HU229076B1 - Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties - Google Patents
Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties Download PDFInfo
- Publication number
- HU229076B1 HU229076B1 HU0103689A HUP0103689A HU229076B1 HU 229076 B1 HU229076 B1 HU 229076B1 HU 0103689 A HU0103689 A HU 0103689A HU P0103689 A HUP0103689 A HU P0103689A HU 229076 B1 HU229076 B1 HU 229076B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- alkoxy
- jelent
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 title description 3
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 211
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 128
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 94
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 93
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 39
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- -1 amino, hydroxy-carbonyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 21
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 9
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940123468 Transferase inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 7
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 2
- WURBVZBTWMNKQT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenoxy)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-one Chemical compound C1=NC=NN1C(C(=O)C(C)(C)C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 WURBVZBTWMNKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 101710116895 DNA-binding protein H-NS Proteins 0.000 claims 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005102 carbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 2
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 244000003416 Asparagus officinalis Species 0.000 description 1
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 101000840267 Homo sapiens Immunoglobulin lambda-like polypeptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000972485 Homo sapiens Lupus La protein Proteins 0.000 description 1
- 101000635799 Homo sapiens Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100029616 Immunoglobulin lambda-like polypeptide 1 Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102100022742 Lupus La protein Human genes 0.000 description 1
- 229910021407 M-carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100030852 Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 101100323865 Xenopus laevis arg1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005038 alkynylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- NKCVNYJQLIWBHK-UHFFFAOYSA-N carbonodiperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)OO NKCVNYJQLIWBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWLFGJUKXOFFNM-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-2,5-dien-1-ylidenemethanamine Chemical group N[C]c1ccccc1 UWLFGJUKXOFFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- BZWKPZBXAMTXNQ-UHFFFAOYSA-N sulfurocyanidic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C#N BZWKPZBXAMTXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000029305 taxis Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000009092 tissue dysfunction Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
A találmány értelmében farnezil-protein-transzferáz inhibitorként előnyösen az (I) általános képietű vegyületek kerülnek felhasználásra. Az (I) általános képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R1 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, Ar1, Ar2-alkil-, kinolinilalkil-, piridilalkil-, hidroxialkil-, alkoxialkíl-, mono- vagy dialkilaminoalkil-, aminoalkil- vagy -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9- vagy -Alk1-S(O)2- R9 általános képietű csoport, és az utóbbi három csoportban Alk1 jelentése alkándiilcsoport, míg R9 jelentése hídroxi-, alkil-; alkoxi-, amino-, alkilamino- vagy alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport;
R2, R3 és R16 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hídroxi-, ciano-, alkil-, alkoxi-, hidroxialkoxi-, alkoxialkoxi-, aminoalkoxi-, mono- vagy dialkilaminoalkoxi-, Ar1, Ar2alkil-, Ar2oxi-, Ar2alkoxi-, hidroxikarbonil-, alkoxikarbonil-, trihalogénmetil-, trihalogénmetoxi-, alkenil- vagy 4,4-dimetiloxazolilcsoportot jelent; vagy - ha szomszédos helyzetekben kapcsolódnak - R2 és R3 együttesen kétvegyértékű csoportot jelent;
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy Ar1, alkil-, hidroxialkil-, aIkoxiaIkiI-, alkoxi-, alkiltio-, amino-, hidroxikarbonil-, alkoxikarbonil-, alkilalkilszulfinilalkil- vagy alkilszulfonilalkilcsoportot jelent;
R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy ciano-, alkil-, alkoxi-, Ar2oxi-, trihalogénmetil-, alkiltiovagy dialkilaminocsoportot jelent, vagy - ha szomszédos helyzetekben kapcsolódnak - R6 és R7 együtt kétvegyértékű csoportot alkot;
R8 jelentése többek között hidrogénatom vagy alkil-, ciano-, hidroxi karbonil-, alkoxikarbonil-, alkilkarbonilalkil-, cianoalkil alkoxikarbonilalkil-, karboxialkil-, hidroxialkií-, aminoalkil-, mono- vagy dialkilaminoalkil-, imidazolll-, halogénalkil-, alkoxialkil- vagy aminokarbonilalkilcsoport;
R17 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano-, alkil-, alkoxikarbonil- vagy Ar1 csoport;
R18 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy alkil- vagy alkoxicsoport;
R19 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
Ar1 és Árjelentése halogénatommal vagy alkil-, hidroxi-, amino- vagy alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenílcsoport.
x •λ ·χ·. φ'*···
ÍA HFÖ RAMOSZENZmZÁLÖ HATÁSÚ FARNEZIL-PRÖTEIN-TRAXSZORÁZ INHIBITOROK
A íaláhnáity fatnezil-proteírt-transzferáz mhibitorokta. vonatkozik, amelyek radioszenziíizáló hatásúak és így íeíhamálbatók olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek rák ifi vivő kezelése céljából végzett segárkezelés előtt, alatt vagy után köreinek beadásra,
Á WO 97/21701 számú nemzetközi: közrebocsátást iratban táraezil-ptotein-irtmszférúzí inhibitáló (I), (H) és (111) általános képleté & K»5®KS vxxxsksxvK >>
,K ^''«.‘•Kssí <3 hi O ^v'XKxs'S: -Χχ. :<s
(imidazol~5ól)mei:il-2~kinö]iüöí;-származekök előállítását, gyógyászati készítményekké való alakítását és farmikológiái tulajdonságait továbbá a (il) és (Hl) általános képletö vegyüieteket mint köztitermékeket Írják le, amelyek ó; vivő az {!) általános képletű vegyöletekké metatel mólódnak. Az (1), (Π) és {ÍH.! általános képleté vegyllleísken túlmenően gyógyászati lag elfogadható- savakkal vagy bázisokkal alkotott addiciós sóikat, továbbá sztereokémiái izomer formáikat is leírják. Az említett általános képletekben a szaggatott vonal adott -esetben jelenlévő kötést jelent;
X jelentése oxigén- -vagy kénatosn;
Ró jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó alkil-, Ar j AO~(t -6 szénatomot tartalmazójalkil-, kisolíníl(l-ö -szénatomot íarl&imazójalkil··, piriőili l -ö szénatomot tanaimazéjalkii-, hídroxif 1 -ti szénatomot iartalmazójaiki!-, (1-6 szénatomot tastaimazó)aíkoxj{l-ó szénatomot tartalmazójából-, monovagy di(i-ő szénatomot t-artalmazójalktlarniB-ofí-Ó szénatomot tartalmazólaíkii-, aminél i-b szénatomot íartolmszőjalkib vagy-Alkj-C(~O)~R9, -Atk{ -SiOj-lÚ- vagy -Alk!-S(-O)-2-R^ általános képiéin csopott, és az utóbbi három esoporihan Alid jelentése 1-6 szérsatemot tartalmazó alkándiilcsoport, míg R^ jelentése hidroxi-, 1-6 szénatonaot tartalmazó alkllg I-ó széaatomot tartalmazó alkoxi-, asnírto-, 1-8 szénato93555-3689 M.RZJÖ ** » X ·>
mot tartalmazó alktlasnino- vagy (1-6szénatomot tartalmazó)alkoxikadx>mlcso.porttal szubsztitoált í-8 szénatomot tartalmazó aikilandíKícsoport;
Rá, R-1 és R.^ egymástól BfegetfesSi hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxi-, cián©-, 1-6 szénatomot tartalma2© a-Stíl·, 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxi-, bidroxit 1-6 szénatomot tartoimazö)alkoxi-, (1 -6 szénatomot tartalmaző)a8coxií 4-6 szénatomot tartalmazójalkcxi-, ammo(i-ó szénatomot tarta-toxazó)alkoxi-, mono- vagy difi--© szénatomot tsrtaínrazó)alkílamíoo(i-ó szénatomot i:mtaimazó)a&oxi-, Ar5, Ar’fl-© •szénatomot ísrtalrnazd}alkd-, Ar-oxi-, At~(l-6 szénatomot tartalmazójalkoxí·, htdroxikarhonil·, {l-ő szénatomot tartalmazó}aik©xika3ixmil-, tríhalogértmetsl·, trihalogénmetox.l·, 2-6 szénatomot íartaimazo alkenil· vagy 4,é-ditódexazolilcsoportot jelent; vagy - ha szomszédos heiyzetokhon kapcsolódnak · R2 és R- együttesen a kö vetkező kéivegyéuékö csoportok valamelyikét jelentik:
-O-CH2-ö- ía-1),
-O-CH2-CH2-O- (a-2),
-ü-CR-'-üH- (a-3),
-O-CH2-CH2- C&-4), •0-CH2-CH2-CH2- (a-5) vagy
-€H==CH-CH-CH- (a-6'.i;
R4 és R5 egymás-ói iöggetienSi hidrogén- vagy halogésatomot vagy ÁrL 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidr<!xi(i -ó tótatomot wtalmazójalkil-, (1-6 szénatomot tartalma2ó)alkoxi(l-6 szénatomot tartahnazó)alkik 1-6 szénatomot tanaísnazó aikoxi-, 1-6 szénato-nnt tartalmazó aiktiíio-, amino-, hxdroxikarhonil·, <1-6 szénatomot tartaímazójalkoxikaíboml-, (1 -6 szénatomot tartalmazó aikd)aikilszuifiídi( 1 -6 szénatomot tartateazó>alkil- vagy (1-6 szénatomot tartolmazó)alkilszuíf©ni!{t-6 szénatomot tartalmazója ik ilcsoport© t j eleid:
R6 és R7 egymástól fSggedesní hidrogén- vagy halogénatomot vagy cíano-, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkil-, i 6 szénatomot tartalmazó- alkoxi-, Ar-oxi-, trifeaiogéametil·, 1 -6 szcnaiosnot tartalmazó alkihio- vagy dif 1-6 szénatomot tartaimazójalkiiammocsoportot jelent, vagy - ha szomszédos helyzetekben kapcsolódnak - R^ és R4 együtt a következő kéivegyértékü csoportok valamelyikét alkotják:
-0-CÍ'i2~O- (c-l) vagy
-CH'-''C.H-CH~CH- (e-2);
R® jelentése hidrogénatom vagy 1-6-szénatomot tartalmazó alkil-, ciano·, hiároxikarbonil-, (1-6 szénatomot tartaihnazójalkoxikathoml-, (1 -6 szénatomot tartalmazójalkílsarbonilf 1 -6 -szénatomot tortaimazojalkií-, cianofl-ó szénatomot tartalmazólalkil-, (1-6 szénatomot tartalmazólalkoxtkathonik 1-6 .szénatomot tartslmazo}slkd-, karhoxíii-6 szénatomot. tartaimazóialkíl··, hidroxifl-δ szénatomot tartálmazójaikil-, aminefl-ő szénatomot tartalmszósaikjl·, mono- vágyóit 1-6 szénatomot íatt»lmazó)aíkilamÍHo(l-ó szénatomot iartaimaz6}aikrt-, mdáazoh·-, halogént)-6 szénatomot tartalmazó)alkil·, (1-6 szénatomot tartalmaxój&lkoxif t-6 szénatomot taitalmazójalkil- vagy araia©karbonii(l-6 szénatomot tartalmazójalkllesoport vagy a koveikezö csoportok valamelyike:
-O~Rí0 <h~l),
-S--Rw (b-2) vagy
-N-RUR*2 (W), és ezekben a csoportokban
R/θ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil·, 1-6 szénatomot tartalmazó alkiikiaboail-, Ar, Ar^íl-ő szénatomot tartahuazóialkil·, (l-ő szénatomot íartaimazójalkoxilmrbomlfl-ő szénatomot tartalmazóból· vagy -Álky-ORJ-’ vagy -Aik^-NR^R^ csoport,.
'R! 5 jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó alkil-. Ár5 vagy Ar^'l-ő szmiatomot tartolmazóbbesopoít;
R'z jelentése hidrogénatom vagy l-ő szénatomét tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazóíalkslkarboud-, (1-6 szénatomot tartaimazójalfcoxikaíbonil·, (1-6 szénatomot tartahsazó)alküamiíKfkarbőnil·, Ark Ár^Cl-ő szénatomot tartalmazójánál·, (l-ő szénatomot tartalmazó)a&ilkarfeomí{ 1 -ő szénatomot tartalmazóitok*!-, természetes aminosavból leszármazíathaió csoport, Ar^kaíboöil-, Ar-( i-6 szénatomot. tartalmazójalkükaibomK amínokarttomlkaxbtmil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkox!(l-ő szénatomot tartalmazójaüdlkartwml·, hidroxi-, i-ő szénatomot tartalmazó alkexl-, amiaokarbonil-, ái(l-6 szétsatomot tartalmazójalóiarntnoí 1 -6 szénatomot tartahmzójalkiitebeml·, amino-, (1-6 szénatomot tartslmazója&ilannae- vagy (1-6 -szénatomot taríaim;sző)alkiikstrbomlammocsoport vagy -Alk-OR1·' vagy -Alkr-NR^R·5 általános képleté esőpert; és az utóbbi két csoportban
Alk2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkándíilesoport:
Rj - jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalntazéjalkilkarhctxil-,. hidroxs{ 1 -6 szénatomot. tanahnazójalkH-, Arf vagy ArAl-6 szénatomot tartíütnazójaikiicseport;
R*4 jelentése hidrogénatom vagy l -ő szénatomot tartalmazó alkil·, Ar vagy Ar~(!-6 szénatomot isrtaimazójaíkil&roport;
Rí:>- jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot -tartalmazőjstksikarboml·, Ar1 vagy Ar^(l-6 szénatomot tartatmazójalkiiesoport;
R* ' jelentése hidrogén- vagy halogénatc;n vagy ciano-, l-ő .szénatomot i&rtahnazó alkil-, (1-6 szénatomot tartaissazójalköxiiiarbonil· vagy Ar5 csoport;
R*s jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 -szénatomot tartalmazó alkil· vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport)
R*§ jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 .szénatomot tartalmazó- alkilcsoport;
Ar* jelentése fenilesoport vagy halogémtommai vagy l-ő szénatomot tartalmazó alkíl-, hidroxi-, amínovagy 1-6 szénatomot tartalmazó-álkoxiosoporttal szubsztitnált íémksoport; és
Ar7 jelentése fenílcsoport vagy 1-6 szénatomot -tartalmazó alkil-, hidroxi-, amino- vagy l-ő szénatomot tartalmazó alkoxiesoportlal szubsztitnált fenilesoport.
Ezek a farnezil-pfoteín-transzferáz inhibitorok csökkentik tumorok növekedését is vivő azáltal, hogy közvetlenül hatnak a tumoros sejtek növekedésére, de ugyanakkor közvetett módon szintén hatékonyak, azaz az angiogenezist ínhibitábák (Rak, J. és munkatársak Cancer Research, 55, 4575-4-580-( 1995)]. Következésképpen az ilyen inhibitorokkal végzett kezelés visszaszorítja- a szilárd halmazállapotú tumorok növekedését 1« vivő légX · alább az aagiogettezfe gátlása álján. Ensek alapjati az fesse vártető, hogy az ilyen vegyüietekkel végzett kezelés hypoxiás, azaz csökkentett oxígénSartaknü tumorok képződéséhez vezet,, miáltal növekvő mértékű, radforezlszíeneia, azaz besugárzással szembeni ellenállóképesség alakulna ki.
Meglepő módon felismertük, hegy ez nem következik be. Éppen ellenkezően a . korábbiakban ismertetett íamezil-pfotein-trsnszferáz inhibitorok valamelyikének beadása a mmornej-teket i» vivő érzékennyé teszi besugárzásra vagy ionizáló sugárzásra, sőt sugárzással szemben teziszíens sejteket újra érzékennyé tesz. így tehát a iamezil-proteia-trsmszferáz inhibitorok hasznosíthatók mint te ttvo radtoszenzitiz&fó (sugárzással szemben érzékennyé teve vagy a sugárzás hatását elősegítő) ágensek.
A találmány tehát legalább egy thntezil-ptotein-transzteráz inhibitornak olyan gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazására vonatkozik, amelyek rák ú; vivő kezelése céljából végzett sugárkezelés előtt, alatt vagy után kerülnek beadásra, ahol az említed iámezil-protei'n-transzferár: inhibitor valamely íl) általános, képtető !hnídazol-5-iljmetíl-2'-kiaollnon-származék vagy ilyen származékká i« wvo nretabolizálható (Hó vagy (ÍH) általános képletű vegyület vagy ezek gyógyászatiiag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott adóiéios sója vsgy sztereokémiái izomer formája, ahol a képletekben
R^ jelentése hidrogénatom vagy l-ő szénatomot tartalmazó alkii-, etem?-, aitboxikatbonil-, l-ő szénatomot tartalmazó .alkoxikarbonil-, (l-δ szénatomot tartalmazó alktlikai'boöii(i -ő szénatomot tartalmazójalkii-. •ciántól-6 .szénatomot tartalmazójalkii-, (l-ő szénatomot tartaimaző}aikoxlkarfe<??5il(l-ő szénatomot tartáhnazőjalkil-, h.idroxikafboail{l-ő szénatomot tartalmazójalkii-, hídroxi(i-ő szénatomot tartalmazójából-, atninof l-ő szénatomot tartalmazójalkii-, mono- vagydi( 1-6 szénatomot tartalmazőjalkíiaminoC 1-6 .szénatomot tartalmazójalkii-, halogént!-ő· szénatomot tartalmazójalkii-, (1-6 szénatomot tartalma•zőjaikoxsC l-ő szénatomot íartaimazóíaikil-, ámínókatbesik 1 -6 szénatomot tartalmazőjalkil-, Ar*, Ar?-(l-ő szénatomot tamlmazőjaikií- vagy (1-6 szénatomot tartalmazóMkiltiisil-ő szénatomot íartalmazói&ikifesoport;
jelentése hidrogén- vagy hatogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport,
Ri* jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkiiesoport;
Ar1 jelentése forüfosoport vagy holegénatommal vagv 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-. fodrost-, atninovagy l-ö szénatomot, tartalmazó alkoxicsoporttol szubszíitoáit fefoiesoport, és
Ato jelemése fonilesoport vagy hatogéíwonmsal vagy k-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hídroxi-, anttnovagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport tol szubsz&toátt íenitcsoport.
Ás 199S. március 3-án hesyójtott RCT/EF98/012R6 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben a (VH) általántss képletö famnzil-protels-transzferáz inhibitorok, valamint gyógyászatiba elfogadható -savaddíeiós sóik és- sztereokémiái izomer tormáik előállítását, gyógyászati készítményekké való alakíthstóságát és. farmakológia! tulajdonságait ismertetik. A < VH} általános képletben
a szaggatott vonal adott esetiben jelenlévő kötést jelem;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
-A- jelentése a következőkben felsorolt kétvegyértékű csoportok valamelyike;
| -ClfoCfi- •CH2-CHo- | (S-1), (3-2), | -€Hr5- -Oi2-CH2-S~ | (a-6). (a-7), |
| -ch2-ch2-ch2- | fo-Si, | -CffoN- | (a-8). |
| -€Ή2··Ο· | (3—4), | -N \- | (a-9). |
| -ch2-ch2o- | («Ók | -CÖ-NH- | (a-10) |
ahol egy hidrogénatom adott esetben helyettesítve lehet 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy Árucsoport tol;
R? és R“ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogéuatomot vagy hídroxi-, ciano-, i-ő szénatomot tartalmazó alkil-, iribalegéanie td-, trihalogémnetoxi-,. 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil-, 1 -6 szénatomot -tartalmazó alkoxi-, hsdroxi(l-Ő szénatomot tartalmazójalkoxt-, (1-6 szénatomot tartalmazójslkoxifl-ö szénatomot utrtalmaaójalkoxi-, (1-6 szénatomot tartalmazójálkoxikarbonil-, aminof 1 -6 szénatomot tartalmazóMkexi-, mono- vagy <6(1-6 szénatomot íartolsrazó)aikilamioo(l-6 szénatomot tartatotazójaikoxí-, Aí'A Atoll-6 szénatomot íartahstazélaikil-, Atooxi- vagy Atoll-6 szénatomot tariateazójalkoxicsoportot jelent; vagy ha szomszédos helyzetekben kapcsolódnak - Rf és együttesen a következő kétvegyértékű csoportok valamelyikétjelemfc -O-t-Ifo··<) · b- :
ΌΧ11-.Ό 1 ?··’.)· < b-2}..
-G-CiMCíG (b-3),
-•G-CH2CR2·
-o-cHy-ci-G-CHy- (6-5) vasy
-CH-GH-CHCIi- (b-6);
R3 és R4 egymástól fíiggetlenüi hidrogén- vagy haíogénatemot vagy ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, ι ό szénatomot tartalmazó alkoxi-, Ar-oxi-, 1-6 -szénatomot tartalmazó : alkiitín-, 41(1-6 .szenaíorsioi tartalmszójalklíammo-, írihalogénraetd· vagy írihalógérsmetoxiosoportot jelentenek, vagy - ha szomszédos szémtemhoz kapcsolódnak - R·5 és R4 együttesen a kővetkező kétv«gyériék& csoportok valamelyikét jelesük:
ΌΌ3.2Ό- u-15,
-G-CiG-CtG-ö- (e-2j vagy
-CíG<-ll-C)Í“€)l- G-3);
Rs jelentése (d-1) vagy (d-2) állslános képletö. csoport.
és ezekben .a képletekben
R*-* jelentése hidrogén- vagy haíogénatom vagy Ar4, 1-6 szénatomot tartalmazó alkíl--, hidroxn 1-6 szénatomot tartalmazójalkil-, (1-6. szénatomot tartalmazö^}lk.ox.i(M· szénatomot tartalmazőjalkiG,. 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi, l-ő szénatomot tartalmazó alkildo-. amino-, G-6 szénatomot tartalmazó ;slkii)karboGl-, (1-6 szénatomot tartalmazójalkj-lszstlfindG -6 szénatomot tartabnazójalkii- vagy 11-6 szénatomot tartalmazó}alküszulfa8-ii(l-6 szénatomot tartalmszójaikiicsoport;
Rá4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy di(l-4 szénatomot tartalmazőjaíkílanHooszulfonitcsoport;
R6 jeiejnése hidrogén- vagy haíogénatom vagy hidroxi-, t -6 szénatomot tartalmazó alkil-, ciano-, halogén! 1 6 szénatomot tartalmazójánál.-, hidroxi(l-é szénatomot tartalmazójáétól-, eiano(l-6 szénatomot tartalmazójalkil-, ammoCl-6- szénatomot iartahnazójalfcií·, (1-6 szénatomot t3rtalm-aző}alkoxi(í-6 szénatomot tartaimazójalidi-, (1-6-.szénatomot &rtaloiazó)aikikíe(l-6 széoaíömot tmtalmazőjaikil-, aminokaxbönil{l-6 szénatomot tartalmazójalkil-, (1-6 szénatomot iartalraazójalkexíkathoniX 1-6 szénatomot tartalmazójalkil-, (i-6 szénatomot tartalmazósalkiikarhoalH 1-6 szénatomot tartalmazójalkil-, G-6 szénatomot mrtalmazö)aikiíkarbotnl(l-6 szénatomot tartalmazójalkiK (1-6 szénatomot. tartaimazőjalkoxikarboml-,. mono- vagy di< 1-6 szénatomot tartalmazójaMammoi 1 -6 -szénatomot tartaístazójalkií-, Ar5 vagy AP(16 szénatomot tartalmazö)alkoxikatboml(í-6 szénatomot imaíraazójalkílesoport vagy a következő csoportok valamelyike:
-G--R? G-1),
-.S-R·' G-2} vagy
-N-Rsr9 Més ezekben a csoportokban
R' jelentése hidtogénafoHí vagy 1-6 szénatontot tartalmazó a.ikil-, (s-6 szénatomot tartalmazó aikiíjkarhoml.-, AA Ar^l-ő szénatomot ísrtaiHKizókdkii-, (1-6 szénatomot tartalmazéjalkoxikarhonili 1 -6 .szénatomot iartalmazóMkíl- vagy -Alk-OR?0 vagy -Alk-NR5 ‘Rcsopori, üd jelentése hidrogénatom vagy 1-6' szénatomot tartalmazó a&sl-, Ar'- vagy Ar^'í-ó szénatomot taríahnazójahrilcsoport;
R9 jelentése hídmgéaatom vagy I-ő szénatomot tartalmazó alkil·., (l-ő szénatomot tartalxsazójaíkilkaxboníl-, (1-6· szénatomot tartalmazőjaikoxiksrbonil-, (1-6 szénatomot tartakaazólalkilamiaok&rhonll·, A A Arkl-ó szénatomot tartalmazó)alkil··, (1-6 szénatomot tartalmazójalkilkarbosrill 1-6 .szénatomot tartalmazó)·alkil-, Ar^karboxül-, Ar^I-ő szénatomot tartalmazőjalkil-k&riiooil-, síninokaxbixsílkasboíiil··, (1-6 szénatomot. tartalmazó)alkoxi{l-6 szénatomot tartalmazójalkillsarboml-, hidroxi·, 1-6 szénatoxnot tartalmazó- alkoxi-;, aminokarbonil-, dií 1-6 •szénatomot lart&?n)azé)alkibmhto(i~6 szénatomot tartalmazójalkilkarboail-·,, amixto-, 1-6 szénatomot tartalmazó alköamíxto- vagy (1-6- szénatomot tartalmazó alkil)kaxbonilaminocsoport vagy -Alk-OR10 vagy -Aik- NR’ *R12 áftaíános képleté csoport; és az utóbbi két csoportban Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó a&átttíiilcsoport;.
Rí0 jelentése tófeogéoatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó alkíljkafboml-, ktároxl(í-6 szénatomot lartaimazójatkii-, Ar9 vagy Ar-j l-6 szénatomot tartalmazójaikitesopor t;
R*: jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil·, (l -ő szénatomot tartalmazó alkíljkarboíbl-, vagy Ar^í(l-Ő szénatomot tartalmazójalkilcsoport;
RiZ jelentése hidrogénatom, l-ő szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot 'tartalmazó slkiljksrbosíl-, Art * vagy Ár*· ű AS szénatomot tartalmazójalkilcsoport;
Ar’ - ArJ * jelentése halogénatommai vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil·, hidroxi-, -triSnormetil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott -esetben -szubsztitólt lexiílestgiort:.
Az 1993. április 17-éo henyájtoö K?T/EP9$/Ö235? számú európai szabadalmi bejelentésben a (Vili) általános képletö iamezíi-pxotoia-tmtrszferárt kíkibitéió vegyüietek, valamint -gyógyászatilag: elfogadható savaddícíős sóik és sztereokémiái izomer ioíwáik előállítását, gyógyászati készítménnyé való aíakíthatóságát és farmakológia! tulajdonságait igák le, A (VHI) általános képletben
IviH:.
a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent; X jelentése oxigén- vagy kémtom;
♦ * * » φ««< φ
Φ* Φν φ ΑΦφ
R ! és egymástól függetlenül hidrogén- vagy-halogénatomöt vagy hidtoxt-, ciano-, 1-6 szénatomot tartatomé alkii-, irihalogénmetil-, trilmlogénmetoxt-, 2-6 szénatomot tartalmazó cdfenih, 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxi-, hidroxil 1-6 szénatomot tartalmaaójalkoxi-,. (1-6 szénatomot tartalmazójalkoxid-ó szénatomot tartalmazöjafkoxi-, (1-6 .szénatomot •ttóalmazőjalkoxlkmhoml-, aminél ϊ-6 szénatomot tartaimazőjaíkoxi-, mono- vagy di(l-6 szénatomot tamlmaz6>lkilamino(f-ó szénatomot tortalmazőjalkoxh Ar*, Ar-(l-6 szénatomot tartaloKCíójalki!-, Ar*oxt- vagy Ar*{ 1-6 szénatomot tartalmazójalkaxícsopcsrtót jeleni;
R- és K4 egymástól, függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó- alkii-, í6 szénatomot tartalmazó aikoxi-, Ar*oxí-, 1-é szénatomot tartalmazó alkilóo-, di(l-6 szénatomot tártálmazójalkilammo-, trihsíogénmedl- vagy tohalógénmetoxlcsopcrtot jelentenek
S- jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy· 1-6 szénatomot tsrtatesazó alktl-, ciano-» hnlogén(l-6 szénatomot faitalrcazójalkil-, hidfoxi(Í-6 szénatomot tartalíHazójalkii-, ciarto(!-6 szénatomot tartalmazójalkll-, aminofl-ó szénatomot tetalmazó)alkil-, (1-6 szénatomot tartalmaző)alkox.i('l-6 szénatomot ta.rtaltnazójalkil-, (1-6 szénatomot tortahsazójalkiltioi’1 -6 szénatomot tartalmazójánál-, ammokarhosí!(l-Ó szénatomot tartalmrtzó)a1k}i-, (1-6 szénatomot t:artalmazójalk<5xtkathomi(l -6 szénatomot tmtalmazóíaikil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alktlkarhoml(l-6 szénatomot tartalm&zójalkil-, (1 -6 szénatomot tartalmazo}aflulkatbemf(l-6 szénatomot ííirtaiinazójaikíl-, (1 -6 szénatomot tart8lmtszójalkox.tkarbontl-» mono- vagy íU(l-6 szénatomot (artalmazó)alkí'iamií5ö(i -6 szénatomot, iarísiríiirzóiaikíi-, Ar* vagy AAtl6 szénatomot ísmlmazó>lko.xitafeoml(l-ó szénatomot tartalmazójaikslcsöporf vagy a kővetkező -csoportok valamelyike;
-O-R*° <a-íj,
-S-R!ü (a-2 ívagy
-R-R?*R*~ (a-3), és ezekbe» a csoportokban
R.10 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkii-, (5-6 szénatomot tartalmazó aikil)karbonrl-, Ατζ Ar- (i-6 szénatomot tartalmazójalkíi-, .(1--6 .szénatomot -tartalmazójaíkositerhoml· (1 -6 szénatomot: tartabnszójalkíl- vagy -Alk-ORp vagy -Alk-MR^R**
Ri; jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkii-, Ar* vagy Ar*(l--ó szénatomot tartalraazéjalklksoport;.
R*~ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó slkil-. (1-6 szénatomot iartalmazójalkilkarfeonü-, (1-6 szénatomot. tamdmazó).alkoxíkarbonil-, (1-6 szénatomot tortálmazőjalkilanímokarbonilr, Arg Ar*< 1-6 szénatomot. tonalmazójahal-, (1-6 .szénatomot tartalmazö)alldlkarboail(í-ó szénatomot. ísrtaimazój-alkíl-, Ar-karbonil-, Ar*(l-ő szénatomot tortahaazojalktl-kaiboml-, anMnokarfeomtlkadtomi-, (1-6 szénatomos tartolmaző)&Ikoxi(l-6 szénatomot tartabnazójalkiikarbont!-!, hidroxi-, i-6.-szénatontot.tartalmazó-alfeosir·, aminokarhonll-, 61(1-6 szénatomot taríaimazójaiktlammoCi-6 .szénatomot tartaimazójalkllkafhoml··, amtoo-, 1 -6 szénatomot tartalmazó aHcOannno- vagy (1-6 szénatomot tartalmazójalkíikasbonilarmaocsr^ort vagy -Aik-OR*- vagy -Alk-NR^R5 5 általános képied! csoport; és -az utóbbi két csoportban « * »
Λ « »*«♦ »
- “ * »# « ♦
Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó aíkándiilcsoport;
R-' jelentése hidrogénatom. vagy 1-6 szénatomot tartalmazó- alkil-. (1-6 szénatomot tartalmazó aikiljkarhontl-, hidróx;í 1 -6 szénatomottar-almazöjatlái-, Ar! vagy Ardl-6 szénatomot Ínítaiínazó)alki.lcsoport;
R5:4 jelentése biérogémtom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó áltól-, Ar1 -vagy Atoil-Ó szénatomot íaríaimazöiaikitésopoA;
.R?5 jelentése hidrogéttatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó ;dkil)karbonik AA vagy Ár1 (1-6 szénatomot tartalmazójaltólcsopojt;
R6 jelentése (b-1) vagy (b-2) általános képletö csoport, (b-n.
-R tb-zt.
Rí7 és ezekben a csoportokban
Rw jelentése hidrogén- vagy halogénatom: vagy Ari 1-6 szénatomos tartalmazó alkil-, bhhox.i(l-6 szénatomot tartahnazöMkíl-, (1-6 szénatomot íartaimazójalfcoxk 1 -6 szénatomot tartabnazójaikib, 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkiltlo-, amino-, (1-6 szénatomot kirtaiínazójaikosIkaíhoíHl-, (1-6 szénatomot tarSalmazó)aikihlo(l-6 szénatomot. tarialmazójalkih, (1-6 szénatomot íaríalsnaz6i»Ikilszeiftnil(l~6 szénatomot tsrtataszöj&lkli- vagy (1-6 szénatomot ntoaimazó)aikiisxulfonil( 1 -6 szénatomot tartshnazójaíkilcsoport;
R* jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy di(M -szénatomot tartalmazójalk i la minoszn iíbo desoport;
R.7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aikilcsoport, azzal a megkötéssel·, hogy a szaggatott vonal j e lentése kémiai kötéstől eltérő;
jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy Ar-CH? vagy HehCHg-esopon;
R^ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkotócsoport; vagy
R^ és együtt az alábbi kéívegyértékű csoportok valamelyikét: jelenti:
-CH-CId- (c-lj,
-Oi2-CH2- (c-2j,
-CH2-CHrÜH2- ic-2),
-CHg-O- (c-4) vagy
-CH2-CH2-O- (c~5);
Ar! jelentése 1: vagy 2-, egymástól függetlenül megválasztott hciyeílesltdvel, éspedig: haiogénatommal vagy
1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, triíhiormetil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkotócsoporttal adott esetben sznbszhtuáh femlesoport;
- 1ÖAr2 jelentése 1 vagy 2, egymástól Bggetiéaöi megválasztott helyettesöővel, éspedig halogén-atommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, tóílaormetíl- vagy í-6 széxiatomol tartalmazó alkox'icsoporttaí adói; esetben szuhszlituáh fenilesoport; és
Hét' 1 vagy 2, egymástól Sggetleuöl megválasztott helyettesítővel, -éspedig halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, tr-ífínotwetíl* vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal' adott esetben szubsztitnált piridínilesoport.
További hasznosítható- fetnezil-protein-Uattszfnfáz inhibitorokra példaképpen megemlíthetjük a
képletü vegyületeket
Ezek a iarnezd-proteln-íransziéráz inhibitorok csökkentik tumorok növekedését bt vivő azáltal, hogy közvetlenül hatnak a mmotos sejtek növekedésére, de ugyanakkor közvetett: módon szintén hatékonyak, -azaz az angiogenézist mhibisálják [Rak, 4. és munkatársai: Caneer Research, Sö,4575-4560 (1995)]. Következésképpen az ilyen inhibitorokkal végzett: kezelés visszaszorítja a szilárd halmazállapotú tumorok növekedését A ww legalább az angiogenezis gátlása útján. Ennek alapján az lenne várható·, hogy az ilyen, vegyűíetekkeí végzett kezelés hypoxiás, azaz csökkentett oxigésísrtahná tumorok képződéséhez vezet, miáltal növekvő mértékű raáiomsisztencta, azaz besugárzással szembeni: ellenállóképesség alakulna kt
Meglepő módon felismertük, hogy ez: nem következik be.. Éppen ellenkezően a. korábbiakban ismertetett fárnezíl-protein-hanszíotáz inhibitorok valamelyikének, beadása. a. iumorsejteket in vivő érzékennyé teszi, besugárzásra vagy ionizáló sugárzásra, sót strgárzással szemben, rezisztsos sejteket újra. érzékennyé tesz. Így tehát a fárnezil-protein-íxunszletáz inhibitorok, hasznosíthatók: mint in vivő tadioszenzitizáló (sugárzással szemben érzékennyé tevő vagy a sugárzás hatását elősegítő) ágensek..
A s&iálmány tehát legalább egy fenteríl-protemdsanszCeráz inhibitornak olyas gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazására vonatkozik, amelyek rak 6í vív» kezelése céljából végzett sugárkezelés előtt, alatt vagyntá-n kerülnek beadásra.
Közelebbről a találmány tehát legalább egy iamezil-protoin-óanszfcmz inhibitornak olyan gyógyAszati készítmények előállítására valő alkalmazására vonatkozik, amelyek rák m mm kezelése céljából végzett sugárkezelés előtt, alatt vagy atán keröioek beadásra, ahol az -ejnHtet?. famezil-proteis-transzfestáz .inhibitor -valamely (1) általános képletá {múdazsö!-5-iljmetil-2-kiooli-Bon-xztaiazéfc vagy ilyen származékká /» vim metaholizálható (II) vagy (lit) áltaíáíios képietű vegyölet vagy· ezek gyógyászatiiag. elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addlciós sója vagy sztereokémiái izomer formája, ahol az (I), (H) és (Hl) áltattam képietekben &í._ Rtó jp As Rrf
Rá
J NH, Ai %R;a *4j ip ^-R,NH. -ű ' %^-p
J .✓-'P
S O-í-A
A R^s k;
<11 z>V s? rt.?
ζ Jl . ..I »s il ;r-*
R, r7 db rt
ΝΈ ,ö i J j M 1 «1 *>
-Ag
R7
O' «10 a-szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R! jelentése btárogéaatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó ahol-, Ark Ato-(l-6 szénatomot tartalmaxéjaíkd-. kiöSíloűRl -6 a-zénatomot tartalmazódtól-, pirldik l-6 szénatomot tartah»azo)alRil-, hidtx>xi(l~6 •szénatomot tartalnarzőjalkil·-, i 1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxl(l-ó szénatomot tartalmazőjalkil-, monovagy dl(l-6 szénatomot ta«almas5Ó)alkikmnno(1 -6 szénatomot tartalmazójalkii-, ammo{l-ő szénatomot tartalmazója^' vagy -AlkÍ-COOj-R9, -A&^-S(O)-R9- vagy -AlV-SlOjj-R^ általános képletö csoport, és az utóbbi bárom csoportban Alk1 jelentése-1-6 szénatomot tartalmazó alkándiíícsc-poxí, ínig R9 jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-; 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilmamo- vagy (1-6 szénatomot tetalmazójalkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált í-8 szénatomot tartalmazó alküaminocsoport;
R2, R? és Rf0 egymástól fiággeíienül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxi-, ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó· alkóxir, hidro;d(i~6 szénatomot taftalmazójatkoxi-, (1-6 szénatomot tarta!maző}alkoxi< 1-6 szénatonsot oirtaknszóydkcxi-, ammot 1 -6 szénatomot tartalmazéjalkoxi-, mono- vagy di(l-6 szénatomot tartaímazójalkiiamiaoO-ó szénatomot tartalmazó)aík.oxi-, Ar!, Argl~6 szénatonsot taxtalmaz6)slkd·, Arooxi-, Áto(l-6 szénatomot tartalmazójalkozi-, hidrexikarbonil-. (l-ó * *
- 12»*«* ί * 4 X * ♦ » ♦ * » 4
Η > « ««*4 4 ♦ * *4 4 4*Λ szénatomot toalmazőjalkoxöcatbonil-, -trthalogéőmetíl-, inhaiogéssneioxi-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 4,4-di-métdoxarolílcseportet jelent; vagy - ba -szomszédos helyzetekben kapcsolódnak. - R.2 és R- együttesén a kővetkező kétvegyértékS csoportok valamelv-ikét jelentik:.
-O-CÍ-N-O- (a-1),
-O-CH2-CH2-O- (a-2),
-O-CH-CK- (a-3),
-Q-CH2-CH-2~ (a-4j,
-O-CHjAiHj-Cl-l^· (n-5) vagy (a-6):.
R* és R5' egymástól Súggsiietiííl hidrogén- vagy halogénatomot vagy Ar{, l-ó szénatomot tartalmazó· alkil-, feidroxl(l-6 szénatomot .tartalmszójaikil-, (5-6 szénatomot tarta.hnazój&lkoxi(l-6 szénatomot fartabnazó}aikil-, 1-6 szénatomot tartalmazó· alkoxi-, 5-6 szénatomot tartalmazó .alkiltio-, amino-, hidroxikarbonil-, (5-6 szénatomot tartaímazója^oxikarbonil-, (1-6 szénatomot tartalmazó alkiÍ)aUdiszulfímXl-ó szénatomot iartahnazójalkií-- vagy (5-6 szénatomot s3rtdmaxó:aikilszdtoísd{l-ő szénatomot tartalmazójalkilcsopöttöt jelent;
R'S és R? egymástól íiiggetleniil hidrogén- vagy halogénatomot vagy ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-. Ιό szénatomot tartalmazó- alkoxi-, Atooxi-, trihalogésmetií-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkiltio- vagy ái(5 -6 szénatomot tamlmazó)all«ia.mm«>csoportot jdent, vagy - ha szomszédos helyzetekben kapcsolódnak - R6 és R7 együk a következő- Retvegyértékö csoportok valamelyikét alkotják:
-O-CH-2-Ö- (c-I)vsgy
-CH-CH-CH---CH- (e-2):
R* jelentése- hidrogénatom vagy 5-6 szénatomot tartalmazó alkil-, ciano-, hldroxífetrbonii-, (1-6 szénatomot tartalmazó'Mkoxikarhonll-, (l-ó szénatomot iartaimazó)alkílkarböníl(5 -ó szénatomot tartalmazójalkil-, ciánod-6 szénatomot tarialmazójalkil-, (1.-6 szénatomot tartelmazójalkoxíkarfeoailf 1-6 szénatomot tartaimazójalkll-, 'karhoxi(i-6 szénatoméi tortalroazójalkii-, hidroxR 1-6 szénatomot tartahsazójalkil-, aminoC I-6 szénatomot tsnáímazójaSdk,. mono- vagy did-6 szénatomot lartalmzó}alkíiaroiao<l~ó szénatomot tartalmszőjalkil-, ímidazölil-,. halogénü-ó szénatomot tartalmazójánál-, (1-6 szénatomot tartalmazójelkoxiC 1 -6 szénatomot tortalmazőjalktl- vagy ammokarbonil<l-é szénatomot tartaímazőjaiktlcsaport vagy :a -.kővetkező csoportok valamelyike;
-O-Rt0 (b-1),
-S-Rt0 (b-2) vagy
-N-RnRj2 (b-3), és· ezekben a csoportokban
Ε3θ jelentése hidrogénatom -vagy 1-6 szénatomot tartalmazó :6565-, 1-6 szénatomot tartalmazó dkiiksrbooik Ari Ato(5-ő szénatomot tartataszöj&lkií-, (l-ó szénatomot tartaim&zójalkoxikarbonii(l-6 szénatomot tartalmazójánál- vagy -Alk^ÖR?·'’ vagy -aíIA-NR-> csoport,
R! s jelentése hidrogénatom vagy 5-12 szénatomot tartalmazó alkil--, Ár‘ vagy Arz(5-6 szénatomét tartalnmójalkilcsoport;
Φ 5 ' Φ * *Χ ♦ ♦ « Φ ·* φ * *
4X ΦV * Φ Φ <* *«Χ· ♦ < — * « «X ♦♦ * '<».«:
Ε/~ jelentése hidrogénatom vagy ί-ό szénatomot tartalmazó alkii-, (l-ó szénatomot tartabsazója-íkilfca&om'l··, (3-6 szénatomot tartalmazöjálkoxlkadtoail-, (1-6 szénatomot tartahnazójalkfiammókarboail-, ArK AjáI-6 szénatomot tariálmazó)aikik (l.-ő szénatomot tartalmazöjálkilkarböníiCi-ó -szénatomot tartaimazójalkil-, természetes aminosavbói leszárraaztatható csoport, Ar5 karboní I-. A.-r*(l-6 szénatomot tartahmzojalkiikarbonil-, .amínokarbonilkaíbonü-, Π-6 szénatomot tortalmazójalkoxitΊ-6 szénatomot ^ttalinazójalkílkatbonil-,.hidroxi.-, 1-6 szénatomot tartalmazó afeoxi-, ammokafbonií-, dl( 1-6 szénatomot tartahnazójalkílammofl -ő szénatomot, tartalm&zójalkíllmrbonil-, amino-» (1-6 szénatomot tartalmazójalkílamíno- vagy (3 -6 szénatomot tartalmaző)aikfíkaTfc«m).lamÍBSíesoport vagy-Aík^-QR^ vagy-A&’-NR'^R.^ általános képletű csoport; és az utóbbi két csoportban
Alk-· jelentése 1.-6 .szénatomot tartalmazó· aitecfülesopost;
Rá 3 jelentése hidrogénatom vagy 3-6 szénatomot tartalmazó alkii-, (3-6 szénatomot íaxtaitnazójalkilfcaróond-, hiároxl(l-6 szénatomot tartalmazójánál-, AH vagy AA(l-6 szénatomot tartalmazójalkilesopoR;
Rs<* jeleatése hidrogénatom vagy 3-6 szénatomot tartalmazó alkil-» AA vagy Ax^<l-6 szénatomot tartalmazójalkále-söpört;
R;- jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot. tartalmazó alkii-, (1-6 szénatomot tartalmszójdkiilkaíbönil-, Arf vagy Aj A1-6 szénatomot. tartalmaző}<sÖó.icsoport;
Ri? jelentése hidrogén- vagy hálogémtom vagy ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 -szénatomot tartalmazójalkoxikmbtstil- vagy Ar’ «söpört;
Ri!s jelentése hidrogén- vagy haiogénatom vagy 3-6 szénatomot tartalmazó alkii- vagy 3-6 szénatomot tartaimazó aikoxfesoporí;
Ri!# jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aikilcsoport;
Ar{ jelentése fenilcsoport vagy halogénatommal vagy 3-6 szénatomot, tartaimazó alkil-, hidroxi-, -aminovagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxíesoporttal szufesztítnáli.fenilcsoport; és
Ar^ jelentése fenilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-» ammo- vagy 3-6 szénatomot tartalmazó aikoxícsoporttaí szaösztitaálí fenilcsoport.
Az (!}> (11) és Ilii) általános képletekben R^ vagy R? az ímiáazoigyárű. nitrogénatomjuinak egyikéhez: is kötve lehet Ebben az esetben a mhogénatomboz: kapcsolódó hidrogénatomot R4 vagy R- helyettesíti, így R4 és R3 jelentése - ha nitrogénatomhoz kapcsolódik - korlátozva van a kővetkezőkre; hidrogénatom vagy Ar1, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3íidtoxi( 3-6 -szénatomot tartahnazójalkii-, (1-6 szénatomot ;artalmsz6)a3feoxi(l-ó szénatomot lartalmazójalkil-, (3-6 szénatomot tartalmazójalkoxikarbonll-, (1-6 szénatomot tartalmazójalkilszulhnii(l-ó szénatomot íartaimazójalkil- vagy (3-6 szénatomot tartalmazójafeálszulimú-ltl-ó· széoatomot tartalmazójalkilcsoport.
A korábbiakbaa megadott definíciókban, liléivé- a későbbiekben a haiogénatom alatt fittor-, klór-, btómés jódatomot értőnk.. Az 1-6 .szénatomot tartaimazó aikilcsoport almi egyenes vagy elágazó láncó, 1 -6 szénatomot tartaimazó telíted :szésiadFogén--esoportoRat.. például a metil-, etil-, propil-, budi-, pe.nti-1- vagy hextlcsoportot értjük. Az 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok alatt az előzőekben definiált, egyenes és ei- 14* * * * JÍ * ágazó látrcő, 1-6 szénatomot tartalmazó aíklfcsoportokat. továbbá ezek magasabb, 7 vagy 8 szénatomot tartalmazó homológjait, például a képiül- vagy okttlesoportot értjük, Áz 1-12 szénatomot tartalmazó alkilesoport alatt a fentiekben definiált, 1-8 szénatomot -tartalmazó aikfiesoportekat és ezek magasabb, 9-12 szénatomot tartalmazó- hootolőgjsit, például a nonii-, deeil-, undecil- vsgy dodecilesopoxtot értjük, Áz 1-16 szénatomot tartalmazó aikrlesoportok alatt a fentiekbe» definiált, 1 -12 szénatomot tartalmazó aból-csoportokat és ezek magasabb, 13-16 szénatomot tartalmazó homológjait, például a trideetl-, teöadecib, pentadetál·· vagy hexadecilesoportot érijük. A 2-6 szénatomot tartalmazó alkeníteseportok alatt egyenes és elágazó láneü, egyetlen kettóskótést, illetve 2-6 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoportokat, például az etetni-, 2-proixuni··, 3-butertil-, 2-pente»ii-, 3nenteail- vagy 3-metíl--2-butenilc8Oportot értjük. Az 1-6 .szénatomot tartalmazó alkándüksoportok vagy alkilénesopofíök alatt kétértékű, egyenes és elágazó láncé, 1-6 -szénatomot tartalmazó telítetlen szénhídrogéoesoportekat, példáéi a metilén-, 1,2-etándiii-, 1,3-propánáül··, 1 A-bn-ásdiíl-, l,5-peníáj-sdiil·· vagy 1,6Isexándölcsoportot, illetve ezek elágazó láncú izomereit értjük. A „CfoO)” kifejezés alatt a. karhonilcsoportos értjük. SfOF egy szulfoxidra és StOh egy szuifonre utal A „természetes aminosav” kifejezés alatt olyat! természetes -axmoosavakat értünk, -amelyek az aminosav karboxöcsoportja és a molekula maradékának: antinocsoportja között egy molekula víz elvesztésével képződött kovalens amid-kőtésen át kapcsolódnak, A. természetes stnmosavakra példaképpen megemlíthetjük a glietnt, alaninh vallat teucint, izoteuemt, metiomnt, prollnt, iémíaíanint. Iríptofáxrt, szerűit, treoaíat, eisztei-m,. ti-rozmt, aszpamgint, glotaminí, aszparágms&vat, gluísminsavah lizlnt, argimat és hisziidint.
Á korábbiakban esni keit gyógyászatilag elfogadható, savval vagy bázissal képzett addícíós sók alatt olyan, gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus savakkal és nem-toxikus bázisokkal képzett addíciós sókat értünk, .amelyeket az (1), (Π) és (Hl) általános képletó vegyöletek képesek alkotni. A bázikus tulajdonságokkal bíró (I), (lí) és (Hl) áhaíársos képlető vegyöletek gyógyászatilag elfogadható savaddlciós sókká alakíthatók égy, hogy a -szabad bázison formát egy megfelelő- savval reagáhatjuk, Az e célra alkalmazható savakra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakat, igy például halpgéfoudrogénckct, például hidrogénkloridet vagy háfeögénbfomidot, továbbá kénsavat, salétromsavat és foszforsavat; vagy szerves savakat, például ecetsavat, proptonsavat, hídroxíecetsavat, te-isavat, piruvínsavat, oxálsavat, naaíoa-savat, borostyánk ősav-at, maleínsavat, funtársavat, borkősavaí, eiteomsavat, metanszulfonsavat, eíánszulfousavaí. beiizefezulfónsavat, píoiaolsznlfoosavaí, cikteiinsavat, szalíeslsavat, p-anűnoszalíeílsa-vat vagy pamoesa-vas,
A savas tulajdonságokkal rendelkező i l), (11) és (Ili) általános képletö vegyüietek gyógyászatilag elfogadható bázikus addíciós. sóikká alakíthatók úgy, hogy a megfelelő szabad savas formát egy alkalmas szerves vagy szervéttel? bázissal kezeljük, Az e célra alkalmazható bázikus sók közé tartoznak például ammóniuarsok, alkálifém- és ícldaíkáhfemsók, példátsl lítium-, nátrium-,, kálim®-, magnézium- vagy kalcíamsókt szerves bázisokkal például heszatmnal, N-metií-D-glükammnaí vagy fúdrafcamtrmal alkotott sók, valamint anunosavakkal, például urgimmel vagy fizfonel alkotott. sók.
A. találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (i), ÍH) és (fii) általános képletö vegyüietek hídrádart és oldószerekkel alko-to'tt adduktjait, így például a hidrátokat vagy az alkofeóláfofeat.
Az ,,(1),(1() és (111) általános képletü vegyüietek sztereokémia; izomer iormáA kifejezés alatt az összes olyas lehetséges vegyületet érijük, amely azonos atomokból azonos kötések sorozata útján épül fel, azonban különböző háromdimenziós -szerkezettel rendelkezik, melyek egymással nem felcserélhetek. Ha csak másképpen nem esdiíjük vagy jelezzük, egy adott vegyölet kémiai megnevezése az összes tehetséges olyan sztereokémiái izomer forma etegyéte utal, amelyet ez az adott vegyüiet képes alkotni. Az Ilyen elegyek tartalmazhatják az öszszes dsasztereomert és/vagy ©Rantíomert az adott vegyüiet alapvető molekulaszerkezeti: Illetően:. Szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I), (Π) és (111) általános képtetö vegyületek összes tehetséges sztereokémiái izomer formáját tiszta állapotban vagy egymással alkotott etegyeik formájában.
Néhány (1), (11) és (111') általános képtetö vegyüiet tautomer tonnákban is lehet. Az ilyen formák - bár-az említett képletek nem fejezik ki ezeket a formákat explicit módon - ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A kővetkezőkben az ..(1), (II)· és (111) általános képleté vegyületek kifejezés alatt az összes lehetséges farmakológiailag elfogadható savval vagy bázissal alkotott addíeiós sót és az összes sztereoizomer formát is értjük.
Az szubsztituens előnyösen a kmolm-inolídoslarész 5- vagy 7-beíyzetében, mig az R;9 előnyősön a 8-be.lyzetben kapcsolódik akkor,, ha S.'® 7-helyzetü.
Ezek közöl az. íb általános képtetö vegyítetek egy érdeklődésre számító csoportját alkotják azok, amelyeknél X jelentése oxigénatom.
Ezek. közöl az (!) általános képtetö vegyületek közül egy ugyancsak érdekesnek bizonyuld vegyületcsopert az, amelyeknél a szaggatott vonal kémiai kötési jelent ügy, hogy keitősköíést alkot.
Az ilyen. (1) általános képtetö vegyületek egy érdeklődésre igényt iartó csoportját alkotják azok, amelyeknél R* jelentése hidrogénatom vagy 1.-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot iartalmazéjaikoxi(1-6 szénatomot tertalmazójalkii- vagy di(l-6 szénatomot tartalmaző}axnino.(l-ó -szénatomot tartahnaző)alkiteseport vagy Alk^-Cp-öj-R9 általános képletű csoport, ahol AHA metítencsoportot és R9 1-6 szénatomot tartalmazó alkextefoemtesopotttal szubsztituált, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilammecsopertot jelent.
Ezek közül az (1) általános képtető vegyületek közül is érdeklődésre számítanak azok a vegyületek, amelyeknél R- jelentése hidrogén- vagy hafogéoatom, mig R~ jelentése halogénatom vagy 1 -ő szénatomot: tartalmazó alkil-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, tríhaíogénmetoxi·· vagy hidroxi(l-6 szénatomot t&rtaimazójalkoxieseport.
Ezek közöl az Π) általános képletű vegyítetek közöl egy további érdeklődésre számító csoportot alkotnak azok, amelyeknél R2 és R2 egyórással szomszédos helyzetben kapcsolódik és együtt (a-1), (a-2) vagy (a-3) képletű kétvegyártékű csoportot alkot.
Ezek közöl az (1) általános képletű vegyületek közül egy további érdeklődésre számot tartó csoportot alkotnak azok, amelyeknél R? jelentése hidrogénatom, míg ' jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
Ezek közül az, (!) általános képtető vegyítetek közül egy további, érdeklődésre -számot tartó csoportot alkotnak azok a vegyítetek, amelyeknél R’' jelentése hidrogénatom, mig R6 jelentése 1-6 szénatomét tartalmazó alkilcsoport vagy kafogéoatoin, előnyösen klörstom, különösen előnyösen 4-heiyzetü kióratom.
Ezek közül az (5) általános képletű vegyítetek közül egy különösen figyelemre méltó csoportot alkotnak azok, amelyeknél R^ 'jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, balogén(l~ő szénatomot tartalmazójalkil-, hi<iroxí(1-6 szénatomot tartalmazódtól-·, -ciánéi 1-6 szénatomot tartaSmazó)aíkil~, (1-6 szénatomot: tanafroazó)alkoxikarboni’í(l-6 szénatomot tartalmazöjalkil-, londaxoöl- vagy ~NR* *Ri2 általános képletű csoport, ahol
RJ! jelentése hidrogénatom vagy 1-Í2 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. és R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-, <1-6 -szénatomot tarta-hnazó)aikoxi(í-6 szénatomot tartalmaző}aikiterbonil- vagy -AlfA-OR’ · általános képletü csoport, -és az utóbbiban R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
Az (íj általános képtó vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél R5 jelentése, hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó- alkil-, <1-6 szénatomot 3artahnazö)alkoxi< 1-6 szénatomot tartalmazó jalfcil-, di( 1-6 szénatomot tartaitnazé)amino(l-6 szénatomot tartafenazójalfcií- vagy -Alk*-Cí'-'-OjR^ általános képletü csoport, és az utóbbiban Alk^ jelentése metiléncsoport' és R^ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó atoxikarbonilesoporttal szubsztituált, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R- jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-6 .szénatomot tartalmazó alkenil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, tíihalogénmetoxí-, hidroxi<l-6 szénatomot tartalmazőjalkoxí- vagy Ar5 csoport; R;> jelentése hidrogénatom; R^ jelentése az ősrtdstzol gyűrő 3-helyzetü mtrögénaíotajiához kapcsolódó metiicsoport; R- jelentése hidrogénatom; W- jelentése klóratom; Rjelentése hidrogénatom;. R* jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, halogént 1 -ő szénatomot iarta!mszó)alkd-, hídróxi<l-6 szénatomot tart'álmazó>&il-, ciánéi 1-6 szénatomot tartalmazójaikli-, <1-6 szénatomot tarta?mazo}alköxíkarbom!<í-6 szénatomot tartalmazójánál-, imldazoül- vagy -NR^R}^ általános képletü csoport, és az otólrbiborí Rf1 jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R!- jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, (l-ő szénatomot iamlma2ö)alkoxi< l -6 szénatomot tartalmazó)aifc-ilcaíbomi- vagy -Alk^-ÖR1^ általános képletü csoport, és az. utóbbiban R*·5 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó· alkilcsoport; RÍ' jelentése hidrogénatom; és Rf jelentése hidrogénatom.
A leginkább előnyösek a következő vegyületek:
4-(3-ldórfonil)-.6-{<4-kló^nil>hidroxi<l-metii-IH-Ímidszol-5-U)ntetilJ-l-metíl]-2(iH)-kinoimcm,
6-(amino(4-kiórfemlH-metil.-.lH-ín«dazoi-5-ilmeílíj?4-(3-klórfeöil)-l-metli-2<lH)-kmo'lmon,
6-[(4-klörl:enil)kidroxi(l~meől-Ííl-imidazo!-ő-ii):Hotiíi-4-(3-c5oxifeÍ3Í!)-l.-i5r8!:il-2i 1 Hj-kinoíitton,
6-[(4-kióffcnil)(l-meál-113-lmiáazoi>-5-.íl)metiíj~4-(3-etoxifeml}.-l-metil-2(lK)-kinolinon-mono-hidroklorídíHoaofeidrát
6-[amino(4-klórfemlX 1 -metil-1 H-Jtmdazoi-5-il}metií]-4-(3-etoxifémi)-1 -·κείΙ1-2( 11-1)--kmolinon,
6-[anüno(4-klórfemlX 1 -meiil-1 H-mddazoi-5-il)metilj-1 -metil-4-(3-projyil<enÍl)-2< lííj-kírsolr 5x0η, ezek sztereetzomer formái W gyógyászatslag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addiciós sói;
és különösen a <+>6-[amino(44dórtendX 1-metü-1 H-mtidaze!-:5-il}snetilj-4-<3 -kiörfeai!)-1 -metil-2<lH)kmoiinon .(a kísérteti rész 1 - táblázatának 75. vegy&lete) vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addiciós sói,
A famezil-protein-wnszfcráz inhibitorok gyógyászati készítményekké alakíthatok a szísktrodalomból jól ismert módon, az (I ), (ÍI) és (Ili) általános képletü vegyületek vonatkozásában megfelelő példák megismerhetők a WO 97/21701 számó nemzetközi közrebocsátást iratból. Az. említett gyógyászati készítmények előállítása céljából egy -adott vegyidet - adott esetben addiciós só formájában. - terápiásán hatásos. mennyiségét mint hatóanyagot bensőségesen összekeverünk a gyógyszergyartásbart szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb .segédanyagokkal, amelyek köre széles lehet a konkrét esetben alkalmazott beadásra alkalmas készítmény jellegétől *χ
V * Φ fi Κ
X « k * « 9 * « _ Ψ fi tt 9 9 * 9 i * » « *
- 17 - ..... - *·· függően. Ezeket a gyógyászati készítményeket célszerűen .dózisegységek formájában készítjük el, előnyösen szisztémikus beadásra alkalmas dőzisegységek foírnájáhsn. A beadás történhet például orálisan, perkuíán vagy parenteiálisan, illetve topíkMísan, például: inhalálás, orrpermet, szemcsepp vagy krém, gél vagy sampon formájában. Így példán! orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények előállításánál az ilyen célokra szokásosan hasznosított hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat, például vizet, gíikolokat, olajokat vagy alkoholokat hasz·· sálnak folyékony halntazállapotá orálisan beadható késríhaéayek, példáid szuszpenziók, szirupok, elixirek és oldatok esetében, vagy pedig szilárd telmazállapotú hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat, igy például keméftyttőféíeségeket, cukrokat. kaolint, csúxzísíókaí, kötőanyagokat és szétesést -elősegítő anyagokat, például porok, pllulá-i, kapszulák és tabletták esetén. Beadásuk egyszerűségére tekintettel a tablettákat és kapszulákat tekintjük a leginkább előnyös, orálisan beadható dózisegységefenek, amelyek esetében értelemszerűen szilárd halmazállapotú, gyógyászatiiag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat alkalmazunk Paiexstetáhsan beadható gyógyászati készítmények esetén a hordozóanyag rendszerint steril vizet tartalmaz, legalábbis túlnyomó részben, mimeiíett más komponenseket, igy például oldódást elősegítő komponenseket is kaszuosithatunk. Az ipjskíálhstó oldatok elöálltfoatók például ügy, hogy a hordozóanyag egy sóoldat, glükózaidat vagy sóoldat és glúkózoldat - elegye. <1) általános képletü vegyületeket hatóanyagként tartalmazó injektálható oldatok elkészíthetők mint nyújtott hálásé, olajos festmények. E célra megfelelő olajként megemlíthetjük például a foibimogyoróoiajat, szezámolajat, gyapottnagolajat, kukoncaolajat, S20jababolajat vagy bosszú szénláncíx zsírsavak glicerinnel alkotott szintetikus észtereit, valamint ezeknek az olajoknak és más olajoknak az elegyek, injektálható szuszpenziók is élőéiiíthulók, amelyek esetében folyékony halmazállapotú hordozóanyagokat és szuszpesfoálószereket alkalmazunk. Perfeután beadásra alkalmas gyógyászati készítményeknél a hordozóanyag adott esetben lartalmszhat penetrációt fokozó ágenst és/vagy alkalmas nedvesítőszerí, adott esetben bármely más jellegű, kisebb mennyiségekben alkalmazott alkalmas adalékanyaggal együtt, mely adalékanyagok & bőrre nem. okozhatnak bármiféle szignifikáns káros hatást. Az ilyen adalékanyagok segíthetik a bőrre való kijuttatást és/vagy az adott készítmény előállítását:. Az ilyen készítmények felhasználhatók különböző módon.,- így például transzdennálís tapaszként, foltszerűen rögzített tapaszként vagy kenőcsként. Töpi-feáhs alkalmazásra felhasználható gyógyászati készítményként megemirthetüuk bármely, hatékony vegyületek topikális kijuttatására szokásosan alkalmazott készítményt, így például krémeket, zseléket, samponokat, tmktúrákat, pasztákat, kettőcsőket, balzsamokat és porokat. Az ilyen készítmények kijuttathatok aeroszol formájában, például egy hajtógázzal, igy például nitrogéngázz&l, széndioxiddal vagy fosonual, vagy pedig hajtógáz nélkül, például- permetként, cseppekként, Ixirogatővxzkéat vagy foiígszilárd készítményként, igy például olyan sűrű készítményként, amely tamponnal kijuttatható. Közelebbről célszerűen· alkalmazunk olyan- íeligszilárd 'készítményeket, mint például a kenőcsök, krémek, zselék és balzsamok.
Rendkívül: előnyös tehát a korábbiakban említett gyógyászati készítményeket dózisegységék formájában elkészíteni a beadás egyszerűsítése és a dózis azonosságának biztosítása céljából.
A. leírásban és az igénypontokban dózisegységek alatt olyan, fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek a biztosítani kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges, szám kőit mennyiségű, illetve előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, A dózisegységék továbbá a szükséges gyögyszerészetileg szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat is tartalmazzák. Az ilyen dózisegysegekre példaképpen megemlíthetjük a tablettákat (beleértve a megosztott vagy bevonatos tablettákat), kapszulákat, pilulákat,. porcsoma· 18 <, <««χ * χ gokat, ostyás készítményeket, inseklálhaló -oldatokat vagy Muszpesziőka-t, teáskanállal vagy kávéskanállal adagok készítményeket, valamint ezekből több egység -együtt csomagok formált.
Előnyősén- egy fame2?l-protcm-ímaszferáz inhibitorból terápiásán 'hatásos mennyiséget tartalmazó gyógyászati készítnt^xyeket orálisan vagy parenteráhsan -adjuk be. Az említett terápiásán hatásos mennyiség alatt azt a mennyiséget értjük, .amely hatékonyan csökkenti -az izületi gyulladás súlyosságát, azaz az Ízületek duzzadását és feszességét -csökkenti, továbbá a l'ájdalttiaí redukálja, vagy pedig azt a mennyiséget, -amely az előfordulás gyakoriságát csökkenti, száz .például: a duzzadt es feszült ízületek számát.. A jelenleg ismeretes adatok alapján megállapíthatjuk, hogy a későbbiekben ismertetendő 75. számó vegyületet, azaz 0->-6-[amiao{4klórfemljr l-meíil-lH-iaridazöí-5-li}me«li-4-(3-kiórteaíi}-l-mredl-2(iH}-kiaoliaoot hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmény orálisan beadva 10-1S0O mg hatóanyagot kell hogy naponta a szervezettet) .juttasson, egyszeri beadással vagy többszöri beadással Az említett hatóanyagból a napi előnyős mennyiség iOö mg és 1000 mg kötetei
Sugárzás alatt Ionizáló sugárzást, közelebbről gamma-sugárzást, különösen a lineáris· gyorsból vagy a manapság szokásosai; alkalmazod radíomifelslok által kibocsátód gamma-sugárzást értjük. A tumor besugárzása a radionökli-dok által lehet exteoáhs 'vagy íntemahs.
Előnyősért a találmány szerinti inhibitorokat tartalmazó gyógyászati készítményt alkalmazhatjuk -a tumor besugárzása előtt legfeljebb 1 hónappal, különösen lö nappal vagy 1 héttel korábban. Eljárhatunk előnyösen úgy is, hogy a tumor besugárzását -több .szakaszban végezzük és a. találmány szerinti, gyógyászati készítmény beadását fenntartjuk az első és utolsó besugárzási: szakasz között.
A farnezil-ptotein-transzferáz inhibitor konkrét esetben használt mennyiségét, a besugárzás dózisát és a besugárzási dózisok ismétlődését olyan tényezők határozzák meg, mint például a tumor típusa és elhelyezkedése, a beteg reakciója a kemo- vagy sugárterápiára. így az említett paramétereket végsó soron a kezeié orvos és radiológus határozza meg minden· egyes esetben.
A találmány szerinti vegyüietekkel tumortól szenvedő -beteg rákterápiás kezelése során a következő lépéseket haj tj ük végre :
- egy famezil-protein-transzferáz -inhibitor sugárzásra érzékenyi-tésre hatásos mennyiségéi beadjuk a betegnek az alábbi kezelés előtt, alatt vagy után:
- az adott beteget sugárkezelésnek vetjük alá a ttanor környezetében.
A találmány szerinti farnezil-protein-transzfefaz inhibitorokkal kezelhető tumorokra csupán példaszerűen, korlátozó- jelleg nélkül a kővetkezőket említhetjük:: tüdőrák (például adenoearcinoma), a hasnyálmirigy rákos megbetegedései (például panfereabkus carcino;aa, így például exokrin pankreatikus cssreinomu), a vastagbél rákos megbetegedései (például eolorecialis careinosna-k, Így például colon adeaocarcmosna és colon adenosna), llmfotd eredetű vérképződéül tumorok (így például akut limfwita-fehérvérüség, B-sejt nyfrokszövet-d&gsost, Sarkid·- fele nytrok-szővet-áagsnaí:), myeteid fehérvérűségek (például akut csontvelő fehérvérűség {angolszász rövidítéssel: AML)1, pajzsmirigy tüszős rákja, m-yeledyspiasztikus szindróma (angolszász rövidítéssel:: M.DSj, eísi?riooálls kötőszöveti eredetű tömörek (példád Sbresajrcomadk és harántcsíkolt izomsarcoma-k), mel&nómák, teratocarcinoma-k, netttobkisztosnák, gllomák, a. bőr jöísddafe tumorjai- (például ke.ratoacanthot.n.a-k), mellcarciao-ma-k, vesecamlnoma-fc, a petefészek oarcinonsaí, húgyhólyag carcitema és epklennális carcmoma-k.
A találmányt közelebbről a kővetkező példákkal kívánjuk saegvilágítam.
*»
- 59 Λ. * * ***
Eíőszöi· táblázatosán isrecsíeíőnk (1) általános képletö vegyületeket Pzskal áliattdóikkal, illetve a WO
97/21 '701 számú nemzetközi kőzrebocsátási írat azokra a példáira való utalásokkal. amelyekkel az adott vegyületek ebíáliithíítők. A íanaakelógsai példákban a találmány szemű (I) általános képletö vegyieteknek mesterségesen kiváltott izületi gyulladásra kifejtett hatását mutatjuk be. Az ,,rep’' kifejezés olvadáspontot jelent.
| 7§y, $z. | Fid, i sz. | R* | R4a R« | RziK;á átfundófc | |
| 3 1 | CH3 | CHa | OH | rop. 233.ő°C | |
| 4 | B.3 | CHa | CHa | OCH5 | rop. 14Ö-lőOcCt |
| AH2O4.H2O | |||||
| 5 | B.ó | CHa | CHa | H | mp. 1Ó5°C ,C2H2O4.H3O |
| 6 | 3.5 | CK3 | CHaCHa | H | rop. ISÍHC; .C2H2O4.Í/2H2O |
| 7 | 3,2 | H | CHa | H | rop. 2őÖ°C |
| S | 3,2 | fí | (CHa}3CH3 | OH | - |
| 9 | 3.4 | CKa | <C%)3CH3 | OH | rop. 174 °C |
| | il) | B.3 | B | ch3 | OCHsCOOCjRj | mp, 1S5*C .3/2C2H2O4 |
| 11 | |B.3 | ch3 | ch3 | ÜíCHshNíCHsb | rop. drC |
| 12 | Bő | 1 CH< | ch3 | ch3 | rop, 2KWC; .C0H2Ö4 |
| 13 | ÍB.7 | | ch3 | ch3 | ch2ch3 | rop, WC; ,C2HaO4 |
| 14 | 3,13 | cn3 | CHa | NHa | rop, 220cC |
| í | Ib.13 1 | CHg | | CHa | KHa | 3/2-(E)-C4H4O4 |
| ! / .3 | B.Í3 | ch3 | | CHa | KHa | .2HC1 |
| I 74 | b.Sh | CHa | | CH·. | i: NHa | (A) |
| |B,8b | 1 cb3 | | CHa | NHa | (•Ο |
λ 0
| Vgy- i $z. | Ptó. sz. | Rl | R4a |
| 15 | B.3 | CHj | CHj |
| 16 | | B.3 | ch3 | CHj |
| 17 · | B.3 | CHj | CHj |
| IS i | B.2 | | H | CH(CHj>2 |
| 19 | B.4 | CHj | CH(C.Hj>2 |
| 20 | B.2 | H | (CHohOCHj |
| $ Xv λ | B.4 | ch3 | (CHoljOCHj |
| 22 | B.3 | CHj | CHj |
| 23 | B.Sa | CW | CHj |
| 24 | B.Sa | CHj | CHj |
| 25 | Β.Π | CHj | CHj |
| 27 | B.2 | H | (CHj)jOCHj |
| 28 | B.4 | CHj | (CHjböCHj |
| 29 | B.3 | CHj | CHj |
| 31 | B.2 | H | CHj |
| 32 | B.6 | CHj | (CHjhOCHj |
| 33 | B.6 | CHj | (CHjhOCRj |
| 5ő | B.12 | CHj | CHj |
| SS | B.lt | CHj | CHj |
| 60 | B.ll | CHj | CHj |
| 61 | B.2I | CHj | CHj |
| 65 | B.2 | H | kCHabSÖCHj |
| 66 | B.13 | CHj | CHj |
| 67 | B.13 | CHj | CHj |
| 68 | B.13 | CHj | CHj |
| 69 | IB.7 | CHj | CHj |
| 70 | B..7 | CHj | CHj |
| 71 | * | CHj | CHj |
| 76 | B.4 | XCHftóOCHj | CHj |
| Fizikai állandók | |
| OCCHjbOH QiCHBrCHj | mp. 135*C i tnp, 1SÖ°C; í |
| AH2Ö4-3&<H2O) | |
| O(CH? i'O-CgHs | mp. 144X3; |
| OH | .3/2(C2H2O4} |
| νΠ OH | mp. 254ftC |
| OH | mp. 112*0 |
| OH | mp. 192X3 |
| OCOHBÖH OH | mp. 19SX3 mp, Í5Ö~2ÖÖ°C; (Λ); AH2O4 mp, 15Ö-2ÖÖX2; 03}; .CjHjOg |
| OH | |
| CH2-CN | mp. 154X3 |
| OH | |
| OH | mp. 196X3; .1X0 |
| OíCHjHGCHjCHj | mp. 1Q5X3; JZ2(H2O) |
| OH | > 26Ö°C |
| H | πψ. 14CXC; Ο/2(02Η3.θ4} |
| H | mp. 180X3; ,HC1 |
| -NHCOCHj | ♦C2H2Ö4 |
| -CHjCOOC&CHj | ,C2H2O4.3/2(H2O) |
| lúmidazölyl | - |
| mp. I64*C | |
| -N(CHj)2 | ,2C2H2Ö4>H2O |
| mp, 160X2 § | |
| -NHHCHjhOCHj | mp. 316*C |
| ~HH<CH2)2~OH | j |
| -CHjCl | OCjBjCb mp. 229X3 i |
| -CHjBr | i |
| -CHjOH | ,2£HH2O4 i |
| OH | mp. 15Ö*C |
* *
| Vgy. | Pld. ; sz. i sz. | IV | R4a | |
| ) 77 | * | αν | αν |
| | 73 | B.Í3 | ch3 | αν |
| 79 | B.20 | ch3 | αν |
| j 80 | ν» | OV | αν |
| 81 | B.13 | co3 | αν |
| 82 | B.I3 | αν | αν |
| 83 | B.4 | (CH2feH<a<3b | αν |
| 84 | αν | αν | |
| i 85 | B,4 | αν | αν |
| 86 | B.4 | αν | αν |
| : 87 | B,4 | αν | αν |
| : 88 | B.4 | αν | αν |
| j 89 | S.20 | αν | αν |
| | 90 | B,6 | αν | αν |
| 1 91 | B.20| CH3 | αν | |
| { 92 | B.2Ö | αν | αν } |
| | 93 | B.20 | αν | αν |
| Lb. | B,13 | αν | αν |
-OVOav mp.I6ő°C mp. I70c'C .2ÍVQ
-NH-OCHj
-NH-CONH2 mCONH2
| -NH-ÖH | | |
| -sNniCHshNíCHsh 1 ! OH | .3/2C2H2O4 bű%o |
| mp. 200 *€ | |
| -OVNCOVV 1 | <c2h2o4. |
| t | mp. 210°C |
| ~N(ClVh | NHCOCHaNCOVh | - |
| -ΛΠ<νί *2.ί -NHCOVVNÍV 1 ‘ ~ t -NHCOCHoOCIV i 1 | .HCI rop, 220°C |
| il -NHCOCI-VCélV 1 | .C2H2O4.H2O mp. !7Ö°C |
| -XHCOCöiV | wp, 242GC |
| -HHCOCONH2 ι | xC2H2O4xH2Ö rnp. 186°C |
| -NHC€iH5 1 | mp. 165°C |
| <'<;? SZ. : | Píö. sz. | R‘ | -—--— R2 | 1 | PO | RS | Fizikai áiiaadók |
| 1 | B.l | ch3 | H | Oi3 | H | OH | mp. >25CCC |
| 2 | 8.5 | ch5 | B | ch3 | H | H | mo. 3ÖÖ-WC |
| 26 | 8.1 | ch3 | 3-CI | ΟΪ3 | 2-CHj | OH | mp. 2ÖÖ”C |
| 30 | B.6 | CH3 | 3-CI | CH3 | 2-CH3 i | H | w- 120-140°C'. OOíCaWaHzö |
| 34 | B.l | ch3 | S-O-CHj-CHi | €H3 | H | OH | rap. Í9Ö*C |
| 35 | B.6 | ch3 | 3-O-CH2-CB3 | ch3 | B | H | rap. 160-180*0 JKXH2O |
| 36 | BJ | CH3 | 3-0-(¾ | CHj | K | OH | mp. 21Ö*C |
| 3? | 8.1 ; | CH3 | 3:-0-<CH2>2-CH3 | ch3 | H | OH | rop, 150-160*0 |
| 38 | B.l ; | ch3 | 3~0-<CH2B~CBj | ch3 | H | OH | rop. 150~t6Ö°C |
| 49 | B.l | CHj | 4-O-CS2CH3 | c.h3 | Π | OH | rop. 194.2*C |
| 50 | B.l | CK3 | 3-O-CK-(CB3)2 | cb3 | H | OH | mp. 147.00 |
| 51 | B.6 | ch3 | 3-0-(0¾)¾¾ | ch3 | H | H | .mp. 1Ő42T; .3/2(C2H2O4) |
| 52 | 8,6 | CH3 | 3-Ö-(CH2)2 *CH3 | cb3 | H | H | 0/2(C2H204) |
| 58 | 8.6 i | ch3 | 3-ö-CB-<CH3}2 | CB2 | B. | H | rop. 133.0*0 .C2B2O4.H2O |
| 54 | 8.14 | ch3 | 3-ÖH | CHg | H | OB | - |
| 04 | 8,10 | ch3 | 3-ÖH | CK3 | H | OB | .BCLH2Ö |
| 55 | B.6 | ch3 | 3-ÖH | ch3 | H | H | mp, >25Ö*C |
| 57 | B.l | ch3 | 2-OCB2CB3 | CHj | H | OB | - |
| 59 | 8.13 | C.FB | 3-OCH2CH3 | ch3 | H | NH? | -· |
| 93 | 3.S& | Oh | 5-OCB2CH3 | ch3 | H | nh2 | (A) |
| 96 | B.Sa | ch3 | 3-OCH2CB3 | ch3 | H | NH? | (Bl |
| 62 | 8.15 | ch3 | 3-O(CB2hN(CB3h | ch3 | H | OB. | - |
| 63 | 8.11 | ch2 | S-OlüHih-OH | ch3 | H | OB | Fi;: Fizikai giianöók |
| • 97 | B.l | ch3 | 3-CH2C.H3 | CH,5 | H. | OH | - |
| 98 | B.l 3 | CHí | 3-CH2CR3 | CHj | H | nh2 | mp. 24CPC |
| 99 | B.l | oh3 | 3-(0¾¾¾ | ch3 | H | OB | |
| 100 | 8.13 | CH< | 3-(CH2)2CH2 | ch3 | H | MR? | |
| 101 | * | cb3 | 3-Ö-{CH2>20CH3 | Oh | K | OB | 3/2ÍC2-H2O4) rop. 1930 |
| 102 | B.l | CH3 | 3-CH3 | CBj | H | OH | rop. >250€ |
| 103 | 3.13 | ch3 | 3-Ob | oő | H | nh? | - |
| 104 | BJ | ch3 | 3-B~ | CHj | H | OB | V. |
| 105 | 8.13 | CH·? | 3-Sr | ch3 | B | nh2 | - |
3-O-CF3 «V XX .«'-*·»·
J3~C6Hs
3-F •n- T?
ckf
3-(E}-CH»CH-CH3í
3-a
3-a
3-Cl
RS tokai állandók
CHg
CH?
ah
CH3
Oh
H
H
H
H
K
H
OH
GH
NH·?
mp. I68®C
3-Cl
3-Cl
3-CH3
3-CIh
NH2
OH
OH
OH
OH
OH mp. >250°C rap. >.25Ö°C ac
| 117 | CH? 1 | 3-CN | CHj | Η ί OH | ||
| 1,. ,160 | R.l | CHj j | 3-CFx | ! ch3 I | H 1 OH 1 | I |
i, R‘
| vgy-s 2, | Pld.s z. | R* | R® | Fizikai adatok |
| 39. | 8,4, | ch2conhch(coc>ch3MCh2c:h(c:h3)2 | H | o.p..: 240 °C (S) |
| 40. | 8,4, | ClH'^'kínolbil | H | o.p,: 240 aO;-2HC1 |
| 41 | 8.4, | CHjCONHCBíCOíOhMCHgCHietHb | OH | o.p.: >260cC (S> |
♦ 4 * *
-24* X X 4 4 X «
X- ♦ « 4 X 9 * * φ » 4 * * * X 44 · < 4* ** > ♦♦
| Vgy. | : Pld.sz. | R2 | R4 | R5 | R6 | R8 | Fizikai adatok |
| 42. | B.6 | H | H | R | 4--C1 | H | o.p. 17QA2 •C2H2O4 'C2H2O |
| 43. | δ. 10 | H | II | H | 4-0 | OH | o.p.!8ÖeC; Ή2Ο |
| 44. | B.5 | R | R | OH | 4-0 | II | o.p.!52°C |
| 45. | δ. 6 | 3-CI | H | R | 4-0 | H | o.p.n5sC ·(.. ·>.ΗΗ·λι |
| 46. | B.S | 3-0 | R | C^2CH3 | 4-0 | II | <>.p 1320; <2Η2Ο4 |
| 47. | 3.5 | 8-0 | H | CH3 | 4-0 | H | o,p.H5’C 02 C2fí2O4 |
| 48. | B.$ | 3-CI | H | CH3 | 4-0 | OH | o.p?230’C |
| ns. | B.4 | 3-CI | 3-CH3 | CH3 | 4-0 | OH | o.p. 222-C |
| gy · sz. | | Pld. sz. | -Ro-R3- | R6 | R® |
| 119. | ί B.I. | O-f H2-O- | 4-0 | OH |
| 12.0. | j B.I3. | ‘θΌΠ'θ” | 4-0 | NI-O .4. |
| { ··> 1 1 Λ -5 . | | B.I. | -O-öH-CIO-O- | 4-0 | OH |
| 122. | | 1:03. | -O-CRí-CH-i-O- | 4-0 | NR-j |
| 1 | ||||
| 123. | | B.L | -O-CR-CH- | 4-0 | OH |
. Ν—~i
Bs—~tL. -' / 1 t O %xN-C4A ,s
J I
chs » ♦ ♦ X * φ»
X Φ Ί V ♦ ♦ » 1» ♦ 9 ♦ Φ 9 * * * * * * X *
..· *Ί . χ ♦» »* ♦ »«*
| Vgy. | Fid. | X | -.7~~ | R2 | R? | 10!> | lO | Fizikai adatok |
| 124. | B.L | 0 | Redős | 3-0C1R | 4OCHy | é-OCH, | OH | o.p. 250 X/ |
| 125. | Β.13. | 0 | kettős | 3-001¾ | 4-OCH3 | 5-OCHj | NH? | o.p, 218 -'C <x7xO |
| S2o. | 8,1. | ο | egyszeres | 3-Ci | R | H | OH | o.p. 160 nC. |
| 127. | 8.1. | 0 | egyszeres | 3-CI | R | H | OH | - |
| : 12$. • | 8.16. | s | kettős | 3-CI | R | H | H | - |
| v§y. | Pld. | Rí | R57 | R^ | R19 | R$ | Fizikai adatok |
| 129. | B.í7, | 11 | CN | 11 | H | H | - |
| 130. | 8.4. | ch3 | CN | 11 | H | H | o.p. 202 °C |
| 131. | 18.17. | H | CN | H | R | OH | - |
| 132, | B.4. | CÍR | CN | H | R | OH | - |
| 133. | 8.0. | 11 | CN | 11 | H | -CH2CN | - |
| 134, | B.4. | CIO | CN | H | R | ~ch2on | o.p. 138 °C |
| 135. | H.Í8. | 1-1 | CHs | 11 | H | OR | - |
| 136, | 8.4. | CIO | ch3 | H | R | OH | - |
| Í37. | 8.15. | CH3 | CH, | H | H | NH2 | o.p, >250 °C |
| 138. | 8.13. | H | CÓN5 | H | R | H | - |
| 139. | 8,4. | cin | c6.h5 | 1-1 | 11 | H | -3/2(C2H2O4) o.p. 180 -C |
* *
| Vgy. | Pld. | R.i | R17 | ICS | R^ | R« | Fizikai adatok |
| 140. | 8,18. | H | c6h5 | H | H | CH | - |
| 141. | 8.4. | O1H | ς,Η5 | H | 14 | CH | |
| 142. | 8.13. | CH; | c6hs | H | B | nh2 | - |
| 143. | B.13, | CH, | Cl | H | H | NÍ.M X. | - |
| 144. | 8.17. | H | -COCCH7CH5 | H | H | CH | - |
| 145. | 8.4. | CH; | -COOCBbCB, | H | B | OH | - |
| 146. | 8, 1. | CH, | 14 | 8-Clh | H | CH | - |
| 147, | 8.13. | C'IH | H | 8-CH, | H | nh2 | -h2c |
| 148. | ί 8.1. | CH3 | H | 7-C1. | Η | 014 | - |
| 149. | 8.1. | CH; | Η | ''•CB, | Η | 014 | - |
| ISO. | BJ. | CH, | H | 5-CH3 | H | CH | - |
| 151. | 8.1. | CH; | B | 6-CCH; | H | OH | - |
| 161. | B.i. | CB, | H | 7-CH, | 8-CH; | OH | e.p. 255 :C |
ch3
| Vgy. | Pld. | 82 | R·' | R6 | : R~ | Fizikai adalék | |
| 152. | BJ. | 3-OC14rCH, | H | 4-OCH2CH; | H | CB | ·3.'·'2ί02Η2<θ) |
| 153. | 8 | 5-Ci | H | H | H | OH | - |
| 154. | BJ. | 3-Cl | H | 4-CH, | H | CB | - |
| 155. | 8,1. | 3-C1 | H | 4--0CH, | H | 014 | - |
~ ·?γ „
| j Vgy. | Pld. | R~ | R- | Ró | R7 | RS | Fizikai adatok |
| 156. | RX | 3X1 | H | 4-ÖCP3 | H | OH | - |
| j 157, | 111. | 3-CÍ | H | 2X1 | K | OH | - |
| : 158. | B.S. | 5-0 | 4-0 | H | OH | - | |
| : 159, | 8.1. | 3-heíyzetü (Xlil) képletü csoport | B | 4-CI | H | OH | - |
| i 162.. | 8 1 | 3X1 | H | 4-SXIh | H | OH | o.p. lói1 nC Ό7Η7Ο4 Ή-.0 |
| 163. | Ili. | 3-01 | H | 4~N(CHjí}-.> | H | OH | op.: bomlik. S--172 X |
| ' 164. | Ili. | 3-01 | H | * | H- | OH | 'CHIOOg |
* : és R együtt a fesilrész 3- és 4- helyzeti között kétértékű csoportot képez .l:..fe8akptógíaij>élda
Közel 22-25 g tömegű, eszméletól nem lévő hint meztelen egereket a lágyékí régióba szubkután beojmsk a nulladik sápon 1 · 106 mennyiségben vett LöVö barnáit vasSngbéímmor-sejtokkel (a továbbiakban: LoVo sejtekkel), Bárom hét elteltével a tumorok kifejlődnek (átméréjük közel ö,$ -1 cm). Ekkor megkezdjük a kezelési oldószerrel vagy a 75, -vegyülettel orálisan, és a 32- napon egyetlen gyors besugárzást végzünk vagy nem végzünk. Aktivitási paraméterként a tumomóvekedésr sebességet és a 42, napon a tumor tömegét mérjük.
A 75. vegyületet felölniük, vízben, majd a kapott oldatot 2,5 pH-értékre megsavanyitjuk 1 N vizes sósavoldat aikahnazásáv&l, -majd peroralisan beadjuk az egereknek naponta kétszer, 0,1 ml hatóanyagiartalmú oldatot beadva a kísérteti állat tömegére vonatkoztatva 10 testtömegg-onkéni. A beadott dózis 50 mg vagy 100 mg volt tesftömegkg-onként; a kezelés vagy megelőzte a besugárzást (22 - 32.. napokon}, követte a besugárzást (32 - 42. napokén) vagy a kísérlet teljes időszakában (22 - 42. napokon) sor került rá.
A sugárkezelés során egyetlen sugáradag került felhasználásra a 32. napon 7 Oy dózisban, ami stabilizálta a íunK>mővekedést a kezeletlen állatokban, azaz ez a dózis megállította a tumor térfogatának növekedését de viszont nem idézte elő a tumor méretének csökkenését.
A 9. táblázatban a különböző kísérteti elrendezések adatait adjuk meg, minden egyes elrendezésnél 16 16 kísérleti állatot hasznosítva. A .„tumor (g)’* .fejléeű oszlopban a kísérlet 42. napján elpusztítod állatok tumorja tömegének átlagát adjuk meg. Az I. és 2. ábrákon a megfigyelt: eredményeket grafikusan ábrázoljuk.
Az 1, ábrán a. permálisan. napi kétszeri beadással '50 mg/testtömegkg dózissal kezelt kísérteti .állatok ínmorjának g~ban kifejezett értékel -eloszlását ábrázoljuk.
A 2. ábrán a peroráltsan napi kétszeri. beadással 10ö mgőesttömegkg. dózissal kezelt kísérleti állatok tumorjának g-ban kifejezeti értékei eloszlását ábrázoljuk.
Az ábrákon a szürke téglalapokban a 27 - 75 százalékos. értékeket adjuk .meg, a folyamatos fekete vonal az: átlagot ábrázolja, a szürke téglalapokból kiinduló vonalak a B) - 90 százalékos értékeket reprezentálják és a
- 28 * ♦ X φ ♦Φφ» lekets pofitok a kieső értékeket. A római számok megfelelnek a kísérteti állatoknak a $. táblázatban azonosított csoportjainak.
Az -eredmények statisztikai elemzéséből következik, hogy a 75. vegyüíettel végzett kezelés (mind 59 mg/testtömegkg, rmad 190 aig/iesttőmegkg dózisban) potenciálja a besugárzás hatását, közelebbről a 75. vegyötörte! végzett előkezelés (mind 50 mg/tesítömegkg» mind 199 mg/tesrtttegkg dózisban) és a besugárzás csökkenti a tumor tömegét statisztikailag szignifikáns· mértékben a csak besugárzással kapott tömeghez- képest.
| •Csoport | 75. vegyület (g/iesíömegkg) | Kezelési időszak (napok) | Besugárzás | Tumor t g> |
| b | oldószer | 22-42 | - | 9,475 |
| ii. | 59 | .22-42 | 9,.2.55 | |
| 91 | 59 | 22-32 | - | 9,273 |
| IV, | 59 | 32-42 | - | 9,295 |
| V, | 199 | 22-42 | - | 9,205 |
| Vi. | 199 | 22-32 | - | 9,234 |
| Vit. | 199 | 32-42 | - | 9,277 |
| VHi. | 59 | 22-42 | 7 Gy | 0,297 |
| IX. | 59 | 22-32 | 7 Gy | 0,159 (p-9,031* |
| X. | 50 | 32-42 | 7 Gy | 9,259 |
| XL | 199 | (n -3, ? •Mm. | 7 Gy | 9,144 (0-0,0317)* |
| XII | 199 | 22-32 | 7 Gy | 0,141 (p-0,0922)* |
| Xití. | 199 | 32-42 | 7 Gy | 0,214 |
| XIV. | oldószer | 22-42 | 7 Gy | 0,2.59 |
* Maun-Whítney U teszt vs. XIV. csoport-(csak radioterápia)
Radíerezssztens humán glioma sejtvonalakat (SF7Ö3, U87,11251) kezelünk a 75. vegyüíettel 4S órával a 2üy dózissal végzett besugárzás előtt, A beadott dózis ö,4 sM 11251 'esetén és 2aM SF793 és U87 esetén. A 75. vegyöietet a sejivonalakha bejuttatva a sejtek túlélése drámai módon esőkként a besugárzás után: az SF763 és (187 esetében s túlélő frakció mintegy 55 %-kal, ötig az U251 esetében 25 %-kaí csókként.
Ezek az eredmények demonstrálják, hogy a 75. vegyűlettei végzsö kezelés újra szenzitizálja a raőiorexisztens sejteket besugárzásra.
Claims (12)
- Szabadakul igénypontok:1. Legalább egy f&raezil-protelH-trauszíeráz: inhibitor alkalmazása radiöszeazííiv hatású, rák bt vivő kezelése céljából végzett sugárkezelés élőit, alatt vagy után beadásra kerülő gyógyászati készítmények előállítására, ahol a fenteztl-protebs-traaszferáz inhibitor vaiasnety (l) óltolános képietű vegyölet vagy egy jsyen vegyületté in w: metaboilzálható (11) vagy (üt) általános képletö vegyidet vagy ezek valamelyikének sztereokémiái izomer formája vagy gyógyászatilag elfogadható savval vagy bázissal alkotott sója - az (1), (Π) ás (ÍH) általános képletben •a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent;X jelentése oxigén- vagy kénatom;Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó alkíi-, As'^, Am~(l-ó szénatomot tartabnazójalkil-, kátohníí(i-í> szénatomot tartahrtsző}alkií··, 5?rríd:i(5--6 szénatomot taríalmazójalkíl-, hidroxi(l-ó szénatomot tsrtalmazólalkíi-, (5-6 szénatomot tartalmszóbdköxiCÍ-ő szénatomot tanalmazójaltöl-, t»o«€>vagy ál(5-6 szénatomot íart3lmazó)aikila(nimí(5-6 szénatomot lartslmazójalkil-, armnoíl-ő szénatomot tartalmazójalkii- vagy -Alk^-Cő-Öj-R'1', ~Áik) -SjÖj-'R^- vagy -Alk^-Sjöj^-S.^ általános képletö csoport, és az ntobbi három csoportban Alk! jelentése l-ő szénatomöt tartalmazó alkásíhilcsoport, míg Ry jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó atkil-; 1-6 szénstofisot tartalmazó alkoxi-, amino-, 1-b szénatomot tartalmazó alkilamino- vagy {1-6 szénatomot íartaímazólaikoxjkarhonilosopoi'öai szubsztituált 1-8 szénatomot tartalmazó alkíiaminocsopork ♦ « * X » « «-3Θ.» .♦ * » ♦ * ? « * Κ'».·« » ♦ « «« χS~. R-’ ésR16 egymástól föggetlenül hidrogén- vagy haiogénstomot vagy hidroxí-, eiano-, 1-6 szésiatoffioi inrtalmazó alkil··, 1-6 szénatomot. tartalmazó alkoxi·, bidroxt(l-6 szénatomot tartaimazója-lkoxi-, (1.-6 szénatomot íariahiwójalbsxd i-6 szénatomot íartaimazójalkoxj-, ammo{l-Ó szénatomot t-aitaímazó)alkoxi-, mono- vagy di(l-6 szénatomot -iartalmaző)aikilami-nn<l~6 szénatomot tartahnazójailkoxi-, Ar!, Ar^l-ó szénatomot ijtoahnazőjaikll-, Ar~oxí~, Ar^(l-6 szénatomot, tartalmazójáttoxl·, bi-droxikarbomi-, (1-6 szénatomot tart-ainsazőjálkoxikaAonil-, töhalogénmetÜ-, trihalogénntetoxí-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenii- vagy 4,4-dknetiloxazoklesoportot jeleni; vagy - ha szomszédos helyzetekben kapcsolódnak - R^ és RÓ együttesen a következő kétvegyértékő esdportok valamelyikét jelentik;-(.)-/..11-.-0- tís-l.!,-O-Clh-Clb-O- (a-2),-O-CH CH- (a-3),-O-CH2-C%- <a-4),-Ö-CH2“Cíf7-Cl-Í2- (a~3) vagy-Cl'l--Ci-i-CH--CH- (a-őj;R4 és R- egymástól íhggeöefiü; hidrogén- vagy halegénatemot vagy Ar{, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidrcxi(i-6 szénatomot tartalmazójánál-, (1-6 szénatomot tarUlmazója&ox.i{l-6 szénatomot tartalmazó)’ alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-,. 1-6 szénatomot tartalmazó alkíltie-, amino-, hídroxikarhoml-, (l-ő szénatomot tartslmazójalkoxikarhöníl-, (1-6 szénatomot tartalmazó dkáljalküszuliatíKl-ó szénatomot tartalmazőjalkil- vagy (1-6 szénatomot tamímazó}alkdszuifoníl(l-ő szénatomot tartalmazójalkilcsoportot jeleni;Rfe és R; egymástól taggeilenhi hidrogén- vagy halógénatomot vagy eiano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, Ιό szénatomot tartalmazó alkoxi-, Asdoxi-, ídhalogéameíil-, 1-6 szénatomot tartalmazó aikihío- vagy di(l-6 szénatomot tartalmazójalkílamiaoesoportot jelent, vagy - ha szomszédos helyzetekben kapcsolódnak - Rft ós R*' együtt a kővetkező kétvegyértékő esoptsrtok. valamelyikét alkotják:-O-CH-j-G- (c-11 vagy-CH-Clí-CH-CH- (e-2);R® jelentése- hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aikil-, eiano-,. hidroxikarbonií·» {i -6 szénatomot tartaimazőjalkoxikajdxmil-, (i-6 szénatomot tmta-lhxazőjalkilkmbomI(l-6 szénatomot tartalmazőjalkil-, ciánod-6 szénatomot tartalmazőjalkil-, (1-6 szénatomot tariaimazó)aíkoxíkaÁoml(i-ó szénatomot tartalmazőjalkíl-, kathoxi(l-6 szénatomot. tartahna-zójalkií-, hídroxí(i-ő szénatomot tartalmazójalksí-, amino{ i-6 szénatomot tanalmazója-lkií··, mono- vagy di( 1 -6 szénatomot tartalmazójalkdaminof 1 -6 szénatomot iartaimazójíilkd-, rmidazolil-, batógén(l-6 szénatomot tarlalmazójalkil-, (i-ő -szénatomot tártál· mazó).a!koxí( 1-6 szénatomot tartalmazójalkrl- vagy aminokatboml(l~ő szénatomot tartalmavőjalkiícseport vagy a következő csoportok valamelyike;-O~R[ÍÍ (b-1),-S-1Ú0 (b-2} vagy-N-RnR- (b-2?, •és. ezekben a csoportokban ί» ***« ·**». r ζ· ♦ * * < ♦♦ ς φ je « * a ♦ * · «Χ*ί < ·* » 9 999* β-31- ♦ ·♦ »» » »«♦ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 széxsatoxnoi tartalmazó «Μ-, 1-6 szénatomot tartalmazó íilkiibts'bísnil-, ArL ás'2(;-6 szénatomot tanaitsazojalkil-, (1-6 szénatomot tartalmazójalkoxikarbonil(l-6 szénatomot tartalmazójalldl- vagy -AJk2-OR,:3 vagy -Abf-NR^R^ csoport,R5! jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó alkü-, Ar5 vagy Aíf í 1-6 szénatomot taríalmazójalkilcsoport;R!~ jelentése hidrogénatom -vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkíl-, (1-6 szénatomot tartahaazé)alkxlkarboto'l-, tj-6 szénatomot tortalmazójalkoxikarboKil-, (1-6 szénatomot tartalma.·· zójalkxtammokaAoml-, A.f, Ar-(l-6 szénatomot tartalm&zójalkil-, (1-6 szénatomot tartalma·· zójalkxlkaröonilO-ó szénatomot törtahaazójalksi-, természetes ammosavból ^származtatható csoport, Áf karbont!-, Af(l-6 szénatomot tartaímazó)alkllkad>oml·, amínokarbomlkarbomi-, (1-6 szénatomot. iartalmaző}alkoxx(I-ó szénatomot ta«ahaazó}aödlktóomi-, hidroxi-, 1-6 szénatoxnot tartalmazó aikoxi-, amxnokarfxmd-, ¢11(1-6 szénatomot to«a!mazőjaidíam'mo(i-6-.szénatomot törtalotözójalkilkarhc-nih, amino-. (1.-6 szénatomot.tsftalmazéjalkOamino· vagy (1-6 szénatomot törtatosazőjalkilkarbejhlaminocsoport vagy -Áítf-ölf - vagy -Alk2- vírMr A általános képletö csoport; és az utóbbi két csoportbanAlk2 jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó alhándíxteoport::R - -’ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalxaazéjalldlkarbonti-, hidroxi; i-6 széxtötomot törtalmazó)alkil·, Af vagy Af(l-é szénatomot tartalmazó ;alki; c söpört;Rf'4 jelentése 'hidrogénatom vagy 1-6 saéxtatoJWJt 'tartalmazó · alkil-, Ar- vagy Arfd-ó szénatomot taríalmazójáikilcscport;R;- jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomét tartöhnazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkükarbonll-» Áf vagy Af (Ί -6 szénatomot ImtoixnazójaüdlcsGport;R*; jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkíl-, <1-6 szénatomot tartalmazőlalkoxikaíhonil- vagy Af csoport;R^ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomot taxtölxaazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxscsoport;Rs jetotése hidrogénatom vagy 1 -6 -szénatomot tartalmazó alkiícsoport:Ar‘: jelentése fenilcsoport vagy haiogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-, aminovagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztltoölt. fenilcsoport'; ésAx2 jelentése fenilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-, amino- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szabsztinsált lémlcsoport.
- 2. Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, ahol. a larmziHprotein-txm^zferáz inhibitor valamely (Π általános képletö vegyölet és ebben- X jelentése oxigénatom.
- 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a farttezH-protein-nmtszleráz inhibitor valamely (1) általános képfedi vegyölet és ebben a szaggatott vonal kémiai kötést jelent.
- 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a lassezil-protein-trtmszferáz inhibitor valamely (1) általános képletö vegyidet és ebben R1 -jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkíl-, (1-6 szérsatomot táríáitnazójalkoxii l-6 szénatomot tartalmazóknkil- vagy mono- vagy di(í~ó szénatomot iartahnazőjAllanunoCl-é szénatomot .tartalmazőjaíkslcsoport.3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a iamezil-proteát-iranszferáz inhibitor valamely (I) általános képleth vegyület, ebben R-l jelentése hidrogénatom és r2 halogénatomot vagy i-6 szénatomot tartalmazó alktl-, 1-6 szénatomot tartalmazó atkoxi-, hidroxi(l-6 szénatomot ítealmazójalkexl-, öihalogénmetoxl- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkeollésoportot.jelent.
- 6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a tantezil-proteHí-sranszferáz inhibitor valamely (!) általános képletü vegyület és ebben R8 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, balogéit· )-6 szénatomot tartalmazójaíksl-, ciaso(l-6 szénatomot tartalmazójánál-, hidroxi(l-6 szénatomot tartateazójalkil-, (l-ó szénatomot tartalmazé)alhoxí(t-6 szénatomot ta-lalmazójalkil-, ímláazohi- vagy -N-R*M<i2 általános képletü csoport, és .az utóbbibanR * * jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó aikiiesoport: ésRí2 jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkii-, b-6 szénatomot tartalmazó aikoxi-, (i-6 szénatomot tartalmazó)alkexi(l-Ő szénatomot uutalmozó)alkilkarix>nil-, hidroxí- vagy -AÉ&’ÖR’^ általános képleíö csoport; és az. utóbbiban R*5 jelentése hidrogénatom vagy |-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.?. .Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a taraezil-proteÍH-trasszferáz Inhibitor a kővetkezőkben Felsorolt vegy ületek valamelyike vagy ezek sztereokémiát izomét formája vagy gyógyászaíiíag elfogadható savval vagy bázissal, alkotod sója:4-(3-klérisní l)-6-í(4~klőrfenil:}hídroxí(: -metíl-1 H-snídazoi-S-lómetil j-1 -metílj-2(l tí)-lrino.iínen, ó-(amíno(4-kiörföni5)-1 -metil-lH-hnidazoi-5-ilíoetil]-4-(3-ki6rfeo5Í}-i-metil-2(iH)~k}n©imon,6-((4-ldórfesli)fetd!Oxi( 1 -metil-1 H-mtidazol-5-li)}mtilJ-4-(3-etoxí.feml>· 1 --inetil~2(i H>kinolmon,6-{(4-kíérfénii)(i -metil-í H-tmidazol-S-iljmeííil-Ó-íS-etoxifesil)-1 -mcd:l-2{ l.H>-kinolm«n-5máohtdroklorldmonohídrát,6-(amino(4-klórieniíX 1 -metil-1 H-hnidazo i~5-ií)metíl]3--(3-etoxíleml)-1 -metil-2( 1 Hj-kiholmon, ő-(anhso(4-klőrtenií)(l -metil-1 H-taidazol-ó-iíjmeíü}· l.-metiM-(3-propíifenil)-2(iH)-kinolmon.
- 8. Az I. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a famezil-proíeln-íranszicráz inhibitor (+)-6-[;«-íhoo(4którienilXI-metil-lH~im.iáazol-5-U)metlíj-4’(3-kl.órfenii>!-meöi-2(iifi-klnoknon vagy gyógyászatiig elfogadható savval -alkotott sója.
- 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény orális, parenterális, rektális vagy topikális beadásra alkalmas, terápiásán hatásos mennyiséget tartalmaz.
- 10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény orális beadásra alkalmas, napi egyszeri vagy többszöri beadással összesen 10-1509 -sgánz hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény,
- 11. Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a besugárzás ionizáló besugárzás.
- 12. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a műsor besugárzása extemálH vagy intemális.
- 13. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény alkalmazása a tumor besugárzása előtt legfeljebb I hónappal történik.
- 14. Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a tenor besugárzása több szakaszban történik és a gyógyászati készítmény beadása kerül az első és utolsó besugárzási szakasz közötti időszakban.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98202257 | 1998-07-06 | ||
| EP98204330 | 1998-12-18 | ||
| PCT/EP1999/004545 WO2000001411A1 (en) | 1998-07-06 | 1999-06-30 | Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0103689A2 HUP0103689A2 (hu) | 2002-02-28 |
| HUP0103689A3 HUP0103689A3 (en) | 2003-01-28 |
| HU229076B1 true HU229076B1 (en) | 2013-07-29 |
Family
ID=26150503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103689A HU229076B1 (en) | 1998-07-06 | 1999-06-30 | Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6545020B1 (hu) |
| EP (1) | EP1094839B1 (hu) |
| JP (1) | JP4530537B2 (hu) |
| KR (1) | KR100591603B1 (hu) |
| CN (1) | CN1152716C (hu) |
| AP (1) | AP1599A (hu) |
| AT (1) | ATE238811T1 (hu) |
| AU (1) | AU762423B2 (hu) |
| BG (1) | BG64941B1 (hu) |
| BR (1) | BR9911861A (hu) |
| CA (1) | CA2336624C (hu) |
| CZ (1) | CZ300968B6 (hu) |
| DE (1) | DE69907461T2 (hu) |
| DK (1) | DK1094839T3 (hu) |
| EA (1) | EA003877B1 (hu) |
| EE (1) | EE04582B1 (hu) |
| ES (1) | ES2199579T3 (hu) |
| HK (1) | HK1034451A1 (hu) |
| HR (1) | HRP20000903A2 (hu) |
| HU (1) | HU229076B1 (hu) |
| ID (1) | ID26987A (hu) |
| IL (2) | IL140721A0 (hu) |
| MY (1) | MY126519A (hu) |
| NO (1) | NO328178B1 (hu) |
| PL (1) | PL193464B1 (hu) |
| PT (1) | PT1094839E (hu) |
| SI (1) | SI1094839T1 (hu) |
| SK (1) | SK284723B6 (hu) |
| TR (1) | TR200003879T2 (hu) |
| TW (1) | TW586937B (hu) |
| WO (1) | WO2000001411A1 (hu) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA003510B1 (ru) | 1998-07-06 | 2003-06-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, применяемые для лечения артропатий |
| AP1599A (en) | 1998-07-06 | 2006-04-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties. |
| JP5491681B2 (ja) * | 2000-02-04 | 2014-05-14 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 乳ガンの治療のためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 |
| JO2361B1 (en) * | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl |
| WO2002024686A2 (en) | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives |
| JP4974439B2 (ja) | 2000-09-25 | 2012-07-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリノン誘導体 |
| AU2001293829A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-((substituted phenyl)methyl)-quinoline and quinazoline derivatives |
| WO2002024682A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
| ES2328225T3 (es) | 2000-11-21 | 2009-11-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados benzoheterociclicos inhibidores de la farnesil-transferasa. |
| DE60119383T2 (de) * | 2000-12-27 | 2007-04-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyltransferasehemmende 4-heterocyclylchinolin- und chinazolinderivate |
| US7129356B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-10-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives |
| US6713462B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-03-30 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinolinones and uses thereof |
| AU2002358677B2 (en) | 2001-12-19 | 2008-02-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors |
| CA2478813C (en) | 2002-03-22 | 2011-10-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors |
| US7511138B2 (en) | 2002-04-15 | 2009-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles |
| MXPA06005687A (es) * | 2003-11-20 | 2006-08-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-quinolinonas y 2-quinoxalinonas sustituidas con 6-alquenilo y 6-fenilalquilo como inhibidores de la poli(adenosin fosfato-ribosa)polimerasa. |
| WO2005051392A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Children's Hospital Medical Center | Gtpase inhibitors and methods of use |
| US20060106060A1 (en) * | 2004-03-18 | 2006-05-18 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury) |
| US20050288298A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| US20070293539A1 (en) * | 2004-03-18 | 2007-12-20 | Lansbury Peter T | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| WO2005089502A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| US20050272722A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| WO2005089518A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Uch-l1 expression and cancer therapy |
| US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
| CA2617056A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Children's Hospital Medical Center | Gtpase inhibitors and methods of use and crystal structure of rac-1 gtpase |
| US20070213366A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-09-13 | Justman Craig J | Treatment of Synucleinopathies |
| JP2010528034A (ja) * | 2007-05-23 | 2010-08-19 | アラーガン、インコーポレイテッド | 医薬としての（（フェニル）イミダゾリル）メチルキノリニル化合物 |
| WO2009151683A2 (en) * | 2008-03-12 | 2009-12-17 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| ATE555384T1 (de) | 2008-06-26 | 2012-05-15 | Spherotec Gmbh | Verfahren zum testen der reaktion von zellen auf die einwirkung von therapeutika |
| US20110060005A1 (en) * | 2008-11-13 | 2011-03-10 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| BRPI0920927A2 (pt) * | 2008-11-13 | 2019-09-24 | Link Medicine Corp | derivados de azaquinolinona e usos dos mesmos |
| US20100331363A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-12-30 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| WO2013166043A1 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Children's Hospital Medical Center | Rejuvenation of precursor cells |
| CN105209453B (zh) | 2012-10-16 | 2017-06-20 | 詹森药业有限公司 | ROR‑γ‑T的亚甲基连接的喹啉基调节剂 |
| ES2619610T3 (es) | 2012-10-16 | 2017-06-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de ROR-gamma-t de quinolinilo enlazado con heteroarilo |
| CA2888485C (en) | 2012-10-16 | 2021-01-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of ror.gamma.t |
| US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
| US9624225B2 (en) | 2013-10-15 | 2017-04-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinyl modulators of RORγt |
| US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9346782B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US10028503B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-24 | Children's Hospital Medical Center | Platelet storage methods and compositions for same |
| KR101885361B1 (ko) | 2015-08-17 | 2018-08-06 | 쿠라 온콜로지, 인크. | 파르네실전달효소 억제제를 이용하여 암환자를 치료하는 방법 |
| WO2017184968A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Kura Oncology, Inc. | Methods of selecting cancer patients for treatment with farnesyltransferase inhibitors |
| JP2019534290A (ja) | 2016-11-03 | 2019-11-28 | クラ オンコロジー， インコーポレイテッド | 癌の治療方法において使用するためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 |
| TWI693074B (zh) | 2017-02-21 | 2020-05-11 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症之方法 |
| US9956215B1 (en) | 2017-02-21 | 2018-05-01 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| BR112020002591A2 (pt) | 2017-08-07 | 2020-07-28 | Kura Oncology, Inc. | método para o tratamento de câncer |
| US10806730B2 (en) | 2017-08-07 | 2020-10-20 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| AU2019372141A1 (en) | 2018-11-01 | 2021-05-27 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| US20220142983A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-05-12 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| TW202108170A (zh) | 2019-03-15 | 2021-03-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症患者之方法 |
| CA3134825A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating squamous cell carcinomas with farnesyltransferase inhibitors |
| WO2020205387A1 (en) | 2019-04-01 | 2020-10-08 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| US20220305001A1 (en) | 2019-05-02 | 2022-09-29 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating acute myeloid leukemia with farnesyltransferase inhibitors |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6083917A (en) * | 1990-04-18 | 2000-07-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the identification, characterization and inhibition of farnesyltransferase |
| US5141851A (en) * | 1990-04-18 | 1992-08-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Isolated farnesyl protein transferase enzyme |
| US5602184A (en) | 1993-03-03 | 1997-02-11 | The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services | Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy |
| TW349948B (en) * | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
| EP1162201B1 (en) * | 1995-12-08 | 2006-03-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives |
| US20020034725A1 (en) * | 1996-04-15 | 2002-03-21 | W. Gillies Mckenna | Sensitization of cells to radiation and and chemotherapy |
| AU709409B2 (en) * | 1996-07-15 | 1999-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase |
| TW591030B (en) | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
| AP1599A (en) | 1998-07-06 | 2006-04-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties. |
| HUP0105231A3 (en) * | 1999-02-11 | 2003-01-28 | Pfizer Prod Inc | Heteroaryl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents and medicaments containing the compounds |
-
1999
- 1999-06-30 AP APAP/P/2001/002057A patent/AP1599A/en active
- 1999-06-30 CA CA002336624A patent/CA2336624C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 AU AU47805/99A patent/AU762423B2/en not_active Expired
- 1999-06-30 WO PCT/EP1999/004545 patent/WO2000001411A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-30 SK SK1986-2000A patent/SK284723B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 EA EA200100111A patent/EA003877B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 BR BR9911861-0A patent/BR9911861A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-30 DK DK99931229T patent/DK1094839T3/da active
- 1999-06-30 EP EP99931229A patent/EP1094839B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 ES ES99931229T patent/ES2199579T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 DE DE69907461T patent/DE69907461T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 KR KR1020007014066A patent/KR100591603B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 CN CNB998082678A patent/CN1152716C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 CZ CZ20004777A patent/CZ300968B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 SI SI9930332T patent/SI1094839T1/xx unknown
- 1999-06-30 AT AT99931229T patent/ATE238811T1/de active
- 1999-06-30 HU HU0103689A patent/HU229076B1/hu unknown
- 1999-06-30 PL PL99347979A patent/PL193464B1/pl unknown
- 1999-06-30 ID IDW20010020A patent/ID26987A/id unknown
- 1999-06-30 IL IL14072199A patent/IL140721A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-30 JP JP2000557857A patent/JP4530537B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 TR TR2000/03879T patent/TR200003879T2/xx unknown
- 1999-06-30 EE EEP200000794A patent/EE04582B1/xx unknown
- 1999-06-30 US US09/743,130 patent/US6545020B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 PT PT99931229T patent/PT1094839E/pt unknown
- 1999-07-01 MY MYPI99002794A patent/MY126519A/en unknown
- 1999-07-05 TW TW088111346A patent/TW586937B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-28 HR HR20000903A patent/HRP20000903A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-03 BG BG105108A patent/BG64941B1/bg unknown
- 2001-01-04 IL IL140721A patent/IL140721A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-05 NO NO20010082A patent/NO328178B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 HK HK01105023A patent/HK1034451A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229076B1 (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties | |
| AU2016281620B2 (en) | Compositions and methods for inhibiting arginase activity | |
| ES2484042T3 (es) | Compuestos de triazol que modulan la actividad de HSP90 | |
| AU2011302344B2 (en) | HSP90 inhibitors for treating non-small cell lung cancers in wild-type EGFR and/or KRAS patients | |
| JP2021075543A (ja) | アルギナーゼ活性を阻害する組成物及び方法 | |
| CA2853806C (en) | Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents | |
| CA2921982C (en) | Novel cytotoxic agents for conjugation of drugs to cell binding molecule | |
| JP2021534124A (ja) | 癌治療用ｐｔｐｎ１１（ｓｈｐ２）阻害剤としての６−（４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−メチルピリミジン−４（３ｈ）−オン誘導体及び関連化合物 | |
| JP6557744B2 (ja) | 抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤 | |
| JP2014532712A (ja) | トポイソメラーゼｉ阻害剤とｈｓｐ９０阻害剤の組合せを使用する癌療法 | |
| HU229358B1 (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies | |
| JP2009530424A5 (hu) | ||
| TW202033499A (zh) | 甘胺酸醯胺化合物及其製造方法 | |
| WO2011149824A1 (en) | Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compound and a topoisomerase ii inhibitor | |
| WO2018089490A1 (en) | Arginase inhibitor combination therapies | |
| BR112021008781A2 (pt) | combinação de inibidores de cd-47 de pequena molécula com outros agentes anticâncer | |
| KR20210146290A (ko) | 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제 | |
| EP3922251A1 (en) | Cancer immunotheraphy adjuvant | |
| KR102336767B1 (ko) | 골수증식성 신생물 및 만성 골수성 백혈병을 포함하는, 트랜스듀신 β―유사 단백질 １（ＴＢＬ １） 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법 | |
| CN113301963A (zh) | 用于治疗癌症的作为nlrp3调节剂的取代的喹唑啉类 | |
| US20230330237A1 (en) | Modulators of nuclear receptor subfamily 4 group a member 1 (nr4a1) and uses thereof | |
| EP0617616B1 (en) | Potentiation of nmda antagonists | |
| KR101896924B1 (ko) | 신규한 항암제 | |
| US11266674B2 (en) | Pharmaceutical composition for tumor treatment or prevention, method, and use thereof | |
| KR100847413B1 (ko) | 피리도인돌론 유도체 및 항암제 기재의 약제 조합물 |