ES2216535T3 - Derivados de imidazolilo. - Google Patents
Derivados de imidazolilo.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que ---- representa un enlace opcional; X es N-Y, O o S, donde Y se selecciona del grupo que consta de H, CR14R15R16, S(O)R17, S(O)2R18, C(O)R19, C(O)NR20R21, C(S)NR22R23, C(O)OR24, C(S)OR25, S(O)NR29R30 y S(O)2NR31R32; Z se selecciona del grupo que consta de H, ciano, halógeno, CR14R15R16, S(O)R17, S(O)2R18 y C(O)R19; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R26 y R27 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H, halógeno, hidroxi, tio y ciano, o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino y alquil-carbonil-amino.
Description
Derivados de imidazolilo.
La presente invención se dirige a derivados de
imidazolilo que son útiles como inhibidores de la prenil
transferasa.
La familia Ras de proteínas son importantes en la
ruta de transducción de señales que modula el crecimiento celular.
La proteína es producida en el ribosoma, liberada en el citosol, y
modificada postraduccionalmente. La primera etapa en la serie de
modificaciones postraduccionales es la alquilación de la Cys^{168}
con pirofosfato de farnesilo o de geranilgeranilo en una reacción
catalizada por las enzimas prenil transferasas, tales como farnesil
transferasa y geranilgeranil transferasa (Hancock, JF, y col.,
Cell 57:1167-1177 (1989)). Posteriormente, se
escinden los tres aminoácidos C-terminales
(Gutierrez, L; y col., EMBO J. 8:1093-1098
(1989)), y la Cys terminal se convierte en un éster de metilo
(Clark, S., y col., Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA)
85:4643-4647 (1988)). Algunas formas de Ras también
son palmitoiladas reversiblemente en los restos de cisteína
justamente N-terminales hasta la Cys^{168} (Buss,
JE y col., Mol. Cell. Biol. 6:116-122
(1986)). Se cree que estas modificaciones aumentan la hidrofobicidad
de la región C-terminal de Ras, haciendo que se
localice en la superficie de la membrana celular. La localización de
Ras en la membrana celular es necesaria para la transducción de
señales (Willumsen, BM, y col., Science 310:
583-586 (1984)).
Se observan formas oncogénicas de Ras en un
número relativamente grande de cánceres, incluyendo alrededor de 50
por ciento de los cánceres de colon y alrededor de 90 por ciento de
los cánceres pancreáticos (Bos, JL, Cáncer Research
49:4682-4689 (1989)). Estas observaciones sugieren
que la intervención en la función de la transducción de señales
mediada por Ras puede ser útil en el tratamiento del cáncer.
Previamente, se ha mostrado que el tetrapéptido
C-terminal de Ras es un patrón "CAAX" (en el
que C es cisteína, A es un aminoácido alifático, y X es cualquier
aminoácido). Se ha mostrado que los tetrapéptidos que tienen esta
estructura son inhibidores de la prenil transferasa (Reiss, y col.,
Cell 62:81-88 (1990)). La poca potencia de
estos inhibidores de la farnesil transferasa ha provocado la
búsqueda de nuevos inhibidores con comportamiento farmacocinético
más favorable (James, GL, y col., Science
260:1937-1942 (1993); Kohl, NE, y col., Proc.
Nat'l Acad. Sci. USA 91:9141-9145 (1994);
deSolms, SJ, y col., J. Med. Chem.
38:3967-3971 (1995); Nagasu, T, y col., Cancer
Research 55:5310-5314 (1995); Lerner, EC, y
col., J. Biol. Chem. 270:26802-26806 (1995);
Lerner, EC, y col., J. Biol. Chem. 270:26770 (1995); y James,
y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:4454 (1996)).
Recientemente, se ha mostrado que un inhibidor de
la prenil transferasa puede bloquear el crecimiento de tumores
dependientes de Ras en ratones sin sistema inmunitario (Kohl, N.E, y
col., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 91:9141-9145
(1994)). Además, se ha mostrado que alrededor de 70 por ciento de un
muestreo grande de líneas de células tumorales son inhibidas por
inhibidores de la prenil transferasa con selectividad frente a
células epiteliales no transformadas
(Sepp-Lorenzino, I, y col., Cancer Research,
55:5302-5309 (1995)).
El documento WO97/16443 describe algunos
derivados de 2-quinolona que inhiben la farnesil
transferasa.
El documento WO97/21701 describe algunos
derivados de
(imidazol-5-il)-metil-2-quinolinona
que inhiben la farnesil proteína transferasa.
En un aspecto, esta invención proporciona un
compuesto de fórmula (I),
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable,
en la que
- - - - representa un enlace opcional;
X es N-Y, O o S, donde Y se
selecciona del grupo que consta de H, CR^{14}R^{15}R^{16},
S(O)R^{17}, S(O)_{2}R^{18},
C(O)R^{19},
\hbox{C(O)}
NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23},
C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25},
S(O)NR^{29}R^{30} y
S(O)_{2}NR^{31}R^{32};
Z se selecciona del grupo que consta de H, ciano,
halógeno, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17},
S(O)_{2}R^{18} y C(O)R^{19};
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16},
R^{26} y R^{27} se selecciona cada uno independientemente del
grupo que consta de H, halógeno, hidroxi, tio y ciano, o un resto
opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, alquiloxi,
ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino y
alquil-carbonil-amino;
o R^{1} y R^{2} cuando están en posiciones
adyacentes, o R^{4} y R^{5}, o R^{11} y R^{12}, se
consideran juntos par formar un radical bivalente seleccionado del
grupo que consta de -O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-O-CH=CH-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y -CR^{33}=CR^{34}-CR^{35}=CR^{36}-;
R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona cada uno
independientemente del grupo que consta de H, halógeno, arilo,
alquilo, alquilo sustituido, alquiloxi, alquiltio, ariloxi, ariltio
amino, mono- o di-alquilamino, hidroxicarbonilo,
alcoxicarbonilo,
alquil-S(O)-alquilo,
alquil-S(O)_{2}-alquilo,
cianoarilalquilo, arilalquilo y arilalquilo sustituido;
R^{10} se selecciona del grupo que consta de H,
amino, azido, hidroxi, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, ciano,
hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, aminoalquilo, mono- o
dialquilaminoalquilo, mono- o di-alquilamino,
alcoxi, alquilcarbonilalquilo, cianoalquilo,
alquiloxicarbonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquilo,
cicloalquilamino, cicloalquilhidroxi, imidazoilo, imidazoilo
sustituido, aminocarbonilalquilo, ariloxi, tio, alquiltio,
OS(O_{2})R^{18}, OC(O)R^{19},
OC(O)NR^{20}R^{21},
OC(S)NR^{22}R^{23},
OS(O)NR^{29}R^{30},
OS(O)_{2}NR^{31}R^{32} y ariltio; y R^{17},
R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23},
R^{24}, R^{25}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32}
y R^{37} para cada caso se selecciona cada uno independientemente
del grupo que consta de H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
cicloalquilo, arilo y arilalquilo;
o R^{20} y R^{21}, o R^{22} y R^{23}, o
R^{29} y R^{30}, o R^{31} y R^{32} se consideran juntos para
formar un radical bivalente seleccionado del grupo que consta de
-(CH_{2})_{r}-NR^{37}-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-
y -(CR^{38}R^{39})_{t}-, donde r y s son cada uno
independientemente 1 a 3 y t es 2 a 6;
R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{38}
y R^{39} se selecciona cada uno independientemente del grupo que
consta de H, halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, arilo,
arilo sustituido, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio,
alquilamino, arilamino, hidroxi y tio.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{11}, R^{12}, y R^{13}
son cada uno H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, ciano o
alquiloxi.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{10} es OH, H,
halógeno, azido, amino, mono- o di-alquilamino,
OS(O_{2})R^{18},
OC(O)NR^{20}R^{21} o
OS(O)_{2}NR^{31}R^{32}.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{7}, R^{8} y
R^{9} son cada uno H, alquilo, alquilo sustituido, amino o
cianoarilalquilo.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde X es
N-Y e Y es H, CR^{14}R^{15}R^{16},
S(O)_{2}R^{18},
C(O)NR^{20}R^{21} o
S(O)_{2}NR^{29}R^{30}.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno halógeno o
hidrógeno.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno cloro o
hidrógeno.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{7}, R^{8} y
R^{9} son cada uno alquilo (C_{1}-C_{4}) o
hidrógeno.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{7}, R^{8} y
R^{9} son cada uno metilo o hidrógeno.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{10} es OH, amino,
OS(O_{2})R^{18}, o
OC(O)NR^{20}R^{21}.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{4}, R^{5} y
R^{6} son cada uno H.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde Z es hidrógeno.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde Y es H, metilo,
\hbox{S(O) _{2} R ^{18} ,}
C(O)NR^{20}R^{21} o
S(O)_{2}R^{29}R^{30}.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde dichos compuestos
tienen la fórmula
en la que R^{10} es OH e Y es
H;
R^{10} es NH_{2} e Y es
-S(O)_{2}-CH_{3};
R^{10} es OH e Y es
-S(O)_{2}-CH_{3};
R^{10} es OH e Y es
-C(O)-N(CH_{3})_{2};
R^{10} es NH_{2} e Y es
-C(O)-N(CH_{3})_{2};
R^{10} es NH_{2} e Y es H;
R^{10} es OH e Y es
R^{10} es NH_{2} e Y es
R^{10} es OH e Y es
-S(O)_{2}-Fenilo;
R^{10} es NH_{2} e Y es
-S(O)_{2}-Fenilo;
R^{10} es OH e Y es
-C(O)-N(CH_{2}CH_{3})_{2};
R^{10} es NH_{2} e Y es
-C(O)-N(CH_{2}CH_{3})_{2};
R^{10} es OH e Y es -CH_{3}; y
R^{10} es NH_{2} e Y es -CH_{3}.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde dichos compuestos
tienen la fórmula
en la que R^{10} es OH e Y es
H;
R^{10} es NH_{2} e Y es
-S(O)_{2}-CH_{3};
R^{10} es OH e Y es
-S(O)_{2}-CH_{3};
R^{10} es NH_{2} e Y es
-S(O)_{2}-CH_{3}; y
R^{10} es OH e Y es
-C(O)-N(CH_{3})_{2}.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde dichos compuestos
tienen la fórmula
en la que R^{10} es OH e Y es H;
y
R^{10} es OH y
-S(O)_{2}-CH_{3};
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (II),
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable,
en la que
- - - - representa un enlace opcional, con la
condición de que sólo está presente uno de los enlaces opcionales en
un compuesto de fórmula (I);
X es N-Y, O o S donde Y se
selecciona del grupo que consta de H, CR^{14}R^{15}R^{16},
S(O)R^{17}, S(O)_{2}R^{18},
C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21},
C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24},
C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y
S(O)_{2}NR^{31}R^{32};
Z se selecciona del grupo que consta de H,
hidroxi, alcoxi, ariloxi, ciano, halógeno,
CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17},
\hbox{S(O) _{2} R ^{18} ,}
C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21},
C(O)OR^{24}, C(S)NR^{22}R^{23},
C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y
S(O)_{2}NR^{31}R^{32}, con la condición de que
cuando esté presente el enlace opcional conectado a Z entonces Z es
oxígeno o azufre;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{11},R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16},
R^{26} y R^{27} para cada caso se elige cada uno
independientemente del grupo que consta de H, halógeno, hidroxi, tio
y ciano, o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo
que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, alquiloxi,
ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino y
alquil-carbonil-amino;
o cada par de R^{1} y R^{2}, R^{4} y
R^{5}, y R^{11} y R^{12} cuando están en posiciones
adyacentes, se consideran juntos independientemente para formar un
radical bivalente seleccionado del grupo que consta de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-O-CH=CH-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y -CR^{33}=CR^{34}-CR^{35}=CR^{36}-;
R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno
independientemente H, halógeno, amino, ciano, hidroxicarbonilo, o un
resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de
arilo, alquilo, alquiloxi, alquiltio, ariloxi, ariltio,
alcoxicarbonilo,
alquil-S(O)-alquilo,
alquil-S(O)_{2}-alquilo,
cianoarilalquilo y arilalquilo, con la condición de que cuando
R^{7}, R^{8} o R^{9} está unido a uno de los átomos de
nitrógeno del anillo de imidazolilo, R^{7}, R^{8} o R^{9} es H
o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que
consta de arilo, alquilo, alcoxicarbonilo,
alquil-S(O)-alquilo,
alquil-S(O)_{2}-alquilo,
cianoarilalquilo y arilalquilo;
R^{10} se selecciona del grupo que consta de H,
amino, azido, hidroxi, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, ciano,
hidroxi-carbonilo, mono- o
di-alquilamino, alquiloxi, cicloalquilo,
cicloalquilamino, cicloalquiloxi, imidazolilo, imidazolilo
sustituido, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio,
OS(O)_{2}R^{18}, OC(O)R^{19},
OC(O)NR^{20}R^{21},
OC(S)NR^{22}R^{23},
OS(O)NR^{29}R^{30} y OS
(O)_{2}NR^{31}R^{32};
R^{17} y R^{18}, para cada caso son cada uno
independientemente H, OH o un resto opcionalmente sustituido
seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo;
R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23},
R^{24}, R^{25}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y
R^{32} para cada caso son cada uno independientemente H o un resto
opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de
alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y
heterociclilo;
o cada par de R^{20} y R^{21}, R^{22} y
R^{23}, R^{29} y R^{30}, y R^{31} y R^{32} se consideran
juntos independientemente para formar un radical bivalente
seleccionado del grupo que consta de
-(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-,
-(CR^{38}R^{39})_{t}- y
-(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(C(O))_{u}-,
donde r y s son cada uno independientemente 1 a 3, t es 2 a 6 y u es
1 ó 2;
R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{38}
y R^{39} para cada caso se selecciona cada uno independientemente
del grupo que consta de H, amino, halógeno, ciano, alquilo, alquilo
sustituido, arilo, arilo sustituido, alquiloxi, ariloxi, alquiltio,
ariltio, mono- o di-alquilamino, arilamino,
hidroxi, heterociclilo y tio;
y R^{40} es H,
S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19},
C(O)NR^{20}R^{21},
C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24},
C(S)OR^{25},
S(O)_{2}NR^{31}R^{32} o un resto opcionalmente
sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{11}, R^{12} y R^{13}
son cada uno H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, ciano o
alquiloxi.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{10} es OH, H,
halógeno, azido, amino, mono- o di-alquilamino,
OS(O)_{2}R^{18},
OC(O)NR^{20}R^{21} o
OS(O)_{2}NR^{31}R^{32}.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{7}, R^{8} y
R^{9} son cada uno H, alquilo, alquilo sustituido o
cianoarilalquilo.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde X es
N-Y e Y es H, CR^{14}R^{15}R^{16},
S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19},
C(O)NR^{20}R^{21}, C(O)OR^{24} o
S(O)_{2}NR^{31}R^{32}.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno halógeno o
H.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno cloro o H.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{7}, R^{8}, y
R^{9} son cada uno alquilo (C_{1}-C_{4}) o
H.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{7}, R^{8}, y
R^{9} son cada uno metilo o H.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{10} es OH, amino,
OS(O)_{2}R^{18},
OC(O)NR^{20}R^{21} o
OS(O)_{2}NR^{31}R^{32}.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{4}, R^{5}, y
R^{6} son cada uno H.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde Z es hidrógeno,
halógeno o C(O)NR^{20}R^{21}.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde Y es H, metilo
\hbox{S(O) _{2} R ^{18} ,}
C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21},
C(O)OR^{24} o
S(O)_{2}NR^{31}R^{32}.
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde dichos compuestos
tienen la fórmula:
en la que Z es H, R^{10} es OH e Y es
H;
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
-S(O)_{2}-CH_{3};
Z es H, R^{10} es OH e Y es
-S(O)_{2}-CH_{3};
Z es H, R^{10} es OH e Y es
-C(O)-N(CH_{3})_{2};
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
-C(O)-N(CH_{3})_{2};
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es H;
Z es H, R^{10} es OH e Y es
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
Z es H, R^{10} es OH e Y es
-S(O)_{2}-Fenilo;
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
-S(O)_{2}-Fenilo;
Z es H, R^{10} es OH e Y es
-C(O)-N(CH_{2}CH_{3})_{2};
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
-C(O)-N(CH_{2}CH_{3})_{2};
Z es H, R^{10} es OH e Y es CH_{3};
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es CH_{3};
Z es H, R^{10} es OH e Y es
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
Z es H, R^{10} es OH e Y es
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
Z es H, R^{10} es OH e Y es
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
Z es H, R^{10} es OH e Y es
-C(O)-CH_{3};
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
-C(O)-CH_{3};
Z es H, R^{10} es OH e Y es
-S(O)_{2}-CF_{3};
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
-S(O)_{2}-CF_{3};
Z es H, R^{10} es OH e Y es
-S(O)_{2}-CH_{2}-CF_{3};
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
-S(O)_{2}-CH_{2}-CF_{3};
Z es H, R^{10} es OH e Y es
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
Z es H, R^{10} es OH e Y es
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
Z es H, R^{10} es OH e Y es
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
Z es H, R^{10} es OH e Y es
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
Z es H, R^{10} es OH e Y es
-C(O)-NH_{2};
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
-C(O)-NH_{2};
Z es H, R^{10} es OH e Y es
\vskip1.000000\baselineskip
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
\vskip1.000000\baselineskip
Z es Cl, R^{10} es NH_{2} e Y es
\vskip1.000000\baselineskip
Z es Cl, R^{10} es NH_{2} e Y es
-S(O)_{2}-CH_{3};
Z es H, R^{10} es OH e Y es
\newpage
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
Z es H, R^{10} es OH e Y es
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
Un grupo preferido de compuestos de los
compuestos inmediatamente anteriores es donde dichos compuestos
tienen la fórmula:
en la que Z es H, R^{10} es OH e Y es
H;
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
-S(O)_{2}-CH_{3};
Z es H, R^{10} es OH e Y es
-S(O)_{2}-CH_{3};
Z es H, R^{10} es OH e Y es
-C(O)-N(CH_{3})_{2};
Z es H, R^{10} es OH e Y es
-C(O)-CH_{3}; y
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
-C(O)-CH_{3};
En otro aspecto, esta invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I) o (II), como se ha definido en lo que
antecede, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Todavía en otro aspecto, esta invención
proporciona un procedimiento para tratar un tumor, fibrosos o
reestenosis en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar
a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o
(II), como se ha definido en lo que antecede, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable.
Todavía en otro aspecto, esta invención
proporciona un método para inhibir la prenil transferasa en un
sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto
una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (II), como se
ha definido en lo que antecede, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable.
Todavía en otro aspecto, la presente invención se
dirige a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula 3,
de acuerdo con el siguiente esquema, que comprende hacer reaccionar
un compuesto de fórmula 1, de acuerdo con el siguiente esquema, con
un aril-litio de fórmula 2, en cuyo caso X^{3} es
Li, en un disolvente orgánico inerte, hasta que la reacción se ha
completado sustancialmente,
en el que P es un grupo protector y los otros
sustituyentes son como se han definido para el compuesto de fórmula
(II) en lo que
antecede.
Todavía en otro aspecto, la presente invención se
dirige a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula 2,
de acuerdo con el siguiente esquema, que comprende hacer reaccionar
un compuesto de fórmula 1, de acuerdo con el siguientes esquema,
con un reactivo de cloración hasta que la reacción se ha completado
sustancialmente,
en el que los sustituyentes son como se han
definido para el compuesto de fórmula II en lo que
antecede.
En un aspecto incluso adicional, la presente
invención se dirige a un procedimiento para sintetizar un compuesto
de fórmula 3, de acuerdo con el siguiente esquema, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con amoniaco líquido
anhidro o un disolvente orgánico inerte saturado con amoniaco
anhidro, hasta que la reacción se ha completado sustancialmente
en el que los sustituyentes son como se han
definido para el compuesto de fórmula (II) en lo que
antecede.
A continuación se listan definiciones de
diferentes términos usados para describir esta invención. Estas
definiciones se aplican a los términos cuando se usan a lo largo de
esta memoria descriptiva y reivindicaciones, salvo que se limite de
otra forma en casos específicos, individualmente o como parte de un
grupo mayor.
En la parte del compuesto de fórmula (I) o (II),
donde se muestran los dos enlaces opcionales, sólo puede estar
presente uno de los enlaces opcionales en un compuesto. Cuando el
enlace opcional directamente unido a la variable Z está presente,
entonces Z es un oxígeno o azufre.
El término "alquilo" se refiere a grupos
hidrocarbonados no sustituidos de cadena lineal o ramificada, de 1
a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 7 átomos de
carbono.
La expresión "alquilo sustituido" se refiere
a un grupo alquilo sustituido, por ejemplo, con uno a cuatro
sustituyentes, tales como halógeno, hidroxi, alcoxi, oxo,
alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino,
aralquilamino, aminas disustituidas en las que los 2 sustituyentes
del amino se seleccionan de alquilo, arilo o aralquilo;
alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino
sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol,
alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono,
aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo,
sulfonamido, por ejemplo SO_{2}NH_{2}, sulfonamido sustituido,
nitro, ciano, carboxi, carbamilo, por ejemplo CONH_{2}, carbamilo
sustituido, por ejemplo CONH-alquilo,
CONH-arilo, CONH-aralquilo o casos
donde hay dos sustituyentes en el nitrógeno seleccionados de
alquilo, arilo o aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo
sustituido, guanidino y heterociclos, tales como indolilo,
imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo,
pirimidilo y similares. Donde se ha indicado antes que el
sustituyente está además sustituido, lo estará con alquilo, alcoxi,
arilo o aralquilo.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" se refiere a grupo
aromático monocíclico o bicíclico que tiene 6 a 12 átomos de
carbono en la parte del anillo, tal como fenilo, naftilo, bifenilo
y difenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido.
El término "arilalquilo" se refiere a un
grupo arilo unido directamente por un grupo alquilo, tal como
bencilo.
La expresión "arilo sustituido" se refiere a
un grupo arilo sustituido, por ejemplo, uno a cinco sustituyentes
tales como alquilo; alquilo sustituido, halógeno, trifluorometoxi,
trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino,
alquilamino, arilalquilamino, arilalquilamino, dialquilamino,
alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi,
carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono,
alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi y similares. El sustituyente
puede estar además sustituido con hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo,
arilo sustituido, alquilo sustituido, o arilalquilo.
El término "alquenilo" se refiere a grupos
hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de
carbono, preferiblemente 2 a 15 átomos de carbono, y más
preferiblemente 2 a 8 átomos de carbono, que tienen de uno a cuatro
dobles enlaces.
La expresión "alquenilo sustituido" se
refiere a un grupo alquenilo sustituido, por ejemplo, con uno a
tres sustituyentes, tales como arilo, arilo sustituido, halógeno,
hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono,
alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo,
carbamilo sustituido, guanidino, indolilo, imidazolilo, furilo,
tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y
similares.
El término "alquinilo" se refiere a grupos
hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de
carbono, preferiblemente 2 a 15 átomos de carbono, y más
preferiblemente 2 a 8 átomos de carbono, que tienen uno a cuatro
triples enlaces.
La expresión "alquinilo sustituido" se
refiere a un grupo alquinilo sustituido, por ejemplo, con un
sustituyente tal como halógeno, hidroxi, alcoxi, alcanoilo,
alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol,
alquiltio, alquiltio, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano,
carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino y heterociclo,
por ejemplo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo,
piridilo, pirimidilo y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
sistema de anillo hidrocarbonado cíclico, saturado, opcionalmente
sustituido, que preferiblemente contiene 1 a 3 anillos y 3 a 7
carbonos por anillo, que puede estar además condensado con un anillo
carbocíclico C3-C7 insaturado. Entre los grupos de
ejemplo se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo,
y adamantilo. Entre los sustituyentes de ejemplos se incluyen uno o
más grupos alquilo como se han descrito antes, o uno o más grupos
descritos antes como sustituyentes de alquilo.
Los términos "heterociclo", heterocíclico y
"heterociclilo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no
aromático, completamente saturado o insaturado, opcionalmente
sustituido, por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico de
4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a
15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo. Cada anillo del
grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2,
3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
donde los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar también
opcionalmente oxidados, y los heteroátomos nitrógeno pueden estar
también opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede
estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono.
Entre los grupos heterocíclicos monocíclicos de
ejemplo se incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo,
oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo,
isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo,
isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo,
piperidinilo, piperazinilo, 2-oxazepinilo,
azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo,
N-oxo-piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo,
tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfóxido,
tiamorfolinil-sulfona, 1,3-dioxolano
y tetrahidro-1,1-dioxotienilo,
dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo,
tetrazolilo y triazolilo, y similares.
Entre los grupos heterocíclicos bicíclicos de
ejemplo se incluyen benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo,
quinuclidinilo, quinolinilo, N-óxido de quinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo,
benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromanilo, cumarinilo,
cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo,
furopiridinilo (tal como
furo[2,3-c]piridinilo,
furo[3,1-b]piridinilo) o
furo[2,3-b]piridinilo),
dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como
3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo),
bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo,
benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzopirazolilo,
di-hidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo,
dihidrobenzotiopiranilo,
dihidrobenzotiopiranil-sulfona,
dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo,
naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo,
quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo,
tienotienilo, y similares.
Entre los sustituyentes de ejemplo se incluyen
uno o más grupos alquilo como se han descrito antes, o uno o más
grupos descritos antes como sustituyentes de alquilo. También están
incluidos heterociclos más pequeños, tales como, epóxidos y
aziridinas.
El término "heteroátomos" incluirá oxígeno,
azufre y nitrógeno.
Un compuesto de fórmula (I) o (II) puede formar
sales farmacéuticamente aceptables que también están dentro del
alcance de esta invención. Se prefieren las sales farmacéuticamente
aceptables (es decir, no tóxicas y fisiológicamente aceptables),
aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, para aislar o
purificar los compuestos de esta
invención.
invención.
Un compuesto de fórmula (I) o (II) puede formar
sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio, y litio, con
metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, con bases
orgánicas tales como dicilohexilamina, tributilamina, piridina y
aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Dichas sales se
pueden obtener, por ejemplo, por intercambio de protones de ácido
carboxílico, si contienen un ácido carboxílico, con el ion deseado
en un medio en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido
de evaporación. Como saben los expertos en la técnica se pueden
formar otras sales.
Un compuesto de fórmula (I) o (II) puede formar
sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Dichas
sales incluyen las formadas con cloruro de hidrógeno, bromuro de
hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético,
ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido bencenosulfónico, ácido
toluenosulfónico, y otros diferentes (por ejemplo, nitratos,
fosfatos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos,
salicilatos y similares). Dichas sales se pueden formar haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (I) o (II) en una cantidad
equivalente del ácido en un medio en el que la sal precipita, o en
un medio acuoso, seguido de evaporación.
Como saben los expertos en la técnica, los usos
conocidos y potenciales de los inhibidores de la prenil transferasa
son variados y numerosísimos, tal como para tratar la reestenosis o
una enfermedad proliferativa tisular. Entre los ejemplos de
enfermedades proliferativas tisulares se incluyen tanto las
asociadas con proliferación de células benignas tales como
fibrosis, hiperplasia prostática benigna, ateroesclerosis y
reestenosis; como las asociadas con proliferación de células
malignas tales como cáncer (por ejemplo, tumores mutantes de ras).
Entre los ejemplos de dichos tumores se incluyen cánceres de pecho,
colon, páncreas, próstata, pulmón, ovario, epidérmico y
hematopoyético (Sepp-Lorenzino, I, y col.,
Cancer Research, 55: 5302, 1995). Otras enfermedades y
estados para los que se pueden usar los inhibidores de la prenil
transferasa, son el tratamiento de neoplasma, infección fúngica,
arteriosclerosis, enfermedad de la retina, hepatitis, enfermedad
renal, leucemia mieloide, infección vírica, tumor del sistema
nervioso e infección vírica.
De acuerdo con esto, la presente invención
incluye en su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden,
como un ingrediente activo, al menos uno de los compuestos de
Fórmula I asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar por las vías de administración oral, parenteral (por
ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o
subcutánea, o implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o
tópica, y se pueden formular con vehículos farmacéuticamente
aceptables, para proporcionar formas de dosificación adecuadas para
cada vía de administración.
Las formas de dosificación sólida para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos
y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto
activo se mezcla con al menos un vehículo farmacéuticamente
aceptable inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas
formas de dosificación también pueden comprender, como es normal en
la práctica, sustancias adicionales distintas de dichos diluyentes
inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato
magnésico. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las
formas de dosificación también pueden comprender agentes de
tamponamiento. Los comprimidos y píldoras se pueden preparar
adicionalmente con revestimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes, elixires farmacéuticamente aceptables que contienen
diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como
agua. Además de dichos diluyentes inertes, las composiciones
también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes,
agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, de
sabor y perfumes.
Las preparaciones de acuerdo con esta invención
para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones o
emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Ejemplos de disolventes
o vehículos no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol,
aceites vegetales, tales como aceite de oliva y aceite de maíz,
gelatina, y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de
etilo. Dichas formas de dosificación también pueden contener
adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes,
emulsionantes y de dispersión. Se pueden esterilizar, por ejemplo,
por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, por
incorporación de agentes esterilizantes en las composiciones, por
irradiación de las composiciones, o por calentamiento de las
composiciones. También se pueden fabricar en forma de composiciones
sólidas estériles, que se pueden disolver en agua estéril, o algún
otro medio inyectable estéril, antes de usar.
Las composiciones para administración rectal o
vaginal preferiblemente son supositorios que pueden contener, además
de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o
una cera para supositorio.
Las composiciones para administración nasal o
sublingual también se preparan con excipientes patrón conocidos en
la técnica.
Además, un compuesto de esta invención se puede
administrar en una composición de liberación sostenida tal como las
descritas en las siguientes patentes. La patente de EE.UU. nº
5.672.659 enseña composiciones de liberación sostenida que
comprenden un agente bioactivo y un poliéster. La patente de EE.UU.
nº 5.595.760 enseña composiciones de liberación sostenida que
comprenden un agente bioactivo en una forma gelificable. La
solicitud de EE.UU. nº 08/929.363 presentada el 9 de Septiembre,
1997, enseña composiciones polímeras de liberación sostenida que
comprenden un agente bioactivo y quitosán. La solicitud de EE.UU. nº
08/740.778 presentada el 1 de Noviembre, 1996, enseña composiciones
de liberación sostenida que comprende un agente bioactivo y
ciclodextrina. La solicitud de EE.UU. nº 09/015.394 presentada el 29
de Enero, 1998, enseña composiciones absorbible de liberación
sostenida de un agente bioactivo. Las enseñanzas de las patentes y
solicitudes anteriores se incorporan en la presente memoria como
antecedente.
La dosificación del ingrediente activo en las
composiciones de esta invención se puede variar; sin embargo, es
necesario que la cantidad de ingrediente activo sea tal que se
obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosificación
seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de
administración, y de la duración del tratamiento. Generalmente, se
administran niveles de dosificación entre 0,0001 a 100 mg/kg de
peso corporal diarios, a seres humanos y otros animales, por
ejemplo, mamíferos, para obtener liberación eficaz de la hormona de
crecimiento.
Un intervalo de dosificación preferido es 0,01 a
100,0 mg/kg de peso corporal diario, que se puede administrar como
una sola dosis o dividido en dosis múltiples.
Se puede ensayar la actividad de un compuesto de
fórmula (I) o (II) como un inhibidor de la prenil transferasa de
acuerdo con el siguiente ensayo in vitro.
Se ensaya la actividad de la farnesil transferasa
por [^{3}H]farnesilación de la proteína
H-Ras humana recombinante de tipo salvaje, usando el
método de microplaca y filtración. La mezcla de incubación
contiene, en un volumen total de 25 \mul: Tris HCl 50 mM (pH
7,5), ditiotreitol 5 mM, ZnCl_{2} 20 \muM, MgCl_{2} 40 mM,
pirofosfato de [^{3}H]farnesilo 0,6 \muM (22,3 Ci/mmol),
H-Ras 4 \muM y 10 \mug de farnesil transferasa
de citosol de cerebro humano. Los compuestos de ensayo se añaden en
un disolvente adecuado, y las incubaciones empiezan por adición de
la farnesil transferasa. Después de aproximadamente 60 minutos a
37ºC, la reacción se para por adición de 100 \mul de HCl al 10%
en etanol, y se deja incubar aproximadamente 15 minutos a
aproximadamente 37ºC, después se añaden 150 \mul de etanol
absoluto, y la mezcla de incubación se filtra en microplacas
Unifilter GF/B y se lava 6 veces con etanol. Después de añadir 50
\mul de Microscint 0, las placas se contaron en un contador de
centelleo Packard Top Count. La actividad de la geranilgeranil
transferasa se ensaya por el mismo procedimiento, pero usando
H-Ras recombinante humano de tipo CVLL 4 \muM,
pirofosfato de [^{3}H]geranilgeranilo 0,6 \muM (19,3
Ci/mmol) y 100 \mug de geranilgeranil transferasa de cerebro
humano.
Salvo que se defina lo contrario, todos los
términos técnicos y científicos usados en la presente memoria
tienen el mismo significado que el entendido normalmente por un
experto en la técnica a la que pertenece esta invención. También,
todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, y otros
antecedentes mencionados en la presente memoria se incorporan como
antecedente.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar de acuerdo con los siguientes esquemas y descripciones
asociadas y por procedimientos conocidos por los expertos en la
técnica. Los materiales de partida y reactivos están disponibles en
el comercio o se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos
publicados conocidos por el experto en la técnica. Los
sustituyentes tienen las mismas definiciones que para el compuesto
de fórmula (II), mostrado en lo que antecede.
Esquema
1
Esta reacción se lleva a cabo por la reacción de
un aldehído o cetona de fórmula 1 con una fenilhidrazina de fórmula
2, en una mezcla de ácido/disolvente orgánico o un disolvente
ácido, tal como ácido acético, a una temperatura elevada,
preferiblemente a temperaturas de reflujo.
Esquema
2
Etapa
1
En el Esquema 2, el material de partida 1 tiene
un grupo protector, P^{1}, tal como un grupo fenilsulfonilo o
metilsulfonilo, en la posición 1 del anillo de indol. Un indol de
fórmula 1 se trata en un disolvente orgánico, tal como
tetrahidrofurano, con cinc activo a aproximadamente temperatura
ambiente para dar yoduro de 3-indolilcinc 2.
Etapa
2
Después, el producto 2 se acopla con un sistema
aromático con yodo o bromo 3 (X^{1} = I o Br), tal como
yodobenceno, en presencia de un catalizador, tal como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio, en un disolvente
orgánico a aproximadamente temperatura ambiente.
Etapa
3
Después, el producto 3 se hidroliza usando una
base adecuada, tal como KOH o NaOH en un disolvente adecuado, tal
como metanol, de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. Esta
etapa también se puede llevar a cabo por tratamiento con fluoruro
de tetraalquilamonio, tal como fluoruro de tetrabutilamonio, en un
disolvente orgánico adecuado tal como tetrahidrofurano, a una
temperatura elevada, preferiblemente temperaturas de reflujo.
Esquema
3
Etapa
1
En el Esquema 3, el compuesto 1 se reduce usando
un agente de reducción adecuado, tal como borano en un disolvente
orgánico que contiene un ácido adecuado, tal como tetrahidrofurano
que contiene ácido trifluoroacético de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente temperatura ambiente.
Etapa
2
Después, el producto 2 se protege haciéndolo
reaccionar con un agente adecuado, tal como cloruro de
metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo o
cloruro de fenilsulfonilo en presencia de una base, tal como
trietilamina o N,N-diisopropiletilamina en un
disolvente orgánico inerte, tal como diclorometano o
N,N-dimetilformamida de aproximadamente -78ºC a
aproximadamente temperatura ambiente.
Etapa
3
Después, el producto 3 se acopla con el cloruro
de ácido 4 en presencia de un ácido o ácido de Lewis, tal como
cloruro de aluminio, en un disolvente, tal como disulfuro de carbono
o diclorometano, de aproximadamente -78ºC a una temperatura elevada
tal como 100ºC.
Esquema
4
En el Esquema 4, el compuesto 1 se oxida
haciéndolo reaccionar con un agente oxidante, por ejemplo,
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
o dihidrato de acetato de manganeso (III) en un disolvente orgánico,
tal como dioxano o ácido acético, de aproximadamente temperatura
ambiente a aproximadamente 150ºC.
Esquema
5
En el Esquema 5, el compuesto 1 que tiene un
sustituyente yodo o bromo en la posición 2 (X^{2} = I o Br) se
hace reaccionar con un alquino 2 en presencia de un catalizador
adecuado, tal como acetato de paladio (II), una base adecuada tal
como carbonato potásico y otros agentes que son necesarios para la
reacción, tal como trifenilfosfina/cloruro de litio en un disolvente
orgánico, tal como N,N-dimetilformamida de
aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC.
Esquema
6
Etapa
1
En el Esquema 6, el compuesto 1 se trata con
ácido nitroso en un disolvente, tal como agua o ácido sulfúrico de
aproximadamente 0ºC a 50ºC.
Etapa
2
Después, el producto 2 se hace reaccionar con el
compuesto 3 en presencia de una base adecuada, tal como hidróxido
potásico en un disolvente tal como agua aproximadamente 0ºC. La
mezcla se trata con un ácido, tal como cloruro de hidrógeno en
etanol, de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 80ºC.
\newpage
Esquema
7
Etapa
1
En el Esquema 7, el compuesto 1 se hidroliza por
reacción con una base, tal como hidróxido potásico o hidróxido
sódico en una mezcla de disolventes, tal como agua/etanol o un
disolvente, tal como etanol o agua, a una temperatura elevada,
preferiblemente a temperaturas de reflujo.
Etapa
2
Después, el producto 2 se hace reaccionar con una
amina primaria o secundaria en presencia de un agente de
acoplamiento tal como hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
y una base, tal como diisopropiletilamina en un disolvente
orgánico, tal como N,N-dimetilformamida de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente.
\newpage
Esquema
8
En el Esquema 8, la reacción se lleva a cabo
haciendo reaccionar 1 con un agente de descarboxilación adecuado,
tal como quinolina/cobre a una temperatura elevada, preferiblemente
a temperaturas de reflujo para obtener un compuesto de fórmula
2.
Esquema
9
Etapa
1
En el Esquema 9, el compuesto 1 se reduce
haciéndolo reaccionar con un agente de reducción adecuado, tal como
borohidruro sódico en un disolvente orgánico adecuado, tal como éter
o tetrahidrofurano, dando el producto
\hbox{intermedio
2.}
Etapa
2
Después, el producto 2 se hace reaccionar con un
reactivo adecuado, tal como cloruro de tionilo o cloruro de
metanosulfonilo, para convertir el grupo hidroxi en un grupo
saliente activo, tal como cloro o grupo metilsulfonato (L^{1} = Cl
o CH_{3}S(O)_{2}O-).
Etapa
3
Después, el producto 3 se hace reaccionar con un
imidazol de fórmula 4 en presencia de una base adecuada, tal como
carbonato potásico en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo
a una temperatura elevada, preferiblemente a temperaturas de
reflujo. Si el grupo protector P opcional no es estable en las
condiciones de reacción y se hidroliza, puede ser necesaria otra
etapa adicional para introducir el grupo Y en el nitrógeno del
anillo de indol. Si esta etapa adicional es necesaria, el producto
intermedio se trata con Y-L, en el que L es un
grupo saliente activo, por ejemplo Y-Cl, por
ejemplo, cloruro de metanosulfonilo o cloruro de dimetilcarbamoilo,
en un disolvente orgánico inerte de aproximadamente -78ºC a
aproximadamente temperatura ambiente.
Esquema
10
En el Esquema 10, el compuesto 1 se hace
reaccionar con un imidazol de fórmula 2, en la que R^{7} es un
grupo protector opcional, tal como un grupo dimetilaminosulfonilo,
que se puede eliminar después de la adición. La reacción se produce
en presencia de una base adecuada, tal como
butil-litio. Si R^{8} es hidrógeno en la posición
2 del imidazol, entonces es necesario protegerlo temporalmente con
un grupo protector, tal como trietilsilano, haciéndolo reaccionar
con un reactivo adecuado, tal como clorotrietilsilano. Si el grupo
protector opcional P, tal como un grupo metilsulfonilo no es estable
en las condiciones de reacción y se escinde, se puede añadir otro
reactivo que pueda introducir un grupo Y en el nitrógeno del anillo
de indol, por ejemplo, Y-Cl, por ejemplo, cloruro de
metanosulfonilo o cloruro de dimetilcarbamoilo, en la mezcla de
reacción para obtener el compuesto deseado 3. El grupo
clorotrietilsililo se hidroliza durante el procedimiento de
tratamiento.
\newpage
Esquema
11
En el Esquema 11, el compuesto 1 se hace
reaccionar con un cloruro de arilalquilmagnesio (X^{3} =
Cl-Mg) o un aril-litio (X^{3} =
Li) mostrado como compuesto 2, en un disolvente orgánico inerte, tal
como tetrahidrofurano. Si el grupo protector opcional P, no es
estable en las condiciones de reacción y se escinde, se puede añadir
otro reactivo que pueda introducir un grupo Y en el nitrógeno del
anillo de indol, por ejemplo Y-Cl, por ejemplo,
cloruro de metanosulfonilo o cloruro de dimetilcarbamoilo, en la
mezcla de reacción para obtener el compuesto 3 deseado.
Esquema
12
Etapa
1
En el Esquema 12, la primera reacción se lleva a
cabo por reacción de un aldehído o cetona de fórmula 1 con una
fenilhidrazina o su derivado de fórmula 2 en una mezcla de
ácido/disolvente orgánico o un disolvente orgánico, tal como ácido
acético a una temperatura elevada, preferiblemente a temperaturas de
reflujo.
Etapa
2
Después, el producto 3 se hace reaccionar con
Y-L, en el que L es un grupo saliente activo, tal
como un grupo cloruro, en presencia de una base adecuada, tal como
trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente orgánico
inerte, tal como diclorometano o
N,N-dimetilformamida de aproximadamente -78ºC a
aproximadamente temperatura ambiente.
Etapa
3
Después, el producto 4 se convierte en un haluro
de arilmagnesio (M = MgX^{3}, en el que X^{3} = haluro, por
ejemplo Cl o Br) o un aril-litio (M = Li),
haciéndolo reaccionar con magnesio metálico, litio metálico o
alquil-litio, tal como butil-litio
en un disolvente orgánico inerte, tal como éter o tetrahidrofurano
de aproximadamente -12ºC a aproximadamente temperatura ambiente.
Etapa
4
Después, el producto 5 se hace reaccionar con la
cetona 6 en un disolvente orgánico inerte, tal como éter o
tetrahidrofurano de aproximadamente -12ºC a aproximadamente
temperatura ambiente.
Esquema
13
Etapa
1
En el Esquema 13, el material de partida 1 se
reduce haciéndolo reaccionar con un agente de reducción, tal como
borano en un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano que
contiene un ácido, tal como ácido trifluoroacético de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente.
Etapa
2
Después, el producto 2 se hace reaccionar con
Y-L, en el que L es un grupo saliente activo, tal
como un grupo cloro, en presencia de una base adecuada, tal como
trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente orgánico, tal
como diclorometano o N,N-dimetilformamida de
aproximadamente -78ºC a aproximadamente temperatura ambiente, dando
el compuesto 3.
Etapa
3
Después, el producto 3 se convierte en haluro de
arilmagnesio (M = MgX^{5}, en el que X^{5} = haluro) o
aril-litio (M = Li) haciéndolo reaccionar con
magnesio metálico, litio metálico o alquil-litio,
tal como butil-litio, en un disolvente orgánico
inerte, tal como éter o tetrahidrofurano de aproximadamente -12ºC a
aproximadamente temperatura
ambiente.
ambiente.
Etapa
4
Después, el producto 4 se hace reaccionar con la
cetona 5 en un disolvente orgánico inerte, tal como éter o
tetrahidrofurano, de aproximadamente -12ºC a aproximadamente
temperatura ambiente.
Esquema
14
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 14, el compuesto 1 se puede
convertir en el compuesto 2 haciéndolo reaccionar con un grupo de
reactivos adecuado, tal como metilsulfóxido/HCl concentrado o
persulfato potásico/acetato sódico en un disolvente adecuado, tal
como agua o un alcohol.
\newpage
Esquema
15
En el Esquema 15, el compuesto 1 se puede
convertir en el compuesto 3, por reacción con el compuesto 2 en
presencia de una base adecuada.
Esquema
16
En el Esquema 16, el compuesto 1 se puede
convertir en el compuesto 3, por reacción con el compuesto 2 en
condiciones adecuadas.
\newpage
Esquema
17
Etapa
1
En el Esquema 17, el compuesto 1 se convierte en
el compuesto 2, en el que P^{4}-O- es un grupo
saliente activo, tal como metilsulfonato,
p-toluenosulfonato o trifluorometanosulfonato,
haciéndolo reaccionar con un reactivo adecuado, tal como cloruro de
metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo o
anhídrido trifluorometanosulfónico, en un disolvente orgánico
inerte, tal como diclorometano.
Etapa
2
Después, el producto 2 se hace reaccionar con
azida sódica para dar el compuesto 3 en un disolvente orgánico, tal
como N,N-dimetilformamida de aproximadamente
temperatura ambiente a una temperatura elevada, tal como
aproximadamente 60ºC.
Etapa
3
Después, el producto 3 se reduce al compuesto 4,
haciéndolo reaccionar con un agente de reducción adecuado, tal como
trifenilfosfina con agua en un disolvente adecuado tal como
piridina.
Esquema
18
Etapa
1
En el Esquema 18, el compuesto 1 se puede
convertir en el compuesto 2 que tiene un grupo saliente activo, tal
como un grupo cloro, haciéndolo reaccionar con un reactivo adecuado,
tal como cloruro de tionilo de aproximadamente temperatura ambiente
a una temperatura elevada, preferiblemente a aproximadamente
38ºC.
Etapa
2
Después, el producto 2 se hace reaccionar con un
agente adecuado, tal como amoniaco líquido de temperatura baja tal
como -78ºC, a una temperatura elevada.
A una solución de 1-metilimidazol
(53 mg) en THF anhidro (3 ml) se añadió gota a gota una solución de
butil-litio en hexano (1,6 M, 430 \mul) a
aproximadamente -78ºC. La mezcla se agitó a aproximadamente -78ºC
durante aproximadamente 15 minutos. A la solución se añadió gota a
gota una solución de clorotrietilsilano en THF (1,0 M, 660 \mul).
La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a
aproximadamente -78ºC, y a ésta se añadió gota a gota una solución
de butil-litio en hexano (1,6 M, 430 \mul). La
solución se agitó a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 1
hora, y en los siguientes 15 minutos se calentó a aproximadamente
-15ºC. La solución se enfrió a aproximadamente -78ºC. A ésta se
añadió gota a gota una solución de
1-metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-(4-clorobenzoil)indol
(95 mg) (véase la preparación #7) en THF (2 ml). La mezcla se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 2
horas. La solución se enfrió a aproximadamente 0ºC y se le añadió
metanol y agua. La mezcla se agitó durante aproximadamente 2 horas.
La solución se concentró a vacío. El residuo se disolvió en
diclorometano (DCM) y se lavó una vez con agua. La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna, en sílice,
eluyendo con DCM/MeOH 95:5. Dando el compuesto del título Rf = 0,20
(sílice, DCM/MeOH 9:1), EM (ES) 447,2; PM calculado = 447,4, 60 mg,
rendimiento: 63%.
Alternativamente, el compuesto del Ejemplo 1, el
(\pm)-3-(3-clorofenil)-5-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]indol
se puede sintetizar de acuerdo con el siguiente procedimiento. A
una solución de 1-metilimidazol (53 mg) en THF
anhidro (3 ml) se añadió gota a gota una solución de
butil-litio en hexano (1,6 M, 430 \mul) a
aproximadamente -78ºC. La mezcla se agitó a aproximadamente -78ºC
durante aproximadamente 15 minutos. A la solución se añadió gota a
gota una solución de clorotrietilsilano en THF (1,0 M, 660 \mul).
La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se
enfrió a aproximadamente -78ºC, y se le añadió gota a gota una
solución de butil-litio en hexano (1,6 M, 430
\mul). La solución se agitó a aproximadamente -78ºC durante
aproximadamente 1 h y en los siguientes 15 min se calentó a
aproximadamente -15ºC. La solución se enfrió a aproximadamente
-78ºC. A ésta se añadió gota a gota una solución de
1-metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-(4-clorobenzoil)indolina
(95 mg) (véase la preparación #6) en THF (2 ml). La mezcla se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 2
horas. La solución se enfrió a aproximadamente 0ºC, y se le añadió
metanol y agua. La mezcla se agitó durante aproximadamente 2 h. La
solución se concentró a vacío. El residuo se disolvió en
diclorometano (DCM) y se lavó una vez con agua. La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de
sílice, eluyendo con DCM/MeOH 95:5, dando el compuesto del
título.
Los enantiómeros del compuesto del título se
pueden separar usando técnicas conocidas en la técnica, tal como
HPLC preparativa en una columna quiral.
A una solución de 1-metilimidazol
(88 mg) en THF anhidro (3 ml) se añadió gota a gota una solución de
butil-litio en hexano (1,6 M, 694 \mul) a
aproximadamente -78ºC. La mezcla se agitó a aproximadamente -78ºC
durante aproximadamente 15 minutos. A la solución se añadió gota a
gota una solución de clorotrietilsilano en THF (1,0 M, 1,08 ml). La
mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante
aproximadamente 1 hora. La solución se enfrió a aproximadamente
-78ºC. A ésta se añadió gota a gota una solución de
butil-litio en hexano (1,6 M, 694 \mul). La
mezcla se agitó a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 1
hora, y después se calentó a aproximadamente -15ºC. Se agitó a
aproximadamente -15ºC durante aproximadamente 15 minutos. La
solución se enfrió a aproximadamente -78ºC. A la solución se añadió
gota a gota una solución de
1-metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-(4-clorobenzoil)indolina
(150 mg) (véase la preparación #6) en THF (2 ml). La mezcla se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 2
horas. La solución se enfrió a aproximadamente -78ºC. A ésta se
añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (116 mg). La solución
se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó toda la
noche. La solución se enfrió a aproximadamente 0ºC. A ésta se
añadió agua y se agitó durante aproximadamente 2 horas. La solución
se diluyó con DCM y la capa orgánica se separó y se concentró a
vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
en sílice, eluyendo con CHCl_{3}/MeOH 95:5, dando el compuesto del
título en forma de un sólido. EM (ES): 525,1; PM calculado = 525,5,
30 mg, rendimiento: 17%.
Alternativamente, el compuesto del Ejemplo 2, el
(\pm)-1-metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]indol
se puede sintetizar de acuerdo con el siguiente procedimiento.
A una solución de 1-metilimidazol
(88 mg) en THF anhidro (1,5 ml) se añadió gota a gota una solución
de butil-litio en hexano (1,6 M, 694 \mul) a
aproximadamente -78ºC. La mezcla se agitó a aproximadamente -78ºC
durante aproximadamente 30 min. A la solución se añadió gota a gota
una solución de clorotrietilsilano en THF (1,0 M, 1,11 ml). La
mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura
ambiente durante aproximadamente 1 hora. La solución se enfrió a
aproximadamente -78ºC. A ésta se añadió gota a gota una solución de
butil-litio en hexano (1,6 M, 694 \mul). La
mezcla se agitó a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 1
hora y se calentó a aproximadamente -15ºC durante los siguientes 30
min. La solución se enfrió a aproximadamente -78ºC. A ésta se añadió
gota a gota una solución de
1-metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-(4-clorobenzoil)indol
(150 mg) (véase la preparación # 7) en THF (1 ml). La solución se
calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente
durante 19 horas. La solución se enfrió a -78ºC. A ésta se añadieron
gota a gota cloruro de metanosulfonilo (163 mg) y después
diisopropiletilamina (87 mg). La solución se calentó a temperatura
ambiente en 1 hora y se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas. A la solución se añadieron 4 ml de solución acuosa de HCl 1 N
y 4 ml de THF. La solución se agitó a 0ºC durante 1,5 horas. El
disolvente orgánico se separó a vacío. La solución acuosa se
neutralizó a pH = 8 por adición de solución acuosa de KOH 6 N a 0ºC.
La solución acuosa se extrajo con DCM dos veces. Las capas
orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera una vez, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con
CH_{3}Cl/MeOH/Et_{3}N, 98:2:0,1. El compuesto del título se
obtuvo en forma de un sólido, 44 mg, rendimiento: 25%. EM (ES)
525,5, PM calculado = 525,3.
Alternativamente, el compuesto del Ejemplo 2, el
(\pm)-1-metilsulfonil-(3-clorofenil)-5-[(4-clorofenil)hidroxil(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]indol
también se preparó de forma análoga al procedimiento descrito para
preparar en Ejemplo Y, usando cloruro de metanosulfonilo en lugar
de cloruro de 4-morfolinocarbonilo. Rendimiento:
77%. EM (Calculado): 526,46, EM(ES): 526.
Los enantiómeros del compuesto del título se
pueden separar usando una técnica conocida en la técnica, tal como
HPLC preparativa en una columna quiral.
El compuesto del título se sintetizó de forma
análoga al segundo procedimiento descrito para preparar el Ejemplo
2, usando cloruro de dimetilcarbamilo en lugar de cloruro de
metanosulfonilo. EM (electropulverización): 518,2; PM calculado:
518,5.
Se inyectó SOCl_{2} recién destilado (18 ml) en
(\pm)-1-metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-[(4-clorofenil)
hidroxi(1-metil-1H-imidazol-il)metil]indol
(1) (1,74 g, 3,31 mmoles, véase el Ejemplo 2) en atmósfera de
N_{2} y se agitó a aproximadamente 38ºC durante aproximadamente
21 horas. La mezcla se evaporó a sequedad a vacío. Se obtuvieron
1,9 g del producto intermedio
(\pm)-1-metilsulfonil-3-(3-colorofenil)-5-[cloro(4-clorofenil)
(1-metil-1H-imidazol-il)metil]indol,
y se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. El
producto intermedio bruto se recogió en 15 ml de THF y se inyectó
en 45 ml de solución de NH_{3} líquido en atmósfera de N_{2} a
-78ºC. La mezcla se agitó durante aproximadamente 2 h y se calentó
gradualmente a temperatura ambiente. La solución de la reacción se
diluyó con cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se evaporó
a sequedad a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de cloruro
de metileno y MeOH (5/0,2). Las fracciones puras se mezclaron y se
separaron los componentes volátiles. La amina se convirtió en la
sal de HCl y se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}/hexano. El
precipitado se filtró y secó a vacío toda la noche, dando 1,02 g
(56%) del compuesto del título. EM (Calculado) 525,46, EM (ES):
525,2.
El compuesto del título se sintetizó de forma
análoga al segundo procedimiento descrito para preparar el Ejemplo
2, usando cloruro de 1-pirrolidincarbonilo en lugar
de cloruro de metanosulfonilo. EM (electropulverización): 544,3; PM
calculado: 544,51.
El compuesto del título se sintetizó de forma
análoga al segundo procedimiento descrito para preparar el Ejemplo
2, usando cloruro de dietilcarbamilo en lugar de cloruro de
metanosulfonilo. EM (electropulverización): 546,2; PM calculado:
546,5.
El compuesto del título se sintetizó de forma
análoga al primer procedimiento descrito para preparar el Ejemplo 2,
usando anhídrido acético en lugar de cloruro de metanosulfonilo. EM
(electropulverización): 489,2; PM calculado: 489,4.
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, excepto que se
hizo reaccionar el
(\pm)-1-metil-sulfonil-3-(3-colorofenil)-5-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-il)metil]indol
con cloruro de tionilo durante aproximadamente 3 días en lugar de
21 h. Rendimiento 55%. EM (calculado): 559,91, EM (ES): 559,00.
Se enfrió una solución en THF (75 ml) de
1-metilimidazol (5,28 ml, 66,12 mmoles) a
aproximadamente -78ºC, a la que se añadió
n-butil-litio en hexano 2,5 M
(28,25 ml, 70,628 mmoles) en atmósfera de N_{2}. La mezcla se
agitó durante aproximadamente 30 min a aproximadamente -78ºC, y
después se añadió gota a gota clorotrietilsilano 1 M (69,13 ml,
69,13 mmoles) en THF. Se quitó el baño de enfriamiento y la solución
de la reacción se agitó durante aproximadamente otras 2 horas.
Después, se enfrió otra vez a aproximadamente -78ºC, y se le inyectó
el mismo volumen de solución de
n-butil-litio, y se agitó durante
aproximadamente 1 h, y se calentó gradualmente a temperatura
ambiente en aproximadamente 40 min. Después, se enfrió a
aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 20 min, y se le añadió
una solución en THF de
3-(3-clorofenil)-5-(4-clorobenzoil)indol
(5,5 g, 15,027 mmoles, véase la Preparación 8 a continuación), y se
agitó durante aproximadamente 15 min a aproximadamente -78ºC.
Después de quitar el baño de enfriamiento, la mezcla se agitó
durante aproximadamente 0,5 h, y se añadieron 130 ml de éter. La
mezcla se agitó a aproximadamente 57ºC en atmósfera de N_{2} toda
la noche. La TLC (CH_{2}Cl_{2}: MeOH 5/0,6, AcOEt: hexano 1:1)
mostró que la reacción se había completado. Se enfrió a
aproximadamente 0ºC y se inyectaron 9 ml (75,14 mmoles) de cloruro
de 4-morfolincarbonilo y se agitó durante
aproximadamente 5 h. Se trató con solución saturada de NH_{4}Cl
(100 ml x 3). Se separaron los componentes volátiles de la capa
orgánica, y el residuo se recogió en 250 ml de CH_{2}Cl_{2}, que
se lavó con HCl 2 M (100 ml x 2), solución saturada de NaHCO_{3}
(100 ml x 2) y salmuera (100 ml x 3). La solución orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se separaron los componentes volátiles. El
producto bruto se purificó por cromatografía ultrarápida en gel de
sílice, eluyendo con una solución mezcla de CH_{2}Cl_{2} y
metanol (5:0,25). Las fracciones puras se mezclaron y evaporaron a
vacío a sequedad. Se obtuvieron 7 g del compuesto del título
(rendimiento 83%). EM (calculado): 561,2, EM (ES): 561,2.
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al procedimiento descrito para preparar el Ejemplo 4, usando
(\pm)-1-(4-morfolincarbamoil)-3-(3-clorofenil)-5-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]indol
(véase el Ejemplo Y) en lugar de (\pm)-1
-metilsulfonil-(3-clorofenil)-5-[(4-clorofenil)hidroxil(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]indol.
Rendimiento: 72%. EM (Calculado): 560,49, EM (ES): 560,30.
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de
forma análoga a los procedimientos detallados para los Ejemplos 1 a
4 pero usando los materiales de partida y modificaciones adecuados,
que son conocidos por los expertos en la técnica. Los Ejemplos 5,
6, 8, 10, 12, 16, 18, 20, 22, B, D, F, J, L, N, P, R y X se pueden
sintetizar de forma análoga al Ejemplo 4. Los Ejemplos 9, 15, 17,
19, A, C, E, I, K, M, O, Q y W se pueden sintetizar de forma
análoga al Ejemplo 2. El Ejemplo U se puede sintetizar de forma
análoga al Ejemplo V.
Los Ejemplos 13 y 14 se obtuvieron haciendo
reaccionar el compuesto de la Preparación 8, a continuación, con
yodometano en presencia de K_{2}CO_{3} en DMF a aproximadamente
80ºC durante aproximadamente 5 h. El producto intermedio resultante
(donde Y es metilo, véase la siguiente tabla de Ejemplos) se dividió
en dos lotes. Un lote se sometió a un esquema sintético análogo al
primer procedimiento descrito para el Ejemplo 2 excepto que la
etapa de hacerlos reaccionar con cloruro de metanosulfonilo no se
llevó a cabo, para obtener el compuesto del Ejemplo 13. El otro lote
de producto intermedio se sometió a un esquema sintético análogo al
Ejemplo 4, para obtener el compuesto del Ejemplo 14.
Preparación
1
Una solución de ácido
3-clorofenilacético (5,00 g, 29,3 mmoles),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida-HCl
(6,18 g, 32,2 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol
(HOBt; 4,00 g, 29,3 mmoles) en diclorometano (DCM; 40 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos. La solución
se enfrió a aproximadamente 0ºC. A ésta se añadió
N,O-dimetilhidroxilamina-HCl (2,86
g, 29,0 mmoles) y diisopropiletilamina (DIEA; 3,80 g, 29,3 mmoles).
La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó
durante aproximadamente 5 horas. La solución se diluyó con 100 ml
de DCM y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2
veces), solución acuosa de HCl 1 N (2 veces) y salmuera (2 veces),
se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío.
El líquido obtenido se purificó por cromatografía en columna en
sílice, eluyendo con EtOAc/hexano 1:1. El compuesto del título se
obtuvo en forma de líquido incoloro. Rendimiento: 5,60 g, 89%. Rf =
0,44 (sílice, EtOAc/hexano 1:1), RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
7,18-7,34 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,22
(s, 3H).
Preparación
2
Una suspensión de LiAlH_{4} (1,90 g, 51 mmoles)
en éter anhidro (250 ml) se agitó a temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 1 h. La suspensión se
enfrió a aproximadamente -45ºC. A ésta se añadieron gotas de una
solución de
2-(3-clorofenil)-N-metoxi-N-metil-acetamida
(8,19 g, 38,3 mmoles, véase la Preparación 1) en 10 ml de
tetrahidrofurano anhidro (THF). La mezcla se calentó a
aproximadamente 0ºC y se agitó durante aproximadamente 3 horas.
Después, la solución se enfrió a aproximadamente -45ºC. A esta
solución se añadió lentamente una solución de KHSO_{4} (13 g) en
agua (aproximadamente 30 ml), y la mezcla resultante se filtró a
través de CELITE®. El filtrado se concentró a vacío, la solución
resultante se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa de HCl 1
N (2 veces), y salmuera (2 veces), se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El compuesto del título
se obtuvo en forma de un líquido (5,80 g), el cual se usó
inmediatamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rf
= 0,71 (sílice, EtOAc/hexano 1:3).
Preparación
3
Una solución de
2-(3-clorofenil)-acetaldehído (5,80
g, 37,5 mmoles) y fenilhidrazina (6,22 g, 57,5 mmoles) en ácido
acético glacial (150 ml) se saturó con nitrógeno burbujeando
N_{2} a través de la solución. Después la solución se calentó a
reflujo durante aproximadamente 2,5 horas. Se separó el disolvente a
vacío y el residuo obtenido se disolvió en DCM y se lavó con
solución acuosa de HCl 1 N (2 veces), solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (2 veces) y salmuera (2 veces), se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtró y concentró a vacío. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con
EtOAc/hexano 1:6. El compuesto del título se obtuvo en forma de un
aceite rojizo. Rendimiento: 5,30 g, 62%. Rf = 0,26 (sílice,
EtOAc/hexano 1:4).
Preparación
4
Se disolvió
3-(3-clorofenil)indol (5,30 g, 23,3 mmoles)
en 50 ml de BH_{3} 1 M en THF. La mezcla se enfrió a
aproximadamente 0ºC. A la solución se añadió lentamente TFA (50
ml). Después de la adición, la solución se agitó durante
aproximadamente 10 minutos. Se añadió a la solución lentamente
BH_{3} 1 M en THF (40 ml). La mezcla se agitó durante
aproximadamente 5 minutos y después se concentró a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con
EtOAc/hexano 1:6. El compuesto del título se obtuvo en forma de un
aceite (Rendimiento; 3,93 g, 74%). Rf = 0,20 (sílice, EtOAc/hexano
1:4). EM (ES): 229,1; PM calculado = 229,7).
Preparación
5
A una solución de
3-(3-clorofenil)indolina (3,88 g, 16,9
mmoles) y DIEA (2,40 g, 18,6 mmoles) en DCM (40 ml), se añadió gota
a gota cloruro de metanosulfonilo (2,13 g, 18,6 mmoles) a
aproximadamente 0ºC. La mezcla se agitó durante aproximadamente 1,5
horas. La solución se diluyó con DCM y se lavó con solución saturada
de NaHCO_{3} (2 veces), solución acuosa de HCl 1 N (2 veces) y
salmuera (2 veces) y se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y
se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna en sílice, eluyendo con EtOAc/hexano 1:4.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite.
Rendimiento: 4,40 g, 85%, Rf = 0,41, sílice, EtOAc/hexano 1:2. RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,52 (d, 1H),
7,24-7,34 (m, 3H), 7,20 (s, 1H),
7,02-7,14 (m, 3H), 4,59 (t, 1H), 4,38 (t, 1H), 3,87
(dd, 1H), 2,92 (s, 3H).
Preparación
6
A una solución de
1-metilsulfonil-3-(3-clorofenil)indolina
(4,40 g, 14,3 mmol, véase la Preparación 5) y cloruro de
4-clorobenzoilo (3,25 g, 18,6 mmol) en CS_{2} (25
ml) se añadió en porciones AlCl_{3} (7,62 g, 57,2 mmol) a
aproximadamente 0ºC. Se formó inmediatamente un precipitado marrón.
La mezcla se agitó durante aproximadamente 2 horas. A la mezcla se
añadieron lentamente 100 ml de agua fría que contenía 3 ml de HCl
concentrado. La solución se diluyó con DCM y la capa orgánica se
separó y lavó con solución acuosa de HCl 1 N (2 veces), solución
acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 veces) y salmuera (2 veces), se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna en sílice,
eluyendo con EtOAc/hexano 1:2. El compuesto del título se obtuvo en
forma de un sólido. Rendimiento = 3,90 g, 61%. Rf = 0,24 (sílice,
EtOAc/hexano 1:2). EM (ES): 445,2; PM calculado = 445,4. RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,67-7,76
(m, 3H), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,44 (s,
1H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,20 (m, 1H),
7,09-7,14 (m, 1H), 4,65 (t, 1H), 4,50 (t, 1H), 3,98
(dd, 1H), 3,02 (s, 3H).
Una solución de
1-metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-(4-clorobenzoil)indolina
(350 mg) y
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(356 mg) en dioxano (6 ml) se calentó a reflujo en atmósfera de
N_{2} durante aproximadamente 6 horas, y después se calentó a
aproximadamente 95ºC toda la noche. El disolvente se separó. El
residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice,
eluyendo con EtOAc/hexano 1:4. El compuesto del título se obtuvo en
forma de un sólido. EM(ES): 443,2, PM calculado = 443,4, Rf
= 0,38, sílice, EtOAc/hexano, 1:2. 195 mg, rendimiento: 56%.
Preparación
8
A una solución de
1-metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-(4-clorobenzoil)indol
(11,44 g, 25,76 mmol, véase la Preparación 7) en THF anhidro (150
ml), se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (33,5 ml, solución 1,0
M en THF). La solución resultante se calentó a reflujo en atmósfera
de nitrógeno durante aproximadamente 3 horas. El disolvente se
separó a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó
con HCl 1 N (2 veces), solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2
veces) y salmuera (2 veces), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna en sílice, eluyendo con EtOAc/hexano 1:4.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento = 8,1 g, 86%.
Claims (34)
1. Un compuesto de fórmula (I),
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable,
en la que
- - - - representa un enlace opcional;
X es N-Y, O o S, donde Y se
selecciona del grupo que consta de H, CR^{14}R^{15}R^{16},
S(O)R^{17}, S(O)_{2}R^{18},
C(O)R^{19},
C(O)NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32};
C(O)NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32};
Z se selecciona del grupo que consta de H, ciano,
halógeno, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17},
S(O)_{2}R^{18} y C(O)R^{19};
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16},
R^{26} y R^{27} se selecciona cada uno independientemente del
grupo que consta de H, halógeno, hidroxi, tio y ciano, o un resto
opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, alquiloxi,
ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino y
alquil-carbonil-amino;
o R^{1} y R^{2} cuando están en posiciones
adyacentes, o R^{4} y R^{5}, o R^{11} y R^{12}, se
consideran juntos par formar un radical bivalente seleccionado del
grupo que consta de -O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-O-CH=CH-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y -CR^{33}=CR^{34}-CR^{35}=CR^{36}-;
R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona cada uno independientemente
del grupo que consta de H, halógeno, arilo, alquilo, alquilo
sustituido, alquiloxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, amino, mono- o
di-alquilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo,
alquil-S(O)-alquilo,
alquil-S(O)_{2}-alquilo,
cianoarilalquilo, arilalquilo y arilalquilo sustituido;
R^{10} se selecciona del grupo que consta de H,
amino, azido, hidroxi, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, ciano,
hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, aminoalquilo, mono- o
dialquilaminoalquilo, mono- o di-alquilamino,
alcoxi, alquilcarbonilalquilo, cianoalquilo,
alquiloxicarbonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquilo,
cicloalquilamino, cicloalquilhidroxi, imidazoilo, imidazoilo
sustituido, aminocarbonilalquilo, ariloxi, tio, alquiltio,
OS(O_{2})R^{18}, OC(O)R^{19},
OC(O)NR^{20}R^{21},
OC(S)NR^{22}R^{23},
OS(O)NR^{29}R^{30},
OS(O)_{2}NR^{31}R^{32} y ariltio;
y R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20},
R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{28},
R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{37} para cada caso se
selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H,
alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, cicloalquilo, arilo y
arilalquilo;
o R^{20} y R^{21}, o R^{22} y R^{23}, o
R^{29} y R^{30}, o R^{31} y R^{32} se consideran juntos para
formar un radical bivalente seleccionado del grupo que consta de
-(CH_{2})_{r}-NR^{37}-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-
y -(CR^{38}R^{39})_{t}-, donde r y s son cada uno
independientemente 1 a 3 y t es 2 a 6;
R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{38}
y R^{39} se selecciona cada uno independientemente del grupo que
consta de H, halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, arilo,
arilo sustituido, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio,
alquilamino, arilamino, hidroxi y tio.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{11}, R^{12}, y R^{13} son cada uno H, halógeno, alquilo,
alquilo sustituido, ciano o alquiloxi.
\newpage
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R^{10} es OH, H, halógeno, azido, amino, mono- o
di-alquilamino, OS(O_{2})R^{18},
OC(O)NR^{20}R^{21} o
OS(O)_{2}NR^{31}R^{32}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno H, alquilo,
alquilo sustituido, amino o cianoarilalquilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que X es N-Y e Y es H,
CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)_{2}R^{18},
C(O)NR^{20}R^{21} o
S(O)_{2}NR^{29}R^{30}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{11}, R^{12} y
R^{13} son cada uno halógeno o hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{11}, R^{12} y
R^{13} son cada uno cloro o hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el que R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno alquilo
(C_{1}-C_{4}) o hidrógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno metilo o
hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
9, en el que R^{10} es OH, amino,
OS(O_{2})R^{18}, o
OC(O)NR^{20}R^{21}.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
10. en el que R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno H.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, en el que Z es hidrógeno.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
12, en el que Y es H, metilo, S(O)_{2}R^{18},
C(O)NR^{20}R^{21} o
\hbox{S(O) _{2} R ^{29} }R^{30}.14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
13, en el que dicho compuesto tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{10} es OH e Y es
H;
R^{10} es NH_{2} e Y es
-S(O)_{2}-CH_{3};
R^{10} es OH e Y es
-S(O)_{2}-CH_{3};
R^{10} es OH e Y es
-C(O)-N(CH_{3})_{2};
R^{10} es NH_{2} e Y es
-C(O)-N(CH_{3})_{2};
R^{10} es NH_{2} e Y es H;
R^{10} es OH e Y es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
R^{10} es NH_{2} e Y es
R^{10} es OH e Y es
-S(O)_{2}-Fenilo;
R^{10} es NH_{2} e Y es
-S(O)_{2}-Fenilo;
R^{10} es OH e Y es
-C(O)-N(CH_{2}CH_{3})_{2};
R^{10} es NH_{2} e Y es
-C(O)-N(CH_{2}CH_{3})_{2};
R^{10} es OH e Y es -CH_{3}; y
R^{10} es NH_{2} e Y es -CH_{3}.
15. Un compuesto de fórmula (II),
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable,
en la que
- - - - representa un enlace opcional, con la
condición de que sólo está presente uno de los enlaces opcionales en
un compuesto de fórmula (I);
X es N-Y, O o S, donde Y se
selecciona del grupo que consta de H, CR^{14}R^{15}R^{16},
S(O)R^{17}, S(O)_{2}R^{18},
C(O)R^{19},
C(O)NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32};
C(O)NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32};
Z se selecciona del grupo que consta de H,
hidroxi, alcoxi, ariloxi, ciano, halógeno,
CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17},
\hbox{S(O) _{2} R ^{18} ,}
C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21},
C(O)OR^{24}, C(S)NR^{22}R^{23},
C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y
S(O)_{2}NR^{31}R^{32}, con la condición de que
cuando esté presente el enlace opcional conectado a Z entonces Z es
oxígeno o azufre;R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{11},R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16},
R^{26} y R^{27} para cada caso se selecciona cada uno
independientemente del grupo que consta de H, halógeno, hidroxi, tio
y ciano, o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo
que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, alquiloxi,
ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino y
alquil-carbonil-amino;
o cada par de R^{1} y R^{2}, R^{4} y
R^{5}, y R^{11} y R^{12} cuando están en posiciones
adyacentes, se consideran juntos independientemente para formar un
radical bivalente seleccionado del grupo que consta de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-O-CH=CH-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y -CR^{33}=CR^{34}-CR^{35}=CR^{36}-;
R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno
independientemente H, halógeno, amino, ciano, hidroxicarbonilo, o un
resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de
arilo, alquilo, alquiloxi, alquiltio, ariloxi, ariltio,
alcoxicarbonilo,
alquil-S(O)-alquilo,
alquil-S(O)_{2}-alquilo,
cianoarilalquilo y arilalquilo, con la condición de que cuando
R^{7}, R^{8} o R^{9} está unido a uno de los átomos de
nitrógeno del anillo de imidazolilo, R^{7}, R^{8} o R^{9} es H
o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que
consta de arilo, alquilo, alcoxicarbonilo,
alquil-S(O)-alquilo,
alquil-S(O)_{2}-alquilo,
cianoarilalquilo y arilalquilo;
R^{10} se selecciona del grupo que consta de H,
amino, azido, hidroxi, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, ciano,
hidroxi-carbonilo, mono- o
di-alquilamino, alquiloxi, cicloalquilo,
cicloalquilamino, cicloalquiloxi, imidazolilo, imidazolilo
sustituido, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio,
OS(O)_{2}R^{18}, OC(O)R^{19},
OC(O)NR^{20}R^{21},
OC(S)NR^{22}R^{23},
OS(O)NR^{29}R^{30} y
OS(O)_{2}NR^{31}R^{32};
R^{17} y R^{18}, para cada caso son cada uno
independientemente H, OH o un resto opcionalmente sustituido
seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo;
R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23},
R^{24}, R^{25}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y
R^{32} para cada caso son cada uno independientemente H o un resto
opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de
alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y
heterociclilo;
o cada par de R^{20} y R^{21}, R^{22} y
R^{23}, R^{29} y R^{30}, y R^{31} y R^{32} se consideran
juntos independientemente para formar un radical bivalente
seleccionado del grupo que consta de
-(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-,
-(CR^{38}R^{39})_{t}- y
-(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(C(O))_{u}-,
donde r y s son cada uno independientemente 1 a 3, t es 2 a 6 y u
es 1 ó 2;
R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{38}
y R^{39} para cada caso se selecciona cada uno independientemente
del grupo que consta de H, amino, halógeno, ciano, alquilo, alquilo
sustituido, arilo, arilo sustituido, alquiloxi, ariloxi, alquiltio,
ariltio, mono- o di-alquilamino, arilamino, hidroxi,
heterociclilo y tio;
y R^{40} es H,
S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19},
C(O)NR^{20}R^{21},
C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24},
C(S)OR^{25},
S(O)_{2}NR^{31}R^{32} o un resto opcionalmente
sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
15, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno H, halógeno, alquilo,
alquilo sustituido, ciano o alquiloxi.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
16, en el que R^{10} es OH, H, halógeno, azido, amino, mono- o
di-alquilamino, OS(O)_{2}R^{18},
OC(O)NR^{20}R^{21} o
OS(O)_{2}NR^{31}R^{32}.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
17, en el que R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno H, alquilo,
alquilo sustituido o cianoarilalquilo.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
18, en el que X es N-Y e Y es H,
CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)_{2}R^{18},
C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21},
C(O)OR^{24} o
S(O)_{2}NR^{31}R^{32}.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
19, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{11}, R^{12} y
R^{13} son cada uno halógeno o H.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
20, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{11}, R^{12} y
R^{13} son cada uno cloro o H.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
21, en el que R^{7}, R^{8}, y R^{9} son cada uno alquilo
(C_{1}-C_{4}) o H.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
22, en el que R^{7}, R^{8}, y R^{9} son cada uno metilo o
H.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
23, en el que R^{10} es OH, amino,
OS(O)_{2}R^{18},
OC(O)NR^{20}R^{21} o
OS(O)_{2}NR^{31}R^{32}.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
24, en el que R^{4}, R^{5}, y R^{6} son cada uno H.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
25, en el que Z es hidrógeno, halógeno o
C(O)NR^{20}R^{21}.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
26, en el que Y es H, metilo S(O)_{2}R^{18},
C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21},
C(O)OR^{24} o
S(O)_{2}NR^{31}R^{32}.
28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
27, en el que dicho compuesto tiene la fórmula:
en la que Z es H, R^{10} es OH e Y es
H;
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
-S(O)_{2}-CH_{3};
Z es H, R^{10} es OH e Y es
-S(O)_{2}-CH_{3};
Z es H, R^{10} es OH e Y es
-C(O)-N(CH_{3})_{2};
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
-C(O)-N(CH_{3})_{2};
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es H;
Z es H, R^{10} es OH e Y es
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
Z es H, R^{10} es OH e Y es
-S(O)_{2}-Fenilo;
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
-S(O)_{2}-Fenilo;
Z es H, R^{10} es OH e Y es
-C(O)-N(CH_{2}CH_{3})_{2};
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
-C(O)-N(CH_{2}CH_{3})_{2};
Z es H, R^{10} es OH e Y es -CH_{3};
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
-CH_{3};
Z es H, R^{10} es OH e Y es
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
\newpage
Z es H, R^{10} es OH e Y es
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
Z es H, R^{10} es OH e Y es
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
Z es H, R^{10} es OH e Y es
-C(O)-CH_{3};
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
-C(O)-CH_{3};
Z es H, R^{10} es OH e Y es
-S(O)_{2}-CF_{3};
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
-S(O)_{2}-CF_{3};
Z es H, R^{10} es OH e Y es
-S(O)_{2}-CH_{2}-CF_{3};
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
-S(O)_{2}-CH_{2}-CF_{3};
Z es H, R^{10} es OH e Y es
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
Z es H, R^{10} es OH e Y es
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
Z es H, R^{10} es OH e Y es
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
Z es H, R^{10} es OH e Y es
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
Z es H, R^{10} es OH e Y es
-C(O)-NH_{2};
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
-C(O)-NH_{2};
Z es H, R^{10} es OH e Y es
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
Z es Cl, R^{10} es NH_{2} e Y es
Z es Cl, R^{10} es NH_{2} e Y es
-S(O)_{2}-CH_{3};
Z es H, R^{10} es OH e Y es
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
Z es H, R^{10} es OH e Y es
o
Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es
29. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 15, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
30. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 15, en la preparación de un
medicamento para tratar un tumor, fibrosis, reestenosis, neoplasma,
infección fúngica, arteriosclerosis, carcinoma, tumor benigno,
enfermedad de la retina, hepatitis, enfermedad renal, leucemia
mieloide, infección vírica, tumor del sistema nervioso, infección
vírica, tumor de pecho, tumor de páncreas, o tumor de cerebro en un
sujeto que lo necesite.
31. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 15, en la preparación de un
medicamento para inhibir la prenil transferasa en un sujeto que lo
necesite.
32. Un procedimiento para sintetizar un compuesto
de fórmula 3, de acuerdo con el siguiente esquema, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1, de acuerdo con el
siguiente esquema, con un aril-litio de fórmula 2,
en cuyo caso X^{3} es Li, en un disolvente orgánico inerte, hasta
que la reacción se ha completado,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que P es un grupo protector,
Y se selecciona del grupo que consta de H,
CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17},
S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19},
C(O) NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23},
C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25},
S(O)NR^{29}R^{30} y
S(O)_{2}NR^{31}R^{32};
Z se selecciona del grupo que consta de H,
hidroxi, alcoxi, ariloxi, ciano, halógeno,
CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17},
\hbox{S(O) _{2} R ^{18} ,}
C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21},
C(O)OR^{24}, C(S)NR^{22}R^{23},
C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y
S(O)_{2}NR^{31}R^{32}, con la condición de que
cuando esté presente el enlace opcional conectado a Z entonces Z es
oxígeno o azufre;R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16},
R^{26} y R^{27} para cada caso se selecciona cada uno
independientemente del grupo que consta de H, halógeno, hidroxi, tio
y ciano, o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo
que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, alquiloxi,
ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino y
alquil-carbonil-amino;
o cada par de R^{1} y R^{2}, o R^{4} y
R^{5}, y R^{11} y R^{12}, cuando están en posiciones
adyacentes, se consideran juntos independientemente para formar un
radical bivalente seleccionado del grupo que consta de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-O-CH=CH-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y -CR^{33}=CR^{34}-CR^{35}=CR^{36}-;
R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona cada uno
independientemente de H, halógeno, amino, ciano, hidroxicarbonilo, o
un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta
de arilo, alquilo, alquiloxi, alquiltio, ariloxi, ariltio,
alcoxicarbonilo,
alquil-S(O)-alquilo,
alquil-S(O)_{2}-alquilo,
cianoarilalquilo, y arilalquilo; con la condición de que cuando
R^{7}, R^{8} o R^{9} está unido a uno de los átomos de
nitrógeno del anillo de imidazolilo, R^{7}, R^{8} o R^{9} es H
o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que
consta de arilo, alquilo, alcoxicarbonilo,
alquil-S(O)-alquilo,
alquil-S(O)_{2}-alquilo,
cianoarilalquilo y arilalquilo;
R^{17} y R^{18}, para cada caso son cada uno
independientemente H, OH o un resto opcionalmente sustituido
seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo;
R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23},
R^{24}, R^{25}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y
R^{32} para cada caso son cada uno independientemente H o un resto
opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de
alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y
heterociclilo;
o cada par de R^{20} y R^{21}, R^{22} y
R^{23}, R^{29} y R^{30}, y R^{31} y R^{32} se consideran
juntos independientemente para formar un radical bivalente
seleccionado del grupo que consta de
-(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-,
-(CR^{38}R^{39})_{t}- y
-(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(C(O))_{u}-,
donde r y s son cada uno independientemente 1 a 3, t es 2 a 6 y u es
1 ó 2;
R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{38}
y R^{39} para cada caso se selecciona cada uno independientemente
del grupo que consta de H, amino, halógeno, ciano, alquilo, alquilo
sustituido, arilo, arilo sustituido, alquiloxi, ariloxi, alquiltio,
ariltio, mono- o di-alquilamino, arilamino, hidroxi,
heterociclilo y tio;
y R^{40} es H,
S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19},
C(O)NR^{20}R^{21},
C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24},
C(S)OR^{25},
S(O)_{2}NR^{31}R^{32} o un resto opcionalmente
sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo.
33. Un procedimiento para sintetizar un compuesto
de fórmula 2, de acuerdo con el siguiente esquema, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1, de acuerdo con el
siguientes esquema, con un reactivo de cloración hasta que la
reacción se ha completado,
en el
que
X es N-Y, O o S, donde Y se
selecciona del grupo que consta de H, CR^{14}R^{15}R^{16},
S(O)R^{17}, S(O)_{2}R^{18},
C(O)R^{19},
C(O)NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32};
C(O)NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32};
Z se selecciona del grupo que consta de H,
hidroxi, alcoxi, ariloxi, ciano, halógeno,
CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17},
\hbox{S(O) _{2} R ^{18} ,}
C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21},
C(O)OR^{24}, C(S)NR^{22}R^{23},
C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y
S(O)_{2}NR^{31}R^{32}, con la condición de que
cuando esté presente el enlace opcional conectado a Z entonces Z es
oxígeno o azufre;R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16},
R^{26} y R^{27} para cada caso se selecciona cada uno
independientemente del grupo que consta de H, halógeno, hidroxi, tio
y ciano, o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo
que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, alquiloxi,
ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino y
alquil-carbonil-amino;
o cada par de R^{1} y R^{2}, o R^{4} y
R^{5}, y R^{11} y R^{12}, cuando están en posiciones
adyacentes, se consideran juntos independientemente para formar un
radical bivalente seleccionado del grupo que consta de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-O-CH=CH-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y -CR^{33}=CR^{34}-CR^{35}=CR^{36}-;
R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno
independientemente H, halógeno, amino, ciano o un resto
opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de H,
halógeno, arilo, alquilo, alquiloxi, alquiltio, ariloxi, ariltio,
alcoxicarbonilo,
alquil-S(O)-alquilo,
alquil-S(O)_{2}-alquilo,
cianoarilalquilo, y arilalquilo; con la condición de que cuando
R^{7}, R^{8} o R^{9} está unido a uno de los átomos de
nitrógeno del anillo de imidazolilo, R^{7}, R^{8} o R^{9} es H
o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que
consta de arilo, alquilo, alcoxicarbonilo,
alquil-S(O)-alquilo,
alquil-S(O)_{2}-alquilo,
cianoarilalquilo y arilalquilo;
R^{17} y R^{18}, para cada caso son cada uno
independientemente H, OH o un resto opcionalmente sustituido
seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo;
R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23},
R^{24}, R^{25}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y
R^{32} para cada caso son cada uno independientemente H o un resto
opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de
alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y
heterociclilo;
o cada par de R^{20} y R^{21}, R^{22} y
R^{23}, R^{29} y R^{30}, y R^{31} y R^{32} se consideran
juntos independientemente para formar un radical bivalente
seleccionado del grupo que consta de
-(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-,
-(CR^{38}R^{39})_{t}- y
-(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(C(O))_{u}-,
donde r y s son cada uno independientemente 1 a 3, t es 2 a 6 y u es
1 ó 2;
R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{38}
y R^{39} para cada caso se selecciona cada uno independientemente
del grupo que consta de H, amino, halógeno, ciano, alquilo, alquilo
sustituido, arilo, arilo sustituido, alquiloxi, ariloxi, alquiltio,
ariltio, mono- o di-alquilamino, arilamino, hidroxi,
heterociclilo y tio;
y R^{40} es H,
S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19},
C(O)NR^{20}R^{21},
C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24},
C(S)OR^{25},
S(O)_{2}NR^{31}R^{32} o un resto opcionalmente
sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo.
34. Un procedimiento para sintetizar un compuesto
de fórmula 3, de acuerdo con el siguiente esquema, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con amoniaco liquido
anhidro o un disolvente orgánico inerte saturado con amoniaco
anhidro cuando n, p y q son 0 cada uno, o hidróxido amónico cuando
n, p y q no son cada uno 0, hasta que se ha completado la
reacción
X es N-Y, O o S, donde Y se
selecciona del grupo que consta de H, CR^{14}R^{15}R^{16},
S(O)R^{17}, S(O)_{2}R^{18},
C(O)R^{19},
C(O)NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32};
C(O)NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32};
Z se selecciona del grupo que consta de H,
hidroxi, alcoxi, ariloxi, ciano, halógeno,
CR^{14}R^{15}R^{16},
S(O)R^{17},
\hbox{S(O) _{2} R ^{18} ,}
C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21},
C(O)OR^{24}, C(S)NR^{22}R^{23},
C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y
S(O)_{2}NR^{31}R^{32}, con la condición de que
cuando esté presente el enlace opcional conectado a Z entonces Z es
oxígeno o azufre;R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16},
R^{26} y R^{27} para cada caso se selecciona cada uno
independientemente del grupo que consta de H, halógeno, hidroxi, tio
y ciano, o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo
que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, alquiloxi,
ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino y
alquil-carbonil-amino;
o cada par de R^{1} y R^{2}, o R^{4} y
R^{5}, y R^{11} y R^{12}, cuando están en posiciones
adyacentes, se consideran juntos independientemente para formar un
radical bivalente seleccionado del grupo que consta de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-O-CH=CH-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y -CR^{33}=CR^{34}-CR^{35}=CR^{36}-;
R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona cada uno
independientemente de H, halógeno, amino, ciano, hidroxicarbonilo, o
un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta
de arilo, alquilo, alquiloxi, alquiltio, ariloxi, ariltio,
alcoxicarbonilo,
alquil-S(O)-alquilo,
alquil-S(O)_{2}-alquilo,
cianoarilalquilo, y arilalquilo; con la condición de que cuando
R^{7}, R^{8} o R^{9} está unido a uno de los átomos de
nitrógeno del anillo de imidazolilo, R^{7}, R^{8} o R^{9} es H
o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que
consta de arilo, alquilo, alcoxicarbonilo,
alquil-S(O)-alquilo,
alquil-S(O)_{2}-alquilo,
cianoarilalquilo y arilalquilo;
R^{17} y R^{18}, para cada caso son cada uno
independientemente H, OH o un resto opcionalmente sustituido
seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo;
R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23},
R^{24}, R^{25}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y
R^{32} para cada caso son independientemente H o un resto
opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de
alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y
heterociclilo;
o cada par de R^{20} y R^{21}, R^{22} y
R^{23}, R^{29} y R^{30}, y R^{31} y R^{32} se consideran
juntos independientemente para formar un radical bivalente
seleccionado del grupo que consta de
-(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-,
-(CR^{38}R^{39})_{t}- y
-(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(C(O))_{u}-,
donde r y s son cada uno independientemente 1 a 3, t es 2 a 6 y u es
1 ó 2;
R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{38}
y R^{39} para cada caso se selecciona cada uno independientemente
del grupo que consta de H, amino, halógeno, ciano, alquilo, alquilo
sustituido, arilo, arilo sustituido, alquiloxi, ariloxi, alquiltio,
ariltio, mono- o di-alquilamino, arilamino, hidroxi,
heterociclilo y tio;
y R^{40} es H,
S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19},
C(O)NR^{20}R^{21},
C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24},
C(S)OR^{25},
S(O)_{2}NR^{31}R^{32} o un resto opcionalmente
sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo.
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