PL184168B1 - Nowa pochodna 2-chinolonu, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania pochodnej 2-chinolonu - Google Patents

Abstract

1. N ow a pochodna 2-chinolonu o wzorze (I) w którym linia kropkowana oznacza ewentualne wiazanie, X oznacza tlen lub siarke, R 1 oznacza wodór, C 1 -12alkil, A r1 , A r 2 C 1 -6alkil, hydroksyC1-6alkil, C 1-6alkiloksyC1 -6alkil, mono- lub di(C1 -6alkilo)aminoC1-6alkil, aminoC1 -6alkil, lub rodnik o w zorze-A lk1-C(=O )-R9, gdzie Alk1 -oznacza C 1 -6alkanodiyl,R9 oznacza hydroksyl, C 1-6alkil, g rupe C 1 -8alkilo aminowa podstawiona przez C 1-6alkiloksykarbonyl, R2 i R 3, kazdy z nich oznacza niezaleznie wodór, hydroksyl, atom chlorowca, C 1 -6alkil, C 1 -6alkiloksyl, hydroksy-C1 -6alkiloksyl, Ar2-o ksyl, Ar2C 1 -6alkiloksyl, trichlorowcometyl, C2- 6 alkenyl, lub kiedy znajduja sie w sasiadujacych pozycjach, R2 i R 3 wziete razem, m oga two- rzyc dwuwartosciowy rodnik o wzorze -O-CH 2-O- (a-1), -O-CH 2-CH2-O- (a-2), R4 oraz R5, kazdy z nich oznacza niezaleznie wodór, A r1 , C 1 -6alkil, C 1 -6alkiloksyl, grupe C 1 - 6 alkilotio, grupe aminowa, hydroksykarbo nyl lub C 1 -6alkiloksykarbonyl, R6 oraz R7, kazdy z nich oznacza niezaleznie wodór, atom chlorowca, C 1-6alkil lub C 1-6alkiloksyl, R8 oznacza wodór, C 1 -6alkil, C 1 -6alkiloksykarbonyl, hydroksyC1 -6alkil, am inoC1 -6alikl, mono- lub di (C 1 -6alkilo)aminoC1 -6alkil, C 1-6alkiloksyC1-6alkil, A r1 , Ar2C1-6alkiloksyC1-6alkil, C 1-6alkilotioC1-6alkil, R 1 0 oznacza wodór, C 1-6alkil,l C 1 -6alkiloksyl lub atom chlorowca, R 11 oznacza wodór lub C 1 -6alkil, A r1 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C 1 -6alkilem, hydroksylem, grupa aminowa, C 1 -6alkiloksylem lub atomem chlorowca, a A r oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C 1-6alkilem, hydroksylem, grupa aminowa, C 1 - 6 alkiloksylem lub atomem chlorowca, j e j forma stereoizomeryczna, je j farmaceutycznie dopuszczalna, kwasowa lub zasadowa, sól addycyjna. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna 2-chinolonu, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania pochodnej 2-chinolonu. Nowe związki hamują białkową transferazę farnezylową, w związku z czym znajdują zastosowanie jako leki.

Onkogeny często kodują komponenty białkowe dróg przekazywania sygnałów, co prowadzi do stymulacji wzrostu komórkowego oraz mitogenezy. Ekspresja onkogenu w hodowanych komórkach prowadzi do transformacji komórkowej, charakteryzującej się zdolnością komórek do wzrostu na żelu agarowym oraz wzrostu komórek w postaci gęstych ognisk, wykazujących brak kontaktowego zahamowania wzrostu, które wykazująnieprzekształcone komórki. Mutacja i/lub nadmierna ekspresja niektórych onkogenów, często towarzyszy ludzkim nowotworom. Szczególnągrupę onkogenów znanąjako ras, zidentyfikowano u ssaków, ptaków, insektów, mięczków, roślin, grzybów i drożdży.

Rodzina ssaczych onkogenów ras obejmuje trzy główne grupy („izoformy”): onkogeny H-ras, K-ra oraz N-ras. Te onkogeny ras zawierająkod blisko spokrewnionych białek, o nazwie grupowej p21^ras. Z chwilą przyłączenia do błony komórkowej, mutujące lub onkogenne postaci p21^ras, będą dostarczały sygnału dla transformacji i niekontrolowanego wzrostu złośliwych komórek nowotworowych. Dla osiągnięcia potencjału transformacji, prekursor onkoproteiny p2\^ras musi przejść enzymatycznie katalizowaną farnezylację reszty cysteinowej, zlokalizowanej na karboksylowym końcu tetrapeptydu. A zatem, inhibitory enzymu, który katalizuje tę modyfikację białkowej transferazy farnezylowej, będą zapobiegać przyłączeniu p21^ras do błony komórkowej i blokować nieprawidłowy wzrost nowotworów ras-transformowanych. I stąd, generalniejest akceptowane przez specjalistów to, że inhibitory transferazy farnezylowej mogąbyć bardzo przydatne jako czynniki przeciwnowotworowe w przypadku nowotworów, w których ras ma swój udział w transformacji.

Ponieważ, zmutowane, onkogenne formy ras często znajduje się w wielu nowotworach ludzkich, a zwłaszcza w ponad 50% przypadków nowotworów okrężnicy i trzustki (Kohl i inni, Science, tom 260, 183-4-1837, 1993), zasugerowano, że inhibitory transferazy farnezylowej mogą być bardzo użyteczne przeciwko tym rodzajom nowotworu.

Z EP-0371564, znanajest (1H-azol-1-ilometylo) podstawiona chinolina i pochodne chinolinonu, które powstrzymują eliminację kwasów witaminy A z osocza. Niektóre z tych związków

184 168 mają również zdolność hamowania tworzenia androgenów z progestagenów i/lub hamowania działania kompleksu enzymatycznego aromatazy.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe związki według niniejszego wynalazku, wszystkie mające podstawnik fenylowy w pozycji-4 części 2-chinolonowej, wykazują aktywność hamującą transferazy farnezylowej.

Wynalazek dotyczy nowej pochodnej 2-chinolonu o wzorze (I)

w którym linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie;

X oznacza tlen lub siarkę;

Ri oznacza wodór, Cj^alkil, a?, Ai^Cj-galkil, hydroksyCj-galkil, Cj.6alkiloksyCl.6alkil, mono- lub di(Cj_6alkilo)aminoCj_6alkil, aminoCj-galkil, lub rodnik o wzorze -Alkj*C(^:=O)-R9, gdzie Alk-oznacza Cj-galkanodiyl, R9 oznacza hydroksyl, Cj-galkil, grupę Cj.galkiloaminową podstawioną przez C j .galkiloksykarbonyl;

R2 i R3, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, hydroksyl, atom chlorowca, C j-galkil, Cj-galkiloksyl, hydroksy-Cj-galkiloksyl, Aroksyl, A^Cj-galkiloksyl, trichlorowcometyl, C2.6alkenyl; lub kiedy znajdują się w sąsiadujących pozycjach, R² i R3 wzięte razem, mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze

-O-CH_rO- (a-l),

-O-CH₂-CH2-O- (a-2),

R4 oraz R5, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, Ar! Cj-galkil, Cj-galkiloksyl, grupę Cj.galkilotio, grupę aminową hydroksykarbonyl lub Cj_galkiloksykarbonyl;

R6 oraz R7, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, atom chlorowca, Cj-galkil lub Cj^alkiloksyl,

R8 oznacza wodór, C^alkil, Cj-galkiloksykarbonyl, hydroksyCj-galkil, aminoCj-galkil, mono- lub di (Cj.galkilofiminoCj.galkil, C^galkiloksyCj.galkil, A?, Ar2CJ.galkiloksyCl_6alkil, Cj-galkilotioCj-galkil;

Rio oznacza wodór, Cj.galkil, Cj-galkiloksyl lub atom chlorowca;

R ii oznacza wodór lub C i^alkil;

Ari oznacza fenyl lub fenyl podstawiony Cj.galkilem, hydroksylem, grupą aminową, Cjgalkiloksylem lub atomem chlorowca; a

Ar² oznacza fenyl lub fenyl podstawiony Cj-galkilem, hydroksylem, grupą aminową, Cj-galkiloksylem lub atomem chlorowca;

jej forma stereoizomeryczna, jej farmaceutycznie dopuszczalna, kwasowa lub zasadowa, sól addycyjna.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym X oznacza tlen.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Ri oznacza wodór, Cjgalkil lub C j _6alkiloksyC j -galkil.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R6 oznacza wodór, a R7 oznacza atom chlorowca.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R8 oznacza wodór, Cj-galkil lub hydroksyCj-galkil.

Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, którym jest

4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)- iH-imidazol-1 -ilo)metylo]-1 -metylo^tyHj-chinolinon;

4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-).H-imidazol-)-ilo)metylo]-2-()H)-chinolinon;

6-[)-(4-chlorofenylo)-)-hydroksy-)-()H-rmidazol-)-rlo)etylo]-)-metylo-4-fenylo-2 (iH)-chinolinon;

4-(3_chlorofenylo)-6-[)_(4-chlorofenylo)-)-()H-imidazol-)-iIo)etyło]-)-meeylo-2 -(1H)chinolinon;

4-(3-chlorofenylo)-6-[d-(4-chlorofenylo)-1 -(5-metylo- iH-imid.azol-1 illo)etylo]- - -metylo-2( iHRchmolinon;

4-(3-chlorofenylo)-6-[i -(4-chlorofenylo)-2-hyckΌksy-()H-iπiidizol- - ^ο^γΊο- - -metylo-2( LHl-chinolinon;

monohydrat soli kwasu etanodiowego (2:3) 4_(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo) iHimidazol-1 -ilo)metylo]-1 -(2-metoksyetylo)-2 (iHj-chinolmonu;

sól kwasu etanodiowego (i:i) 6-[(4-chlorofenylo) (iH-imidazol-i-ilojmetyloj^-n^-dibenzodioksol-S-ilo^l-metylo^tyHj-chinolmonu; ich s1^er^eoiz^om^ty'c/^r^e formiy lub farmaceutycznie dopuszczalne, kwasowe lub zasadowe, ich sole addycyjne.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynnąpochodną2-chinolonu o wzorze (i), w którym linia kropkowana, X, Ri, R), R3, R4 R⁵, R6, R⁷, R⁸, Rio i Ru mają wyżej podane znaczenie; jej formę stereoizomeryczną, jej farmaceutycznie dopuszczalną, kwasową lub zasadową, sól addycyjną.

Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej polegający na mieszaniu farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i/lub substancji pomocniczych oraz substancji czynnej, według wynalazku polega na tym, że jako substancję czynną stosuje się pochodną 2-chinolonu o wzorze (I), w którym linia kropkowana, X, Ri, R), R3, R⁴, R5, r6, r7, r8, R10 i r ii mająwyżej podane znaczenie; jej formę stereoizomeryczną, jej farmaceutycznie dopuszczalną, kwasową lub zasadową, sól addycyjną.

Pochodna 2-chinolonu o wzorze (I), w którym linia kropkowana, X, Ri, R) R3, R4, R5, r6, R7, R8, Rio i Rii mająwyżej podane znaczenie; jej forma seereoizomeryczna, jej farmaceutycznie dopuszczalna, kwasowa lub zasadowa, sól addycyjna do stosowania jako lek do hamowania białkowej transferazy farnezylowej.

Sposób wytwarzania pochodnej 2-chinolonu o wzorze (I), w którym linia kropkowana, X, Ri, R), R3, R4, R5, r6, r7, r8, rio i rii mająwyżej podane znaczenie; jej formy stereoizomerycznej, jej farmaceutycznie dopuszczalnej, kwasowej lub zasadowej, soli addycyjnej polega według wynalazku na tym, że:

a) przeprowadza się N-alkilowanie imidazolu o wzorze (II) lub jego soli metalu alkaliczne-

N-alkitowanie (II) (III) (I)

184 168 przy czym we wzorach (II) i (III) linia kropkowana, R¹, R², R3, R⁴, R5, r6, r7, r8, r¹⁰, r^h i X mają wyżej podane znaczenia, a W oznacza grupę odszczepialną,

b) przeprowadza się reakcję związku pośredniego o wzorze (IV) z reagentem o wzorze (V), w którym Y oznacza, albo węgiel albo siarkę, takim jak, na przykład, 1, l'-karbonylo-bis[1H-imidazol];

(V) przy czym we wzorach (IV) i (V) R1, R2, R3, r4, R?, r6, r7, r8, rio, ri 1 i χ mają wyżej podane znaczenie;

c) cyklizuje się związek pośredni o wzorze (VI) w którym R¹, R2, r3, r4, R-\ r⁶, r7, r8, rio, R ii mają wyżej podane znaczenie, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (I-a), oznaczający związek o wzorze (I), w którym linia kropkowana oznacza wiązanie;

d) hydrolizuje się związek pośredni o wzorze (XXVI), w którym R2, R3, r4, r5, r6, r7, r8, R¹⁽⁾, R ii mająwyżej podane znaczenie, a R oznacza C 1.₆alkil, w wodnym roztworze kwasu, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (Ι-a-i), oznaczający związek o wzorze (I-a), w którym R i oznacza wodór;

(XXVI)

H (I-a-1)

184 168

e) przeprowadza się otwarcie pierścienia epoksydu o wzorze (VII) za pomocą imidazolu o wzorze (II), otrzymuje się związek o wzorze (I-b), oznaczający związek o wzorze (I), w którym R8 oznacza hydroksymetylen;

przy czym we wzorach (VII) i (II) Rj, R2, R3, R4, r5, r6, r7, r¹⁰, Rii i χ mająwyżej podane znaczenie lub, o ile jest to wskazane, przekształca się związek o wzorze (I) w farmaceutycznie dopuszczalną, addycyjną sól kwasową, albo na odwrót, przekształca się addycyjnąsól kwasowądo wolnej zasady za pomocą alkaliów; i/lub wytwarza się stereochemicznie izomeryczne jego formy.

Stosowane, poprzednio jak i w dalszej części, określenie atom chlorowca, oznacza atom fluoru, chloru, bromu oraz jodu; Cj^alkil oznacza rodniki węglowodorowe nasycone o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające 1 -6 atomów węgla, takie jak na przykład metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl i im podobne; Cj^alkil obejmuje rodniki węglowodorowe nasycone o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym jak zdefiniowane dla Cj^alkilu, jak również wyższe ich homologi zawierające 7 łub 8 atomów węgla, takie jak na przykład heptyl lub oktyl; Cj.^alkil obejmuje rodniki Cj^alkilowe, jak również wyższe ich homologi zawierające 9-12 atomów węgla, takie jak na przykład nonyl, decyl, undecyl, dodecyl; C2-C6alkenyl oznacza rodniki węglowodorowe, o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, zawierające jedno podwójne wiązanie i mające 2-6 atomów węgla, takie jak na przykład, etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl,

3-pentenyl, 3-metylo-2-butenyl i im podobne; Cj^alkanodiyl oznacza dwuwartościowe rodniki węglowodorowe nasycone, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające 1-6 atomów węgla, takie jak na przykład metylen, 1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl, 1 A-butanodiyl, 1,5-pentanodiyl, 1,6-heksanodiyl oraz rozgałęzione ich izomery. Symbol „C (=O)”, oznacza grupę karbonylową, a „S (O)” - sulfotlenek.

Farmaceutycznie dopuszczalne, kwasowe lub zasadowe, sole addycyjne, o których wyżej wzmiankowano, obejm^j^formę, terapeutycznie aktywnej soli addycyjnej nietoksycznego kwasu i nietoksycznej zasady, która związki o wzorze (I) są zdolne utworzyć. Związki o wzorzxe (I), które mają własności zasadowe, mogą być przekształcone do ich, farmaceutycznie dopuszczalnych, kwasowych soli addycyjnych, poprzez działanie na wymieniona formę zasadową odpowiednim kwasem. Odpowiednie kwasy obejmują, na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodowory; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i im podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak, na przykład, octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy (tzn. kwas butanodiowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklamowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, 4,4'-metylenobis (3-hydroksy-2-naftoesowy) i im podobne kwasy.

Związki o wzorze (I), które mają własności kwasowe, mogąbyć przekształcone do ich, farmaceutycznie dopuszczalnych, zasadowych soli addycyjnych, poprzez działanie na wymienioną formę kwasową odpowiednią, organiczną lub nieorganiczną zasadą. Odpowiednie sole zasadowe obejmują, na przykład, sole amonowe, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, np. sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i im podobne, sole z organicznymi zasadami, np. sole z benzatyną, N-metylo-D-glukaminą, hydrabaminą oraz sole z aminokwasami, takim i jak, na przykład, arginina, lizyna i im podobne.

184 168

Określenie, zasadowa lub kwasowa sól addycyjna, obejmuje również hydraty i formy addycyjne z rozpuszczalnikiem, które związki o wzorze (I) są zdolne utworzyć. Przykładami takich form sąnp. hydraty, solwaty z alkoholami i im podobne.

Przez określenia, stereochemicznie izomeryczne formy związków o wzorze (I), jak wyżej stosowane , należy rozumieć wszystkie możliwe związki utworzone z tych samych atomów, związanych taką samą sekwencją wiązań, ale mających różne przestrzenne struktury, które nie są zamienne i które mogąposiadać związki o wzorze (I). O ile nie wskazano lub zaznaczono inaczej, oznaczenie chemiczne związku obejmuje mieszaninę wszystkich możliwych izomerów stereochemicznych, które wymieniony związek może posiadać. Wymieniona mieszanina może zawierać wszystkie diastereomery i/lub enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej wymienionego związku. Wszystkie stereochemiczne izomery związków o wzorze (I), zarówno w postaci czystej jak i z domieszką każdego z nich, są objęte zakresem niniejszego wynalazku.

Niektóre spośród związków o wzorze (I) mogą również występować w ich formach tautomerycznych. Formy takie, chociaż nie wskazane formalnie we wzorze powyżej, są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Ilekroć w dalszej części stosowanyjest termin „związki o wzorze (I)”, obejmuje on również farmaceutycznie dopuszczalne, kwasowe i zasadowe, sole addycyjne oraz wszystkie formy stereoizomeryczne.

Korzystnie, X oznacza tlen.

R¹ odpowiednio oznacza wodór; C i_6alkil, korzystnie metyl, etyl, propyl; Ar1 korzystnie oznacza fenyl; A^C^alkil, korzystnie benzyl, metoksyfenyloetyl; rodnik o wzorze -Alk-C(=O)-R⁹, gdzie Alk, korzystnie oznacza metylen, a R⁹ oznacza korzystnie hydroksyl; grupę C^alkiloaminową podstawioną C^alkiloksykarbonylem.

R² i R3, każdy z nich oznacza niezależnie, odpowiednio wodór, atom chlorowca, korzystnie atom fluoru, chloru, bromu; Ci^alkil, korzystnie metyl, trichlorowcometyl, korzystnie trifluorometyl; Ci_₆alkiloksyl, korzystnie metoksyl lub etoksyl; Ar2-oksyl, korzystnie oznacza fenoksyl; AFCj^alkiloksyl, korzystnie benzyloksyl.

R⁴ i R5, każdy z nich niezależnie oznacza odpowiednio wodór; Ar\ korzystnie oznacza fenyl; Ci_₆alkil, korzystnie metyl; grupę C|.₆alkilotio, korzystnie grupę metylotio; grupę aminową; C^alkiloksykarbonyl, korzystnie metoksykarbonyl.

R⁶ i R7, każdy z nich niezależnie oznacza odpowiednio wodór; atom chlorowca, korzystnie atom chloru, fluoru; C^alkil, korzystnie metyl; Ci^alkiloksyl, korzystnie metoksyl.

R8 oznacza odpowiednio wodór; C^alkil, korzystnie metyl, etyl lub propyl; Ari korzystnie chlorofenyl; C^alkil podstawiony hydroksylem (korzystnie hydroksymetylen), C^alkiloksylem (korzystnie metoksymetyle), grupą aminową, grupą mono- lub di-C^alkiloaminową (korzystnie N,N-dimetyloaminometylen), AA)^ alkiloksylem (korzystnie chlorobenzyloksymetyl) lub Ci_6 alkilotio (metylotiometylen).

r10 i _Rn oznaczają wodór.

Korzystnie, podstawnik R1 o występuje w pozycji 5 lub 7 części chinolinonowej, apodstawnik R^h w pozycji 8, jeśli R10 występuje w pozycji 7.

Interesującą grupę związków stanowią te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza wodór, C].₁2alkil lub C^alkiloksyCi^alkil.

Jeszcze inną grupę interesujących związków·', stanowia_t te związki o wzorze (I), w którym R³ oznacza wodór, a R2 oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, a zwłaszcza 3-chloro.

Kolejnągrupę interesujących związków, stanowiąte związki o wzorze (I), w którym R2 i R3 znajdują się w sąsiadujących pozycjach i tworząrazem dwuwartościowy rodnik o wzorze (a-1).

Jeszcze inną grupą interesujących związków, stanowią te związki, w którym R⁵ oznacza wodór, a R4 oznacza wodór lub Ci^alkil lub Ar) korzystnie fenyl.

Jeszcze inną grupę interesujących związków', stanow'iąte związki o wzorze (I), w którym R⁷ oznacza wodór, a R6 oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, a zwłaszcza 4-chloro.

Szczególnymi związkami sąte związki o wzorze (I), w którym R8 oznacza wodór, Ci^alkil lub hydroksylCi^alkil.

184 168

Bardziej interesujące związki są te spośród interesujących związków o wzorze (I), w których R¹ oznacza metyl, R² oznacza 3-chloro, R⁴ oznacza wodór lub 5-metyl, R⁵ oznacza wodór; R⁶ oznacza 4-chloro, a R⁸ oznacza wodór, Ci_₆alkil lub hydroksyCi.₆alkil.

W wyżej omówionej reakcji N-alkilowania związku o wzorze (II) pochodną o wzorze (III), we wzorze (III), W oznacza odpowiednią, reaktywną grupę odszczepialną, taką jak, na przykład atom chlorowca, np. fluoru, chloru, bromu, jodu lub sulfonyloksyl, np. 4-metylobenzenosulfonyloksyl, benzenosulfonyloksyl, 2-naftalenosulfonyloksy, metanosulfonyloksy, trifluorometanosulfonyloksy i im podobne reaktywne grupy odszczepialne.

Opisane wyżej N-alkilowanie, dogodnie, prowadzi się mieszając reagenty w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład, polarny rozpuszczalnik aprotyczny, np. N.N-dimetyloformamid, acetonitryl, N,TV-dbnetyloacetamid, dimetylosulfotlenek; korzystnie wo becności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan potasu lub zasady organicznej, takiej jak na przykład, ^N-dimetylo^-pirydynoamina, pirydyna, N,N-dintylontanoamina. W niektórych przypadkach korzystne może być stosowanie nadmiaru imidazolu (II) lub najpierw przeprowadzenie konwersji imidazolu do odpowiedniej jego soli, takiej jak na przykład, sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, poprzez reakcje (II) z odpowiednią zasadą, taką jak wyżej określone, a następnie zastosowanie soli w reakcji ze środkiem alkilującym o wzorze (III).

Omawianą wyżej reakcję związku pośredniego o wzorze (IV) ze związkiem o wzorze (V) można, dogodnie, przeprowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład, eter, np. tetrahydrofuran; ewentualnie w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu.

W przypadku wszystkich poprzednich, jak i następnych preparatów, produkty reakcji mogą być wyodrębniane z mieszaniny reakcyjnej i, o ile jest to konieczne, oczyszczane dalej, zgodnie z na ogół znanymi ze stanu techniki sposobami, takimijąk na przykład, ekstrakcja, destylacja, krystalizacja, ucieranie i chromatografia.

Wyżej przedstawioną reakcję cyklizacji związku (VI) można przeprowadzić zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procedurami cyklizacji, jak opisane na przykład, w Synthesis, 739 (i975). Korzystnie, reakcję przeprowadza się w obecności odpowiedniego kwasu Lewisa, np. chlorku glinu lub w odpowiednim rozpuszczalniku, takimjak na przykład, węglowodór aromatyczny, np. chlorobenzen. Nieco podwyższona temperatura reakcji może zwiększyć jej szybkość. Również, w zależności od rodzaju podstawników R2/R³, podstawniki te na jednej grupie fenylowej mogą być różne od podstawników R2/R³ na drugiej grupie fenylowej, jak opisuje to Natarajan M. i inni w Indian Journal of Chemistry, 23B:720-727 (i984).

Wyżej przedstawioną hydrolizę związku pośredniego o wzorze (XXVI), gdzie R oznacza Ci-salkil, prowadzi się zgodnie ze znanymi sposobami, takimi jak mieszanie związku pośredniego o wzorze (XXVI), w wodnym rotworze kwasu. Odpowiednim kwasem jest, na przykład, kwas chlorowodorowy. Następnie, związki o wzorze (I-a-i) mogą być konwertorowane do związków o wzorze (I-a) znanymi sposobami N-alkilowania.

Związki o wzorze (I), w którym Ri oznacza wodór, a X oznacza tlen, przy czym wymienione związki są określone wzorem (I-f-1), mogąbyć wytwarzane poprzez reakcję nitronu o wzorze (XV) z bnzowdnikinm kwasu karboksylowego, takim jak, na przykład, bezwodnik kwasu octowego, w wyniku czego tworzy się odpowiedni ester w pozycji 2 części chinolinowej. Wymieniony ester chinoliny może być hydrolizowany in situ do odpowiedniego chinolinonu, z zastosowaniem zasady, takiej jak, na przykład, węglan potasu.

1. wytwarzanie estru -_k

2. hydroliza

184 168

Alternatywnie, związki o wzorze (I-f-1) mogą być wytwarzane poprzez reakcję nitronu o wzorze (XV) z reagentem elektrofilowym zawierającym sulfonyl, takim jak na przykład, chlorek p-toluenosulfonylu, wo becności zasady, takiej jak na przykład, wodny roztwór węglanu potasu. W reakcji tej, początkowo tworzy się pochodna 2-hydroksychinoliny, która następnie tautomeryzuje do poszukiwanej pochodnej chinolinonu. Stosowanie, znanych ze stanu techniki, warunków katalizy transferu fazy, może zwiększać szybkość reakcji.

Związki o wzorze (I-f-1) mogą być również wytwarzane poprzez fotochemiczne przegrupowanie wewnątrzcząsteczkowe związków o wzorze (XV). Wspomniane przegrupowanie można przeprowadzić poprzez rozpuszczenie reagentów w obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i naświetlanie przy długości fali 366 nm. Korzystne jest stosowanie odgazowanego roztworu oraz prowadzenie reakcji w obojętnej atmosferze, takiej jak, na przykład atmosfera gazowego azotu lub argonu pozbawionego tlenu, dla zminimalizowania niepożądanych reakcji ubocznych lub zmniejszenia wydajności kwantowej.

ho λ = 366ητα

Związki o wzorze (I), w którym Ri oznacza wodór, przy czym wymienione związki są przedstawione wzorem (I-c-1), mogą być przekształcone w związki o wzorze (I-c-2), w którym R^lb oznaczaj ak R¹, za wyj ątkiem wodoru. Na przykład, związki o wzorze (I-c-1) mogą być N-alkilowane za pomocą R^lb-W1, gdzie W i oznacza reaktywną grupę odszczepialną, taką jak na przykład, atom chlorowca lub sulfonyloksyl, w obecności zasady, takiej jak np. wodorek sodu.

Omawianą reakcję można, dogodnie, przeprowadzić mieszając reagenty w obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku, takim jak na przykład, Α,Ά'-dimetyloformamid. Może być również wskazane prowadzenie reakcji w nieco obniżonej temperaturze. Ponadto, może być korzystne przperowadzenie N-alkilowania w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon lub azot. Omawianą reakcję można również przeprowadzić z zastosowaniem, znanych ze stanu techniki, warunków katalizy transferu fazy (PTC), mieszając reagenty w wodnym roztworze stężonego wodorotlenku soku i rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, wo becności katalizatora transferu fazy, takiego jak chlorek benzylotrietyloamonowy (BTEAC).

W przypadku, kiedy R^w oznacza aryl, N-alkilowanie można przeprowadzić poprzez reakcję związku o wzorze (I-c-1) z reagentem, takim jak chlorek difenylojodoniowy, w obecności

184 168 chlorku medzi (I) (CuCl), w odpowiedni- rozpuszczalniku, np. -etanolu, wobecności takiej jak -etanolan sodu.

Związki o wzorze (I), w który- Ri oznacza R^lb, a R8 oznacza wodór, przy czy- wy-ienione związki są przedstawione wzore- (I-d--), w który- R^s( oznacza hydroksy^^a-kil, ^^Ι^Ι, CnjalkiloksyCll6a-kil, αmifoCll6alkil, -ono- lub dilCll6alkiloa—inoCujalkil. Naprzykład, związki o wzorze (I-d-i -ogąbyć alkilowane za pk—kcareαgenta o wzorze R^to-W1, gdzie W i oznacza reaktywną grupę odszczepialną, tak^.jak, na przykład at— chlorowca lub sulfony-oksy! i w obecności zasady, takiej jak na przykład wodorek sodu.

Wy-i-nione alkilowanie, dogodnie, -ożna przeprowadzić w obojętny- dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku, taki- jak na przykład, tee)ahydrofiiraf lub N,N-dimeeelofo)mamid, w obecności zasady, takiej jak tert-bueelaf potasu. Ponadto, -oże być korzystne przeprowadzenie wymiefionego alkilkwafia w at-osferze gazu obojętnego, takiego jak argon lub azot.

Związki o wzorze (I-e), oznaczające związki o wzorze (I), w który- X oznacza siarkę, -ogą być wytwarzane poprzez reakcję odpowiedniego związku o wzorze (I-f), oznaczającego związek o wzorze (I), w który- X oznacza tlen, z reagent— taki- jak pentasiarczek foforu lub odczynnik Lawessofra (C14H14O2P2S4).

Wy-ieniraą reakcję -ożna przeprowadzić -ieszając i ewentualnie ogrzewając związek o wzorze (I-O), w obecności pentasiarczku fosforu (P4S₁₀) lub odczynnika Lawesson'a, w odpowiedni- rozpuszczalniku, taki- jak, na przykład, pirydyna.

Związki o wzorze (I) —kgąbyć również wytwarzzane przez nadbudowanie pierścienia imidazklowego, jako etapu końcowego. Tego typu reakcje cyklizacji sąprzedstawirae w przykładach 19-21.

Związki o wzorze (I) -ogą być również przekształcone do każdego innego via znane ze stanu techniki reakcje lub transfor-acje grup funkcyjnych. Wiele spośród tego typu transfo)macji zostało już wyżej opisanych. Inne przykłady stanowi hydroliza estrów kwasów karboksylowych lub do odpowiedniego kwasu karboksylowego alkoholu; hydroliza a-idów do odpowiednich kwasów karboksylowych lub a-in; grupy aminowe i—idazklu lub fenylu -ogąbyć zastąpione wkdkre-, na drodze znanych ze stanu techniki reakcji diazkwania, a następnie zastąpienie grupy

184 168 diazowej wodorem; alkohole mogą być przekształcone w estry i etery: pierwszorzędowe aminy mogą być przekształcone do drugorzędowych lub trzeciorzędowych amin; podwójne wiązania mogą być uwodornione do odpowiedniego wiązania pojedyńczego.

Opisane wyżej związki pośrednie mogą być wytworzone zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami. Niektóre z nich są przedstawione poniżej.

Związki pośrednie o wzorze (IV) mogą być wytwarzane poprzez reakcję pochodnej podstawionego 4-fenylo-2-chinolonu o wzorze (VIII) z kwasem karboksylowym ow zzorze (IX) lub jego funkcyjna pochodna np. chlorkiem kwasowym, w wyniku czego otrzymuje się keton o wzorze (X). Wymienioną reakcję przeprowadza się, mieszając reagenty w odpowiednim rozpuszczalniku, wo becności kwasu, takiego jak kwas polifosforowy. Następnie, keton może być zredukowany, w wyniku czego otrzymuje się związki pośrednie, w których R8 oznacza wodór lub mogą być poddane reakcji z odpowiednim dodatkowym reagentem.

Związki pośrednie o wzorze (III) mogąbyć wytwarzane ze związków pośrednich o wzorze (IV), poprzez reakcję związku pośredniego o wzorze (IV) z odpowiednim reagentem, w celu konwersji grupy hydroksylowej do reaktywnej grupy odszczepialnej. Odpowiednimi reagentami konwersji są, na przykład, chlorek tionylu, dla otrzymania związków pośrednich o wzorze (III), w którym W oznacza chloro lub chlorosiarczyn; lub chlorek p-toluenosulfonylu, dla otrzymania związków pośrednich o wzorze (III), w którym W oznacza grupę p-toluenosulfonylową.

Związki pośrednie o wzorze (VII) mogąbyć wytworzone poprzez reakcję ketonu o wzorze (X) z ylidem siarkowym, np. metylidem dimetylosulfoniowym, w odpowiednich warunkach.

Schemat I (III) *

(IV) (VII)

Związki pośrednie o wzorze (VI) mogąbyć wytworzone, jak zostało to przedstawione na Schemacie II, poniżej. Pochodna nitrofenylu o wzorze (XI) reaguje z imidazolem o wzorze (II), w znanych ze stanu techniki warunkach, w wyniku czego otrzymuje się związek pośredni o wzorze (XII). Nastepnie, wymieniomąpochodinąnitrofenylu redukuje się, w wyniku czego otrzymuje się pochodną aniliny o wzorze (XIII), którąpoddaje się reakcji pochodnej kwasu o wzorze (XIV), w wyniku czego otrzymuje się związek pośredni o wzorze (VI).

184 168

Pośrednie nitrony o wzorze (XV) rnogabyć wytwarzane poprzez N-utlenianie pochodnych chinoliny o wzorze (XVI) za pkmocą odpowiedniego środka utleniającego, na przykład, kwasu m-chlkro-perkksybenzoeskwego, w odpowiedni- rozpuszczalniku, taki- jak na przykład, dichloro-etan. Chinoliny o wzorze (XVI) -ogą być wytwarzane podobnie, przez konwersję związków pośrednich o wzorze (X) do związków pośrednich o wzorze (III), a następnie N-alkilowanie za pornocą związków pośrednich o wzorze (III), ale wychodząc z pochodnych chinoliny, wytworzonych zgodnie ze znany-i ze stanu techniki procedura-i, np. jak opisane przez Kenner i inni w J. Che-. Soc., 299(1935). Wspo-niane N-utlenianie -oże być również przeprowadzone na prekursorze chinoliny o wzorze (XVI).

(χνχ

(XV)

N-utlenianie

-►

184 168

Oczekuje się, że związki pośrednie o wzorze (XVI) będa metabolizowały do związków o wzorze (I). A zatem, związki pośrednie o wzorze (XVI) mogą działać jako przedleki związków o wzorze (I).

Związki pośrednie o wzorze (X-a), będące związkami pośrednimi o wzorze (X), w którym linia kropkowana oznacza wiązanie, mogą być wytwarzane zgodnie ze schematem III.

Schemat III

Na schemacie III, związki pośrednie o wzorze (XVII) reagują ze związkami pośrednimi o wzorze (XVIII), gdzie Z oznacza odpowiednią, zabezpieczającą grupę okso, taka jak np. 1,3-dioksolanowa, w wyniku czego otrzymuje się związki pośrednie o wzorze (XIX), które następnie konwertuje się do związków pośrednich o wzorze (XX), z zastosowaniem katalitycznych warunków uwodorniania, np. z zastosowaniem wodoru gazowego i palladu na węglu, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takimjak np. tetrahydrofuran. Związki pośrednie o wzorze (XX), konwertuje się do związków pośrednich o wzorze (XXI), poddając związki pośrednie o wzorze (XX) reakcji acetylowania, np. przez działanie kwasem karboksylowym lub jego bezwodnikiem, np. bezwodnikiem kwasu octowego, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takimjak np. toluen, ewentualnie wo becności zasady, w celu wychwycenia wydzielonego podczas reakcji kwasu, a następnie działaniu zasadą, takąjak, np. tert-butanolan potasu, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takimjak np. 1,2-dimetoksyetan. Związki pośrednie o wzorze (X-a-1), będące związkami pośrednimi o wzorze (X-a), w którym R1

184 168 oznacza wodór, mogą być wytwarzane poprzez usunięcie grupy zabezpieczającej Z ze związków pośrednich o wzorze (XXI), z zastosowaniem znanych ze stanu techniki warunków reakcji, np. warunków kwasowych. Związki pośrednie o wzorze (X-a-l) . mogą być konwertowane do związków pośrednich o wzorze (X-a) z zastosowaniem, znanych ze stanu techniki reakcji N-alkilowania.

Związki pośrednie o wzorze (X-a-l) mogą być wytwaazaane poprzez działanie na związki pośrednie o wzorze (XIX) za pomocą TiCl3, wo becności wody, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takim jak np. tetrahydrofuran lub poprzez katalityczne uwodornianie, w wyniku czego otrzymuje się związki pośrednie o wzorze (XXII), które są następnie konwertowane do związków pośrednich (X-i), z zastosowaniem tych samych reakcji, jak opisane wyżej dla przypadku konwersji związków pośrednich (XX) do związków pośrednich (XXI).

Na schemacie IV przedstawiono syntezę związków pośrednich o wzorze (XXVI-a), w którym R^8b oznacza podstawnik wybrany odpowiednio spośród R⁸, tak aby był właściwy do reakcji addycji pochodnej organolitowej związku pośredniego (XXIII) do grupy okso związku pośredniego (XXTV). R8^b oznacza na przykład wodór, ah^iil C 1₆alkiloksykarbonyt i im

Schemat IV

184 168

Na schemacie IV, związek pośredni (XXIII), w którym W 2 oznacza atom chlorowca, poddaje się działaniu reagneta organolitowego, takiego jak, np. n-butylolit, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, np. tetrahydrofuranie, a następnie reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (XXIV), w wyniku czego otrzymuj e się związek pośredni o wzorze (XXV), który następnie konwertuje się do związku pośredniego o wzorze (XXVI), działając związkiem pośrednim o wzorze (V).

Związki o wzorze (I) i niektóre ze związków pośrednich mają co najmniej jedno centrum sterogenne. To centrum sterogenne może występować w R lub S konfiguracji.

Związki o wzorze (I), wytworzone opisanymi wyżej sposobami, stanowią na ogól mieszaniny racemiczne enancjomerów, które mogą być rozdzielone zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procedurami. Związki racemiczne o wzorze (I) mogą być przekształcone do odpowiednich diastereomerycznych soli na drodze reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym. Następnie, wymienione sole diastereoizomeryczne rozdziela się, na przykład, na drodze selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji, a enancjomery uwalnia się za pomocą alkaliów. Alternatywny sposób rozdzielania form enancjomerycznych związków o wzorze (I) obejmuje chromatografię cieczową, z zastosowaniem stacjonarnej fazy chiralnej. Wymienione czyste stereochemiczne formy izomeryczne, mogą również pochodzić z odpowiednich, czystych stereochemicznych form izomerycznych, stosowanych materiałów wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja przebiega stereospecyficznie. Korzystnie, jeśli poszukiwany jest specyficzny stereoizomer, wymieniony związek będzie syntezowany stereospecyficznymi sposobami wytwarzania. W sposobach tych, korzystnie, będzie się stosowało enancjometrycznie czyste materiały wyjściowe.

Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie hamowania nieprawidłowego wzrostu komórek, w tym komórek stransformowanych, który polega na podawaniu skutecznej ilości nowego związku. Nieprawidłowy wzrost komórek odnosi się do wzrostu komórek niezależnego od normalnych mechanizmów regulujących (np. utraty hamowania kontaktowego). Obejmuje to nienormalny wzrost: (1) komórek (nowotworów) wyrażających zaktywowany onkogen ras; (2) komórek nowotworowych, w których białko ras jest zaktywowane w wyniku onkogennej mutacji innego genu; (3) łagodnych i złośliwych komórek innych chorób proliferacyjnych, w których występuje nieprawidłowa aktywacja ras.

Ponadto, sugeruje się w literaturze, że onkogeny ras nie tylko biorą udział we wzroście nowotworów in vivo, poprzez bezpośredni wpływ na wzrost komórek nowotworowych, ale również pośrednio, tzn. poprzez ułatwienie, wywołanej przez nowotwór angiogenezy (Rak J. i inni, Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). A zatem wydaje się, że farmakologiczne atakowanie zmutowanych ras onkogenów, mogłoby powstrzymywać wzrost guza litego in vivo, częściowo, poprzez zahamowanie wywoływanej przez nowotwór angiogenezy.

Tak więc, związki według wynalazku znajdujązastosowanie w sposobie hamowania wzrostu nowotworu, który polega na podawaniu skutecznej ilości nowego związku, pacjentowi, np. ssakowi (a zwłaszcza człowiekowi), wymagającemu takiego leczenia. W szczególności, niniejszy wynalazek znajduje zastosowanie w sposobie zahamowania wzrostu nowotworów wyrażających zaktywowany onkogen ras, który polega na podawaniu skutecznej ilości związku według niniejszego wynalazku. Przykładami nowotworów, które mogąbyć hamowane są, ale nie ograniczają się do nich, rak płuc (np. gruczolakorak), raki trzustki (np. takie jak, na przykład zewnątrzwydzielniczy rak trzustki), raki okrężnicy (np. rak jelita grubego, taki jak na przykład, gruczolakorak okrężnicy i gruczolak okrężnicy), nowotwory krwiotwórczej lini lifoidalnej (np. ostra białaczka limfocytama, chłoniak z limfocytów B, chłoniak Burkitta), białaczki szpikowe (na przykład, białączka szpikowa ostra (AML)), rak pęcherzykowy tarczycy, zespół mielodysplazmowy (MDS), nowotwory pochodzenia mezenchymalnego (np. włókniak mięsakowy, mięśniakomięsak prążkowany), czerniaki, potwomiakoraki, nerwiaki zarodkowe, gejaki, łagodne nowotwory skóry (np. rogowiaki kolczystokomórkowe), rak sutka, rak nerki, rak jajników; rak pęcherza i rak naskórka.

Związki według wynalazku znajdująrównież zastosowanie w sposobie hamowania chorób proliferacyjnych, zarówno łagodnych jak i złośliwych, w których białka ras są nienormalnie za22

184 168 ktywowane w wyniku onkogennej imitacji w genach, tzn. sa- gen ras nie jest zaktywowany przez —acje do fomy onkogennej, przy czy- wymien-one hαmowanie polega na podawaniu skutecznej ilości związków według niniejszego wynalazku, osobnikowi wy-agając-u takiego leczenia. Na przykład, łagodne schorzenia proliferacfjne, takie jak nerwiakowłókniakkwatkść lub nowotwory, w których rasjest zaktywowany wskutek rnutacji lub nad-iernej ekspresji onkogenów kinazy tyrozynkwej, -ogą być harnowaie związka-i według niniejszego wynalazku.

Mając na uwadze ich przydatne własności far—akologiczne) przed-iotowe związki -ogą być preparowane do podawania w różnych far-aceutycznych postaciach. W celu wytworzenia kompozycji far-aceutycznych według finiejszegk wynalazku, skuteczna ilość danego związku, w postaci soli kwasowej lub zasadowej Jako składnika aktywnego, łączy się w dokładnej do-ieszce z fαrmαceutycznie dopuszczalny- nośnikie-, który to nośnik -oże przybierać bardzo różnorodne postaci, w zależności od for-y preparatu przeznaczonej do podawania. Wskazane jest, aby te ko-pozycje famaceutyczne -iały postać dawki jednostkowej, odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskórnego lub iniekcji pozajelitowej. Przykładowo, przygotowując ko-pozycje w postaci dawki doustnej, rnożna stosować dowolne z zazwyczaj używanych -ediów farmaceueecznych, takie jak na przykład, woda, ghkkle) oleje, alkohole i i- podobne, w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub nośniki w postaci ciała stałego, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki s-arujące, wiążące, dezyntegrujące i i- podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu łatwości w podawaniu, tabletki i kapsułki przedstawiają najbardziej korzystną postać dawki jednostkowej, w który- to przypadku stosuje się, oczywiście, nośniki famaceutyczne w postaci ciała stałego. W przypadku ko-pozycji pozajelitowych, nośnik będzie zazwyczaj stanowiła sterylna woda, przynajmfiej w większej części, chociaż -ogą być dodawane inne składniki, na przykład ułatwiające rozpuszczalność. Mogąbyć wytwarzane, na przykład, roztwory iniekcyjne, w których nośnik stanowi roztwór soli fizjologicznej, roztwór glukozy lub -ieszanina roztworu soli fizjologicznej i glukozy. Mogą być, na przykład, wytwarzane również zawiesiny imekcyjne, w który- to przypadku -ogą być stosowane odpowiednie nośniki ciekłe, środki roztwarzające i m podobne.

W przypadku ko-pozycji, odpowiednich do podawania przezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z odpowiednim-, dowolnego rodzaju dodatka-i w -niejszych ilościach, które to dodatki nie wywołują wyraźnie szkodliwych efektów na skórze.

Wy-ienione dodatki -ogą ułatwiać wprowadzanie przezskórne i/lub -ogą być po-ocne w wytwarzaniu pożadanych ko-pozycji. Ko-pozycje te -ogą być podawane w różny sposób, np. jako plastry przezskórne, jako plaster rniejscowy, jako -aść. Szczególnie korzystne jest preparowanie, wyżej wy-ienionych ko-pozycji famaceutycznych, wpostaci dawki jednostkowej dla ułatwienia podawania i ujednolicenia dawkowania.

Stosowana w ninejszym opisie i zastrzeżeniach postać dawki jednostkowej odnosi się do nieznacznej dawki, odpowiedniej jako dawka jednostkowa, każdej dawki zawierającej wcześniej określoną ilość składnika aktywnego, obliczoną na wywołanie pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wy-agany- nośnikie- terapeutyczny-. Przykłada-i takich postaci dawekjedfostkowych są tabletki (w ty- tabletki nacięte lub powlekane), kapsułki, pigułlki, opakowania proszków, opłatki, iniekcyjne roztwory lub zawiesiny, j ednostkowe poje-ności łyżeczki od herbaty i łyżki stołowej i i- podobne oraz ich rozdzielone zwielokrotnione ich ilości.

Specjaliści, na podstawie wyników przedstawionych w niniejszy- opracowaniu testów, z łatwością wyznaczą skuteczną dawkę. Na ogół, określa się, że skuteczna dawka wynosić będzie od 0,01 -g/kg do 100 -g/kg wagi ciała, a zwłaszcza od 0,05 rng/kg do 10 rng/kg wagi ciała. Może być właściwe podawanie wy-aganej dawki jako dwu-, trzy- czterokrotnie lub wielokrotniej podzielonej dawki, w odpowiednich przedziałach czasowych. Pojedyncze dawki -ogąbyć spreparowane w postaci dawki jednostkowej, na przykład, zawierającej 0,5-500 -g, a zwłaszcza 1-200 -g składnika aktywnego w dawce jednostkowej.

184 168

Poniżej, „THF” oznacza tetrahydrofuran, „DIPE” oznacza diizopropyloeter, „DCM” oznacza dichlorometan, „DMF” oznacza RN-dimetyloformamid, a „ACN” oznacza acetonitryl. Absolutna konfiguracja stereochemiczna niektórych spośród związków o wzorze (I) nie została eksperymentalnie określona. W tych przypadkach stereochemicznie izomeryczne formy, które zostały wyodrębnione jako pierwsze są oznaczone jako „A”, a jako drugie oznaczone jako „B”, bez dalszego odniesienia do aktualnej konfiguracji stereochemicznej.

A. Wytwarzanie związków pośrednich

Przykład i

a) Do roztworu 1-(chl.oi.Ofenylometylo)-4-nitrobenzenu (88,7 g) w ACN (1000 ml), dodaje się imidazol (121,8 g) i mieszając ogrzewa się pod chłodnicą zwrotna w ciągu 24 godzin. Następnie, odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza w toluenie, przemywa i0% roztwortem K2CO3, suszy (MgSOJ, filtruje i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH₂Cl2/CH₃OH 98/2). Zbiera się czyste frakcje, odparowuje rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymuje się 53 g (53%) 1 -[(4-nitrofeny lo) fenylometylo]-LH-imidazolu (zw. poś. i-a).

b) Związek pośredni (1 -a) (39 g) w etanolu (300 ml) uwodarnia się (3,9 ·1 O⁵ Pa H2) na niklu Rane/a (20 g) jako katalizatorze. Po pobraniu wodoru (3 równoważniki), katalizator odfiltrowuje się, a filtrat odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 34,ó g ±-4-[(1H-imid:^:^(^^-1-ilo)fenylometylz]benzenzaminy (zw. pośr. i -b).

c) Prowadzi się mieszanie przez całą noc, w temperaturze pokojowej, mieszaniny związku pośredniego (1-b) (8,92 g) i 1-chloro-3-difenylo-2-propeno-1-onu (10,42 g) w DCM (100 ml). Następnie, mieszaninę reakcyjnaprzelewa się do 10%o roztworu NaHCO3, po czym ekstrahuje za pomo^^DCM i rozdziela. Warstwę organiczną suszy się (MgSO^, filtruje i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 22,85 g (100%) ± -N-[4-(1.ff-imidazol-1-ilz)fenylzmetylo]fenylo]-3,3-difenylo-2-propenoamidu (zw. poś. 1-c). Produkt ten stosuje się bez dalszego oczyszczania.

Przykład 2

a) Kwas 4-chlorobenzoesowy (21,23 g) i 3,4-dihydro-4-fenylo-2(1H)-chinolinon (15 g), ogrzewa się w kwasie polifosforowym (150 g), w temperaturze 140°C, w ciągu 24 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjnąprzelewa się do lodowatej wody i odfiltrowuje. Wytrącony osad przenosi się do DCM. Warstwę organiczną przemywa się za pomocą NaHCO3 (10%) i wody, suszy (MgSO4) i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z 2-propanonu, w wyniku czego otrzymuje się 12,34 g (50%) ±-6-(4-chlorobenzoilo)-3,4-dlhydro-4-fenylo-2(1.H)-chlnolinonu; t.t. 2O4°C (zw. poś. 2-a).

b) Do roztworu związku pośredniego (2-a) (20 g) w metanolu (200 ml) i THF (5 ml), w temperaturze 0°C, dodaje się porcjami borowodorek sodu (12,5 g), po czym miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie przerywa się reakcję wprowadzając wodę, po czym odparowuje się mieszaninę reakcyjną. Pozostałość przenosi się do DCM i przemywa za pomocą 10% roztworu K₂CO3. Warstwę organiczna suszy się (MgSO4), filtruje i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH₂Cl2/CH₃OH/ 9ó/4. Zbiera się czyste frakcje, odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 2,8 g (14%) ±-ó-[(4-chlorofenylo)-hy&oksymetylo]-3,4-dihy<hO~4-fenylo-2(1.H)-chinolinonu (zw. poś. 2-b).

Przykład 3

Mieszaninę ±-6- {hydroksy(3-fhiorofenylo)metylo]-4-fenylo-2(1.H)<hinolinonu (11 g) w chlorku tionylu (11 ml) i DCM (120 ml), miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin. Następnie, odparowuje się rozpuszczalnik do uzyskania stałej pozostałości, w wyniku czego otrzymuje się 11,ó g (100%) ±-6-[chloro(3-fluorofenylo)metylo]-4-fenylo-2(1.H)-chinolinonu (zw. poś. 3), który stosuje się bez dalszego oczyszczania.

Przykład 4

Prowadzi się 5-minutowe mieszanie wodorku sodu (1,75 g) w THF (30 ml), po czym usuwa się THF przez odparowanie. Następnie, dodaje się kolejno dimetylosulfotlenek (120 ml) i jodek trlmetylosulfokszniowy (12,1 g) i w przepływie N 2 miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Po dodaniu, porcjami, 6-(4-chlorobenzoilo)-1-metylz-4-fenylo-2(1,H)-chino24

184 168 linonu (17 g), prowadzi się 2-godzinne mieszanie w temperaturze pokojowej, po czym wprowadza się octan etylu i wodę. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa dwukrotnie wodą, suszy (MgSO4), filtruje i odparowuje rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymuje się 17,6 g (100%) ±-6-[2-(4-chlorofenylo)-2-oksiranylo]-1-metylo-4-fenylo-2(1H)-chinolinonu (zw. poś. 4), który stosuje się bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.

Przykład 5

a) Miesza się w ciągu 12 godzin, w temperaturze 160°C, 6-(4-chlorobenzoilo)-1-metylo-4-fenylo-2(1H)-chinolinon (24 g) w formamidzie (130 ml) i kwas mrówkowy (100 ml). Następnie, mieszaninę reakcyjną przelewa się do lodowatej wody i ekstrahuje DCM. Warstwę organiczną suszy się (MgSCA), odfiltrowuje i odparowuje do uzyskania stałej pozostałości, w wyniku czego otrzymuje się 24,2 g (93%) (±)-N-[(4-chlorofenylo)-(1,2-dihydro-1-metylo-2-okso-4-fenylo-6chinolinylo)metylo]formamidu (zw. poś. 5-a), który stosuje się bez dalszego oczyszczania.

b) Roztwór związku pośredniego (5-a) (21,2 g) w 3N kwasie chlorowodorowym (150 ml) i 2-propanolu (150 ml), mieszając, ogrzewa się pod chłodnicą zwrotnąprzez całą noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód, alkalizuje za pomocą NH4OH i ekstrahuje DCM. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), odfiltrowuje i odparowuje do uzyskania stałej pozostałości. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH2G2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1. Zbiera się czyste frakcje, odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 11,6 g (59%) (±)-6-[amino(4-chlorofenylo)metylo]-1-metylo-4-fenylo-2(1H)-chmolinonu (zw. poś. 5-b).

c) Do roztworu sodu związku pośredniego (5-b) (10,6 g) w etanolu (90 ml), dodaje się N-cyano-methanimidate etylu (3,6 g), po czym miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin. Po dodaniu wody i octanu etylu, warstwę organicznądekantuje się, przemywa wodą, suszy (MgSO4), odfiltrowuje się i odparowuje do uzyskania stałej pozostałości. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: C^CRC^OH/N^OH 97/3/0,1). Zbiera się czyste frakcje, odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 10,5 g (88%) (±)-7V-[[[[4-cłhorofenylo) (1,2-dihydro-1 -metyio-2-okso-4-fenylo-6-chinolinylo)mctylo]amino]metyleno]cyjanoamidu (zw. poś. 5-c).

d) Do roztworu związku pośredniego (5-c) (9 g) i soli potasowej 2-metylo-2-propanolu (2,37 g) w dimetylosulfotlenku (100 ml), wkrapla się, w temperaturze 5°C, 2-bromooctan etylu (2,45 ml), po czym miesza się w temperaturze pokojowej przez całą noc. Po dodaniu wody i octanu etylu, warstwę organiczną dekantuje się, suszy (MgSO4), odfiltrowuje się i odparowuje do uzyskania stałej pozostałości, w wyniku czego otrzymuje się ester etylowy (±)-Nc[(4-chIorofcnylo) (2,3-dihydro-1c metyloc2cokso-4-fcnylo-6cchinolinylo)mctylo]-N-[(cyjanoimino)mctyIo]ghcyny (zw. poś. 5-d).

Przykład 6

a) Do roztworu (±)-6-[ammo(4cchlorofenylo)mctylo]-4-fenylo-2(1.H)cchinolinonu (11 g) w metanolu (100 ml), dodaje się powoli 2-izotiocyjanonato-1,1-dimetoksyetan (5,3 g), po czym miesza się, w temperaturze 80°C, w ciągu 5 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną odparowuje się do uzyskania stałej pozostałości, w wyniku czego otrzymuje się 15,4 g (100%) (ibN-Jfd-chlorofenylo (1,2cdihydrOc2-okso-4-fcnyIo-6-chinoIinylo)metylo]-N - 22.,2-dineetoksyetylotiic>moc;znika (zw. poś. 6-a).

b) Miesza się przez całą noc, w temperaturze pokojowej, związek pośredni (6-a) (15,3 g), jodometan (2,27 ml) i węglan potasu (5 g) w 2-propanonie (50 ml). Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość przenosi się do DCM i przemywa za pomocą 10% roztworu K2CO3. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4) odfiltrowuje i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 17,8 g (100%) (±)-N-[(4-chlorofenylo) (1,2-dlhydro-2-oksoc4cfenyIoc6-chlnolinylo)mctyIo] N’c(2,2cdimetoksyctylo)karbamoimidotlokarboksylanu metylu (zw. poś. 6-b), który stosuje się bez dalszego oczyszczania.

Przykład 7

a) W okrągłodennej kolbie (5 l), z oddzielaczem wody, miesza się toluen (1900 ml), po czym wprowadza się porcjami (4-chlorofenylo) (4-nitrofenylo)metanon (250 g) i kwas p-toluenosulfonowy (54,5 g). Następnie, wlewa się do mieszaniny reakcyjnej glikol etylenowy

184 168 (237,5 g), po czym miesza się w ciągu 48 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu (5 l) i przemywa dwukrotnin i0% K2CO3. Następnie oddziela się warstwę organiczną, suszy (MgSO.,), filtruje i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymanąpozostałość miesza się w DIPE, odfiltrowuje i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem (40°C, 24 godfziny), w wyniku czego otrzymuje się 265 g (9i%) 2-(4-chlorofenylo)-2-(4-nitrofenylo)-i ^-dioksolanu (zw. poś. 7-a).

b) Do roztworu związku pośredniego (7-a) (25 g) w metanolu (i00 ml), dodaje się, w temperaturze pokojowej, wodorotlenek sodu (i6,4 g) i (3-metoksyfenylo)-acetonitryl (20,6 ml), po czym miesza się przez całą noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu wody, wytrącony osad odfiltrowuje się, przemywa zimnym metanolem i suszy się, w wyniku czego otrzymuje się 30 g (90%) 5-[2-(4-cblorofenylo)-1 ,3-dioksolan-2-ylo]-3-(3-metoksyfenylo)-2, i -benzizoksazolu (zw. poś. 7-b).

c) W aparacie Pan/a pod ciśnieniem 2,6· i05 Pa, w temperaturze pokojowej, prowadzi się w ciągu i2 godzin, uwodornianie związku pośredniego (7-b) (30 g) w THF (250 ml) z zastosowaniem, j ako katalizatora, palladu na węglu (3 g). Po wprowadzeniu H2 (i równoważnik), katalizator odfiltrowuje się przez celit, a filtrat odparowuje do sucha, w wyniku czego otrzymuje się 3i,2 g (i00%) (3-metoksyfenylo) [2-amino-5-[2-(4-chlorofenylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]felylo]metanonu (zw. poś. 7-c).

d) Do roztworu związku pośredniego (7-c) (31,2 g) w toluenie (300 ml), dodaje się bezwodnik kwasu octowego (i3,9 ml), po czym miesza się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej do sucha, uzyskuje się 36,4 g (i00%) N-[2-(3-metoksybnlzoilo)-4-[2-(4-chlorofenylo)-1,3-diokolan-2-ylo]fnlylo]acetąmidu (zw. poś. 7-d), który stosuje się bez dalszego oczyszczania.

e) Do roztworu związku pośredniego (7-d) (36,4 g) w i ,2-dimetoksyntąnie (350 ml), dodaje się porcjami, w temperaturze pokojowej, tert-butanolan potasu (33 g), po czym miesza się przez całą noc w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną hydrolizuje się i eks^a^je za pomocą DCM. Warstwę organiczną suszy się (MgSOJ, flitruje i odparowuje do sucha, w wyniku czego otrzymuje się 43 g (i00%) 6-[2-(4-chlolofenyt0) -1,3-dioksoląn-2-ylo] -4-(3-mntoksyfenylo)-2(i.H)-chmolmonu (zw. poś. 7-e), który stosuje się bez dalszego oczyszczania.

f) Miesza się pod chłodnicą zwrotną, przez całą noc, związek pośredni (7-e) (43 g) w HCl (3N, 400 ml) z metanolem (i50 ml). Schłodzoną mieszaninę reakcyjną filtruje się, a wytrącony osad przemywa wodą, eterem dietylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 27 g (94%) 6-(4-chlorobmizoii^i^^')-^'^^(^^im^1^i^^^:^^^d'ei^^^do')-;^^(iH)-chinolinonu (zw. poś. 7-f).

g) Do roztworu związku pośredniego (7-f) (7,6 g), chlorku belzylotrletyloαmonlowngo (BTEAC) (2,23 g) w THF (80 ml) i wodorotlenku sodu (40%, 80 ml), dodaje się jodek metylu (i,58 ml), po czym miesza się w ciągu 2 godzzm w temperaturze pokojowej. Nastepnie, dodaje się wodę i ekstrahuje się mieszaninę reakcyjna za pomocą octanu etylu. Warstwę organiczną suszy się (MgSOą), filtruje i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (eheni: DCM i00%). Poszukiwane frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymuje się 7,i g (90%) 6-(4-chlorobmzoilo)-4-(3-metoksyfenylo)-i-meeylo-2(1H)-chlnolmolu (zw. poś. 7-g).

h) Do DCM (2i0 ml), mieszając, w temperaturze 0°C, dodaje się związek pośredni (7-g) (6,8 g), po czym wprowadza się kroplami tribromoboran (67,3 ml) i prowadzi mieszanie w ciągu i5 minut, w temperaturze 0°C. Nastepnie, podnosi się temperaturę mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i miesza w tej temperaturze przez 30 minut, po czym dodaje się i 0% roztwór K2CO3. Oddziela się warstwę organiczną, suszy się (MgSOą), filtruje i odparowuje rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymuje się 6,6 g 6-(4-chk)robnlzoilo)M-(3-hydroksytenylo)-i-metylo-2 (1H)-chilolilOlu (zw. poś. 7-h) (wydajność ilościowa; związek ten stosuje się bez dalszego oczyszczania w następnym etapie).

i) Związek pośredni (7-h) (9,5 g), jodek propylu (5,9 ml) oraz K2CO3 (i0,i g) miesza się i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Po dodaniu wody, mieszaninę reakcyjną, ekstraku26 je się DCM. Następnie, oddziela się warstwę organiczną, suszy się (MgSO4), filtruje i odparowuje rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymuje się I0,4 g (100%) 6-(4-chlorobenzoilo)-1-metylo-4-(3-propoksyfenylo)-2(1H)-chinolinonu (zw. poś. 7-i).

j) Schładza się roztwór związku pośredniego (7-i) (3,55 g) w metanolu (20 ml) i THF (20 ml), po czym dodaje się porcjami borowodorek sodu (0,37 g). Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną hydrolizuje się i ekstrahuje się DCM. Warstwę organiczną oddziela się, suszy (MgSO4), filtruje i odparowuje rozpuszczalnik do uzyskanej stałej pozostałości, w wyniku czego otrzymuje się 3,5 g (100%) (±)-6-[(4-chlorofenylo)hydroksymetylo]-1-metylo-4-(3-propoksyfenylo)-2-(l//)-chinohnonu (:wv. poś. 7-j).

k) Roztwór związku pośredniego (8-a) (3,5 g) w chlorku tionylu (30 ml) miesza się i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez całą noc. Następnie, odparowuje się rozpuszczalnik do uzyskanej stałej pozostałości, w wyniku czego otrzymuje się 3,7 g (100%) (±)-6-[chloro(4-chlorofenylo)metylo]-1-metylo-4-(3-propoksyfenylo)-2(1//)-chinoimonu (w. poś. 77-1)). który sttcss^Ljje się lo(zz dalszego oczyszczania.

Przykład 8

a) Do roztworu 4-amino-4^/lChlorobenzofenu (35 g) w etanolu (250 ml), dodaje się w temperaturze pokojowej, HCl/eter dietylowy (30,8 ml), po czym miesza w ciągu I5 minut. Następnie, dodaje się porcjami kolejno FeCfy 6H2O (69,4 g) i ZnCl2 (2,05 g), po czym miesza się w temperaturze 65°C w ciągu 30 minut. Po dodaniu 3lchloro-1-fenylo-1-propanonu (25,46 g), mieszając, ogrzewa się mieszaninę reakcyjną pod chłodnicą zwrotną przez całą noc, po czym przelewa się ją do lodu i ekstrahuje DCM. Warstwę organiczną przemywa się za pomocą 10% roztworu K2CO3, suszy (MgSO4), odfiltrowuje i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z ACN. Warstwy macierzyste oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: C^Ch/CH^OH 99/I). Zbiera się czyste frakcje i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 19,4 g (37%) (4-chlorofenylo) (4-ienylo-6-chinolinylo) metanonu (zw. poś. 8-a).

b) Z zastosowaniem tej samej procedury, jak opisana w przykładzie 7j związek pośredni (8-a) został skonwertowany do (±)-a-(4-chlorofenylo)-4-fenylo-6-chinolinometanolu (zw. poś. 8-b).

c) Z zastosowaniem tej samej procedury, jak opisana w przykładzie 7k, związek pośredni (8-b) został skonwertowany do chlorowodorku (±)-6-[chloro(4-chlorofenylo)metylo]-4-fenylochinoliny (zw. poś. 8-c).

d) Związek pośredni (8-c) (12,6 g) oraz IH-imidazol (11,8 g) w ACN (300 ml), mieszając, ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną odparowuje się do uzyskania stałej pozostałości, którąprzenosi się do DCM. Warstwę organiczną przemywa się 10% roztworem K2CO3, suszy (MgSO4) i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH2O2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1. Zbiera się czyste frakcje i odparowuje. Otrzymaną pozostałość konwertuje się do soli kwasu azotowego (1:2) i krystalizuje z mieszaniny CH3OH/2-propanol/eter dietylowy, w wyniku czego otrzymuje się 4,28 g (28%) monohydratu diazotanu (±)-6-[(6-chlorofenylo)-LH-imidazolo-1-ilometylo]-4-fenylochinoliny (zw. poś. 8-d, t.t. 152°C).

Przykład 9

a) Do mieszaniny wodorotlenku sodu (32,8 g) z metanolem (100 ml), dodaje się związek pośredni (7-a) (50 g), a następnie (3-chlorofenylo)acetonitryl (34,8 ml), po czym miesza się pod chłodnicą zwrotną do całkowitego rozpuszczenia. Reakcję przeprowadza się dwukrotnie z takimi samymi ilościami. Następnie, mieszaniny łączy się, po czym dodaje się lodu i etanolu. Pozostawia się mieszaninę reakcyjną do wykrystalizowania. Wytrącony osad odfiltrowuje się, przemywa etanolem i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 58 g (86%) 3-(3-chlorofenylo)-5-[2-(4-chlorofenylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]-2,1-benzizoksazolu (zw. poś. 9-a).

b) Do roztworu związku pośredniego (9-a) (51 g) w THF (308 ml), dodaje się w temperaturze pokojowej, TiC^/I5% w H₂O (308 ml), po czym miesza się w tej temperaturze przez dwa dni. Po dodaniu wody, mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się DCM. Następnie, oddziela się warstwę organiczną, przemywa 10% roztworem K₂CO₃, suszy (MgSO4), odfiltrowuje i odparowuje rozpuszczalnik. Część tej frakcji (5,9 g) rekrystalizuje się z mieszaniny 2-propanon/CH3OH/eter

184 168 dietylowy. Wytrącony osad odfiltrowuje się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się i ,92 g (4i %) )-amino_2.4-feryleno-(3-chlorofenylo) (4-chlorofenylo)dimetanoru (zw. poś. 9-b).

c) Z zastosowaniem tej samej procedury, jak opisana w przykładzie 7d, związek pośredni (9-b) został skonwertowany do N-[2-(3-chlorobenzoilo)-4-(4-chlorobenzoilo)fenylo]acetamidu (zw. poś. 9-c).

d) Z zastosowaniem tej samej procedury, j ak opisana w przykładzie 7 e, związek pośredni (9-c) został skonwertowany do 6-(4-chlorobenzoilo)-4-(3-chlorofenylo)-2(iH)-chinolmonu (zw. poś. 9-d).

e) Do roztworu pośredniego (9-d) (i5 g) w dwumetylosulfotlenku (200 ml), doddaj e się porcjami. w przepływie N₂, wodorek sodu (60i g), po czym miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Następnie, dodaje się eter 2-chloroetylowometylowy (25,2 ml), po czym miesza się, w temperaturze 50°C, w ciągu 72 godzin, wylewa na lód i ekstrahuje się octanem etylu. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa wod:ą suszy (MgSO4), filtruje i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: cykloheksan/octan etylu 70/30). Zbiera się czyste frakcje i odparowuje rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymuje się 6,2 g (36%) 6-(4-chlorobenzoilo)~4-(3-chlorofenylo)-i-(2-metoksyetylo)-2(1H)_chinolinonu (zw. poś. 9-e).

f) Z zastosowaniem tej samej procedury, jak opisana w przykładzie 7j, związek pośredni (9-e) został skonwertowany do (±)-4_(3-chklroferylo)-6-[(4-chlorofenylolhydroksymeΐylo]-i-(2-meeoksyetylo)-2-(i.H)-chinolinonu (zw. poś. 9-f).

g) Z zastosowaniem tej samej procedury, jak opisana w przykładzie 7k, związek pośredni (9-f) został skonwertowany do (±)-6_[chloro(4-chlorofenylo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-i-(2-meeoksyetylo^-OHj-chinolinonu (zw. poś. 9-g).

Przykład i0

Do roztworu 6-bromo-4-(3-chloroienylo)-2-metoksychmolmy (20 g) w THF (i 50 ml), w temperaturze -20°C i w przepływie wprowadza się powoli n-butylolre (37,7 ml), po czym prowadzi się mieszanie w temperaturze -20°C w ciągu 30 minut. Następnie, w temperaturze -20°C i w przepływie N2 dodaje się powoli mieszaninę reakcyjną do 4-chloro-a-oksobenzenooctanu etylu (i2,2 g) w THF (80 ml), po czym pozwala się na wzrost temperatury mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i miesza się w tej temperaturze w ciągu i godziny. Po dodaniu wody, ekstrahuje się mieszaninę reakcyjną za pomocą octanu etylu. Warstwę organiczną oddziela się, suszy się (MgSCty), filtruje i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość (26,3 g) oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: C^Ck/cykloheksan 90/i0). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymuje się 9,3 g (33,5%) (±)-4-(3 -chlorofenylo)-α(-4-chlorofenylo)-α-hydroksy-2-metoksy-6-chinolinooceanu etylu (zw. poś. IO-a).

b) Związek pośredni (i0-a) (9,3 g) i i,T -karbonylobis-iH-imidazol (22 g) ogrzewa się w temperaturze i20°C w ciągu i godziny. Po schłodzeniu mieszaniny, powoli dodaje się do niej lód, po czym ekstrahuje się mieszaninę reakcyjną za pomocąDCM. Warstwę organiczną oddziela się, suszy się (Mg^SCty), filtruje i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość (i0,6 g) oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: C^C^-propanol/NH^OH 95/5/0,5), w wyniku czego otrzymuje się 7,i5 g (±)-4-(3-cblorofenylo)-α-(4-chlorofenylo)-α-(L·H-imrdazol-1_ilo)-2-metoksy-6-chinolrnooctanu etylu (zw. poś. IO-b).

b. Wytwarzanie związków finalnych

Przykład ii

Mieszaninę związku pośredniego (i-c) (22,85 g) i chlorku glinu (48 g) w chlorobenzenie (200 ml), ogrzewa się w temperaturze 95°C przez całą noc. Następnie, schładza się mieszaninę reakcyjnąi przelewa do lodowatej wody, alkalizuje za pomocąNH₄OH i odparowuje do uzyskania stałej pozostałości. Pozostałość przenosi się do DCM i miesza 3N HCl przez całą noc. Następnie, ekstrahuje się mieszaninę reakcyjną, a warstwę wodną przemywa się za pomocą octanu etylu, alkalizując NH₄OAc, a następnie ekstrahuje się za pomocą octanu etylu. Otrzymaną warstwę organiczną suszy się (MgSO4) i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie

184 168 na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5) (35-70 μ-). Zbiera się czyste frakcje, w wyniku czego otrzymuje się 2,13 g (16%) (±)-6-[(1H-imidazol---ilo)fenelo—etelo]-4-fenylo)-2(1.H)-chinolinonu; t.t. 253,0°C (zw. 1).

Przykład 12

Do związku pośredniego (2-b) (2,8 g) rozpuszczonego w THF (30 -1), dodaje się porcjami wodorek sodu (0,002 g), a następnie 1,1^/-kαrbonylobis--H-in^dίzol (2,5 g), po czyi- mieszając, ogrzewa się w eemperaeurze 60°C, w ciągu 1 godziny. Następnie, mieszaniną reakcyjną hydrolizuje się wodą i odparowuje. Pozostałość przenosi się do DCM i przemywa wodą. Warstwę organiczną suszy się (MgSO)), filtruje i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się chro—aeogra4iczfie na kklumfie z żele- krze-ionkowy- (eluent: toluef/2-propanoI/NH4OH 90/10/0,5). Zbiera się czyste frakcje i odparowuje. Pozostałość (2,1 g) krystalizuje się z 2-propanonu, w wyniku czego otrzy-uje się 1,55 g (48%) (±)-6-[(4lChlorofenylo)-1H-i—idα.zol---ilometylo]-3,4-dihydro-4fenyIk-2(1H)-chifolinonu; t.t. 225,0°C (zw. 57).

Przykład 13

Mieszaninę związku pośredniego (3) (11,6 g), i-idazoliu (6,5 g) i węglanu potasu (13,8 g) w ACN (150 -l), ogrzewa się pod chłodnic ązwrotnąw ciągu 12 godzin. Po odparowaniu mieszaniny do stałej pozostałości, przenosi się jądo wody i ekstrahuje się dichloromeeanem. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemikfkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5) (70-200 μ-). Zbiera się czyste frakcje i odparowuje, w wyniku czego otrzy-uje się 9 g (71%) (±0-6-[(3-fluorofenylo)1H-i—idazol-1-yło)rnetylo]-4-fenylo)-2(1H)-chinolinonu (zw. 5).

Przykład 14

Do roztworu związku (2) (10 g) w DMF (100 -1), w at-osferze N₂, w te-peraturze 10°C, dodaje się porcj ami wodorek sodu (1,15 g), po czy- prowadzi się mieszanie w temperaeurze pokojowej w ciągu 30 minut. Następnie, . w temperaeurze 15°C, dodaje się kropla-i jodo-etan (1,5 -I), po czy- prowadzi się mieszafie, w temperaeurze pokojowej, w ciągu 1 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną przelewa się do wody z lodem i odfiltrowuje się. Wytrącony osad przenosi się do mieszαniny DCM i -etanolu. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), filtruje i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się chro-atograficznie na kolumnie z żele- krze-ionkowym (eluent: octan etyIu/CH₃OH 95/5). Zbiera się czyste frakcje i odparowuje. Pozostałość (3,3 g) rekrystalizuje się z mieszaniny CH₃CN/DIPE, w wyniku czego otrzy-uje się 1,9 g (19%) (±)-6- [(4-chIorofenylo)-1H-πnidazΌl-1-ilo0mete1o]-1-metetOl4-fenylo)-2(1H)-chinolifOfu; t.t. 154,7°C (zw. 8).

Przykład 15

Do rnieszaniny związku (2) (6 g) i chlorku difenylojodoniowego (6,9 g) w -etanolu (400 -1), dodaje się kroplami roztwór metanolami sodu (2,8 ml). Następnie, wprowadza się chlorek miedzi (I) (1,72 g), po czym miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną filtruje przez celit i odparowuje filtrat. Pozostałość przenosi się do DCM i 10% NH4OH. Warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą, suszy (MgSO4), odfiltrowuje i odparowuje do uzyskania stałej pozostałości. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH₂C-2/CH₃OH/NH4OH 98/2/0,1). Zbiera się czyste frakcje i odparowuje. Pozostałość (1,1 g) rozpuszcza się w CH3OH i konwertuje do soli kwasu azotowego (1:1) w CH₃OH, w wyniku czego otrzymuje się 0,9 g (11,2%) (±)-6-[(4-chIorofenylk)-1.H-imid(zol---iIo—etylo]-1,4-difenylk)-2-(1H)-chinolmonu; t.t. 212,4°C (zw. 19).

Przykład 16

Do mieszaniny związku (15) (2,8 g) i jodopmetanu (1,9 ml) w tetrahydrofuranie (85 ml), w atmosferze N2 i w temperaturze 0°C, dodaje się porcjami sól potasową2-metylo-2-propanolu (1,35 g), po czym prowadzi się mieszanie w temperaturze pokojowej w ciągu 5 minut. Następnie, mieszaninę reakcyjną, przelewa się do lodowatej wody i ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), filtruje i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH₂Cl2/CH₃OH/NH₄OH 97,5/2,5/0,1). Zbiera się czyste frakcje i odparowuje. Pozostałość (2,3 g) rekrystalizuje się z mieszaniny

184 168

CH₃OH i eteru etylowego, w wyniku czego otrzymuje się 1,7 g (60%) (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[1-(4-chlorofenylo)-1-(1H-imidazol-1-ilo)etylo]-1-metylo-2 (lH)-chinolinonu; t.t. 120,2° C (zw. 62).

Przykład 17

Roztwór związku pośredniego (4) (17,6 g) i imidazolu (9,3 g) w ACN (250 ml), mieszając, ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez całą noc, po czym schładza się do temperatury pokojowej . Wytrącony osad odfiltrowuje się, przemywa za pomocą 10%o roztworu K2CO3 i eteru dietylowego, a następnie suszy się na powietrzu, w wyniku czego otrzymuje się 11,2 g (55%) produktu. Próbkę (3 g) rekrystalizuje się z THF, metanolu, eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowuje się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 2 g (37%) monohydratu (±)-6-[1-(4-chlorofenylo)-2-hydroksy-1-(1H-imidazol-1-ilo)etylo]-1-metylo-4-fenylo)-2(1H)-chinolinonu, t.t. 180°C (zw. 59).

Przykład 18

Do roztworu związku (59) (7 g) i chlorku benzylotrietyloamoniowego (1,75 g) w wodorotlenku sodu (40%) (100 ml) i ThF (100 ml), dodaje się 1 -chloro-4-chlorometylobenzen (3,2 g), po czym miesza się w temperaturze pokojowej przez całą noc. Następnie, dodaje się wodę i octan etylu. Warstwę organiczną dekantuje się, przemywa wodą, suszy (MgSO4), odfiltrowuje i odparowuje do uzyskania stałej pozostałości. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzmionkowym (eluent: C^CF/CH^OH/NH^H 98,5/1,5/0,1). Zbiera się czyste frakcje i odparowuje. Pozostałość (3,7 g) rekrystalizuje się z mieszaniny 2-propanon/eter dietylowy, w wyniku czego otrzymuje się 2,1 g (24%) (±)-6-[(4-chlorofenylo)metoksy-1-(1H-imidazol-1-ilo)etylo]-1-metylo-4-fenylo-2( JH)-^Chinolmonu; t.t. 176,8C (zw. 6).

Przykład 19

Do roztworu związku pośredniego (5-d) w metanolu (100 ml), dodaje się, w temperaturze pokojowej, metanolan sodu (0,8 ml), po czym miesza się w temperaturze pokojowej przez całą noc, po czym ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Następnie, dodaje się wodę i ekstrahuje się wodę i ekstrahuje się DCM. Warstwę organiczną suszy się (MgSC^), odfiltrowuje i odparowuje się do uzyskania stałej pozostałości. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: C^₂CF/CH₃OH/'NH₄OH 98/2/0,1). Zbiera się czyste frakcje i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 8,3 g (79%) produktu. Próbkę (2,3 g) konwertuje się do soli kwasu etanodiowego (2:3) i rekrystalizuje z 2-propanonu, w wyniku czego otrzymuje się 2,35 g (63%) soli kwasu etanodiowego (2:3) (±)-4-amino-1-[(4-chlorofenylo) (1,2-dihydro- 1 -metylo-2-okso-4-fenylo-6-chinolinyl.o)-metylo] - 1H-imidazolo-5-karboksylanu metylu; t.t. 168,7°C (zw. 70).

Przykład 20

Do roztworu związku (70) (4,6 g) w kwasie ortofosforowym (V) (45 ml), dodaje się kolejno w temperaturze 0°C, kwas azotowy (V) (30 ml) i azotan (III) sodu, po czym miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 45 minut. Następnie, wprowadza się ostrożnie porcjami kwas fosfinowy (45 ml) i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Po wylaniu mieszaniny reakcyjnej na lód, alkalizuje się ją za pomocą NH4OH i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), odfiltrowuje i odparowuje się do uzyskania stałej pozostałości. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98,5/1,5/0,1). Zbiera się czyste frakcje i odparowuje. Pozostałość (1,5 g) konwertuje się do soli kwasu etanodiowego (2:3) i rekrystalizuje z 2-propanonu i DIPE, w wyniku czego otrzymuje się 1,14 g (20%) soli kwasu etanodiowego (±)-1-[(4-chlorofenylo) (F2-dihydro-1-metylo-2-okso-4-fenyk)-6-chinoliny]o)metylo]-1H-imidazolo-5-karboksylanu metylu; t.t. 140,8°C (zw. 54).

Przykład 21

Do kwasu siarkowego (VI) (120 ml), schłodzonego do temperatury 0°C, dodaje się związek pośredni (6-b) (15,66 g), po czym miesza się w temperaturze pokojowej przez całą noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną dodaje się ostrożnie do schłodzonego do temperatury 0°C, roztworu lodu i stężonego NH₄OH, po czym zasadową warstwę wodną ekstrahuje się DCM. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), filtruje i odparowuje się do uzyskania stałej pozostałości. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent:

184 168

C+HCU/CH ₃OH/ NH4OH 97,5/2,5/0,2). Zbiera się czyste frakcje i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 7,4 g (52%) produktu. Próbkę krystalizuje się z 2-propanonu, w wyniku czego otrzymuje się 2 g monohydratu (±)-6-[(4-chlorofenylz) [2-(metylotio)-1.H-imidazol-1-ilo]-4-fenylo-2(l·H)-chinolinznu; t.t. 205,ś°C (zw. 51).

Przykład 22

Roztwór związku (17) (12,7 g) w wodorotlenku sodu (3N) (130 ml), miesza się w temperaturze 120°C przez całą noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej i dodaje NH4OH do uzyskania pH=5,2. Wytrącony osad odfiltrowuje się, przemywa wodą i suszy na powietrzu, w wyniku czego otrzymuje się 12 g kwasu (±)-6-[(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1-ilometylo]-2-okso-4-fenylo-1(2H)-chmolino-1-zctowego (zw. 38).

Przykład 23

Do roztworu związku (38) (12,4 g) i 2-amino-4-metylzpentamanu metylu (6 g) w THF (120 ml) i hydratu i -hydroksybenzotriazolu, wprowadza się kroplami, w temperaturze pokojowej, Ν,Ν -metanotetraylobiscyklzheksanoaminę (5,3 g) w DCM, po czym miesza się w temperaturze pokojowej przez całą noc. Po przelaniu mieszaniny reakcyjnej do wody, ekstrahuje się jąoctanem etylu. Warstwę orgarnczną suszy się (MgSO4), odfiltrowuje i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH₂Cl2/CH₃0H/ NH4OH 97/3/0,1). Zbiera się czyste frakcje i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 6,8 g (43%) produktu. Po krystalizacji próbki z DIPE uzyskuje się 1 g (±)-2-[[2-[6-[(4-chlorofenylo)-1.H-imidazol-1 -ilometylo]-1,2-dihydro-2-okso-4-fenylo-1 -chmoiinylo]-2-oksoetylo]amino]-4-metylopentenianu metylu; t.t. 117,9°C (zw. 39).

Przykład 24

Związek (2) rozpuszcza się w n-heksanie (81 ml) i etanolu (54 ml). Roztwór ten rozdziela się i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej Chiracel AD (250 g, 20 pm, Daicel; eluent: n-heksan/etanol 6O/4O% obj.). Poszukiwane frakcje łączy się. Frakcje, odpowiadające pierwszemu sygnałowi chromatograficznemu, odparowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w małej ilości DCM, po czym dodaje się eter etylowy do czasu wytrącania osadu. Wytrącony osad odfiltrowuje się przez filtr Millipore (10 pm), a następnie suszy (próżnia; 40°C; 2 godziny), w wyniku czego otrzymuje się 0,430 g (43%) produktu. Frakcję tę rozpuszcza się w 2-propanonie i wytrąca za pomocą DIPE. Wytrącony osad odfiltrowuje się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,25 g (25%) (+)-(A)-6-[(4-chlorofenylz-1.H-imidazol-1-ilometylo]-4-fenylo-2(1/7^r)-chinolinonu; t.t, 190,0°C [ a]20D= +13,10° (c=0,1% w metanolu) (zw. 6). Frakcje, odpowiadające drugiemu sygnałowi chromatograficznemu, odpazwuje się. Pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej ilości DCM. Następnie, dodaje się eter dietylowy do czasu wytrącenia osadu. Wytrącony osad odfiltrowuje się na filtrze Millipore (10 pm), a następnie suszy (próżnia; 40°C; 2 godziny), w wyniku czego otrzymuje się 0,410 g (41%) produktu. Frakcje tę rozpuszcza się w 2-propanonie i wytrąca za pomocą DIPE. Wytrącony osad odfiltrowuje się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,20 g (20%) (-)-(B) -6- [(4-chlorofenylo-1//-imidazol-1-ilometylo]-4-fcnylo-2(1.H)-chinolinonu; t.t. 155,8°C [α]²0β=-6,32° (c=0,1% w metanolu) (zw. 7).

Przykład 25

Do roztworu (±)-4(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorzfenylo)-1.H-lmidazol-1-ilometylo]-2(1-H) -chinolinonu (4,5 g) w pirydynie (54 ml), dodaje się pentasiarczek fosforu (4,45 g), po czym miesza się pod chłodnicązwrotnąw ciągu 4 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną odparowuje się do uzyskania stałej pozostałości i przenosi pozostałość do octanu etylu. Warstwę organiczną, przemywa się HCl i wodą, suszy (MgSO^, odfiltrowuje i odparowuje do uzyskania stałej pozostałości. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH2O2/CH3CO 97/3). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje. Pozostałość (2,7 g) krystalizuje się z DMF, w wyniku czego otrzymuje się 1,6 (33%) g monohydratu (±)-4-(3-chloiOfenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-1_JH-imidazol-1-ilz-metylo]-2(1H)chinolinotionu; t.t. 263,5°C (zw. 72).

Przykład 26

Do roztworu związku pośredniego (8-b) (3,7 g) w ACN (50 ml), dodaje się imidazol (3,34 g), po czym miesza się pod chłodmcązwrotoąw ciągu 4 godzin. Po dodaniu wody, mieszanine rea184 168 kcyjnąekstrąhujn się DCM. Oddziela się warstwę organiczną, suszy (MgSO^, filtruje i odparowuje rozpuszczalnik do uzyskanej stałej pozostałości. Pozostałość (3,8 g) oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH₂C12/CH₃cO 98/2). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny 2-propąlOl/DIPE, filtruje i suszy, w wyniku czego otrzymuje się i ,8 g (45%) półtorahydratu soli kwasu ntąlodiowego (2:3) (±)-6-[(4-chlorofenylo)-iH-imidazol-i ilobnetyloj-i -metyloM(33-propoksyfnlylo)-2(I.H)ch'imolinonu (zw. 74..

Przykład 27

Roztwór związku pośredniego (10-b) (7, i g) w THF (25 ml) i 3N HCl (i 90 ml), miesza się, w temperaturze i20°C, w ciągu 2 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjnąwylewa się na lód, alkalizuje za pomocą K2CO3 i ekstrahuje się DCM. Oddziela się warstwę organiczną, suszy (MgSO4), filtruje i odparowuje rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymuje się 6,2 g (90%) (±)-4-(3-chlorofelylo)-α-(4-chlorofenylo)-l ,2-dihydro-a- (iH-imidazol-i-ilo)-2-okso-6-chinolinooctalu etylu (zw. 87).

Zw. Nr	Prz. Nr	R1	R2	U		V	Dane fizyczne
1	11	H	H	H	H	H	0.0.255°C
2	11	H	H	H	4-Cl	H	0.0.260°c (±)
3	11	H	H	H	3-Cl	H	0.0.248°C
4	11	H	H	H	4-F	H	0.0.246,8°C
5	13	H	H	H	3-F	H	-
6	24	H	H	H	4-Cl	H	( + )-(A)
7	24	H	H	H	4-Cl	H	(-)-(B)
8	14	CH3	H	H	4-Cl	H	0.t.160°C
9	14	CH2CH3	H	H	4-Cl	H	0.0.170°C
10	14	Benzyl	H	H	4-Cl	H	0.0.180°C/ .HNO3 .1/2H2O
11	12	H	4-Cl	H	4-Cl	H	0.0.170°C/ .1/2H2O
12	12	H	2-Cl	H	4-Cl	H	0.0.244°C
13	12	H	3-Cl	H	4-Cl	H	0.0.250°C
14	14	(CH2)2CH3	H	H	4-Cl	H	0.0.170°C
15	13	CH3	3-Cl	H	4-Cl	H	0.0.184°C

184 168

Zw. Nr-	Prz. Nr	R1	R2	R 3		R 7	Dane fizyczne
16	14	(CH2)3CH3	H	H	4-Cl	H	t.t.118°C/ .C2H2O4 .1/2H2O
17	14	CH2COOC2H5	H	H	4-Cl	H	t.t.140°C
18	I2	H	3-CH3	H	4-Cl	H	-
19	15	fenyl	H	H '	4-Cl	H	t.t.215°C/ .HNO3
20	I2	H	3-CF3	H	4-Cl	H	t.t.244°C
2i	I2	H	3-F	H	4-Cl	H	-
22	24	H	3-Cl	H	4-Cl	H	t.t.214°C/ (A)
23	24	H	3-Cl	H	4-Cl	H	t.t.214°C/ (B)
24	I2	H	3-OCH3	H	4-Cl	H	t.t.170°C/ .1/2H2O
25	I2	H	H	H	4- CH 3	H	t.t.230°C
26	I2	H	3-Cl	4- Cl	4-Cl	H	t.t.260°C
27	I2	H	4-CH3	H	4-Cl	H	t.t.185°C
28	I2	H	2-CH3	H	4-Cl	H	t.t.234°C
29	14	4-metoksy- fenyloetyl	H	H	4-Cl	H	t.t.158°C
30	I2	H	3-Br	H	4-Cl	H	t.t.>260°C
31	I2	H	H	H	4-Cl	4- Cl	t.t.176°C
32	I2	H	H	H	4-Cl	H	t.t.240°C
33	I2	H	H	H	4- OCH 3	H	t.t.210°C
34	I2	H	H	H	3-Cl	4- Cl	t.t.226°C
35	14	CH 3	3-CH 3	H	4-Cl	H	t.t.l62°C
36	14	CH3	3-OCH3	H	4-Cl	H	t.t.260°C/ . HNO 3 .1/2H2O
37	ii	H	3-Cl	5- Cl	4-Cl	H	t.t.260°C
38	22	CH2COOH	H	H	4-Cl	H	TLC*), Rf=0,15

184 168

Zw.	Prz . Nr		R2	^3	R	r7	Dane fizyczne
39	23	CH2-CO-NH- CH(COOCH3) U^H2CH(CH3) 2	H	H	4-Cl	H	t.t. 117,9°C
40	12	H	3-fenoksy	H	4-Cl	H	t.t.230°C
41	12	H	3- benzyloksy	H	4-Cl	H	t.t.154°C
42	12	H	3-etoksy	H	4-Cl	H	t.t.156°C
43	14	CH3	3-etoksy	H	4-Cl	H	t.t.142°C/ .3/2C2H2O4
44	14	CH3	3- benzyloksy	H	4-Cl	H	t.t.136°C/ .C2H2O4
45	12	H	3-OCF3	H	4-Cl	H	t.t.255°C
74	26	CH3	3-propoksy	H	4-Cl	H	.3/2C2H2O4 .3/2H2O
75	26	CH3	3-butoksy	H	4-Cl	H	.3/2C2H2O4 .H2O
76	26	CH3	3- 0<3H(3i^;3) 2	H	4-Cl	H	.3/2C2H2O4 . 2H2O
77	26	CH3OCH2CH2-	3-Cl	H	4-Cl	H	.3/2C2H2O4 .H2O
78	26	CH3	2-etoksy	H	4-Cl	H	-
79	26	CH3	3-OH	H	4-Cl	H	-
80	26	(^H3)2 N(CH2)2-	3-Cl	H	4-Cl	H
81	26	CH3	3- (CH2)2CH3	H	4-Cl	H
84	26	CH3	3-CH=CH CH 3	H	4-Cl	H	(E)*) **) ; t.t.=168°C

*) eluent: CH-Cl-/MeOH/NH)OH: 90/10/01 **) H-RMN (300 MHz,DMSO)óppm: 7,66 (d,J=8,6Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48-7,32 (m, 7,22-7,17 (m,2H), 7,13 (d, J=8,6Hz, 2H) 7,06 (s, 1H), 6,97 (s, 1H) 6,92 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,46-6,26 (-, 2H), 3,67 (s, 3H), 1,87 (d, J=5,7Hz, 3H).

184 168

R¹

Nr Zw.	Nr Prz.	R i	R 2	R 3	R 4	Dane fizyczne
46	13	H	H	H	2-CH 3	t.t.>260°C
47	13	H	H	H	4-fenyl	t.t.240°C
48	13	H	H	H	4-CH3	t.t.260 °C
49	13	H	H	H	5-CH3	t.t>260 °C
50	13	H	H	H	2-fenyl	t.t.160 °C
51	2i	H	H	H	2-S-CH3	.HpO
52	13	H	Cl	H	4-CH 3	—
53	ii	H	Cl	H	5-CH 3	—
54	20	CH3	H	H	5-CO-OCH3	t.t.140°C/.3/2 C2h2o4
55	14	CH3	Cl	H	5-CH 3	t.t.145°C/.3/2 C2h2o4
56	20	CH3	Cl	H	5-CO-OCH3	t.t.l70°C/.3/2 C2h2o4
85	26	CHg	Cl	H	2-fenyl
86	26	CH3	Cl	H	2-fenyl	•C2h2o4
83	26	CH3	-och2o-*	H	.C2H2O4

3 *: R2 i R razem wzięte tworzą rodnik dwuwartościowy

184 168

Zw. Nr	Prz. Nr	Ri	R2	R6	R7	Dane fizyczne
57	12	H	H	4-Cl	H	t.t. 226°C

R¹

Zw. Nr	Prz. Nr	R1	R 2	R 4	R 6	R 8	Dane fizyczne
58	12	H	H	H	4-Cl	CH3	255°C
59	17	CH3	H	H	4-Cl	CH2OH	t.t.160- 170°C/.H2O
60	12	H	H	H	4-Cl	4-chlorofenyl	>260°C/ .1/2H2O
61	18	CH3	H	H	4-Cl	4- chlorobenzylo- oksymetyl	t.t.180°C
62	16	CH3	3-Cl	H	4-Cl	CH3	t.t.125°C
63	16	CH3	3-Cl	H	4-Cl	CH2CH3	t.t.158°C/ .C2H2O4.H2O
64	16	CH3	3-Cl	5-CH 3	4-Cl	ch3	t.t.170°C

184 168

Zw. Nr	Prz. Nr	R1	R 2	R 4	R 6	R 8	Dane fizyczne
65	16	CH3	3-Cl	H	4-Cl	(CH2)2CH3	t.t.160°C/. HCl.H2O
66	17	CH3	3-Cl	H	4-Cl	CH3OH	t.t.180°C
67	18	CH3	3-Cl	H	4-Cl	CH2OCH3	t.t.178°C/ .C2H2O4
68	12	CH3	3-Cl	H	4-Cl	CH 2N(CH 3)2	t.t.96- 110°C
69	12	CH3	3-Cl	H	4-Cl	CH2SCH3	t.t.120- 150°C/ •C2H2O4*H2O
87	27	H	3-Cl	H	4-Cl	COOCH2CH3	* * * °
88	14	CH3	3-Cl	H	4-Cl	COOCH2CH3	-

***) ^!H-NMR (DMSO, 200MHz) ppm: 12,1 (s, 1H), 7,6-7,25 (m, 9H), 7,05-6,9 (m, 5H), 6,5 (s, 1H), 4,3 (q, J=7Hz, 2H), 1,1 (t, J=7Hz, 3H).

T a b e la 5

I ch₃

Zw. Nr.	Prz. Nr	R2	R4	R5	R6	Dane fizyczne
70	19	H	4-NH2	5-COOCH3	4-Cl	t.t. 168°C;. 3/2 C2H2O4
71	19	3-Cl	4-NH2	5-COOCH3	4-Cl	-

184 168

Tabela 6

Zw. Nr	Prz. Nr	X	Rj	R2	Rg	R10	Rjj	Dane fizyczne
72	25	S	H	3-Cl	4-Cl	H	H	t.t. 263,5°C /· H2O
73	25	s	CH3	3-Cl	4-Cl	H	H	t.t. 161,1°C/-1/2H2O
89	26	O	CH3	3-Cl	4-Cl	H	8-CH3	-
82		O	H	3-Cl	4-Cl	7-CH3	8-CH3	t.t. 161°C

C. Przykład farmakologiczny

Przykład 28: Próba, in vitro, hamowania białkowej transferazy farnezylowej

Ludzką białkową transferazę farnezylową wytwarza się zasadniczo jak zostało to opisane w publikacji (Y. Reiss i inni, Methods: A Companion to Methods in Enzymology, tom 1,241-245, 1990). Ludzkie komórki kostniakomięsaka, przekształcone przez wirusa Kirsten'a (KHOS) (American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA), wyhodowane jako guzy lite w organizmach myszy lub wyhodowane jako monowarstwowe kultury komórek, stosuje się jako źródło ludzkiego enzymu. W skrócie, komórki lub guzy homegenizuje się w buforze zawierającym 50 mM Tris, 1 ml EDTA, 1 mM EGTA i 0,2 mM fluorku fenylo^ne^^tylosulfonylu (pH 7,5).

Następnie, wiruje się homogenaty 28 000 x g w ciągu 60 minut i zbiera supematanty. Wytwarza się frakcję 30-50% siarczanu amonowego i wytrącony osad roztwarza się ponownie w małej objętości (10-20 ml) buforu do dializ, zawierającego 20 mM Tris, 1 mM ditiotreitolu i 20 μΜ ZnCl2. Frakcję siarczanu amonowego dializuje się przez całą noc, wobec dwóch zmian tego samego buforu. Materiał po dializie umieszcza się w 10 x 1cm Q Fast Flow Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology Inc. Piscatawy, NJ, USA), która wcześniej została zrównoważona za pomocą 100 ml buforu do dializ, uzupełnionego 0,05 M NaCl. Kolumnę przemywa się za pomocą dodatkowej ilości 50 ml buforu do dializ i 0,05 M NaCl, a następnie z gradientem 0,05-0,25 M NaCl, wytworzonym w buforze do dializ. Aktywne enzymy eluuje się za pomocą liniowego gradientu 0,25-1,0 M NaCl, wytworzonym w buforze do dializ. Frakcje zawierające 4-5 ml eluatu zbiera się i analizuje na aktywność białkowej transferazy farnezylowej. Frakcje o aktywności enzymatycznej łączy się i uzupełnia i 00 μm ZnCU. Próbki enzymów przechowuj e się zamrożone w temperaturze -70°C.

Aktywność białkowej transferazy farnezylowej mierzy się z zastosowaniem Farnesyl Transferase [³H] Scintillation Proximity Assay (Amersham International plc., England), w warunkach podanych przez producenta. W celu przetestowania inhibitorów enzymu, substraty w postaci 0,20 pCi pirofosforanu [³H]-farnezylu i biotynylowanego laminy B peptydu (biotyna-YRASNRSCAIM), miesza się z badanym związkiem w buforze reakcyjnym zawierającym 50 mM HEPES, 30 mM MgC^, 20 ml KCl, 5 mM ditiotreitolu, 0,01% Triton X-100. Badane związki dostarcza się w objętości 10 pl dimetylosulfotlenku (DMSO), aby uzyskać stężenia rzędu 1-10 pg/ml w końcowej objętości 100 pl. Następnie, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do

184 168 temperatury 37°C. Reakcję enzymatyczną rozpoczyna się dodając 20 μΐ rozcieńczonej, ludzkiej białkowej transferazy farnezylowej. Dodaje się wystarczającą ilość preparatu enzymatycznego, dla wytworzenia 4000-15 000 cpm produktu reakcji, w czasie 60 minutowej reakcji inkubacji w temperaturze 37°C. Reakcję kończy się dodając STOP/odczynnika zatrzymującego reakcję opłaszczonego na perełkach produkcji (Amersham). Produkt reakcji, [3H]-farnezylo-(Cys)-biotyna lamin B peptyd, wychwytuje się przez streptawidynę opłaszczoną^ perełkach. Ilość zsyntetyzkwanego [³H]-farnezylo-(Cys)-biotyny lamin B peptydu, w obecności lub pod nieobecność związków testowanych, była wyrażona ilościązliczeń na minutę (cpm) na liczniku Wallac Model 1480 Microbeta Liquid Scineillatikn Counter. Cpm produktu uznawano za aktywność białkową transferazy farnezylowej.

Aktywność białkowej transferazy farnezylowej zaobserwowaną w obecności związku testowanego, normalizowano w stosunku do aktywności transferazy w obecności 10% DMSO i wyrażano jako proceny zahamowania. W oddzielnych badaniach, niektóre spośród testowanych związków, wykazujące 50% lub większe hamowanie aktywności białkowej transferazy farfezelowej, były oceniane pod względem zależności zahamowania aktywności enzymatycznej od stężenia. Wpływy testowanych związków w tych badaniach były kbhczanejako IC ₅o (stężenie badanego związku wywołujące 50% zahamowanie aktywności enymatycznej) z zastosowaniem programu komputerowego LGIC50, napisanego przez Science Infkr—atikn Divisikn z R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute (Sprig House, PA, USA) na komputerze VAX.

Tabela 7

Zw. Nr	IC50 (pM)	Zw. Nr	IC5, (pM)
1	0,93	29	2,4
2	0,18	30	0,021
3	1,4	31	0,48
4	0,315	32	0,53
7	0,11	33	0,85
8	0,07	34	0,6
10	0,22	37	0,096
11	0,32	39	0,047
12	3,2	47	0,105
13	0,034	49	0,3
14	0,7	53	0,032
15	0,016	57	1,2
17	0,23	58	0,27
18	0,04	59	0,013
20	0,24	62	0,022
21	0,15	63	0,03
23	0,015	64	0,011
24	0,032	65	0,051
25	0,262	66	0,0056
26	0,227	77	0,0072
27	0,193	83	0,0034
28	2,2

18-4168

Przykład 29: Próba odwrócenia fenotypu komórki stransformowanej przez „ras”

Wprowadzenie zaktywowanych onkogenów, takich jak zmutowany gen ras do komórek NIH 3T3 myszy, konwertuje te komórki do przekształconego fenotypu. Komórki nabierają charakteru nowotworowego, wykazują niezależny wzrost w półpłynnym środowisku oraz tracą^! taktowe hamowanie. Utrata kontaktowego hamowania wytwarza kultury komórkowe, które nie tworząjuż jednolitych monowarstw. Komórki, raczej narastają do wielokomórkowych guzków i rosną do bardzo wysokich gęstości nasycenia w plastikowych naczyniach do hodowli tkanek. Środki, takie jak inhibitory białkowej transferazy farnezylowej, które odwracają ras stransformowany fenotyp, przywracają komórkom kultury jednolity, monowarstwowy wzorzec wzrostu. To odwrócenie jest z łatwością monitorowane poprzez zliczanie ilości komórek na płytkach hodowli tkankowej. Przekształcone komórki będą osiągały wyższą liczbę komórek, niż komórki, które powróciły do ^przekształconego fenotypu. Związki, które odwracają przekształcony fenotyp, powinny wywołać efekty przeciwnowotworowe w nowotworach zawierających mutacje genu ras.

METODYKA

Związki testuje się w hodowli tkankowej komórek NIH 3T3, stransformowanych przez T24 zaktywowany, ludzki gen H-ras. Komórki posiewa się przy wejściowej gęstości 200 000 komórek na dołek (powierzchnia 9,6 cm²) na płytkach do hodowli tkankowej o sześciu dołkach. Testowane związki są natychmiast dodawane do 3,0 ml roztworu czynnika wzrostu komórkowego w 3,0 μΐ objętości DMSO, z końcowym stężeniem DMSO w roztworze czynnika wzrostu komórkowego, wynoszącym 0,i%. Testowanie związki wprowadza się w stężeniach 5,10,50, i 00 i 500 iM, razem z poddanym działaniu DMSO podłożem kontrolnym. (W przypadku wysokiej aktywności, obserwowanej przy 5 nM, testowany związek bada się nawet przy niższych stężeniach). Komórkom pozwala się na 72 godzinny wzrost. Następnie, komórki oddziela się za pomocą 1,0 ml komórkowego medium oddzielającego trypsyna-EDTA i zlicza za pomocą licznika cząstek Coultera.

POMIARY

Liczbę komórek, wyrażoną w ilości komórek na dołek, mierzy się za pomocą licznika Coulter Particie Counter. Wszystkie obliczenia są korygowane w stosunku do początkowej gęstości komórek, poprzez odjęcie 200 000.

Kontrolna liczba komórek = = [liczba komórek w hodowli kontrolnej inkubowanej z podłożem DMSO - 200000],

Liczba komórek z testowanym związkiem = = [ liczba komórek w hodowli inkubowanej z testowanym związkiem- 200 000] % zahamowanie przez testowany związek = = [ 1-(liczba komórek z testowanym związkiem/kontrolna liczba komórek)] x 100%.

Wartość IC50 (tzn. stężenia wymaganego do zahamowania aktywności enzymatycznej w 50%) została obliczona, jesli dostępna była wystarczająca ilość danych i jest zestawiona w tabeli 8.

Tabela 8

Zw. Nr	IC50 (pM)	Zw. Nr	IC50 (pM)
23	204	74	500
63	294	77	189
64	133	80	169
66	53	83	68
67	114	89	445
69	500

184 168

D. Przykłady kompozycji

Preparaty poniżej, stanowiąprzykłady typowych kompozycji farmaceutycznych w postaci dawki jednostkowej, według niniejszego wynalazku, odpowiednich do systemowego lub miejscowego podawania zwierzętom ciepłokrwistym.

„Składnik aktywny” (A. I.), jaki jest stosowany w tych przykładach, odnosi się do związku o wzorze (I), jego farmaceutycznie dopuszczalnej, kwasowej lub zasadowej, soli addycyjnej lub jego stereochemicznie izomerycznej formy.

Przykład 30: Roztwory doustne

W 41 wrzącej, oczyszczonej wody rozpuszcza się 9 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g

4-hydroksybenzoesanu propylu. W 3 l tego roztworu rozpuszcza się najpierw 10 g kwasu

2.3- dihydroksybutanodikarboksylowego, a nastepnie 20 g A. I. Ten ostatni roztwór łączy się z pozostałą częciąutworzonego roztworu oraz 12 11,2,3-propanotriolu i dodaje się 3 170% roztworu sorbitolu. W 0,5 l wody rozpuszcza się 40 g sacharyny sodowej, po czym dodaje się 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Ten ostatni roztwór łączy się z utworzonym, dodaje się wody q. s. do objętości 201, co zapewnia roztwór do podawania doustnego zawierający 5 mg A.

I. w łyżeczce od herbaty (5 ml). Wytworzonym roztworem napełnia się odpowiednie pojemniki.

Przykład 31: Kapsułki

Miesza się intensywnie razem 20 g A. I., 6 g siarczanu sodowo-laurylowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego ditlenku krzemu oraz 1,2 g stearynianu magnezu. Wytworzoną mieszaniną napełnia się następnie 1000 odpowiednich, utwardzonych kapsułek żelatynowych, z których każda zawiera 20 mg A. I.

Przykład 32: Tabletki powlekane

Wytwarzanie rdzenia tabletki

Miesza się starannie 100 g A. I., 570 g laktozy i 200 g skrobi, po czym nawilża się roztworem 5 g siarczanu sodowo-dodecyl.owego i 10 g poliwinylopirolidonu w 200 ml wody. Następnie, przesiewa się mieszaninę wilgotnego proszku, suszy i ponownie przesiewa, po czym dodaje się 100 g mikrokrystalicznej celulozy i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Następnie, całość miesza się starannie i sprasowuje w tabletki, w wyniku czego otrzymuje się 10 000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg składnika aktywnego.

POWLEKANIE

Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego alkoholu etylowego, dodaje się 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie, dodaje się 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml

1.2.3- propanotriolu. Topi się 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszcza w 75 ml dichlorometanu. Ten ostatni roztwór dodaje się do wytworzonego roztworu, po czym wprowadza się do niego 2,5 g oktadecenianu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej barwnej zawiesiny, po czym całość homogenizuje się. Tak wytworzonąmieszaninąpowleka się rdzeń tabletki w aparacie do powlekania.

Przykład 33: Roztwory iniekcyjne

W około 0,51 wrzącej wody do iniekcji rozpuszcza się 1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylu. Po schłodzeniu do temperatury około 50°C, mieszając, wprowadza się 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g A. I. Po schłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej i uzupełnieniu za pomocąwody do iniekcji q. s. 11, otrzymuje się roztwór zawierający 4 mg/ml A. I. Roztwór sterylizuje się na drodze filtracji i napełnia do sterylnych pojemników.

Przykład 34: Czopki

Rozpuszcza się 3 g A. I. w roztworze 3 gramów kwasu 2,3-dihydroksybutanodikarboksylowego w 25 ml glikolu polietylenowego 400. Topi się razem 12 gramów środka powierzchniowo czynnego i 300 gramów triglicerydów i miesza się starannie z utworzonym roztworem. W ten sposób wytworzoną mieszaninę przelewa się do form w temperaturze 37-38°C, w wyniku czego otrzymuje się 100 czopków, z których każdy zawiera 30 mg/ml A. I.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 6,00 zł.

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowa pochodna 2-chinolonu o wzorze (I) w którym linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie;

   X oznacza tlen lub siarkę;

   R¹ oznacza wodór, Cj^alkil, Ar¹, A^Cj-alkil, hydroksyC1.6alkil, CI.6alkiloksyC1_6alkil, mono- lub di(Ci.6alkilo)aminoCi_6alkil, aminoCj.6alkil, lub rodnik o wzorze -Alki-C(=O)-R⁹, gdzie Alki-oznacza Cj-alkanodiyl, R⁹ oznacza hydroksyl, Cj-alkil, grupę Ci_8alkiloaminową podstawioną przez C ^alkiloksykarbonyl;

   R² i R³, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, hydroksyl, atom chlorowca, Cj-alkil, Cj-ąlkiloksyl, hydroksy-Cj^alkiloksyl, Ak-oksyl, A^Cj^alkiloksyl, trichlorowcometyl, C2_6alkenyl; lub kiedy znajdują się w sąsiadujących pozycjach, R2 i R³ wzięte razem, mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze

   -O-CH2-O- (a-1),

   -O-CH2-CH2-O- (a-2),

   R⁴ oraz R⁵, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, Arj Cj-alkil, Cj^alkiloksyl, grupę C i^alkilotio, grupę aminową, hydroksykarbonyl lub Cj^alkiloksykarbonyl;

   R6 oraz R⁷, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, atom chlorowca, C ^alkil lub C^alkiloksyl,

   R⁸ oznacza wodór, Cj-alkil, Cj-,alkilok.sykarbonyl, hydroksyCj-alkil, aminoCj^alikl, mono- lub di (Ci^alkilojaminoCi^alkil, CjcalkiloksyCj^alkil, A?, ApCjcalkiloksyCjcalkil, C j ^alkilotioC j -galkil;

   R i⁰ oznacza wodór, Cj_6alkil,l Cj^alkiloksyl lub atom chlorowca;

   R11 oznacza wodór lub Ci-alkil;

   Ari oznacza fenyl lub fenyl podstawiony Cj^alkilem, hydroksylem, grupą aminową, Cjcalkiloksylem lub atomem chlorowca; a

   Ar² oznacza fenyl lub fenyl podstawiony Cj^alkilem, hydroksylem, grupą aminową, Cj^alkiloksylem lub atomem chlorowca; jej forma stereoizomeryczna, jej farmaceutycznie dopuszczalna, kwasowa lub zasadowa, sól addycyjna.
2. 2. Związek według zastrz. i, w którym X oznacza tlen.
3. 3. Związek według zastrz. i, w którym Ri oznacza wodór, Cj-galkil lub Cl_6alkiloksy^/l_6alkil.
4. 4. Związek według zastrz. i , w którym R6 oznacza wodór, a R⁷ oznacza atom chlorowca.
5. 5. Związek według zastrz. i , w którym R8 oznacza wodór, Cj ^alkil lub hydroksyCj - alkil.
6. 6. Związek według zastrz. j, którym jest

   184 168

   4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1 -ilo)metylo]-1 -metylo-2(LH)-chinolinon,

   4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-2-(1H)-chmolinon,

   6-[l -4-c^ilk)roe<^ry/k))--ł-lrtd^:^ok^ś^t-^ 1 -(l/T-imidazol- - -dojętyΐο--1 -metylo-4-fenylo-2(1H)-chinolinon;

   4-(3-chlorofenylo)-6-[ 1 ((4-chlorofenylo)- - -1l/l-imidzkoll 1 -llo-etylo]-1 -metylo-2 (-H)-chinklifkn,

   4-(3 1 -(4-cHοπ'4'enylo)- - -(5-metylo-l/Mmidazol· - -Πο)β1^Io1 - - -metylk-2-(-H)-chinolinkn;

   4-(3-ch-orkfefe-o)-6l[1 ((4-chloro-en.ylo--2-hyc)rokty(1l//-imidazol-l-ilo-etylo-l 1-r-i^tylk-2l(- H)-ch-nklifkn;

   rnonohydrat soli kwasu etanodiowego (2:3)4-33<hlorofenylo)-6-[(4-cdllkrofeny0)) (1/7-imidazol-1 lilo)metylo]-1 -(2-meloksyetylo)-2-( 1H))-chinoiinonu;

   sól kwasu etanodiowego (1:1) 6-[(4-ch-orofeny-o) -1Hlimidazol-1-ilo)metylk]l4l-1,3-dibenzkdikksol-5-ilo)-1lmetylo)-2 (1H)-chinolinknu; ich stereoizomeryczne forrny lub fa-aceutycznie dopuszczalne, kwasowe lub zasadowe ich sole addycyjne.
7. 7. Kornpozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pkmocn-cze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną pochodną 2lchinolonu o wzorze (I), w który- linia kropkowana oznacza ewentualnie wiązanie;

   X oznacza tlen lub siarkę;

   R¹ oznacza wodór, C1_12alkil, Ar! Ar² C i^a-kil, hydroksyl _6alkil, C_l,6^lkiklkse'C-₆alkil, rnono- lub di(Cl.₆a-kilkO am-noCl.6a-kil, lub rodnik o wzn^r^e -Alk ι^(=Ο)-Ε.⁹, gdzie Alki-oznacza C1.6alkanodiyl, R⁹ oznacza hydroksyl, C-jalkil, grupę Cl_₈alkiloarnmowąpodstawionąprzez Cl.₆alk-lkksykarbonyl;

   R² i R³, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, hydroksyl, atorn chlorowca, C-alk-, C1.6alkiloksyl, hydroksy-Cl.l,alkilkksyl, Ar-oksyl, Ar-C1.6alkiloksyl, trich-krkwcomeeyl, C2_6dkenyl; lub kiedy znajdują się w sąsiadujących pozycjach, R2 i R³ wzięte raz—, rnoga tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze

   -0-CH2-0- (a-l,, lO-CH2lCH2-Ol (a-2,,

   R⁴ oraz R⁵, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, Ar¹, C-6(-kil) Cj^a-ki-oksy-, grupę Cl.6alkilkeio, grupę aminow(, hydroksykarbonyl lub Cl_6alkiloksykarbknyl;

   R6 oraz R⁷, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, atuni chlorowca, C1 ^Ikil lub C1_6alkiloksyl,

   R⁸ oznacza wodór, ^-(Ι&Ι, Cl.6(lkiloksykarbonyl, hydrosksyC^alkil, aminkCl.6alk-l, lub di (Cll6alkilk)amifkCll6(lkil, Cll6(lkiloksyCll6alkil, Ak, Ar-Cll6alkilkksyCll6alkil)

   Cll6(lkilktikCll6alkil;

   Ri⁰ oznacza wodór, ^^-^Ι, Cll6alkilkksyl lub at— chlorowca;

   R11 oznacza wodór lub Cll6alk-l;

   18! 168

   Ar¹ oznacza fenyl lub fenyl podstawiony Cj_₆ alkilem hydroksylem, grupę aminową, C]_₆ alkiloksylem lub atomem chlorowca; a

   Ar² oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C,_₆alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C₁.₆alkiloksylem lub atomem chlorowca; jej formę stereoizomeryczną, jej farmaceutycznie dopuszczalną, kwasową lub zasadową, sól addycyjną..
8. 8. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej polegający na mieszaniu farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i/lub substancji pomocniczych oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substnację czynną stosuje się pochodną 2-chinolonu o wzorze (I), w którym linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie;

   X oznacza tlen lub siarkę;

   Ri oznacza wodór, C1_1₂alkil, Ari, Ai²C₁.6alkiI, hydroksyC^alkil, C1-6alkiloksyC1-6alkil, mono- lub di (C^alkilo^minoC^alkil, aminoC1_₆alkil, lub rodnik o wzorze -AUri-C (=O)-R⁹, gdzie Alk1-oznacza C^alkanodiyl, R⁹ oznacza hydroksyl, C^alkil, grupę Cj.galkiloaminową podstawioną przez C^alkiloksykarbonyl;

   R2 i R³, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, hydroksyl, atom chlorowca, C^alkil, C^alkiloksyl, hydroksy-C^alkiloksyl, Aroksyl, ArC^alkiloksyl, trichlorowcometyl, C2-,alkenyl; lub kiedy znajdują się w sąsiadujących pozycjach, R2 i R³ wzięte razem moga tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze

   -O-CH2-O- (a-1),

   -O-CH2-CH2-O- (a-2),

   R4 oraz R⁵, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, Ar¹, C^alkil, C^alkiloksyl, grupę C1-6alkilotio, grupę aminową, hydroksykarbonyl lub C1.₆alkiloksykarbonyl;

   R6 oraz R⁷, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, atom chlorowca, C^alkil lub C,.₆alkiloksyl,

   R⁸ oznacza wodór, C^alkil, C^alkiloksykarbonyl, hydroksyC^alkil, aminoC^alkil, mono- lub di(C1_6alkilo)aminoC1.6alkil, C1_6alkiloksyC1_6alkil, Ar¹, AriC^alkiloksyC^alkil, C1.6 alkilotioC1_6alkil;

   R i⁰ oznacza wodór, C^alkil, C^alkiloksyl lub atom chlorowca;

   R¹¹ oznacza wodór lub C^alkU;

   Ari oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C^alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C^alkiloksylem lub atomem chlorowca; a

   Ar² oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C ^alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C_Mlalkiloksylem lub atomem chlorowca; jej formę stereoizomeryczną, jej farmaceutycznie dopuszczalną, kwasową lub zasadową, sól addycyjną.
9. 9. Pochodna 2-chinolanu o wzorze (I)

   184 168

   C (I) w którym linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie;

   X oznacza tlen lub siarkę;

   R¹ oznacza wodór, Cnalkil, Ar¹, Ar²C₁.₆alkil, hydroksyC,.₆alkil, C,_₆alkiloksyC_]_₆alki.l, mono- lub di(Ci_₆alkilo)aminoCi.₆ alkil, aminoCi.₆alkil, lub rodnik o wzorze -Alki-C(=O)-R⁹, gdzie Alk-oznacza C^alkanodiyl, R⁹ oznacza hydroksyl, C^alkil, grupę C^alkiloaminową. podstawiony przez C^alkiloksykarbonyl;

   R² i R³, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, hydroksyl, atom chlorowca, C^alkU, Ci-6alkil, C^alkiloksyl, hydroksy-C ^alkiloksyl, .Araoksyl, ArC^alkiloksyl, trichlorowcometyl, C2_6alkenyl; lub kiedy znajdują się w sąsiadujących pozycjach, R² i R³ wzięte razem, mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze

   -O-CH2-O(a--),

   2'

   -O-CH2-CH2-O- (a-2),

   R⁴ oraz R⁵, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, Ar) Ci^alkil, C^alkiloksyl. grupę Ci^alkilotio, grupę aminową, hydroksykarbonyl lub C^alkiloksykarbonyl;

   R⁶ oraz R7 każdy z nich oznacza niezależnie wodór, atom chlorowca, C ,_6alkil lub C^alkiloksyl,

   R⁸ oznacza wodór, Cl_6alkrl, C^alkiloksykarbonyl, hydroksyC^alkil, aminoC^alkil, mono- lub dKC^alkilojaminoC^alkil, C^alkiloksyC^alkil, Ari ApCi^alkiloksyCi^alkil, C i ^alkilotioC i ^alkil;

   Ri⁰ oznacza wodór, C^alkil, C^alkiloksyl lub atom chlorowca;

   R11 oznacza wodór lub C^alkil;

   Ari oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C ^alkilem, hydroksylem, grupą aminową, Cl_6alkrloksylem lub atomem chlorowca; a

   Ar2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony Ci^alkilem, hydroksylem, grupą aminiową, C^alkiloksylem lub atomem chlorowca; jej forma stereoizomeryczna, jej farmaceutycznie dopuszczalna, kwasowa lub zasadowa, sól addycyjna, do stosowania jako lek do hamowania białkowej transferazy farnezylowej.

   i0. Sposób wytwarzania pochodnej )-chinolonu o wzorze (I) o

   (I)

   184 168 w którym linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie;

   X oznacza tlen lub siarkę;

   R¹ oznacza wodór, C,.12alkil, Ar¹, Ar²C1.₆alkil, hydroksyC].₆alkil, C^alkiloksy, Cj^alkil, mono- lub di/C/^alkilojaminoCj alkil, aminoCj^alkil, lub rodnik o wzorze -A1^¹-C(=O)-R⁹, gdzie Alki-oznacza Cj^alkanodiyl, R⁹ oznacza hydroksyl, C^alkil, grupę Cj^alkiloaminową podstawioną przez C^alkiloksykarbonyl;

   R² i R³, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, hydroksyl, atom chlorowca, C^alkil, C^alkiloksyl, hydroksy-C^alkiloksyl, Aroksyl, ArC^alkiloksyl, trichlorowcometyl, C^alkenyl; lub kiedy znajdują się w sąsiadujących pozycjach, R2 i R³ wzięte razem, mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze

   -O-CH2-O- (a-1),

   -O-CH2-CH2-OR⁴ oraz R⁵, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, Ar¹, C^alkil, C^alkiloksyl, grupę Cj-6 alkilotio, grupę aminową, hydroksykarbonyl lub C^alkiloksykarbonyl;

   R⁶ oraz R⁷, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, atom chlorowca, C j ^alkil lub C, _6^alkiloksyl,

   R⁸ oznacza wodór, Cj_6alkil, Cj^alkiloksykarbonyl, hydroksyC^alkil, aminoC^alkil. mono- lub di(Ci_6alkilo)aminoCi_6alkil, C^alkiloksyCJ^alkil. Ar¹, A^C^alkiloksyCj^alkil, C 1 ^alkilotioC ₁_₆alkil;

   Ri⁰ oznacza wodór, Cj^alkil, Cj^alkiloksyl lub atom chlorowca;

   R11 oznacza wodór lub Cj^alkil;

   Ari oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C^alkilem, hydroksylem, grupą aminową, Cj^alkiloksylem lub atomem chlorowca; a

   Ar2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony Cj.6alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C^alkiloksylem lub atomem chlorowca; jej formy stereoizomerycznej, jej farmaceutycznie dopuszczalnej kwasowej lub zasadowej soli addycyjnej, znamienny tym, że

   a) przeprowadza się N-alkilowanie imidazolu o wzorze (II) lub jego soli metalu alkaliczne- (II) (III) (I) przy czym we wzorach (II) i (III) linia kropkowana, Rj R², R3, R⁴, R5, r6, r7, R⁸, rK>, R11 i X mają wyżej podane znaczenia, a W oznacza grupę odszczepialną,

   b) przeprowdza się reakcję związku pośredniego o wzorze (IV) z reagentem o wzorze (V), w którym Y oznacza, albo węgiel albo siarkę, takim jak, na przykład, j, j'-karbonylo-bis[ kH-imidazol];

   184 168

   Ο (V) ·> (I) przy czym we wzorach (IV) i (V) R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹ i X mająwyżej podane znaczenie;

   c) cyklizuje się związek pośredni o wzorze (VI) w którym R^l, R2, r3, r4, r5, r6, r7, r8, r10, R11 mająwyżej podane znaczenie, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (I-a), oznaczający związek o wzorze (I), w którym linia kropkowana oznacza wiązanie;

   (VI)

   d) hydrolizuje się związek pośredni o wzorze (XXVI), w którym R2, R3, r4, r5, r6, r7, r8, R’0, R11 mająwyżej podane znaczenie, a R oznacza C^alkil, w wodnym roztworze kwasu, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (I-a-1), oznaczający związek o wzorze (I-a), w którym R¹ oznacza wodór;

   (XXVI)

   e) przeprowadza się otwarcie pierścienia epoksydu o wzorze (VII) za pomocą imidazolu o wzorze (II), otrzymuje się związek o wzorze (I-b), oznaczający związek o wzorze (I), w którym R⁸ oznacza hydroksymetylen;

   184 168 (VII) przy czym we wzorach (VII) i (II) Ri, R2, R3, R4, r5, r⁶, r7, rD, r 11 i χ mająwyżej podane znaczenie lub, o ile jest to wskazane, przekształca się związek o wzorze (I) w farmaceutycznie dopuszczalną, addycyjną sól kwasową, albo na odwrót, przekształca się addycyjną sól kwasową do wolnej zasady za pomocą alkaliów; i/lub wytwarza się stereochemicznie izomeryczne jego formy.