SK284723B6 - Použitie inhibítora farnesyl-proteín transferázy na prípravu farmaceutickej kompozície, majúcej rádiosenzibilizačné vlastnosti - Google Patents

Použitie inhibítora farnesyl-proteín transferázy na prípravu farmaceutickej kompozície, majúcej rádiosenzibilizačné vlastnosti Download PDF

Info

Publication number
SK284723B6
SK284723B6 SK1986-2000A SK19862000A SK284723B6 SK 284723 B6 SK284723 B6 SK 284723B6 SK 19862000 A SK19862000 A SK 19862000A SK 284723 B6 SK284723 B6 SK 284723B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
methyl
hydrogen
formula
alkoxy
Prior art date
Application number
SK1986-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK19862000A3 (sk
Inventor
Ginckel Robert Franciscus Van
Wim Joanna Floren
David William End
Walter Boudewijn Leopold Wouters
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK19862000A3 publication Critical patent/SK19862000A3/sk
Publication of SK284723B6 publication Critical patent/SK284723B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Použitie inhibítora farnesyl-proteín transferázy na prípravu farmaceutickej kompozície majúcej rádiosenzibilizačné vlastnosti na liečbu nádoru in vivo podaním pred, počas alebo po ožiarení nádoru, kde inhibítorom farnesyl-proteín transferázy je zlúčenina vzorca (I) alebo zlúčenina vzorca (II), alebo (III), ktorá je in vivo metabolizovaná na zlúčeninu vzorca (I), kde bodkovaná čiara označuje voliteľnú väzbu; X znamená kyslík alebo síru a ostatné symboly majú význam uvedený v nárokoch.

Description

Vynález sa týka použitia určitých inhibítorov famesyl-proteín transferázy na prípravu farmaceutickej kompozície, majúcej rádiosenzibilizačné vlastnosti na liečbu nádoru in vivo podaním pred, počas alebo po ožiarení nádoru.
Doterajší stav techniky
WO-97/21701 opisuje prípravu, formulovanie a farmaceutické vlastnosti derivátov (imidazol-5-yl)metyl-2-chinolínu inhibujúcich famesyl-proteín transferázu vzorcov (I), (II) a (III), ako aj medziproduktov II a III, ktoré sú metabolizované in vivo na zlúčeniny vzorca (I):
kde bodkovaná čiara označuje voliteľnú väzbu;
X znamená kyslík alebo síru;
R1 znamená vodík, Ci_i2alkyl, Ar1, Ar2Ci_čalkyl, chinolylCj^alkyl, pyndylC]_ealkyl, hydroxyC|.6alkyl, C1.6alkoxy, C^alkyl, mono- alebo di ÍC|.falkyl) aminoCj^alkyl, aminoC^alkyl alebo zvyšok vzorca -Alk'-C (=O)-R9, -Alk’-S (O) -R9 alebo -Alk’-S (O) 2-R9, kde Alk1 je C^alkándiyl,
R9 znamená hydroxy, Cr6alkyl, C].6alkoxy, amino, alkylamino alebo C^alkylamino substituovaný C| 6alkoxykarbonylom;
R2, R3 a R16 znamenajú každý nezávisle vodík, hydroxy, halogén, kyán, Crealkyl, C μ,,alkoxy, hydroxyC|_6alkoxy, Ci^alkoxvCi.falkoxy, aminoCl.6alkoxy, mono alebo di (C]_6alkyl) aminoC1.6alkoxy, Ar1, ArC^alkyl, Ar2oxy, Ar2Ci.6alkoxy, hydroxykarbonyl, C|.6alkoxykarbonyl, trihalogénmetyl, trihalogénmetoxy, C2.6alkenyl, 4,4-dimetyloxazolyl; alebo, pokiaľ sú v susedných polohách, môžu R2 a R3 dohromady tvoriť dvojmocný zvyšok vzorca
-O-CH2-0- (a-1),
-O-CH2-CH2-0 (a-2),
-O-CH-CH (a-3),
-O-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5) alebo
-CH=CH-CH=CH (a-6);
R4 a R5 znamenajú každý nezávisle vodík, halogén, Ar1,
C1.6alkyl, hydroxyQ.ealkyl, Ci_6alkoxyC].6alkyl, Ci.6alkoxy, C|.falkyltio, amino, hydroxykarbonyl, Ci^alkoxykarbonyl, Cb6alkylS (O) C|.6alkyl alebo C]_6alkylS (O) 2Cr -6alkyl;
R6 a R7 znamenajú každý nezávisle vodík, halogén, kyano, C].6alkyl, C|.6alkoxy, Arioxy. trihalogénmetyl, C^alkyltio, di (Cl 6alkyl) amino, alebo, pokiaľ sú v susedných polohách, môžu R6 a R7 dohromady tvoriť dvojmocný zvyšok vzorca
-O-CH2-0 (c-l) alebo
-CH=CH-CH=CH- (c-2);
R8 je vodík, C16alkyl, kyano, hydroxykarbonyl, Cl 6alkoxykarbonyl, C|.6alkylkarbonylC|.6alkyl, kyanoC|.6alkyl, CYf.alkoxykarbonylCý.f.alkyl, karboxyC1.6alkyl, hydroxyC^alkyl, aminoC1.6alkyl, mono alebo di (C^alkyl) aminoCi.6alkyl, imidazolyl, halogén C i.6alkyl, C|.6alkoxyCi_6alkyl, aminokarbonylC^alkyl, alebo zvyšok vzorca
-O-R10 (b-1),
-S-R10 (b-2),
-N-R”R12 (b-3), kde R10 je vodik, Cj^alkyl, C|.falkylkarbonyl, Ar1, Ar2C,. _6alkyl, C1.6alkoxykarbonylC1.6alkyl, alebo zvyšok vzorca Alk2-OR13 alebo -Alk2-NR14R13;
R11 je vodík, Q.^alkyl, Ar1 alebo A^Ci^alkyl;
R12 jc vodík, Ci-^alkyl, C^alkylkarbonyl, C\6alkoxy karbonyl, Cj^alkvlaminokarbonyl, Ar1, AriCi^alkyl, C,_6alkylkarbonylC] _6 al ky 1, prirodzená aminokyselina, Ar’karbonyl, Ar2C,.6alkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, C1.6alkoxyC1.6alkylkarbonyl, hydroxy, C^alkoxy, aminokarbonyl, di (C^alkyl) amino-Ci.6alkylkarbonyl, amino, C^alkylamino, C^alkylkarbonylamino alebo zvyšok vzorca -Aik2-OR13 alebo -Alk2-NR14R15;
kde Alk2 je C].6alkanediyl;
R13 znamená vodik, C]_6alkyl, C^alkylkarbonyl, hydroxyCj.6alkyl, Ar1 alebo Ar2C!.6alkyl;
R14 znamená vodík, C^alkyl, Ar1 alebo AA^alkyl;
R15 znamená vodík, Cj^alkyl, C^alkylkarbonyl, Ar1 alebo Ar2C!.6alkyl;
R17 znamená vodík, halogén, kyano, C^alkyl, Ci^alkoxykarbonyl alebo Ar1;
R18 znamená vodík, C.(jalkyl, C1.6alkoxy alebo halogén;
R19 znamená vodík alebo C].6alkyl;
Ar1 znamená fenyl alebo fenyl substituovaný C|.6alkylom, hydroxylom, aminoskupinou, C].6alkoxyskupinou alebo halogénom; a
Ar2 znamená fenyl alebo fenyl substituovaný C1.6alkylom, hydroxylom, aminoskupinou, C|_6alkoxyskupinou alebo halogénom;
alebo ich stereochemicky izomerické formy a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo bázami.
Tieto inhibítory famesyl-proteín transferázy inhibujú rast nádorov in vivo prostredníctvom priameho účinku na rast nádorových buniek, ale tiež nepriamo, to je inhibíciou angiogenézie (Rak, J. et al., Cancer Research 55: 4575 - 7580, 1995). Preto liečba týmito inhibítormi potlačuje rast solidných nádorov in vivo aspoň čiastočne inhibíciou angiogenézie. V takom prípade je možné predpokladať, že liečba týmito zlúčeninami povedie na vznik hypoxických nádorov, čo bude indukovať alebo spôsobí zvýšenú rádiorezistenciu.
Neočakávane sa zistilo, že to tak nie je. Naopak sa zdá, že podanie opísaných inhibítorov famesyl-proteín transferázy senzibilizuje bunky in vivo na žiarenie alebo ionizujúce žiarenie a navyše resenzibilizuje rádiorezistentné bunky. Preto sú inhibítory famesyl-proteín transferázy použiteľné in vivo ako rádiosenzibilizačné (rádiosenzibilizačné alebo rádiopotenciačné) činidlá.
SK 284723 Β6
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je použitie inhibítora famesyl-proteín transferázy na prípravu farmaceutickej kompozície majúcej rádiosenzibilizačné vlastnosti na liečbu nádoru in vivo podaním pred, počas alebo po ožiarení nádoru, kde inhibítorom famesyl-proteín transferázy je zlúčenina vzorca (I) alebo zlúčenina vzorca (II), alebo (III), ktorá je in vivo metabolizovaná na zlúčeninu vzorca (I), alebo ich stereochemicky izomérické formy a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo bázami. Zlúčeniny vzorca (I), (II) a (III) sú definované.
Vo vzorcoch (I), (II) a (III) môžu byť R4 alebo R5 tiež naviazané na atómy dusíka imidazolového kruhu. V tomto prípade je vodík naviazaný na dusík nahradený R4 alebo R5 a význam R4 alebo R5 viazaných na dusík je obmedzený na vodík, Ar1, C^alkyl, hydroxyCi.6alkyl, C1.6alkyloxyC1.6alkyl, C^alkyloxykarbonyl, C^alkylS (O) Cwalkyl, C^alkylS (O) 2Cb6alkyl.
Termín „halogén“, ako je tu použitý, označuje fluór, chlór, bróm a jód; „C^alkyl“ označuje nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl a podobne; „C^alkyl“ označuje nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako je definovaný termínom Cj^alkyl, ako aj vyššie homológy obsahujúce 7 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad heptyl alebo oktyl,- „Cl.i2alkyl“ opäť zahŕňa C|.8alkyl a vyššie homológy obsahujúce 9 až 12 atómov uhlíka, ako je napríklad nonyl, decyl, undecyl, dodecyl; „C|.16alkyl“ zahŕňa Cnjalkyl a vyššie homológy obsahujúce 13 až 16 atómov uhlíka, ako je napríklad tridecyl, tetradecyl, pentadecyl a hexadecyl; „C2.6alkenyl“ označuje uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci jednu dvojnú väzbu a 2 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-mety1-2-butenyl a podobne; „Ci_6alkándiyľ označuje dvojmocný nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, ako jc napríklad metylén, 1,2-etándiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butándiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-hexándiyl a ich rozvetvené izoméry. Termín ,,C(=O)“ označuje karbonylovú skupinu, ,,S(O)“ označuje sulfoxid a „S(O)2“ označuje sulfón.
Termín „prirodzená aminokyselina“ označuje prirodzenú aminokyselinu, ktorá je viazaná prostredníctvom kovalentnej amidovej väzby tvorenej stratou molekuly vody medzi karboxylovou skupinou aminokyseliny a aminoskupinou zvyšku molekuly. Príklady prirodzených aminokyselín sú glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, metionín, prolín, fenylalanín, tryptofán, serín, treonín, cysteín, tyrozín, asparagin, glutamín, kyselina asparagová, kyselina glutámová, lyzín, arginín, histidín.
Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo bázami uvedené zahŕňajú terapeuticky aktívne netoxické adičné soli s kyselinami a bázami, ktoré vytvárajú tie zlúčeniny vzorcov (I), (II) a (III), ktoré ich môžu vytvárať. Zlúčeniny vzorca (I), (II) a (III), ktoré majú bázický charakter, môžu byť premenené na ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami reakciou uvedenej báze s vhodnou kyselinou. Medzi vhodné kyseliny patria napríklad anorganické kyseliny, ako sú halogénvodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková alebo brómovodíková; sírová, dusičná, fosforečná a podobne; alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, šťaveľová, malónová, jantárová (t. j. butándioová), maleínová, fumarová, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamová a podobne.
Zlúčeniny vzorca (I), (II) a (III), ktoré majú kyselý charakter, môžu byť premenené na ich farmaceutický prijateľné adičné soli s bázami reakciou uvedenej kyseliny s vhodnou bázou. Medzi vhodné soli s bázami patria, napríklad, amonné soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako sú napríklad lítne, sodné, draselné, horečnaté a vápenaté soli a podobne, soli s organickými bázami, napríklad s benzatínom, N-metyl-D-glukaminom, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, ako je arginín, lyzín a podobne.
Termín adičné soli s bázami alebo kyselinami tiež zahŕňa hydráty a formy vzniknutej adíciou rozpúšťadla, ktoré môžu tvoriť zlúčeniny vzorcov (I), (II) a (III). Príklady takýchto foriem sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.
Termín „stereochemicky izomérické formy“ zlúčenín vzorcov (I), (II) a (III), ako je tu použitý, označuje všetky možné zlúčeniny, ktoré môžu byť vytvorené rovnakými atómami naviazanými v rovnakom poradí, ale líšiace sa v trojrozmernej štruktúre, ktoré nie sú zameniteľné. Ak nie je výslovne uvedené inak, označuje chemický názov zlúčeniny zmes všetkých možných stereochemicky izomerických foriem, ktoré môže uvedená zlúčenina tvoriť. Uvedená zmes môže obsahovať všetky diastereoméry alebo enántioméry základnej molekulovej štruktúry uvedenej zlúčeniny. Všetky stereochemicky izomérické formy zlúčenín vzorcov (I), (II) a (III), tak v čistej forme, ako v zmesi, spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Niektoré zo zlúčenín vzorcov (I), (II) a (III) môžu tiež existovať vo svojich tautomémych formách. Takéto formy, aj keď to nie je výslovne uvedené v uvedených vzorcoch, spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Termín „zlúčeniny vzorcov (I), (II) a (III)“, ako je tu použitý, zahŕňa tiež farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo bázami a všetky stereoizomerické formy.
Výhodne je substituent R18 umiestnený v pozícii 5 alebo 7 chinolínovej skupiny a substituent R19 je umiestnený na 8 pozícii, ak je R18 v pozícii 7.
Zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde X je kyslík.
Zaujímavými sú tiež tie zlúčeniny vzorca (I), kde bodkovaná čiara predstavuje väzbu, takže je vytvorená dvojitá väzba.
Inou skupinou zaujímavých zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R1 značí vodík, C^alkyl, C1.6alkyloxyCi. _6alkyl, di(C|.6alkyl)aminoCi.6alkyl alebo radikál vzorca -Alk'-C(=O)-R9, kde Alk1 je metylén a R9 je C|.8alkylamino skupina substituovaná C|.6alkyloxykarbonylom.
Ešte inou skupinou zaujímavých zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R3 značí vodík alebo halogén; a R2 značí halogén, Ci_salkyl, C2.6alkenyl, C^alkyloxy, trihalogénmetoxy alebo hydroxyC|.6alkyloxy.
Ešte inou skupinou zaujímavých zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R2 a R3 sú na susedných pozíciách a spolu tvoria bivalentný radikál vzorca (a-1), (a-2) alebo (a-3).
Ešte inou skupinou zaujímavých zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R5 značí vodík a R4 značí vodík alebo Ci_6alkyl.
Ešte inou skupinou zaujímavých zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R7 značí vodík a R6 značí C|.6alkyl alebo halogén, výhodne chlór, najmä 4-chlór.
Jednou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde R8 značí vodík, hydroxy, halogénC^lkyl, hydroxyCi.6alkyl, kyanCj^alkyl, C|.(,alkyloxykarbonylC1.óalkyl, imidazolyl alebo radikál vzorca -NRHR12, kde R11 značí vodík alebo C].12alkyl a R12 značí vodík, Cj^alkyl, C_salkyloxy, hydroxy, C^alkyloxyCj.ialkylkarbonyl alebo radikál vzorca -Alk2-OR13, kde R13 značí vodík alebo C^alkyl.
Výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny, kde R1 značí vodík, C,.6alkyl, C^alkyloxyCj^alkyl, dijC^alkyljaminoC^alkyl, alebo radikál vzorca -Alk’-C(=O)-R9, kde Alk1 je metylén a R9 je (/[. (.alkylamino skupina substituovaná C|.6alkyloxykarbonylom; R2 značí halogén, C].6alkyl, C2. .6alkenyl, C^alkyoxy, trihalogénmetoxy, hydroxyC!.6alkyoxy alebo Ar1; R3 značí vodík; R4 značí metyl naviazaný na dusík v 3-pozícii imidazolu; R5 značí vodík; R6 značí chlór; R7 značí vodík; R8 značí vodík, halogénC1.6alkyl, hydroxyC|.6alkyl, kyanC^alkyl, C|.6alkyoxykarbonylC|. .6alkyl, imidazolyl alebo radikál vzorca -NR'r'2. kde R11 značí vodík alebo C1.12alkyl a R12 značí vodík, C^alkyl, C1.6alkyoxy, C!.(,alkyoxyC,.6alkylkarbonyl alebo radikál vzorca -Alk2-OR13, kde R13 značí Cj^alkyl; R17 značí vodík a R18 značí vodík.
Najvýhodnejšími zlúčeninami sú: 4-(3chlórfenyl)-6-[(4-chlórfenyl)hydroxy(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-l-metyl-2(lH)-chinolinón; 6-[amino(4-chlórfenyl)-1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-chlórfenyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinón; 6-[(4-chlórfenyl)hydroxy(l-metyl-lH-imidazol-5yl)metyl]-4-(3-etoxyfenyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinón; 6-[(4-chlórfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5yl)mctyl]-4-(3-etoxyfenyl)-1 -metyl-2(l H)-chinolinón, monohydrochlorid monohydrát; 6-[amino(4-chlórfenyl)(l-metyl-lH-imidazol·5yl)metyl]-4-(3-etoxyfenyl)-l-metyl-2(lH)-chinolinón; 6-[amino(4-chlórfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5yl)metyl]-l-metyl-4-(3-propylfenyl)-2( 1 H)-chinolinón;
a ich stereoizomerické formy alebo farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo bázami; a konkrétne (+)-(R)-6-[amino (4-chlórfeny 1)( 1 -metyl-1 H-imidazol-5 yl)metyl] -4-(3-chlórfenyl)-l-metyl-2(lH)-chinolinón (zlúčenina 75 v tabuľke 1 príkladov uskutočnenia vynálezu), alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Inhibítory famezyl-proteín transferázy môžu byť pripravené vo forme farmaceutických prostriedkov, s použitím spôsobov známych v odbore, ako sú uvedené napríklad vo WO-97/21701. Pri príprave uvedených farmaceutických prostriedkov je terapeuticky účinné množstvo určitej zlúčeniny, voliteľne vo forme adičnej soli, ako aktívna zložka, zmiešané s farmaceutický prijateľnými nosičmi, ktoré môžu mať rôznu formu podľa formy prostriedku určeného na podanie. Tieto farmaceutické prostriedky sú výhodne pripravené vo forme dávkových jednotiek a sú podávané orálne, parenterálne, perkutánne, rektálne alebo lokálne na dosiahnutie systémového pôsobenia, ktoré je uprednostňované, alebo na dosiahnutie lokálneho účinku. V prípade orálnych farmaceutických prostriedkov, medzi ktoré patria roztoky, suspenzie, sirupy, elixíry a emulzie, môže byť použité akékoľvek zvyčajné farmaceutické médium, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobne, zatiaľ kým v prípade orálnych pevných farmaceutických prostriedkov, medzi ktoré patria prášky, pilulky, kapsuly a tab lety, môžu byť použité prísady ako sú škroby, cukry, kaolín, lubrikačné činidlá, spojivá, činidlá podporujúce rozpadavosť a podobne. Z dôvodu ľahkého podania predstavujú tablety a kapsuly najvhodnejšie orálne formy dávkových jednotiek, v ktorých sú obvykle použité zvyčajné pevné farmaceutické nosiče. V prípade injekčných prostriedkov jc nosičom zvyčajne sterilná voda, aspoň z časti, aj keď môžu byť tiež použité iné prísady, ako sú semipoláme rozpúšťadlá, ktoré napomáhajú rozpúšťaniu. Príklady nosičov pre injekčné roztoky zahŕňajú salinický roztok, roztoky glukózy alebo zmesi salinických roztokov a roztokov glukózy. Injekčné roztoky obsahujúce zlúčeniny uvedených vzorcov môžu byť tiež pripravené v oleji kvôli predĺženiu ich účinku. Vhodnými olejmi na tento účel sú, napríklad, arašidový olej, sezamový olej, olej z bavlníkových semien, kukuričný olej, sójový olej, syntetické glycerólové estery mastných kyselín s dlhým reťazcom a zmesi týchto a iných olejov. Na prípravu injekčných suspenzii môžu byť použité vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá a podobne. V prostriedkoch na perkutánne podanie obsahuje nosič voliteľné činidlo zvyšujúce prenikanie alebo vhodné zmáčavé činidlo, voliteľne v zmesi s ďalšími vhodnými prísadami akéhokoľvek charakteru v malých množstvách, kde tieto prísady nesmú mať akýkoľvek škodlivý vplyv na kožu. Uvedené prísady môžu uľahčovať podanie do kože alebo môžu napomáhať pri príprave uvedených prostriedkov. Tieto prostriedky môžu byť podané rôznymi spôsobmi, napríklad ako transdermálne náplasti, navlhčením alebo ako masti alebo gély. V prípade farmaceutických prostriedkov pre rektálne podanie môžu byť použité akékoľvek vhodné prísady, vrátane prísad na báze tukov rozpustných vo vode, voliteľne spoločne s ďalšími prísadami, ako sú suspendačné alebo zvlhčovacie činidlá. Ako vhodné prostriedky na lokálne podanie môžu byť uvedené prostriedky zvyčajne používané na lokálnu aplikáciu liekov, ako sú napríklad krémy, gély, obklady, pleťové vody, šampóny, tinktúry, pasty, masti, masti na rany, globule, prášky, inhalačné prostriedky, nosné spreje, očné kvapky a podobne. Semisolídne prostriedky, ako sú masti na rany, krémy, gély, masti a podobne, môžu byť použité, ale aplikácia uvedených prostriedkov môže byť uskutočnená tiež pomocou aerosólu, napríklad s použitím hnacích plynov ako je dusík, oxid uhličitý, freón, alebo bez použitia hnacích plynov pomocou pumpy alebo vo forme kvapiek.
Je najmä výhodné pripraviť uvedené farmaceutické prostriedky vo forme jednotkových dávok pre ľahké podanie a jednotnosť dávky. Termín „dávková jednotka“, ako je použitý v predkladanom vynáleze, označuje fyzikálne samostatné jednotky vhodné na podanie ako jednotkové dávky, kde každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo aktívnej zložky vyrátané na dosiahnutie požadovaného terapeutického efektu spolu s nutným farmaceutickým nosičom. Príklady takých jednotkových dávok sú tablety (vrátane tabliet so zárezmi a/alebo poťahovaných tabliet), kapsuly, pilulky, balené prášky, čapíky, globule, medicinálne oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, obsah čajovej lyžičky, obsah polievkovej lyžice a podobne, a ich násobky.
Výhodne je terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku obsahujúceho inhibítor famezyl-proteín transferázy podané orálne alebo parentálne. Uvedené terapeuticky účinné množstvo je množstvo, ktoré účinne senzibiluje tumor u pacienta k žiareniu. Podľa súčasných dát sa javí, že farmaceutický prostriedok obsahujúci (+)-(R)-6
-[amino(4-chlórfenyl)( 1 -metyl-1 H-imidazol-5 -yl)-metyl]-4-(3-chlórfenyl)-l-metyl-2(lH)-chinolinón (zlúčeninu 75) ako aktívnu zložku môže byť podaný orálne v dávke od 10 do 1500 mg/m2 a deň, či v jednej dávke, alebo rozdelene v niekoľkých dávkach, alebo lepšie v dávke od 100 do 1000 mg/m2 a deň.
Termín „žiarenie“ označuje ionizujúce žiarenie a najmä žiarenie gamma, a hlavne žiarenie emitované lineárnymi urýchľovačmi alebo radionuklidami, ktoré sú v súčasnosti zvyčajne používané. Ožiarenie nádoru radionuklidami môže byť vonkajšie alebo vnútorné.
Výhodne sa podávanie farmaceutického prostriedku začína až jeden mesiac, lepšie až 10 dní alebo týždeň, pred ožiarením nádoru. Okrem toho je výhodné frakcionovať ožiarenie nádoru a pokračovať v podávaní farmaceutického prostriedku v období medzi prvým a posledným ožiarovaním.
Množstvo inhibitoru famezyl-protein transferázy, dávka žiarenia a frakcionácie závisí od mnohých parametrov, ako je typ nádoru, jeho lokalizácia, reakcia pacienta na chemo- alebo rádioterapiu a tieto hodnoty určuje nakoniec v každom prípade radioterapeut a lekár.
Predkladaný vynález sa týka spôsobu protinádorovej terapie u pacientov s nádormi, ktorý obsahuje kroky:
- podanie radiosenzibilizačného množstva inhibitoru famezyl-proteín transferázy pred, počas alebo po ožiarení;
- aplikáciu žiarenia do okolia nádoru u pacienta.
Príklady nádorov, ktoré môžu byť inhibované, sú napríklad nádory pľúc (napríklad adenokarcinóm), nádory pankreasu (napríklad karcinóm pankreasu, napríklad exokrinný karcinóm pankreasu), karcinómy hrubého čreva (napríklad kolorektálnc karcinómy, ako je napríklad adenokarcinóm hrubého čreva alebo adenóm hrubého čreva), nádory lymfoidnej hematopoetickej línie (napríklad akútne lymfatické leukémie, B-bunkové lýmfomy, Burkittov lymfom), myeloidné leukémie (napríklad akútna myeloidna leukémia (AML)), folikulámy karcinóm štítnej žľazy, myelodysplastický syndróm (MDS), nádory mesenchymového pôvodu (napríklad fibrosarkómy a rhabdomyosarkómy), melanómy, teratokarcinómy, neuroblastómy, gliomy, benigné nádory kože (napríklad keratoakantomy), karcinómy prsníka, karcinóm obličiek, karcinóm vaječníkov, karcinóm močového mechúra a epidermálny karcinóm.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 ukazuje distribúciu hmotností nádorov (g) pri testovaných zvieratách, ktorým bolo podaných 50 mpk testovanej zlúčeniny (bid).
Obr. 2 ukazuje distribúciu hmotností nádorov (g) pri testovaných zvieratách, ktorým bolo podaných 100 mpk testovanej zlúčeniny (bid).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce tabuľky uvádzajú vzorce zlúčenín vzorca (1), ktorých fyzikálne dáta a odkazy na príklady vo WO-97/21701, podľa ktorých môžu byť uvedené zlúčeniny pripravené. Vo farmakologickom príklade je ilustrovaný radiosenzibilizačný účinok zlúčenín vzorca (I).
Tabuľka 1
Zl. ¢. /· Rl R“ R« Pyslkilno dät*
3 B.l CH, CHj ÓH t t 233-č’C
4 13.3 CHj CHj OCHj 1.1. 140-l(SO’C; .CjH2O« ,h2o
5 B.6 CH) CHj H 1.1.. 165*0-, ,CjH20* .HjO
6 B.5 ch3 CHjCHj H c. u. 180’C; .C2HjO4.1/2HjO
i 7 B.2 H CHj H -..c... 260°C
18 B.2 H (CH2)3CHj OH
9 B.4 ch3 (CHjJjCHj OH c.t.. 174’C
10 B.3 íi CHj OCH2COOC2HJ ..t. - 185*C; .3/2C2HjO4
1 B.3 Cli j CHj O(CHj);N(CH3)2 1.1.. 120*C
12 B.7 CHj ch3 CHj t.t..210’C; -C2H2O4
13 E. 7 ch3 CHj CH2CH3 e. v· 196’C; .CjHjOí
14 B.13 CHj CHj nh2 •-•t-. 220’C
72 B. 13 CHj CHj nh2 .312-a.j-cauoí
73 B.13 CHj CHj NHz .2HCI
74 B.8t CHj CHj nh2 (A)
75 3. B CHj CHj nh2 _
Zl. R1 R“ R* yitkálnc dáta
15 B .3 CHj CHj O(CH2)3OH 1.1.. 135’C
16 E .3 CHj CHj O(CH2)]CMj 1.1. 1BG»C; C2HjO43/2(H2O)
17 E .3 CUj CHj O(CH2)2O-CéHj ς.ι. 144’C; .3/2(C2HíO4)
18 I .2 H CH(CHj)j OH
19 1.4 CH3 CH(CH3)j OH t.e, 254’C
20 3.2 H (CH2)2OCH3 OH t t. -12*C
21 3.4 CHj (CH2)2OCHj OH t,t. 192‘C
22 B.3 CHj CHj O(CH2)2OH , t. I9B’C
23 B.Sa CHj CHj OH e.t. 150-200°C; (A): .C2H]O4
24 B.Ba CHj CHj OH t.c. 150-200’C; (B),.CjH2O4
25 B.l 1 CHj CHj CHj-CN t.---154*C
27 B.2 H (CHí)jOCHj OH
28 B.4 Clíj (CHj)jOCHj OH t.vlWC; .H2O
29 B.3 CH) CHj O(CH2)j0CH2CHj 1.1. 105*0; -3/í(H2O)
31 32 B.2 □ .6 H CHj CHj (CHj)jOCHj OH H > 260‘C t.-. )40’C; .3/2(C2H2O4)
33 B.6 CHj (CHzhOCHj H t.-.-180»C;.HCl
56 B.12 CHj CHj -NHCOCHj •C2H2O4
58 Sl CHj CHj •CHjCOOCHjCH) .CjHjO-f .3/2 (H2O)
60 B.l CHj CH] l-itnjdozoly l
61 B.2 CH 3 CHj -NH-CHj v. t. 164*C
65 B.2 H (CH2)jSOCH OH .h2o
66 B.l CH3 CHj •N(CH3h .2C2H]04.H20 t.t.KO’C
6? B.l CHj CHj -NH-íCHjhOCHj t.t.2l6‘C
68 B.l 3 CHj CH] •NH.(CH2)j-OH
69 B.7 CHj CHj -CHjCl •2C2H2O4 i.t. 220’C
7C B.7 1 CH] 1 CHj -CH2Br
7 CH] | CHj •CHjOH .:c2h2o4
7 B.' l <CH2)2OCHj 1 CHj OH V.«-15O’C
Zl. t. Pr. R1 R4* R* Fyzikálne dáte
77 • CHj CHj -CH2OCÍ1j .2C2H2O4 t. t ,166’C
78 3.13 CHj CHj •NH-OCHj c.t. 17C°C
79 3.20 CHj CHj -NH-CONH2 .2H2O
80 ·♦ CHj CIb -CH2CONHj
Sl B.13 CH, CHj -ΝΗ-ΟΗ
82 B.B CHj CHj -NH(CH2hN(CHj)2
83 B/. (CH2)2N(CH3)2 CHj OH .3.'2C]H20j .3/2H2O
1.1.200 C
E4 • CHj CHj •CHjNCCHjh .CjHiOí c t.21D*C
85 B.4 CHj CHj -N(CHj)2
86 D.4 CHj CHj NHCOCH2N(CHj)2
S7 B.4 CHj CHj -KH(CH2)9CHj
88 B.4 CHj CH3 -NH(CHi)2NHj •HCI e t 220’C
69 D.20 CHj CHj -NHCOCH2OCHj
90 B.6 CHj CHj H
91 B.2C CHj CHj .NHCÔCH2C6Hj .CíHiOij.HtU c.:. 17C’C
52 B.2 CHj CHj -nhcoc6h5 t. -. 242’C
93 B.2 CHj CHj •NHCOCONHj .C2H304.H20 t.t.l86’C
94 B.l CHj CHj -NHCfiHs 1.1.. 165*C
* : pripravená transformáciou funkčných skupín zlúčeniny 70 ** : pripravená transformáciou funkčných skupín zlúčeniny
Tabuľka 2
Tabuľka 4
Zl. c. Pr. e. ιυ 1P Rfla R5 R8 Fyzikálne dáta
I B.l Ctl3 II CHj H OH t.t. >250’C
2 B.5 ch3 H ch3 H I-I t.t. 100-110’C
26 B.l CH3 3-Cl ch3 2-C'Hj OH t.t..2Ó0’C
30 13.6 ch3 3-Cl CHj 2-CHj H t.t. 120-140’C; 3/2(CaHiO<t).H2O
34 B.l ch3 3-O-CH2-CH3 CHj H OH t.t. 190’C
35 B 6 CHj 3-0-CH2-CHj CHj H H t.t.160-180‘C; .HCl.H2O
36 B.l CK3 3-0-CHj CHj H OH t.t. 210’C
37 B.l ch3 3-O-(CH2)2-CHj CHj H OH t .t. 150-160’C
38 B.l ch3 3-O-(CH2)j-CH3 ch3 H OH t.t. 150-160’C
49 B.l ch3 4-O-CH2-CH3 CHj H OH t.t. 1S4.2’C
.50 B.l ch3 3-O-CH-(CHj)2 ch3 H OH t.t.l47.ľC
51 B.6 ch3 3-O-(CH2)j-CH3 CHj H H 1.1.164.2’0; ,3/2(C2H2O4)
52 B.6 ch3 3-O-(CH2)2-CI-l3 CHj H H .3/2(C2H2O4)
53 B.6 CHj 3.0-CH.(CH3)2 ch3 H H e-t-133.5*C; .C2H2O4.H3O
54 B. 14 CH 3 3-OH CHj H OH
64 B. 10 ch3 3-OH ch3 H OH .HCI.HjO '
55 B.6 ch3 3-OH ch3 H H t.t. >250’C
57 B.) ch3 2-OCH2CH3 CHj H OH
59 B.13 ch3 3-0CH2CHj CHj H NH;
95 B.Sa ch3 3-OCH2CHj CHj H NH2 (A)
96 B.Sa ch3 3-0CH2CHj ch3 H NH; O)
62 B. 15 ch3 3-O[CH2)2N(CHj)2 CHj H OH
63 13.11 ch3 3-O(CH2)2-OH CHj H OH
97 B.l ch3 3-CH2CHj CHj H OH
93 D.13 ch3 3-CH2CHj ch3 H NII; t.t. 240’C
99 B.l CHj 3-tCH;);CH3 ch3 H OH
100 B.13 ch3 3-(CH2)2CHj ch3 H NH;
101 * ch3 3-O-(CH2)2OCHj CHj H OH .3/2(Cj.H2O») t.t.m’c
102 B.l CHj 3-CHj CHj H OH t.t.>250’C
103 B.13 CHj 3-CH3 ch3 H nh2
104 B.l ch3 3-B: CHj H OH
f 105 B.13 |CHj 3-B r 1 CHj H nh2 J
Zl. č. Pr. č. R1 R’- R4» R’ R® Fyzikálne dáta
106 B.l CHj 3-0-CFj CHj H OH
107 B.13 CHj 3-O-CF3 CHj H nh2 t.t.l68BC
108 B.l CHj 3-CCHí ch3 H OH -
109 B.13 CHj 3-C6H5 ch3 H NH2
110 B.l ch3 3-F CHj H OH
111 B.13 CHj 3-F ch3 H nh2 t.t. >250’C
112 B.l CHj 3.(E)-CR=CH-CHj CH 3 H OH t t. >250’C
113 B.2 H 3-CI ch3 3-CI OH
114 B.4 ch2 3-CI ch3 3-CI OH
11S B.l CHj 3-CI H 3-CH3 OH
116 B.4 CHj 3-CI ch3 3-CH3 OH
117 -- CHj ! 3-CN CHj H OH
) 160 B.l CHj 1 3-CFj CHj H 1 OH
I,’·
I
CHj
Zl. C. Pr. ¢. R2 R4 R3í R’ Fyzikálne dáta
42 B.6 H H II 4-C.l H t. 170*0. .C2HjO4.I/2H2O
43 B.10 H H H 4-CI OH t.t. ISO’C; .H2O
44 B.5 H H CHj 4-Cl H L.t.lSl’C
45 B.6 3-Cl H H 4-C1 H t.t. 175’0; .C2HjO4
46 B.5 3-CI H ch2ch3 4-CI H t.t.l32’C:.CjHíO4
47 B.5 3-CI H CHj 4-Cl H 1.1.115’0; .3/2 C2H204
4S B.9 3-Cl . H CHj 4-CI OH t.t.230’C
11S B.4 3-0 i 3-CH3 ch3 4-Ci OH | c —222’0
Tabuľka 5
I
CHj
71.č. Pr.í. -R2-R3- R6 R8
119 B.l -O-CH2-0- 4-Cl OH
120 B.13 -O-CHí-O- 4-Cl NH;
121 B.l -O-CH2-CH2-O· 4-CI OH
J 22 B.13 •O-CH2.CH2.O· 4-Ci nh2
123 B.l -O-CH=CH- 4-Cl OH
Tabuľka 6
ch3
Zl. Pr. í. X =. R* R3 r16 R8 Fyzikálne dáta
124 B.l 0 dvojitá 3-OCH3 4-OCHj 5-OCH3· OH t.t. 230’C
125 B.13 o dvojitá 3-OCHj 4-OCHj 5-OCHj nh2 t.t. *18’C .C2H2O4
126 B.l 0 jednodchá 3-Cl H H OH 1.1..160*0
127 B.l 0 jednodu , 3-Cl H H OH
128 B.16 s dvojitá 1 3-Cl H 1 H H -
Tabuľka 7
* : pripravená transformáciou funkčných skupín zlúčeniny 54 ** : pripravená transformáciou funkčných skupín zlúčeniny 104
Tabuľka 3
Zl. č. pr. e. R1 R1? R18 R19 R8 Fyzikálne dáta
129 B.17 H CN H H H
130 B.4 CHj CN H H H t.t. 202’C
131 B 17 H CN H H OH
132 B.4 ch3 CN H H OH
133 B.17 H CN H H -CH2CN
134 B.4 CHj CN H H -ch2cn t.t. 138’C
135 B.18 H 1 CHj H Η OH
136 B.4 ch3 ch3 H H OH
137 B.13 CHj CHj H H nh2 t.t >250’C
138 B.18 H 1 c6h5 H H 1 H
R1 rb Fyzikálne dáta
39 B.4 CH:CONHCH(CO0CHjXCHiCH(CHjh) H t.t. 240-0(5}
40 B.4 CHj-2- chinolinjTi H t.t.240’C;.2HCI
41 B.4 CHjCONHCH(COOCH3XCH2CH(CHjh) OH t.t. > 26O‘C (S!
zi. t. Pr. Č. R1 R17 RIB r19 R8 Fyzikálne dita
139 B.4 CHj CŕHs H H H •3/2ÍC2H2O4) t.t·180eC
140 B18 H CtHs H H OH
141 B.4 CH3 C«Hí H H OH
142 B.13 ch3 c6h5 II H NH2
143 B.13 ch3 Cl H H NH2
144 B.17 H -COOCH2CH3 H H OH
145 B.4 ch3 -COOCHjCHj H H OH
146 B.l ch3 H 8-CH3 H OII
147 B.13 CHj H S-CHj H nh2 .H2O
148 £.1 ai3 H 7-CI H OH
149 B.l CHj H 7-CH3 H OH
150 B.l Cí-I3 H 5-CHs H CH
151 | B.l CH3 H &-och3 H OH
| 161 | B.l ch3 1 H i 7-CH3 8-CH3 OH 1 t.t.25S°C
Tabuľka 8
21. ¢. Pr . δ. R2 RÓ R7 R8 Fyzikálne dáta
152 B.l 3-OCH2CHj H 4-OCH2CHj H OH .3/2(C2H2O4)
153 B.l 3-Cl H H H OH
154 B.l 3-Cl H 4-CH3 H OH
155 B.l 3-Ci H 4-CCH3 H OH
15ó B.l 3-Cl H 4-CFj H OH
157 B.l 3-CI H 2-Cl 4-0 OH
| 158 B.l 3-Cl S-CI 1 4-Cl H 1 OH
Fyzikálna dáta
21. i. Pr. č. R2 R3 R6 R7
159 B.l H 4-CI H
162 B.l 3-Cl H 4-S-CH3 H
163 B.l 3-Cl H 4-N(CHj)2 H
164 B.l 3-Cl H -CH=CH-CH=CH-
OH
c.t.J69°C .C2II2O4.H2O;
t. t. degraň. produktu s>172'C •C2H2O4
OH
OH * : R6 a R7 spolu tvoria bivaletný radikál medzi pozíciami 3 a 4 fenylovej skupiny.
Nasledujúca tabuľka (tabuľka 9) ukazuje každé z ramien, ktoré boli hodnotené v pokuse. V každom ramene pokusu bolo použitých 16 zvierat. Stĺpec 'nádor (g)' uvádza medián hmotnosti nádoru pri zvieratách usmrtených v deň 42 pokusu. Obr. 1 a 2 uvádzajú pozorované dáta v grafickej forme.
Obr. 1 ukazuje distribúciu hmotností nádorov (g) pri testovaných zvieratách, ktorým bolo podaných 50 mpk testovanej zlúčeniny (bid).
Obr. 2 ukazuje distribúciu hmotnosti nádorov (g) pri testovaných zvieratách, ktorým bolo podaných 100 mpk testovanej zlúčeniny (bid).
Šrafovaný rámik na obrázku ukazuje 25 - 75 percentil, neprerušovaná čierna čiara v rámiku predstavuje medián, čiary súvisiace s rámikom znázorňujú 10-90 percentil a čierne bodky ukazujú hodnoty mimo tento rozsah. Rímske číslice zodpovedajú skupinám zvierat, ako sú opísané v tabuľke 9.
Zo štatistickej analýzy dát vyplýva, že liečba zlúčeninou 75 (tak 50, ako 100 mpk) potencuje účinok žiarenia, najmä predliečenie zlúčeninou 75 (50 alebo 100 mpk) a ožiarenie štatisticky významne znižuje hmotnosť nádoru (v porovnaní s ožiarením samotným).
Tabuľka 9
Skupina Zlúčenina 75 Protokol aplikácie Ožiarenie Nádor (g)
I rozpúšťadlo deň 22-42 nie 0,475
n 50 mpk deň 22-42 nie 0,255
II 50 mpk deň 22-32 nie 0,273
IV 50 mpk deň 32-42 nie 0,295
v 100 mpk deň 22-42 nie 0,205
VI 100 mpk deň 22-32 nie 0,234
VII 100 npk deň 32-42 nie 0,277
VIII 50 mpk deň 22-42 7 Gy 0,207
IX 50 mpk deň 22-22 7 Gy 0,156 (p-0,03)*
x 50 mpk deň 32-42 7 Gy 0,259
XI 100 mpk deň 22-42 7 Gy 0,164 (p-O,O317)*
xir 10O mpk deň 22-22 7 Gy 0,341 (p-0,0022)*
XIII 100 mpk deň 32-42 7 Gy 0,214
XIV rozpúStadlo deň 22-42 7 Gy 0,256
* Mann-Whitney U test vs skupina XIV (iba ožiarenie)
Farmakologický príklad 1
Samčekom athymických holých myší s hmotnosťou približne 22 - 25 g bolo podkožné naočkovaných v oblasti slabín 1 x 106 LoVo ľudských buniek nádoru hrubého čreva (LoVo bunky) v deň 0. Po troch týždňoch nutných na prichytenie tumoru (priemer približne 0,5 až 1 cm) sa začala orálne liečba rozpúšťadlom alebo zlúčeninou 75 a buď bez, alebo s jednorazovým ožiarením v deň 32. Parametre aktivity boli rýchlosť rastu nádoru a hmotnosť nádoru v deň 42.
Zlúčenina 75 sa rozpustila vo vode a okyselila sa IN HCI na pH 2,5 a podala sa orálne (p.o.) v dávke 0,1 ml roztoku zlúčeniny na 10 mg hmotnosti myši dvakrát denne (bid). Podaná dávka bola buď 50, alebo 100 mg zlúčeniny na kg telesnej hmotnosti; liečba predchádzala ožiareniu (dni 22 - 32), nasledovala po ožiarení (dni 32 - 42) alebo prebiehala počas pokusu (dni 22 - 42).
Ožiarenie sa skladalo z jednorazového ožiarenia v deň 32 dávkou 7 Gy, ktorá stabilizuje rast nádoru pi neliečených zvieratách, t. j. dávkou, ktorá zastaví zvyšovanie objemu nádoru, ale nespôsobuje žiadnu redukciu jeho veľkosti.
Príklad 2
Radiorezistentné ľudské gliomové bunkové línie (SF763, U87, U251) boli ošetrené zlúčeninou 75, 48 pred ožiarením (2 Gy). Podaná dávka bola 0,4 nM pre U251 a 2 nM pre SF763 a U87.
Podanie zlúčeniny 75 bunkám dramaticky znižovalo prežitie buniek po ožiarení; pre SF763 a U87 bolo preukázané zníženie prežívajúcej frakcie o približne 55 %, zatiaľ kým pre U251 bolo zníženie 25 %.

Claims (14)

1. Použitie inhibítora famesyl-proteín transferázy na prípravu farmaceutickej kompozície majúcej rádiosenzibilizačné vlastnosti na liečbu nádoru in vivo podaním pred, počas alebo po ožiarení nádoru, kde inhibitorom famesyl-proteín transferázy je zlúčenina vzorca (I) alebo zlúčenina vzorca (II), alebo (III), ktorá je in vivo metabolizovaná na zlúčeninu vzorca (I), kde bodkovaná čiara označuje voliteľnú väzbu;
X znamená kyslík alebo síru;
R1 znamená vodík, Cj.^alkyl, Ar1, Ar2Cb6alkyl; chinolylCb6alkyl, pyridylCb6alkyl, hydroxyCb6alkyl, Cb6alkoxyCb6alkyl, mono- alebo di (C!_6alkyl) aminoCb6alkyl, aminoC|.6alkyl alebo zvyšok vzorca -Alk’-C (=O)-R9, -Alk’-S (O) -R9 alebo -Alk’S (O) 2-R9, kde Alk1 je C16alkándiyl,
R9 znamená hydroxy, Cb6alkyl, Cb6alkoxy, amino, Cb6alkylamino alebo Cb8alkylamino substituovaný Cb6alkoxykarbonylom;
R2, R3 a R16 znamenajú každý nezávisle vodík, hydroxy, halogén, kyán, Cb6alkyl, Cb6alkoxy, hydroxyC .6alkoxy, C.c,alkoxyCb6aIkoxy, aminoCb6alkoxy, mono alebo di (C]. _6alkyl) aminoCb6alkoxy, Ar1, Ar2Cb6alkyl, Ar2oxy, Ar2Cb ()alkoxy, hydroxykarbonyl, C, f,alkoxykarbonyl, trihalogénmetyl, trihalogénmetoxy, C2_6alkenyl, 4,4-dimetyloxazolyl; alebo, pokiaľ sú v susedných polohách, môžu R2 a R3 dohromady tvoriť dvojmocný zvyšok vzorca
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2-O (a-2),
-O-CH-CH (a-3),
-O-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5) alebo
-CH=CH-CH=CH (a-6);
R4 a R5 znamenajú každý nezávisle vodík, halogén, Ar1, Cb _6alkyl, hydroxyCb6alkyl, Cb6alkoxyCbflalkyl, Cb6alkoxy, Cl.6alkyltio, amino, hydroxykarbonyl, Cb6alkoxykarbonyl, Cb6alkylS (O) Ci_6alkyl alebo Cb6alkylS (O) 2Cb6alkyl;
R6 a R' znamenajú každý nezávisle vodík, halogén, kyano, Cb6alkyl, Cj.6alkoxy, Ar2oxy, trihalogcnmctyl, Cb6alkyltio, di (C b6alkyl) amino, alebo, pokiaľ sú v susedných polohách, môžu Ró a R7 dohromady tvoriť dvojmocný zvyšok vzorca
-O-CH2-O (c-l) alebo
-CH-CH-CH-CH- (c-2);
R8 je vodík, Cb6alkyl, kyano, hydroxykarbonyl, C,.6alkoxykarbonyl, Cb6alkylkarbonylCb6alkyl, kyanoCb6alkyl, Cb .6alkoxykarbonylCb6alkyl, karboxyCb6alkyl, hydroxyCb _6alkyl, aminoCb6alkyl, mono alebo di (Cb6alkyl) aminoCb .6alkyl, imidazolyl, halogénCb6alkyl, Cb6alkoxyCb6alkyl, aminokarbonylC].6alkyl, alebo zvyšok vzorca -O-R10 (b-1),
-S-R10 (b-2),
-N-RnR12 (b-3), kde R10 je vodík, Cb6alkyl, C^alkylkarbonyl, Ar1, Ar2Cb _6alkyl, C|.flalkoxykarbonylCb(1alkyl alebo zvyšok vzorca Alk2-OR13, alebo -Alk2-NR14R15;
R11 je vodík, C|.12alkyl, Ar1 alebo Ar2Cb6alkyl;
R12 je vodík, Cb6alkyl, Cb6alkylkarbonyl, Cb6alkoxy karbonyl, C^alkylaminokarbonyl, Ar1, Ar2Cb6alkyl, Cb6alkylkarbonylCb6alkyl, prirodzená aminokyselina, Ar’karbonyl, Ar2Cbf;alkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, Cj. .6alkoxyCb6alkylkarbonyl, hydroxy, Cb6alkoxy, aminokar bonyl, di (Cb6alkyl) amino-Cbt)alkylkarbonyl, amino, Cb _6alkylamino, Cb6alkylkarbonylamino, alebo zvyšok vzorca -Alk2-OR13 alebo -Alk2-NR14R15; kde Alk2 je Cb6alkanediyl;
R13 znamená vodík, Cb6alkyl, Cb6alkylkarbonyl, hydroxyC|.6alkyl, Ar1 alebo Ar2Cb6alkyl;
R14 znamená vodík, C^alkyl, Ar1 alebo Ar2C,_6alkyl;
R15 znamená vodík, Cb6alkyl, Cb6alkylkarbonyl, Ar1 alebo Ai^Ci-íalkyl;
R17 znamená vodík, halogén, kyano, Cb6alkyl, Cb6alkoxykarbonyl alebo Ar1;
R18 znamená vodík, Cb6alkyl, Cb6alkoxy alebo halogén;
R19 znamená vodík alebo Cb6alkyl;
Ar1 znamená fenyl alebo fenyl substituovaný Cb6alkylom, hydroxylom, aminoskupinou, Cb6alkoxyskupinou alebo halogénom; a
Ar2 znamená fenyl alebo fenyl substituovaný Cb6alkylom, hydroxylom, aminoskupinou, Cb6alkoxyskupinou alebo halogénom;
alebo ich stereochemicky izoméri cké formy a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo bázami.
2. Použitie podľa nároku 1, kde inhibítorom famesyl-proteín transferázy je zlúčenina vzorca (ľ), kde X je kyslík.
3. Použitie podľa nároku 1, kde inhibítorom famesyl-proteín transferázy je zlúčenina vzorca (I), kde bodkovaná čiara predstavuje väzbu.
4. Použitie podľa nároku 1, kde inhibítorom famesyl-proteín transferázy je zlúčenina vzorca (I), kde R1 znamená vodík, Cb6alkyl, Cb6alkoxy-Cb6alkyl alebo mono- alebo di (Cb6alkyl) aminoCb6alkyl.
5. Použitie podľa nároku 1, kde inhibítorom famesyl-proteín transferázy je zlúčenina vzorca (I), kde R3 znamená vodík a R2 znamená halogén, C]_6alkyl, C2.6alkenyl, Cb .6alkoxy, trihalogénmetoxy alebo hydroxyCb6alkoxy.
6. Použitie podľa nároku 1, kde inhibítorom famesyl-proteín transferázy je zlúčenina vzorca (1), kde Rs znamená vodík, hydroxy, halogénCb6alkyl, hydroxyCb6alkyl, kyano-Cb6alkyl, Cb6alkoxykarbonylCb6alkyl, imidazolyl alebo zvyšok vzorca -NR1^12, kde R11 znamená vodík alebo Cbl2alkyl a R12 znamená vodík, Cb6alkyl, Cb(1alkoxy, Cb _6alkoxy-Cb6aIkylkarbonyl, hydroxy alebo zvyšok vzorca -Alk2-OR13, kde R13 znamená vodík alebo Cb6alkyl.
7. Použitie podľa nároku 1, kde inhibítorom famesyl-proteín transferázy je 4-(3-chlórfenyl)-6-[(4-chlórfenyl)hydroxy-(l -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-l-metyl-2(lH)-chinolinón; 6-[amino(4-chlórfenyl)-1 -metyl-1 H-imidazol-5-ylmetyl] -4-(3-chlórfenyl)-l-metyl-2(lH)-chinolinón; 6-[(4-chlórfenyl)hydroxy-( 1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl] -4-(3-etoxyfenyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinón; 6-[(4-chlórfenyl)( 1 -metyl-1 H-imidazol-5 -yljmetyl] -4-(3 -etoxyfenyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinón, monohydrochlorid monohydrát;
6-[amino(4-chlórfenyl)( 1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metylJ-4-(3-etoxyfenyl)-l-metyl-2(lH)-chinolinón; alebo 6-[amino-(4-chlórfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-l-metyl-4-(3-propylfenyl)-2(lH)-chinolinón;
alebo jeho stereoizomerická forma alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou alebo bázou.
8. Použitie podľa nároku 1, kde inhibítorom famesyl-
-proteín transferázy je (+)-(R)-6-[amino(4-chlórfenyl)(l-metyl-1 H-imidazol-5-yl)-metyl]-4-(3-chlórfenyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinón alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, pri ktorom je terapeuticky účinné množstvo farSK 284723 B6 maceutickcj kompozície podanc orálne, parenterálne, rektálne alebo lokálne.
10. Použitie podľa nároku 9, pri ktorom je farmaceutická kompozícia podaná orálne v dávke od 10 do 1500 mg/m2 za deň, buď v jednej dávke, alebo rozdelene v niekoľkých dávkach.
11. Použitie podľa nároku 1, kde žiarením je ionizujúce žiarenie.
12. Použitie podľa nároku 1, kde ožiarenie nádoru je vonkajšie alebo vnútorné.
13. Použitie podľa nároku 1, kde podávanie farmaceutického prostriedku sa zahčne až jeden mesiac pred ožarovaním nádoru.
14. Použitie podľa nároku 1, kde ožarovanie nádoru je rozdelené a podávanie farmaceutickej kompozície prebieha v intervale medzi prvým a posledným ožarovaním.
SK1986-2000A 1998-07-06 1999-06-30 Použitie inhibítora farnesyl-proteín transferázy na prípravu farmaceutickej kompozície, majúcej rádiosenzibilizačné vlastnosti SK284723B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98202257 1998-07-06
EP98204330 1998-12-18
PCT/EP1999/004545 WO2000001411A1 (en) 1998-07-06 1999-06-30 Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK19862000A3 SK19862000A3 (sk) 2001-12-03
SK284723B6 true SK284723B6 (sk) 2005-10-06

Family

ID=26150503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1986-2000A SK284723B6 (sk) 1998-07-06 1999-06-30 Použitie inhibítora farnesyl-proteín transferázy na prípravu farmaceutickej kompozície, majúcej rádiosenzibilizačné vlastnosti

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6545020B1 (sk)
EP (1) EP1094839B1 (sk)
JP (1) JP4530537B2 (sk)
KR (1) KR100591603B1 (sk)
CN (1) CN1152716C (sk)
AP (1) AP1599A (sk)
AT (1) ATE238811T1 (sk)
AU (1) AU762423B2 (sk)
BG (1) BG64941B1 (sk)
BR (1) BR9911861A (sk)
CA (1) CA2336624C (sk)
CZ (1) CZ300968B6 (sk)
DE (1) DE69907461T2 (sk)
DK (1) DK1094839T3 (sk)
EA (1) EA003877B1 (sk)
EE (1) EE04582B1 (sk)
ES (1) ES2199579T3 (sk)
HK (1) HK1034451A1 (sk)
HR (1) HRP20000903A2 (sk)
HU (1) HU229076B1 (sk)
ID (1) ID26987A (sk)
IL (2) IL140721A0 (sk)
MY (1) MY126519A (sk)
NO (1) NO328178B1 (sk)
PL (1) PL193464B1 (sk)
PT (1) PT1094839E (sk)
SI (1) SI1094839T1 (sk)
SK (1) SK284723B6 (sk)
TR (1) TR200003879T2 (sk)
TW (1) TW586937B (sk)
WO (1) WO2000001411A1 (sk)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU762423B2 (en) 1998-07-06 2003-06-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitors with In Vivo radiosensitizing properties
CN1170538C (zh) 1998-07-06 2004-10-13 詹森药业有限公司 供治疗关节病的法呢基(Farnesyl)蛋白质转移酶抑制剂
DK1255537T3 (da) * 2000-02-04 2006-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesylproteintransferasehæmmere til behandling af brystcancer
JO2361B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl
US7196094B2 (en) 2000-09-25 2007-03-27 Janssen Pharmaceutica, N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives
EP1322636A1 (en) 2000-09-25 2003-07-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6- (substituted phenyl)methyl]-quinoline and quinazoline derivatives
AU2001293835A1 (en) 2000-09-25 2002-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives
WO2002024682A1 (en) 2000-09-25 2002-03-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors
ES2328225T3 (es) 2000-11-21 2009-11-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados benzoheterociclicos inhibidores de la farnesil-transferasa.
WO2002051834A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 4-heterocyclyl-quinoline and quinazoline derivatives
JP4351445B2 (ja) 2000-12-27 2009-10-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する４−置換−キノリンおよびキナゾリン誘導体
WO2003000266A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
ES2323265T3 (es) 2001-12-19 2009-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina condensados en 1,8 sustituidos con triazoles unidos por el carbono como inhibidores de la farnesil-transferasa.
US7241777B2 (en) 2002-03-22 2007-07-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors
CA2481480C (en) 2002-04-15 2011-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles
WO2005051392A1 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Children's Hospital Medical Center Gtpase inhibitors and methods of use
WO2005054201A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
EP1732549A4 (en) * 2004-03-18 2009-11-11 Brigham & Womens Hospital METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
US20050272068A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. UCH-L1 expression and cancer therapy
CA2559221A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050277629A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-15 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury)
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050272722A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
JP2009508809A (ja) 2005-07-29 2009-03-05 チルドレンズ ホスピタル メディカル センター ＲＡＣ−１ＧＴＰａｓｅのＧＴＰａｓｅ阻害因子とその使用方法およびその結晶構造
EP2545919A1 (en) 2005-12-23 2013-01-16 Link Medicine Corporation Treatment of synucleinopathies
EP2160386B1 (en) * 2007-05-23 2012-07-11 Allergan, Inc. Therapeutic ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinyl compounds
WO2009151683A2 (en) * 2008-03-12 2009-12-17 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
ATE555384T1 (de) 2008-06-26 2012-05-15 Spherotec Gmbh Verfahren zum testen der reaktion von zellen auf die einwirkung von therapeutika
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
MX2011005096A (es) * 2008-11-13 2011-11-18 Link Medicine Corp Derivados de azaquinolinona y usos de los mismos.
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
US9980942B2 (en) 2012-05-02 2018-05-29 Children's Hospital Medical Center Rejuvenation of precursor cells
HUE035335T2 (en) 2012-10-16 2018-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv ROR-gamma-T methylene-linked quinolinyl modulators
WO2014062667A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
US9303015B2 (en) 2012-10-16 2016-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
CA2926339A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of roryt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
CA2927182A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinyl modulators of ror.gamma.t
US10028503B2 (en) 2014-06-18 2018-07-24 Children's Hospital Medical Center Platelet storage methods and compositions for same
TWI710642B (zh) 2015-08-17 2020-11-21 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法呢基轉移酶（farnesyltransferase）抑制劑治療癌症病患之方法
US20190119758A1 (en) 2016-04-22 2019-04-25 Kura Oncology, Inc. Methods of selecting cancer patients for treatment with farnesyltransferase inhibitors
CA3042747A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
US10137121B2 (en) 2017-02-21 2018-11-27 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
AU2018225566B2 (en) 2017-02-21 2019-11-07 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
KR20200051601A (ko) 2017-08-07 2020-05-13 쿠라 온콜로지, 인크. 파르네실전달효소 억제제를 이용하여 암을 치료하는 방법
US10806730B2 (en) 2017-08-07 2020-10-20 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
JP2022506463A (ja) 2018-11-01 2022-01-17 クラ オンコロジー， インコーポレイテッド ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤でがんを治療する方法
US20220142983A1 (en) 2019-03-01 2022-05-12 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
TW202108170A (zh) 2019-03-15 2021-03-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症患者之方法
CA3134825A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Kura Oncology, Inc. Methods of treating squamous cell carcinomas with farnesyltransferase inhibitors
WO2020205387A1 (en) 2019-04-01 2020-10-08 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
WO2020223583A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Kura Oncology, Inc. Methods of treating acute myeloid leukemia with farnesyltransferase inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6083917A (en) * 1990-04-18 2000-07-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the identification, characterization and inhibition of farnesyltransferase
US5141851A (en) * 1990-04-18 1992-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Isolated farnesyl protein transferase enzyme
US5602184A (en) 1993-03-03 1997-02-11 The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy
TW349948B (en) * 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
WO1997021701A1 (en) 1995-12-08 1997-06-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives
JP2000508661A (ja) 1996-04-15 2000-07-11 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア 放射線および化学療法に対する細胞の感作
JP2000514456A (ja) * 1996-07-15 2000-10-31 ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー ファルネシルプロテイントランスフェラーゼのチアジオキソベンゾジアゼピン阻害剤
TW591030B (en) 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
AU762423B2 (en) 1998-07-06 2003-06-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitors with In Vivo radiosensitizing properties
DE60020812T2 (de) * 1999-02-11 2006-05-04 Pfizer Products Inc., Groton Heteroaryl-substituierte chinolin-2-on derivate verwendbar als antikrebsmittel

Also Published As

Publication number Publication date
AP2001002057A0 (en) 2001-03-31
DK1094839T3 (da) 2003-08-18
HK1034451A1 (en) 2001-10-26
US6545020B1 (en) 2003-04-08
HRP20000903A2 (en) 2001-12-31
EE04582B1 (et) 2006-02-15
BG64941B1 (bg) 2006-10-31
AU4780599A (en) 2000-01-24
ES2199579T3 (es) 2004-02-16
EP1094839B1 (en) 2003-05-02
EA003877B1 (ru) 2003-10-30
ID26987A (id) 2001-02-22
PL347979A1 (en) 2002-05-06
EP1094839A1 (en) 2001-05-02
CN1152716C (zh) 2004-06-09
HUP0103689A2 (hu) 2002-02-28
AP1599A (en) 2006-04-27
EA200100111A1 (ru) 2001-06-25
KR100591603B1 (ko) 2006-06-20
JP2002519389A (ja) 2002-07-02
BG105108A (en) 2001-11-30
KR20010052770A (ko) 2001-06-25
CA2336624A1 (en) 2000-01-13
SK19862000A3 (sk) 2001-12-03
EE200000794A (et) 2002-06-17
BR9911861A (pt) 2001-03-20
DE69907461T2 (de) 2004-02-19
HU229076B1 (en) 2013-07-29
CA2336624C (en) 2008-10-21
CN1311692A (zh) 2001-09-05
IL140721A0 (en) 2002-02-10
HUP0103689A3 (en) 2003-01-28
NO20010082L (no) 2001-01-05
NO328178B1 (no) 2009-12-28
CZ20004777A3 (en) 2001-05-16
DE69907461D1 (de) 2003-06-05
SI1094839T1 (en) 2003-12-31
NO20010082D0 (no) 2001-01-05
MY126519A (en) 2006-10-31
CZ300968B6 (cs) 2009-09-30
PL193464B1 (pl) 2007-02-28
IL140721A (en) 2008-11-26
PT1094839E (pt) 2003-09-30
ATE238811T1 (de) 2003-05-15
WO2000001411A1 (en) 2000-01-13
AU762423B2 (en) 2003-06-26
TR200003879T2 (tr) 2007-01-22
JP4530537B2 (ja) 2010-08-25
TW586937B (en) 2004-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284723B6 (sk) Použitie inhibítora farnesyl-proteín transferázy na prípravu farmaceutickej kompozície, majúcej rádiosenzibilizačné vlastnosti
EP1267848B1 (en) Dosing regimen comprising a farnesyl protein transferase inhibitor for the treatment of cancer
ES2260156T3 (es) Derivados de (imidazol-5-il)metil-2-quinolinona como inhibidores de la proteina farnesil-transferasa.
US20110098318A1 (en) Farnesyl protein transferase inhibitors for treating breast cancer
SK19872000A3 (sk) Inhibítory farnezyl-proteín transferázy na liečbu artropatií
JP2003525234A (ja) カンプトテシン化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤
JP2008506710A5 (sk)
KR102468480B1 (ko) 신규한 화합물 및 이를 포함하는 항암 활성 증진용 약학 조성물
JP2003525235A (ja) 抗腫瘍ヌクレオシド誘導体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤
JP4852605B2 (ja) 放射線治療増強剤
JP2003525239A (ja) タキサン化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤
MX2022014192A (es) Metodos para tratar el cancer de prostata.
JP2003525237A (ja) 抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤
JP2001526215A (ja) Ｒａｍｂａおよびトコフェロールの組み合わせ剤
MX2021009206A (es) Terapias contra el cancer.
MXPA01000161A (en) Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo
UA64796C2 (en) Farnesyl protein transferase inhibitors with radiosensitizing properties in vivo
WO2022266384A1 (en) Methods for treating cancer
TH50842C3 (th) สารยับยั้งฟาร์นีซิลโปรตีนทรานส์เฟอเรสที่มีคุณสมบัติกระตุ้นความไวต่อรังสีในร่างกาย
TH68401A3 (th) สารยับยั้งฟาร์นีซิลโปรตีนทรานส์เฟอเรสที่มีคุณสมบัติกระตุ้นความไวต่อรังสีในร่างกาย
RU99128088A (ru) Цианоамиды, как ингибиторы пролиферации клеток

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20190630