JP4257869B2 - ファルネシルトランスフェラーゼ阻害性2−キノロン誘導体 - Google Patents
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Description
癌遺伝子は、しばしば、細胞増殖及び細胞分裂促進の刺激をもたらすシグナル変換経路のタンパク質成分をコ−ドしている。培養細胞での癌遺伝子の発現は、細胞の軟寒天中での増殖能力及び非トランスフォーム細胞により示される接触阻害を欠いた密集したフォ−カスとしての細胞増殖を特徴とする細胞トランスフォーメーションをもたらす。ある種の癌遺伝子の突然変異及び/または過剰発現は、しばしば、ヒトの癌と関係する。特定の癌遺伝子群はrasとして知られており、これらは、哺乳類、鳥類、昆虫類、軟体動物、植物、真菌及び酵母で同定されている。哺乳類のras癌遺伝子ファミリ−は、3種の主要なメンバ−(「アイソフォ−ム」)、すなわち、H−ras、K−ras及びN−ras癌遺伝子からなる。これらのras癌遺伝子は、p21rasとして一般的に知られている非常に関連したタンパク質をコードしている。いったん細胞膜に接着すると、p21rasの突然変異体または腫瘍形成型は、トランスフォ−メ−ション及び悪性腫瘍細胞の無制御な増殖のシグナルを与える。このトランスフォ−ム能力を獲得するためには、p21ras癌タンパク質の前駆体は、カルボキシル末端のテトラペプチドに位置するシステイン残基の酵素的に触媒されるファルネシル化を受けなければならない。それ故、この修飾を触媒する酵素であるファルネシルタンパク質トランスフェラ−ゼのインヒビターは、p21rasの膜への接着を防ぎ、rasでトランスフォ−ムされた腫瘍の異常な増殖を阻止するはずである。従って、rasがトランスフォ−メ−ションに寄与する腫瘍の抗癌剤としてファルネシルトランスフェラ−ゼインヒビタ−が非常に有用である可能性があることは、当該技術分野で一般に認められている。
突然変異した、rasの腫瘍形成型は、しばしば、多数のヒトの癌、最も顕著には50%以上の大腸癌及び膵臓癌に見いだされるので(Koh1等、Science、第260巻、1834−1837、1993)、ファルネシルトランスフェラ−ゼインヒビタ−は、これらの型の癌に対して非常に有用である可能性があることが示唆されている。
EP−0,371,564には、レチノイン酸の血漿除去を抑制する(1H−アゾ−ル−1−イルメチル)置換されたキノリン及びキノリノン誘導体が開示されている。これらの化合物のいくつかは、プロゲスチンからのアンドロゲンの形成を阻害する能力、及び/またはアロマタ−ゼ酵素複合体の作用を阻害する能力も有する。
予期できなかったことであるが、全て2−キノロン部分の4位にフェニル置換基を保有している本発明の新規な化合物が、ファルネシルトランスフェラ−ゼ阻害活性を示すことが予期せず見いだされた。
本発明は、式(I)
の化合物、これらの製薬学的に受容しうる酸または塩基付加塩及びこれらの立体化学的異性体を包含し、上記式中、
点線は、場合によっては結合を表し、
Xは、酸素または硫黄であり、
R1は、水素、C1-12アルキル、Ar1、Ar2C1-6アルキル、キノリニルC1-6アルキル、ピリジルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、または式−Alk1−C(=O)−R9、−Alk1−S(O)−R9もしくは−Alk1−S(O)2−R9の基であり、
上記式中、Alk1は、C1-6アルカンジイルであり、
R9は、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アミノ、C1-8アルキルアミノまたはC1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8アルキルアミノであり、
R2及びR3は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシ、アミノC1-6アルキルオキシ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルオキシ、Ar1、Ar2C1-6アルキル、Ar2オキシ、Ar2C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C2-6アルケニルであり、または
隣接した位置にある場合は、R2及びR3が一緒になって式
−O−CH2−O− (a−1)、
−O−CH2−CH2−O− (a−2)、
−O−CH=CH− (a−3)、
−O−CH2−CH2− (a−4)、
−O−CH2−CH2−CH2− (a−5)もしくは
−CH=CH−CH=CH− (a−6);
の2価の基を形成してもよく、
R4及びR5は、各々独立して、水素、Ar1、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルS(O)C1-6アルキルまたはC1-6アルキルS(O)2C1-6アルキルであり、
R6及びR7は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシまたはAr2オキシであり、
R8は、水素、C1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル,C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、アミノカルボニルC1-6アルキル、Ar1、Ar2C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルチオC1-6アルキルであり、
R10は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシまたはハロであり、
R11は、水素またはC1-6アルキルであり、
Ar1は、フェニルまたはC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり、
Ar2は、フェニルまたはC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。
前記の定義及び以下に用いる場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味し、C1-6アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような1から6個までの炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を定義し、C1-8アルキルは、C1-6アルキルに定義された直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基並びに例えばヘプチルまたはオクチルのような7または8個の炭素原子を含むこれらの高級同族体を包含し、C1-12アルキルは、また、C1-8アルキル及び例えばノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルのような9ないし12個の炭素原子を含むこれらの高級同族体を包含し、C2-6アルケニルは、1個の二重結合を含み、そして例えばエテニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル等のような2から6個までの炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の炭化水素基を意味し、C1-6アルカンジイルは、例えば、メチレン、1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル、1,5−ペンタンジイル、1,6−ヘキサンジイル及びこれらの分岐した異性体のような1から6個までの炭素原子を有する2価の直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。「C(=O)」という用語は、カルボニル基を指す。「S(O)」という用語は、スルホキシドを指し、「S(O)2」という用語はスルホンを指す。
前記の製薬学的に受容しうる酸または塩基付加塩は、式(I)の化合物が形成することができる治療に有効な無毒の酸及び無毒の塩基付加塩形態を含んでなることを意図する。塩基の特性を有する式(I)の化合物を適当な酸で処理することにより、該塩基形態を製薬学的に受容しうる酸付加塩に転化することができる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸;硫酸;硝酸;リン酸等のような無機酸;または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸(すなわちブタン二酸)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモイック酸(pamoic asid)等のような有機酸を含んでなる。
酸の特性を有する式(I)の化合物を適当な有機または無機の塩基で処理することにより、該酸形態を製薬学的に受容しうる塩基付加塩に転化することができる。適当な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンザチン(benzathine)、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラバミン塩、並びに例えば、アルギニン、リジン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。
酸または塩基付加塩という用語は、式(I)の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラート等である。
上に用いた式(I)の化合物の立体化学的異性体という用語は、化合物(I)がとることができる、同じ順序の結合により結合された同じ原子で構成されるが、互いに入れ替わることができない異なった3次元構造を有する全ての可能な化合物を意味する。別に記載したり、または示さないかぎり、化合物の化学名は、該化合物がとる可能性のある全ての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマー及び/または鏡像異性体を含むことができる。純粋形態または互いの混合物の両方の式(I)の化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に含まれると解釈される。
式(I)の化合物のいくつかは、それらの互変異性体で存在してもよい。そのような形態は上記の式に明確には示されないけれども、本発明の範囲内に含まれると解釈される。
以下に用いる場合いつでも、「式(I)の化合物」という用語は、これらの製薬学的に受容しうる酸または塩基付加塩及び全ての立体異性体も含むことを意図する。
Xが、好ましくは酸素である。
R1が、好適には、水素;C1-6アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル;Ar1、好ましくはフェニル;Ar2C1-6アルキル、好ましくはベンジル、メトキシフェニルエチル;式−Alk−C(=O)−R9の基で、式中、Alkが好ましくはメチレンであり、そしてR9が好ましくはヒドロキシであり;C1-6アルキルオキシ、例えばエトキシ;C1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8アルキルアミノである。
R2及びR3が各々独立して、好適には、水素;ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ;C1-6アルキル、好ましくはメチル;トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル;C1-6アルキルオキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ;Ar2オキシ、好ましくはフェノキシ;Ar2C1-6アルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ;トリハロメトキシ、好ましくはトリフルオロメトキシである。
R4及びR5が各々独立して、好適には、水素;Ar1、好ましくはフェニル;C1-6アルキル、好ましくはメチル;C1-6アルキルチオ、好ましくはメチルチオ;アミノ;C1-6アルキルオキシカルボニル、好ましくはメトキシカルボニルである。
R6及びR7が各々独立して、好適には、水素;ハロ、好ましくはクロロ、フルオロ;C1-6アルキル、好ましくはメチル;C1-6アルキルオキシ、好ましくはメトキシである。
R8が、好適には、水素;C1-6アルキル、好ましくはメチル、エチルもしくはプロピル;Ar1、好ましくはクロロフェニル;ヒドロキシ(好ましくはヒドロキシメチレン)、C1-6アルキルオキシ(好ましくはメトキシメチレン)、アミノ、モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ(好ましくはN,N−ジメチルアミノメチレン)、Ar2C1-6アルキルオキシ(好ましくはクロロベンジルオキシメチル)またはC1-6アルキルチオ(メチルチオメチレン)で置換されたC1-6アルキルである。
R10及びR11が、水素である。
好ましくは、置換基R10がキノリノン部分の5または7位に位置し、そしてR10が7位にある場合、置換基R11が8位に位置する。
目的の化合物群は、R1が水素、C1-12アルキルまたはC1-6アルキルオキシC1-6アルキルである式(I)の化合物である。
別の目的の化合物群は、R3が水素であり、そしてR2がハロ、好ましくはクロロ、特に3−クロロである化合物である。
さらに別の目的の化合物群は、R2及びR3が隣接した位置にあり、式(a−1)の2価の基を形成する化合物である。
さらに目的の化合物群は、R5が水素であり、そしてR4が水素、C1-6アルキルまたはAr1、好ましくはフェニルである化合物である。
さらに別の目的の化合物群は、R7が水素であり、そしてR6がハロ、好ましくはクロロ、特に4−クロロである式(I)の化合物である。
特定の化合物は、R8が水素、C1-6アルキルまたはヒドロキシC1-6アルキルである式(I)の化合物である。
より目的の化合物は、R1がメチルであり、R2が3−クロロであり、R4が水素または5−メチルであり、R5が水素であり、R6が4−クロロであり、そしてR8が水素、C1-6アルキルまたはヒドロキシC1-6アルキルである式(I)の目的の化合物である。
好ましい化合物は、
4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノン、
4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−2(1H)−キノリノン、
6−[1−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−1−メチル−4−フェニル−2(1H)−キノリノン、
4−(3−クロロフェニル)−6−[1−(4−クロロフェニル)−1−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノン、
4−(3−クロロフェニル)−6−[1−(4−クロロフェニル)−1−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノン、
4−(3−クロロフェニル)−6−[1−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノン、
4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−2(1H)−キノリノン エタン二酸塩(2:3).一水和物、
6−[(4−クロロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン エタン二酸塩(1:1)、これらの立体異性体及びこれらの製薬学的に受容しうる酸または塩基付加塩である。
式(II)のイミダゾールまたはそのアルカリ金属塩を式(III)の誘導体とN−アルキル化することにより、式(I)の化合物を調製することができる。
式(III)で、Wは、例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホニルオキシ基、例えば4−メチルベンゼンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、2−ナフタレンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ反応脱離基等のような適切な反応脱離基を表す。
例えば、極性非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような適当な溶媒の存在下で、好ましくは、炭酸カリウムのような適切な塩基または例えば、N,N−ジメチル−4−ピリジンアミン、ピリジン、N,N−ジエチルエタンアミンのような有機塩基の存在下で、反応物を攪拌することにより上記のN−アルキル化を都合よく実施する。ある場合には、過剰のイミダゾール(II)を用いたり、または(II)を上に定義したような適当な塩基と反応させることによりイミダゾールを例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属塩のようなその適当な塩形態にまず転化し、そして続いて該塩形態を式(III)のアルキル化剤との反応に用いることが好都合である可能性がある。
例えば、1,1’−カルボニル−ビス[1H−イミダゾール]のような、Yが炭素または硫黄である式(V)の反応物と式(IV)の中間体を反応させることにより、式(I)の化合物を調製することもできる。
例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で、場合によっては水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、該反応を都合よく実施することができる。
以上及び以下の調製の全てにおいて、例えば、抽出、蒸留、結晶化、研和及びクロマトグラフィーのような当該技術分野で一般的に知られている方法論に従って、反応混合物から反応生成物を単離し、そして必要な場合、さらに精製することができる。
式(VI)の中間体を環化することにより、点線が結合を表す式(I)の化合物で、該化合物が式(I−a)の化合物として定義されるものを得ることもできる。
例えば、Synthesis、739(1975)に記述されたような当該技術分野で知られている環化方法により(VI)の環化反応を実施することができる。好ましくは、ニート(neat)または例えば芳香族炭化水素、例えばクロロベンゼンのような適当な溶媒中のいずれかの適当なルイス酸、例えば塩化アルミニウムの存在下でこの反応を実施する。いくぶん高い温度は、反応の速度を増大する可能性がある。また、Natarajan M.等、Indian Journal of Chemistry、23B:720−727(1984)に記述されたように、置換基R2/R3の性質により、あるフェニル部分のこれらの置換基が、別のフェニル部分の置換基R2/R3と異なる可能性がある。
酸水溶液中で中間体(XXVI)を攪拌するような当該技術分野で知られている方法に従って、RがC1-6アルキルである式(XXVI)の中間体を加水分解することにより、R1が水素であり、Xが酸素であり、そして点線が結合を表す式(I−a−1)の化合物を調製することができる。適切な酸は、例えば塩酸である。次に、当該技術分野で知られているN−アルキル化法により、式(I−a−1)の化合物を式(I−a)の化合物に転化することができる。
式(VII)のエポキシドを式(II)のイミダゾールで開裂することにより、R8がヒドロキシメチレンである式(I)の化合物として定義される式(I−b)の化合物を調製することができる。
例えば、無水酢酸のようなカルボン酸の無水物と式(XV)のニトロンを反応させることにより、R1が水素であり、そしてXが酸素である式(I)の化合物で、該化合物が式(I−f−1)の化合物として定義されるものを調製することができ、このようにしてキノリン部分の2位に対応するエステルを形成する。例えば炭酸カリウムのような塩基を用いて、該キノリンエステルを対応するキノリノンにインサイチューで加水分解することができる。
また、例えば、炭酸カリウム水のような塩基の存在下で、例えば、p−トルエンスルホニルクロリドのようなスルホニルを含んでいる求電子試薬と式(XV)のニトロンを反応させることにより、式(I)の化合物を調製することができる。この反応は、最初に2−ヒドロキシキノリン誘導体の形成を含み、これを次に所望するキノリノン誘導体に互変異性化する。相間移動触媒反応の当該技術分野で知られている条件の適用は、反応の速度を増大する可能性がある。
式(XV)の化合物の分子内光化学的転位により、式(I−f−1)の化合物を調製することもできる。反応不活性溶媒中にこれらの反応物を溶解し、366nmの波長で照射することにより、該転位を実施することができる。不適切な副反応または量子収率の減少を最小限にするためには、脱気溶液を用い、そして例えば酸素を含まないアルゴンまたは窒素ガスのような不活性大気下で反応を実施することが都合よい。
R1が水素である式(I)の化合物で、該化合物が式(I−c−1)の化合物として定義されるものを、R1bが水素以外のR1として定義される式(I−c−2)の化合物に転化することができる。例えば、式(I−c−1)の化合物を、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、W1が例えばハロまたはスルホニルオキシ基のような反応脱離基であるR1b−W1でN−アルキル化することができる。
例えば、N,N−ジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中でこれらの反応物を混合することにより、該反応を都合よく実施することができる。望ましくは、わずかに低くした温度で反応を実施してもよい。さらに、例えば、アルゴンまたは窒素ガスのような不活性大気下で該N−アルキル化を都合よく実施してもよい。ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(BTEAC)のような相間移動触媒の存在下で、濃水酸化ナトリウム水溶液及びテトラヒドロフランのような有機溶媒の混合物中で反応物を攪拌するような当該技術分野で知られている相間移動触媒反応(PTC)条件を用いて、該反応を実施してもよい。
R1bがアリールである場合、ナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で、適切な溶媒、例えばメタノール中で、塩化第一銅(CuCl)の存在下で、ジフェニルヨードニウムクロリドのような反応物と式(I−c−1)の化合物を反応させることにより、N−アルキル化を実施することができる。
R1がR1bであり、そしてR8が水素である式(I)の化合物で、該化合物が式(I−d−1)の化合物として定義されるものを、R8aがヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノC1-6アルキルである式(I−d−2)の化合物に転化することもできる。例えば、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、W1が例えばハロまたはスルホニルオキシ基のような反応脱離基である式R8a-W1の試薬で式(I−d−1)の化合物をアルキル化することができる。
カリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下で、例えば、テトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中で反応物を混合することにより、該アルキル化を都合よく実施することができる。さらに、例えば、アルゴンまたは窒素ガスのような不活性大気下で該アルキル化を都合よく実施してもよい。
Xが酸素である式(I)の化合物として定義される式(I−f)の対応する化合物を五硫化リンまたはLawesson試薬(C14H14O2P2S4)のような試薬と反応させることにより、Xが硫黄である式(I)の化合物として定義される式(I−e)の化合物を調製することができる。
例えば、ピリジンのような適当な溶媒中で、五硫化リン(P4S10)またはLawesson試薬の存在下で、式(I−f)の化合物を攪拌し、場合によっては加熱することにより、該反応を実施することができる。
最終工程としてイミダゾール環を作ることにより、式(I)の化合物を調製してもよい。そのような環化反応は、実施例番号19及び21に例示される。
当該技術分野で知られている反応または官能基転化により式(I)の化合物を互いに転化することもできる。多数のそのような転化がすでに上に記述されている。他の例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸またはアルコールへの加水分解;アミドの対応するカルボン酸またはアミンへの加水分解であり;当該技術分野で知られているジアゾ化反応及びこれに続くジアゾ基の水素での置換により、イミダゾールまたはフェニルのアミノ基を水素で置換することができ;アルコールをエステル及びエーテルに転化することができ;第一級アミンを第二級または第三級アミンに転化することができ;二重結合を対応する単結合に水素化することができる。
上記の中間体を当該技術分野で知られている方法により調製することができる。これらの方法のいくつかを以下に示す。
式(VIII)の置換された4−フェニル−2−キノロン誘導体を式(IX)のカルボン酸またはその機能的誘導体、例えば酸クロリドと反応させることにより式(IV)の中間体を調製することができ、式(X)のケトンを生じる。ポリリン酸のような酸の存在下で、適当な溶媒中、反応物を攪拌することにより該反応を実施する。次に、ケトンを還元することができ、R8が水素である中間体を生じ、またはこれを適当な付加試薬と反応させる。
ヒドロキシ基を反応脱離基に転化する適当な試薬と式(IV)の中間体を反応させることにより、式(IV)の中間体から開始して式(III)の中間体を調製することができる。適当な転化試薬は、例えば、Wがクロロもしくはクロロ亜硫酸塩である式(III)の中間体を得るための塩化チオニル、またはWがp−トルエンスルホニル基である式(III)の中間体を得るためのp−トルエンスルホニルクロリドである。
適当な条件で、硫黄イリド、例えばジメチルオキソスルホニウムメチリドと式(X)のケトンを反応させることにより、式(VII)の中間体を調製することができる。
式(VI)の中間体を以下に図IIに表したように調製することができる。当該技術分野で知られている条件で、式(XI)のニトロフェニル誘導体を式(II)のイミダゾールと反応させて式(XII)の中間体を生じる。続いて、該ニトロフェニル誘導体を還元して式(XIII)のアニリン誘導体を生じ、次にこれを式(XIV)の酸誘導体と反応させ、式(VI)の中間体を生じる。
例えば、ジクロロメタンのような適当な溶媒中で、式(XVI)のキノリン誘導体を例えばm−クロロ−ペルオキシ安息香酸のような適当な酸化剤でN−酸化することにより、式(XV)の中間体ニトロンを調製することができる。式(X)の中間体の式(III)の中間体への転化、及びこれに続く式(II)の中間体とのN−アルキル化と同様であるが、例えば、J.Kenner等、J.Chem.Soc.299(1935)に記述されたような当該技術分野で知られている方法により調製したキノリン誘導体から開始して、式(XVI)のキノリンを調製することができる。式(XVI)のキノリンの前駆体に該N−酸化を実施してもよい。
式(XVI)の中間体は、式(I)の中間体に代謝されると考えられる。従って、式(XVI)の中間体は、式(I)の化合物のプロドラッグとして作用する可能性がある。
点線が結合である式(X)の中間体である、式(X−a)の中間体を、図IIIに従って調製することができる。
図IIIで、Zが例えば1,3−ジオキソランのような適切に保護されたオキソ基である式(XVII)の中間体を式(XVIII)の中間体と反応させて、式(XIX)の中間体を生じ、これを次に、接触水素化条件を用いて、例えば、テトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中で水素ガス及び炭素上パラジウムを用いることにより、式(XX)の中間体に転化する。中間体(XX)をアセチル化反応に供することにより、例えば、反応不活性溶媒、例えばトルエン中で、場合によっては、反応中に遊離される酸を捕獲するために塩基の存在下で、カルボン酸の無水物、例えば無水酢酸で処理し、続いて、反応不活性溶媒、例えば1,2−ジメトキシエタン中で例えばカリウムtert−ブトキシドのような塩基で処理することにより、式(XX)の中間体を式(XXI)の中間体に転化する。当該技術分野で知られている条件、例えば酸性条件を用いて式(XXI)の中間体から保護基Zを除去することにより、R1が水素である式(X−a)の中間体である式(X−a−1)の中間体を得ることができる。当該技術分野で知られているN−アルキル化反応を用いて、式(X−a−1)の中間体を式(X−a)の中間体に転化することができる。また、例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中で、水の存在下で、式(XIX)の中間体をTiCl3で処理することにより、または接触水素化により、式(XXII)の中間体を生じ、続いてこれを、中間体(XX)を中間体(XXI)に転化するために上に記述したものと同じ反応を用いて、中間体(X−1)に転化し、式(X−a−1)の中間体を得ることができる。
図IVには、式(XXVI−a)の中間体の合成を略述し、ここでR8bは、式(XXIII)の有機リチウム誘導体の中間体(XXIV)のオキソ基への付加反応に適するようにR8から適切に選択された置換基である。R8bは、例えば、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル等である。
図IVで、反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、W2がハロである式(XXIII)の中間体を例えばn−ブチルリチウムのような有機リチウム試薬で処理し、続いて、式(XXIV)の中間体と反応させて、式(XXV)の中間体を生じ、これを次に、式(V)の中間体との処理により式(XXVI)の中間体に転化する。
式(I)の化合物及び中間体のいくつかは、これらの構造中に少なくとも一つのステレオジェン中心を有する。このステレオジェン中心は、RまたはS配置で存在する可能性がある。
前記の方法で調製された式(I)の化合物は、通例、鏡像異性体のラセミ混合物であり、当該技術分野で知られている分離方法によりこれらを互いに分離することができる。適当なキラル酸との反応により、式(I)のラセミ化合物を対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。続いて、該ジアステレオマー塩形態を、例えば、選択または分別結晶化により分離し、そしてアルカリによりそれから鏡像異性体を遊離させる。式(I)の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーを含む。反応が立体特異的に起こる場合、該純粋な立体化学的異性体を適当な開始物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導してもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物を立体特異的な調製方法により合成する。これらの方法は、鏡像異性体として純粋な開始物質を都合よく用いる。
本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することにより、トランスフォームされた細胞を初めとする細胞の異常な増殖を阻害する方法を提供する。細胞の異常な増殖は、正常な調節機構に依存しない(例えば、接触阻害の喪失)細胞増殖を指す。これは、(1)活性化ras癌遺伝子を発現している腫瘍細胞(腫瘍)、(2)rasタンパク質が別の遺伝子の腫瘍形成突然変異の結果として活性化されている腫瘍細胞、(3)異常なras活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞、の異常な増殖を含む。さらに、ras癌遺伝子が、腫瘍細胞の増殖に対して直接作用するだけでなく、間接的にも、すなわち、腫瘍が誘導する血管形成を促進することにより、インビボで腫瘍の増殖に寄与することが文献で示唆されている(Rak.J等、Cancer Research、55、4575−4580、1995)。従って、突然変異体ras癌遺伝子を薬理学的に標的とすることは、腫瘍が誘導する血管形成を阻害することにより、ある程度、インビボで充実性腫瘍の増殖を抑制できるはずであると考えられる。
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者、例えば哺乳類(及びより具体的にはヒト)に本発明の化合物の有効量を投与することにより、腫瘍の増殖を阻害する方法も提供する。特に、本発明は、本発明の化合物の有効量を投与により、活性化ras癌遺伝子を発現している腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。阻害される可能性のある腫瘍の例は、肺癌(例えば、腺癌)、膵臓癌(例えば、外分泌膵臓癌のような膵臓癌)、大腸癌(例えば、大腸腺癌及び大腸腺腫のような直腸癌)、リンパ系の造血腫瘍(例えば、急性リンパ性白血病、B細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫)、骨髄性白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML))、甲状腺濾胞癌、骨髄異形成症候群(MDS)、間葉起源の腫瘍(例えば、繊維肉腫及び横紋筋肉腫)、黒色腫、奇形癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍(例えば、ケラトアカントーマ)、乳癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌及び上皮性癌であるがこれらに限定されない。
また、本発明は、遺伝子の腫瘍形成突然変異の結果としてrasタンパク質が異常に活性化される、すなわち、ras遺伝子自体は腫瘍形成型への腫瘍形成突然変異への突然変異により活性化されない、良性及び悪性の両方の増殖性疾患を阻止する方法で、該阻止が、そのような治療を必要とする患者に本明細書に記述された化合物の有効量を投与することにより達成される方法も提供することができる。例えば、良性の増殖性疾患の神経繊維腫瘍、またはチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異もしくは過剰発現のためにrasが活性化される腫瘍は、本発明の化合物により阻止される可能性がある。
本発明は、医薬品としての使用のための上に定義した式(I)の化合物にも関する。
本発明の化合物の有用な薬理学的特性のために、これらを投与目的のための様々な製薬学的形態に調合することができる。本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として塩基または酸付加塩形態の特定の化合物の有効量を、投与に適切な調製形態により種々多様な形態をとる可能性がある製薬学的に受容しうる担体とよく混ぜ合わせる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口、直腸、経皮または非経口注入による投与に適した望ましくは単位服用量形態にある。例えば、経口服用量形態の組成物を調製するには、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶剤のような経口液状調製物の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール等のようなあらゆる通常の製薬学的媒質を用いてもよく、または散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、潤沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体を用いてもよい。錠剤及びカプセル剤は投与が容易であるので、最も好都合な経口服用量単位形態の典型であり、これらの場合、固形の製薬学的担体を明らかに用いる。非経口組成物では、担体は、例えば可溶性を促進するための他の成分を含む可能性があるけれども、通常、少なくとも大部分に滅菌水を含んでなる。例えば、担体が食塩溶液、グルコース溶液または食塩及びグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶剤を調製することができる。注入可能な懸濁剤を調製してもよく、この場合、適当な液状担体、懸濁剤等を用いても良い。経皮投与に適した組成物では、担体は、場合によっては、微量の割合であらゆる性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合によっては、浸透増大剤及び/または適当な湿潤剤を含んでなり、これらの添加剤は皮膚に対するどのような顕著で有害な影響も生じない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして/または適切な組成物を調製するために役立つ可能性がある。これらの組成物を様々な方法で、例えば、経皮傷当てとして、スポット−オン(spot−on)として、または軟膏剤として投与することができる。投与を容易にし、そして服用量を均一にするために、前記の製薬学的組成物を服用量単位形態に調合することが特に有益である。本明細書及び本明細書の請求に用いる服用量単位形態は、単位服用量として適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して、所望する治療効果を生じるように計算された有効成分の前もって決定された量を含んでいる。そのような服用量単位形態の例は、(刻み目をつけた(scored)、または被覆した錠剤を初めとする)錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤の包み、ウエファー、注入可能な溶剤もしくは懸濁剤、小さじ一杯量、大さじ一杯量等、並びに分離されたこれらの倍量である。
当業者は、以下に示された試験結果から有効量を容易に決定することができるはずである。通例、有効量は、0.01mg/kgから約100mg/kg体重まで、特に0.05mg/kgから約10mg/kg体重までであると考えられる。必要な服用量を一日を通して適当な間隔で2、3または4回以上の副服用量(subーdoses)として適切に投与してもよい。該副服用量を、例えば、単位服用量形態当たり0.5ないし500mg、特に1mgないし200mgの有効成分を含む単位服用量形態として調合してもよい。
実験部分
以下、「THF」はテトラヒドロフランを表し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを表し、[DCM」はジクロロメタンを表し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを表し、そして「ACN」はアセトニトリルを表す。いくつかの式(I)の化合物の絶対立体化学配置を実験で決定しなかった。これらの場合、実際の立体化学配置をさらに言及せずに、最初に単離された立体化学的異性体を「A」、そして二番目のものを「B」と命名する。
A.中間体の調製
実施例1
a) ACN(1000ml)中の1−(クロロフェニルメチル)−4−ニトロ−ベンゼン(88.7g)の混合物にイミダゾール(121.8g)を添加し、この反応混合物を攪拌し、24時間還流した。溶媒を留去した。残留物をトルエンに溶解し、10% K2CO3溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 98/2)。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、53g(53%)の1−[(4−ニトロフェニル)フェニルメチル]−1H−イミダゾール(中間体1−a)が得られた。
b) ラネーニッケル(20g)を触媒として、エタノール(300ml)中の中間体(1−a)(39g)の混合物を水素化した(3.9 105Pa H2)。水素(3等量)の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮し、34.6gの(±)−4−[(1H−イミダゾール−1−イル)フェニルメチル]ベンゼンアミン(中間体1−b)が得られた。
c) DCM(100ml)中の中間体(1−b)(8.92g)及び1−クロロ−3,3−ジフェニル−2−プロペン−1−オン(10.42g)の混合物を室温で一晩攪拌した。これを10% NaHCO3溶液に注ぎ入れた。この混合物をDCMで抽出し、分離した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮し、22.85g(100%)の(±)−N−[4−[(1H−イミダゾール−1−イル)フェニルメチル]フェニル]−3,3−ジフェニル−2−プロペンアミド(中間体1−c)が得られた。この生成物をさらに精製せずに使用した。
実施例2
a) 4−クロロ安息香酸(21.23g)及び3,4−ジヒドロ−4−フェニル−2(1H)−キノリノン(15g)をポリリン酸(150g)中で140℃で24時間加熱した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、濾過して分離した。沈澱物をDCMに溶解した。有機層をNaHCO3(10%)及び水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物を2−プロパノンから結晶化し、12.34g(50%)の(±)−6−(4−クロロベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−4−フェニル−2(1H)−キノリノン;mp.204℃(中間体2−a)が得られた。
b) メタノール(200ml)及びTHF(5ml)中の中間体(2−a)(20g)の溶液に、ホウ水素化ナトリウム(12.5g)を0℃で少しずつ添加し、この混合物を室温で2時間攪拌した。これを水でクエンチし、濃縮した。残留物をDCMに溶解し、K2CO3(10%)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過して分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 96/4)。純粋な画分を集め、濃縮し、2.8g(14%)の(±)−6−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−3,4−ジヒドロ−4−フェニル−2(1H)−キノリノン(中間体2−b)が得られた。
実施例3
塩化チオニル(11ml)及びDCM(120ml)中の(±)−6−[ヒドロキシ(3−フルオロフェニル)メチル]−4−フェニル−2(1H)−キノリノン(11g)の混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を濃縮乾固し、さらに精製せずに使用し、11.6gの(±)−6−[クロロ(3−フルオロフェニル)メチル]−4−フェニル−2(1H)−キノリノン(100%)(中間体3)が得られた。
実施例4
THF(30ml)中の水素化ナトリウム(1.75g)の混合物を5分間攪拌した。テトラヒドロフランを留去した。ジメチルスルホキシド(120ml)、次いでヨウ化トリメチルスルホキソニウム(12.1g)を添加し、N2流動下で、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。6−(4−クロロベンゾイル)−1−メチル−4−フェニルー2(1H)−キノリノン(17g)を少しずつ添加し、この反応混合物を室温で2時間攪拌した。酢酸エチル及び水を添加した。有機層を分離し、水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物をさらに精製せずに次の反応工程に使用し、17.6g(100%)の(±)−6−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキシラニル]−1−メチル−4−フェニル−2(1H)−キノリノン(中間体4)が得られた。
実施例5
a) ホルムアミド(130ml)及びギ酸(100ml)中の6−(4−クロロベンゾイル)−1−メチル−4−フェニル−2(1H)−キノリノン(24g)の混合物を攪拌し、160℃で12時間加熱した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過して分離し、濃縮乾固した。生成物をさらに精製せずに使用し、24.2g(93%)の(±)−N−[(4−クロロフェニル)−(1,2ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−4−フェニル−6−キノリニル)メチル]ホルムアミド(中間体5−a)が得られた。
b) 塩酸(3N)(150ml)及び2−プロパノール(150ml)中の中間体(5−a)(21.2g)の混合物を攪拌し、一晩還流した。これを氷に注ぎ入れ、NH4OHで塩基性化し、DCMで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過して分離し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1)。純粋な画分を集め、濃縮し、11.6g(59%)の(±)−6−[アミノ−(4−クロロフェニル)メチル]−1−メチル−4−フェニル−2(1H)−キノリノン(中間体5−b)が得られた。
c) エタノール(90ml)中の中間体(5−b)(10.6g)の溶液にエチル N−シアノ−メタンイミダート(3.6g)を室温で滴下しながら添加し、この混合物を室温で48時間攪拌した。水及び酢酸エチルを添加し、有機層をデカントし、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過して分離し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)。純粋な画分を集め、濃縮し、10.5g(88%)の(±)−N−[[[(4−クロロフェニル)(1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−4−フェニル−6−キノリニル)メチル]アミノ]メチレン]シアナミド(中間体5−c)が得られた。
d) ジメチルスルホキシド(100ml)中の中間体(5−c)(9g)及び2−メチル−2−プロパノールカリウム塩(2.37g)の溶液に2−ブロモ酢酸エチル(2.45ml)を5℃で滴下しながら添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを添加し、有機層をデカントし、乾燥(MgSO4)し、濾過して分離し、濃縮乾固した。生成物をさらに精製せずに使用し、(±)−エチル N−[(4−クロロフェニル)(2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−4−フェニル−6−キノリニリル)メチル]−N−[(シアノイミノ)メチル]グリシン(中間体5−d)が得られた。
実施例6
a) メタノール(100ml)中の(±)−6−[アミノ(4−クロロフェニル)メチル]−4−フェニル−2(1H)−キノリノン(11g)の溶液に2−イソチオシアナト−1,1−ジメトキシ−エタン(5.3g)をゆっくりと添加し、この混合物を攪拌し、80℃で5時間加熱した。これを濃縮乾固し、生成物をさらに精製せずに使用し、15.4g(100%)の(±)−N−[(4−クロロフェニル)(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−4−フェニル−6−キノリニル)−メチル]−N’−(2,2−ジメトキシエチル)チオ尿素(中間体6−a)が得られた。
b) 2−プロパノン(50ml)中の中間体(6−a)(15.3g)、ヨードメタン(2.27ml)及び炭酸カリウム(5g)の混合物を室温で一晩攪拌した。これを濃縮し、残留物をDCMに溶解し、K2CO3 10%で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過して分離し、濃縮し、17.8g(100%)の(±)−メチル N−[(4−クロロフェニル)(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−4−フェニル−6−キノリニル)−メチル]−N’−(2,2−ジメトキシ−エチル)carbamimidothioate(中間体6−b)が得られ、これをさらに精製せずに使用した。
実施例7
a) トルエン(1900ml)を水分離機を用いて丸底フラスコ(5l)中で攪拌した。(4−クロロフェニル)(4−ニトロフェニル)メタノン(250g)を少しずつ添加した。p−トルエンスルホン酸(54.5g)を少しずつ添加した。この混合物にエチレングリコール(237.5g)を注ぎ入れた。これを攪拌し、48時間還流した。溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル(5l)に溶解し、K2CO3 10%溶液で2回洗浄した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をDIPE中で攪拌し、濾過して分離し、乾燥(真空、40℃、24時間)し、265g(91%)の2−(4−クロロフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−1,3−ジオキソラン(中間体7−a)が得られた。
b) メタノール(100ml)中の中間体(7−a)(25g)の溶液に水酸化ナトリウム(16.4g)及び(3−メトキシフェニル)アセトニトリル(20.6ml)を室温で添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、沈澱物を濾過して分離し、冷メタノールで洗浄し、乾燥した。生成物をさらに精製せずに使用し、30g(90%)の5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]−3−(3−メトキシフェニル)−2,1−ベンゾイソオキサゾール(中間体7−b)が得られた。
c) 炭素上パラジウム(3g)を触媒として、Parr装置中で2.6 105Pa圧力下で、THF(250ml)中の中間体(7−b)(30g)を室温で12時間水素化した。H2(1等量)の取り込み後、触媒をセライト(celite)を通して濾過し、濾過液を濃縮乾固した。生成物をさらに精製せずに使用し、31.2g(100%)の(3−メトキシフェニル)[2−アミノ−5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]フェニル]メタノン(中間体7−c)が得られた。
d) トルエン(300ml)中の中間体(7−c)(31.2g)の溶液に無水酢酸(13.9ml)を添加し、この混合物を攪拌し、2時間還流した。これを濃縮乾固し、生成物をさらに精製せずに使用し、36.4g(100%)のN−[2−(3−メトキシベンゾイル)−4−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]フェニル]アセトアミド(中間体7−d)が得られた。
e) 1,2−ジメトキシエタン(350ml)中の中間体(7−d)(36.4g)の溶液にカリウムtert−ブトキシド(33g)を室温で少しずつ添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。これを加水分解し、DCMで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過して分離し、濃縮乾固した。生成物をさらに精製せずに使用し、43g(100%)の6−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]−4−(3−メトキシフェニル)−2(1H)−キノリノン(中間体7−e)が得られた。
f) HCl(3N、400ml)及びメタノール(150ml)中の中間体(7−e)(43g)の混合物を攪拌し、一晩還流した。これを冷却し、濾過して分離した。沈澱物を水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。生成物をさらに精製せずに使用し、27g(94%)の6−(4−クロロベンゾイル)−4−(3−メトキシフェニル)−2(1H)−キノリノン(中間体7−f)が得られた。
g) THF(80ml)及び水酸化ナトリウム(40%、80ml)中の中間体(7−f)(7.6g)及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(BTEAC)(2.23g)の溶液にヨウ化メチル(1.58ml)を添加した。この混合物を室温で2時間攪拌した。水を添加し、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:DCM 100%)。所望する画分を集め、溶媒を留去し、7.1g(90%)の6−(4−クロロベンゾイル)−4−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン(中間体7−g)が得られた。
h) 中間体(7−g)(6.8g)を0℃で攪拌してDCM(210ml)に添加した。トリブロモボラン(67.3ml)を滴下しながら添加し、この反応混合物を0℃で15分間攪拌した。これを室温にし、室温で30分間攪拌し、K2CO3 10%を添加した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を留去し、6.6gの6−(4−クロロベンゾイル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン(中間体7−h)(定量収量;さらに精製せずに次の反応工程に使用した)が得られた。
i) 中間体(7−h)(9.5g)、ヨウ化プロピル(5.9ml)及びK2CO3(10.1g)の混合物を攪拌し、4時間還流した。水を添加し、これをDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を留去し、10.4g(100%)の6−(4−クロロベンゾイル)−1−メチル−4−(3−プロポキシフェニル)−2(1H)−キノリノン(中間体7−i)が得られた。
j) メタノール(20ml)及びTHF(20ml)中の中間体(7−i)(3.55g)の溶液を冷却した。ホウ水素化ナトリウム(0.37g)を少しずつ添加した。この混合物を室温で30分間攪拌し、加水分解し、DCMで抽出した。有機相を分離し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を濃縮乾固し、3.5g(100%)の(±)−6−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−1−メチル−4−(3−プロポキシフェニル)−2(1H)−キノリノン(中間体7−i)が得られた。
k) 塩化チオニル(30ml)中の中間体(8−a)(3.5g)の溶液を攪拌し、一晩還流した。溶媒を濃縮乾固し、生成物をさらに精製せずに使用し、3.7g(100%)の(±)−6−[クロロ(4−クロロフェニル)メチル]−1−メチル−4−(3−プロポキシフェニル)−2(1H)−キノリノン(中間体7−k)が得られた。
実施例8
a) エタノール(250ml)中の4−アミノ−4’−クロロベンゾフェノン(35g)の溶液にHCl/ジエチルエーテル(30.8ml)を室温で添加し、この混合物を15分間攪拌した。FeCl3.6H2O(69.4g)次いでZnCl2(2.05g)を少しずつ添加し、これを65℃で30分間攪拌した。3−クロロ−1−フェニル−1−プロパノン(25.46g)を添加し、これを攪拌し、一晩還流した。この混合物を氷に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層をK2CO3 10%で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過して分離し、濃縮した。残留物をACNから結晶化した。母層をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 99/1)。純粋な画分を集め、濃縮し、19.4g(37%)の(4−クロロフェニル)(4−フェニル−6−キノリニル)メタノン(中間体8−a)が得られた。
b) 実施例7jに記述したものと同じ反応方法を用いて、中間体(8−a)を(±)−α−(4−クロロフェニル)−4−フェニル−6−キノリンメタノール(中間体8−b)に転化した。
c) 実施例7kに記述したものと同じ反応方法を用いて、中間体(8−b)を(±)−6−[クロロ(4−クロロフェニル)メチル]−4−フェニルキノリン塩酸塩(中間体8−c)に転化した。
d) ACN(300ml)中の中間体(8−c)(12.6g)及び1H−イミダゾール(11.8g)の混合物を攪拌し、16時間還流した。これを濃縮乾固し、残留物をDCMに溶解した。有機層をK2CO3 10%で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過して分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物を硝酸塩(1:2)に転化し、CH3OH/2−プロパノール/ジエチルエーテルから結晶化し、4.28g(28%)の(±)−6−[(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−4−フェニルキノリン二硝酸塩.一水和物(中間体8−d、mp.152℃)が得られた。
実施例9
a) メタノール(100ml)中の水酸化ナトリウム(32.8g)の混合物に中間体(7−a)(50g)次いで(3−クロロフェニル)アセトニトリル(34.8ml)を添加した。完全に溶解するまでこの混合物を攪拌し、還流した。同じ量でこの反応を2回実施した。これらの混合物を合わせた。氷次いでエタノールを添加した。これを結晶化させた。沈澱物を濾過して分離し、エタノールで洗浄し、乾燥し、58g(86%)の3−(3−クロロフェニル)−5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]−2,1−ベンゾイソオキサゾール(中間体9−a)が得られた。
b) THF(308ml)中の中間体(9−a)(51g)の混合物にTiCl3/15% H2O(308ml)を室温で添加した。これを室温で2日間攪拌した。水を添加し、これをDCMで抽出した。有機層を分離し、K2CO3 10%溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を留去した。この画分の一部(5.9g)を2−プロパノン/CH3OH/ジエチルエーテルから再結晶化した。沈澱物を濾過して分離し、乾燥し、1.92g(41%)の1−アミノ−2,4−フェニレン−(3−クロロフェニル)(4−クロロフェニル)ジメタノン(中間体9−b)が得られた。
c) 実施例7dに記述したものと同じ反応方法を用いて、中間体(9−b)をN−[2−(3−クロロベンゾイル)−4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]アセトアミド(中間体9−c)に転化した。
d) 実施例7eに記述したものと同じ反応方法を用いて、中間体(9−c)を6−(4−クロロベンゾイル)−4−(3−クロロフェニル)−2(1H)−キノリノン(中間体9−d)に転化した。
e) ジメチルスルホキシド(200ml)中の中間体(9−d)(15g)の溶液に水素化ナトリウム(601g)をN2流動下で少しずつ添加した。この混合物を室温で30分間攪拌した。2−クロロエチルメチルエーテル(25.2ml)を添加した。これを50℃で72時間攪拌し、氷上に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル 70/30)。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、6.2g(36%)の6−(4−クロロベンゾイル)−4−(3−クロロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−2(1H)−キノリノン(中間体9−e)が得られた。
f) 実施例7jに記述したものと同じ反応方法を用いて、中間体(9−e)を(±)−4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−1−(2−メトキシエチル)−2(1H)−キノリノン(中間体9−f)に転化した。
d) 実施例7kに記述したものと同じ反応方法を用いて、中間体(9−f)を(±)−6−[クロロ(4−クロロフェニル)メチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−2(1H)−キノリノン(中間体9−g)に転化した。
実施例10
a) THF(150ml)中の6−ブロモ−4−(3−クロロフェニル)−2−メトキシキノリン(20g)の混合物にN2流動下で−20℃でn−ブチルリチウム(37.7ml)をゆっくりと添加した。この混合物を−20℃で30分間攪拌し、次に、THF(80ml)中の4−クロロ−α−オキソベンゼン酢酸エチル(12.2g)の混合物にN2流動下で−20℃でゆっくりと添加した。これを室温まで温め、室温で1時間攪拌した。水を添加し、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を留去した。残留物(26.3g)をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/シクロヘキサン 90/10)。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、9.3g(33.5%)の4−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−ヒドロキシ−2−メトキシ−6−キノリン酢酸(±)−エチル(中間体10−a)が得られた。
b) 中間体(10−a)(9.3g)及び1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(22g)を120℃で1時間加熱した。この混合物を冷却した。氷をゆっくりと添加し、これをDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を留去した。残留物(10.6g)をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製し(溶離剤:CH2Cl2/2−プロパノール/NH4OH 95/5/0.5)、7.15gの4−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ−6−キノリン酢酸(±)−エチル(中間体10−b)が得られた。
B.最終化合物の調製
実施例11
クロロベンゼン(200ml)中の中間体(1−c)(22.85g)及び塩化アルミニウム(48g)の混合物を95℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、氷水に注ぎ入れ、NH4OHで塩基性化し、濃縮乾固した。残留物をDCM及びエタノールに溶解した。残留物を濾過し、濃縮した。残留物をDCMに溶解し、HCl 3Nと一晩攪拌した。これを抽出し、その水層を酢酸エチルで洗浄しカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.05)(35−70μm)。純粋な画分を集め、濃縮し、2.13g(16%)の(±)−6−[(1H−イミダゾール−1−イル)フェニルメチル]−4−フェニル−2(1H)−キノリノン;mp.253.0℃(化合物1)が得られた。
実施例12
THF(30ml)に溶解した中間体(2ーb)(2.8g)に、水素化ナトリウム(0.002g)次いで1,1−カルボニルビス−1H−イミダゾール(2.5g)を室温で少しずつ添加し、この混合物を攪拌し、60℃で1時間加熱した。これを水で加水分解し、濃縮した。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過して分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:トルエン/2−プロパノール/NH4OH 90/10/0.5)。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物(2.1g)を2−プロパノンから結晶化し、1.55g(48%)の(±)−6−[(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−3,4−ジヒドロ−4−フェニル−2(1H)−キノリノン;mp.225.0℃(化合物57)が得られた。
実施例13
ACN(150ml)中の中間体(3)(11.6g)、イミダゾール(6.5g)及び炭酸カリウム(13.8g)の混合物を12時間還流した。これを濃縮乾固し、残留物を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 95/5)(70−200μm)。純粋な画分を集め、濃縮し、9g(71%)の(±)−6−[(3−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4−フェニル−2(1H)−キノリノン(化合物5)が得られた。
実施例14
DMF(100ml)中の化合物(2)(10g)の混合物に水素化ナトリウム(1.15g)をN2下で10℃で少しずつ添加し、この混合物を室温で30分間攪拌した。ヨードメタン(1.5ml)を15℃で滴下しながら添加し、これを室温で1時間攪拌した。これを氷水に注ぎ入れ、濾過して分離した。沈澱物をDCM及びメタノールの混合物に溶解した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過して分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:酢酸エチル/CH3OH 95/5)。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物(3.3g)をCH3CN/DIPEから再結晶化し、1.9g(19%)の(±)−6−[(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル−メチル]−1−メチル−4−フェニル−2(1H)−キノリノン;mp.154.7℃(化合物8)が得られた。
実施例15
メタノール(400ml)中の化合物(2)(6g)及び塩化ジフェニルヨードニウム(6.9g)の混合物にメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(2.8ml)を滴下しながら添加した。塩化銅(I)(1.72g)を添加し、これを攪拌し、60℃で12時間加熱した。これをセライト(celite)で濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をDCM及びNH4OH 10%に溶解した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過して分離し、真空中で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1)。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物(1.1g)をCH3OHに溶解し、CH3OH中で硝酸塩(1:1)に転化し、0.9g(11.2%)の(±)−6−[(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−1,4−ジフェニル−2(1H)−キノリノン一硝酸塩;mp.212.4℃(化合物19)が得られた。
実施例16
テトラヒドロフラン(85ml)中の化合物(15)(2.8g)及びヨードメタン(1.9ml)の混合物に2−メチル−2−プロパノール、カリウム塩(1.35g)をN2下で0℃で少しずつ添加し、この混合物を室温で5分間攪拌した。これを氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過して分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物(2.3g)をCH3OH及びジエチルエーテルから再結晶化し、1.7g(60%)の(±)−4−(3−クロロフェニル)−6−[1−(4−クロロフェニル)−1−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノン;mp.120.2℃(化合物62)が得られた。
実施例17
ACN(250ml)中の中間体(4)(17.6g)及びイミダゾール(9.3g)の混合物を攪拌し、一晩還流し、次に室温まで冷却した。沈澱物を濾過して分離し、10% K2CO3水溶液及びジエチルエーテルで洗浄し、次に空気乾燥し、11.2g(55%)の生成物が得られた。サンプル(3g)をTHF、メタノール、ジエチルエーテルから再結晶化した。沈澱物を濾過して分離し、乾燥し、2g(37%)の(±)−6−[1−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−1−メチル−4−フェニル−2(1H)−キノリノン一水和物、mp.180℃(化合物59)が得られた。
実施例18
水酸化ナトリウム(40%)(100ml)及びTHF(100ml)中の化合物(59)(7g)及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(1.75g)の溶液に1−クロロ−4−クロロメチルベンゼン(3.2g)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを添加した。有機層をデカントし、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過して分離し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:/CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1)。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物(3.7g)を2−プロパノン/(C2H5)2Oから再結晶化し、2.1g(24%)の(±)−6−[1−(4−クロロフェニル)−2−[(4−クロロフェニル)メトキシ]−1−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−1−メチル−4−フェニル−2(1H)−キノリノン;mp.176.8℃(化合物61)が得られた。
実施例19
メタノール(100ml)中の中間体(5−d)の溶液にナトリウムメトキシド(0.8ml)を室温で添加し、この混合物を室温で一晩攪拌し、次に2時間攪拌し、還流した。水を添加し、これをDCMで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過して分離し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1)。純粋な画分を集め、濃縮し、8.3g(79%)の生成物が得られた。サンプル(2.3g)をエタン二酸塩(2:3)に転化し、2ープロパノンから再結晶化し、2.35g(63%)の(±)−メチル 4−アミノ−1−[(4−クロロフェニル)(1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−4−フェニル−6−キノリニル)−メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキシラートエタン二酸塩(2:3);mp.168.7℃(化合物70)が得られた。
実施例20
リン酸(45ml)中の化合物(70)(4.6g)の溶液に硝酸(30ml)続いて硝酸ナトリウム(0.64g)を0℃で添加し、この混合物を0℃で45分間攪拌した。次亜リン酸(30ml)を注意深く少しずつ添加し、これを室温で1時間攪拌した。これを氷に注ぎ入れ、NH4OHで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過して分離し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1)。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物(1.5g)をエタン二酸塩(2:3)に添加し、2−プロパノン及びDIPEから再結晶化し、1.14g(20%)の(±)−メチル 1−[(4−クロロフェニル)(1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−4−フェニル−6−キノリニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキシラート エタン二酸塩(2:3);mp.140.8℃(化合物54)が得られた。
実施例21
0℃まで冷却した硫酸(120ml)に中間体(6−b)(15.66g)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。これを氷及び濃NH4OHの0℃で冷却した溶液に注意深く添加した。塩基性の水層をDCMで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過して分離し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.2)。純粋な画分を集め、濃縮し、7.4g(52%)の生成物が得られた。サンプルを2−プロパノンから結晶化し、2gの(±)−6−[(4−クロロフェニル)[2−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル]−4−フェニル−2(1H)−キノリノン一水和物;mp.205.6℃(化合物51)が得られた。
実施例22
水酸化ナトリウム(3N)(130ml)中の化合物(17)(12.7g)の溶液を120℃で一晩攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、NH4OHをpH=5.2まで添加した。沈澱物を濾過して分離し、水で洗浄し、空気乾燥し、12gの(±)−6−[(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−2−オキソ−4−フェニル−1(2H)−キノリン−1−酢酸(化合物38)が得られた。
実施例23
THF(120ml)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物中の化合物(38)(12.4g)及び2−アミノ−4−メチル−ペンタン酸メチル(6g)の混合物にDCM中のN,N’−methanetetrayl−ビスシクロヘキサンアミン(5.3g)を室温で滴下しながら添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。これを水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過して分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)。純粋な画分を集め、濃縮し、6.8g(43%)の生成物が得られた。サンプルをDIPEから結晶化し、1gの2−[[2−[6−[(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−4−フェニル−1−キノリニル]−2−オキソエチル]アミノ]−4−メチルペンタン酸(±)−メチル;mp.117.9℃(化合物39)が得られた。
実施例24
化合物(2)(1g)をn−ヘキサン(81ml)及びエタノール(54ml)に溶解した。この溶液をChiralcel ADカラム(250g、20μm、Daicel;溶離剤:n−ヘキサン/エタノール 60/40容量%)でカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製した。2つの所望する画分群を集めた。一番目のクロマトグラフィーピークに相当する画分を濃縮した。残留物を少量のDCMに溶解した。ジエチルエーテルを沈澱物が生じるまで添加した。沈澱物をミリポア(Millipore)フィルター(10μm)で濾過して分離し、次に乾燥(真空;40℃;2時間)し、0.430g(43%)が得られた。この画分を2−プロパノンに溶解し、DIPEで沈澱させた。沈澱物を濾過して分離し、乾燥し、0.25g(25%)の(+)−(A)−6−[(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−4−フェニル−2(1H)−キノリノン;mp.190.0℃;[α]20 D=+13.10°(c=メタノール中0.1%)(化合物6)が得られた。二番目のクロマトグラフィーピークに相当する画分を濃縮した。残留物を少量のDCMに溶解した。ジエチルエーテルを沈澱物が生じるまで添加した。沈澱物をミリポア10μmフィルターで濾過して分離し、次に乾燥(真空;40℃;2時間)し、0.410g(41%)が得られた。この画分を2−プロパノンに溶解し、DIPEで沈澱させた。沈澱物を濾過して分離し、乾燥し、0.20g(20%)の(−)−(B)−6−[(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−4−フェニル−2(1H)−キノリノン;mp.155.8℃;[α]20 D=−6.32°(c=メタノール中0.1%)(化合物7)が得られた。
実施例25
ピリジン(54ml)中の(±)−4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−2(1H)−キノリノン(4.5g)の溶液に五硫化リン(4.45g)を室温で少しずつ添加し、この混合物を4時間攪拌し、還流した。これを濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層をHCl及び水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過して分離し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:/CH2Cl2/CH3OH 97/3)。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物(2.7g)をDMFから結晶化し、1.6g(33%)の(±)−4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル−メチル]−2(1H)−キノリン−チオン一水和物;mp.263.5℃(化合物72)が得られた。
実施例26
ACN(50ml)中の中間体(8−b)(3.7g)の溶液にイミダゾール(3.34g)を添加した。この混合物を4時間攪拌し、還流した。水を添加し、これをDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を濃縮乾固した。残留物(3.8g)をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 98/2)。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物を2−プロパノン/DIPEから結晶化し、濾過して分離し、乾燥し1.8g(45%)の(±)−6−[(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−1−メチル−4−(3−プロポキシフェニル)−2(1H)−キノリノンエタン二酸塩(2:3)セスキ水和物(化合物74)が得られた。
実施例27
THF(25ml)及びHCl 3N(190ml)中の中間体(10−b)(7.1g)の混合物を120℃で2時間攪拌した。これを氷上に注ぎ出し、K2CO3で塩基性化し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を留去し、6.2g(90%)の4−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−1,2−ジヒドロ−α−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−オキソ−6−キノリン酢酸(±)−エチル(化合物87)が得られた。
C.薬理学的実施例
実施例28:ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害のインビトロアッセイ
ヒト ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを本質的に記述されたように調製した(Y.Reiss等、Methods:A Companion to Methods in Enzymology 第1巻、241ー245、1990)。ヌードマウスで充実性腫瘍として増殖した、または単層細胞培養物として増殖したキリステン(Kirsten)ウイルスでトランスフォームしたヒト骨肉腫(KHOS)細胞(American Type Culture Collection、Rockville、MD、USA)をヒト酵素源として用いた。簡潔に言えば、細胞または腫瘍を50mM Tris、1mM EDTA、1mM EGTA及び0.2mMフッ化フェニルメチルスルホニル(pH 7.5)を含んでいるバッファー中に均質化した。このホモジェネートを28,000 x gで60分間遠心分離し、上清を集めた。30ー50%硫酸アンモニウム画分を調製し、得られた沈澱物を20mM Tris、1mMジチオトレイトール及び20μM ZnCl2を含んでいる少量(10ないし20ml)の透析バッファーに再懸濁した。この硫酸アンモニウム画分を2回交換の同じバッファー対して一晩透析した。透析したものを、0.05M NaClを補足した100mlの透析バッファーで前もって平衡化した10 x 1cmのQ Fast Flow Sepharose(Pharmacia LKB Biotechnology Inc.、Piscataway、NJ、USA)に添加した。このカラムを、さらに50mlの透析バッファー+0.05M NaCl、次いで透析バッファー中に調製した0.05Mから0.25MまでのNaCl濃度勾配で洗浄した。酵素活性を、透析バッファー中に調製した0.25Mないし1.0M NaClの直線濃度勾配で溶出した。4ないし5ml容量のカラム溶出液を含んでいる画分を集め、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ活性に関して分析した。酵素活性を有する画分をプールし、100μM ZnCl2を補足した。酵素サンプルを−70℃で凍結保存した。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性をFarnesyl Transferase[3H]Scintillation Proximity Assay(Amersham International plc.、England)を用いて製造業者により指定された条件下で測定した。酵素のインヒビターをアッセイするために、50mM HEPES、30mM MgCl2、20mM KCl、5mMジチオトレイトール、0.01% TritonX−100からなる反応バッファー中で、0.20μCiの[3H]−ファルネシルピロリン酸塩基質及びビオチン化ラミンBペプチド基質(ビオチン−YRASNRSCAIM)を試験化合物と混合した。100μlの最終容量で1及び10μg/mlの濃度を得るように、試験化合物を10μl容量のジメチルスルホキシド(DMSO)中に移した。この反応混合物を37℃に温めた。20μlの希釈したヒトファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを添加することにより酵素反応を開始した。37℃で60分の反応インキュベーションの間に4000ないし15000cpmの間の反応生成物を生じるために十分な酵素調製物を添加した。STOP/シンチレーションproximityビーズ試薬(Amersham)の添加により反応を停止した。反応生成物の[3H]−ファルネシル−(Cys)−ビオチンラミンBペプチドをストレプトアビジンが結合したシンチレーションproximityビーズ上に獲得した。Wallac Model 1480 Microbeta Liquid Scintillation Counterで計算することにより、試験化合物の存在下または非存在下で合成された[3H]ーファルネシル−(Cys)−ビオチンラミンBペプチドの量をcpmとして定量した。生成物のcpmをファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ活性であるとみなした。試験化合物の存在下で見られたタンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ活性を10% DMSOの存在下でのファルネシルトランスフェラーゼ活性に標準化し、パーセント阻害として表した。別の研究で、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ活性の50%以上の阻害を示すいくつかの試験化合物を酵素活性の濃度依存性阻害に関して評価した。これらの研究における試験化合物の効果を、R.W.Johnson Pharmaceutical Research Institute(Spring House、PA、USA)のScience Information DIvisionにより作成されたLGIC50コンピュータープログラムを用いてVAXコンピューターでIC50(酵素活性の50%阻害を生じる試験化合物の濃度)として計算した。
実施例29:「RASでトランスフォームされた細胞表現型復帰アッセイ」
突然変異体ras遺伝子のような活性化癌遺伝子のマウスNIH 3T3細胞への挿入は、これらの細胞をトランスフォームされた表現型に転化する。これらの細胞は腫瘍形成性になり、半固体培地中で足場(anchorage)非依存的増殖を示し、接触阻害を失う。接触阻害の喪失により、もはや均一な単層を形成しない細胞培養物を生じる。むしろ、これらの細胞は多細胞小集合体に積み重なり、プラスチック組織培養皿で非常に高い飽和密度まで増殖する。rasでトランスフォームされた表現型を復帰させるタンパク質ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターのような薬剤は、培養細胞を均一な単層増殖形態を戻す。組織培養皿の細胞数を数えることにより、この復帰を容易に測定することができる。トランスフォームされた細胞は、非トランスフォーム表現型に復帰した細胞より多い細胞数になる。トランスフォームされた表現型を復帰する化合物は、ras遺伝子突然変異を保有している腫瘍において抗腫瘍効果を生じるはずである。
方法
T24活性化ヒトH−ras遺伝子でトランスフォームされたNIH 3T3細胞の組織培養において化合物を選別する。細胞を6ウェルの集団(cluster)組織培養プレートにウェル(9.6cm2の表面積)当たり200,000細胞の最初の密度で接種する。細胞増殖培地中0.1%の最終濃度のDMSOで、3.0μl容量のDMSOで3.0mlの細胞増殖培地に試験化合物をすぐに添加する。DMSO処理したぶ形剤コントロールと一緒に5、10、50、100及び500nMの濃度で試験化合物を試験する。(5nMで高い活性が見られる場合、さらに低い濃度で試験化合物を試験する。)細胞を72時間増殖させる。次に、1.0mlのトリプシン−EDTA細胞解離培地中で細胞を分離し、Coulter粒子計数器で数える。
測定
ウェル当たりの細胞として表される細胞数をCoulter Particle Counterを用いて測定する。
全ての細胞数を200,000を引くことにより最初の細胞投入密度に関して修正した。
コントロールの細胞数=[DMSOぶ形剤とインキュベートした細胞からの細胞数−200,000]
試験化合物の細胞数=[試験化合物とインキュベートした細胞からの細胞数−200,000]
試験化合物の%阻害=[1−試験化合物の細胞数/コントロールの細胞数]x100%
十分なデータがある場合、IC50(すなわち、酵素活性を50%阻害するために必要な試験化合物濃度)を計算し、これを表8に要約する。
D.組成物実施例
以下の調合は、本発明に従った温血動物への全身的または局所的投与に適した服用量単位形態の典型的な製薬学的組成物を例示する。
これらの実施例で用いる「有効成分」(A.I.)は、式(I)の化合物、その製薬学的に受容しうる酸もしくは塩基付加塩または立体化学的異性体に関する。
実施例30:経口溶剤
9gの4−ヒドロキシ安息香酸メチル及び1gの4−ヒドロキシ安息香酸プロピルを4lの沸騰している精製水に溶解する。この溶液の3lに、まず10gの2,3−ジヒドロキシブタン二酸を、そしてその後20gのA.I.を溶解する。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、これに12lの1,2,3−プロパントリオール及び3lのソルビトール70%溶液を添加する。40gのサッカリンナトリウム塩を0.5lの水に溶解し、2mlのラズベリー及び2mlのスグリエキスを添加する。後者の溶液を前者と合わせ、水を20lの容量まで適量添加し、小さじ一杯量(5ml)当たり5mgのA.I.を含んでなる経口溶剤を得る。得られた溶剤を適当な容器に入れる。
実施例31:カプセル剤
20gのA.I.、6gのラウリル硫酸ナトリウム、56gの澱粉、56gのラクトース、0.8gのコロイドシリコンジオキシド及び1.2gのステアリン酸マグネシウムを一緒に強く攪拌する。次に、得られた混合物を、各々20mgのA.I.を含んでなる1000個の適当な固めたゼラチンカプセルに入れる。
実施例32:フィルム被覆錠剤
錠剤コアの調製
100gのA.I.、570gのラクトース及び200gの澱粉の混合物をよく混合し、その後、約200mlの水中の5gのドデシル硫酸ナトリウム及び10gのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。この湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかける。次に、100gの微晶質セルロース及び15gの水素化した植物油を添加する。この全部をよく混合し、錠剤に圧縮し、各々10mgの有効成分を含んでなる10.000錠剤を得る。
被覆
75mlの変性エタノール中の10gのメチルセルロースの溶液に、150mlのジクロロメタン中の5gのエチルセルロースの溶液を添加する。次に、75mlのジクロロメタン及び2.5mlの1,2,3ープロパントリオールを添加する。10gのポリエチレングリコールを溶かし、75mlのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に添加し、次に2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドン及び30mlの濃縮した色懸濁液を添加し、この全部を均質にする。このようにして得られた混合物で錠剤コアを被覆装置中で被覆する。
実施例33:注入可能な溶剤
1.8gの4−ヒドロキシ安息香酸メチル及び0.2gの4−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約0.5lの沸騰している注入用水に溶解した。約50℃まで冷却した後、攪拌しながら4gの乳酸、0.05gのプロピレングリコール及び4gのA.I.を添加した。この溶液を室温まで冷却し、注入用水を適量加えて1lの容量にし、4mg/mlのA.I.の溶剤を得た。この溶剤を濾過により滅菌し、滅菌容器に入れた。
実施例34:座薬
25mlのポリエチレングリコール400中の3グラムの2,3−ジヒドロキシブタン二酸の溶液に3グラムのA.I.を溶解した。12グラムの界面活性剤及び300グラムのトリグリセリドを一緒に溶かした。後者の混合物を前者の溶液とよく混合した。このようにして得られた混合物を37−38℃の温度で鋳型に注ぎ入れ、各々30mg/mlのA.I.を含んでいる100個の座薬を形成した。
Claims (14)
- 式(I)
式中、
点線は場合によっては結合を表し、
Xは酸素または硫黄であり、
R1は水素、C1-12アルキル、Ar1、Ar2C1-6アルキル、キノリニルC1-6アルキル、ピリジルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、
または式−Alk1−C(=O)−R9、−Alk1−S(O)−R9もしくは−Alk1−S(O)2−R9の基であり、
ここで、Alk1は、C1-6アルカンジイルであり、
R9はヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アミノ、C1-8アルキルアミノまたはC1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8アルキルアミノであり、
R2及びR3は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシ、アミノC1-6アルキルオキシ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルオキシ、Ar1、Ar2C1-6アルキル、Ar2オキシ、Ar2C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C2-6アルケニルであり、または
隣接した位置にある場合、R2及びR3は一緒になって式
−O−CH2−O− (a−1)、
−O−CH2−CH2−O− (a−2)、
−O−CH=CH− (a−3)、
−O−CH2−CH2− (a−4)、
−O−CH2−CH2−CH2− (a−5)もしくは
−CH=CH−CH=CH− (a−6);
の2価の基を形成してもよく、
R4及びR5は各々独立して水素、Ar1、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルS(O)C1-6アルキルまたはC1-6アルキルS(O)2C1-6アルキルであり、
R6及びR7は各々独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシまたはAr2オキシであり、
R8は水素、C1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル,C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、アミノカルボニルC1-6アルキル、Ar1、Ar2C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルチオC1-6アルキルであり、
R10は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシまたはハロであり、
R11は水素またはC1-6アルキルであり、
Ar1はフェニルまたはC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり、そして
Ar2はフェニルまたはC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである、
の化合物、その立体異性体、その製薬学的に受容しうる酸または塩基付加塩。 - Xが酸素である請求の範囲第1項に記載された化合物。
- R1が水素、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルオキシC1-6アルキルである請求の範囲第1項に記載された化合物。
- R6が水素であり、そしてR7がハロである請求の範囲第1項に記載された化合物。
- R8が水素、C1-6アルキルまたはヒドロキシC1-6アルキルである請求の範囲第1項に記載された化合物。
- 化合物が、
4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−1−メチル−2(1H)−キンリノン、
4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−2(1H)−キノリノン、
6−[1−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−1−メチル−4−フェニル−2(1H)−キノリノン、
4−(3−クロロフェニル)−6−[1−(4−クロロフェニル)−1−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノン、
4−(3−クロロフェニル)−6−[1−(4−クロロフェニル)−1−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノン、
4−(3−クロロフェニル)−6−[1−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノン、
4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−2(1H)−キノリノン エタン二酸塩(2:3)一水和物、
6−[(4−クロロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン エタン二酸塩(1:1)、その立体異性体またはその製薬学的に受容しうる酸もしくは塩基付加塩
である請求の範囲第1項に記載された化合物。 - 製薬学的に受容しうる担体及び有効成分として治療的に有効量の請求の範囲第1〜6項のいずれかに記載された化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に受容しうる担体及び請求の範囲第1〜6項のいずれかに記載された化合物を緊密に混合する請求の範囲第7項に記載された製薬学的組成物の調製方法。
- 医薬品としての使用のための請求の範囲第1〜6項のいずれかに記載された化合物。
- 式(VI)の中間体を環化して、点線が結合である請求の範囲第1項に記載された式(I)の化合物、すなわち式(1−a)の化合物を得、
上記式中、
R 1 は水素、C 1-12 アルキル、Ar 1 、Ar 2 C 1-6 アルキル、キノリニルC 1-6 アルキル、ピリジルC 1-6 アルキル、ヒドロキシC 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシC 1-6 アルキル、モノ−もしくはジ(C 1-6 アルキル)アミノC 1-6 アルキル、アミノC 1-6 アルキル、
または式−Alk 1 −C(=O)−R 9 、−Alk 1 −S(O)−R 9 もしくは−Alk 1 −S(O) 2 −R 9 の基であり、
ここで、Alk 1 は、C 1-6 アルカンジイルであり、
R 9 はヒドロキシ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシ、アミノ、C 1-8 アルキルアミノまたはC 1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたC 1-8 アルキルアミノであり、
R 2 及びR 3 は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシC 1-6 アルキルオキシ、C 1-6 アルキルオキシC 1-6 アルキルオキシ、アミノC 1-6 アルキルオキシ、モノ−もしくはジ(C 1-6 アルキル)アミノC 1-6 アルキルオキシ、Ar 1 、Ar 2 C 1-6 アルキル、Ar 2 オキシ、Ar 2 C 1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C 1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C 2-6 アルケニルであり、または
隣接した位置にある場合、R 2 及びR 3 は一緒になって式
−O−CH 2 −O− (a−1)、
−O−CH 2 −CH 2 −O− (a−2)、
−O−CH=CH− (a−3)、
−O−CH 2 −CH 2 − (a−4)、
−O−CH 2 −CH 2 −CH 2 − (a−5)もしくは
−CH=CH−CH=CH− (a−6);
の2価の基を形成してもよく、
R 4 及びR 5 は各々独立して水素、Ar 1 、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシC 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシ、C 1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C 1-6 アルキルオキシカルボニル、C 1-6 アルキルS(O)C 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキルS(O) 2 C 1-6 アルキルであり、
R 6 及びR 7 は各々独立して水素、ハロ、シアノ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシまたはAr 2 オキシであり、
R 8 は水素、C 1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル,C 1-6 アルキルオキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルC 1-6 アルキル、シアノC 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシカルボニルC 1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニルC 1-6 アルキル、ヒドロキシC 1-6 アルキル、アミノC 1-6 アルキル、モノ−もしくはジ(C 1-6 アルキル)アミノC 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシC 1-6 アルキル、アミノカルボニルC 1-6 アルキル、Ar 1 、Ar 2 C 1-6 アルキルオキシC 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルチオC 1-6 アルキルであり、
R 10 は水素、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシまたはハロであり、
R 11 は水素またはC 1-6 アルキルであり、
Ar 1 はフェニルまたはC 1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C 1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり、そして
Ar 2 はフェニルまたはC 1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C 1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである、
または所望に応じて、式(I−a)の化合物を製薬学的に受容しうる酸付加塩に転化し、または逆に、酸付加塩をアルカリで遊離塩基形態に転化し、そして/またはこれらの立体化学的異性体を製造することを特徴とする上記式(1−a)の化合物の製造方法。 - 酸水溶液中で、RがC1-6アルキルである式(XXVI)の中間体を加水分解し、R1が水素である請求の範囲第13項に記載された式(I−a)の化合物、すなわち式(1−a−1)の化合物を得、
上記式中、
R 2 及びR 3 は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシC 1-6 アルキルオキシ、C 1-6 アルキルオキシC 1-6 アルキルオキシ、アミノC 1-6 アルキルオキシ、モノ−もしくはジ(C 1-6 アルキル)アミノC 1-6 アルキルオキシ、Ar 1 、Ar 2 C 1-6 アルキル、Ar 2 オキシ、Ar 2 C 1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C 1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C 2-6 アルケニルであり、または
隣接した位置にある場合、R 2 及びR 3 は一緒になって式
−O−CH 2 −O− (a−1)、
−O−CH 2 −CH 2 −O− (a−2)、
−O−CH=CH− (a−3)、
−O−CH 2 −CH 2 − (a−4)、
−O−CH 2 −CH 2 −CH 2 − (a−5)もしくは
−CH=CH−CH=CH− (a−6);
の2価の基を形成してもよく、
R 4 及びR 5 は各々独立して水素、Ar 1 、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシC 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシ、C 1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C 1-6 アルキルオキシカルボニル、C 1-6 アルキルS(O)C 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキルS(O) 2 C 1-6 アルキルであり、
R 6 及びR 7 は各々独立して水素、ハロ、シアノ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシまたはAr 2 オキシであり、
R 8 は水素、C 1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル,C 1-6 アルキルオキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルC 1-6 アルキル、シアノC 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシカルボニルC 1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニルC 1-6 アルキル、ヒドロキシC 1-6 アルキル、アミノC 1-6 アルキル、モノ−もしくはジ(C 1-6 アルキル)アミノC 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシC 1-6 アルキル、アミノカルボニルC 1-6 アルキル、Ar 1 、Ar 2 C 1-6 アルキルオキシC 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルチオC 1-6 アルキルであり、
R 10 は水素、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシまたはハロであり、
R 11 は水素またはC 1-6 アルキルであり、
Ar 1 はフェニルまたはC 1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C 1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり、そして
Ar 2 はフェニルまたはC 1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C 1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである、
または所望に応じて、式(I−a−1)の化合物を製薬学的に受容しうる酸付加塩に転化し、または逆に、酸付加塩をアルカリで遊離塩基形態に転化し、そして/またはこれらの立体化学的異性体を製造することを特徴とする上記式(1−a−1)の化合物の製造方法。
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