NO314037B1 - Farnesyltransferase-inhiberende 2-kinolonderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 2-kinolonderivater, fremstillingen derav, farmasøytiske preparater som omfatter de nye forbindelser og anvendelsen av disse forbindelser som en medisin.

Onkogener koder ofte for proteinforbindelser i signaltrans-duksjonsveier som fører til stimulering av cellevekst og mitogenese. Onkogen ekspresjon i dyrkede celler fører til cellulær transformasjon, noe som kjennetegnes ved cellers evne til vekst i myk agar og fremveksten av celler som tette foci som mangler kontaktinhiberingen som fremvises av ikke-transformerte celler. Mutasjon og/eller overekspresjon av visse onkogener er ofte knyttet til human cancer. En bestemt gruppe onkogener er kjent som ras, noe som har vært identifisert i pattedyr, fugler, insekter, mollusker, plan-ter, sopp og gjær. Familien av pattedyrs ras-onkogener består av tre hovedmedlemmer ("isoformer"): H-ras-, K-ras- og N-ras-onkogener. Disse ras-onkogener koder nær beslektede proteiner generelt kjent som p21<ras>. Straks de er festet til plasma-membraner, vil de mutante eller onkogene former av p21<ras> frembringe et signal for transformasjonen av og ukon-trollert vekst av ondartede tumorceller. For å oppnå dette transformasjonspotensiale, må forløperen til onkoproteinet p21<ras> undergå en enzymatisk katalysert farnesylering av cy-steinresten som er lokalisert i et karboksylterminalt tetrapeptid. Inhibitorer av enzymet som katalyserer denne modifikasjon, farnesyl-proteintransferase, vil derfor for-hindre membrantilfestingen av p21<ras> og blokkere den forfei-lede vekst av ras-transformerte tumorer. Det er altså generelt akseptert i faget at farnesyltransferase-inhibitorer kan være meget nyttige som anticancermidler for tumorer hvor ras bidrar til transformasjon.

Siden muterte, onkogene former av ras ofte finnes i mange humane cancere, særskilt i mer enn 50% av kolon- og pankreatisk karsinomer (Kohl et al., Science, vol. 260, 1834-1837, 1993), har det vært antydet at farnesyltransferase-inhibitorer kan være meget nyttige mot disse cancertyper.

I EP 0 371 564 er det beskrevet (ltf-azol-l-ylmetyl)-substi-uerte kinolin- og -kinolinderivater som undertrykker plas-maelimineringen av retinsyrer. Noen av disse forbindelser har også evnen til å inhibere dannelsen av androgener fra progestiner og/eller inhibere virkningen av aromataseenzym-komplekset.

Det er uventet funnet at de foreliggende nye forbindelser, som alle innehar en fenylsubstituent i 4-stilling på 2-ki-nolonenhetens 4-posisjon, fremviser farnesyltransferase-in-hiberende aktivitet.

Den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel (I)

en stereoisomer form derav, et farmasøytisk akseptabelt syre- eller base-addisjonssalt derav; hvori den stiplede linje representerer en valgfri binding;

X er oksygen eller svovel;

R<1> er hydrogen, Ci_i2-alkyl, Ar<1>, Ar<2->Ci-6-alkyl, Ci_6-alkyloksy-Ci-6-alkyl, mono- eller di (Ci-e-alkyl) amino-Ci-6-alkyl, amino-Ci-6-alkyl,

eller et radikal med formel -Alk1-C(=0)-R9,

hvori Alk<1> er Ci_6-alkandiyl,

R<9> er hydroksy, Ci_6-alkyloksy, eller Ci-B-alkylamino som er substituert med Ci-6-alkyloksykarbonyl;

R<2> er hydrogen, hydroksy, halogen, cyano, Ci-6-alkyl, Ci-g— alkyloksy, Ar<2->oksy, Ar<2->Ci-6-alkyloksy, trihalometyl, trihalometoksy, C2-6-alkenyl; eller

når de er tilstøtende posisjoner kan R<2> og R<3> sett under ett danne et bivalent radikal med formel

R3 er H eller halogen;

R4 og R<5> er hver for seg uavhengig av hverandre hydrogen,

Ar<1>, Ci-6-alkyl, Ci-g—alkyltio, amino, Ci-g—alkyloksy

karbonyl;

R<6> er hydrogen, halogen, cyano, Ci-g-alkyloksy;

R7 er hydrogen;

R8 er hydrogen, Ci_6-alkyl, Ci_6-alkyloksykarbonyl, hydroksykarbonyl-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci_6-alkyl, amino-Ci-6-alkyl, mono- eller di (Ci_6-) amino-Ci_6-alkyl, Ci-6-alkyloksy-Ci-e-alkyl, Ar<1>, Ar<2->Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl,

Ci-6-alkyltio-Ci-e-alkyl;

R<10> er hydrogen, Ci-g-alkyl;

R<11> er hydrogen eller Ci-6-alkyl;

Ar<1> er fenyl eller fenyl som er substituert med Ci_6-alkyl,

hydroksy, amino, Ci-e-alkyloksy eller halogen; og Ar2 er fenyl eller fenyl som er substituert med Ci-6-alkyl,

hydroksy, amino, Ci-e-alkyloksy eller halogen.

Slik det benyttes i de foregående definisjoner og i det følgende definerer halogen fluor, klor, brom og jod; Ci_6-alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer, slik som eksempelvis metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende; Ci_8-alkyl omfatter de rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som er definert i Ci_6-alkyl så vel som de høyere homologer derav som inneholder 7 eller 8 karbonatomer, slik som eksempelvis heptyl eller oktyl; Ci_ i2-alkyl omfatter igjen Ci_8-alkyl og de høyere homologer derav som inneholder 9 til 12 karbonatomer, slik som eksempelvis nonyl, dekyl, undekyl, dodekyl; C2-6-alkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som inneholder en dobbeltbinding og har fra 2 til 6 karbonatomer slik som eksempelvis etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, og lignende; Ci-e-al-kandiyl definerer bivalente rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer, slik som eksempelvis metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og de forgrenede isomerer derav. Betegnelsen "C(=0)" henviser til en karbonylgruppe.

De farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter som er nevnt i det foregående, er ment å skulle omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syre- og ikke-toksiske ba-seaddis jonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Forbindelsene med formel (I) som har basiske egenskaper kan konverteres til deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved å omsette den basiske form med en egnet syre. Egnede syrer omfatter eksempelvis uorga-niske syrer slik som hydrohaliske syrer, eksempelvis saltsyre eller bromsyre; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som eksempelvis eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre (dvs. butandi-syre), maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitron-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, paratoluensulfonsyre, cyklamsyre, salicylsyre, paraamino-salicylsyre, pamsyre (pamoic acid) og lignende syrer.

Forbindelsene med formel (I) som har sure egenskaper, kan konverteres til sine farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter ved behandling av syreformen med en egnet organisk eller uorganisk base. Egnede basiske saltformer omfatter eksempelvis ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetall-saltene, eksempelvis litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, eksempelvis benzatin-, W-metyl-D-glykamin-, hydrabaminsal-ter, og salter med aminosyrer slik som eksempelvis arginin, lysin og lignende.

Betegnelsene syre- eller baseaddisjonssalter omfatter også hydratene og løsningsaddisjonsformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er eksempelvis hydrater, alkoholater og lignende.

Betegnelsen stereokjemisk isomere former av forbindelser med formel (I) definerer, slik de benyttes i det foregående, alle mulige forbindelser som består av de samme ato-mer bundet med den samme sekvensjon bindinger, men som har forskjellige tredimensjonale strukturer som ikke er om-skiftbare, som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Om ikke annet er nevnt eller indikert, omfatter den kjemiske betegnelse på en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kan inneha. Blandingen kan inneholde alle diastereomerer og/eller enantiomerer av den grunnleggende molekylære struktur for forbindelsen. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I), både i ren form eller i blanding med hverandre, er ment å skulle være omfattet innen rammen av den foreliggende oppfinnelse.

Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i

sine tautomere former. Slike former er, selv om det ikke er eksplisitt indikert i den ovenstående formel, ment å skulle være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse .

Ved anvendelse i det følgende er betegnelsen "forbindelser med formel (I)" ment å inkludere også de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter og alle stereoisomere former.

X er fortrinnsvis oksygen.

R<1> er passende hydrogen; Ci-e-alkyl, fortrinnsvis metyl, etyl, propyl; Ar<1>, fortrinnsvis fenyl; Ar<2->Ci„6-alkyl, fortrinnsvis benzyl, metoksyfenyletyl; et radikal med formel - Alk-C(=0)-R<9>, hvori Alk fortrinnsvis er metylen, og R<9 >fortrinnsvis er hydroksy; Ci-e-alkyloksy, eksempelvis etoksy; Ci-g-alkylamino som er substituert med Ci_6-alkyloksykarbonyl.

R2 er passende hydrogen, halogen, fortrinnsvis fluor, klor, brom; Ci-6-alkyl, fortrinnsvis metyl, trihalometyl, fortrinnsvis trifluormetyl; Ci-6~alkyloksy, fortrinnsvis metoksy eller etoksy; Ar<2->oksy, fortrinnsvis fenoksy; Ar<2->Ci-e-alkyloksy, fortrinnsvis benzyloksy; trihalometoksy; fortrinnsvis trifluormetoksy.

R<3> er H eller halogen;

R<4> og R<5> er hver for seg uavhengig passende hydrogen; Ar<1>, fortrinnsvis fenyl; Ci_6-alkyl, fortrinnsvis metyl; Ci-6-alkyltio, fortrinnsvis metyltio; amino; Ci_6-alkyloksykarbonyl, fortrinnsvis metoksykarbonyl.

R<6> er passende hydrogen; halogen, fortrinnsvis klor, fluor; Ci_e-alkyloksy, fortrinnsvis metoksy.

R<7> er hydrogen;

R<8> er passende hydrogen; Ci-6-alkyl, fortrinnsvis metyl, etyl eller propyl; Ar<1>, fortrinnsvis klorfenyl; Ci-6-alkyl som er substituert med hydroksy (fortrinnsvis hydroksymetylen), Ci-6-alkoksy-9-6-alkyl (fortrinnsvis metoksymetylen), amino-9-6-alkyl, mono- eller (di-Ci-e-alkyl) amino-Ci_6-alkyl (fortrinnsvis N,W-dimetylaminometylen) , Ar<2->Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl (fortrinnsvis klorbenzyloksymetyl) eller Ci_6-alkyltio-Ci-e-alkyl (metyltiometylen) .

R<1>0 og R1<1> er hydrogen.

Substituenten R<10> er fortrinnsvis plassert i 5- eller 7-stilling på kinolinenheten og substituenten R<11> er plassert i 8-stilling når R<10> er i 7-stilling.

En interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<1> er hydrogen, Ci-12-alkyl eller Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl.

En annen gruppe interessante forbindelser er de forbindelser hvori R<3> er hydrogen og R<2> er halogen, fortrinnsvis klor, særskilt 3-klor.

Nok en annen gruppe interessante forbindelser er de forbindelser hvori R<2> og R<3> er i tilstøtende stillinger og danner et bivalent radikal med formel (a-1).

Nok en gruppe interessante forbindelser er de forbindelser hvori R<5> er hydrogen og R<4> er hydrogen, Ci-g-alkyl eller Ar<1>, fortrinnsvis fenyl.

Nok en gruppe interessante forbindelser er de forbindelser med formel(I) hvori R<7> er hydrogen og R<6> er halogen, fortrinnsvis klor, særskilt 4-klor.

Særskilte forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<8> er hydrogen, Ci-g-alkyl eller hydroksy-Ci-e-alkyl.

Mer interessante forbindelser er de interessante forbindelser med formel (I) hvori R<1> er metyl, R<2> er 3-klor, R<4> er hydrogen eller 5-metyl, R<5> er hydrogen, R<6> er 4-klor, og R<8 >er hydrogen, Cx-g-alkyl eller hydroksy-Ci-e-alkyl.

Foretrukne forbindelser er: 4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)-ltf-imidazol-l-ylmetyl]-1-metyl-2( 1H)-kinolinon;

4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]-2{ 1H)-kinolinon;

6-[1-(4-klorfenyl)-2-hydroksy-l-(ltf-imidazol-l-yl)etyl]-1-metyl-4-fenyl-2( 1H) -kinolinon;

4-(3-klorfenyl)-6-[1-(4-klorfenyl)-1-(ltf-imidazol-l-yl)-etyl]-l-metyl-2( 1H)-kinolinon;

4-(3-klorfenyl)-6-[1-(4-klorfenyl)-1-(5-metyl-lH-imidazol-l-yl) etyl] -l-metyl-2( 1H)-kinolinon;

4-(3-klorfenyl)-6-[1-(4-klorfenyl)-2-hydroksy-l-(ltf-imidazol-l-yl)etyl]-l-metyl-2( 1H)-kinolinon;

4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)(ltf-imidazol-l-yl)metyl]-1-(2-metoksyetyl)-2( 1H)-kinolinon-etandioat(2:3).monohydrat; 6-[(4-klorfenyl)(lH-imidazol-l-yl)metyl]-4-{1,3-benzodiok-sol-5-yl)l-metyl-2(1H) -kinolinon-etandioat(1:1);

de stereoisomere former og farmasøytisk akseptable syre-eller baseaddisjonssalter derav.

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved W-alkylering av en imidazol med formel (II) eller et alkalimetallsalt derav med et derivat med formel (III).

I formel (III) representerer W en egnet reaktiv utgående gruppe slik som eksempelvis halogen, eksempelvis fluor, klor, brom, jod eller en sulfonyloksygruppe, eksempelvis 4-metylbenzensulfonyloksy, benzensulfonyloksy, 2-naftalen-sulfonyloksy, metansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy og lignende reaktive utgående grupper.

Den i det foregående beskrevne W-alkylering utføres bekvemt ved å omrøre reaktantene i nærvær av et egnet løsningsmid-del slik som eksempelvis et polart, aprotisk løsningsmid-del, eksempelvis N,W-dimetylformamid, N,W-dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, acetonitril; fortrinnsvis i nærvær av en egnet base, slik som kaliumkarbonat, eller en organisk base, slik som eksempelvis N,W-dimetyl-4-pyridinamin, pyridin, N,W-dietyletanamin. I noen tilfeller kan det være fordelaktig å benytte et overskudd av imidazol (II) eller å først konvertere imidazol til en egnet saltform derav slik som eksempelvis et alkali- eller jordalkalimetallsalt, ved å omsette (II) med en egnet base slik som definert i det foregående og deretter benytte saltformen i reaksjonen med alkyleringreagenset med formel (III).

Forbindelsen med formel (I) kan også fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (IV) med et reagens med formel (V), hvori Y er karbon eller svovel, slik som eksempelvis et 1,11-karbonyl-bis[ 1H- imidazol].

Reaksjonen kan bekvemt utføres i et egnet løsningsmiddel slik som eksempelvis i en eter, eksempelvis tetrahydrofuran; valgfritt i nærvær av en base, slik som natriumhydroksid.

I alle de foregående og følgende fremstillinger kan reaksjonsproduktet isoleres fra reaksjonsblandingen og om nød-vendig renses ytterligere ifølge de metodologier som er generelt kjent innen faget, slik som eksempelvis ekstraksjon, destillasjon, krystallisasjon, triturering og kromatografi.

De forbindelser med formel (I) hvori den stiplede linje representerer en binding, idet forbindelsene defineres som

forbindelser med formel (I-a), kan også tilveiebringes ved å cyklisere et mellomprodukt med formel (VI).

Cykliseringsreaksjonen for (VI) kan utføres ifølge fagets kjente cykliseringsprosedyrer, som er beskrevet i eksempelvis Synthesis, 739 (1975) . Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en egnet Lewis-syre, eksempelvis aluminiumklo-rid, enten ufortynnet eller i et egnet løsningsmiddel slik som eksempelvis et aromatisk hydrokarbon, eksempelvis klorbenzen. Noe forhøyede temperaturer kan forbedre hastigheten av reaksjonen. Også, avhengig av egenskapene til substituentene R<2>/R<3>, kan disse substituenter på fenylenheten være forskjellige fra substituentene R2/R3 på den annen fenylen-het, som beskrevet i M. Natarajan et al., Indian Journal of Chemistry, 23B:720-727 (1984).

Forbindelser med formel (I-a-1), hvori R<1> er hydrogen, X er oksygen og den stiplede linje representerer en binding, kan fremstilles ved å hydrolysere mellomprodukter med formel (XXVI) , hvori R er Ci-6-alkyl, ifølge faglig kjente fremgangsmåter, slik som ved å røre ut mellomproduktet (XXVI) i en vandig syreløsning. En egnet syre er eksempelvis saltsyre. Deretter kan forbindelser med formel (I-a-1) konverteres til forbindelser med formel (I-a) ved faglig kjente W-alkyleringsmetoder.

En forbindelse med formel (I-b), som er definert som en forbindelse med formel (I), hvori R<8> er hydroksymetylen, kan fremstilles ved å åpne et epoksid med formel (VII) med en imidazol med formel (II).

Forbindelser med formel (I), hvori R<1> er hydrogen og X er oksygen, idet forbindelsene er definert som forbindelser med formel (I-f-1) , kan fremstilles ved å omsette et nitron med formel (XV) med anhydridet av en karboksylsyre, slik som eksempelvis eddiksyreanhydrid, slik at den tilsvarende ester i kinolinenhetens 2-stilling dannes. Kinolinesteren kan hydrolyseres in situ til det tilsvarende kinolin ved anvendelse av en base slik som eksempelvis kaliumkarbonat.

Alternativt kan forbindelser med formel (I-f-1) fremstilles ved å omsette et nitro med formel (XV) med et sulfonyl som inneholder elektrofil reagens slik som eksempelvis parato-luensulfonylklorid i nærvær av en base slik som eksempelvis vandig kaliumkarbonat. Reaksjonen involverer innledningsvis dannelsen av et 2-hydroksykinolinderivat, som deretter tau-tomeriseres til det ønskede kinolinderivat. Anvendelsen av faglig kjente betingelser for faseoverføringskatalyse kan forbedre reaksjonshastigheten.

Forbindelser med formel (I-f-1) kan også fremstilles ved en intramolekylær fotokjemisk omleiring av forbindelser med formel (XV). Omleiringen kan utføres ved å oppløse reagensene i et reaksjonsinert løsningsmiddel og bestråle ved en bølgelengde på 366 nm. Det er fordelaktig å benytte avgas-sede løsninger og utføre reaksjonen under en inert atmos-fære, slik som eksempelvis oksygenfri argon- eller nitrogengass, for å minimalisere uønskede bireaksjoner eller re-duksjon av mengdeutbyttet.

Forbindelser med formel (I) hvori R<1> er hydrogen, idet forbindelsene er definert som forbindelser med formel (I-c-1), kan konverteres til forbindelser med formel (I-c-2), hvori R<lb> er definert som R<1> bortsett fra hydrogen. Eksempelvis kan forbindelser med formel (I-c-1) W-alkyleres med R^-W<1>, hvori W<1> er en reaktiv utgående gruppe slik som eksempelvis halogen eller en sulfonyloksygruppe, i nærvær av en base, slik som eksempelvis natriumhydrid.

E>3

Reaksjonen kan bekvemt utføres ved å blande reagensene sammen i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som eksempelvis W,W-dimetylformamid. Det kan være tilrådelig å utføre reaksjonen ved noe reduserte temperaturer. Dessuten kan det være fordelaktig å utføre W-alkyleringen under en inert at-mosfære, slik som eksempelvis argon- eller nitrogengass. Reaksjonen kan også utføres ved anvendelse av faglig kjente faseoverføringskatalyse- (PTC)-betingelser, slik som å om-røre reaktantene i en blanding av en vandig konsentrert na-triumhydroksidløsning og et organisk løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, i nærvær av en faseoverføringskataly-sator, slik som benzyltrietylammoniumklorid (BTEAC).

I det tilfelle hvor R<lB> er aryl, kan AT-alkyleringen utføres ved å omsette en forbindelse med formel (I-c-1) med en reaktant slik som difenyljodoniumklorid i nærvær av kupro-klorid (CuCl) i et egnet løsningsmiddel, eksempelvis metanol, i nærvær av en base slik som natriummetoksid.

Forbindelser med formel (I) hvori R<1> er R<lb> og R<8> er hydrogen, idet forbindelsene defineres som forbindelser med formel (I-d-1), kan også konverteres til forbindelser med formel (I-d-2), hvori R<8a> er hydroksy-Ci_6-alkyl, Ci_6-alkyl, Ci_ 6-alkyloksy-Ci_s-alkyl, amino-Ci-6-alkyl, mono- eller di-(Ci_ 6-alkyl) amino-Ci_6-alkyl. Eksempelvis kan forbindelser med formel (I-d-1) alkyleres med et reagens med formel R^-W<1>, hvori W<1> er en reaktiv utgående gruppe, slik som eksempelvis halogen, eller en sulfonyloksygruppe og i nærvær av en base, slik som eksempelvis natriumhydrid.

Alkyleringen kan bekvemt utføres ved å blande reagensene sammen i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som eksempelvis tetrahydrofuran eller N,W-dimetylformamid, i nærvær av en base slik som kalium-tert-butoksid. Det kan dessuten være fordelaktig å utføre alkyleringen under en inert at-mosfære, slik som eksempelvis argon- eller nitrogengass.

En forbindelse med formel (I-e), definert som en forbindelse med formel (I) hvori X er svovel, kan fremstilles ved å omsette den tilsvarende forbindelse med formel (I-f), definert som en forbindelse med formel (I), hvori X er oksygen, med et reagens slik som fosforpentasulfid eller Lawessons reagens {C14H14O2P2S4) .

Reaksjonen kan utføres ved å røre og eventuelt varme en forbindelse med formel (I-f) i nærvær av fosforpentasulfid (P4S10) eller Lawessons reagens i et egnet løsningsmiddel slik som eksempelvis pyridin.

Forbindelsen med formel (I) kan også fremstilles ved å bygge opp imidazolringen som et sluttrinn. Slike cyklise-ringsreaksjoner er eksemplifisert i eksempler nr. 19 og 21.

Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til hverandre via faglig kjente reaksjoner eller transformasjoner av funksjonelle grupper. Et antall slike transformasjoner er allerede beskrevet i det foregående. Andre eksempler er hydrolyse av karboksylestere til den tilsvarende karboksylsyre eller alkohol; hydrolyse av amider til de tilsvarende karboksylsyrer eller aminer; aminogrupper på imidazol eller fenyl kan erstattes med et hydrogen ved faglig kjente di-azoteringsreaksjoner og påfølgende utskifting av diazogrup-pen med hydrogen; alkoholer kan konverteres til estere og etere; primære aminer kan konverteres til sekundære eller tertiære aminer; dobbeltbindinger kan hydrogeneres til den tilsvarende enkeltbinding.

Mellomproduktene beskrevet i det foregående kan fremstilles ifølge faglig kjente fremgangsmåter. Noen av disse fremgangsmåter er vist i det følgende.

Mellomprodukter med formel (IV) kan fremstilles ved å omsette et substituert 4-fenyl-2-kinolon-derivat med formel (VIII) med en karboksylsyre med formel (IX) eller et funk-sjonelt derivat derav, eksempelvis et syreklorid, som gir et keton med formel (X). Omsetningen utføres ved å omrøre reaktantene i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en syre, slik som polyfosforsyre. Deretter kan ketonet reduseres for å gi mellomprodukter hvori R<8> er hydrogen eller de omsettes med en egnet addisjonsreagens.

Mellomprodukter med formel (III) kan fremstilles ved å starte med mellomprodukter med formel (IV) ved å omsette et mellomprodukt med formel (IV) med en egnet reagens for å konvertere hydroksygruppen til en reaktiv utgående gruppe. Egnede konverteringsreagenser er eksempelvis tionylklorid for å oppnå mellomprodukter med formel (III) hvori W er klor eller klorsulfitt; eller para-toluensulfonylklorid for å oppnå mellomprodukter med formel (III) hvori W er para-toluensulf onylgruppe .

Mellomprodukter med formel (VII) kan fremstilles ved å omsette et keton med formel (X) med et svovelylid, eksempelvis dimetyloksosulfoniummetylid, i egnede betingelser. Mellomproduktene med formel (VI) kan fremstilles som vist nedenfor i skjema II. Et nitrofenylderivat med formel (XI) omsettes med et imidazol med formel (II) i faglig kjente betingelser, noe som gir et mellomprodukt med formel (XII). Nitrofenylderivatet reduseres deretter for å gi et anilin-derivat med formel (XIII), som deretter omsettes med et sy-rederivat med formel (XIV), som gir et mellomprodukt med formel (VI).

De mellomliggende nitroner med formel (XV) kan fremstilles ved å N-oksidere kinolinderivater med formel (XVI) med et egnet oksidasjonsmiddel slik som eksempelvis m-klor-per-oksybenzosyre i et egnet løsningsmiddel slik som eksempelvis diklormetan. Kinoliner med formel (XVI) kan fremstilles analogt med konverteringen av mellomprodukter med formel (X) til mellomprodukter med formel (III) og påfølgende N-alkylering med mellomprodukter med formel (II), men med ut-gangspunkt i kinolinderivater som fremstilles ifølge faglig kjente prosedyrer, eksempelvis som beskrevet i J. Kenner et al., J. Chem. Soc. 299 (1935). N-oksidasjonen kan også ut-føres på en forløper til et kinolin med formel (XVI).

Mellomproduktene med formel (XVI) antas å bli metabolisert til forbindelser med formel (I). Dermed kan mellomprodukter med formel (XVI) fungere som forløpermedikamenter (pro-drugs) til forbindelser med formel (I).

Mellomproduktene med formel (X-a), som er mellomprodukter med formel (X), hvori den stiplede linje er en binding, kan fremstilles ifølge skjema III.

I skjema III omsettes mellomprodukter med formel (XVII) med mellomprodukter med formel (XVIII), hvori Z er en passende beskyttet oksogruppe, slik som eksempelvis 1,3-dioksolan, noe som gir mellomprodukter med formel (XIX), som deretter konverteres til mellomprodukter med formel (XX) ved anvendelse av katalytiske hydrogeneringsbetingelser, eksempelvis ved anvendelse av hydrogengass og palladium-på-kull i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som eksempelvis tetrahydrofuran. Mellomprodukter med formel (XX) konverteres til mellomprodukter med formel (XXI) ved å underlegge mellomprodukter (XX) en acetyleringsreaksjon, eksempelvis ved behandling med anhydridet av en karboksylsyre, eksempelvis eddiksyreanhydrid, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, eksempelvis toluen, valgfritt i nærvær av en base for å opp-fange syren som frigjøres under reaksjonen, og påfølgende behandling med en base slik som eksempelvis kalium-tert-butoksid i et reaksjonsinert løsningsmiddel, eksempelvis 1,2-dimetoksyetan. Mellomprodukter med formel (X-a-1) , som er mellomprodukter med formel (X-a) hvori R<1> er hydrogen, kan tilveiebringes ved å fjerne den beskyttende gruppe Z fra mellomprodukter med formel (XXI) ved anvendelse av faglig kjente reaksjonsbetingelser, eksempelvis sure betingelser. Mellomprodukter med formel (X-a-1) kan konverteres til mellomprodukter med formel (X-a) ved anvendelse av faglig kjente Af-alkyleringsreaksjoner.

Dessuten kan mellomprodukter med formel (X-a-1) tilveiebringes ved å behandle mellomprodukter med formel (XIX) med TiCl3 i nærvær av vann, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som eksempelvis tetrahydrofuran, eller ved katalytisk hydrogenering, noe som gir mellomprodukter med formel (XXII), som deretter konverteres til mellomprodukter (X-l) ved anvendelse av de samme reaksjoner som beskrevet i det foregående for konvertering av mellomprodukter (XX) til mellomprodukter (XXI).

Skjema IV skisserer syntesen av mellomprodukter med formel (XXVI-a), hvori R<8b> er en substituent som passende utvelges fra R<8> slik at den er egnet i addisjonsreaksjonen for orga-nolitiumderivatet av mellomproduktet (XXIII) til oksogrup-pen av mellomproduktet (XXIV). R<8b> er eksempelvis hydrogen, d-6-alkyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl og lignende.

I skjema IV behandles et mellomprodukt med formel (XXIII), hvori W<2> er halogen, med et organolitiumreagens, slik som

eksempelvis n-butyllitlum, i et reaksjonsinert løsningsmid-del, eksempelvis tetrahydrofuran, og dette omsettes deretter med et mellomprodukt med formel (XXIV), som gir et mellomprodukt med formel (XXV), som deretter konverteres til et mellomprodukt med formel (XXVI) ved behandling med et mellomprodukt med formel (V).

Forbindelsene med formel (I) og noen av mellomproduktene har minst ett stereogent senter i sin struktur. Dette ste-reogen senter kan foreligge i en R- eller S-konfigurasjon.

Forbindelsene med formel (I) er slik de fremstilles i de i de foregående beskrevne prosesser, generelt racemiske blan-dinger av enantiomerer, som kan separeres fra hverandre ved å følge faglig kjente oppløsningsprosedyrer. De racemiske forbindelser med formel (I) kan konverteres til de tilsvarende diastereomere saltformer ved omsetning med en egnet kiral syre. De diastereomere saltformer separeres deretter, eksempelvis ved selektiv eller fraksjonell krystallisering, og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alternativ måte å separere de enantiomere former av forbindelsene med

formel (I) involverer væskekromatografi ved anvendelse av

en kiral stasjonær fase. De rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsmaterialer, forutsatt at reaksjonen foregår stereospesifikt. Dersom det ønskes en spesifikk stereoisomer vil forbindelsen fortrinnsvis synte-tiseres ved stereospesifikke fremgangsmåter for fremstilling. Disse fremgangsmåter vil med fordel benytte enantio-mert rene utgangsmaterialer.

Forbindelsene av oppfinnelsen kan anvendes for å inhibere den unormale vekst av celler, inklusive transformerte celler, ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Unormal cellevekst viser til cellevekst uavhengig av normale reguleringsmekanismer (eksempelvis tap av kontaktinhibering). Dette inkluderer unormal vekst av: (1) tumorceller (tumorer) som uttrykker et aktivert ras-onkogen; (2) tumorceller, hvori ras-proteinet aktiveres som et resultat av onkogen mutasjon av et annet gen; (3) godartede og ondartede celler av andre proliferative sykdommer hvori avvikende ras-aktivering opptrer. Vi-dere har det i litteraturen vært foreslått at ras-onkogener ikke bare bidrar til fremveksten av tumorer in vivo ved en direkte effekt på tumorcellevekst, men også indirekte, dvs. ved å lette tumorindusert angiogenese (J. Rak et al., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Således kunne farmakologisk målsøkende mutante ras-onkogener muligens under-trykke fast tumorvekst in vivo, delvis ved å inhibere tumorindusert angiogenese.

Forbindelsene kan også anvendes for å inhibere tumorvekst ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, til et individ, eksempelvis et pattedyr (og nærmere bestemt et menneske) som har behov for slik behandling. Nærmere bestemt kan forbindelsene anvendes for å inhibere fremveksten av tumorer som uttrykker et aktivert ras-onkogen ved å administrere en effektiv mengde av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Eksempler på tumorer som kan inhiberes, men ikke er begrenset til, lungekreft (adenokarsinom), pankreatiske cancere (eksempelvis pankreatisk karsinom, slik som eksempelvis eksokrint pankreatisk karsinom), koloncancere (eksempelvis kolorektalt karsinom, slik som eksempelvis kolon-adenokarsinom og kolonadenom), hematopoietiske tumorer av lymfoid herkomst (eksempelvis akutt lymfocyttisk levkemi, B-cellelymfom, Burkitts lymfom), myeloide levkemier (eksempelvis akutt myelogen levkemi (AML)), tyreoid follikulær cancer, myelodysplastisk syndrom (MDS), tumorer av mesen-kymal opprinnelse (eksempelvis fibrosarkomer og rabdomyo-sarkomer), melanomer, teratokarsinomer, nevroblastomer, gliomer, benign hudentumor i huden (eksempelvis keratokan-tomer), brystkarsinom, nyrekarsinom, eggstokk-karsinom, blærekarsinom og epidermalt karsinom.

Forbindelsene kan også anvendes for inhibering av proliferative sykdommer, både godartede og ondartede, hvori ras-proteiner er avvikende aktivert som et resultat av onkogen mutasjon i gener, dvs. ras-genet i seg selv blir ikke aktivert ved mutasjon til en onkogen mutasjon til en onkogen form, idet inhiberingen oppnås ved administrasjonen av en effektiv mengde av de forbindelsene beskrevet heri, til et individ som har behov for en slik behandling. Eksempelvis kan den benigne proliferative forstyrrelse nevrofibroma-tose, eller tumorer hvori ras aktiveres på grunn av mutasjon eller overekspresjon av thyrosinkinase-onkogener, inhiberes av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelser med formel (I), som definert i det foregående, til anvendelse som medisin.

I betraktning deres nyttige farmakologiske egenskaper kan forbindelsene formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål.

For å fremstille de farmasøytiske preparater ifølge denne oppfinnelse kombineres en virksom mengde av en bestemt forbindelse, i base- eller syreaddisjonssaltform, som den aktive bestanddel i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, idet bæreren kan anta et bredt utvalg av former, avhengig av preparatformen ønsket for administasjon. Disse farmasøytiske preparater er ønskelig i enhetsdoseform passende, fortrinnsvis for administrasjon oralt, rektalt, perkutant, eller ved parenteral injeksjon. Eksempelvis ved fremstilling av preparatene i oral doseringsform kan et-hvert av de vanlige farmasøytiske medier benyttes, slik som eksempelvis vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet med orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemid-ler, desintegreringsmidler og lignende i tilfellet av pul-vere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres lette administrering representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsformen, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere selvfølgelig benyttes. For parente-rale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre bestanddeler, eksempelvis til hjelp for løseligheten, kan inkluderes. Eksempelvis kan det fremstilles injiserbare løsninger hvori bæreren omfatter salinløsning, glukoseløsning eller en blanding av salin- og glukoseløsning. Det kan også fremstilles injiserbare løsninger, i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan benyttes. I preparatene egnet for perkutan administrering omfatter bæreren eventuelt et gjennomtrengningsstøttende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede additiver av enhver type i mindre proporsjoner, idet additivene ikke forårsaker en signifikant skadelig effekt på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttige for å fremstille de ønskede preparater. Disse preparater kan administreres på forskjellige måter, eksempelvis som et transdermalt plaster, som et "spot-on", som en salve. Det er spesielt fordelaktig å for-mulere de førnevnte farmasøytiske preparater i enhetsdose-ringsformer for å lette administrasjonen og uniformiteten av doseringen. Doseringsenhetsform henviser, slik denne betegnelsen benyttes i beskrivelsen og kravene heri, til fy-sisk diskrete enheter som er egnet til enhetsdoser, idet hver enhet inneholder en forutbestemt mengde aktiv bestanddel beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt sammen med den påkrevede farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulver-pakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjedoser, spiseskjedoser og lignende og segregerte mul-tipler derav.

Fagfolk vil med letthet kunne bestemme den virksomme mengde fra testresultatene som blir presentert i det følgende. Generelt forventes det at en virksom mengde vil være fra 0,01 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt og særskilt fra 0,05 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den påkrevde dose som to, tre, fire eller flere sub-doser ved egnede intervaller i løpet av dagen. Nevnte sub-doser kan formuleres som enhetsdose-former, som eksempelvis inneholder 0,5 til 500 mg, og særskilt 1 mg til 200 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdose-form.

Eksperimentell del

I det følgende betyr "THF" tetrahydrofuran, "DIPE" betyr diisopropyleter, "DCM" betyr diklormetan, "DMF" betyr N, N-dimetylformamid og "ACN" betyr acetonitril. Blant noen forbindelser med formel (I) ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjon ikke eksperimentelt bestemt. I disse tilfeller betegnes den stereokjemisk isomere form som først isoleres som "A" og den andre som "B", uten ytterligere hen-visning til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon.

A. Fremstilling av mellomproduktene

Eksempel 1

a) Imidazol (121,8 g) ble tilsatt til en blanding av 1-(klorfenylmetyl)-4-nitrobenzen (88,7 g) i ACN (1000 ml), og

reaksjonsblandingen ble rørt og refluksert i 24 timer. Løs-ningsmidlet ble dampet av. Residuet ble løst i toluen, vasket med 10% K2CC>3-løsning, tørket (MgS04) , filtrert og inn-

dampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel {eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). De rene fraksjoner ble samlet, og løsningsmidlet ble dampet inn, noe som ga 53 g (53%) 1-[(4-nitrofenyl)fenylmetyl]- 1H~imidazol (mellom-produkt l-a).

b) En blanding av mellomprodukt (l-a) (39 g) i etanol (300 ml) ble hydrogenert (3,9-IO<5> PaH2) med Raney-nikkel

(20 g) som katalysator. Etter opptak av hydrogen (3 ekviva-lenter) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn, noe som ga 34,6 g (±)-4-[(ltf-imidazol-l-yl)fe-nylmetyl]benzenamin (mellomprodukt 1-b).

c) En blanding av mellomprodukt (1-b) (8,92 g) og 1-klor-3,3-difenyl-2-propen-l-on (10,42 g) i DCM (100 ml) ble rørt

ved romtemperatur natten over. Blandingen ble tømt over i en 10% NaHC03-løsning. Denne blanding ble ekstrahert med DCM og separert. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og inndampet, noe som ga 22,85 g (100%) (±) N-[4-[( 1H-imidazol-l-yl)fenylmetyl]fenyl]-3,3-difenyl-2-propenamid (mellomprodukt 1-c). Produktet ble benyttet uten ytterligere rensing.

Eksempel 2

a) 4-Klorbenzosyre (21,23 g) og 3,4-dihydro-4-fenyl-2{ 1H)-kinolinon (15 g) ble varmet i polyfosforsyre (150 g)

ved 140°C i 24 timer. Blandingen ble tømt over i isvann og filtrert fra. Presipitatet ble tatt opp i DCM. Det organiske lag ble vasket med NaHC03 (10%) og vann, tørket

(MgS04) og dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propan, noe som ga 12,34 g (50%)(±)-6-(4-klorbenzoyl)-3,4-dihydro-4-fenyl-2 (lff) -kinolin; smp. 204°C, (mellomprodukt 2-a) .

b) Natriumborhydrid (12,5 g) ble ved 0°C porsjonsvis tilsatt til en løsning av mellomprodukt (2-a) (20 g) i metanol

(200 ml) og THF (5 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble "quenchet" med vann og dampet inn. Residuet ble tatt opp i DCM og vasket med K2CO3 (10%). Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 96/4). De rene fraksjoner

ble samlet og dampet inn, noe som ga 2,8 g (14%) (±)-6-[(4-klorfenyl)hydroksymetyl]-3,4-dihydro-4-fenyl-2{ 1H) -kinolinon (mellomprodukt 2-b).

Eksempel 3

En blanding av (±)-6-[hydroksy-(3-fluorfenyl)metyl]-4-fenyl-2( 1H)-kinolinon (11 g) i tionylklorid (11 mg) og DCM (120 ml) ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsnings-midlet ble avdampet til tørrhet og benyttet uten ytterligere rensing, noe som ga 11,6 g (±)-6-[klor(3-fluorfenyl)metyl] -4-f enyl-2 (1H) -kinolinon (100%)(mellomprodukt 3).

Eksempel 4

En blanding av natriumhydrid (1,75 g) i THF (30 ml) ble rørt i 5 minutter. Tetrahydrofuran ble fjernet ved avdam-ping. Dimetylsulfoksid (120 ml), deretter trimetylsulfokso-niumjodid (12,1 g) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur, under N2-strøm. 6-(4-Klorbenzoyl)-l-metyl-4-fenyl-2(1H)-kinolinon (17 g) ble tilsatt porsjonsvis, og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Etylacetat og vann ble tilsatt. Det organiske lag ble separert, vasket to ganger med vann, tørket (MgS04) , filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Det ubearbeidede produkt ble benyttet uten ytterligere rensing i neste reaksjonstrinn, noe som ga 17,6 g (100%) (±)-6-[2-(4-klorfenyl)-2-oksiranyl]-l-metyl-4-fenyl-2( 1H)-kinolinon (mellomprodukt 4).

Eksempel 5

a) En blanding av 6-(4-klorbenzoyl)-l-metyl-4-fenyl-2( 1H)-kinolinon (24 g) i formamid (130 ml) og maursyre (100

ml) ble rørt og oppvarmet ved 160°C i 12 timer. Blandingen ble tømt over i isvann og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og inndampet til tørr-het. Produktet ble benyttet uten ytterligere rensing, noe som ga 24,2 g (93%) (±)- N- [(4-klorfenyl)-(1,2-dihydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-6-kinolinyl)metyl]formamid (mellomprodukt 5-a) .

b) En blanding av mellomprodukt (5-a) (21,2 g) i saltsyre (3N) (150 ml) og 2-propanol (150 ml) ble rørt og refluksert

over natten. Blandingen ble tømt over på is, gjort basisk med NH^OH og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble tør-ket (MgS04), filtrert fra og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/ 0,1). De rene fraksjoner ble samlet opp og dampet inn, noe som ga 11,6 g (59%) (±)-6-[amino-(4-klorfenyl)metyl]-1-metyl-4-fenyl-2( 1H)-kinolinon (mellomprodukt 5-b).

c) Etyl-W-cyano-metanimidat (3,6 g) ble dråpevis tilsatt til en løsning av mellomprodukt (5-b) (10,6 g) i etanol (90

ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Vann og etylacetat ble tilsatt, det organiske lag ble dekantert, vasket med vann, tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonne-kromatograf i på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H/NH40H 97/3/0,1). De rene fraksjoner ble samlet opp og dampet inn, noe som ga 10,5 g (88%) (±)- N-[[[(4-klorfenyl)(1,2-dihydro-1- metyl-2-okso-4-fenyl-6-kinolinyl)metyl]amino]metylen]-cyanamid (mellomprodukt (5-c). d) Etyl-2-bromacetat (2,45 ml) ble ved 5°C tilsatt dråpevis til en løsning av mellomprodukt (5-c) (9 g) og 2-metyl-2- propanol-kaliumsalt (2,37 g) i dimetylsulfoksid (100 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Vann og etylacetat ble tilsatt, det organiske lag ble dekantert, tørket (MgS04) , filtrert fra og inndampet til tørrhet. Produktet ble benyttet uten ytterligere rensing, noe som ga (±)-etyl-W- [(4-klorfenyl) (2,3-dihydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-6-kinolinyl)-metyl]- N- [(cyanoimino)-metyl]glycin (mellomprodukt 5-d) .

Eksempel 6

a) 2-Isotiocyanato-l,1-dimetoksy-etan (5,3 g) ble langsomt tilsatt til en løsning av (±)-6-[amino{4-klorfenyl)-metyl]-4-fenyl-2( 1H)-kinolinon (11 g) i metanol (100 ml), og blandingen ble rørt og varmet ved 80°C i timer. Blandingen ble dampet inn til tørrhet, og produktet ble benyttet uten ytterligere rensing, noe som ga 15,4 g (100%) ( ±)- N-[(4-klorfenyl)(1,2-dihydro-2-okso-4-fenyl-6-kinolinyl)-metyl]-W-(2,2-dimetoksyetyl)tiourea (mellomprodukt (6-a).

b) En blanding av mellomprodukt (6-a) (15,3 g) , jodmetan (2,27 ml) og kaliumkarbonat (5 g) i 2-propanon (50 ml) ble

rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble dampet inn, residuet ble tatt opp i DCM og vasket med K2CO3 10%. Det organiske lag ble tørket (MgSCU) , filtrert fra og inndampet, noe som ga 17,8 g (100%) (±)-metyl-W-[(4-klorfenyl) (1,2-dihydro-2-okso-4-fenyl-6-kinolinyl)-metyl]-AT -

(2,2-dimetoksy-etyl)karbamimidtioat (mellomprodukt 6-b), som ble benyttet uten ytterligere rensing.

Eksempel 7

a) Toluen (1900 ml) ble rørt i en rundkolbe (5 1) ved anvendelse av en vannseparator. (4-Klorfenyl)(4-nitrofenyl)-metanon (250 g) ble tilsatt porsjonsvis. Paratoluensulfonsyre (54,5 g) ble tilsatt porsjonsvis. Etylenglykol (237,5 g) ble tømt over i blandingen. Blandingen ble rørt og refluksert i 48 timer. Løsningsmidlet ble dampet av. Residuet ble oppløst i etylacetat (5 1) og vasket to ganger med en 10% K2C03-løsning. Det organiske lag ble separert, tør-ket (MgSCu) , filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Residuet ble rørt i DIPE, filtrert fra og tørket (vakuum, 40°C, 24 timer), noe som ga 265 g (91%) 2-(4-klorfenyl)-2-(4-nitrofenyl)-1,3-dioksalan (mellomprodukt 7-a). b) Natriumhydroksyd (16,4 g) og (3-metoksyfenyl)acetonitril (20,6 ml) ble tilsatt til en løsning av mellomprodukt

(7-a) (25 g) i metanol (100 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt, presipitatet ble filtrert fra, vasket med kald metanol og tørket. Produktet ble benyttet uten ytterligere rensing, noe som ga 30 g (90%) 5-[2-(4-klorfenyl)-1,3-di-oksan-2-yl]-3-(3-metoksyfenyl)-2,1-benzisoksazol (mellomprodukt 7-b) .

c) Mellomprodukt (7-b) (30 g) i THF (250 ml) ble hydrogenert med palladium-på-karbon (3 g) som katalysator ved

romtemperatur i 12 timer under 2,6-IO<5> Pa-trykk i et Parr-reaktor. Etter opptak av H2 (1 ekvivalent) ble katalysatoren filtrert gjennom celitt, og filtratet ble inndampet til

tørrhet. Produktet ble benyttet uten ytterligere rensing, noe som ga 31,2 g (100%) (3-metoksyfenyl)[2-amino-5-[2-(4-klorfenyl)-1,3-dioksalan-2-yl]fenyl]metanon (mellomprodukt 7-c) . d) Eddiksyreanhydrid (13,9 ml) ble tilsatt til en løsning av mellomprodukt (7-c) (31,2 g) i toluen (300 ml), og blandingen ble rørt og refluksert i 2 timer. Blandingen ble dampet inn til tørrhet, og produktet ble benyttet uten ytterligere rensing, noe som ga 36,4 g (100%) N- [2-(3-metok-sybenzoyl)-4-[2-(4-klorfenyl)-1,3-dioksolan-2-yl]fenyl]ace-tamid (mellomprodukt 7-d). e) Kalium-tert-butoksid (33 g) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av mellomprodukt (7-d) (36,4 g) i 1,2-dime-toksyetan (350 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble hydrolysert og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble tørket (MgSCU), filtrert fra og dampet inn til tørrhet. Produktet ble benyttet uten ytterligere rensing, noe som ga 43 g (100%) 6-[2-(4-klorfenyl)-1,3-dioksolan-2-yl]-4-(3-metoksy-fenyl) -2{ 1H)-kinolinon (mellomprodukt 7-e). f) En blanding av mellomprodukt (7-e) (43 g) i HC1 (3N, 400 ml) og metanol (150 ml) ble rørt og refluksert over natten. Blandingen ble avkjølt og filtrert fra. Presipitatet ble vasket med vann og dietyleter og tørket. Produktet ble benyttet uten ytterligere rensing, noe som ga 27 g (94%) 6-(4-klorbenzoyl)-4-(3-metoksyfenyl)-2( 1H)-kinolinon (mellomprodukt 7-f). g) Metyljodid (1,58 ml) ble tilsatt til en løsning av mellomprodukt (7-f) (7,6 g) og benzyltrietyl-ammoniumklorid (BTEAC) (2,23 g) i THF (80 ml) og natriumhydroksid (40%, 80 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert, og løs-ningsmidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved flash-kolonnekromatografi på silikagel (eluent: DCM 100%). De ønskede fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmidlet ble dampet inn, noe som ga 7,1 g (90%) 6-(4-klorbenzoyl)-4-(3-metoksyfenyl)-l-metyl-2( 1H) -kinolinon (mellomprodukt 7-g). h) Mellomprodukt (7-g) (6,8 g) ble tilsatt til DCM (210 ml), rørt ved 0°C. Tribromboran (67,3 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 minutter. Blandingen ble brakt til romtemperatur, rørt ved romtemperatur i 30 minutter, og 10% K2CO3 ble tilsatt. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn, noe som ga 6,6 g 6-(4-klorben-zoyl) -4-(3-hydroksyfenyl)-l-metyl-2(lft)-kinolinon (mellomprodukt 7-h)(kvantitativt utbytte; benyttet i neste reaksjonstrinn, uten ytterligere rensing). i) En blanding av mellomprodukt (7-h) (9,5 g), propyljo-did (5,9 g) og K2C03 (10,1 g) ble rørt og refluksert i 4 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsningsmidlet ble avdampet, noe som ga 10,4 g (100%) 6- (4-klorbenzoyl)-l-metyl-4-(3-propoksyfenyl)-2(1H)-kinolinon (mellomprodukt 7-i). j) En løsning av mellomprodukt (7-i) (3,55 g) i metanol (20 ml) og THF (20 ml) ble avkjølt. Natriumborhydrid (0,37 g) ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter, hydrolysert og ekstrahert med DCM.

Det organiske lag ble separert, tørket (MgSCU) , filtrert og løsningsmidlet ble dampet av til tørrhet, noe som ga 3,5 g (100%) ±-6-[(4-klorfenyl)hydroksymetyl)-l-metyl-4-(3-pro-poksyf enyl)-2( 1H)-kinolinon (mellomprodukt 7-j).

k) En løsning av mellomprodukt (8-a) (3,5 g) i tionylklorid (30 ml) ble rørt og refluksert over natten. Løsnings-midlet ble dampet av til tørrhet, og produktet ble benyttet uten ytterligere rensing, noe som ga 3,7 g (100%) (+)-6-[klor(4-klorfenyl)metyl]-l-metyl-4-(3-propoksyfenyl)-2(ltf) - kinolinon (mellomprodukt 7-k).

Eksempel 8

a) HCl/dietyleter (30,8 ml) ble tilsatt til en løsning av 4-amin-4'-klorbenzofenon (35 g) i etanol (250 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble rørt i 15 minutter. FeCl3-6H20 (69,4 g) og deretter ZnCl2 (2,05 g) ble porsjonsvis tilsatt, og blandingen ble rørt ved 65°C i 30 minutter. 3-Klor-l-fenyl-l-propanon (25,46 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt og refluksert i løpet av én natt. Blan-

dingen ble tømt over på is og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble vasket med 10% K2C03, tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn. Residuet ble krystallisert fra ACN. Mo-derlagene ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). De rene fraksjoner ble samlet opp og dampet inn, noe som 19,4 g (37%) (4-klorfenyl)(4-fenyl-6-kinolinyl)metanon (mellomprodukt 8-a). b) Ved anvendelse av den samme reaksjonsprosedyre som er beskrevet i eksempel 7j ble mellomprodukt (8-a) konvertert til (±)-a-(4-klorfenyl)-4-fenyl-6-kinolinmetanol (mellomprodukt 8-b) . c) Ved anvendelse av den samme reaksjonsprosedyre som er beskrevet i eksempel 7k ble mellomprodukt (8-b) konvertert til (±)-6-[klor(4-klorfenyl)metyl]-4-fenylkinolin-hydroklo-rid (mellomprodukt 8-c). d) En blanding av mellomprodukt (8-c) (12,6 g) og ltf-imidazol (11,8 g) i ACN (300 ml) ble rørt og refluksert i lø-pet av 16 timer. Blandingen ble dampet inn til tørrhet, og residuet ble tatt opp i DCM. Det organiske lag ble vasket med 10% K2C03, tørket (MgS04) , filtrert fra og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H/ NH40H 97,5/2,5/0,1). De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet ble konvertert til salpetersyresalt (1:2) og krystallisert fra CH3OH/2-propan/dietyleter, noe som ga 4,28 g (28%) (±)-6-[(4-klorfenyl) -lH-imidazol-l-ylmetyl)-4-fenylkinolin-dinitrat-monohydrat (mellomprodukt 8-d, smp. 152°C) .

Eksempel 9

a) Mellomprodukt (7-a) (50 g) og deretter (3-klorfenyl)-acetonitril (34,8 ml) ble tilsatt til en blanding av natriumhydroksid (32,8 g) i metanol (100 ml). Blandingen ble rørt og refluksert til fullstendig oppløsning. Reaksjonen ble utført to ganger med de samme mengder. Blandingene ble kombinert. Is og deretter etanol ble tilsatt. Blandingen ble tillatt å krystallisere ut. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med etanol og tørket, noe som ga 58 g (86%) 3-(3-klorfenyl)-5-[2-(4-klorfenyl)-1,3-dioksolan-2-yl]-2,1-benzisoksazol (mellomprodukt 9-a). b) TiCl3/15% H20 {308 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en blanding av mellomprodukt (9-a) (51 g) i THF (308 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i to dager. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, vasket med 10% K2CO3, tørket (MgS04) , filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. En del av denne fraksjon (5,9 g) ble omkrystallisert fra 2-propanon/CH3OH/dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tør-ket, noe som ga 1,92 g (41%) l-amin-2,4-fenylen-(3-klorfenyl) (4-klorfenyl)dimetanon (mellomprodukt 9-b). c) Ved anvendelse av samme reaksjonsprosedyre som beskrevet i eksempel 7d ble mellomprodukt (9-b) konvertert til N-[2-(3-klorbenzoyl)-4-(4-klorbenzoyl)fenyl]acetamid (mellomprodukt 9-c) . d) Ved anvendelse av samme reaksjonsprosedyre som beskrevet i eksempel 7e ble mellomprodukt (9-c) konvertert til 6-(4-klorbenzoyl)-4-(3-klorfenyl-2( 1H)-kinolinon (mellomprodukt 9-d) . e) Natriumhydrid (601 g) ble tilsatt porsjonsvis under N2-strøm til en løsning av mellomprodukt (9-d) (15 g) i dimetylsulfoksid (200 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. 2-Kloretylmetyleter (25,2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 50°C i 72 timer, tømt over på is og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble separert, vasket med vann, tørket (MgS04) , filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolon-nekromatograf i på silikagel (eluent: cykloheksan/-etylacetat 70/30). De rene fraksjoner ble samlet, og løsningsmid-let ble dampet av, noe som ga 6,2 g (36%) 6-(4-klorben-zoyl) -4-(3-klorfenyl)-1-(2-metoksyetyl)-2(ltf) -kinolinon (mellomprodukt 9-e). f) Ved anvendelse av samme reaksjonsprosedyre som beskrevet i eksempel 7j ble mellomprodukt (9-e) konvertert til

(±)-4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)hydroksymetyl]-1-(2-me-toksyetyl) -2 (IK) -kinolinon (mellomprodukt 9-f).

g) Ved anvendelse av samme reaksjonsprosedyre som beskrevet i eksempel 7k ble mellomprodukt (9-f) konvertert til

(±)-6-[klor(4-klorfenyl)metyl]-4-(3-klorfenyl)-1-(2-metok-syetyl )-2( 1H)-kinolinon (mellomprodukt 9-g).

Eksempel 10

a) n-Butyllitium (37,7 ml) ble ved -20°C under N2-strøm langsomt tilsatt til en blanding av 6-brom-4-(3-klorfenyl)-2-metoksykinolin (20 g) i THF (150 ml). Blandingen ble rørt ved -20°C i 30 minutter, og ble deretter langsomt tilsatt ved -20°C under N2~strøm til en blanding av etyl-4-klor-a-oksobenzenacetat (12,2 g) i THF (80 ml). Blandingen ble tillatt å varmes til romtemperatur og ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSOij), filtrert, og løsningsmidlet ble dampet av. Residuet (26,3 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/cykloheksan 90/10). De rene fraksjoner ble samlet opp og løsningsmidlet ble dampet inn, noe som ga 9,3 g (33,5%) (±)-etyl-4-{3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl) -a-hydroksy-2-metoksy-6-kinolinacetat (mellomprodukt 10-a) . b) Mellomprodukt (10-a) og 1,1'-karbonylbis-lH-imidazol (22 g) ble oppvarmet ved 120°C i 1 time. Blandingen ble av-kjølt. Is ble tilsatt langsomt, og blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Residuet (10,6 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/2-propanol/NH4OH 95/5/0,5), noe som ga 7,15 g (±) -etyl-4- (3-klorfenyl) -a- (4-klorfenyl) -a- (lJf-imidazol-1-yl)-2-metoksy-6-kinolinacetat (mellomprodukt 10-b).

B. Fremstilling av de endelige forbindelser

Eksempel 11

En blanding av mellomprodukt (1-c) (22,85 g) og aluminium-klorid (48 g) i klorbenzen (200 ml) ble varmet ved 95°C over natten. Blandingen ble avkjølt, tømt over i isvann, gjort basisk med NH4OH og dampet inn til tørrhet. Residuet ble tatt opp i DCM og etanol. Resten ble filtrert og inndampet. Residuet ble tatt opp i DCM og rørt med 3N HC1 over natten. Blandingen ble ekstrahert, det vandige lag ble vasket med etylacetat, gjort basisk med NH4OAC og deretter ekstrahert med etylacetat, og det organiske lag ble tørket (MgS04) og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,05) (35-70 um). De rene fraksjoner ble samlet opp og dampet inn, noe som ga 2,13 g (16%) (±)-6- [ (lff-imidazol-1-yl) fenylmetyl] -4-fenyl-2 (lJf) -kinolinon; smp. 253°C, (forb. 1) .

Eksempel 12

Natriumhydrid (0,002 g) og deretter 1,1'-karbonylbis-ltf-imidazol (2,5 g) ble ved romtemperatur tilsatt porsjonsvis til mellomprodukt (2-b) (2,8 g) som var oppløst i THF (30 ml), og deretter ble blandingen rørt og varmet ved 60°C i 1 time. Blandingen ble hydrolysert med vann og dampet inn. Residuet ble tatt opp i DCM og vasket med vann. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: toluen/2-propanol/ NH40H 90/10/0,5). De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet (2,1 g) ble krystallisert fra 2-propanon, noe som ga 1,55 g (48%) (+)-6- [ (4-klorfenyl) -liJ-imidazol-l-ylmetyl] -3, 4-dihydro-4-fenyl-2(1H)-kinolin, smp. 225,0°C.

Eksempel 13

En blanding av mellomprodukt (3) (11,6 g) , imidazol (6,5 g) og kaliumkarbonat (13,8 g) i ACN (150 ml) ble refluksert i 12 timer- Blandingen ble dampet inn til tørrhet, residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble tørket (MgS04, og resten ble renset ved ko-lonnekromatograf i over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 95/5)

(70-200 um). De rene fraksjoner ble samlet opp og dampet inn, noe som ga (±)-6-[(3-fluorfenyl)(lH-imidazol-l-yl)metyl] -4-fenyl-2( 1H)-kinolinon (forb. 5).

Eksempel 14

Natriumhydrid (1,15 g) ble ved 10°C under N2 porsjonsvis tilsatt til en blanding av forbindelse (2) (10 g) i DMF (100 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Jodmetan (1,5 ml) ble ved 15°C tilsatt dråpevis, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble tømt over i isvann og filtrert fra. Presipitatet ble tatt opp i en blanding av DCM og metanol. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: etylacetat/CH3OH 95/5) . De rene fraksjoner ble samlet opp og dampet inn. Residuet (3,3 g) ble omkrystallisert fra CH3CN/DIPE, noe som ga 1,9 g (19%) (±)-6-[(4-klorfenyl)-ltf-imidazol-l-ylmetyl]-l-metyl-4-fenyl-2( 1H) -kinolin; smp. 154,7°C (forb. 8) .

Eksempel 15

En løsning av natriummetoksid i metanol (2,8 ml) ble dråpevis tilsatt til en blanding av forbindelse (2) (6 g) og difenyljodoniumklorid (6,9 g) i metanol (400 ml). Kobber(I)-klorid (1,72 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt og oppvarmet ved 60°C i 12 timer. Blandingen ble filtrert over celitt, og filtratet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i DCM og 10% NH4OH. Det vandige lag ble ekstrahert med DCM. De kombinerte organiske lag ble vasket med vann, tørket (MgS04) , filtrert fra og inndampet in vacuo til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/ CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). De rene fraksjoner ble samlet opp og dampet inn. Residuet (1,1 g) ble løst i CH3OH og konvertert til salpetersyresaltet (1:1) i CH3OH, noe som ga 0,9 g (11,2%) (±)-6~[(4-klorfenyl)-lH-imidazol-1- ylmetyl]-1,4-difenyl-2{ 1H)-kinolin-mononitrat; smp. 212,4°C (forb. 19).

Eksempel 16

2- Metyl-2-propanol, kaliumsalt (1,35 g) ble ved 0°C under N2 porsjonsvis tilsatt til en blanding av forbindelse (15)

(2,8 g) og jodmetan (1,9 ml) i tetrahydrofuran (85 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 minutter. Blandingen ble tømt over i isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H/NH40H 97,5/ 2,5/0,1). De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet (2,3

g) ble omkrystallisert fra CH3OH og dietyleter, noe som ga 1,7 g (60%) (±)-4-(3-klorfenyl)-6-[l-(4-klorfenyl)-1-( 1H-imidazol-l-yl) etyl]-l-metyl-2 (lif)-kinolin; smp. 120, 2CC (forb. 62) .

Eksempel 17

En blanding av mellomprodukt (4) (17,6 g) og imidazol (9,3

g) i ACN (250 ml) ble rørt og refluksert over natten, deretter avkjølt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert

fra, vasket med en 10% vandig K2C03-løsning og dietyleter, deretter lufttørket, noe som ga 11,2 g (55%) produkt. En prøve (3 g) ble omkrystallisert fra THF, metanol, dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, noe som ga 2 g (37%) (±)-6-[1-(4-klorfenyl) -2-hydroksy-l- (lff-imidazol-l-yl) etyl]-l-metyl-4-fenyl-2(1H)-kinolinon-mononitrat; smp. 180°C (forb. 59).

Eksempel 18

l-Klor-4-klormetylbenzen (3,2 g) ble tilsatt til en løsning av forbindelse (59) (7 g) og benzyltrietylammonium-klorid (1,75 g) i natriumhydroksid (40%) (100 ml) og THF (100 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Vann og etylacetat ble tilsatt. De organiske lag ble dekantert,

vasket med vann, tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/ CH3OH/NH4OH 98,5/1,5/0,1. De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet (3,7 g)

ble omkrystallisert fra 2-propanon/{C2H5) 20, noe som ga 2,1 g (24%) (+)-6-[1(4-klorfenyl)-2[(4-klorfenyl)metoksy]-1-(lH-imidazol-l-yl) etyl] - l-metyl-4-f enyl-2 (lif) -kinolinon; smp. 176,8°C (forb. 61).

Eksempel 19

Natriummetoksid (0,8 ml) ble ved romtemperatur tilsatt til en løsning av mellomprodukt (5-d) i metanol (100 ml), blandingen ble ved romtemperatur rørt over natten og deretter rørt og refluksert i 2 timer. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet, noe som ga 8,3 g (79%) produkt. En prøve (2,3 g) ble konvertert til etandisyresalt (2:3) og omkrystallisert fra 2-propanon, noe som ga 2,35 g (63%) (±)-metyl-4-amin-1-[(4-klorfenyl)(1,2-dihydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-6-kinolinyl)metyl]-ltf-imidazol-5-karboksylat-etandioat (2:3); smp. 168,7°C (forb. 70).

Eksempel 20

Salpetersyre (30 ml) fulgt av natriumnitritt (0,64 g) ble tilsatt til en løsning av forbindelse (70) (4,6 g) i fosforsyre (45 ml) ved 0°C, og blandingen ble rørt i 45 minutter ved 0°C. Hypofosforsyre (30 ml) ble tilsatt forsiktig porsjonsvis, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble tømt over på is, gjort basisk med NH4OH og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket {MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98,5/1,5/0,1). De rene fraksjoner ble samlet opp og dampet inn. Residuet (1,5 g) ble konvertert til etandisyresaltet (2:3) og omkrystallisert fra 2-propanon og DIPE, noe som ga 1,14 g (20%)(±)-metyl-1-[(4-klorfenyl)(1,2-dihydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-6-kinoli-nyl) metyl]-ltf-imidazol-5-karboksylat-etandioat (2:3); smp. 140,8°C (forb. 54).

Eksempel 21

Mellomprodukt (6-b) (15,66 g) ble tilsatt til svovelsyre (120 ml), som ble avkjølt til 0°C, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i løpet av én natt. Blandingen ble med forsiktighet tilført til en ved 0°C avkjølt løsning av is og konsentrert NH40H. Det basiske vandige lag ble ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,2). De rene fraksjoner ble samlet opp og dampet inn, noe som ga 7,4 g (52%) produkt. En prøve ble krystallisert fra 2-propanon, noe som ga 2 g (±)-6-[(4-klorfenyl)[2-(metyltio)- 1H-imidazol-l-yl]metyl] -4-fenyl-2(1H)-kinolinon-monohydrat; smp. 205, 6°C (forb. 51).

Eksempel 22

En løsning av forbindelse (17) (12,7 g) i natriumhydroksid (3N) (130 ml) ble rørt ved 120°C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og NH4OH ble tilsatt inntil pH = 5,2. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og lufttørket, noe som ga 12 g (±)-6-[(4-klorfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]-2-okso-4-fenyl-1( 2H)-kinolin-l-eddiksyre (forb. 38).

Eksempel 23

N,W-metantetrayl-biscykloheksanamin (5,3 g) i DCM ble ved romtemperatur dråpevis tilsatt til en blanding av forbindelse (38) (12,4 g) og metyl-2-amino-4-metyl-pentanoat (6

g) i THF (120 ml) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat, og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen

ble tømt over i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet, noe som ga 6,8 g (43%) produkt. En prøve ble krystallisert fra DIPE, noe som ga 1 g (±)-metyl-2[[2-[6-[(4-klorfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]-1,2-dihydro-2-okso-4-fenyl-l-kinolinyl]-oksoetyl]amino]-4-metylpentanoat; smp. 117,9°C (forb. 39).

Eksempel 24

Forbindelse (2) (1 g) ble oppløst i n-heksan (81 ml) og etanol (54 ml). Denne løsning ble separert og renset ved kolonnekromatografi på en Chiralcel AD-kolonne (250 g, 20 um, Daicel; eluent: n-heksan/etanol 60/40 volum%). To ønskede fraksjonsgrupper ble samlet opp. De fraksjoner som svarer til den første kromatografiske topp ble dampet inn. Residuet ble oppløst i små mengder DCM. Dietyleter ble tilsatt inntil resultatet ble utfelling. Presipitatet ble filtrert fra over et Millipore-filter (10 um), deretter tørket (vakuum; 40°C; 2 timer), noe som ga 0,430 g (43%). Denne fraksjon ble oppløst i 2-propanon og utfelt med DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, noe som ga 0,25 g (25%) {+)-(A)-6-[(4-klorfenyl)-lft-im^dazol-l-ylmetyl]-4-fenyl-2 (Itf)-kinolinon; smp. 190,0°C [ a] = + 13,10° (c = 0,1% i metanol) (forb. 6). De fraksjoner Som svarer til den andre kromatografiske topp ble dampet inn. Residuet ble løst i små mengder DCM. Dietyleter ble tilsatt inntil resultatet var utfelling. Presipitatet ble filtrert fra over et 10 um Millipore-filter, deretter tørket (vakuum; 40°C; 2 timer), noe som ga 0,410 g (41%). Denne fraksjon ble løst i 2-propanon og utfelt med DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, noe som ga 0,20 g (20%) (-)-(B)-6-[(4-klorfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]-4-fenyl-2( 1H) -kinolinon; smp. 155,8°C; a =-32° (c = 0,1% i metanol) (forb. 7).

Eksempel 25

Fosforpentasulfid (4,45 g) ble ved romtemperatur porsjonsvis tilsatt til en løsning av (+)-4-(3-klorfenyl)-6-[{4-klorfenyl)-li/-imidazol-l-ylmetyl]-2 (1H)-kinolinon (4,5 g) i pyridin (54 ml), og blandingen ble rørt og refluksert i 4 timer. Blandingen ble dampet inn til tørrhet, og residuet ble tatt i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med HC1 og vann, tørket (MgS04) , filtrert fra og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/ CH3OH 97/3). De rene fraksjoner ble samlet opp og dampet inn. Residuet (2,7 g) ble krystallisert fra DMF, noe som ga 1,6 g (33%) (±)-4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)-lH-imidazol-l-yl-metyl]-2(1H) -kinolintion-monohydrat; smp. 263,5°C; (forb. 72).

Eksempel 26

Imidazol (3,34 g) ble tilsatt til en løsning av mellomprodukt (8-b) (3,7 g) i ACN (50 ml). Blandingen ble rørt og refluksert i 4 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket {MgSCM) , filtrert, og løsningsmidlet ble dampet av til tørrhet. Residuet (3,8 g) ble renset ved kolonnekromato-graf i på silikagel (eluent: CH2C12/ CH3OH 98/2). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon/DIPE, filtrert fra og tørket, noe som ga 1,8 g (45%) (±)-6- [ (4-klorfenyl) -lff-imidazol-l-ylmetyl]-l-metyl-4-(3-propoksyfenyl)-2(1H)-kinolinon-etandioat (2:3).seskvihydrat (forb. 74).

Eksempel 27

En blanding av mellomprodukt (10-b) (7,1 g) i THF (25 ml) og 3N HCL (190 ml) ble rørt ved 120°C i 2 timer. Blandingen ble tømt ut på is, gjort basisk med K2CO3 og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSC^) , filtrert og løsningsmidlet ble dampet av, noe som ga 6,2 g (90%) (±)-etyl-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-1, 2-dihydro-a-(1H-imidazol-l-yl)-2-okso-6-kinolinacetat (forb. 87).

C. Farmakologisk eksempel

Eksempel 28:

In vitro- assay for inhibering av farnesylproteintransferase Human farnesyl-proteintransferase ble fremstilt hovedsake-lig som beskrevet (Y. Reiss et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology, vol. I, 241-245, 1990) . Kirsten-vi-rus-transformerte humane osteosarkom- (KHOS) celler (Ame-rican Type Culture Collection, Rockville MD, USA), dyrket som form av faste tumorer i nakne mus eller dyrket som mo-nolags cellekulturer, ble benyttet som en kilde til humant enzym. Kort fortalt ble celler eller tumorer homogenisert i buffer som inneholder 50 mM Tris, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA og 0,2 mM fenylmetylsulfonylfluorid (pH 7,5). Homogenatene ble sentrifugert 28 000 x g i 60 minutter, og supernatantene ble samlet. En 30-50% ammoniumsulfatfraksjon ble fremstilt, og det resulterende presipitat ble resuspendert i et lite volum (10-20 ml) dialysebuffer, som inneholder 20 mM Tris, 1 mM ditiotreitol og 20 uM ZnCl2. Ammoniumsulfatfraksjonen ble dialysert natten over mot to utskiftinger av den samme buffer. Det dialyserte materialet ble applisert på en 10 x 1 cm Q Fast Flow Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ, USA), som hadde blitt ekvilibrert på forhånd med 100 ml dialysebuffer, supplert med 0,05 M NaCl. Kolonnen ble vasket med ytterligere 50 ml dialysebuffer pluss 0,05 M NaCl, fulgt av en gradient fra 0,05 M til 0,25 M NaCl, fremstilt i dialysebuffer. Enzymaktiviteten ble eluert med en lineær gradient på 0,25 til 1,0 M NaCl, fremstilt i dialysebuffer. Fraksjoner som inneholdt 4 til 5 vo-lumer kolonneeluat ble samlet og analysert med hensyn på farnesyl-proteintransferase-aktivitet. Fraksjoner med enzymaktivitet ble slått sammen og supplert med 100 um ZnCl2. Enzymprøver ble lagret frosne ved -70°C. Farnesyl-protein-transferasens aktivitet ble målt ved anvendelse av Farnesyl Transferase [<3>H] Scintillation Proximity Assay (Amersham International plc, England) under betingelsene spesifisert av produsenten. For å kjøre assay med hensyn til inhibitorer av enzymet ble 0,20 um Ci av [<3>H]-farnesylpyrofosfat-substratet og det biotinylerte lamin B peptidsubstrat (bio-tin-YRASNRSCAIM) blandet med testforbindelser i en reak-sjonsbuffer som bestod av 50 mM HEPES, 30 mM MgCl2, 20 mM KC1, 5 mM ditiotreitol, 0,01% Triton X-100. Testforbindelser ble levert i et 10 ul volum av dimetylsulfoksid (DMSO) for å oppnå konsentrasjoner på 1 og 10 ug/ml i et sluttvo-lum på 100 ul. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 37°C. Enzymreaksjonen ble startet ved å tilsette 20 ul fortynnet human farnesyl-proteintransferase. Tilstrekkelig enzympre-parat ble tilsatt til å produsere mellom 4 000 og 15 000 cpm reaksjonsprodukt i løpet av de 60 minutter med reak-sjonsinkubering ved 37°C. Reaksjoner ble avsluttet ved til-sats av STOP/scintillation proximity bead reagent (Amersham) . Reaksjonsproduktet [<3>H]-farnesyl-(Cys)-biotinlamin B-peptid ble oppfanget på streptavidin-bundet "scintillation proximity bead". Mengden [<3>H]-farnesyl-(Cys)-biotin lamin B-peptid syntetisert i nærvær eller fravær av testforbindelsene ble kvantifisert som cpm ved telling på en Wallac Model 1480 Microbeta væskescintillasjonsteller. Produktets cpm ble betraktet å være farnesyl-proteintransferase-aktivitet. Protein-farnesyl-transferase-aktiviteten observert i nærvær av testforbindelsen ble normalisert til farnesyl-transferase-aktivitet i nærvær av 10% DMSO og uttrykt som prosent inhibering. I separate studier ble noen testforbindelser som fremviste 50% eller større inhibering av farnesyl-proteintransferase-aktivitet evaluert med hensyn til konsentrasjonsavhengig inhibering av enzymaktivitet. Effek-tene av testforbindelsene i disse studier ble beregnet som IC50 (konsentrasjon av testforbindelse som frembringer 50% inhibering av enzymaktivitet) ved anvendelse av LGIC50-da-taprogrammet skrevet av Science Information Division i R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute (Spring House, PA, USA) på en VAX-datamaskin.

Eksempel 29:

" flas- transformert cellefenotype reversjonsassay" Innsetting av aktiverte onkogener slik som det mutante

ras-gen til NIH 3T3-museceller, konverterer celler til en transformert fenotype. Cellene blir tumorigene, fremviser festeuavhengig vekst i halvfast medium og taper kontaktinhibering. Tap av kontaktinhibering frembringer cellekulturer som ikke lenger danner ensartede monolag. Snarere sam-ler cellene seg i multicellulære noduler og vokser til meget høye metningstettheter i plastskåler for vevskultur. Midler slik som proteinfarnesyl-transferaseinhibitorer, som reverserer den ras-transformerte fenotype, gjenoppretter vekstmønstret med ensartet monolag for celler i kultur. Denne reversering overvåkes lett ved å telle celleantallet i vevskulturskåler. Transformerte celler vil oppnå høyere celleantall enn celler som har vendt tilbake til en utrans-

formert fenotype. Forbindelser som reverserer den transformerte fenotype bør frembringe antitumoreffekter i tumorer som bærer ras-genmutasjoner.

Metode:

Forbindelser screenes i vevskultur i NIH 3T3-celler transformert av T24-aktivert humant H-ras-gen. Celler sås ut med en opprinnelig tetthet på 200 000 celler pr. brønn (9,6 cm<2 >overflateareal) i seks-brønns kulturskåler for klase-vev (cluster tissue). Testforbindelsene tilsettes umiddelbart til 3,0 ml cellevekstmedium i et 3,0 ul volum DMSO, med en sluttkonsentrasjon av DMSO i cellevekstmediet på 0,1%. Testforbindelsene kjøres ved konsentrasjoner på 5, 10, 50, 100 og 500 nM sammen med en DMSO-behandlet bærerkontroll.

(Dersom en høy aktivitet observeres ved 5 nM, blir testforbindelsen testet ved enda lavere konsentrasjoner.) Cellene tillates å dele seg i 72 timer. Deretter løsrives cellene i et 1,0 ml trypsin-EDTA-celledissosiasjonsmedium og telles på en Coulter-partikkelteller.

Målinger:

Celletall, uttrykt som celler pr. brønn måles ved anvendelse av en Coulter partikkelteller.

Alle celletall ble korrigert for den innledningsvise inn-gående celletetthet ved å trekke fra 200 000.

Kontrollcelletall = [celletall fra celler som er inkubert med DMSO-bærer - 200 000].

Testforbindelsens celletall = [celletall fra celler som ble inkubert med testforbindelse - 200 000].

IC50 {dvs. konsentrasjonen av testforbindelse krevd for å inhibere enzymaktivitet med 50%) beregnes dersom tilstrekkelig data er tilgjengelige, oppsummert i tabell 8.

D. Sammensetningseksempler

De følgende formuleringer eksemplifiserer typiske farmasøy-tiske preparater i doseringsenhetform som er egnet til sys-temisk eller topisk administrering til varmblodige dyr i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse.

"Aktiv ingrediens" {A.I.) relaterer ved anvendelse i disse eksempler til en forbindelse med formel (I), et farmasøy-tisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.

Eksempel 30: Orale løsninger

9 gram metyl-4-hydroksybenzoat og 1 g propyl-4-hydroksyben-zoat oppløses i 4 1 kokende, renset vann. I 3 1 av denne løsing blir det først løst 10 g 2,3-dihydroksybutandisyre og deretter 20 g A.I. Sistnevnte løsning kombineres med den gjenværende del av den førstnevnte løsning og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 70% sorbitolløsning tilsettes dertil. 40 g natriumsakkarin oppløses i 0,5 1 vann og 2 ml bringebær-og 2 ml stikkelsbæressens tilsettes. Sistnevnte løsning 7. Farmasøytisk preparat omfattende farmasøytisk akseptable bærere og som en aktiv bestanddel en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til 6. 8. Fremgangsmåte ved fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 7, hvori de farmasøytisk akseptable bærere og en forbindelse ifølge krav 1 til 6 blandes intimt. 9. Forbindelse med formel (XVI), hvori radikalene R<2>, R<3>r R4, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R10 og R1<1> er som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. 10. Forbindelse med formel (XV), hvori radikalene R<2>, R<3>, R4, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<1>0 og R1<1> er som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. 11. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 6 til anvendelse som medisin. 12. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse iføl-ge krav 1,

karakterisert ved

Løsningen ble avkjølt romtemperatur og supplert med vann for injeksjon q.s. til 1 liters volum, noe som ga en løs-ning på 4 mg/ml A.I. Løsningen ble sterilisert ved filtrert og fylt i sterile beholdere.

Eksempel 34: Suppositorier

3 g A.I. ble oppløst i en løsning av 3 g 2,3-dihydroksybutandisyre i 25 ml polyetylenglykol 400. 12 g detergent og 300 g triglycerider ble smeltet sammen. Sistnevnte blanding ble blandet godt med førstnevnte løsning. Den blanding som således fremkom ble tømt over i former ved en temperatur på 37-38°C til dannelsen av 100 suppositorier som hver inneholdt 30 mg/ml av A.I.

Claims (12)

1. Forbindelse med formel (I), en stereoisomer form derav, et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav; hvori den stiplede linje representerer en valgfri binding; X er oksygen eller svovel; R<1> er hydrogen, Ci-i2-alkyl, Ar<1>, Ar<2->Ci-6-alkyl, Ci_6-alkyloksy-Ci-g-alkyl, mono- eller di (Ci-e-alkyl) amino-Ci-e-alkyl, amino-Ci-6-alkyl, eller et radikal med formel -Al^-C (=0) -R9, hvori Alk<1> er Ci_6-alkandiyl, R<9> er hydroksy, Ci-e-alkyloksy, eller Ci-s-alkylamino som er substituert med Ci_6-alkyloksykarbonyl; R<2> er hydrogen, hydroksy, halogen, cyano, Ci-e-alkyl, Ci-g— alkyloksy, Ar<2->oksy, Ar<2->Ci-6-alkyloksy, trihalometyl, trihalometoksy, C2-5-alkenyl; eller når de er tilstøtende posisjoner kan R<2> og R<3> sett under ett danne et bivalent radikal med formel -O-CH2-O- (a-1), eller -0-CH2-CH2-0- (a-2), R<3> er H eller halogen; R<4> og R<5> er hver for seg uavhengig av hverandre hydrogen, Ar<1>, Ci-e-alkyl, Ci-g—alkyltio, amino, Ci-g—alkyloksy-karbonyl; R<6> er hydrogen, halogen, cyano, Ci-6-alkyloksy; R<7> er hydrogen; R<8> er hydrogen, Cj.-6-alkyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, hydrok sykarbonyl-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-e-alkyl, amino-Ci_6-alkyl, mono- eller di (Ci-6-alkyl) amino-Ci-6-alkyl, C1-6-alkyloksy-Ci-e-alkyl, Ar<1>, Ar<2->Ci_6-alkyloksy-Ci_6-alkyl, Ci_6-alkyltio-Ci-6-alkyl; R<10> er hydrogen, Ci-e-alkyl; R<11> er hydrogen eller Ci-6-alkyl; Ar<1> er fenyl eller fenyl som er substituert med Ci_6-alkyl, hydroksy, amino, Ci-6-alkyloksy eller halogen; og Ar<2> er fenyl eller fenyl som er substituert med Ci-e-alkyl, hydroksy, amino, Ci-g-alkyloksy eller halogen.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X er oksygen.

3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<1> er hydrogen, Ci-e-alkyl eller Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl.

4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<6> er hydrogen.

5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Ra er .hydrogen, Ci-e-alkyl eller hydroksy-Ci-6-alkyl.

6. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er 4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)-ltf-imidazol-l-ylmetyl]-1-metyl-2( 1H)-kinolinon;

4- (3-klorfenyl) -6- [ (4-klorfenyl) -lff-imidazol-l-ylmetyl] - 2(ltf)-kinolinon; 6-[1-(4-klorfenyl)-2-hydroksy-l-( 1H-imidazol-l-yl)etyl]-1-metyl-4-fenyl-2(1H)-kinolinon;

4- (3-klorfenyl) -6- [1- (4-klorfenyl) -1- (lff-imidazol-l-yl) - etyl]-l-metyl-2( 1H)-kinolinon; 4-(3-klorfenyl)-6-[1-(4-klorfenyl)-1-(5-metyl-lH-imidazol-l-yl )etyl]-l-metyl-2( 1H)-kinolinon; 4-(3-klorfenyl)-6-[1-(4-klorfenyl)-2-hydroksy-l-(lH-imidazol-l-yl)etyl]-l-metyl-2(1H)-kinolinon; 4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)(ltf-imidazol-l-yl)metyl]-1-(2-metoksyetyl)-2{ 1H) -kinolinon-etandioat(2:3).monohydrat; 6-[(4-klorfenyl) { 1H- imidazol-l-yl)metyl]-4-(1,3-benzodiok-sol-5-yl)l-metyl-2{ IH) -kinolinon-etandioat(1:1); en stereoisomer form derav eller et farmasøytisk akseptabel syre- eller baseaddisjonssalt derav.

7. Farmasøytisk preparat omfattende farmasøytisk akseptable bærere og som en aktiv bestanddel en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til 6.

8. Fremgangsmåte ved fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 7, hvori de farmasøytisk akseptable bærere og en forbindelse ifølge krav 1 til 6 blandes intimt.

9. Forbindelse med formel (XVI), hvori radikalene R<2>, R<3>, R\ R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<1>0 og R1<1> er som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

10. Forbindelse med formel (XV), hvori radikalene R<2>, R<3>, R4, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<10> og R1<1> er som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

11. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 6 til anvendelse som medisin.

12. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse iføl-ge krav 1, karakterisert veda) å W-alkylere et imidazol med formel (II) eller et alkalimetallsalt derav med et derivat med formel (III); b) å omsette et mellomprodukt med formel (IV) med et reagens med formel (V), hvori Y enten er karbon eller svovel, slik som eksempelvis et 1,1'-karbonyl-bis[ 1H-imidazol]; c) ved å cyklisere et mellomprodukt med formel (VI), som er tilveiebrakt på denne måte, kan det også tilveiebringes forbindelser med formel (I-a), som er definert som en forbindelse med formel (I), hvori den stiplede linje er en binding; d) å hydrolysere et mellomprodukt med formel (XXVI), hvori R er Ci_6-alkyl, i en vandig syreløsning, som gir en forbindelse med formel (I-a-1) definert som en forbindelse med formel (I-a) hvori R<1> er hydrogen; e) ved å åpne et epoksid med formel (VII) med et imidazol med formel (II), slik at det tilveiebringes en forbindelse med formel (I-b), som er definert som en forbindelse med formel (I) .hvori R<8> er hydroksymetylen; f) å transformere mellomliggende nitroner med formel (XV) , som fremstilles ved JJ-oksidering av kinolinderivater med formel (XVI), enten ved esterdannelse og på-følgende hydrolyse eller via en intramolekylær fotokjemisk omdanning, hvilket gir forbindelser med formel (I-f-1); eller, hvis ønsket, å konvertere en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller omvendt å konvertere et syreaddisjonssalt til en fri base-form med alkali; og/eller fremstille stereokjemisk isomere former derav.