publication of CZ101898A3 publication Critical patent/CZ101898A3/cs
Publication of CZ291576B6 publication Critical patent/CZ291576B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Imidazolové deriváty afinitní k alfa2 receptorům, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující « · φφφ· · · · ·
I ···♦·♦· *·· · * • « · · φ · φφφ ··· φφφφ «· ·♦ ·· ··
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká substituovaných 4(-5)-(1-indanyl a 1-indanylmethy1 a 1-indanylmethylen)iroidazolů a 4(5)-[1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl a 1,2, 3,4-tetrahydronaftylmethyl a 1, 2,3,4-tetrahydronaftylmethylen]imidazolů, jejich izomerů, farmaceuticky přijatelných solí a esterů. Rovněž se týká přípravy těchto látek, jejich použití a farmaceutických přípravků, jež je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou afinitní k alfa2 receptorům, většina z nich je vysoce selektivními alfa2 agonisty. Jsou to látky použitelné při léčbě hypertenze, glaukomu, migrény, průjmu, ischemie, závislosti na chemických látkách (jako je tabák a narkotika) a rozmanitých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických a poznávacích poruch, Rovněž je lze použít jako sedativa a analgetika, nazální látky snižující překrvení a anestetické přísady.
Gregory G.B., et al, J. Org. Chem (1990) 55, 1479-1483, popisují nový syntetický stupeň v přípravě l-fenylalkyi-l~(4-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenových derivátů použitelných jako nepeptidické antagonisty angitensinového II receptoru.
Podstata vynálezu
Imidazolové deriváty předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
(υ kde n je O nebo 1,
Ri je vodík nebo Ci-Cí alkyl,
R2 je vodík nebo R2 a R3 spolu vytvářejí dvojnou vazbu,
R3 je vodík nebo Ci -C4 alkyl nebo R2 a R3 spolu vytvářej í
dvojnou vazbu.
R4 je vodík, C1 - C4 alkyl , hydroxy nebo Ci -C4 alkoxy f
Rs je vodík nebo Cl -C4 alkyl nebo R4 a R5 spolu s atomem
uhlíku k němuž jsou navázány tvoří karbonylóvou skupinu,
Re, R7 a Ra jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě vodík, C1-C4 alkyl nebo C2-C4 alkenyl, C3-C7 cykloalkyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 hydroxyalkyl, thiol, C1-C4 alkylthio, C1-C4 alkylthiol, halogen, trifluormethyl, nitro nebo substituovaný amin,
X je -CHR3-(CHRi o )π-, m je 0 nebo 1, a Rs a R1o jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě vodík nebo C1-C4 alkyl;
nebo farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl definované látky.
f *·· u
Použité výrazy mají následující význam:
Halogen je např. chlor, brom nebo fluor, výhodně chlor nebo fluor. C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy a C2-C4 alkenyl a podobné skupiny mohou mít rozvětvený nebo přímý řetězec. C3-C7 cykloalkyl je nasycená cyklická uhlovodíková skupina obsahující výhodně 3 až 5 atomů uhlíku. Aminoskupina je bud nesubstituovaná nebo substituovaná C1-C4 alkylem.
v · * Φ · Φ 4 4 44
• 4 • 4 4 4 4 4
• 4 4 4 • ·
44 4444 44 ««
• · ··
Η 4 4 4
4 ·
4# *4
Sloučeniny, kde m=n=O:
R3 je výhodně vodík,
R4 je výhodně vodík, hydroxy něho Ci -C4 alkoxy např. ethoxy, Rs je výhodně vodík nebo R4 a Rs spolu s atomem uhlíku k němuž jsou navázány, tvoří karbonylovou skupinu,
Re je výhodně vodík, Ci-C'4 alkyl jako methyl, ethyl, t-butyl, hydroxy nebo Ci-C4 alkoxy např. methoxy. Re může být například Ci-C4 alkyl v poloze 4, 5 nebo 6, např. 4-methyl, 4-t-butyl,
5- methyl, 6-methyl, 6-ethyl, 6-t-butyl, 6-i-butyl, hydroxy v poloze 5 nebo 7, nebo Ci-C4 alkoxy v poloze 5, 6 nebo 7, např. 5-, 6- nebo 7-methoxy. Re je výhodněji vodík, 4-methyl,
6- methyl nebo 7-methoxy.
R7 je výhodně vodík, Ci-C4 alkyl jako methyl nebo t-butyl, hydroxy nebo Ci-C4 alkoxy např. methoxy. R7 muže být například Ci-C4 alkyl v poloze 5, 6 nebo 7, např. 5-methyl, 7-methyl, 6-t-butyl, 7-hydroxy nebo 7-methoxy. Rj je výhodněji vodík. Ra je výhodně vodík, hydroxy nebo Ci-C4 alkoxy např. methoxy. Ra muže být například 6-hydroxy nebo 7-hydroxy, Ci-C4 alkoxy v poloze '6, např. 6-methoxy.
Rs je výhodně vodík nebo, methyl.
* 6
Sloučeniny, kde' h=l a m=0:
Ri je výhodně vodík, methyl nebo ethyl,
R2 , Rg a R9 jsou výhodně vodík,
R4 a Rs jsou výhodně vodík nebo methyl,
Ra je výhodně vodík, Ci-C4 alkyl jako methyl nebo t-butyl, hydroxy nebo Ci-C4 alkoxy např. methoxy nebo Ci-C4 hydroxyalkyl jako hydroxymethyl nebo halogen. Například Re je ♦
φ φ φ φ • φφφ • φφφφ • φ φ φφ φφ φ·
Ci-C4 alkyl v poloze 4 nebo 5, např. 4- nebo 5-methyl nebo 4nebo 5-t-butyl, 4-, 5-, 6- nebo 7-hydroxy, Ci -Cí alkoxy v poloze 5, 6 nebo 7 např. 5-, 6- nebo 7-methoxy nebo Ci-C< hydroxyalkyl v poloze 5 nebo 6, např. 5- nebo 6-fluor nebo 5- nebo 6-brom.
Re výhodněji 4-, 5- nebo 6-hydroxy.
R? je výhodně vodík, Ci-C4 alkyl, hydroxy, Ci-C4 hydroxyalkyl nebo halogen. Například R7 je C1 -C4 alkyl v poloze 5, 6 nebo 7, např. 5- nebo 7-methyl nebo 5- nebo 6-t-butyl, 5- nebo 6-hydroxy, nebo C1-C4 alkoxy v poloze 6, např..6-methoxy, C1-C4 hydroxyalkyl v poloze 6, např. 6-hydroxymethyl nebo halogen v poloze 5, např.. 5-brom.
R7 je výhodněji vodík, 6-t-butyl, 6-hydroxy nebo
6- hydroxymethyl.
Re je výhodně vodík, Ci-C4 alkyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy nebo halogen, např. C1-C4 alkyl v poloze 7 jako 7-methyl nebo
7- t-butyl, 6- nebo 7-hydroxy nebo C1 “C4 alkoxy v poloze 6, jako 6-meťhoxy nebo halogen v poloze 7 jako 7-brom.
Zvláště výhodné je Re jako hydroxy v poloze 4 nebo 6 indanového kruhu a B? a Ra jako vodíky, nebo Re jako hydroxy v poloze 5 indanového kruhu a R7 jako hydroxy nebo C1-C4 alkoxy nebo C1-C4 hydroxyalkyl v poloze 6 indanového kruhu, jako 6-t-butyl nebo 6-hydroxymethyl a Re jako vodík.
Sloučeniny, kde n=m=l.:
Ri , R2, R3, Re, R9 a R1o jsou výhodně vodík.
R4 je výhodně vodík nebo C1-C4 alkyl, např. methyl.
R6 je výhodně v poloze 5, 6 nebo 7.
Re je výhodně vodík, hydroxy, C1-C4 alkoxy např. methoxy, nebo >· ·
• « *·· • · · « «· · ·· ·· ·· •9· ·· · ·· e e· ·· ·· halogen. Re je například 5-, 6- nebo 7-methoxy, 6- nebo
7-hydroxy nebo halogen v poloze 6, např. 6-brom.
R? je výhodně v poloze 7.
R7 je výhodně vodík nebo Ci-C4 alkyl např. 7-t-butyl nebo 7-hydroxy.
Ra je výhodně v poloze 8.
Ra je výhodně vodík nebo halogen, např. 8-brom.
Sloučeniny, kde n=0 a m~l:
R3, R4, Rs, R7, Rb, Ra a Rio jsou výhodně vodík.
Re je výhodně vodík nebo halogen, např. chlor. Re může být halogen v poloze,5, např. 5-chlor.
Vynález zahrnuje všechny izomery a stereoizomery, konkrétně Z a E (cis a trans izomery) a enantiomery.
Sloučeniny obecného vzorce 1 tvoří adični . soli s kyselinami, organickými i anorganickými. Typické adični soli jsou chloridy, bromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, sulfonáty, formiáty, tartaráty, maleináty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty. Dále sloučeniny obecného vzorce I, kde jedna nebo několik skupin R4 až Re jsou hydroxyly, tvoří estery a soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin. Typickými estery jsou estery s nižšími alkyly jako methyl, ethyl a propyl estery.
Sloučeniny předkládaného vynálezu lze připravit ''následujícími' postupy. (Je vhodné- poznamenat·, že pokud je, imidazolová skupina chráněna, může být chránící skupina R' (benzyl nebo trityl) navázána na kterýkoliv ze dvou dusíkových atomů iroidazolového kruhu. Použití výchozího l-benzyl-5-imidazolkarbaldehydu tedy vede k 1,5substituovaným derivátům, zatímco použití tritylové chránící skupiny vede k 1,4- substituci).
·»· • « ··
- 6 φ«·
Syntéza 4(5)-(l-indanyl)imidazolů a odpovídajících
4(5)-(1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)]imidazolů
Postup a
Sloučeniny obecného vzorce I, kde n=0 a m=0 lze připravit kysele katalyzovanou cyklizací chráněného nebo nechráněného 4(5)-(l-hydroxy-3-fenylpropyl nebo l-hydroxy-4-fenylbutyl) imidazolů obecného vzorce II resp. II1.
4(5)-(1-indanyl)imidazoly lze tedy připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce II
kde R3 až Rg mají výše definovaný význam a R* je chránící skupina, v přítomnosti kyseliny, za vzniku sloučenin obecného vzorce III
kde substituenty mají výše definovaný význam a odstraněním chránící skupiny R' za vzniku sloučenin obecného vzorce Ia ř
• « • 4 ·*· • · ··
« · · • • • · • ···« ·
• · • • • · • · s
··« ·♦·· • · • · ♦·
Odpovídající
4(5)-(1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)]imidazoly lze připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce 11'
kde R3 až Ri o mají výše definovaný význam a R' je chránící skupina, v přítomnosti kyseliny, za vzniku sloučenin obecného vzorce III1
(iir) kde substituenty mají výše definovaný význam a odstraněním chránící skupiny R' za vzniku sloučenin obecného vzorce Ia'
♦ ♦ · • · ·«
• • · • ' ·
• · · • • • • ·
·· ·· ··
kde substituenty mají výše definovaný význam.
Chránící skupina R' muže být např. benzyl nebo trityl. Pokud je R' trityl, lze jej odštěpit působením kyseliny, benzylovou skupinu lze odštěpit katalytickou hydrogenaci. Cyklizaci lze katalyzovat kyselinou, např. kyselinu polyfosforečnou (PPA) nebo methansulfonovou.
Výchozí látky (sloučeniny obecného vzorce II resp II') lze připravit různými syntetickými postupy. Jedním z nich je příprava a,β-nenasycených ketonů aldolovou kondenzací imidazolyl alkyl ketonu s vhodně substituovaným benzaldehydem v přítomnosti báze:
• · v · v v — »
0~ 0 9 9 «·· * * 9 9
0 • 9 4 • • · • ··· 9 •
• • • « • * • • •
♦ · · 9999 • 9 »9 • 9 99
Následná redukce karbonylové skupiny a katalytická hydrogenace vede k nasyceným alkoholům použitelným pro cyklizaci. Redukci karbonylu lze povést např. borohydridem sodným. Pokud byla imidazolová skupina chráněna benzylem, dochází při hydrogenaci rovněž k jeho odštěpení.
Substituci v poloze 1 indanového nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftalenového kruhu lze provést 1,2-adicí nukleofilu na intermediární keton před hydrogenaci. Pohodlné je využití Grignardovy reakce, kdy se do reakční směsi přidá alkyl magnézium halogenid, např. bromid, připravený z alkylhalogenidu a hořčíku:
R3MgB( —-----►
Jinou vhodnou přípravou výchozích alkoholů pro cyklizační reakci je použití Grignardovy reakce pro přípravu 4(5)-(1-hydroxy-fenylalkyl)imidazolů. 4(5)-imidazol karbaldehyd nebo keton se nechá reagovat s Grignardovým Činidlem, připraveným z vhodně substituovaného fenylalkyl halogenidu a hořčíku:
Postup b
Substituci v poloze 3 indanové skupiny lze provést přes Intermediát obecného vzorce lb, který je rovněž aktivovanou sloučeninou, kde R4 a Rs spolu tvoří karbonylovou skupinu.
( lb)
Intermediát lb lze připravit různými postupy.
První možností je kysele katalyzovaná cyklizace
1-ary1-3-(4(5)-imidazolyl]-a, [3-nenasycených-l-prqpanonů:
• · ·
Výchozí α,β-nenasycené ketony lze připravit bazicky katalyzovanou aldolovou kondenzací substituovaného nebo nesubstituovaného 4(5)-imidazolkarbaldehydu s vhodně substituovaným fenyl alkyl ketonem.
Druhou možností je kondenzace kyseliny urokanové chráněné benzylem s vhodně substituovaným benzenem:
Chránící benzylovou skupinu lze odštěpit hydrogenolýzou.
Ketonovou skupinu lze dále modifikovat různými postupy.
ÍV
- 12 ·· · · •β · « · · • · ··· ··*· ·· * · « ♦ · *- ’ »-« c« • · · · • · · * ·· · · β · « c e • «·« · · · · ♦ · ··
Lze ji redukovat na odpovídající alkohol borohydridem sodným nebo katalytickou hydrogenací, při níž může být alkohol ještě dále hydrogenován:
Keton lze rovněž modifikovat Grignardovou reakcí:
R4MgBr
----►
Tyto sloučeniny lze dále transformovat katalytickou hydrogenací popsanou výše.
na sloučeniny obecného vzorce I, kde n=m=O, R4 je alkyl a R5 je vodík.
Sloučeniny obecného vzorce lb, kde Ra je alkoxy a Rs je vodík, lze připravit zodpovídajícího alkoholu v koncentrované kyselině chlorovodíkové.
Postup c
Jiným postupem syntézy 4(5)-(1-indany1)imidazolů obecného vzorce I je eiektrofilní substituce lithiovaného imidazolu
1-indanonem (dvakrát chráněný imidazol připravený podle postupu Kudzma et al., Synthesis, (1991) 1021). Chránění lze ·-· • toto ·· 9 ♦ »· . » · ·· • ·· to· ·· · · · · · • to · · · toto· ·· to ·· ·♦ ·♦ ·· odštěpit v kyselém prostředí a probíhá za současné ztráty n vody. Dvojná vazba je pak redukována katalytickou hydrogenací.
Syntéza 4(5)-(1-indan-l-ylmethyl)imidazolu, 4(5)-(1-indan-l~ylmethylen)imidazolů a odpovídajících tetrahydronaftyl derivátů.
Postup d
Přípravu 4(5)-(1-indan-l-ylmethyl a l-indan-l-ylmethylen)imidazolu a odpovídajícího tetrahydronaftylového skeletu lze provést McMurryovou reakcí, při níž se imidazol karbaldehyd nebo keton nechá reagovat s 1-indanonem. Reakce se katalyzuje nízkovalentním titanem. Po kondenzaci lze provést redukci dvojné vazby a současné odštěpení chránící skupiny z imidazolového kruhu.
O’
R'
Sloučeniny předkládaného vynálezu lze podávat enterálně, topicky nebo parenterálně. Parenterální podávání je vhodné například v případě sloučenin podávaných jako sedativa nebo anxiolytika v souvislosti s různými klinickými operacemi, )
k vyvolání analgetických Účinků nebo pro posílení anestezie.
Sloučeniny předkládaného vynálezu lze použít k tvorbě f armaceutického_ přípravku samotné nebo ve směsi s jinou účinnou složkou a/nebo, farmaceuticky přijatelným. ředidljem nebo =. nosičem. Farmaceutický přípravek se vyskytuje v různých dávkových formách, např. ve formě tablet, kapslí, roztoků, emulzí a prášků atd., připravovaných obvyklými postupy. Vhodné farmaceutické nosiče je nutno volit s ohledem na plánovaný způsob podávání. Pevné nosiče jsou laktóza, sacharóza, želatina a agar, kapalné nosiče jsou voda, syrup, podzemnicový a olivový olej. Množství účinné složky se pohybuje v rozmezí
- 15 0,01 až 75 % hmot., pdle typu dávkové formy.
• » * • -i. · -· .· ,· ·· • · • t
• to · • • • · • ··· • ·
to · · • · to • ·
toto·to··· • · • to · • to
Vhodná perorální dávka sloučeniny předkládaného vynálezu závisí na několika faktorech, jako jsou konkrétní typ podávané sloučeniny, druh, věk a pohlaví léčeného subjektu, stav léčeného onemocnění a způsob podávání. Typická denní parenterální dávka je 0,5 ug/kg až 10 mg/kg a perorální dávka je 5 ug/kg až 100 mg/kg pro dospělého muže.
Vynález se vynálezu, jejich rovněž esterů týká použití sloučenin předkládaného a solí při léčbě lidí a zvířat.
dále týká využití předkládaných sloučenin, zmírnění
Vynález se jejich esterů a solí, při léčbě hypertenze, glaukomu, migrény, chemické chronických a akutních bolestí, běžného nachlazení, ischemie, návyku na zejména předoperační úzkosti a muškuloskeletálních, různých úzkosti, průjmu, látky, neurologických, psychiatrických a poznávacích poruch, nebo jako přísady anestetik.
Vynález se dále týká využití předkládaných sloučenin, jejich esterů a solí, při výrobě léků na léčbu hypertenze, glaukomu, zmírnění chronických a akutních bolestí, migrény, průjmu, běžného nachlazení, ischemie, návyku na chemické látky, úzkosti, zejména předoperační . úzkosti a různých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických a poznávacích poruch, nebo jako přísady anestetik.
- Vynález - -se dále týká - způsobu -léčby chorob jako--jsou hypertenze, glaukom, chronické a akutní bolesti, migréna, průjem, běžné nachlazení, ischemie, návyk na chemické látky, úzkost, zejména předoperační úzkost a různé neurologické, muskuloskeletální, psychiatrické a poznávací poruchy, který spočívá v podání účinného množství sloučeniny předkládaného vynálezu, jejího esteru nebo soli pacientovi.
4 «44444· • - « -4 O 440 4 444 « 4 a 4 * 4 4 * 444 44
4« 4444444 • 44 4444 44 44 4444
Výsledky testů
1. Alfa2 agonismus na modelu krysího chámovodu
Alfa2 agonismus byl stanoven na isolovaných elektricky stimulovaných prostatických podílech preparátu krysího chámovodu (Virtanen et al., Arch. Int. Pharmacodyn et Ther. 297 (1989) 190-204). V tomto modelu alfa2 agonist irihibuje elektricky indukované svalové kontrakce aktivací présynaptických alfa2 adrenoceptorů a tak snižuje sekreci motorického transmiteru. Jako referenční sloučenina byl použit známý alfa2 agonist, dexmedetomidin. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1, kde účinek alfa2 agonistu je vyjádřen jako hodnota pD2 (negativní logaritmus molární koncentrace sloučeniny vykazující 50 % maximální inhibice).
Testované sloučeniny:
4-(4-Methylindan-l-yl)-lH-imidazol hydrochlorid
3-(lH-Imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol hydrochlorid
4-[l-(Indan-l-yl)-ethyl]-lH-imidazol hydrochlorid
8~(ΙΗ-lmidazol-4-ylmethyl )-5,6,7,8-tetrahydronafta- len-2-ol hydrochlorid dexmedetomidin (referenční sloučenina)
Tabulka 1 Alfa2 agonismus in vitro
Sloučenina hodnota pDí
1 8,1 + 0,2
2 8,5 + 0,1
3 8,9 + 0,3
4 7,0 + 0,1
5 8,4 + 0,1
• · ·« ♦ • · ··« ···· ♦ · · · « · · «· ··
2. Vazebné testy
Afinity k 02-adrenoceptorům a ai-adrenoceptorům byly stanoveny na základě schopnosti nahradit 1 nmol.I1 \ 3H-RX821002 (as ) nebo 0,1 nmol. I“1 3H-prazosin (Ch) z α-adrenoceptorů v krysích neokortikálních membránách. Pro tento účel byly membrány inkubovány s různými koncentracemi testovaných sloučenin v koncentračním rozpětí pěti řádů. Nespecifické vazby byly stanoveny 10 umol.11 fentolaminem.
Membrány byly použity. v koncentraci proteinů 2 mg/ml v celkovém objemu 250 ul. Inkubační pufr obsahoval mmol.I1 TRIS-HC1, pH 7,7. Po 30 min inkubace při 25 °C byly vzorky přefiltrovány přes filtr ze skleněných vláken, filtry 3x promyty ledově studeným pufrem obsahujím mmol.I-1 TRIS-HC1, pH 7,7. Poté byly filtry vysušeny, impregnovány scintilační směsí a vyhodnoceny na scintilačním počítadle. Experimentální data byla analyzována komerčními nelineárním komputerovým programem metodou nejmenších čtverců LIGAND.
Každá sloučenina byla testována nejméně ve třech nezávislých pokusech na afinitu ke krysím neokortikálním az — nebo ai-adrenoceptorům. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2 afinita ke krysím neokortikálním 02- nebo ai-adrenoceptorům
Sloučenina . . . pKi Q2- T. -pK-i ai -sel-ek-t-i vita- 02 vs αν
1 8,44 7,31 14
2 8,70 6,61 126
3 8,35 6,21 142
4 7,39 6,85 3
5 8,42 6,48 90
• φφφφ φφφ « * φ · · ··· · · ·· • · φ « φφ ·φφφ φ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují předkládaného vynálezu.
přípravu sloučenin
Příklad 1
4-(6-terc-Butylindan-l-yl)-lH-imidazol
a) 3-(4-terč-Butylfenyl)-1-(lH-imidazol-4-yl)-propan-l-ol
Roztok 4-terc-butylbenzaldehydu (5,7 g), l-(3-benzyl-3H~
-imidazol-4~yl)-ethanonu (7,0 g) a 48¾ hydoxidu sodného (2,0 ml) v methanolu (60 ml) byl zahříván na 60-65.°C 11 h.
Poté byla reakční směs ochlazena v ledové lázni. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a pevný intermediát
1- ( 3-benzy l-3H-imida z o 1-4-y 1)-3- (4-terc-buty 1 feny l-propen-l-.on byl promyt methanolem. Výtěžek 10,0 g.
Intermediát byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (170 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (3 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 50-60 °C na 10¾ Pd/C po dobu, dokud byl pohlcován vodík. Směs byla přefiltrována a filtrát odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn ve vodě a zalkalizován hydroxidem sodným. Produkt byl extrahován methylenchloridem, roztok promyt vodou, sušen síranem sodným a opařen do sucha. . Produkt byl převedem na hydrochlorid, v ethylacetátu- působením -suché kyseliny chlorovodíkové;· Výtěžek 6,8 g.
Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,29 (s,9H); 2,06-2,78 (m,2H); 4,77 (t,lH); 7,13 (m,2H); 7,30 (m,2H); 7,40 (s,lH);
8,79 (s,lH)
b) 4-(6-terc-Butylindan-l-yl)-lH-imidazol • · · · · · · • · ··· ♦ 4 44 «4*44 *··· * • · · · · to «*« ·«· 4444 44 44 44 44
- 19 44 4 ♦
Směs 3-(4-terc-butylfenyl)-1-(lH-imidazol-4-yl)-propan-1-olu (2,0 g) a kyseliny methansulfonové (30 ml) byla zahřívána na 60 °C 5 min. Reakční směs byla vlita do směsi vody a ledu. Kyselý roztok byl zalkalizován roztokem hydroxidu amonného a extrahován ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, promyty vodou, sušeny síranem sodným a odpařeny za sníženého tlaku do sucha. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem. Produkt byl překrystalován z ethylacetátu. Výtěžek 220 mg.
1H NMR (MeOH-d4): 1,24 (s,9H); 2,07-2,20 (m,lH); 2,43-2,54 (m,lH.); 2,81-3,01 (m,2H); 4,35 (t,lH); .6,74 (s,lH); 7,09 (S,1H); 7,14-7,21 (m,2H); 7,60 (s,lH)
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
4-(Indan-l-yl)-lH-imidazol 1H NMR (CDC13): 2,08-2,19 (m,lH); 2,41-2,51 (m,lfl); 2,80-2,95 (m,2H); 4,3.7 (t,lH); 6,65 (S,1H); 7,07-7,21 (m,4H) ; 7,25 (s,lH)
4-.(4-Methylindan-l-yl)-ΙΗ-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 153-156 °C
Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 2,08-2,20 (m,lH);2,30 (s,3H); 2,58-2,69 (m,lH); 2,87-3,10 (m,2H); 4,59 (t,lH) ; 6,89 (d, J=7,0 Hz,lH); 7,05-7,13 (m,2H); 7,30 (s,lH); 8,83 (s,lH) »· T».
4-( 6-M:eťhyl-i-ndan-l-yl’)-lH-imidazor - ......
1 H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4 ): 2,07-2,20 (m,lH);2,28 (s,3H); 2,55-2,66 (m,lH); 2,89-3,08 (m,2H); 4,53 (t,lH); 6,88 (S,1H); 7,06 (d, J=7,8 Hz,lH); 7,19 (d, J=7,8 Hz,lH); 7,30 (s,IH); 8,79 (s,IH)
4-(6-Ethy1indan-l-yl)-lH-imidazol 1 H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,17 (t,3H); .2,08-2,21 ív • ·
Qβ • ♦ • ♦ ··· •· « •· φφ· •«9 Φ • Φ Φ» • Φ »· •Φ ΦΦ
ΦΦΦ φ· fr ·Φ
ΦΦ ΦΦ (m,lH); 2,55-2,67 (m,3H); 2,90-3,10 (m,2H); 4,56 (t,lH); 6,91 (s,lH); 7,08 (d, J=7,7 Ηζ,ΙΉ); 7,22 (d, 5=1,1 Ηζ,ΙΗ); 7,32 (s,lH); 8,85 (s,lH)
4-(4,5-Dimethylindan-l“yl.)-lH-imídazol. Teplota tání hydrochloridu 161-164 °C *H NMR (hydrochlorid, MeOH-dj); 2,06-2,18 (m,lH); 2,22 (s,3H); 2,26 (s,3H); 2,56-2,68 (m,lH); 2,87-3,11 (m,2H); 4,55 (t,lH) ; 6,78 (d, J=7,6 Ηζ,ΙΗ); 6,99 (d, J = 7,6 Ηζ,ΙΗ); 7,2.7 (S,1H); 8,80 (s,lH)
4- (5,7-Dimethyl indan-l-yl)-lH-.im i dazol
VH NMR (CDC13): 2,07 (s,3H); 2,07-2,22 (m,lH); 2,31 (s,3H);
2,40-2,53 (m,lH); 2,77-2,87 (m , 1H) ; 2,94-3,05 (m , 1H) ; 4,44 (m,lH); 6,55 (s,lH); 6,80 (S,1H); 6,94 (s,lH); 7,53 (s,l-H)
4-(2,4-Dimethylindan-l-yl)-lH-imidazol
Ή NMR (CDC13): 1,23 (d,3H); 2,28 (s,3H).; 2,46-2,55 (m,2H);
3,05-3,16 (m,lH); 3,92 (d,lH); 6,81-6,83 (m,2H); 6,95-7,09 (m,2H); 7,56 (s,lH)
4-(5-Methoxyindan-l-yl)-lH-imidazol. Teplota tání 180-184 °C.
1H NMR (CDC13+MeOH-d4): 2,09-2,19 (m,lfi); 2,48-2,59 (m,lH);
2,87-2,98 (m,2H); 3,79 (s,3H); 4,35 (t,lfi); 6,69-6,73 (m , 2H) ;
6,82 (d, J=2,0 Ηζ,ΙΗ); 7,03 (d, J=8,2 Ηζ,ΙΗ).; 7,53 (s,lH)
4-(7-Methoxyindan-l-yl)-lH-imidazol 1 H NMR (CDCI3): 2,20-2,50 (m,2H)·; 2,83-2,98 (m,2H);~ 3,82 (s,3H); 4,50-4’, 54’ ’ ’ (m, 1H) ;“ 6,66-6,72 (m’,2H); 6,86 (d,
5=1,1 Ηζ,ΙΉ); 7,16 (d, 5=1,7 Ηζ,ΙΗ); 7,43 (S,1H)
4-(5,7-Di.methoxyindan-l-yl )-lH-im.idazol
Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 2,09-2,20 (m,lH); 2,52-2,65 (m,lH); 2,87-3,11 (m,2H); 3,69 (s,lH); 3,78 (s,1H); 4,49-4,54 (m,lH); 6,37 (s,lH); 6,50 (S,1H); 7,08 (s,lH); 8,73 (s,lH) • φφφ φ ·· · φ * 4·Φ · · ·· β Q 0 β Β · β Φ ΦΦΦ 4 4 φ Φ ΦΦΦ· ΦΦΦ φφφ 4ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ·♦ Φ*
- 21 φφ ·
Příklad 2
4-(l-Methylindan-l-yl)-lH-imidazol
a) 2~(3-Benzyl-3H~imi dazol-4-y1)-4-fenylbutan-2-ol
Hobliny hořčíku (1,0 g) byly překryty suchým tetrahydrofuranem (5 ml). Ke směsi byl přidáván (2-bromethyl)benzen (7,8 g) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) rychlostí udržující hladký průběh reakce. Reakční směs byla dále zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl ke Grignardovu činidlu přikapán roztok l-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-ethanonu (3,0 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) a reakční směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1 h. Ochlazená reakční směs byla pak vlita do zředěné kyseliny chlorovodíkové. Po zpracování reakční směsi byl získán surový produkt a překrystalován z ethylacetátu. Výtěžek 3,3 g.
1H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,67 (s,3H); 2,01-2,08 (m,2H); 2,37-2,48 (m,lH); 2,57-2,71 (m,lH); 5,75 (dd,2H); 6,97-7,42 (m,10H); 7,50 (s,lH); 8,75 (s,lH)
b) 2-(lH-Imidazol-4-ýl)-4-fénylbutan~2-ol
2-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-4-fenylbutan-2-ol (3,3 g) byl rozpuštěn v ethanolu (100 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 50 °c'na .10« Pd/C, 4,5 h.. Po zpracování reakční směsi byl získán surový produkt a překrystalován z ethylacetátu. Výtěžek 2,0 g.
1 H NMR (MeOH-d4): 1,56 (s,3H); 2,01-2,13 (m,2H); 2,37-2,47 (m,lH); 2,53-2,64 (m,lH); 6,96 (s,lH); 7,07-7,13 (m,3H);
7,18-7,23 (m,2H); 7,61 (s,lH) » φ • φφφ • · · φ « · ·· φ ο «Φ ΦΦ ΦΦ · Φ 0 0 φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φ* ·· ·· ·♦
- 22 c) 4-(1-Methylindan-l-yl)-lH-imidazol
Směs 2-(lH-imidazol-4-yl)-4-fenylbutan-2-olu (0,5 g) a methansulfonové kyseliny (12 ml) byla zahřívána na 100 °C 35 min. Ochlazená reakční směs byla vlita do vody a zalkalizována roztokem hydroxidu sodného. Produkt byl extrahován ethylacetátem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu reakcí se suchou kyselinou chlorovodíkovou. Výtěžek 387 mg, teplota tání 164-171 °C.
Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,67 (s,3H); 2,21-2,30 (m,lH); 2,40-2,50 (m,lH); 2,96-3,11 (m,2H).; 7,06-7,33 (m,5H);
8,84 (s,lH)
Příklad 3
a) 4-(2-Chlorfeny1)-lH-imidazol~4-yl)-butan-l-ol
Hobliny hořčíku (3,3 g) byly převrstveny suchým tetrahydrofuranem (40 ml). Ke směsi byl přidáván (1-brompropyl)-2-chlorbenzen (32,0 g) (připravený dle Baddar, F.G. et al., J.Chem.Soc., 1959, 1027) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) rychlostí udržující hladký průběh reakce. Po zreagování hořčíkových hoblin byla reakční směs ochlazena na laboratorní * teplotu. Ke Grignardovu činidlu přikapán - roztok· · imidazol-4-karbaldehyďu (4,3.g) v tetrahydrofuranu (40 ml) a reakční směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1 h. Ochlazená reakční směs byla pak vlita do zředěné kyseliny chlorovodíkové. Tetrahydrofuran byl oddestilován za sníženého tlaku a zbytek ochlazen. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta vodou. Surový produkt byl překrystalován z ethanolu. Výtěžek 8,0 g, teplota tání hydrochloridu 152-154 °C.
• « • ··· • « · • ·· VH NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,65-1,91 (m,4H); 2,80 (t,2H); 4,82 (t,lH); 7,14-7,35 (m,4H); 7,40 (s,lH); 8,83 (S,1H)
b) 4-(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)-ΙΗ-imidazol
Směs 4-(2-chlorfenyl)-lH-imidazol-4-yl)-butan-l-ol hydrochloridu (1,0 g) a methansulfonové kyseliny (15 ml) byla zahřívána na 100 °C 2 h. Ochlazená reakční směs byla vlita do vody a zalkalizována roztokem hydroxidu sodného. Produkt byl extrahován ethylacetátem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl překrystalován z ethylacetátu. Výtěžek 0,4 g, teplota tání 165-169 °C.
1H NMR (CDC13): 1,74-1,83 (m,2H); 1,95-2,15 (m,2H); 2,70-2,91 (m,2H); 4,19 (t,lH); 6,49 (s,lH); 6,96-7,05 (m,2H); 7,21-7,24 (rn,lH); 7,54 (S,1H)
Příklad 4
4-(1,2,3,4-Tetrahydronaftalen-1-yl)-IH-imidazol
4-( 5-Chlor-’l ,2,3,4-tetrahydronaf ta len-1-yl )-lH-imi dazol (300 mg) byl rozpuštěn v ethanolu (15 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenováňa při 50 °C na '10% Pd/C, 8 h. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a roztok zalkalizován hydroxidem sodným. Produkt, byl extrahován methylenchlorid.em, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl překrystalován z ethylacetátu. Výtěžek 169 mg, teplota tání 105-110 °C.
1H NMR (CDC13):
1,70-1,85 (m,2H); 2,05-2,11 (m,2H); 2,78-2,86
- 24 9 ·9·9 • · · * · · * • » ··· ·· ·· «« β β 9« 9 9 9 β 9 • 9 9 9 9 9· ·« ···· (m,2H); 4,21 (t,lH); 6.,59 (s,lH); 7,04-7,14 (m,4H); 7,52 (s,lH)
Příklad 5
3-(lH-Imida2ol-4-yl)-5-isobutylindan-l-ol
a) 3-(3-Benzy1-3H-i midazol-4-y1)-1-(4-isobutylfenyl)-propen-on
Roztok 4-isobutylacetofen.onu (2,0 g), 3-benzyl~3H—imidazol-4-karbaldehydu (2,1 g) a 48¾ hydoxidu sodného (0,65 ml) v methanolu (20 ml) byl zahříván na 55-60 °C 6 h. Reakční směs byla poté, ochlazena v ledové lázní. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta methanolem. Výtěžek
2,5 g.
1H NMR (CDC13): 0,91. (d,6H); 1,85-1,95 (m,lH); 2,54 (d,2H); 5,28 (s,2H); 7,12-7,14 (ffl,2H); 7,23 (d, J=8,2 Hz,2H); 7,30-7,41 (m,4H); 7,60-7,68 (m,3H); 7,80 (d, J=8,2 Hz,2H)
b) 3-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-5-i sobuty1indan-l-on
Směs 3-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-1-(4-isobutylfeny1)propen-l-onu (2,4 g) a methansulfonové kyseliny (-40 ml) byla zahřívána na 120 °C 40 min. Po zpracování reakční směsi byl ’ získán surový produkt a purifikován’ flash chromatografií elučrií směsí methylenchloridu s methanolem/ Výtěžek 0,5 g.
1H NMR (CDC13): 0,89 (d,6H); 1,81-1,91 (m,lH); 2,34 (dd,
J=18,8 Hz, J=4,0 Hz, IH); 2,51 (d,2H); 2,80 (dd, J=18,8 Hz, = 7,9 Hz, IH); 4,44-4,48 (m,lH); 5,03-5,16 (m,2H); 6,64 (s,lH); 7,05-7,08 (m,2H); 7,13 (s,lH); 7,22 (d, 0=7,8 Hz,lH);
7,26-7,39 (m,3H); 7,57 (s,lH); 7,68 (d, J=7,8 Ηζ,ΙΗ) « · ·♦ «·· β ·
e » β ♦ β · • · · · «« »·
c) 3-(lH-Imidazol-4-yl)-5-isobutylindan-l-ol
3-(3-Benzy1-3H-imidazo1-4-y1)-5-isobuty1 indan-1—on (0,5 g) byl rozpuštěn v ethanolu (15 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 50 °C na 10¾ Pd/C po dobu, dokud byl pohlcován vodík. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát odpařen za sníženého tlaku. Surový produkt obsahoval cisi trans-izomery. Izomery byly purifikovány flash chromatografií.
1 H NMR (cis-izomer, CDCI3): 0,85 (d,6H); 1,74-1,84 (m,lH);
2,15-2,20 (m,lH).; 2,40 (d,2H); 2,69-2,79 (m,lH); 4,33 (d,lH);
5,16 (d,lH); 6,91 (s,lH) ; 6,93 (s,lH); 7,0.2 (d, J = 7,7 Hz,lH);
7,39 (d, J=7,7 Hz,lH); 7,42 (s,lH)
Ή NMR (trans-izomer, CDC.I3 ): 0,85 (d,6H); 1,74-1,84 (m,lH);
2,35-2,46 (m,4H); 4,6.0 (t,lH); 6,56 (s,lH); 6,95 (s,lH); 7,04 (d, J-7,7 Hz,lH); 7,33 (d, J=7,7 Hz,lH); 7,46 (s,lH)
Příklad 6
3-(lH-Imidazol-4-y1)-5-methoxy-6,7-dimethy1indan-l-on
a) 3-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-y1)~5~methoxy—6,7-dimethy1indan-l-on
Směs 2,3-dimethylanisolu (2,0 g), 3~(3-benzyl~3H-imidazol-4-yl)-akrylové kyseliny (3,4 g) a methansulfonové kyseliny (6'0 ml) byla žahříváňa na 90-95 °C'45 min,“ Ochlazená reakční směs byla vlita do vody a zalkalizována roztokem hydroxidu sodného. . Produkt byl extrahován ethylacetátem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem. Výtěžek 1,1 g.
• · • I * • · « c 0 « *« 4 c c o • · · • · • • · «
9
• • · • • 4 •
·«·« • 4 »· 4« • 4
1H NMR (CDCI3): 2,13 (s,3H); 2,35 (dd, J=18,5 Hz, J~4,l Hz, 1H); 2,61 (s,3H); 2,81 (dd, J=18,5 Hz,. J=8,2 Hz, 1H); 3,76 (s,3H).; 4,34-4,38 (m,lH); 5,05 (s,2H); 6,52 (s,lH); 6,72 (s,lH); 7,00-7,05 (m,2H); 7,29-7,36 (m,3H); 7,56 (s,l.H)
b) 3-(lH-Imidazol-4-yl)-5-methoxy-6,7-dimethylindan-1-on
3-(3-Benz.yl~3H-iiDÍdazol-4-yl)-5-methoxy-6,7~dimethy 1-indan-l-on (.1,1 g) byl rozpuštěn v ethanolu (90 ml). Reakční směs byla katalyticky hy.drogenována při 50-55 °C na 10¾ Pd/C, 7 h. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát odpařen za sníženého tlaku. Surový produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu reakcí se suchou kyselinou chlorovodíkovou. Výtěžek 0,6 g, teplota tání 258-261 °C.
1H NMR (hydrochlorid, (dd, J=18,7 Hz,
MeOH-d4): 2,16
2,68
J=4,0 HZ, 1H);
(s,3H); 2,62 (s,3H)
3,18 (dd, J=18,7 Hz
J=8,3
Hz,
7,43
1H); 3,87 (s,lH); 8,85 (s,lH) (S,3H); 4,77-4,81 (m,lH); 6,81 (s,lH)
Analogicky byla připravena následující sloučenina:
- ( IH-Iid i dazol-4-yl)-5-methoxy-4,7-dimethylindan-1-on
Ή NMR (CDCI3): 1,96 (s,3H); 2,64 (dd, J=18,6 Hz, J=2,1 Hz,
1H); 2,65 (s,3H); 3,13 (dd, J=18,6 Hz, J=8,4 Hz, 1H); 3,90 (s,3H); 4,57-4,61 (m,lH); 6,47 (s,lH); 6,68 (s,lH); 7,50 (S,1H)
Příklad 7
-(lH-Imidazol-4-y 1)-5-met.hoxy-6,7-dimethylindan-l-ol
3-(lH-Imidazol-4-yl)-5-methoxy-6,7-dimethylindan-l-on (0,53 g) byl rozpuštěn v ethanolu (30 ml) a k roztoku přidán φφ φ · • ♦
ΦΦ « • Φ ♦ Φ· ΦΦΦΦ • ·· • ·♦ ·*
Ο β 4Ο • · Φ * • Φ ΦΦ ' * · ΦΦ
Φ ΦΦΦ
Ο ΦΦΦ 6β
Φ ΦΦ
ΦΦ ΦΦ borohydrid sodný (0,3 g). Směs byla míchána při 35-40 °C 7 h. Poté bylo oddestilováno asi 20 ml ethanolu a přidána voda (30 ml). Roztok byl extrahován ethylacetátem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt obsahoval cis- i trans-izomery (asi 85:15). Krystalizácí z ethylacetátu byl získán cis-izomer, teplota tání 184-189 °C.
1 H NMR (cis-izomer, CDCla): 2,09-2,14 (ra,lH); 2,11 (s,3H); 2,38 (s,3H); 2,69-2,77 (m,lH); 3,73 (s,3H); 4,31 (d,lH); 5,26 (d,lH); 6,48 (S,1H); 6,90 (s,lH).; 7,43 (s,lH)
Příklad 8
4-(6-Methoxy-4,5~dimethylindan-l-yl)-lH-imidazol
3-(lH-Imidazol-4-yl)-5-methóxy-6,7-dimethylindan-l-ol (0,29 g) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (30 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,2 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 50-55 °C na 10% Pd/C po dobu, dokud byl pohlcován vodík. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát odpařen za sníženého tlaku. Surový produkt byl překrystalován ze směsi ethylacetátu a ethanolu. Teplota tání hydrochloridu 174-177 °C.
1H NMR (hydrochlorid, MeOH-d<): 2,05-2,17 (m,lH); 2,11 (S,3H); 2,21 (S/3H); 2,54-2,66 (m,lH); 2,82-3,05 (m,2H); 3,71 (s,3H); 4,55 (t,.lH); 6,50 (s,lH); 7,27 (s,lH); 8,79 (s,lH)
Analogicky byla připravena následující sloučenina:
4-(6-Isobutylindan-l-yl)-lH-imidazol 1H NMR (hydrochlorid, MeOH~d4): 0,86 (d,6H); ' 1,73-1,83 (m,lH); 2,11-2,18 (m,lH); 2,42 (d,2H); 2,58-2,65 (m,lH);
•z
2,97-3,31 (m,2H); 4,56 (t,lH); 6,85 (s,lH); 7,27 (s,lH); 7,22
(d, J=7,6 Hz, 1H); 7,30 (s,lH); 8,83 (s,lH)
Příklad 9
Q _ / T TT _ T — í .J —. „ — Ί Λ 3 \ j. n λ ni x u a Zi u j, ~~ *± ~~ i \ z- Ϊ J- J “O l *7 — 4 m M A*' Li W »1 1 4 W fí R Vl tn-, 7 A Ί f f U X IUC Cli J X X IlUCtU X U x
Směs 4-(6-methoxy~4,5-dimethylindan-l-y1)-lH-imidazol hydrochloridu (0,29 g) a kyseliny.bromovodíkové (15 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 40 min. Ochlazená reakční směs byla vlita do vody a zalkalizována roztokem hydroxidu sodného. Produkt byl extrahován ethylacetátem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován flash chromatografi i a překrystalován z ethylacetátu. Teplota tání 198-202 °C.
Ή NMR (CDC13+HeOH-d4 ) : 2,02-2,13 (m,lH); 2,1.3 (s,3H); 2,18 (s,3H); 2,43-2,54 (m,lH); 2,71-2,82 (m,lH); 2,86-2,96 (m,lH); 4,33 (t,lH); 6,49 (s,lH); 6,75 (S,1H); 7,50 (s,lH)
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
5-Hydroxy-3-(lH“imidazol-4-yl)-6,7-dimethylindan-l-on
Ή NMR (CDC13+MeOH-d4): 2,02-2,13 (ro,lH); 2,13 (s,3H); 2,18 (s,3H); 2,43-2,54 (m,lH); 2,71-2,82 (m,lH); 2,86-2,96 (m,lH);
4,33 (t,.lH); 6,49 (s,lH)‘; 6,75 (s,lH); 7,50 (s,lH) l-(lH-Imidazol-4-yl)-indan-5-ol, teplota tání 210-220 °C 1 H NMR (MeOH-d4 ) : 2,04-2,17 (m,lH).; 2,41-2,52 (m,lH);
2,77-2,97 (m,2H);
4,27 (t,lH); 6,55 (dd, J=8,l Hz, J=2,3 Hz, (s,lH); 6,84 (d, J=8,l Hz,
1H); 7,57 (S,1H)
3-(lH-Imidazol-4-y1)-indan-4-ol, teplota tání 142-145 °C
Ή NMR (CDC13+MeOH-d4): 2,13-2,26 .(m,lH); 2,49-2,60 (m,lH);
- 29 2,89-3,08. (m,2H); 4,54 (t,lH); 6,71-6,76 (m,lH); 7,06 (t,
J=7,6 HZ,1H); 7,55 (s,lH)
3-(lH-Imidazol-4-yl)-indan-4,6-diol 1H NMR (MeOH-d<): 2,10-2,21 (m,lH); 2,39-2,51
2,71-2,95 (m,2H); 4,34-4,39 (m,1H); 6,10 (d, J=l,9 Hz, 1H);;
6,20 (d, J=l,9 Hz, 1H); 6,64 7,59 (s,lH)
Příklad 10
4-(3-Ethoxy-6-methoxy-4,5-dimethylindan-l-y1)-lH-imidazol (c is-izomer)
3-(lH-Imidazol-4-yl)-5-methoxy-6,7-dimethy1indan-l-ol (cis-izomer; .0,1 g) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (20 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml). Reakční směs byla míchána při 25 °C 1 h. Po zpracování reakční směsi byl získán surový produkt a purifikován fiash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem.
1H NMR (CDC13): 1,31 (t, J=7,0 Hz, 3H); 2,12 (s,3H);
2,20-2,25 (m,ÍH); 2,32 (s,3H); 2,51-2,60 (m,lH); 3,72 (q,
J = 7,0 Hz, 2H); 3,73 (s,3.H); 4,40 (d,lH) ; 4,96 (d,lH); 6,52 (S,1H); 6,93 (s,lH); 7,41 (s,lH)
Příklad 11
4-(Indan-l-yl)-lH-imidazol
a) 4-(3H~Inden—1-y1)-lH-imidazol
K roztoku l-(N.,N-dimethylsulfamoyl )-lH~imidazolu (1,9 g) připraveného dle Chadwick,
D.J., Ngochiňdo,
R.I. ,
J.Chem.Soc. ,
Perkin Trans.I
1984, 481) v suchém tetrahydrofuranu byl za stálého míchání při -71 °C v atmosféře dusíku přikapán 2,5 mol,1_1 roztok butyllithia v hexanu (5,1 ml). Po 30 min byl přidán terc-butyldimethylsilylchlorid (2,0 g) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Teplota reakční směsi vystoupila na 25 °C. Po 1,5 h byla reakční směs opět ochlazena na -70 °C a přidán znovu 2,5 mol.I-1 roztok butyllithia v hexanu (5,3 ml). Po 30 min byl přidán 1-indanon (2,1 g) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) a teplota reakční směsi vystoupila na laboratorní teplotu. Reakční směs bak byla zředěna nasyceným roztokem NažCO3 (2 ml) a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku.
v methylenchloridu, roztok promyt a odpařen do sucha za sníženého
Odparek byl rozpuštěn vodou, sušen síranem sodným tlaku. Dvojnásobně chráněný intermediát byl zahříván k varu pod zpětným chladičem v 2 mol.l-1 kyselině chlorovodíkové (200 ml), 2 h. Po ochlazení byl roztok zalkalizován hydroxidem amonným, extrahován methylenchloridem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem. Produkt byl převeden na hydrochlorid v roztoku ethylacetátu s ethanolem, teplota tání 232-240 °C.
Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 3,66 (d,2H); 7,07 (t,lH);
7,31-7,43 (m,2H); 7,59 (d,lH); 7,68 (d,lH); 8,03 (s,lH); 9,06 (S,1H)
b) . 4-(Indan-yl)-lH-imídazol
4-(3H-Inden-l-yi)-lH-imidazol hydrochlorid (80 mg) byl rozpuštěn v ethanolu (6 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 40-50 °C na 10% Pd/C po dobu, dokud byl pohlcován vodík. Po zpracování reakční směsi byl získán surový produkt a purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem.
• ···· f · · · · * ” • * · · · · ·· • · · « · · ··· · · • · ♦ · · · * ·· '· ·· ·♦
- 31 1H NMR (CDCI3): 2,08-2,19 (m,lH); 2,41-2/51 (m,lH); 2,80-2,95 (m,2H); 4,37 (t,lH); 6,65 (s,lH);; 7,07-7,21 (m,.4H); 7,25 (s,lH)
Analogicky byla připravena následující sloučenina:
4- (6-Methoxyindan-yl) - ln-i midazol 1 H NMR (hydrochlorid, MeOH-do): 2,08-2,20 (m,lH); 2,56-2,67 (m,lH); 2,80-2,97 (m,2H); 3,72 (s,3H); 4,53 (t.,lH); 6,71 (d,
J=l,9 Hz, 1H); 6,75 (dd, J=8,3 Hz, J=l,9 Hz, 1H); 6,92 (s,lH); 7,15 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8,82 (s,lH)
Příklad 12
4-(Indan-l-yImethy1)-lH-imidazol
Chlorid titaničitý (17,2 g) byl přikapán k míchané suspenzi práškového zinku (11/9 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) za chlazení ledem a v dusíkové atmosféře. Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl ke směsi přidán 1-indanon (2,0 g) a 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd (4,2 g) v tetrahydrpfuranu (30 ml). Směs byla zahřívána k varu za stálého míchání pod zpětným chladičem 3 h. Po ochlazení byla reakční směs zalkalizována zředěným roztokem hydroxidu sodného. Suspenze byla přefiltrována.a filtrát odpařen za sníženého tlaku do sucha. Odparek obsahující surový produkt byl purifikován flash chromatografií.
Purifikovaný i.ntermediát (0,8 g) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (30 ml), vody (2 ml.) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,5 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 50-60 °C na 10¾ Pd/C po dobu, dokud byl pohlcován vodík. Směs byla přefiltrována a filtrát odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn ve vodě a roztok zalkalizován
· ·
- 32 hydroxidem sodným. Produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu reakcí se suchou kyselinou chlorovodíkovou. Výtěžek 0,5 g, teplota tání 182-183 °C.
1 H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4.); 1,74-1,81 (m,lB); 2,22-2,29 (m,lH); 2,80-2,95 (m,3H); 3,17 (dd, J=15,l Hz, J=5,7 Hz, 1H); 3,48-3,53 (m,lH); 7,12-7,23 (m,4H); 7,26 (s,lH); 8,79 (s,lH)
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny;
4-(6-Methoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochioridu 197-200 °C.
NMR (hydrochlorid, MeOH~d4): 1,72-1,84 (m,lH); 2,19-2,31
(m,lH); 2,70-2,89 (m,3H) ; 3,16 (dd, J=14 ,9 Hz, J-5 ,5 Hz, 1H);
3,42-3,51 (m,lH); 3,74 (s,3H); 6,68 (d, J=2,2 Hz, 1H); 6,74
(dd, J-8,2 Hz, J= 2,2 Hz , 1H); 7,10 (d, J=8,2 HZ, ih); 7,27
(S,1H); 8,82 (s.,lH)
4-(5-Methoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol
Teplota tání hydrochioridu 204-206 °C.
1H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,71-1,83 (m,lH); 2,19-2,31 (m,lH); 2,75-2,94 (m,3H); 3,36 (dd, J=15,0 Hz, J=5,5 Hz, 1H); 3,40-3,49 (m,lH); 3,75 (s,3H); 6,70 (dd, J=8,3 Hz, J=2,2 Hz, 1H) ; 6,78 (d, J=2,2 Hz, 1H) ; 7,00 (d, J=8,3 Hz, 1H); 7,26 (s,lH); 8,82 (s,lH)
4- (5,6-Di'methoxy indan-l-ylmethyl )-lH-imidazol. Teplota tání hydrochioridu 193-197 °C.
Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,72-1,84 (m,lH); 2,20-2,32 (m,lH); 2,75-2,88 (m,3H); 3,15 (dd, J=15,l Hz, J=5,2 Hz, 1Ή); 3,41-3,5.0 (rn,lH); 3,77 (s,3H); 3,79 (s,3H); 6,73 (S,1H); 6,84 (s,lH); 7,26 (s,!H); 8,82 (s,lH)
4-(6-Methoxy-4,5-dimethy1indan-l-ylmethyl)-lH-imidazol.
Teplota-tání hydrochioridu 194-197 °C, *
φ 4 · 4 4 v v •
• · • • 44 4 4 44
• · · 4 • · 4 444 4 •
* 4 4 • 4 4 4 4
4 *444 1· ·· 4 4 44
1 H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,70-1,81 (m,lH); 2,09 (s,3H); 2,15 (s,3H); 2,17-2,29 (m,lH); 2,69-2,89 (m,3H); 3,14 (dd., J=15,l Hz, J=5,7 Hz, 1H); 3,42-3,50 (m,lH); 3,74 (s,3H); 6,54 (S,1H); 7,24 (S,1H); 8,81 (s,ÍH)
4-(6-Methoxy-4,7-dimethyl indan-l-ylmethyl)-lH-imidazol.
Teplota tání hydrochloridu 168-175 °C.
1B NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,88-1,94 (m,lH); 2,07 (s,3H); 2,19 (s,3H); 2,69-2,77 (m,3H); 2,90 (dd, J=15,2 Hz,
J=4,7 Hz, 1H); 3,51-3,57 (m,lH); 3,77 (s,3H); 6,60 (s,lH);
7,21 (s.lH); 8,80 (s,lH)
4-(6-Methoxy-5-methy1 indan-l-ylmethyl)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 183-186 °C.
Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-dí): 1,71-1,82 (m,lH); 2,13 (s,3H); 2,18-2,29 (m,3H); 2,70-2,89 (m,3H); 3,16 (dd, J=15,0 Hz, J=5,4 Hz, 1H); 3,42-3,50 (m,lH); 3,76 (s,3H); 6,65 (s,lH); 6,95 (s,lH); 7,31 (s,lH); 8,83 (s,lH)
4-(5-Fluorindan-l-ylmethy1)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 185-189 °C.
1 H NMR (hydrochlorid, MeOH-d*): 1,76-1,88 (m,lH); 2,23-2,35 (m,lH); 2,79-2,98 (m,3H); 3,16 (dd, J=15,3 Hz, J=5,3 Hz, 1H); 3,43-3,53 (m,lH); 6,83-6,96 (m,2H); 7,08-7,13 (m,lH); 7,29 (s,lH); 8,82 (s,lH)
4-(4-Methoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 202-210 °C.
1H NMR (hydrochlorid, MeOH-ď4): 1,73-1,82 (m,lH); 2,18-2,30 (m,lH).; 2,72-2,89 (m,3H); 3,14 (dd, J-15,0 Hz, J=5,5 Hz, 1H) ; 3,48-3,56 (m;lH); 3,80 (s,3H); 6,72-6,78 (m,2H); 7,14 (s,lH); 8,79 (S,1H)
4-(6-Methoxy-7-methylindan-l-yImethy1)-1H-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 152-158 °C.
1H NMR (hydrochlorid, MéOH-d4): 1,86-1,93 (m,lH); 2,11
• to to to · • •
• · · • • ··
• · · * • • ·
• · * * • ·
·· · «··· • to ··
• · to • · ·· • · · · to • « · ·· ·· (s,3H); 2,12-2,20 (m,lH); 2,68-2,96 (m,4H); 3,52-3,59 (m,lH);
3,79 (s,3H); 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,99 (d, J=8,2 Hz, 1H);
7,22 (S,1H); 8,79 (s,lH)
4-(7-Methoxy iiidan-l-ylmethyl )-lH-imidazol 1H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,82-1,90 (m,lH); 2,09-2,19 (m,lH); 2,72-2,91 (m,3H); 3,14 (dd, J=14,9 Hz, J-4,8 Hz, 1H);
3,59-3,74 (m,lH); 3,76 (s,3H)'; 6,72-6,80 (m,2H); 6,96 (s,lH);
7,13 (s,lH); 8,38 (s,lH)
4-(5,6-Dimethoxy-3,3-dimethy1 indan-l-ylmethyl)-lH-imidazol 1H NMR (CDC13):. 1,12 (s,3H); 1,28 (s,3H); 1,63 (dd,
J=12,5 Hz, J=8.,3 Hz, 1H); 2,09 (dd, J=12,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H).; 2,72 (dd, J = 14,6 Hz, J=9,0 Hz, ÍH); 3,16 (dd, J=14,6 Hz., J=5,5 Hz, 1H); 3,47-3,52 (m,l-H).; 3,78 (s,3H); 3,86 (s,3H);
6,61 (S,.1H); 3,66 (s,lH); 6,82 (S,1H); 7,58 (S,1H)
4-(5-terč-Butylindan-l-ylmethyl)-1H-imidazol
1 H NMR (CDCls ) .: 1,32 (s,9H); 1,71-1,83 (m,lH); 2,19- 2,30
(m,lH); 2,73-2,87 (m,3H); 3,08 (dd, J=14, 7 Hz, J=5,6 Hz, 1H);
3,44-3,53 (m,lH); 6,81 (s,lH); 7,09 (d, J=7,8 Hz, ÍH); 7, 20
(dd, J=7,8 HZ, J =1,5 Hz, 1H); 7,26 (d, J=T/5 Hz, 1H); 7,55
(s,1H)
4-(6-Methoxy-3,3-dimethylindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol
Ή NMR (CDC13): 1,11 (s,3H); 1,27 (s,3H); 1,63 (dd,
J=12,5 Hz, J=8,9 Hz, 1H); 2,06 (dd, J=12,5 Hz, J=7,5 Hz, 1H);
2,72 (dd, J = 14, 7 Hz, J = 9 ,0 Hz, 1H); 3,19 (dd, J=14,7 Hz,
J=5,4 Hz, 1H); 3,47-3 ,55 (m,lH); 3,74 (s,3H); 6,67 (d,
J = 2,2 Hz, ÍH); 6,74 (dd, J=8,2 Hz, J=2,2 Hz, ÍH); 6,83
(s,lH); 7, 03 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,58 (s,lH)
Příklad 13
4-[1-(Ihdan-l-yl)-ethyl]-1H-imidazol • · « ··· • ··
- 35 Příprava provedena dle postupu přikladu 12, místo 3-benzyl-3H-ímidazol—4-karbaldehydu byl použit l-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl )-ethanon. Produkt obsahoval dva stereoizomery ad a bc (78 % ad a 22 % bc).
1H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): diastereoroer); 1,38 (d, J=7,l
1,81-3,23 (m,2H); 2,70-2,87
6,98-7,30 (m,5H); 8,77 (s,lH,ad diastereomer)
1,23 (d, J=7,l Hz,-CH3, bc Hz,-CH3, ad diastereoroer); (m,2H); 3,47-3,57 (m,lH); iastereomer); 8,84 (s,lH,bc
Analogicky byl připraven následující substituovaný derivát:
- [1-(6-Meťhoxyindan-l-y1)-ethy1]-1H-imidazol
Reakční směs obsahovala dva diastereomery ad a bc, které byly rozděleny flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolero.
nH NMR (ad diastereomer (m,2H); 3,30-3,39 (m,lH);
hydrochlorid, MeOH-d4): 1,37 (d.
(.m,lH).: 2,20-2,33 (m,lH); 2,58-2,77
3,43-3,49 (m,lH); 3,74 (S,3H);
6,73 (dd, J=8,2 Hz; J=2,4 Hz, (s,lH); 8,74 (s,lH) 1H NMR (bc diastereomer
1H); 7,05 (d, J=8,2 Hz,
1H);
7,13 hydrochlorid, MeOH-d4):
(m,ÍH); 2,05-2,16 (m,lH)
1,23 (d,
2,70-2,81 ,(m,2H); 3,29-3,39 (m,lH); 3,43-3,54 (m,lH); 3,72 (s,3H); 6,54, (d, J-2,4 Es, 1H); 6/73 (dd, J=8,2-Hz, J=2/4-Hz, 1H); 7,11 (d;
J = 8,2 Hz, 1H); 7,32 (s,lH); 8,84 (s,lH.)
Příklad 14
4-(5-terč-Butyl-6-metboxyindan-l-y1methyl)-lH-imidazol • · · ·
• · ♦ *· ·· «
»· • · *
• ···
Φ · « ··· • · · ·♦
Do směsi
4-(6-methoxyindan-1-yImethy1)-lH-imidazol hydrochloridu (50 mg) a terc-butanolu (2 ml) byla přidána kyselina sírová (0,5. ml). Směs byla míchána při 35-40 °C, 10 h. Poté byla reakční směs vlita do vody, zalkalizována hydroxidem sodným a extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu. Výtěžek 23 mg, teplota tání 174-184 °C.
1 H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,33 (s,9H);
(m,lH); 2,73-2,89 (m,3H);
1,71-1,83
2,19-2,31
3,15 (dd,
J=15,0 Hz, J=5,l Hz,
1H); 3,40-3,50 (m,lH); 3,77 (s,3H); 6,69 (s,lH); 7,11 (s,lH);
7,27 (s,lH); 8,31 (s,lH)
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
4-(6-terc-Buty1-5-methoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol 1 H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,30 (s,9H);
(m,lH); 2,75-2,94 (m,3H);
1H); 3,35-3,45 (m,lH); 3,80
2,21-2,33
7,23 (s,lH); 8,81 (s,lH)
1,73-1,84
3,05 (dd,
5,7-Di-terc-buty1-1-(lH-imidazol-4-ylmethyl)indan-4-ol 1H NMR (hydrochlorid, Me.OH-di ) :
1,87-1,93 (m,lH).; 2,01-2,06
2,89-2,95 (ro,lH); 3,82-3,89 (m,lH)
8,77 (s,lH)
1,39 (s,9H); 1,41 (m,lH); 2,66-2,75 ; .7,15 (s,lH); 7,33
6-terc-Buty1-1-( ΓΗ-imidazol-4-y1)-indan-5-ol 1 H NMR (m,lH);
(s, ih) ;
(hydrochlorid, Me.OH-d4 ) :
2,52-2,63 (m,lH); 2,82-3,02
6,88 (s,lH); 7,25 (s,lH); 8,79 (s,lH) (s,9H) (m,3H) (s,lH)
1,3.2 (S,9H); 2,06-2,15 (m,2H); 4,46 (t,lH); 6,69
4-(6-terc-Butyl-4-methylindan-lyl)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 235-242 °C.
« ·
- 37 ’Η NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,25 (s,9H); 2,09-2,19 (m,lH); 2,57-2,67 (m,lH); 2,84-3,07 (m,2Hj; 4,55 (t,lH); 6,91 (S,1H); 7,12 (S,1H); 7,25 (s,lH); 8,74 (s,lH)
5,7-Di-terc-butyl-3-(lH-imidazol-4-yl)indan-4-ol. Teplota tání hydrochloridu 216-222 °C.
Ή NMR (hydrochlorid, Me0H-d4): 1,35 (s,9H); 1,39 (s,9H); 2,11-2,18 (m,lH); 2,44-2,52 (m,lH); 3,06-3,16 (m,2H);
4,59-4,63 (m,lH); 6,78 (s,lH); 7,23 (s,lH); 8,75 (s,lH)
Příklad 15
3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol
Směs 4-(6-methoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol hydrochloridu (140 mg) a 48% kyseliny bromovodíkové (7 ml) byla za stálého míchání zahřívána k varu pod zpětným chladičem 45 min. Po ochlazení byla reakční směs vlita dó vody, aalkalizována hydroxidem amonným a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu.. Teplota tání 206-208 °C.
1H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4 ) : 1,70-1.,81 (m,.lH); 2,18-2,29 (m,lH); 2,70-2,88 (m,3H); 3,12 (dd, J=15,3 Hz, J=5,8 Hz, 1H); 3,38-3,46 (m,lH); 6,53 (d, J=2,2 Hz, 1H); 6,60 (dd, J=8,l Hz, J = 2,2 Hz, 1H); '7,01 (d, J=8,l Hz,' 1H) ; 7,27 (s,lH); '8,81 (s,lH)
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
1-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol
Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,69-1,80 (m,lH); 2,17-2,29 (m,lH); 2,71-2,89 (m,3H); 3,11 (dd, J=14,8 Hz, J=5.,7 Hz, 1H);
3,35-3,45 (m,lH); 6,57 (dd, J=8,l Hz, J=2,2 Hz, 1H); 6,64 (d, ♦ ♦ · · * · · · • ··· · · * · · • Φ ΦΦ • ·» φ ·♦·· φ · ·· • · ··
Φ« ··
J=2,2 Hz, 1Η); 6,89 (d, J=8,l Hz, 1Η); 7,24 (s,lH); 8,79 (s,lH)
1-(lH-Imidazol-4-y1methyl)-indan-5,6-diol
Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,67-1,78 (m,lH); 2,15-2,27 (m,lH); 2,65-2,85 (m,3H); 3,05 (dd, J=15,l Hz, J=5,8 Hz, 1H); 3,30-3,40 (m,lH); 6,51 (s,lH); 6,63 (s,lH); 7,24 (s,lH); 8,80 (S,1H)
6-terc-Buty1-3- (1H- imidazol-4-y 1 methy 1) -indan-5-ol
Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,35 (s,9H); 1,69-1,79 (m,lH); 2,18-2,28 (m,lH); 2,69-2,86 (m,3H); 3,08 (dd,
J=15,0 Hz, J~6,0 Hz, 1H); 3,35-3,43 (m,lH); 6,46 (s,lH); 7,04 (S,1H); 7,26 (s,lH); 8,81 (s,lH)
6-terc-Buty1-3-(lH-imidazol-4-ylmethy1)-indan-5-ol.
Teplota tání hydrochloridu 229-230 ŮC.
1H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,32 (s,9H); 1,72-1,81 (m,lH); 2,18-2,29 (m,lH); 2,72-2,87 (m,3H); 3,03 (dd, J=15,l Hz, J = 6,5 Hz, 1H) ; 3,32-3,40 (m,lH); 6,59 (S,1H); 6,79 (s,lH); 7,23 (s,lH); 8,81 (s,lH)
3- (lH-Imidazo.l-4-ylmethy 1) -6,7-d i methyl indan-5-ol . Teplota tání hydrochloridu 229-238 °C.
Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,66-1,78 (m,lH); 2,08 (s,3H); 2,13 (S,3H); 2,14-2,26 (m,lH); 2,66-2,85 (m,3H); 3,06 (dd, J=15,l Hz, J=5,8 Hz, 1H); 3,35-3,43 (m,lH); 6,39 (s,lH);
7,22 (s,lH) ; .8,79 (s,l.H)
3-(lH-lmidazol-4-ylmethyl)-4,7-dimethy1indan-5-ol 1H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,85-1,93 (m,lH); 2,07 (s,3H); 2,11 (s,3H); 2,11-2,20 (m,lH); 2,65-2,77 (m,3H); 2,90 (dd, J=15,l Hz, J=4,6 Hz, 1H); 3,49-3,57 (m,lH); 6,47 (s,lH); 7,19 (s,lH); 8,79 (s,lH)
3-{ 1- (lH-Imidazol-4-yl) -ethyl ] - i.ndan-5-ol (směs dvou • · φ ·
diastereomerů ad a bc)
Ή NMR (báze, CDC13+MeOH-d4): 1,12 (d, 3=7,0 Hz,-CH3, ad diastereomer); 1,22 (d, J=7,l Ηζ,-CHa, bc diastereomer)
3-(1Η-Imidazol-4-ylmethyl)-6-methylindan-5-ol 1 H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,68-1,79 (m,lH); 2,13 (S,3H); 2,15-2,27 (m,lH); 2,68-2,86 (m,3H); 3,08 (dd,
J=15,3 Hz, 3=5,8 Hz, 1H); 3,36-3,43 (m,lH); 6,49 (s,lH); 6,90 (s,lH); 7,25 (s,lH); 8,81 (s,lH)
1-(lH-Imidazol-4-yl.methyl)-indan-4-ol. Teplota tání 199-205 °C.
1 H NMR (MeOH-d4 ): 1,68-1,80 (m,lH); 2,10-2,22 (m,lH);
2,60-2,86 (m,3H); 3,00 (dd, 3=14,6 Hz, 3 = 5,3 Hz, 1H) ; 3,38-3,48 (m,lH); 6,56 (d, J=7,8 Hz, 1H); 6,62 (d, 3=7,8 Hz, 1H); 6,71 (s,lH); 6,94 (t, 3=7,8, 1H); 7,56 (s,lH)
3-(lH-Imidazol-4-ylmethy1)-indan-4-ol 1H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4 ) : 1,78-1,87 (m,lH).; 2,12-2,22 (m,lH); 2,78-2,92 (m,3H); 3,24 (dd, 3=15,3 Hz, 3=5,3 Hz, 1H) ; 3,59-3,65 (m,lH); 6,56 (d, 3 = 7,7 Hz, 1H); 6,68 (d, 3 = 7,7 Hz, 1H); 6,99 (t, 3=7,7 Hz, 1H); 7,15 (s,lH); 8,75 (s,lH)
3-(lH-Imidazol-4-ylmethyl)-l,1-dimethylindan-5,6-d iol
Ή NMR (MeOH-cU ): 1,09 (s,3H); 1,24 (s,3H); 1,54 (dd, 3=12,4 Hz, 3=8,5 Hz, 1H); 1,98 (dd, 3=12,4 Hz, J=7,4 Hz, 1H); 2,60 (dd, J=14,5 Hz, 3 = 9,0 Hz, 1H); 3,07 (dd, 3=14,5 fíz, 3 = 5,5 HZ, 1H); 3,36-3,41 (m,lH); 6,54 (s,2H); 6,79 (S,1H);
7,6.5 ,(s,lH)
3—(lH-Imidazol-4-y1methy1)-1,1-dimethylindan-5-ol
Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,14 (s,3H); 1,29 (s,3H); 1,59 (dd, 3=12,5 Hz, 3=8,8 Hz, 1H); 2,06 (dd, 3=12,5 Hz, 3=7,5 Hz, 1H); -.2,80 (dd, 3 = 15,1 Hz, 3=9,3 Hz, TH); 3,27 (dd, 3=15,1 Hz, 3=5,2 Hz, 1H); 3,45-3,55 (m,lH); 6,56 (d, J=2,0 Hz, 1H) ; 6,56 (dd, 3=8,1 Hz, 3=2,0 Hz, 1H); 6,96 (d, 3 = 8,1 Hz, 1.H); 7,32 (S,:1H); 8,83 (s,lH) • φ • ♦ · • « • Φ φ φφ·♦
• ··· • · ··
• • • * Φ *·· · ·
• • · ♦ · ♦
·· • · ·♦ ··
Příklad 16
4-(1,2,3,4-Tetrahydronaftalen-1-ylmethyl)-lH-iraidazol
Postup analogický, jako v příkladu 12, pouze místo 1-indanonu byl použit 1-t.etralon. Teplota tání hydrochloridu 185-188 °C.
1H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,59-1,93 (m,4H); 2,70-2,80 (m,2H); 2,96 (dd, J=14,8 Hz, J=9,5 Hz, IH) ; 3,08-3,22 (m,2H); 7,08-7,14 (m,4H); 7,25 (s,lH); 8,81 (s,lH)
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
4-(5-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l~ylmethy1)-lH-imidazol. Teplota tání 210-218 °C 1 H NMR (hydrochlorid, MeOH-dí): 1,58-1,64 (m,lH); 1,71-1,86 (m,3H); 2,50-2,60 (m,lH); 2,66-2,74 2,96 (dd,
J=14,8 Hz, J=9,5 Hz, IH); 3,05-3,18 (m,2H); 3,79 (s,lH);
6,73-6,77 (m,2H); 7,09 (t,lH).; 7,25 (s,lH); 8,81 (s.,lH)
4-(6-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yimethyl)-lH-imidazol. Teplota tání 184-191 °C 1H NMR (hydrochlorid, MeOH-dš): 1,58-1,88 (m,4H); . 2,70-2,76 (m,2H); 2,93 (dd, J=14,5 Hz, J=9,2 Hz, IH); 3,04-3,32 (m,2H); 3,74 (s,3H); 6,63 (d, J=2,5Hz,lH); 6,69 (dd, J=8,4 Hz,
J = 2,5 Hz, IH); 7,03 (d, J=8,4 7,24 (s,lH); 8,81 (s,lH)
4-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylmethy1)-1Ή-imidazol. Teplota tání 180-183 °C
Ή NMR (báze, CDCls.): 1,59-1,82 2,64-2,68 (m,2H);
2,85 (dd, J=14,6 Hz, J=9,3 Hz, IH); 3,01 (dd, J=14,6 Hz, J=4,8 Hz, IH); 3,12-3,17 (m,lH); 3,72 (s,.3H) ; 6,68-6,71 (m,2H); 6,78 6,97-7,00 (m,lH); 7,56 (s,lH) ·· ·
4-(4-Methyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-y1methy1)-lH-imidazol
Produkt je směsí dvou izomerů ad a bc (85¾ ad a 15 % bc).
1H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,25 (d, J=7,0 Hz,-CH3, bc izomer); 1,30 (d, J=7,0 Hz,-CH3, ad izomer); 1,50-2,10 (m,4H); 2,80-3,04 (m,2H); 3,10-3,20 (m,lH); 7,10-7,26 (m,5H);
8,83 (S,1H)
Příklad 17
4- · (-7-terc-Butyl-6-methoxy-l·,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-ylmethyl)-lH-imidazol
Do směsi 4-(6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftaleh-1~ylmethyl)-lH-imidazol hydrochloridu (75 mg) a terc-butanolu (3 ml) byla přidána kyselina sírová (0,75 ml). Směs byla míchána při 35-40 °C, 15 h. Poté byla reakční směs vlita ,ďo vody, zalkalizována hydroxidem sodným a extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu. Výtěžek 40 mg.
1H NMR (hydrochlorid, Me0H-d4): 1,28 (s,9H); 1,65-1,95 (m,2H); 2,87-3,10 (m,3H); 3,78 (s,3H); 6,63 (s,lH); 6,79 (s,lH); 7,22 (s,lH.); 8,81 (s,lH) . Příklad 18 _........ . - -...........
5- (1H-Imidazol-4-ylmethyl )-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol
Směs 4-(6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylmethyl)-lH-imidazolu (220 mg) a 48¾ kyseliny bromovodíkové (11 mi) byla za stálého míchání zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení byla reakční směs vlita do vody, ; .........
i ..··♦ ··· ··· .··· ·· ·· ·· ·*
- 42 zalkalizována hydroxidem amonným a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promytá vodou, sušena síranem sodným a odpařena. Surový produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu. Výtěžek 130 mg, teplota tání 200-205 °C.
Ή NMR (hydrochlorid, MeOH~d4): 1,54-1,90 (m,4H); 2,62-2,72 (m,2H); 2,88-3,11 (m,3H); 6,51 (d, J=2,5 Hz, 1H); 6,56 (dd,
J=8,3 Hz, J=2,5 Hz, 1H); 6,94 (d, J=8,3 Hz, 1H) ; 7,23 (s,lH);
8,81 (s,lH)
Analogicky byla připravena následující sloučenina:
8-(ÍH-Imi dazol-4-ylmethy1)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol. Teplota tání hydrochloridu 245-251 °C 1H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,53-1,89 (m,4H); 2,60-2,70 (m,2H); 2,90-2,99 (m,lH); 3,05-3,12 (m,2H); 6,55-6,60 (m,2H);
6,90 (d, <7 = 8,0 Hz, 1H); 7,24 (s,lH); 8,80 (s,lH)
Příklad 1.9
6-Brom-3-(1H-i midazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol
Brom (130 mg, 1 ekv.) byl po kapkách přidán k suspenzi 3-(lH-imidazól-4-ylmethyl)-indan~5-ol hydrochloridu (130 mg) v kyselině octové (6 ml), za stálého míchání. Směs byla míchána při 20-23 °C 3 h. Poté byla reakční směs vlita do vody,. zalka.l izována hydroxidem amonným a extrahována ethylacetátem’. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem a převeden na hydrochlorid ve směsi ethylacetátu s ethanolem.
Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,71-1,83 (m,lH); 2,18-2,30 (m,lH); 2,72-2,89 (m,3H); 3,10 (dd, J=14,9 Hz, J=5,9 Hz, 1H);
• · ·
3,36-3,46 (m,lH); 6,65 (s,lH); 7,29 (s,2H); 8,81 (s,lH)
Příklad 20
1,3-Dibrom-8-(IH-imidazol-4-ylmethyl )-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol
Brom (190 mg, 2 ekv.) byl po kapkách přidán k suspenzi 8-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol hydrochloridu míchání. Směs (150 mg) v byla míchána směs vlita a extrahována kyselině octové (5 ml), za při 20-23 °C 3 h. Poté byla hydroxidem fáze byla stálého reakční do vody, ethylacetátem. Organická síranem sodným a odpařena.
zalkalizována amonným promyta Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem a převeden na hydrochlorid ve směsi ethylacetátu s ethanolem.
vodou, sušena 1H NMR (CDCla): 1,51-1,93 (m,4H); 2,56-2,75 (m,3H); .2,99 (dd,
J=14,8 Hz, J-3,2 Hz, IH); 3,30-3,33 (m,lH); 6,88 (s,lH); 6,23 (S,1H).; 7,61 (s,lH.)
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
4.6- Dibrom-3- (lH-imidazol-4-ylmethyl) -indan-5.-ol 1H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,95-2,16 (m,2H); 2,58-2,89 (m,3H); 3,02 (dd, J=14,6 Hz, J=3,5 Hz, IH); 3,45-3,52 (m,lH); 6,7 2 (s,lH).; 7,23 ( s , IH) ; 7,6 2 (s , IH) .
5.7- Dibrom-l-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-indan-4-ol 1H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,93-2,01 (m,lH); 2,19-2,33 (m,lH); 2,80-3,07 (m,3H); 3,12 (dd, J=15,2 Hz, J=4,9 Hz, IH.) ; 3,51-3,59 (m,lH); 6,25 (s;iH); 7,46 (s,lH); 8,82 (s,lH) ·
Μ» * ···
Příklad 21
6-Hydroxymethyl-3-( lH-imidazol-4-ylmethyl )-i ndan-5-ol
a) l-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)-6-methoxyindan-5-karbaldehyd
Chlorid cíničitý (1,60 g) byl po kapkách přidán k roztoku dichlormethyletheru (.0,68 g) v methylenchloridu (12 ml) za stálého míchání, chlazení ledem a v dusíkové atmosféře. Roztok byl míchán 1 h při 0 °C a poté přidán roztok 4-(6-methoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazolu (0,60 g) v methylenchloridu (4 ml). Teplota vzniklé směsi vystoupila na laboratorní teplotu a míchání pokračovalo 4 h. Poté byla reakční směs vlita do studené vody, zalkalizována hydroxidem amonným a extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena. Surový produkt byl purifiko.ván flash chromatograf i i eluční směsí methylenchloridu s methanolem.
Ή NMR (CDC13): 1,78-1,90 (m,lH); 2,21-2,31 (m,lH); 2,72-2,86 (m,3H); 3,04 (dd, J=14,5 Hz, J=6,0 Hz, IH); 3,50-3,61 (m,lH); 3,85 (s,3H); 6,75 (s,lH); 6,79 (s,lH); 7,61 (s,lH); 7,66 (S,1H); 10,40 (s,lH).
b) 6-Hydroxy-l-(lH-imi dazol-4-ylmethyl)-indan-5-karbaldehyd
Bromid boritý 1,0 mol.1~1 'roztok v methylenchloridu (2 ml) byl přidán po kapkách k roztoku 1-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-6-methoxyindan-5-karbaldehydu (144 mg) v methylenchloridu (10 ml) za stálého dusíku. Teplota vzniklé směs a míchání pokračovalo 3 h. studené vody, zalkalizována methylenchloridem. Organická síranem sodným a odpařena míchání, při -70 °C, v atmosféře vystoupila na laboratorní teplotu Poté byla reakční směs vlita do hydroxidem amonným a extrahována fáze byla promyta vodou, sušena Surový produkt byl purifikován
- 45> Ί 3 ) 7
3
Ο *· 0 * *5 •j J 0 ů ·>
ο Τ ) 05
Ο 103
05).·>
flash '*chromatograf i ί Η. eluční’i 'směsí f ?'.methylenchloridu š méthanolem á překrystalova-n-^z. rethLyracetátu..> < g ři*?
! ’ /·(.·, vody n i,* lkal o 4r©x U·.' 1 H NMR :í(CDC13 ) : 1 /76-1 ,'88 X(m 1Ή2,2Ó.-.2,32>}(m , lfl.) 71 .-27 91;
(m,3H) ; -3,02 (dd; ‘J = 14,7 iHzF j=-5 ; 9 íHz P U H); 3,44-:3.,’54 %m, 1H) ;;
6,73hY(sýiH) ; 6,76 (S,1H); 6,36 · (s, 1H).; 7,54 (s,lH); 9,81
(s,lH) » .? ' » · j . L . 1. £ a,i. • .. ·ΰ; 2,2^4,33 J 5.3 Hz, 1H); ír.lIG, 2,7 i 2.,9'ΐ. 3,43-3.3*.. (ίδ,ΙΗ).
c) 6-Hydroxymethy1-3-( lH-imidazol-4-:ylmethyl )..-indan-5-^ol ř > . -.¾ / . . (- > * u · : .»t w v . íb /
K roztoku 6-hydroxy-l-(1H-imidazoi-4-ylmethy1)-indan-5
-karbaldehydu (44 mg) v ethanolu (6 .ml,) „byl .přidán borohydrid sodný (8 mg). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h a vlita,, do vody. Produkt byl extrahován, ethylacetátem, organická fáze promyta vodou, sušena , síranem, sodným a odpařena. .Surový produkt byl purifikován h flash chromatografií eluční, směsí methylenchlórídu s methanolem a překrystalován z.ethylacetátu.
’ < .. W ‘ , . . .« u.
1H NMR (CDCl3+MeOH-d4): 1,66-1,77 (m,lH);
’ s ’ )' í . ' r ;
2,62-2,81 (m,3H); 2,93 (dd, J=14,7 Hz
3,30-3,40 (m’,lH); 4,68 (s,2H); 6,58 (s?lH)
(s,lH); 7,49' (ξ,ΙΗ·)^ ť?
r* * >,! ·- \· b . 7 1 ' ft-
' f > ’ f i t,. . Přiklad 22 “ ’ Λ ·’* ίΓ íi f
i I i ίϊ r . 6 . ? Í o U1 j; 7 .
,4-?.U Ur, ř 1,7·.:
< *v #. *y A * «11 j ,1 »·- > 4 i* í r, i, '·* f-a , w ΐ «,ι , ,
Mazlili.; (ΐί,ΙΗ).
.6-Hydroxymethy 1-1- (1H-imidazol-4-y 1 methyl) -indan-5-ol
a) 3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)-6-methoxyindan-5-karbaldehyd v,*· oíiyb#tíf/1- 1 “(ifi-uHvz -4-y raeUyl ·>)
Chlorid cínlčitý (800 mg)·byl po kapkách přidán k roztoku f * . ů-hví*! { -í H Ir.! -ΓΛί'Ι·-4·“··- i 'v-ť-h v l *-i . . *· *'.· ) ,. za oř«íU^,^.· ---71,1 atmosféře. Roztok přidán roztok 1 (300 mg) . ó-hyd 5 '·»ι*γ*·3·ί í H - i*, i '1-4,“··· i i *- j . .
dichlormethyletheru (343 mg) v methylenchloridu (8 ml) ' ’ * , '*rt ik '·. i * tf'f ,.J { y f I ζι . . 1 , b J stálého míchání, chlazení ledem a v‘dusíkově <i ' V, ' ÍM* ' í, i t, { . .i··!'·, byl míchán 1 h 'při 0 °C a pote /I j. IN--V&·. » i ‘ . · j . .
4-(5-methoxyindan-1-ylmethyl)-lH-imidazolu
Λ
0 • 0 · · • · · · • · * *·· « · 0 · V 0 00 « ··· 0 · • · ·
0 · « «0·· ·· V 0 ·· ··
v methylenchloridu (4 ml). Teplota vzniklé směsi vystoupila na laboratorní teplotu a míchání pokračovalo 4 h. Poté byla reakční směs vlita do studené vody a zalkalizována hydroxidem amonným. Po zpracování reakční směsi byl získán surový produkt, purifikován flash chromatografií a překrystalován z ethylacetátu.
Ή NMR (CDC13): 1,78-1,90 (m,lH); 2,22-2,33 (m,lH); 2,73-2,96 (m,3H); 3,05 (dd, J=14,6 Hz, J=5,5 Hz, 1H); 3,43-3,53 (m,lH);
3,90 (S,3H); 6,76 (S,1H); 6,84 (S,1H); 7,52 (s,lH); 7,61 (s, 1H) ; 10,3.9 (s, 1H)
b) 6-Hydroxy-3-(lH-imidazol-4-yImethy1)-indan-5-karbaldehyd
Bromid boritý 1,0 mol.I“1 roztok v methylenchloridu (3,9 ml) byl přidán po kapkách k roztoku 3-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-6-methoxyindan-5-karbaldehydu (318 mg) v methylenchloridu (15 ml) za stálého míchání, při -70 °C, v atmosféře . dusíku. Teplota vzniklé směsi vystoupila na laboratorní teplotu a míchání pokračovalo 3 h. Poté byla reakční směs vlita do studené vody a zalkalizována hydroxidem amonným. Po zpracování reakční směsi byl získán surový produkt, purifikován flash chromatografií a překrystalován z ethylacetátu.
1H NMR (ČDC13): 1,77-1,89 (m,lH); 2,22-2,34 2,75-2,90 (m,3H); 3,01 (dd, J=14,6 Hz, J=6,2 Hz, 1H); 3,47-3,56 (m,lH); 6,77 (S,1H); 6,83 (s,lH); 7,20 (s,lH); 7,61 (s,lH); 9,76 (s,lHJ
c) 6-Hydroxymethyl-l-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol
K roztoku 6-hydroxy-3-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-karbaldehydu (58 mg) v ethanolu (10 ml) byl přidán borohydrid sodný (10 mg). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h a vlita do vody. Po zpracování reakční směsi byl získán surový • ·♦·· <· produkt, purifikován flash chromatografií a překrystalován z ethylacetátu.
1H NMR (MeOH-d4 ) : 1,62-1,72 (m,lH); 2,08-2,19 (m,lH);
2,59-2,76 (m,3H); 2,99 (dd, J = 14,4 Hz, J = 5,2 Hz, IH);
3,28-3,38 (m,lH); 4,59 (s,2H); 6,62 (s,lH); 6,73 (s,lH); 7,01 (s,lH); 7,58 (s,lH)
Příklad 23
3-[1-(IH-imidazol-4-y1)-propyl)-indan-5-ol
a) 4-[l-(6-Methoxyindan-l-yl)-propyl]-IH-i®idazol
Postup analogický jako v příkladu 12, pouze místo 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu byl použit l-(3-benzyl~3H-imidazol-4-y1)-propan-l-on a místo 1-indanonu byl použit 6-methoxyindan-l-on. Produkt obsahoval směs dvou diastereomerů (1:1) .
1H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4):
0,86 (t,3H); 0,92 (t,3H);
1,65-1,95
2,50-2,73 (m,4H)
1,98-2,08 (m,2H)
2,15-2,25 (m,2H);
(m,4H)
2,96-3,04 (m,lH)
3,10-3,18 (m,lH);
3,35-3,50 (m,2H)
3,69 (s,3H) ; 3,78 (s,3H); 6,38 (d,
J-2,3 Hz,
IH); 6,68-6,73 (m,2H); 6,85 (d, (d, J=8,2
Hz, IH); 7,06 (d, J-8,2 Hz,
J=2,3 Hz, IH);
IH); 7,23 (s,lH);
7,03
7,28 (s,lH); 8,74 (s,lH); 8,85 (s,lH)
b) 3-[ 1 - (IH-i iňi dazol-4-y 1)-přopy I)-inďan-5-ol
Směs 4-[1-(6-methoxyindan-lyl)-propyl]-lH-imidazoiu (174 mg) a 48% kyseliny bromovodíkové (9 ml) byla za stálého míchání zahřívána k varu pod zpětným chladičem 52 min. Po ochlazení byla reakční směs vlita do vody, zalkalizována hydroxidem amonným a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methyienchloridu s methanolem. Produkt obsahoval směs dvou diastereomerů (1:1).
1H NMR (MeOH-d4): 0,79 (t,3H); 0,84 (t,3H); 1,60-2,14 (m,8H);
2,51-2,63 (m,4H); 2,78-2,85 (m,lH); 3,27-3,38 (m,2H); 6,31 (d,
J=2,2 Hz, 1H); 6,51-6,55 (m,2H).; 6,59 (s,lH); 6,64 (S,1H);
6,68 (d, J-2,2 Hz, 1H); 6,89 (d, J=8,5 Hz, 1H); 6,92 (d,
J=8,5 Hz, 1H); 7,52 (s,lH); 7,59 (s,lH)
Průmyslová využitelnost
Biologicky aktivní imidazolové deriváty afinitní k alfa2 receptorúm jsou využitelné jako účinné složky farmaceutických přípravků určených na léčbu hypertenze, glaukomu, migrény, průjmu, ischemie, závislosti na chemických látkách a rozmanitých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických a poznávacích poruch. Rovněž je lze použít jako sedativa a analgetika.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Derivát imidazolu obecného vzorce I,
    kde n je 0 nebo 1 f R1 je vod í k nebo Cl -C4 alkyl, R2 je vod i k nebo R? a R3 spolu vytvářejí dvojnou vazbu. Ra je vodík nebo Ct “C4 alkyl nebo R2 a R3 spolu vytvářejí
    dvojnou vazbu,
    R4 je vodík, Ci-C4 alkyl, hydroxy nebo Ci-C4 alkoxy,
    Rs je vodík nebo Ci-C4 alkyl nebo R4 a Rs spolu s atomem uhlíku k němuž jsou navázány tvoří karbonylovou skupinu,
    Re, R7 a Rs jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě vodík, Ci-O* alkyl nebo C2-C4 alkenyl, Ca-C7 cykloalkyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 hydroxyalkyl, thiol, C1-C4 alkylthio, Ci~C4 alkylthiol, halogen, trifluormethyl, nitro nebo substituovaný amin,
    X-je - CHRg ~ (CHR-1 o )m ..... ........
    m je 0 nebo 1, a Rg a R10 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě vodík nebo C1-C4 alkyl;
    nebo farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl definované látky.
  2. 2. Derivát imidazolu podle nároku 1, kde m=n=O.
    • ·
  3. 3. Derivát imidazolu podle nároku 1 nebo 2, kde R6, R7 a Re představují vodík.
  4. 4. Derivát imidazolu podle nároku 1 nebo 2, kde Re je Ct-C4 alkyl v poloze 4 nebo 6 indanového kruhu a R7 a Re představují vodík.
  5. 5. Derivát imidazolu podle nároku 1 nebo 2, kde R6 je C1-C4 alkoxy v poloze 7 indanového kruhu a R7 a Re představují vodík.
  6. 6. Derivát imidazolu podle nároku 1, kde n=0 a m=l a R3 až R10 představují vodík.
  7. 7. Derivát imidazolu podle nároku 1, kde n=l a m=0.
  8. 8.
    Derivát imidazolu podle nároku 7, kde R1 představuje methyl nebo ethyl.
  9. 9.
    Derivát imidazolu podle nároku 7 nebo
    8, kde Rs, R7 a Re představují vodík.
    10 . Derivát imidazolu podle nároku 7 nebo 8, kde Rs je hydroxy v poloze 4 nebo .6 indanového kruhu a R7 a Ra představují vodík. 11 . Derivát imi dazolu podle nároku 7 nebo 8, kde Rs je
    hydroxy v poloze 5 indanového kruhu a R7 je hydroxy nebo C1-Ca alkyl nebo Cí-C4 -hydroxyalkyl v poloze. 6.; indanového kruhu a Rs představuje vodík.
  10. 12. Derivát imidazolu podle nároku 1, kde m=n=l.
  11. 13. Derivát imidazolu představují vodík.
    podle nároku 12, kde Rs až Re
    I • ·
  12. 14. Derivát imidazolu podle nároku 12, kde Re je hydroxy v poloze 7 1,2,3,4-tetrahydronaftylového kruhu a R7 a Re představují vodík.
  13. 15. Použití derivátu imidazolu podle kteréhokoliv z nároku 1 až 14 jako léčiva.
  14. 16. Farmaceuticky přijatelný přípravek., vyznačující se tím, že obsahuje derivát imidazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  15. 17. Použití derivátu imidazolu podle kteréhokoliv z nároků
    1 až 14 při postupu léčby lidského nebo zvířecího těla.
  16. 18. Použití derivátu imidazolu podle kteréhokoliv z nároků
    1 až 14 při léčbě hypertenze, glaukomu, chronické a akutní bolesti, migrény, průjmu, běžné rýmy, ischemie, závislosti na chemických látkách, úzkosti, zejména předoperační úzkosti a různých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických a poznávacích poruch, nebo jako přísady anestetik.
  17. 19. Použití derivátu imidazolu podle kteréhokoliv z nároků
    1 až 14 při výrobě léčiva určeného na léčbu hypertenze, glaukomu, chronické a akutní bolesti, migrény, průjmu, běžné rýmy, ischemie, závislosti na chemických látkách, úzkosti, zejména předoperační úzkosti a různých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických á poznávacích poruch.
  18. 20. Použití derivátu imidazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 při výrobě léčiva určeného jako přísada anestetik.
    • to • •to
  19. 21. Způsob léčby hypertenze, glaukomu, bolesti, migrény, průjmu, závislosti na chemických úzkosti běžné látkách chronické a akutní rýmy, ischemie, úzkosti, zejména neurologických, a poznávacích tím, že různých muskuloskeletálních, psychiatrických a č u j í účinného předoperační poruch, v y z n zahrnuje podávání množství derivátu imidazolu podle kteréhokoliv z nároků
    1 až 14.
CZ19981018A 1995-10-03 1996-10-02 Derivát imidazolu afinitní k alfa2 receptorům, farmaceuticky přijatelný přípravek jej obsahující a jeho použití CZ291576B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9520150.5A GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-10-03 New imidazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ101898A3 true CZ101898A3 (cs) 1998-09-16
CZ291576B6 CZ291576B6 (cs) 2003-04-16

Family

ID=10781676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981018A CZ291576B6 (cs) 1995-10-03 1996-10-02 Derivát imidazolu afinitní k alfa2 receptorům, farmaceuticky přijatelný přípravek jej obsahující a jeho použití

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6313311B1 (cs)
EP (1) EP0888309B1 (cs)
JP (1) JP4129891B2 (cs)
KR (1) KR19990064013A (cs)
CN (1) CN1068592C (cs)
AT (1) ATE234819T1 (cs)
AU (1) AU708002B2 (cs)
BG (1) BG63916B1 (cs)
CA (1) CA2231535C (cs)
CZ (1) CZ291576B6 (cs)
DE (1) DE69626862T2 (cs)
DK (1) DK0888309T3 (cs)
EE (1) EE04436B1 (cs)
ES (1) ES2195013T3 (cs)
GB (1) GB9520150D0 (cs)
HK (1) HK1014951A1 (cs)
HU (1) HU224197B1 (cs)
IL (1) IL123721A (cs)
LT (1) LT4460B (cs)
LV (1) LV12108B (cs)
NO (1) NO311024B1 (cs)
NZ (1) NZ319169A (cs)
PL (1) PL189110B1 (cs)
PT (1) PT888309E (cs)
RO (1) RO120409B1 (cs)
RU (1) RU2188194C2 (cs)
SI (1) SI9620111B (cs)
SK (1) SK283542B6 (cs)
UA (1) UA49847C2 (cs)
WO (1) WO1997012874A1 (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA981080B (en) 1997-02-11 1998-08-12 Warner Lambert Co Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
AU2002254265B2 (en) * 1997-12-04 2008-05-15 Allergan, Inc. Imidiazole derivatives and their use as agonists selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
NZ504667A (en) * 1997-12-04 2003-03-28 Allergan Sales Inc Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
US6329369B1 (en) 1997-12-04 2001-12-11 Allergan Sales, Inc. Methods of treating pain and other conditions
AU756104B2 (en) 1998-09-28 2003-01-02 Orion Corporation Use of 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol in the manufacture of a medicament for intraspinal, intrathecal or epidural administration
TWI283669B (en) * 1999-06-10 2007-07-11 Allergan Inc Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
EP1196168A2 (en) * 1999-06-25 2002-04-17 Orion Corporation Method of admistering an imidazole derivative to obtain analgesia
AU778522B2 (en) 1999-10-29 2004-12-09 Orion Corporation Treatment or prevention of hypotension and shock
FI20000073A0 (fi) * 2000-01-14 2000-01-14 Orion Yhtymae Oy Uusia imidatsolijohdannaisia
US6388090B2 (en) 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives
PE20011321A1 (es) 2000-05-08 2002-01-03 Orion Corp Indanilimizadoles policiclicos nuevos con actividad adrenergica alfa 2
TW200306783A (en) 2002-04-29 2003-12-01 Fmc Corp Pesticidal heterocycles
FR2839719B1 (fr) * 2002-05-16 2004-08-06 Pf Medicament Nouveaux composes imidazoliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
FI20022159A0 (fi) * 2002-12-05 2002-12-05 Orion Corp Uusia farmaseuttisia yhdisteitä
DE102004035322A1 (de) * 2004-07-21 2006-02-16 Universität des Saarlandes Selektive Hemmstoffe humaner Corticoidsynthasen
AR057771A1 (es) 2005-08-25 2007-12-19 Pharmacopeia Drug Discovery Agonistas adrenoreceptores alfa2c
US7700592B2 (en) 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
KR20080039982A (ko) 2005-08-25 2008-05-07 쉐링 코포레이션 작용 선택적 알파2ｃ 아드레날린성 수용체 효능제로서의이미다졸 유도체
RU2440344C2 (ru) * 2006-01-27 2012-01-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Применение 2-имидазолов для лечения расстройств цнс
ES2381589T3 (es) 2006-10-19 2012-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminometil-4-imidazoles
JP5064511B2 (ja) 2006-11-02 2012-10-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 痕跡アミン関連受容体調節剤としての置換２−イミダゾール
CN101535298A (zh) 2006-11-16 2009-09-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 取代的4-咪唑类化合物
BRPI0720047A2 (pt) 2006-12-13 2013-12-24 Hoffmann La Roche 2-imidazóis como ligantes para receptores associados a aminas de traço (taar)
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
KR101275405B1 (ko) 2007-02-02 2013-06-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 중추 신경계 장애의 치료용 ｔａａｒ1 리간드로서 2-아미노옥사졸린
US8501747B2 (en) 2007-02-13 2013-08-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Functionally selective alpha2C adrenoreceptor agonists
US8017642B2 (en) 2007-02-13 2011-09-13 Schering Corporation Functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists
WO2008100459A1 (en) 2007-02-13 2008-08-21 Schering Corporation Derivatives and analogs of chroman as functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
AU2008214774A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as TAAR1 ligands
JP2010531837A (ja) 2007-07-02 2010-09-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 微量アミン関連レセプター（ｔａａｒ）に対して良好な親和性を有する２−イミダゾリン
AU2008270444A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-imidazolines and their use as antidepressants
WO2009016048A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-azetidinemethaneamines and 2-pyrrolidinemethaneamines as taar-ligands
AU2008285795A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as TAAR1 ligands
EP2257546B1 (en) 2008-02-21 2012-08-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
US8324213B2 (en) 2008-10-07 2012-12-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl-spiroaminooxazoline analogues as alpha 2C adrenergic receptor modulators
CA2762107A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Recro Pharma, Inc. Sublingual dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
US8673950B2 (en) 2010-11-02 2014-03-18 Hoffmann-Laroche Inc. Dihydrooxazol-2-amine derivatives
US8802673B2 (en) 2011-03-24 2014-08-12 Hoffmann-La Roche Inc Heterocyclic amine derivatives
US9073911B2 (en) * 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives
US9029370B2 (en) * 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
RU2692245C2 (ru) 2011-12-11 2019-06-24 Рекро Фарма, Инк. Интраназальные композиции дексмедетомидина и способы их применения
EP2802578B1 (en) 2012-01-12 2015-10-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic derivatives as trace amine associated receptors (taars)
MY178667A (en) 2012-09-14 2020-10-20 Hoffmann La Roche Pyrazole carboxamide derivatives as taar modulators for use in the treatment of several disorders, such as depression, diabetes and parkinson's disease
BR112015001771B1 (pt) * 2012-09-17 2022-08-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de carboxamida de triazol, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
WO2015165085A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Morpholin-pyridine derivatives
WO2016030306A1 (en) 2014-08-27 2016-03-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrazino[2,1-a]isoquinoline derivatives for the treatment of cns disorders
MX2016016488A (es) 2014-08-27 2017-03-30 Hoffmann La Roche Derivados de azetidina sustituidos como ligandos de receptores asociados a aminas en trazas (taar).
PT3430010T (pt) 2016-03-17 2020-09-10 Hoffmann La Roche Derivado de 5-etiol-4-metil-pirazol-3-carboxamida com atividade de agonista de taar

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636002A (en) * 1969-12-15 1972-01-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(2-halobenzyloxy-1-indanyl)-imidazoles
ES8503669A1 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
US4634705A (en) * 1984-06-06 1987-01-06 Abbott Laboratories Adrenergic amidines
US4659730A (en) * 1984-06-18 1987-04-21 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting imidazole derivatives
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
FI81092C (fi) * 1986-05-15 1990-09-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.
US4878940A (en) * 1987-04-02 1989-11-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Herbicidal 1,5-substituted 1H-imidazoles
IL91542A0 (en) * 1988-10-06 1990-04-29 Erba Carlo Spa N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9127050D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Orion Yhtymae Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
US6388090B2 (en) * 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ319169A (en) 1999-07-29
CA2231535C (en) 2005-09-20
EP0888309A1 (en) 1999-01-07
SI9620111B (en) 2001-12-31
JP4129891B2 (ja) 2008-08-06
IL123721A0 (en) 1998-10-30
GB9520150D0 (en) 1995-12-06
PL328167A1 (en) 1999-01-18
HU224197B1 (hu) 2005-06-28
NO311024B1 (no) 2001-10-01
NO981496D0 (no) 1998-04-02
BG102324A (en) 1999-01-29
LV12108B (en) 1998-10-20
EP0888309B1 (en) 2003-03-19
IL123721A (en) 2004-07-25
RO120409B1 (ro) 2006-01-30
SK283542B6 (sk) 2003-09-11
US6313311B1 (en) 2001-11-06
PT888309E (pt) 2003-07-31
HUP9802927A2 (hu) 1999-10-28
AU7132796A (en) 1997-04-28
DK0888309T3 (da) 2003-04-22
CN1068592C (zh) 2001-07-18
CA2231535A1 (en) 1997-04-10
DE69626862T2 (de) 2003-12-24
NO981496L (no) 1998-04-02
US20020007074A1 (en) 2002-01-17
SI9620111A (sl) 1998-10-31
HK1014951A1 (en) 1999-10-08
CN1198741A (zh) 1998-11-11
PL189110B1 (pl) 2005-06-30
DE69626862D1 (de) 2003-04-24
CZ291576B6 (cs) 2003-04-16
RU2188194C2 (ru) 2002-08-27
ATE234819T1 (de) 2003-04-15
EE04436B1 (et) 2005-02-15
KR19990064013A (ko) 1999-07-26
ES2195013T3 (es) 2003-12-01
JP2000507914A (ja) 2000-06-27
BG63916B1 (bg) 2003-06-30
AU708002B2 (en) 1999-07-29
EE9800101A (et) 1998-10-15
LT4460B (lt) 1999-02-25
US6479530B2 (en) 2002-11-12
LT98057A (en) 1998-09-25
SK43998A3 (en) 1998-10-07
LV12108A (lv) 1998-08-20
UA49847C2 (uk) 2002-10-15
HUP9802927A3 (en) 2003-02-28
WO1997012874A1 (en) 1997-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ101898A3 (cs) Imidazolové deriváty afinitní k alfa2 receptorům, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující
US6972299B2 (en) Phenylethynyl and styryl derivatives of imidazole and fused ring heterocycles
EP0721455B1 (fr) Tetrahydropyridine-(ou 4-hydroxypiperidine) alkylazoles ayant une activite pour les recepteurs sigma et/ou 5ht1a
US20030187268A1 (en) Imidazole derivatives
JP2005514397A (ja) ベンズイミダゾール誘導体及びｇｎｒｈ拮抗剤としてのそれらの使用
SK278998B6 (sk) Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
NO330692B1 (no) 4-substituerte imidazol-2-tioner og imidazol-2-oner for behandling av sykdom samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av sykdom
JP2009524616A (ja) Ｃｎｓ疾患のための４−イミダゾール誘導体の使用
NO314037B1 (no) Farnesyltransferase-inhiberende 2-kinolonderivater
US20080097103A1 (en) Imidazole-2-thiones
JP2000509371A (ja) ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
Kaiser et al. Synthesis and antimuscarinic properties of some N-substituted 5-(aminomethyl)-3, 3-diphenyl-2 (3H)-furanones
US4859691A (en) Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
NO323117B1 (no) Nye imidazolderivater
FR2772377A1 (fr) Derives de 1-(1-h-imidazol-2-yl)pyrrolidines et 1-(1-h-imidazol-2-ylpiperidines), leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20161002