SK19862000A3

SK19862000A3 - Inhibítory farnezyl-proteín transferázy s rádiosenzibilizačnými vlastnosťami in vivo

Info

Publication number: SK19862000A3
Application number: SK1986-2000A
Authority: SK
Inventors: Ginckel Robert Franciscus Van; Wim Joanna Floren; David William End; Walter Boudewijn Leopold Wouters
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1998-07-06
Filing date: 1999-06-30
Publication date: 2001-12-03
Also published as: TR200003879T2; CN1152716C; AP1599A; AP2001002057A0; EA200100111A1; EP1094839A1; CA2336624C; EP1094839B1; AU762423B2; PL193464B1; IL140721A0; US6545020B1; SK284723B6; CZ20004777A3; HUP0103689A2; NO20010082L; EA003877B1; EE04582B1; CN1311692A; WO2000001411A1

Description

Oblasť techniky «

Predkladaný vynález sa týka objavu, že inhibítory farnezyl-proteín transferázy majú radiosenzibilizačné vlastnosti, vďaka ktorým sú vhodné pre prípravu farmaceutických prostriedkov na podanie pred, počas alebo po ožarovaní nádorov pri liečbe nádorov in vivo.

Doterajší stav techniky

WO-97/21701 popisuje prípravu, formulovanie a farmaceutické vlastnosti derivátov (imidazoly-5-yl)metyl-2-chinolínu inhibujúcich farnezyl-proteín transferázu vzorcov (I), (II) a (III), rovnako ako medziproduktov (II) a (III), ktoré sú metabolizované in vivo na zlúčeniny vzorca (I). Zlúčeniny vzorcov (I), (II) a (III) sú reprezentované

(I)

·· ·· • · · · · · · ··· • · · · · · · • · · f · ···· ··· ··· ·· ··· ·· ·· ···· ·· · ich farmaceutický prijateľnými adičnými sólami s kyselinami alebo bázami a ich stereochemicky izomerickými formami, kde bodkovaná čiara označuje voliteľnú väzbu;

X značí kyslík alebo síru;

R¹ značí vodík,

C_x__x2alkyl, Ar¹, Ar²C_x_₆alkyl, chinolylC_x<salkyl, C_x_₆alkyloxyC_iealkyl, pyridylC_iealkyl, mono- alebo hydroxyC_xealkyl, di(C_i__ealkyl), aminoC_i__ealkyl, aminoC_x_₆alkyl alebo radikál vzorca

-Alk^x-C(=O)-R®, -Alk^x-S(O)-R⁹ alebo -Alk^x-S(O)2-R®, kde Alk¹ je Cx_₆alkandiyl,

R⁹ značí hydroxy, C alkyl, C_xealkyloxy, amino,

C_x_₆alkylamino alebo C_x6alkylamino substituovaný C_x_₆alkyloxykarbonylom;

R², R³ a. R^xe značia každý nezávisle vodík, hydroxy, halogén, kyan, C alkyl, C_x__ealkyloxy, hydroxyC_x__ealkyloxy,

C_xealkyloxyC_xealkyloxy, aminoC_xealkyloxy, mono alebo di(C alkylJaminoC alkyloxy, Ar¹, Ar²C alkyl, Ar²oxy, Ar²C_x__ealkyloxy, hydroxykarbonyl, C_xealkyloxykarbonyl, trihalogénmetyl, trihalogénmetoxy, C₂__ealkenyl, 4,4-dimetyloxazolyl;

alebo môžu R² a

R³

-O-CH -02

-O-CH -CH —0—

2

-0-CH=CHspolu tvoriť bivalentný radikál vzorca (a-1), (a-2),

-O-CH -CH 2 2

-O-CH -CH -CH

2 2

-CH=CH-CH=CH (a-3), (a-4), (a-5), alebo (a-6);

R⁴ a R^s značia každý nezávisle vodík, halogén, Ar¹, C_x__ealkyl, hydroxyC alkyl, c, alkyloxyC alkyl, C alkyloxy, C_i__ealkyltio, amino, hydroxykarbonyl, C_x__ealkyloxykarbonyl, C_x__ealkylS(O)C_x_₆alkyl alebo C_x_₆alkylS(O)₂C_x__ealkyl,·

R⁶ a R ⁷ značia každý nezávisle vodík, halogén, kyan, C1_ealkyl, Cxealkyloxy, Ar²oxy, trihalogénmetyl, Cx__ealkyltio, di(C_x_₆alkyl)amino, alebo môžu R^e a R^v spolu ····

	- 3 -
tvoriť bivalentný radikál vzorca
-O-CH -0 2	(c-1), alebo
-CH=CH-CH=CH	(c-2);
R® značí	vodík, C alkyl,	kyan,	hydroxykarbonyl,

vzorca -O-R^1Q-S-R¹⁰-N-R¹¹R¹²kde

C alkyloxykarbonyl, C alkylkarbonylC alkyl, kyanC alkyl, C alkyloxykarbonylC alkyl,

1—6 X^-1 — 6 karboxyC alkyl, hydroxyC alkyl, aminoC. alkyl, mono- alebo di(C_i_₆alkyl)aminoC_;L__ealkyl, imidazolyl, halogénC_x__ealkyl, C alkyloxyC alkyl, aminokarbonylC alkyl, alebo radikál (b-1), (b-2), (b-3),

R¹⁰ je vodík, Ci_ealkyl, Cx_ealkylkarbonyl, Ar¹, Ar²Ci__ealkyl, C_x__ealkyloxykarbonylC_x__salkyl, alebo radikál vzorca Alk^a-OR¹³ alebo -Alk²-NR¹⁴R^1B;

R¹¹ je vodík, Ci_iaalkyl, Ar¹ alebo Ar²Cx6alkyl; R¹² je vodík, C alkyl, Cx_ealkylkarbonyl, Cx_6alkyloxykarbonyl, c ealkylaminokarbonyl, Ar¹, Ar^aCi6alkyl,C_x_₆alkylkarbonylC_x__ealkyl, prirodzená aminokyselina, Ar^xkarbonyl, Ar²Cx_ealkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, Ci_salkyloxyC;L_ealkylkarbonyl, hydroxy, Ciealkyloxy, aminokarbonyl, di(Cx_6alkyl)aminoCx_ealkylkarbonyl, amino, C alkylamino, C alkykarbonylamino, alebo radikál vzorca -Alk²-OR^la alebo -Alk²-NR¹⁴R^1S; kde Alk² je Cx__ealkandiyl;

R¹³ značí vodík, Cx_ealkyl, Cx_ealkylkarbonyl, hydroxyCx_ealkyl, Ar¹ alebo Ar²Cxealkyl;

R¹⁴ značí vodík, C alkyl, Ar¹ alebo Ar²C_xealkyl;

R^1S značí vodík C alkyl, C alkylkarbonyl, Ar¹ alebo Ar²C_x_₆alkyl;

····

R¹⁷ značí vodík, halogén, kyán, C_i__ealkyl,

C alkyloxykarbonyl, Ar¹;

R¹® značí vodík, C alkyl, C_i_₆alkyloxy alebo halogén;

R¹⁹ značí vodík alebo C alkyl;

Ar¹ značí fenyl alebo fenyl substituovaný C_i__ealkylom, hydroxylom, amino, C alkyloxy alebo halogénom; a

Ar² značí fenyl alebo fenyl substituovaný C_iealkylom, hydroxylom, amino, C_iealkyloxy alebo halogénom.

WO-97/16443 popisuje prípravu, formulovanie a farmaceutické vlastnosti zlúčenín vzorca (IV) inhibujúcich farnezyl-proteín transferázu, rovnako ako medziproduktov (V) a (VI), ktoré sú metabolizované in vivo na zlúčeniny vzorca (IV). Zlúčeniny vzorcov (IV), (V) a (VI) sú reprezentované

a ich farmaceutický prijateľnými adičnými soľami s kyselinou alebo bázou a ich stereochemicky izomerickými formami, kde :

- 5 bodkovaná čiara predstavuje voliteľnú väzbu;

R¹ značí vodík, chinolinylC_i_₆alkyl, C_i_₆alkyloxyC_i_₆alkyl, aminoC_i_₆alkyl -Alk¹-C(=O)-R®

Alk¹

R* ···· ··

Ar²C_i__ealkyl, hydroxyC_i__ealkyl, di(C_iealkyl), radikál vzorca -R⁹, kde '

X značí kyslík alebo síru;

C_x__iaalkyl, Ar¹, pyridylC_i__(galkyl, mono- alebo , aminoC_iealkyl alebo , -Alk¹-S(O)-R⁹ alebo -Α1^-δ(0) je C_i__ealkandiyl, značí hydroxy, ^c alkyl, C_xealkyloxy, amino, C_i__aalkylamino alebo C_i__salkylamino substituovaný C_i__ealkyloxykarbonylom;

R², R³ značia každý nezávisle vodík, hydroxy, halogén, kyan, C. alkyl, C alkyloxy, hydroxyC alkyloxy, C alkyloxyC alkyloxy, aminoC alkyloxy, mono alebo di(C alkyl)aminoC Ar²C_iealkyloxy, trihalogénmetyl, alkyloxy, Ar¹, hydroxykarbonyl, trihalogénmetoxy, alebo môžu R² a

R³

-O-CH -02

-O-CH -CH -02 2

-O-CH=CH-0-CH -CH 2 2

-O-CH -CH -CH

2 2

-CH=CH-CH=CH

Ar²Ci_6alkyl, Ar²oxy, Ci6alkyloxykarbonyl, C₂__ealkenyl;

spolu tvoriť bivalentný radikál vzorca (a-1) (a-2) (a-3) (a-4) (a-5), (a-6);

alebo

R⁴ a R^s značia každý nezávisle vodík, Ar¹, C_x__ealkyl, C alkyloxyC alkyl, C alkyloxy, C alkyltio, amino, hydroxykarbonyl, C_i_₆alkyloxykarbonyl, C_x_₆alkylS(O)C_x_₆alkyl alebo C_x__ealkylS(O)_aC_xealkyl;

R® a R^-7 značia nezávisle vodík, halogén, kyan, C_x__ealkyl, C_x6alkyloxy, Ar²oxy;

···· ·· · · · · · ···· • · · · ···· • · * · · ···· · ··· ··· ··· ··· ·· ·· ···· ·· ···

- 6 R® značí vodík, C alkyl, kyan, hydroxykarbonyl,

C_i_₆alkyloxykarbonyl, C_x__ealkylkarbonylC_x_₆alkyl, kyanC_x_₆alkyl, C_i__ealkyloxykarbonylC_i__ealkyl, hydroxykarbonylC_x_₆alkyl, hydroxyC^__ealkyl, aminoC_x_₆alkyl, mono- alebo di(C_x__ealkyl)amino C_x__ealkyl, halogénC_x__ealkyl, C_x__ealkyloxyC_x__ealkyl, aminokarbonylC alkyl, Ar¹, Ar²C alkyloxyC alkyl,

C_x__ealkyltioC_x__ealkyl;

R^xo je vodík, C_x_₆alkyl, C_x__ealkyoxy alebo halogén;

R¹¹ je vodík, C alkyl;

Ar¹ značí fenyl alebo fenyl substituovaný C_x__ealkylom, hydro-skupinou, amino-skupinou, C_x__ealkyloxy alebo halogénom;

Ar² značí fenyl alebo fenyl substituovaný C_x__ealkylom, hydroxy-skupinou, amino-skupinou, C_x__ealkyloxy alebo halogénom.

PCT/EP98/01296, podaná 3.8.1998, popisuje prípravu, formulovanie a farmaceutické vlastnosti inhibítorov farnezyl-proteín transferázy vzorca (VII) :

(VB), a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami a ich stereochemicky izomerických foriem, kde :

• ···· ·· ·· ·· ft 9 · · 9 · · ·9 • 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 99

999 99 99 9999 99999 bodkovaná čiara znázorňuje voliteľnú väzbu;

X je kyslík alebo síra; -A bivaletný radikál vzorca :

•	-CH=CH	(a-1),	-CH -S 2	(a-6),
	-CH -CH 2 2	(a-2),	-CH -CH -S 2 2	(a-7),
v	-CH -CH -CH - 2 2 2	(a-3)	-CH=N	(a-8),
	-CH -0 2	(a-4),	-N=N	(a-9), alebo
	-CH -CH -0 2 2	(a-5),	-CO-NH	(a-10);

kde môže byť voliteľne jeden atóm vodíku nahradený C_i_₄alkylom alebo Ar¹;

R¹ a R² značia každý nezávisle vodík, hydroxy, halogén, kyan, C_i__galkyl, trihalogénmetyl, trihalogénmetoxy, C₂_₆alkenyl, C_x__ealkyloxy, hydroxyC_x_₆alkyloxy, C_i_₆alkyloxyC_i6alkyloxy, C_i6alkyloxykarbonyl, aminoC_x__ealkyloxy, mono alebo

di(C_x__salkyl)aminoC_x__ealkyloxy, Ar^a-C_i6alkyloxy;	Ar², Ar²-C_x_₆alkyl, Ar²-oxy,
alebo môžu R¹ a R²	spolu tvoriť	bivalentný radikál vzorca
-O-CH -0- 2	(b-1),
-O-CH -CH -0- 2 2	(b-2),
-O-CH=CH-	(b-3),
-0—CH -CH - 2 2	(b-4),
-O-CH -CH -CH - 2 2 2	(b-5), alebo
—CH=CH—CH—CH	(b-6);

R³ a R¹ značia každý nezávisle vodík, halogén, kyan, C_x__ealkyl, C_i_₆alkyloxy, Ar*-oxy, C_x__ealkyltio, di(C_x__ealkyl)amino, trihalogénmetyl, trihalogénmetoxy, alebo môžu R³ a R* spolu tvoriť bivalentný radikál vzorca :

-O-CH -02

-O-CH -CH -02 2

-CH=CH-CH=CH (C-l), (c-2), alebo (c-3);

R^s je radikál vzorca

(d-1)

kde

Rⁱ³ značí vodík, halogén, Ar⁴, C alkyl, hydroxyC_i6alkyl, C alkyloxyC alkyl, C alkyloxy, C alkyltio, amino,

C alkyloxykarbonyl, C alkylS(O)C alkyl alebo

C_i__ealkylS(O)_a-C_i__ealkyl;

R¹⁴ značí vodík, Ci_ealkyl, alebo di(Ciea.lkyl)aminosulfenyl; R⁶ značí vodík, hydroxy, halogén, C alkyl, kyan, halogénCi__ealkyl, hydroxyC_i6alkyl, kyanC_i__ealkyl, aminoC alkyl, C alkyloxyC alkyl, C alkyltioC alkyl, aminokarbonylC_i_₆alkyl, C_i__ealkyloxykarbonylC_i__ealkyl,

C_i__salkylkarbonylC_i_₆alkyl, C_iealkyloxykarbonyl, mono alebo di(C_i_₆alkyl)aminoC_i_₆alkyl, Ar^s, Ar^s-C_{x s}alkyloxyC_i__ealkyl; alebo radikál vzorca :

-0-R^v (e-1),

-S-R^v (e-2),

-N-R^eR® (e-3), kde R^-7 značí vodík, Cx_ealkyl, Cx_ealkylkarbonyl, Ar⁶, Ar^e-Cx__ealkyl, C_x__ealkyloxykarbonylC_;L_₆alkyl, alebo radikál vzorca -Alk-OR¹⁰ alebo -Alk-NR^1XR¹²;

R® značí vodík, C_i__ealkyl, Ar^-7, alebo Ar’⁷-C_x__ealkyl;

R® značí vodík, C_x__ealkyl, C_x__ealkylkarbonyl, C_x__ealkyloxykarbonyl, C_x__ealkylaminokarbonyl, Ar®, Ar®C_i_₆alkyl, C_i__ealkylkarbonylC_i_₆alkyl, Ar®karbonyl, Ar®C_i__ealkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, C_x__ealkyloxyC_x__ealkylkarbonyl, hydroxy, C_iealkyloxy, aminokarbonyl, di(C_a_₆alkyl)aminoC_x_₆alkylkarbonyl, amino, C_x__ealkylamino, C_x__ealkykarbonylamino, alebo radikál vzorca -Alk-OR¹⁰alebo -Alk-NR¹¹R¹²;

····

·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ···· ·· kde Alk značí C_x__ealkandiyl;

R^io značí vodík, C alkyl, C, alkylkarbonyl., hydroxyC_x__ealkyl, Ar® alebo Ar®-C_x__ealkyl;

R^Xi značí vodík, C alkyl, C, alkykarbonyl, Ar^xoalebo Ar^loC_x__ealkyl;

R^la značí vodík Cx_ealkyl, Ar¹¹ alebo Ar¹¹Ci__ealkyl; a

Ar¹ až Ar¹¹ sú každý nezávisle vybraté zo skupiny zahŕňajúcej fenyl; alebo fenyl subsituovaný halogénom, C_x_₆ alkylom, C_x__ealkyloxy alebo trifluórmetylom.

PCT/EP98/02357, podaná 17.4.1998, popisuje prípravu, formulovanie a farmaceutické vlastnosti inhibítorov farnezyl-proteín transferázy vzorca (VIII) :

a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami a ich stereochemicky izomerických foriem, kde :

bodkovaná čiara znázorňuje voliteľnú väzbu;

X je kyslík alebo síra

R¹ a R^a značia každý nezávisle vodík, hydroxy, halogén, kyan,

C_i__ealkyl, trihalogénmetyl, trihalogénmetoxy, C₂__ealkenyl, • ···· ·· ·· ·· · ·· · · · · · ···· • · ·· ···· • · · · · ···· · ··· · ,· · ··· ··· ·· ·· ···· ·· ···

C_iealkyloxy, hydroxyC_iealkyloxy, C_i_₆alkyloxyC_i__ealkyloxy, C_i6alkyloxykarbonyl, aminoC_i__ealkyloxy, mono alebo di(C_iealkyl)aminoC_i6alkyloxy, Ar¹, Ar¹-Ciealkyl, Ar^xoxy, Ar¹-Cx__ealkyloxy;

R³ a R⁴ značia každý nezávisle vodík, halogén, kyan, C, alkyl, 1 “D

C alkyloxy, Ar¹-oxy, C alkyltio, di(C alkyl)amino, trihalogénmetyl, trihalogénmetoxy;

R^s značí vodík, halogén, C alkyl, kyan, halogénC_i__ealkyl, hydroxyC alkyl, kyanC alkyl, aminoC alkyl, C alkyloxyC alkyl, C alkyltioC alkyl, aminokarbonylC alkyl, C alkyloxykarbonylC alkyl, C alkylkarbonylC alkyl, C alkyloxykarbonyl, mono alebo di(C alkyl)aminoC alkyl,

Ar¹, Ar¹C_:L__ealkyloxyC_i_₆alkyl; alebo radikál vzorca : -O-R¹⁰ (a-1),

-S-R¹⁰ (a-2),

-N-R^1XR¹² (a-3), kde R¹⁰ značí vodík, Ci_ealkyl, C ealkylkarbonyl, Ar¹, Ar¹C;L_₆alkyl, C_{i 6}alkyloxykarbonylC_:L_₆alkyl, alebo radikál vzorca -Alk-OR¹³ alebo -Alk-NR¹⁴R^1S;

R¹¹ značí vodík, C, alkyl, Ar¹, alebo Ar¹C alkyl;

R¹² značí vodík, Ci_ealkyl, Cx_6alkylkarbonyl, Cx_ealkyloxykarbonyl, C _ alkylaminokarbonyl, Ar¹, Ar¹Ci__<salkyl, C_x__ealkylkarbonylC_;| _₆alkyl, Ar^xkarbonyl, Ar^xC_x__ealkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, C_x__ealkyloxyC_x_₆alkylkarbonyl, hydroxy, C_iealkyloxy, aminokarbonyl, di(C alkyl)aminoC_x_₆alkylkarbonyl, amino, C_x__ealkylamino, C_xealkykarbonylamino, alebo radikál vzorca -Alk-OR¹³alebo -Alk-NR^X4R^XS;

kde Alk značí C_x__ealkandiyl;

R¹³ značí vodík, Ci_ealkyl, Cx_ealkylkarbonyl, hydroxyCiealkyl, Ar¹ alebo Ar¹Cx__ealkyl;

R¹⁴ značí vodík, Ci_ealkyl, Ar¹ alebo Ar¹Ci__ealkyl;

R¹⁵ značí vodík Ci_ealkyl, Cx<salkylkarbonyl, Ar¹alebo Ar^xCx_₆alkyl;

- 11 R⁶ je radikál vzorca

R^xe značí vodík, halogén, Ar¹, C alkyl, hydroxyC_i__ealkyl, C alkyloxyC alkyl, C alkyloxy, C alkyltio, amino, C alkyloxykarbonyl, C alkylthioC alkyl,

C alkylS(O)C alkyl alebo C alkylS(O) -C alkyl;

R^xv značí vodík, C_i_₆alkyl, alebo di(C_i_₆alkyl)aminosulfonyl;

R^-7 značí vodík alebo C_{i 6}alkyl s podmienkou, že bodkovaná čiara nepredstavuje väzbu;

R^a značí vodík, C alkyl alebo Ar²CH alebo Het^xCH ;

R® značí vodík, C alkyl, C_iealkyloxy alebo halogén; alebo tvoria R^e a R® spolu radikál vzorca

CH=CH

CH -CH

2

CH -CH -CH 2 2 2

CH -0

CH -CH “0

2 (C-l), (c-2), (C-3) (c-4), alebo (c-5);

Ar¹ je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným až dvomi substituentami vybratými z nasledujúcej skupiny ; halogén,

C_i__ealkyl, C_i__ealkyloxy alebo trifluórmetyl;

Ar^a je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným až dvomi substituentami vybratými z nasledujúcej skupiny : halogén, C_i__ealkyl, C_i<salkyloxy alebo tri f luórmetyl;

Het¹ je pyridinyl; pyridinyl substituovaný jedným až dvomi substituentami vybratými z nasledujúcej skupiny : halogén,

C_i__ealkyl, C_iealkyloxy alebo trifluórmetyl;

Iné použiteľné inhibítory farnezyl-protein transferázy majú vzorec :

···· • · • · ··

Tieto inhibítory farnezyl-proteín transferázy inhibujú rast nádorov in vivo prostredníctvom priameho účinku na rast nádorových buniek, ale tiež nepriamo,. t.j. · inhibíciou angiogenézie (Rak, J. et al., Cancer research 55 : 4575-7580, 1995). Preto liečba týmito inhibítormi potlačuje rast solídnych nádorov in vivo aspoň čiastočne inhibíciou angiogenézie. V takomto prípade možno predpokladať, že liečba týmito zlúčeninami povedie ku vzniku hypoxických nádorov, čo bude indukovať alebo spôsobí zvýšenú radiorezistenciu.

Neočakávane sme zistili, že tomu tak nie je. Naopak, javí sa, že podanie inhibítoru farnezyl-proteín transferázy, ako je popísané ďalej, senzibiluje bunky in vivo k žiareniu alebo ionizujúcemu žiareniu a naviac resenzibilizuje radiorezistentné bunky. Preto sú inhibítory farnezyl-proteín transferázy použiteľné in vivo ako radiosenzibilizačné (radiosenzibilizačné alebo radiopotenciačné) činidlá.

týka použitia aspoň jedného transferázy na prípravu majúceho radiosenzibilizačné pred, počas alebo po ožiarení ····

- 13 Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa inhibítoru farnezyl-proteín farmaceutického prostriedku vlastnosti určeného na podanie nádoru pre liečbu nádoru in vivo.

Presnejšie sa predkladaný vynález týka použitia aspoň jedného inhibítoru farnezyl-proteín transferázy na prípravu farmaceutického prostriedku, ktorý má radiosenzibilizačné vlastnosti, určeného pre podanie pred, počas .alebo po ožiarení nádoru pre liečbu nádoru in vivo, kde uvedeným inhibítorom farnezyl-prdteín transferázy je (imidäzoly-5-yl )metyl-2chinolínový derivát vzorca (I) alebo zlúčenina vzorca (II) alebo (III), ktorá je in vivo metabolizovaná na zlúčeninu vzorca (I),, kde uvedené zlúčeniny môžu byť znázornené vzorcom :

alebo ich faramceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami alebo bázami a ich stereochemicky izomerické formy, kde bodkovaná čiara označuje voliteľnú väzbu;

X značí kyslík alebo síru;

R¹ značí vodík, chinolylC_iealkyl, C_i_₆alkyloxyC_iealkyl, aminoC_i__ealkyl, -Alk¹-C(=0)-R⁹, C_x__ealkandiyl, značí

C_iealkylamino alebo C_xealkyloxykarbonylom; R¹⁶ značia každý nezávisle vodík, hydroxy, halogén,

R⁹

R², R³

C_ii2alkyl, Ar¹, pyridylC_x_₆alkyl, mono- alebo aminoC_i__ealkyl alebo —Alk¹-S(O)-R⁹ alebo -Alk¹Ar²C_x__ealkyl, hydroxyC_x__ealkyl, di(C_iealkyl), radikál

S(O)_a-R⁹, kde hydroxy, C_x__ealkyl, C_x__ealkyloxy, C_x_₆alkylamino vzorca

Alk¹ je amino, substituovaný kyan, C alkyl, C_x6alkyloxy, hydroxyC_x6alkyloxy, C_i__ealkyloxyC_i__ealkyloxy, aminoC_x__ealkyloxy, mono alebo di(C_x_₆alkyl)aminoC_x_₆alkyloxy, Ar¹, Ar²Cxealkyl, Ar²oxy, Ar²Cx_₆alkyloxy, hydroxykarbonyl, C_xealkyloxykarbonyl, trihalogénmetyl, trihalogénmetoxy, C alkenyl, 4,4-dimetyloxyoxazolyl;

alebo môžu R² a R³ spolu tvorit bivalentný radikál vzorca

-O-CH -o2

-O-CH -CH —O—

2

-O-CH=CH-O-CH -CH 2 2

-O-CH -CH -CH 2 2 2 -CH=CH-CH=CH (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), alebo (a-6);

R⁴ a R^s značia každý nezávisle vodík, halogén, Ar¹, C alkyl, hydroxyC_x_₆alkyl, C_x_₆alkyloxyC_x__ealkyl, C_xealkyloxy, C_x_₆alkyltio, amino, hydroxykarbonyl, C_x__ealkyloxykarbonyl, C_x_₆alkylS(O)C_x_₆alkyl alebo C_x_₆alkylS(O)₂C_x6alkyl;

R^s a R^-7 značia každý nezávisle vodík, halogén, kyan, Cxealkyl, Cxealkyloxy, Ar²oxy, trihalogénmetyl, Cx__ealkyltio, di(C_xealkyl)amino, alebo môžu R^e a R^v spolu tvoriť bivalentný radikál vzorca —0—CH₌—0 (c-1), alebo -CH=CH-CH=CH (C-2);

• ·· ·· ···· ·· ·

R^B značí vodík, C alkyl, kyan, hydroxykarbonyl, C alkyloxykarbonyl,C alkylkarbonylC alkyl, kyanC alkyl, X —β X“6 X—“6 X“6

C_{i 6}alkyloxykarbonylC_i__ealkyl, karboxyC_x «.alkyl, hydroxyC_i6alkyl, aminoC_x_₆alkyl, mono- alebo di(C_x_«.alkyl)aminoC_x_«.alkyl, imidazolyl, halogénC_x__ealkyl, C alkyloxyC alkyl, aminokarbonylC alkyl, alebo radikál vzorca —0—R^xo (b-1),

-S-R¹⁰ (b-2),

-N-R^R¹² (b-3), kde R¹⁰ je vodík, Ci_ealkyl, C_L_«_alkylkarbonyl, Ar¹, Ar^aC alkyl, Ci__GalkyloxykarbonylC_i_₆alkyl, alebo radikál vzorca Alk²-OR¹³ alebo -Alk²-NR¹⁴R^1S;

R¹¹ je vodík, Cx_iaalkyl, Ar¹ alebo Ar²Cx__ealkyl;

R¹² je vodík, C_x__ealkyl, C_xealkylkarbonyl, C_x _ «.alkyloxykarbonyl, C_x_«_alkylaminokarbonyl,

Ar¹, Ar²Ci_ealkyl,Cx_ealkylaminokarbonylCx_ealkyl, prirodzená aminokyselina, Ar¹karbonyl, Ar²Cx_₆alkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, C_i_₆alkyloxyC_iealkylkarbonyl, hydroxy, C_iealkyloxy, aminokarbonyl, di(C_x_«_alkyl)aminoC_x__ealkylkarbonyl, amino, C_i_₆alkylamino, C_x_«_alkykarbonylamino, alebo radikál vzorca -Alk²-OR¹² alebo -Alk²-NR¹⁴R^1S,· kde Alk² je C_x__ealkandiyl;

R¹³ značí vodík, Cx_«.alkyl, Cx_6alkylkarbonyl, hydroxyCx_«.alkyl, Ar¹ alebo Ar²Cxsalkyl;

R¹⁴ značí vodík, Cx_«.alkyl, Ar¹ alebo Ar²Cx_«_alkyl;

R^1S značí vodík Cx_ealkyl, Cx_«_alkylkarbonyl, Ar¹alebo Ar²Cx__ealkyl;

R¹⁷ značí vodík, halogén, kyán, C_x__ealkyl, C_x_«_alkyloxykarbonyl, Ar¹;

R^ia značí vodík, C_x__ealkyl, C_i6alkyloxy alebo halogén;

R¹® značí vodík alebo C alkyl;

Ar³· značí fenyl alebo fenyl substituovaný C alkylom, hydroxylom, amino, C_i6alkyloxy alebo halogénom; a

Ar² značí fenyl alebo fenyl substituovaný C_x__ealkylom, hydroxylom, amino, C_iealkyloxy alebo halogénom.

Vo vzorkách (I), (II) a (III) môžu byť R⁴ alebo R^s tiež naviazané na atómy dusíku imidazolového kruhu. V tomto prípade je vodík naviazaný na dusík nahradený R⁴ alebo R^s a význam R⁴alebo R^s viazaných na dusík je obmedzený na vodík, Ar¹, C alkyl, hydroxyC alkyl, C alkyloxyC alkyl, C alkyloxykarbonyl, C alkylS(O)C alkyl, C alkylS(O) C alkyl.

Termín halogén, ako je tu použitý, označuje fluór, chlór, bróm a jód; C^alkyl označuje nasýtený uhľovodíkový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíku, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl a podobne; C_x__ealkyl označuje nasýtený uhľovodíkový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako je definovaný termínom C alkyl, rovnako ako vyššie homológy obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíku, ako je napríklad heptyl alebo oktyl; C_i:L2alkyl opäť zahŕňa C_{i a}alkyl a vyššie homológy obsahujúce 9 až 12 atómov uhlíku, ako je napríklad nonyl, decyl, undecyl, dodecyl; C alkyl zahŕňa c alkyl a vyššie homológy obsahujúce 13 až 16 atómov uhlíku, ako je napríklad tridecyl, tetradecyl, pentadecyl a hexadecyl; C_a__ealkenyl označuje uhľovodíkový radikál s priamym alebo rozvetveným raťezcom obsahujúci jednu dvojitú väzbu a 2 až 6 atómov uhlíku, ako je napríklad etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl a podobne; C_x_₆alkandiyl označuje bivalentný nasýtený uhľovodíkový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíku, ako je napríklad metylén, 1,2-etandiyl,

1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentadiyl, 1,6-hexandiyl a ich rozvetvené izoméry. Termín ”C(=0) označuje karbonylovú skupinu, S(0) označuje sulfoxid a S(0)₂ označuje sulfón.

• ···· ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · · . · · ·· · ··· ·· ·· ···· ·· ···

Termín prirodzená aminokyselina označuje prirodzenú aminokyselinu, ktorá je viazaná prostredníctvom kovalentnej amidovej väzby tvorenej stratou molekuly vody medzi karboxylovou skupinou aminokyseliny a amino-skupinou zvyšku molekuly. Príklady prirodzených aminokyselín sú glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, metionín, prolín, fenylalanín, tryptofán, serín, treonín, cysteín, tyrozín, asparagín, glutamín, kyselina asparagová, kyselina glutámová, lyzín, arginín, histidín.

Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo bázami uvedené vyššie zahŕňajú terapeuticky aktívne netoxické adičné soli s kyselinami a bázami, ktoré vytvárajú tie zlúčeniny vzorcov (I), (II) a (III), ktoré ich môžu vytvárať. Zlúčeniny vzorca (I), (II) a (III), ktoré majú bázický charakter, môžu byť premenené na ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami reakciou uvedenej báze s vhodnou kyselinou. Medzi vhodné kyseliny patria, napríklad anorganické kyseliny, ako sú halogénvodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková alebo brómovodíková; sírová, dusičná, fosforečná a podobne; alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, propánová, šťaveľová, malónová, fumarová, jablčná, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, jantárová (t.j.butándioová), maleínová, vinná, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamová a podobne.

Zlúčeniny vzorca (I), (II) a (III), ktoré majú kyselý charakter, môžu byť premenené na ich farmaceutický prijateľné adičné soli s bázami reakciou uvedenej kyseliny s vhodnou bázou. Medzi vhodnými soli s bázami patria, napríklad, amonné soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako sú napríklad lítne, sodné, draselné, horečnaté a vápenaté soli a podobne, soli s organickými bázami, napríklad s benzatínom, N-metyl-D-glukaminom, hydrabaminové soli a soli s ···· ·· ·· ·· · ·· · ···· ···· • · · · ···· • · · · · · ··· ··· ·· ·· ···· ·· ···

- 18 aminokyselinami, ako je arginín, lyzín a podobne.

Termín adičné soli s bázami alebo kyselinami tiež zahŕňa hydráty a formy vzniknutej adíciou rozpúšťadla, ktoré môžu tvoriť zlúčeniny vzorcov (I), (II) a (III). Príklady takýchto foriem sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.

Termín stereochemicky izomerické formy zlúčenín vzorcov (I), (II) a (III), ako je tu použitý, označuje všetky možné zlúčeniny, ktoré môžu byť vytvorené rovnakými atómami naviazanými v rovnakom poradí, ale líšiace sa v trojrozmernej štruktúre, ktoré nie sú zameniteľné. Ak nie je výslovne uvedené inak, označuje chemický názov zlúčeniny zmes všetkých možných stereochemicky izomerických foriem, ktoré môže uvedená zlúčenina tvoriť. Uvedená zmes môže obsahovať všetky diastereoméry alebo enántioméry základnej molekulovej štruktúry uvedenej zlúčeniny. Všetky stereochemicky izomerické formy zlúčenín vzorcov (I), (II) a (III), ako v čistej forme, tak v zmesi, spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.

Niektoré zo zlúčenín vzorcov (I), (II) a (III) môžu tiež existovať vo svojich tautomérnych formách. Takéto formy, aj keď to nie je výslovne uvedené vo vyššie uvedených vzorcoch, spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.

Termín zlúčeniny vzorcov (I), (II) a (III), ako je tu použitý, zahŕňa tiež farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo bázami a všetky stereoizomerické formy.

Výhodne je substituent R^le umiestnený v pozícii 5 alebo 7 chinolínovej skupiny a substituent R¹® je umiestnený na 8 pozícii, ak je R¹® v pozícii 7.

Zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde X je kyslík.

Zaujímavými sú tiež tie zlúčeniny vzorca (I), kde bodkovaná čiara predstavuje väzbu, takže je vytvorená dvojitá väzba.

Inou skupinou zaujímavých zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R^x značí vodík, C_x__ealkyl, C_xealkyloxyC_x_₆alkyl, di(C_i_₆alkyl)aminoC_i_₆alkyl alebo radikál vzorca

-Alk^x-C(=O)-R⁹, kde Alk^x je metylén a R⁹ je C_x__salkylamino skupina substituovaná C_iealkyloxykarbonylom.

Ešte inou skupinou zaujímavých zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R³ značí vodík alebo halogén; a R² značí halogén, C alkyl, C alkenyl, C alkyloxy, trihalogénmetoxy 2 ^— 6 1*“6 alebo hydroxyC_xealkyloxy.

Ešte inou skupinou zaujímavých zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R² a R³ sú na susedných pozíciách a spolu tvoria bivalentný radikál vzorca (a-1), (a-2) alebo (a-3).

Ešte inou skupinou zaujímavých zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R^s značí vodík a R⁴ značí vodík alebo C_i__ealkyl.

Ešte inou skupinou zaujímavých zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R^v značí vodík a R⁶ značí C_xt_alkyl alebo halogén, výhodne chlór, najmä 4-chlór.

Jednou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde R® značí vodík, hydroxy, halogénC_x__ealkyl, hydroxyC_x_₆alkyl, kyanC alkyl, C alkyloxykarbonylC alkyl, imidazolyl alebo radikál vzorca -NR^XXR¹², kde R^xx značí vodík alebo Cx_xaalkyl a R¹² značí vodík, Cx__ealkyl, C_x__ealkyloxy, hydroxy, C_x_₆alkyloxyC_x_₆alkylkarbonyl alebo radikál vzorca -Alk²-OR^X3, kde R¹³ značí vodík alebo C _ alkyl.

• ···· ·· ·· ·· ·· · · · · · ··· • · · · · · · • · · · * · ··· · ··· ·· ·· ···· ·· ···

Výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny, kde R¹ značí vodík, C alkyl, C alkyloxyC alkyl, di(C alkyl)aminoC alkyl, alebo radikál vzorca -Alk¹-C(=0)-R®, kde Alk¹ je metylén a R® je Ci_iealkylamino skupina substituovaná Ci6alkyloxykarbonylom; R² značí halogén, Ci6alkyl,

C₂_₆alkenyl, C_i__ealkyoxy, hydroxyC_i6alkyoxy alebo Ar¹; R³ značí trihahlogénmetoxy, vodík; R⁴ značí metyl naviazaný na dusík v 3-pozícii imidazolu; R^s značí vodík; R⁶ značí chlór; R’⁷ značí vodík; R® značí vodík, halogénC_i__ealkyl, hydroxyC alkyl, kyanC alkyl, C alkyoxykarbonylC alkyl, imidazolyl alebo radikál vzorca -NR^1:LR¹², kde R¹¹ značí vodík alebo C_i__iaalkyl a R¹² značí vodík, C_i_₆alkyl, C_iealkyoxy, C_i_₆alkyoxyC_i__ealkylkarbonyl alebo radikál vzorca -Alk²-OR¹³, kde R¹³ značí C alkyl; R^1-7 značí vodík a R^ia značí vodík.

Najvýhodnejšími zlúčeninami sú :

4- (3chlórfenyl)-6-[ (4-chlórfenyl)hydroxy(1-metyl-lH-imidazol-

5- yl)metyl]-l-metyl-2(1H)-chinolinón ;

6- [ amino (4-chlórfenyl)-l-metyl-lH-imidazol-5-yl) metyl ]-4- (3-chlórf enyl )-l-metyl-2( 1H)-chinolinón;

6-[ (4-chlórfenyl)hydroxy(l-metyl-lH-imidazol-5yl)metyl ]-4- (3-etoxyfenyl) -l-metyl-2 (1H) -chinolinón ;

6-[ (4-chlórfenyl) (l-metyl-lH-imidazol-5yl)metyl]-4- (3-etoxyfenyl) -l-metyl-2(1H) -chinolinón, monohydrochlorid monohydrát;

6-[amino (4-chlórfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5yl)metyl]-4(3-etoxyf enyl)-l-metyl-2 (1H)-chinolinón;

6-[amino (4-chlórfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5yl)metyl]-lmetyl-4-(3-propylfenyl)-2(lH)-chinolinón; a ich ···· stereoizomerické formy alebo farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo bázami; a konkrétne (+)-(R)-6-[amino (4-chlórfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5yl)metyl] -4-(3-chlórfenyl)-l-metyl-2(lH)-chinolinón (Zlúčenina 75 v tabuľke 1 príkladov uskutočnenia vynálezu), alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.

Inhibítory farnezyl-proteín transferázy môžu byť pripravené vo forme farmaceutických prostriedkov, za použitia spôsobov známych v obore, ako sú uvedené napríklad vo WO-97/21701. Pri príprave vyššie uvedených farmaceutických prostriedkov je terapeuticky účinné množstvo určitej zlúčeniny, voliteľne vo forme adičnej soli, ako aktívna zložka, zmiešané s farmaceutický prijateľnými nosičmi, ktoré môžu mať rôznu formu podľa formy prostriedku určeného pre podanie. Tieto farmaceutické prostriedky sú výhodne pripravené vo forme dávkových jednotiek a sú podávané orálne, parenterálne, perkutánne, rektálne alebo lokálne pre dosiahnutie systémového pôsobenia, ktoré je uprednostňované, alebo pre dosiahnutie lokálneho účinku. V prostriedkov, medzi ktoré elixíry a emulzie, farmaceutické médium, alkoholy a podobne, farmaceutických pilulky, kapsle škroby, cukry, podporujúce rozpadavosť predstavujú tablety a dávkových jednotiek, v môže orálnych farmaceutických roztoky, suspenzie, sirupy, použité akékoľvek zvyčajné ako zatiaľ kým v prostriedkov, medzi a tablety, môžu byť kaolín, prípade patria byť je napríklad voda, glykóly, oleje, pevných prášky, ako sú činidlá podania orálnych patria prísady pojivá, ľahkého prípade ktoré použité lubrikačné činidlá, a podobne. Z dôvodu kapsle najvhodnejšie orálne formy ktorých sú obvykle použité zvyčajné pevné farmaceutické nosiče. V prípade injekčných prostriedkov je nosičom zvyčajne sterilná voda, aspoň z časti, aj keď môžu byť tiež použité iné prísady, ako sú semipolárne rozpúšťadlá, ktoré napomáhajú rozpúšťaniu. Príklady nosičov pre injekčné ····

- 22 roztoky zahŕňajú salinický roztok, roztoky glukózy alebo zmesí salinických roztokov a roztokov glukózy . Injekčné roztoky obsahujúce zlúčeniny vyššie uvedených vzorcov môžu byť tiež pripravené v oleji kvôli predĺženiu ich účinku. Vhodnými olejmi pre tento účel sú, napríklad, arašídový olej, sezámový olej, olej z bavlníkových semien, kukuričný olej, sójový olej, syntetické glycerólové estery mastných kyselín s dlhým reťazcom a zmesi týchto a iných olejov. Pre prípravu injekčných suspenzií môžu byť použité vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá a podobne. V prostriedkoch pre perkutánne podanie obsahuje nosič voliteľné činidlo zvyšujúce prenikanie alebo vhodné zmáčavé činidlo, voliteľne v zmesi s ďalšími vhodnými prísadami akéhokoľvek charakteru v malých množstvách, kde tieto prísady nesmú mať akýkoľvek škodlivý vplyv na kožu. Uvedené prísady môžu uľahčovať podanie do kože alebo môžu napomáhať pri príprave uvedených prostriedkov. Tieto prostriedky môžu byť podané rôznymi spôsobmi, napríklad ako transdermálne náplasti, navlhčením alebo ako masti alebo gély. V prípade farmaceutických prostriedkov pre rektálne podanie môžu byť použité akékoľvek vhodné prísady, vrátane prísad na bázi tukov rozpustných vo vode, voliteľne spoločne s ďalšími prísadami, ako sú suspendačné alebo zvlhčovacie činidlá. Ako vhodné prostriedky pre lokálne zvyčajne napríklad tinktúry, inhalačné

Semisolídne prostriedky, ako masti a podobne, môžu prostriedkov môže byť napríklad za použitia uhličitý, freón, alebo pumpy alebo vo forme kvapiek.

používané pre krémy, gély, pasty, masti, podanie môžu byť uvedené prostriedky lokálnu obklady, masti prostriedky, nosné aplikáciu pleťové na rany, spreje, očné sú masti na použité, ale tiež ako sú šampóny, prášky, podobne.

byť uskutočnená hnacích plynov ako bez použitia liekov, vody, globule, kvapky a rany, krémy, gély, aplikácia uvedených pomocou aerosólu, je dusík, oxid hnacích plynov pomocou ···· ·· ·· ·· • · · · · ·· • · . · · ·· • · · ····· • · · · · ·· ·· ·· ···· ··

- 23 Je najmä výhodné pripraviť vyššie uvedené farmaceutické prostriedky vo forme jednotkových dávok pre ľahké podanie a jednotnosť dávky. Termín dávková jednotka, ako je použitý v predkladanom vynáleze, označuje fyzikálne samostatné jednotky vhodné pre podanie ako jednotkové dávky, kde každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo aktívnej zložky vyrátané pre dosiahnutie požadovaného terapeutického efektu spolu s nutným farmaceutickým nosičom. Príklady takých jednotkových dávok sú tablety (vrátane tabliet so zárezmi a alebo poťahovaných tabliet), kapsle, pilulky, balené prášky, čipky, globule, medicinálne oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, obsah čajovej lyžičky, obsah polievkovej lyžice a podobne, a ich násobky.

Výhodne je terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku obsahujúceho inhibítor farnezyl-proteín transferázy podané orálne alebo parentálne. Uvedené terapeuticky účinné množstvo je množstvo, ktoré účinne senzibiluje tumor u pacienta k žiareniu. Podľa súčasných dát sa javí, že farmaceutický prostriedok obsahujúci (+)-(R)-6-[amino(4-chlórfenyl)(1-metyllH-imidazol-5-yl)-metyl]-4-(3-chlórfenyl)-l-metyl-2(1H)chinolinón (zlúčeninu 75) ako aktívnu zložku môže byť podaný orálne v dávke od 10 do 1500 mg/m² a deň, či v jednej dávke alebo rozdelene v niekoľkých dávkach, alebo lepšie v dávke od 100 do 1000 mg/m² a deň.

Termín žiarenie označuje ionizujúce žiarenie a najmä žiarenie gamma, a hlavne žiarenie emitované lineárnymi urýchľovačmi alebo radionuklidami, ktoré sú v súčasnosti zvyčajne používané. Ožiarenie nádoru radionuklidami môže byť vonkajšie alebo vnútorné.

Výhodné je podávanie farmaceutického prostriedku zahájené až jeden mesiac, lepšie až 10 dní alebo týždeň, pred ožiarením nádoru. Okrem toho je výhodné frakcionovať ožiarenie nádoru a ···· • · • · • · · · · · a j « ··· ·· ·· ···· ·· ··«

- 24 pokračovať v podávaní farmaceutického prostriedku v období medzi prvým a posledným ožiarovaním.

Množstvo inhibítoru farnezyl-proteín transferázy, dávka žiarenia a frakcionácie závisí na mnohých parametroch, ako je typ nádoru, jeho lokalizácia, reakcia pacienta na chemo- alebo rádioterapiu a tieto hodnoty určuje nakoniec v každom prípade radioterapeut a lekár.

Predkladaný vynález sa týka spôsobu protinádorovéj terapie u pacientov s nádormi, ktorý pbsahuje kroky :

- podanie radiosenzibilizačného množstva inhibítoru farnezyl-proteín transferázy pred, počas alebo po ožiarení;

- aplikáciu žiarenia do okolia nádoru u pacienta.

Príklady nádorov, ktoré môžu byť inhibované, sú napríklad nádory pľúc (napríklad adenokarcinóm), nádory pankreasu (napríklad karcinóm pankreasu, napríklad exokrinný karcinóm pankreasu), karcinómy hrubého čreva (napríklad kolorektálne karcinómy, ako je napríklad adenokarcinóm hrubého čreva alebo adenóm hrubého čreva), nádory lymfoidnej hematopoetickej línie (napríklad akútne lymfatické leukémie, B-bunečné lýmfomy, Burkittov lymfom), myeloidné leukémie (napríklad akútna myeloídna leukémie (AML)), folikulárny karcinóm štítnej žľazy, myelodysplastický syndróm (MDS), nádory mesenchymového pôvodu (napríklad fibrosarkómy a rhabdomyosarkómy), melanómy, teratokarcinómy, neurobíastómy, gliomy, benigné nádory kože (napríklad keratoakantomy), karcinómy prsníka, karcinóm obličiek, karcinóm vaječníkov, karcinóm močového mechúra a epidermálny karcinóm.

Poois obrázkov na pripojených výkresoch

Obr. 1 ukazuje distribúciu hmotností nádorov (g) u testovaných zvierat, ktorým bolo podaných 50 mpk testovanej zlúčeniny (bid).

···· • · • · · • · · • · · ··· ·· ·· 99 • 99 9 9 9 • · 9 9 • · · · · · •9 9 9

Obr. 2 ukazuje distribúciu hmotností nádorov (g) u testovaných zvierat, ktorým bolo podaných 100 mpk testovanej zlúčeniny (bid).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce tabuľka uvádzajú vzorce zlúčenín vzorca (I), ktorých fyzikálne dáta a odkazy na príklady vo WO-97/21701, podľa ktorých môžu byť uvedené zlúčeniny pripravené. Vo farmakologickom príklade je ilustrovaný radiosenzibilizačný účinok zlúčenín vzorca (I).

···· • ·

Tabuľka 1

Zl. č.	Pr. č.	R¹	R4a	R⁸	fyzikálne dáta
3	B.l	ch₃	ch₃	• ÓH	t.t. 233.6°C
4	B.3	ch₃	ch₃	· och₃ l	t.t. 140-160°C;
				.C₂H₂O4 .h₂o
5	B.6	ch₃	ch₃	H K	t.t.. 165°C; .c₂h₂o₄ .h₂o
6	B.5	ch₃	ch₂ch₃	H	t.t.. 18O°C; .C₂H₂O₄ ,l/2H₂0
7	B.2	H	ch₃	H	t.t... 260°C
8	B.2	H	(CH₂)₃CH₃	OH
9	B.4	ch₃	(CH₂)₃CH₃	OH	t.t.·. 174°C
10	B.3	H	ch₃	OCH2COOC2H5	t.t.. 185°C; .3/2C₂H₂O₄
11	B.3	ch₃	ch₃	O(CH₂)₂N(CH₃)₂	t.t..120°C
12	B.7	ch₃	ch₃	ch₃	t.t..210°C;
				•c₂h₂o₄
13	B.7	ch₃	ch₃	ch₂ch₃	t.t- 196°C·,
14				.C₂H₂O₄
B.13	ch₃	ch₃	nh₂	t-t.. 220°C
72	B.13	ch₃	ch₃	nh₂	.3/2-(E)-C4H4O₄
73	B.13	ch₃	ch₃	nh₂	.2HCI
74	B.8b	ch₃	ch₃	nh₂	(A)
75	B.8b	ch₃	ch₃	nh₂	ω

Zl. č.	Pr. č.	R¹	R^4a	R⁸	Fyzikálne dáta
15	B.3	ch₃	ch₃	O(CH₂)₃OH	t.t. 135°C
16	B.3	ch₃	ch₃	O(CH₂)₂CH₃	t.t. 180°C; . •C₂H₂O₄.3/2(H₂O)
17	B.3	c'h₃	ch₃	O(CH₂)2O-C₆H5	t.t. 144°C; .3/2(C₂H₂O₄)
18	B.2	H	CH(CH₃)2	OH
19	B.4	ch₃	CH(CH₃)2	OH	t.t. 254°C
20	B.2	H	(CH₂)₂OCH₃	OH	t t. 112°C
21	B.4	ch₃ .	(CH₂)₂OCH₃	OH	t.t. 192^eC
22	B.3	ch₃	ch₃	O(CH₂)₂OH	t.t.198°C
23	B.8a	ch₃	ch₃	OH	t.t. 150-200°C; (A); .C₂H₂O₄
24	B.8a	ch₃	ch₃	OH	t.t. 150-200°C; (B); .C₂H₂O₄
25	B.U	ch₃	ch₃	ch₂-cn	t..t.l54°C
27	B.2	H	(CH₂)₃OCH₃	OH
28	B.4	ch₃	(CH₂)₃OCH₃	OH	t.t.l96°C;.H₂O
29	B.3	ch₃	ch₃	O(CH₂)₃OCH₂CH₃	t.t. 105°C; .3/2(H₂O)
31	B.2	H	ch₃	OH	> 260°C
32	B.6	ch₃	(CH₂)2OCH₃	H	t.t. 140°C; .3/2(C₂H₂O₄)
33	B.6	ch₃	(CH₂)₃OCH₃	H	t.t.l80°C;.HCl ’
56	B.12	ch₃	ch₃	-NHCOCH₃	.C₂H₂O₄
58	B.11	ch₃	ch₃	-CH2COOCH2CH3	.C₂H₂O₄.3/2(H₂O)
60	B.11	ch₃	ch₃	1-imidazolyl
61	B.21	ch₃	ch₃	-nh-ch₃	t.t.164°C
65	B.2	H	(CH₂)₃SOČH₃	OH	.H₂O
66	B.13	ch₃	ch₃	-N(CH₃)₂	.2C₂H₂O₄.H₂O t.t.l60°C
67	B.13	ch₃	ch₃	-NH-(CH₂)₂OCH₃	t.t.216°C
68	B.13	ch₃	ch₃	-NH-(CH₂)₂-OH
69.	B.7	ch₃	ch₃	*CH₂C]	.2C₂H₂O₄t.t. 220°C
70	B.7	ch₃	ch₃	-CH₂Br
71	t	ch₃	ch₃	<H₂OH	.2C₂H₂O₄
76	B.4	>(ch₂)₂och₃	ch₃	OH	t-t-150°C

• φ

φφφ

Zl. č.	Pr. č.	R¹	R^4a	R8	Fyzikálne dáta
77	*	ch₃	CI-I₃	-CH2OCH3	.2C₂H₂O4 t.t.l66°C
78	B.13	ch₃	ch₃	-NH-0CH₃	t.t. 170°C
79	B.20	ch₃	ch₃	-NH-CONH2	•2H₂O
80	**	ch₃	ch₃	-CH2CONH2
81	B.13	ch₃	ch₃	-NH-OH
82	B.13	ch₃	ch₃	-NH(CH₂)₂N(CH₃)₂
83	B.4	(CH2)₂N(CH₃)₂	ch₃	OH	.3/2C2H2O4 .3/2H₂O t.t. 200°C
84	*	ch₃	ch₃	-CH₂N(CH₃)₂	.C₂H₂O4 t.t.210°C
85	B.4	ch₃	ci-i₃	-N(CH₃)₂
86	B.4	ch₃	ch₃	NHCOCH₂N(CH₃)2
87	B.4	ch₃	ch₃	-NH(CH₂)₉CH₃
88	B.4	ch₃	ch₃	-NH(CH₂)₂NH₂
89	B.20	ch₃	ch₃	-nhcoch₂och₃	.HCI t.t. 220°C
90	B.6	ch₃	ch₃	H
91	B.20	čh₃	ch₃	-nhcoch₂c₆h₅	.C₂H₂0₄.H₂0 t.t.I70°C
92	B.20	ch₃	ch₃	-nhcoc₆h₅	t.t. 242°C
93	B.20	ch₃	ch₃	-NHCOCONH2	.c₂h₂o₄.h₂o . t.t. 186°C
94	B.13	ch₃	ch₃	-nhc₆h₅	t.t.. 165°C

pripravená transformáciou funkčných skupín zlúčeniny 70 pripravená transformáciou funkčných skupín zlúčeniny 25

Tabuľka 2

o

CJ

··

Zl. č.	Pr. č.	R1	R²	_R4a	R⁵	R⁸	Fyzikálne dáta
1 1	1.1	ch₃	H	ch₃	H	OH	t.t. >250°C
2	3.5	ch₃	H	ch₃	H	II	t.t. 100-110°C ¹
26	3.1	ch₃	. 3-C1	ch₃	2-CH₃	OH	t.t..200^oC
30	3.6	ch₃	3-CI	ch₃	2-CH₃	H	t.t. 120-140°C; · 3/2(C₂H₂O₄).H₂O
³⁴	3.1	ch₃	3-O-CH2-CH3	ch₃	H	OH	t.t. 190°C
³⁵	3.6	ch₃	3-O-CH₂-CH₃	ch₃	H	H	t.t. 160-180°C; -HC!.H₂O
36	B.l	ch₃	3-O-CH₃	ch₃	H	OH	t.t.210°C
³⁷	B.l	ch₃	3-O-(CH₂)₂-CH₃	ch₃	H	• OH	t.t.150-160°C
38	B.l	ch₃	3-O-(CH₂)₃-CH₃	ch₃	H	OH	t.t.150-160°C
49	B.l	ch₃	4-O-CH₂-CH₃	ch₃	H	OH	t.t. 184.2^eC
.50	B.l	ch₃	3-O-CH-(CH₃)₂	ch₃	H	OH	t.t.l47.1°C
⁵¹	B.6	ch₃	3-O-(CH₂)₃-CH₃	ch₃	H	H	t.t.l64.2°C; .3/2(C₂H₂O₄)
⁵²	B.6	ch₃	3-O-(CH₂)₂-CH₃	ci-i₃	H	H	.3/2(C₂H₂O₄)
⁵³	B.6	ch₃	3-O-CH-(CH₃)₂	ch₃	H	H	t.t. 133.9°C; •C₂H₂O₄.H₂O
⁵⁴	B.14	ch₃	3-OH	ch₃	H	OH	-
64	B.10	ch₃	3-OH	ch₃	H	OH	.HCI.H₂O
⁵⁵	B.6	ch₃	3-OH	ch₃	H	H	t.t. >250°C
1.-57	B.l	ch₃	2-OCH₂CH₃	ch₃	H	OH	-
⁵⁹	B.13	ch₃	3-OCH₂CH₃	ch₃	H	NH₂	-
⁹⁵	B.8a	ch₃	3-OCH₂CH₃	ch₃	H	nh₂	(A)
96	B.8a	ch₃	3-OCH₂CH₃	ch₃	H	nh₂	(B)
62	B.15	ch₃	3-O(CH₂)₂N(CH₃)₂	ch₃	H	OH	-
63	B.ll	ch₃	3-O(CH₂)₂-OH	ch₃	H	OH	-
⁹⁷	B.l	ch₃	3-CH₂CH₃	c'h₃	H	OH	-
98	B.13	ch₃	3-CH₂CH₃	ch₃	H	NH.2	t.t. 240°C
99	B.l	ch₃	3-(CH₂)₂CH₃	ch₃	H	OH	-
100	B.13	ci-i₃	3-(CH₂)₂CH₃	ch₃	H	NH₂
101		ch₃	3-0-(CH₂)₂OCH₃	ch₃	H	OH	.3/2(C₂.H₂O₄) t.t.l93°C
102	B.l	ch₃	3-CH₃	ch₃	H	OH	t.t. >250°C
103	B.13	ch₃	3-CH₃	ch₃	H	NH₂	-
¹⁰	B.l	ch₃	3-Br	ch₃	H	OH	-
1 10	B.12	ch₃	3-Br	ch₃	H	nh₂	-

Ζ1. č.	Pr. č. ’	R¹	R2	_R4a	R⁵	R⁸	Fyzikálne dáta
106	B.l	ch₃	3-O-CF₃	CH₃	H	OH	1
107	B.13	ch₃	3-O-CF3	CFI3	H	nh₂	t.t.l68°C
108	B.l	ch₃	3-C₆H₅	ch₃	H	OH	t
109	B.13	ch₃	3-C₆H₅	ch₃	H	nh₂	-
110	B.l	ch₃	3-F	ch₃	H	OH	-
111	B.13	ch₃	3-F	ch₃	H	nh₂	t.t.>250°C
112	B.l	CI-I3	3-(E)-CH=CH-CH₃	ch₃	H	OH	_t._t. >250°C
113	B.2	H	3-C1	ch₃	3-CI	OH
114	B.4	CI-I3	3-CI	ch₃	3-CI	OH
115	B.l	ch₃	3-CI ·	H	3-CH₃	OH
116	B.4	ch₃	3-CI	ch₃	3-CH3	OH
117	**	ch₃	3-CN	ch₃	H	OH
160	B.l	ch₃	3-CF₃	ch₃	H	OH

* : pripravená transformáciou funkčných skupín zlúčeniny 54 ** : pripravená transformáciou funkčných skupín zlúčeniny 104

Tabuľka 3

Zl. Č.	Pr. č ·.	R¹	R⁸	Fyzikálne dáta
39	B.4	CH₂CONHCH(COOCH₃)(CH₂CH(CH₃)₂)	H	t.t. 240°C (S)
40	B.4	CH₂-2- chinolinyn	H	t. t. 240°C; .2 HCI
41	B.4	CH2CONHCH(COOCH₃)(CH₂CH(CH3)2)	OH	¹ t.t. >260°C(S)

•···· ··.· • · •I» ·· ·· ·· • · · · · · · • · · e · ·· · ·· ·· ···· ·· ·· ·.

Tabuľka 4

Zl. č.	Pr. č.	R²	R⁴	R5a	R⁶	R⁸	Fyzikálne dáta
42	B.6	H	H	H	4-CI	H	t.t.l70°C; .C2H2O4 .1/2 H2O
43	B.10	H	H	H	4-CI	OH	t.t.l80°C;.H₂O
44	B.5	H	H	ch₃	4-CI	H	t.t.l52°C
45	B.6	3-C1	H	H	4-CI	H	•t. t. 175°C; .C2H2O4
46	B.5	3-Cí	H	CH2CH3	4-CI	H	t.t.l32^eC; .C2H2O4
47	B.5	3-C1	H	CH3	4-CI	H	t.t.H5°C;.3/2 C2H2O4
48	B.9	3-C1	H	ch₃	4-CI	OH	1.1 «230*0
118	B.4	3-C1	3-CH₃	ch₃	4-CI	OH	^t-^t-222°C

Tabuľka 5

Zl.č. 1	Pr. č.	-R2-R3-	R6	R⁸
119	B.l	-O-CH2-O-	4-CI	OH
.120	B.13	-O-CH2-O-	4-CI	nh₂
121	B.l	-O-CH2-CH2-O-	4-CI	OH
122	B.13	-O-CH2-CH2-O-	4-CI	NH₂
123	B.l	-O-CH=CH-	4-CI	OH

Φ··φ

Φ·φ

Tabuľka 6

CH₃

Zl.. č.	— Pr. č..	—— x		R2	R3	Rl« \	R»	Fyzikálne dáta
124	B.l	o	dvojitá	3-OCH₃	4-OCH3	5-OCH3.	OH	1.1. 230°C
125	B.13	0	dvojitá	3-OCH3	4-OCH3	5-OCH3	NH₂.	t.t. 218°C
126	B.l	0	jednodu chá	3-Cl	H	H	OH	.C2H2O4
127	B.l	0	jednodu	3-Cl	H	H	OH
128	B.16	s	,chá. dvo]ítá	3-Cl	H	H	' H

Tabuľka 7

Zl. č.	Pr. č.	R¹	R17	R18	R19	R8	Fyzi	kálne
129	B.17	H	CN	H	H	H
130	B.4	CH3	CN	H	H	H	1.1.	202°C
131	B.17	H	CN	H	H	OH
132	B.4	CH3	CN	H	H	OH
133	B.17	H	CN	H	H	-CH₂CN
134	B.4	CH3	CN	H	H	-ch₂cn	1.1.	138°C
135 136 137	B.18 B.4 B.13	H CH3 CH3	CH3 CH3 CH₃	II H H	H H H	OH OH nh₂	1.1.	* >250°C
138	B.18	H	C₆H₅	H	H	H__

ν· *·· ·· ·· ····

Zl. č.	Pr. č; .	Rl	R17	R18	r19	R*	Fyzikálne dáta
139	B.4	ch₃	C(ŕl₅	H	H	H	.3/2(C₂H₂O₄) t.t.18O°C
140	B.18	H	C6H5	H	H	OH	e
141	B.4	ch₃	c₆h₅	H	H	OH
142	B.13	ch₃	c₆h₅	. H	H	NH₂
143	B.13	ch₃	C1	H	H	nh₂
144	B.17	H	-COOCH₂CH₃	H	H	OH
145	B.4	ch₃	-cooch₂ch₃	H	H	OH
146	B.l	ch₃	H	8-CH₃	H	OH
147	B.13	ch₃	H .	8-CH₃	H ’	nh₂	,h₂o
148	B.l	ch₃	H	7-CI	H	OH
149	B.l	ch₃	H	7-CH₃	H	OH
’ 150	B.l	ch₃	H	5-CH₃	H	OH
151	B.l	ch₃	H	8-OCH3	H	OH
161	B.l	ch₃	H	7-CH₃	8-CH₃	OH	t.t.255^eC

Tabuľka 8

Zl.' G. -	Pr. G.	R2	R3	Rô	R7	R8	Fyzikálne dáta
152	B.l	3-OCH₂CH₃	H	4-OCH₂CH₃	H	OH	.3/2(C₂H₂O₄)
153	B.l	3-Cl	H	H	H	OH
154	B.l	3-CI	H	4-CH3	H	OH
155	B.l	3-Cl	H	4-OCH₃	H	OH
156	B.l	3-CI	H	4-CF₃	H	OH
157	B.l	3-Cl	H	2-CI	4-CI	OH
158	B.l	3-Cl	5-Cl	4-CI	H	OH

····

Zl. č.	Pr. í.	R2	R3	R⁶	R⁷
159	B.l	1 N--- 3-Ä>	—CHj	H	4-C1	H
162	B.l	3-Cl		H	4-S-CH3	H
163	B.l	3-Cl		H	4-N(CH₃)₂	H
164	B.l	3-Cl		H	-CH=CH-CH=CH- *

OH

R⁸

I

OH

Fyzikálne dáta

t.t.i69°C .C2H2O4.H2O;

t. t. degrad. produktu s> 172°C .C2H2O4 * : R® a R⁷ spolu tvoria bivaletný radikál medzi pozíciami a 4 fenylovej skupiny.

Farmakologický príklad 1

Samčekom athymických holých myší o hmotnosti približne 22-25 g bolo podkožné naočkovaných v oblasti slabín 1 x 10® LoVo ľudských buniek nádoru hrubého čreva (LoVo bunky) v deň 0. Po troch týždňoch nutných pre uchytenie tumoru (priemer približne 0,5 až 1 cm) bola zahájená orálne liečba rozpúšťadlom alebo zlúčeninou 75 a buď bez alebo s jednorazovým ožiarením v deň 32. Parametre aktivity boli rýchlosť rastu nádoru a hmotnosť nádoru v deň 42.

Zlúčenina 75 sa rozpustila vo vode a okyselila sa IN HCI na pH 2,5 a podala sa orálne (p.o.) v dávke 0,1 ml roztoku zlúčeniny na 10 mg hmotnosti myši dvakrát denne (bid). Podaná dávka bola hmotnosti;

buď 50 alebo 100 mg zlúčeniny na kg telesnej liečba predchádzala ožiareniu (dni 22-32), pokusu (dni 22-42).

nasledovala po ožiarení (dni 32-42) alebo prebiehala počas ····

99 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 999

- 35 Ožiarenie sa skladalo z jednorazového ožiarenia v deň 32 dávkou 7 Gy, ktorá stabilizuje rast nádoru u neliečených zvierat, t.j. dávkou, ktorá zastaví zvyšovanie objemu nádoru, ale nespôsobuje žiadnu redukciu jeho veľkosti.

Nasledujúca tabuľka (tabuľka 9) ukazuje každé z ramien, ktoré boli hodnotené v pokuse. V každom rameni pokusu bolo použitých 16 zvierat. Stĺpec 'nádor (g)' uvádza medián hmotnosti nádoru u zvierat usmrtených v deň 42 pokusu. Obr. 1 a 2 uvádzajú pozorované dáta v grafickej forme.

Šrafovaný rámik na obrázku ukazuje 25-75 percentil, neprerušovaná čierna čiara v rámiku predstavuje medián, čiary súvisejúce s rámikom znázorňujú 10-90 percentil a čierne bodky ukazujú hodnoty mimo tento rozsah. Rímske číslice zodpovedajú skupinám zvierat, ako sú popísané v tabuľke 9.

Zo štatistickej analýzy dát vyplýva, že liečba zlúčeninou 75 (ako 50, tak 100 mpk) potencuje účinok žiarenia, najmä predliečenie zlúčeninou 75 (50 alebo 100 mpk) a ožiarenie štatisticky významne znižuje hmotnosť nádoru (v porovnaní s ožiarením samotným).

···· ·· ·· ·· · ·· · ···· ···· j ·, · · ···· ··· ··· *·· :

··· ·· ·· ··· ·· ···

- 36 Tabuľka 9

Skupina	Zlúčenina 75	Protokol aplikácie	Ožiarenie	Nádor (g)
I	rozpúšťadlo	deň 22-42	nie	0,475
II	50 mpk	deň 22-42	nie	0,255
II	50 mpk	deň 22-32	nie	0,273
IV	50 mpk	deň 32-42	nie	0,295
v	100 mpk	deň 22-42	nie	0,205
VI	100 mpk	deň 22-32	nie	0,234
VII	100 mpk	deň 32-42	nie	0,277
VIII	50 mpk	deň 22-42	7 Gy	0,207
IX	50 mpk	deň 22-32	7 Gy	0,156 (p=0,03)*
x	50 mpk	deň 32-42	7 Gy	0,259
XI	100 mpk	deň 22-42	7 Gy	0,164 (p=0,0317)*
XII	100 mpk	deň 22-32	7 Gy	0,141 (p=0,0022)*
XIII	100 mpk	deň 32-42	7 Gy	0,214
XIV	rozpúšťadlo	deň 22-42	7 Gy	0,256

* Mann-Whitney U test vs skupina XIV (iba ožiarenie)

Príklad 2

Radiorezistentné ľudské gliomové bunečné línie (SF763, U87, U251) boli ošetrené zlúčeninou 75, 48 pred ožiarením (2 Gy). Podaná dávka bola 0,4 nM pre U251 a 2 nM pre SF763 a U87.

Podanie zlúčeniny 75 bunkám dramaticky znižovalo prežitie buniek po ožiarení; pre SF763 a U87 bolo preukázané zníženie prežívajúcej frakcie o približne 55 %, zatiaľ kým pre U251 bolo zníženie 25 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie aspoň jedného inhibítoru farnezyl-proteín transferázy pre prípravu farmaceutického prostriedku, ktorý má radiosenzibilizačné vlastnosti, určeného pre podanie pred, počas alebo po ožiarení nádoru pre liečbu nádoru in vivo.
2. Použitie podľa nároku 1, kde uvedeným inhibítorom farnezyl-proteín transferázy je zlúčenina vzorca (I) alebo zlúčenina vzorca (II) alebo (III), ktorá je in vivo metabolizovaná na zlúčeninu vzorca (I), kde uvedené zlúčeniny môžu byť znázornené vzorcom :

Ri (I) alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo bázami a ich stereochemicky izomerické formy, kde bodkovaná čiara označuje voliteľnú väzbu;

···· •

9 9

9 9 9

99 99 • 9 99

9 99

9 9 ·.· • · · ·· ···· • · •· ·

999

X značí kyslík alebo síru; R¹ značí vodík, chinolylC_i_₆aIkyl, C. alkyloxyC alkyl, aminoC_i6alkyl, aminoC -Alk¹-C(=o)-R⁹, C_x__ealkandiyl, R⁹ značí hydroxy, C alkyl,

C_i_₆alkylamino alebo C C_i_₆alkyloxykarbonylom;

R², R³ a R^ie značia každý nezávisle vodík, hydroxy, halogén,

Ar¹, c_x__iaaikyi, pyridylC^^alkyl, alebo alebo mono_x_₆alkyl

-Alk¹-S(O)-R⁹ alebo _ealkyl, hydroxyC_x__ealkyl, di(C_i6alkyl), radikál vzorca

Ar²C

-Alk¹-S(O)₂-R⁹, kde Alk¹ je alkyloxy, amino, alkylamino substituovaný kyan, C_i_₆alkyl, Cxealkyloxy, hydroxyC_x__ealkyloxy, C alkyloxyC alkyloxy, aminoC alkyloxy, mono alebo di(C_x__ealkyl)aminoC_i6 ^alkyloxy, Ar¹, Ar²Cx_ealkyl, Ar²oxy, Ar²Ciealkyloxy, hydroxykarbonyl, C_x_₆alkyloxykarbonyl, trihalogénmetyl, trihalogénmetoxy, C₂__galkenyl,

4,4-dimetyloxazolyl;

alebo môžu R² a R³ spolu tvoriť bivalentný radikál vzorca

-O-CH —02

-O-CH -CH -02 2

-O-CH=CH-O-CH -CH 2 2

-O-CH -CH -CH 2 2 2

-CH=CH-CH=CH (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), alebo (a-6);

R⁴ a R^s značia každý nezávisle vodík, halogén, Ar¹, C_x_₆alkyl, hydroxyC alkyl, C alkyloxyC alkyl, c alkyloxy, C_xealkyltio, amino, hydroxykarbonyl, C_xealkyloxykarbonyl, C alkylS(O)C alkyl alebo C alkylS(O) C alkyl;

R⁶ a R^v značia každý nezávisle vodík, halogén, kyan, Cx_6alkyl, Cx_ealkyloxy, Ar²oxy, trihalogénmetyl, Ci 6alkyltio, di(C alkyl)amino, alebo môžu R^e a R⁷ spolu tvoriť bivalentný radikál vzorca

-0-CH₂-0 (c—1), alebo -CH=CH-CH=CH (C-2);

R® značí vodík, C alkyl, kyan, hydroxykarbonyl,

C_{x e}alkyloxykarbonyl, C_x_₆alkylkarbonylC_x «.alkyl, kyanC_x_₆alkyl, C_x__ealkyloxykarbonylC_xealkyl, hydroxyC_xgalkyl, aminoC_x_₆alkyl, di(C alkylJaminoC alkyl, imidazolyl,

1—6 1—6 karboxyC_iealkyl, mono- alebo halogénC_x__ealkyl,

C_xealkyloxyC_xealkyl, aminokarbonylC_x__galkyl, alebo radikál vzorca kde R¹⁰ je vodík, Cx_ealkyl, Cx_6alkylkarbonyl, Ar¹, Ar²Ci__<salkyl, C_x_₆alkyloxykarbonylC_x__ealkyl, alebo radikál vzorca Alk²-OR¹³ alebo -Alk²-NR¹⁴R^XB;

R¹¹ je vodík, Ci_i2alkyl, Ar¹ alebo Ar²Ci <salkyl;

R¹² je vodík, C_i6alkyl, C_xealkylkarbonyl, C_x__galkyloxykarbonyl, C_x «.alkylaminokarbonyl,

Ar¹, Ar²C alkyl,C alkylaminokarbonylC alkyl, prirodzená aminokyselina, Ar^xkarbonyl, Ar²C_x_₆alkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, C_ľL_₆alkyloxyC_x__ealkylkarbonyl, hydroxy, C_x_₆alkyloxy, aminokarbonyl, di(C_x__salkyl)aminoC_x__ealkylkarbonyl, amino, C_x__ealkylamino, C_x__ealkykarbonylamino, alebo radikál vzorca -Alk²-OR¹² alebo -Alk²-NR¹⁴R¹⁵; kde Alk² je C alkandiyl;

R¹³ značí vodík, C alkyl, Cx_6alkylkarbonyl, hydroxyCi6alkyl, Ar¹ alebo Ar²Cx_₆alkyl;

R¹⁴ značí vodík, C alkyl, Ar¹ alebo Ar²C_x__ealkyl;

R^1S značí vodík C_x__ealkyl, C_xealkylkarbonyl,

Ar¹ alebo Ar²C_x__galkyl;

R^1-7 značí vodík, halogén, kyán, C_x__galkyl,

C_x__galkyloxykarbonyl, Ar¹;

R^1S značí vodík, c alkyl, C_x_₆alkyloxy alebo halogén;

R¹® značí vodík alebo C alkyl;

• ···· ·· ·· ·· · • · • · · · • · · · • · · • · · • · · ·· ·· ·· ···· ·· ··

Ar¹ značí fenyl alebo fenyl substituovaný C alkylom,

X “6 hydroxylom, amino, C_i6alkyloxy alebo halogénom; a

Ar^a značí fenyl alebo fenyl substituovaný C_i6alkylom, halogénom.

uvedeným inhibítorom vzorca (I), kde X je uvedeným inhibítorom farnezyl-proteín transferázy je zlúčenina vzorca (I), kde bodkovaná čiara predstavuje väzbu.

hydroxylom, amino, C_x__ealkyloxy alebo
3. Použitie podľa nároku 2, kde farnezyl-proteín transferázy je zlúčenina kyslík.
4. Použitie oodľa nároku 2. kde
5. Použitie podľa nároku 2, kde uvedeným inhibítorom farnezyl-proteín transferázy je zlúčenina vzorca (I), kde R¹značí vodík, C alkyl, C alkyloxyC alkyl alebo mono- alebo

1—6 X “ 6 X — 6 di(C_x_₆alkyl)aminoC_x__ealkyl.
6. Použitie podľa nároku 2, kde uvedeným inhibítorom farnezyl-proteín transferázy je zlúčenina vzorca (I), kde R³značí vodík a R^a značí halogén, C alkyl, C_a__ealkenyl, C_xealkyoxy, trihalogénmetoxy alebo hydroxyC_i6alkyloxy.
7. Použitie podľa nároku 2, kde uvedeným inhibítorom farnezyl-proteín transferázy je zlúčenina vzorca (I), kde R^s značí vodík, hydroxy, halogénC_i<salkyl, hydroxyC_iealkyl, kyanC_{i 6}alkyl, C_x__ealkyloxykarbonylC_{i <s}alkyl, imidazolyl alebo radikál vzorca -NR^{7 * * * 11}R¹², kde R¹¹ značí vodík alebo C_x__xaalkyl a R^ia značí vodík, C_x_₆alkyl, C_iealkyloxy,

C alkyloxyC alkylkarbonyl, hydroxy alebo radikál vzorca

-Alk^a-OR¹³, kde R¹³ značí vodík alebo C_i__ealkyl.

ι ,1 ι
8. Použitie podľa nároku 2, kde zlúčeninou je :

4- (3chlórfenyl)-6-[(4-chlórfenyl)hydroxy(1-metyl-lH-imidazol-

5- yl)metyl]-l-metyl-2(1H)-chinolinón;

6- [amino(4-chlórfenyl)-l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-4- (3-chlórfenyl)-l-metyl-2(1H)-chinolinón;

6-[ (4-chlórfenyl)hydroxy(l-metyl-lH-imidazol-5yl)metyl]-4(3-etoxyfenyl)-l-metyl-2(1H)-chinolinón;

6-[(4-chlórfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5yl)metyl]-4(3-etoxyfenyl)-l-metyl-2(1H)-chinolinón, monohydrochlorid monohydrát;

6-[amino (4-chlórfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5yl)metyl]-4(3-etoxyfenyl)-l-metyl-2(1H)-chinolinón;

6-[amino (4-chlórfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5yl)metyl]-1metyl-4-(3-propylfenyl)-2(1H)-chinolinón; a ich stereoizomerické formy alebo farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo bázami; a konkrétne
9. Použitie podľa nároku 2, kde zlúčeninou je (+)-(R)-6-[amino (4-chlórfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5yl)metyl] -4-(3-chlórfenyl)-l-metyl-2(1H)-chinolinón a jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
10. Použitie podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, u ktorých je terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku podané orálne, parentálne, rektálne alebo lokálne.
11. Použitie podľa nároku 9, u ktorého je farmaceutický prostriedok podaný orálne v dávke od 10 do 1500 mg/m^z a deň, buď v jednej dávke alebo rozdelene v niekoľkých dávkach.

• ···· ·· ·· ·· ·· · ···· ·· • · · · · · · • · · · · ·,··· • · · ··· ·· ··· ·· ·· ···· ·· ···

- 42
12. Použitie podľa nároku 1, kde žiarením je ionizujúce žiarenie.
13. Použitie podľa nároku 1, kde ožiarenie nádoru je _t vonkajšie alebo vnútorné.

t
14. Použitie podľa nároku 1, kde podávanie farmaceutického prostriedku je zahájené do jedného mesiaca pred ožiarovaním nádoru.
15. Použitie podľa nároku 1, kde ožiarovanie nádoru je frakcionované a podávanie farmaceutického prostriedku pokračuje po dobu medzi prvým a posledným ožiarením.