DE69907461T2 - Inhibitoren von farnesylprotein-transferase mit radiosensibilisierenden eigenschaften - Google Patents

Inhibitoren von farnesylprotein-transferase mit radiosensibilisierenden eigenschaften Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Entdeckung, daß bestimmte Farnesylprotein-Transferaseinhibitoren radiosensibilisierende Eigenschaften haben, aufgrund deren sie sich zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verabreichung vor, während oder nach der Bestrahlung eines Tumors bei der in-viyo-Behandlung von Krebs eignen.
  • In WO-97/21701 werden die Herstellung, die Formulierung und die pharmazeutischen Eigenschaften von farnesylproteintransferasehemmenden (Imidazoly-5-yl)methyl-2-chinolinonderivaten der Formeln (I), (II) und (III) sowie von Zwischenprodukten der Formeln (II) und (III), die in vivo zu Verbindungen der Formel (I) metabolisiert werden, beschrieben. Die Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) werden durch die folgenden Formeln wiedergegeben
    Figure 00010001

    deren pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze und deren stereoisomeren Formen, wobei
    die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung steht;
    X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
    R1 für Wasserstoff, C1-12Alkyl, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, Chinolinyl-C1-6-alkyl, Pyridyl-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, oder einen Rest der Formel -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9 oder -Alk1-S(O)2-R9 steht , wobei Alk1 für C1-6-Alkandiyl steht,
    R9 für Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, C1-8-Alkylamino oder durch C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-8-Alkylamino steht;
    R2, R3 und R16 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, Amino-C1-6-alkyloxy, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, Ar2-Oxy, Ar2-C1-6-Alkyloxy, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethoxy, C2-6-Alkenyl, 4,4-Dimethyloxazolyl stehen; oder,
    wenn R2 und R3 in benachbarten Positionen stehen, sie zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel
    -O-CH2-O- (a-1),
    -O-CH2-CH2-O- (a-2),
    -O-CH=CH- (a-3),
    -O-CH2-CH2- (a-4),
    -O-CH2-CH2-CH2- (a-5) oder
    -CH=CH-CH=CH- (a-6)
    bilden können;
    R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ar1, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl-S(O)-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl stehen;
    R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Ar2-Oxy, Trihalogenmethyl, C1-6-Alkylthio, Di(C1-6-alkyl)amino stehen, oder, wenn R6 und R7 in benachbarten Positionen stehen, sie zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel
    -O-CH2-O- (c-1) oder
    -CH=CH-CH=CH- (c-2)
    bilden können;
    R8 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Imidazolyl, Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C1-6-alkyl oder einen Rest der Formel
    -O-R10 (b-1),
    -S-R10 (b-2),
    -N-R11R12 (b-3)
    steht,
    wobei R10 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, oder einen Rest der Formel -Alk2-OR13 oder -Alk2-NR14R15 steht; R11 für Wasserstoff, C1-12-Alkyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht;
    R12 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-16-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylaminocarbonyl, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, eine natürliche Aminosäure, Ar1-Carbonyl, Ar2-C1-6-Alkylcarbonyl, Aminocarbonylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aminocarbonyl, Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkylcarbonyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino,
    oder einen Rest der Formel -Alk2-OR13 oder -Alk2-NR14R15 steht;
    wobei Alk2 für C1-6-Alkandiyl steht;
    R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht;
    R14 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht;
    R15 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht;
    R17 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Ar1 steht;
    R18 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Halogen steht;
    R19 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    Ar1 für Phenyl oder durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyloxy oder Halogen substituiertes Phenyl steht; und
    Ar2 für Phenyl oder durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyloxy oder Halogen substituiertes Phenyl steht.
  • Diese Farnesylprotein-Transferaseinhibitoren reduzieren das Tumorwachstum in vivo durch eine direkte Wirkung auf das Tumorzellenwachstum, aber auch indirekt, d. h. indem sie die Angiogenese hemmen (Rak. J. et al., Cancer Research, 55, 4575–4580, 1995). Als Folge wird durch eine Behandlung mit diesen Inhibitoren das Wachstum von festen Tumoren in vivo wenigstens teilweise durch Inhibierung der Angiogenese unterdrückt. Da dies der Fall ist, sollte man erwarten, daß eine Behandlung mit diesen Verbindungen zu hypoxischen Tumoren führen und dadurch eine erhöhte Radiosensibilität induzieren bzw. bewirken könnte.
  • Unerwarteterweise wurde nun gefunden, daß es nicht hierzu kommt. Im Gegenteil, es scheint, daß die Verabreichung von bestimmten, wie oben beschriebenen Farnesylprotein-Transferaseinhibitoren Tumorzellen in vivo für Strahlung bzw. ionisierende Strahlung sensibilisiert und darüber hinaus strahlenresistente Zellen resensibilisiert. Farnesylprotein-Transferaseinhibitoren sind somit als in vivo radiosensibilisierende (strahlungssensibilisierende bzw. strahlungspotenzierende) Mittel geeignet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von wenigstens einem Farnesylprotein-Transferaseinhibitor zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit radiosensibilisierenden Eigenschaften zur Verabreichung vor, während oder nach der Bestrahlung eines Tumors zur Behandlung von Krebs in vivo, wobei es sich bei dem Farnesylprotein-Transferaseinhibitor um ein (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonderivat der Formel (I) oder eine Verbindung der Formel (II) oder (III), die in vivo zu einer Verbindung der Formel (I) metabolisiert wird, handelt, wobei die Verbindungen durch die folgenden Forme n wiedergegeben werden
    Figure 00050001

    R8 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Halogen- C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C1-6-alkyl, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl steht;
    R10 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl , C1-6-Alkyloxy oder Halogen steht;
    R11 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    Ar1 für Phenyl oder durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyloxy oder Halogen substituiertes Phenyl steht;
    Ar2 für Phenyl oder durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyloxy oder Halogen substituiertes Phenyl steht.
  • Die am 3. März 1998 eingereichte PCT/EP98/01296 betrifft die Herstellung, Formulierung und die pharmazeutischen Eigenschaften von farnesylproteintransferasehemmenden Verbindungen der Formel (VII)
    Figure 00060001

    deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei
    die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung steht;
    X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
    -A- für einen zweiwertigen Rest der Formel
    -CH=CH- (a-1), -CH2-S- (a-6),
    -CH2-CH2- (a-2), -CH2-CH2-S- (a-7),
    -CH2-CH2-CH2- (a-3), -CH=N- (a-8),
    -CH2-O- (a-4), -N=N- (a-9), oder
    -CH2-CH2-O- (a-5), -CO-NH- (a-10);
    steht, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom durch C1-4-Alkyl oder Ar1 ersetzt sein kann;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethoxy, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino-C1-6-alkyloxy, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy, Ar2, Ar2-C1-6-Alkyl, Ar2-Oxy, Ar2-C1-6-Alkyloxy stehen oder, wenn R1 und R2 in benachbarten Stellungen stehen, zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel
    -O-CH2-O- (b-1),
    -O-CH2-CH2-O- (b-2),
    -O-CH=CH- (b-3),
    -O-CH2-CH2- (b-4),
    -O-CH2-CH2-CH2- (b-5) oder
    -CH=CH-CH=CH- (b-6)
    bilden;
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy,Ar3-Oxy, C1-6-Alkylthio, Di(C1-6-alkyl)amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethoxy stehen oder, wenn R3 und R4 in benachbarten Stellungen stehen, zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel
    -O-CH2-O- (c-1),
    -O-CH2-CH2-O- (c-2) oder
    -CH=CH-CH=CH- (c-3);
    bilden;
    R5 für einen Rest der Formel
    Figure 00070001

    steht, wobei R13 für Wasserstoff, Halogen, Ar4, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-AlkyloxyC1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl-S(O)-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl steht;
    R14 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl steht;
    R6 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, Cyano, Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Ar5, Ar5-C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl; oder einen Rest der Formel
    -O-R7 (e-1),
    -S-R7 (e-2),
    -N-R8R9 (e-3),
    steht, wobei R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar6, Ar6-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -Alk-OR10 oder -Alk-NR11R12 steht;
    R8 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Ar7 oder Ar7-C1-6-Alkyl steht;
    R9 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl , C1-6-Alkyloxycarbonyl , C1-6-Alkylaminocarbonyl, Ar8, Ar8-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, Ar8-Carbonyl, Ar8-C1-6-Alkylcarbonyl, Aminocarbonylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aminocarbonyl, Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkylcarbonyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino,
    oder einen Rest der Formel -Alk-OR10 oder -Alk-NR11R12 steht;
    wobei Alk für C1-6-Alkandiyl steht;
    R10 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6- Alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Ar9 oder Ar9-C1-6-Alkyl steht;
    R11 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar10 oder Ar10-C1-6-Alkyl steht;
    R12 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Ar11 oder Ar11-C1-6-Alkyl steht; und
    Ar1 bis Ar11 jeweils unabhängig voneinander aus Phenyl oder durch Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl ausgewählt sind.
  • Die am 17. April 1998 eingereichte PCT/EP98/02357 betrifft die Herstellung, Formulierung und die pharmazeutischen Eigenschaften von farnesylproteintransferasehemmenden Verbindungen der Formel (VIII)
    Figure 00090001

    deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung steht;
    X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethoxy, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino-C1-6-C1-6-alkyloxy, alkyloxy, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy, Ar1, Ar1-C1-6-Alkyl, Ar1-Oxy oder Ar1-C1-6-Alkyloxy stehen;
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Ar1-Oxy, C1-6-Alkylthio, Di(C1-6-alkyl)amino, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethoxy stehen;
    R5 für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Cyano, Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6- Alkylthio-C1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Ar1, Ar1-C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl; oder einen Rest der Formel
    -O-R10 (a-1),
    -S-R10 (a-2),
    -N-R11R12 (a-3),
    steht, wobei R10 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar1, Ar1C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, oder einen Rest der Formel -Alk-OR13 oder -Alk-NR14R15 steht;
    R11 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Ar1 oder Ar1C1-6-Alkyl steht;
    R12 für Wasserstoff, C1-6 -Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylaminocarbonyl, Ar1, Ar1C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, Ar1-Carbonyl, Ar1-C1-6-Alkylcarbonyl, Aminocarbonylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aminocarbonyl, Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkylcarbonyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino, oder einen Rest der Formel -Alk-OR13 oder -Alk-NR14R15 steht;
    wobei Alk für C1-6-Alkandiyl steht;
    R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Ar1 oder Ar1-C1-6-Alkyl steht;
    R14 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Ar1 oder Ar1-C1-6-Alkyl steht;
    R15 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar1 oder Ar1-C1-6-Alkyl steht;
    R6 für einen Rest der Formel
    Figure 00110001

    steht, wobei R16 für Wasserstoff, Halogen, Ar1, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-AlkyloxyC1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl-S(O)-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl steht;
    R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl steht;
    R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, mit der Maßgabe, daß die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht;
    R8 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Ar2-CH2 oder Het1-CH2 steht;
    R9 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Halogen steht; oder
    R8 und R9 zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel
    -CH=CH- (c-1),
    -CH2-CH2- (c-2),
    -CH2-CH2-CH2- (c-3),
    -CH2-O- (c-4), oder
    -CH2-CH2-O- (c-5)
    bilden;
    Ar1 für Phenyl oder durch 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy und Trifluormethyl, substituiertes Phenyl steht;
    Ar2 für Phenyl oder durch 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy und Trifluormethyl, substituiertes Phenyl steht; und
    Het1 für Pyridinyl oder durch 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy und Trifluormethyl, substituiertes Pyridinyl steht.
  • Andere geeignete Farnesylprotein-Transferaseinhibitoren weisen die folgende Struktur auf:
    Figure 00120001
  • Diese Farnesylprotein-Transferaseinhibitoren reduzieren das Tumorwachstum in vivo durch eine direkte Wirkung auf das Tumorzellenwachstum, aber auch indirekt, d. h. indem sie die Angiogenese hemmen (Rak. J. et al., Cancer Research, 55, 4575–4580, 1995). Als Folge wird durch eine Behandlung mit diesen Inhibitoren das Wachstum von festen Tumoren in vivo wenigstens teilweise durch Inhibierung der Angiogenese unterdrückt. Da dies der Fall ist, sollte man erwarten, daß eine Behandlung mit diesen Verbindungen zu hypoxischen Tumoren führen und dadurch eine erhöhte Radiosensibilität induzieren bzw. bewirken könnte.
  • Unerwarteterweise wurde nun gefunden, daß es nicht hierzu kommt. Im Gegenteil, es scheint, daß die Verabreichung von einem wie oben, beschriebenen Farnesylprotein-Transferaseinhibitor Tumorzellen in vivo für Strahlung bzw. ionisierende Strahlung sensibilisiert und darüber hinaus strahlenresistente Zellen resensibilisiert. Farnesylprotein-Transferaseinhibitoren sind somit als in vivo radiosensibilisierende (strahlungssensibilisierende bzw. strahlungspotenzierende) Mittel geeignet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von wenigstens einem Farnesylprotein-Transferaseinhibitor zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit radiosensibilisierenden Eigenschaften zur Verabreichung vor, während oder nach der Bestrahlung eines Tumors zur Behandlung von Krebs in vivo.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von wenigstens einem Farnesylprotein-Transferaseinhibitor zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit radiosensibilisierenden Eigenschaften zur Verabreichung vor, während oder nach der Bestrahlung eines Tumors zur Behandlung von Krebs in vivo, wobei es sich bei dem Farnesylprotein-Transferaseinhibitor um ein (Imidazoly-5-yl)methyl-2-chinolinonderivat der Formel (I) oder eine Verbindung der Formel (II) oder (III), die in vivo zu einer Verbindung der Formel (I) metabolisiert wird, handelt, wobei die Verbindungen durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden
    Figure 00130001

    deren pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei
    die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung steht;
    X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
    R1 für Wasserstoff, C1-12-Alkyl, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, Chinolinyl-C1-6-alkyl, Pyridyl-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, oder einen Rest der Formel -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9 oder -Alk1-S(O)2-R9 steht, wobei Alk1 für C1-6-Alkandiyl steht,
    R9 für Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, C1-8-Alkylamino oder durch C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-8-Alkylamino steht;
    R2, R3 und R16 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, Amino-C1-6-alkyloxy, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, Ar2-Oxy, Ar2-C1-6-Alkyloxy, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethoxy, C2-6-Alkenyl, 4,4-Dimethyloxazolyl stehen; oder,
    wenn R2 und R3 in benachbarten Positionen stehen, sie zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel
    -O-CH2-O- (a-1),
    -O-CH2-CH2-O- (a-2),
    -O-CH=CH- (a-3),
    -O-CH2-CH2- (a-4),
    -O-CH2-CH2-CH2- (a-5) oder
    -CH=CH-CH=CH- (a-6)
    bilden können;
    R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ar1, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl-S(O)-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl stehen;
    R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Ar2-Oxy, Trihalogenmethyl, C1-6-Alkylthio, Di(C1-6-alkyl)amino stehen, oder, wenn R6 und R7 in benachbarten Positionen stehen, sie zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel
    -O-CH2-O- (c-1) oder
    -CH=CH-CH=CH- (c-2)
    bilden können;
    R8 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Imidazolyl, Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C1-6-alkyl oder einen Rest der Formel
    -O-R10 (b-1),
    -S-R10 (b-2),
    -N-R11R12 (b-3)
    steht,
    wobei R10 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, oder einen Rest der Formel -Alk2-OR13 oder -Alk2-NR14R15 steht;
    R11 für Wasserstoff, C1-12-Alkyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht;
    R12 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-16-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylaminocarbonyl, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, eine natürliche Aminosäure, Ar1-Carbonyl, Ar2-C1-6-Alkylcarbonyl, Aminocarbonylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aminocarbonyl, Di(C1-6-alkyl)-amino-C1-6-alkylcarbonyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino, oder einen Rest der Formel -Alk2-OR13 oder -Alk2-NR14R15 steht;
    wobei Alk2 für C1-6-Alkandiyl steht;
    R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht;
    R14 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht;
    R15 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht;
    R17 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Ar1 steht;
    R18 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Halogen steht;
    R19 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    Ar1 für Phenyl oder durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyloxy oder Halogen substituiertes Phenyl steht; und
    Ar2 für Phenyl oder durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyloxy oder Halogen substituiertes Phenyl steht.
  • In den Formeln (2), (II) und (III) ist es weiterhin möglich, daß R4 oder R5 an eines der Stickstoffatome im Imidazolring gebunden sind. In diesem Fall wird der Wasserstoff am Stickstoff durch R4 oder R5 ersetzt und die Bedeutung von an Stickstoff gebundenen R4 und R5 auf Wasserstoff, Ar1, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl-S(O)-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl beschränkt.
  • In den oben und unten genannten Definitionen definiert Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod, C1-6-Alkyl definiert geradkettige und verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen; C1-8-Alkyl umfaßt die unter C1-6-Alkyl definierten geradkettigen und verzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoffatome sowie deren höhere Homologe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Heptyl oder Octyl; C1-12-Alkyl wiederum umfaßt C1-8-Alkyl und dessen höhere Homologe mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl; C1-16-Alkyl wiederum umfaßt C1-12-Alkyl und dessen höhere Homologe mit 13 bis 16 Kohlenstoffatomen wie Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl und Hexadecyl; C2-6-Alkenyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Ethenyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dergleichen; C1-6-Alkandiyl definiert zweiwertige, geradkettige und verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und deren verzweigte Isomere. Der Ausdruck „C(=O)" bezieht sich auf eine Carbonylgruppe, „S(O)" bezieht sich auf ein Sulfoxid und „S(O)2" auf ein Sulfon. Der Ausdruck „natürliche Aminosäure" bezieht sich auf eine natürliche Aminosäure, die über eine durch Abgabe eines Wassermoleküls von der Carboxylgruppe der Aminosäure und der Aminogruppe des restlichen Moleküls gebildete kovalente Amidbindung gebunden ist. Beispiele für natürliche Aminosäuren sind Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Prolin, Phenylanalin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Aspartamsäure, Glutamsäure, Lysin, Arginin, Histidin.
  • Zu den oben erwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Säure- bzw. Basenadditionssalzen gehören die therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säure- und nicht toxischen Basenadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) gebildet werden können. Die Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) mit basischen Eigenschaften lassen sich durch Behandlung der Basenform mit einer geeigneten Säure in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandeln. Zu den geeigneten Säuren gehören beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure; Schwefelsäure; Salpetersäure; Phosporsäure und ähnliche Säuren; oder organische Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure (d. h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
  • Die Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) mit sauren Eigenschaften lassen sich durch Behandeln der Säureform mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze umwandeln. Zu den geeigneten Basensalzformen gehören beispielsweise die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalisalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze und Salze mit Aminosäuren wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen.
  • Der Ausdruck Säure- bzw. Basenadditionssalz umfaßt weiterhin die Hydrate und die Solvate, die von den Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) gebildet werden können. Beispiele für solche Formen sind z. B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Der oben verwendete Ausdruck stereochemisch isomere Formen von Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) definiert alle möglichen Verbindungen, die aus den gleichen Atomen bestehen, die in der gleichen Anordnung von Bindungen gebunden sind, jedoch unterschiedliche, nicht austauschbare dreidimensionale Strukturen aufweisen, die die Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) haben können. Sofern nicht anders erwähnt bzw. angegeben umfaßt die chemische Bezeichnung einer Verbindung die Mischung aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, die diese Verbindung haben kann. Die Mischung kann alle Diastereomere und/oder Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur der Verbindung enthalten. Der Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III), sowohl in reiner Form als auch in einer Mischung miteinander.
  • Einige der Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Obwohl diese Formen nicht explizit in der obigen Formel angegeben sind, so sollen sie doch mit in den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Wann immer im folgenden der Ausdruck „Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) verwendet wird, sollen darunter auch die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- bzw. Basenadditionssalze und alle stereoisomeren Formen fallen.
  • Der Substituent R18 befindet sich vorzugsweise an der 5- oder 7-Stellung der Chinolinoneinheit und, wenn sich R18 in der 7-Stellung befindet, so ist der Substituent R19 in der 8-Stellung.
  • Interessante Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen X für Sauerstoff steht.
  • Weitere interessante Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen die gestrichelte Linie für eine Bindung steht, so daß eine Doppelbindung gebildet wird.
  • Eine weitere Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Di(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -Alk1-C(=O)-R9 steht, wobei Alk1 für Methylen und R9 für durch C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-8-Alkylamino steht.
  • Noch eine weitere Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R3 für Wasserstoff oder Halogen steht und R2 für Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethoxy oder Hydroxy-C1-6-alkyloxy steht.
  • Eine weitere Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R2 und R3 sich in benachbarten Stellungen befinden und zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1), (a-2) oder (a-3) bilden.
  • Noch eine weitere Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R5 für Wasserstoff und R4 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht.
  • Noch eine andere Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R7 für Wasserstoff und R6 für C1-6-Alkyl oder Halogen, vorzugsweise Chlor, insbesondere 4-Chlor, steht.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R8 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, Imidazolyl oder einen Rest der Formel -NR11R12 steht, wobei R11 für Wasserstoff oder C1-12-Alkyl und R12 für Wasserstoff , C1-6-Alkyl , C1-6-Alkyloxy, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl oder einen Rest der Formel Alk2-OR13 steht, wobei R13 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht.
  • Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen, in denen R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Di(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -Alk1-C(=O)-R9 steht, wobei Alk1 für Methylen und R9 für durch C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-8-Alkylamino steht; R2 für Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethoxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy oder Ar1 steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für an den Stickstoff in der 3-Stellung des Imidazols gebundenes Methyl steht; R5 für Wasserstoff steht; R6 für Chlor steht; R7 für Wasserstoff steht, R8 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, Imidazolyl oder einen Rest der Formel -NR11R12 steht, wobei R11 für Wasserstoff oder C1-12-Alkyl und R12 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl oder einen Rest der Formel -Alk2-OR13 steht, wobei R13 für C1-6-Alkyl steht; R17 für Wasserstoff und R18 für Wasserstoff steht.
  • Am meisten bevorzugte Verbindungen sind
    4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon,
    6-[Amino(4-chlorphenyl)-1-methyl-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon;
    6-[(4-Chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon;
    6-[(4-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon-monohydrochlorid-monohydrat;
    6-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon,
    6-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-methyl]-1-methyl-4-(3-propylphenyl)-2(1H)-chinolinon;
    eine stereoisomere Form davon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz; und insbesondere
    (+)-(R)-6-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Verbindung 75 in Tabelle 1 des Experimentellen Teils); oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon.
  • Farnesylprotein-Transferaseinhibitoren lassen sich wie im Stand der Technik bekannt als pharmazeutische Zusammensetzungen formulieren; für die Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) geeignete Beispiele finden sich in WO-97/21701. Zur Herstellung der oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine therapeutisch wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform, als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, die je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen können. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisformen vor, die sich vorzugsweise zur systemischen Verabreichung wie der oralen, parenteralen, perkutanen, rektalen oder topischen Verabreichung oder zur topischen Verabreichung eignen. Bei oralen flüssigen pharmazeutischen Zubereitungen, zu denen Lösungen, Suspensionen, Sirups, Elixiere und Emulsionen zählen, kann man alle üblichen pharmazeutischen Medien verwenden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen, während bei oralen festen pharmazeutischen Zubereitungen, zu denen Pulver, Pillen, Kapseln und Tabletten zählen, Hilfsstoffe wie beispielsweise Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen zur Anwendung gelangen können. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei injizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen besteht der Träger in der Regel zumindest, größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile wie semipolare Lösungsmittel vorhanden sein können, z. B. zur Förderung der Löslichkeit. Als Träger für Injektionslösungen eignen sich beispielsweise Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung. Verbindungen der oben erwähnten Formeln enthaltende Injektionslösungen lassen sich auch für eine länger anhaltende Wirkung in einem Öl formuleiren. Für diesen Zweck geeignete Öle sind beispielsweise Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Sojabohnenöl, synthetische Glycerinester langkettiger Fettsäuren und Mischungen von diesen und anderen Ölen. Bei der Herstellung von Injektionslösungen können geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als Transdermalpflaster, als Direktauftrag, als Salbe oder als Gel. Bei pharmazeutischen Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung können die gewöhnlichen Hilfsstoffe zur Anwendung kommen, zu denen Hilfsstoffe auf Fett- und Wasserbasis zählen, gegebenenfalls mit geeigneten Zusatzstoffen wie Suspensions- oder Netzmitteln. Als für eine topische Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen erwähnt werden, die gewöhnlich für eine topische Verabreichung von Arzneimitteln verwendet werden, z. B. Cremes, Gele, Verbände, Lotionen, Shampoos, Tinkturen, Pasten, Salben, Unguenta, Ovula, Pulver, Inhalationspräparate, Nasensprays, Augentropfen und dergleichen. Insbesondere halbfeste Zusammensetzungen wie Unguenta, Cremes, Gele, Salben und dergleichen lassen sich bequem anwenden, die Anwendung der Zusammensetzungen kann jedoch zum Beispiel auch als Aerosol erfolgen, beispielsweise mit einem Treibmittel wie Stickstoff, Kohlendioxid oder einem Freon, oder ohne Treibmittel, wie bei Pumpsprays oder Tropfen.
  • Zwecks einfacher Verabreichung und , einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform, wie er in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, sind physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einzeldosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille oder Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Zäpfchen, Ovula, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
  • Die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der einen Farnesylprotein-Transferaseinhibitor enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt vorzugsweise oral oder parenteral. Bei der therapeutisch wirksamen Menge handelt es sich um die Menge, die einen Tumor in einem Wirt für eine Bestrahlung wirksam sensibilisiert. Legt man die aktuellen Daten zugrunde, so scheint es, daß man die (+)-(R)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Verbindung 75) als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung oral in einer Menge von 10 bis zu 1500 mg/m2 pro Tag, insbesondere 100 bis 1000 mg/m2 pro Tag, verabreichen kann, entweder als Einzeldosis oder aufgeteilt in mehrere Dosen.
  • Strahlung bedeutet ionisierende Strahlung und vor allem Gammastrahlung, insbesondere die von linearen Beschleunigern oder durch die heutzutage gewöhnlich verwendeten Radionukleiden emittierte Strahlung. Die Bestrahlung des Tumors kann extern oder intern erfolgen.
  • Vorzugsweise beginnt man mit der Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung bis zu einen Monat, insbesondere bis zu 10 Tage oder eine Woche, vor der Bestrahlung des Tumors. Weiterhin ist es vorteilhaft, die Bestrahlung des Tumors intervallweise durchzuführen und in dem Zeitraum zwischen der ersten und der letzten Bestrahlungssitzung mit der Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung fortzufahren.
  • Die Menge an Farnesylprotein-Transferaseinhibitor, die Strahlungsdosis und die Intervalle zwischen den Strahlungsdosen hängen von einer Reihe von Parametern wie der Tumorart, dessen Lage und der Reaktion des Patienten auf Chemo- bzw. Radiotherapie ab und sind letztendlich in jedem Einzelfall von Arzt und Radiologen festzulegen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Krebstherapie bei einem Wirt, der einen Tumor beherbergt, bei dem man
    • – eine strahlungssensibilisierende Menge eines Farnesylprotein-Transferaseinhibitors vor, während oder nach
    • – einer Bestrahlung des Wirts in der Nähe des Tumors verabreicht.
  • Zu Tumoren, die gehemmt werden können, zählen Lungenkrebs (z. B. Adenokarzinom), Bauchspeicheldrüsenkrebs (z. B. Bauchspeicheldrüsenkarzinome wie zum Beispiel exokrines Bauchspeicheldrüsenkarzinom), Dickdarmkrebs (z. B. Kolorektalkarzinome, wie zum Beispiel Kolon-Adenokarzinom und Kolonadenom), hämopoetische Tumore der Lymphwege (z. B. akute lymphatische Leukämie, B-Zellen-Lymphom, Burkitt-Lymphom), myeloische Leukämien (zum Beispiel akute myeloische Leukämie (AML)), Schilddrüsenfollikelkrebs, Myelodysplasie-Syndrom (MDS), Tumore mesenchymalen Ursprungs (z. B. Fibrosarkome sowie Rhabdomyosarkome), Melanome, Teratokarzinome, Neuroblastome, Gliome, gutartige Hauttumore (z. B. Keratoakanthome), Brustkrebs, Nierenkrebs, Ovarialkarzinom, Blasenkrebs sowie Epidermiskrebs, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
  • Experimenteller Teil
  • In den folgenden Tabellen sind die Formeln der Verbindungen der Formel (I), ihre physikalischen Daten und Verweise auf die Beispiele in WO-97/21701, nach denen die in Rede stehenden Verbindungen hergestellt werden können, aufgeführt. In dem pharmakologischen Beispiel ist die strahlungssensibilisierende Wirkung der Verbindungen der Formel (I) veranschaulicht. Tabelle 1:
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Tabelle 2:
    Figure 00290002
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Tabelle 3:
    Figure 00320001
    Tabelle 4:
    Figure 00320002
    Figure 00330001
    Tabelle 5:
    Figure 00330002
    Tabelle 6:
    Figure 00330003
    Figure 00340001
    Tabelle 7:
    Figure 00340002
    Figure 00350001
    Tabelle 8:
    Figure 00350002

  • Pharmakologisches Beispiel 1
  • Männliche athymische Nacktmäuse mit einem Gewicht von ungefähr 22 bis 25 g wurden an Tag 0 in der Leistenregion subkutan mit 1 × 106 humanen LoVo-Kolontumorzellen (LoVo-Zellen) inokuliert. Nach drei Wochen, in denen sich die Tumore etablieren konnten (Durchmesser ca. 0,5 bis 1 cm), wurde die orale Behandlung mit Lösungsmittel bzw. Verbindung 75 begonnen, wobei an Tag 32 entweder eine Einzelbestrahlung durchgeführt wurde oder nicht. Als Wirkungsparameter dienten die Tumorwachstumsrate und das Gewicht des Tumors an Tag 42.
  • Verbindung 75 wurde in Wasser gelöst, mit 1 N HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und zweimal täglich (bid) oral (p. o.) als 0,1 ml der Lösung der Verbindung pro 10 g Körpergewicht der Maus verabreicht. Die verabreichte Dosis betrug entweder 50 oder 100 mg Verbindung pro kg Körpergewicht; die Behandlung erfolgte entweder vor der Bestrahlung (Tage 22–32), nach der Bestrahlung (Tage 32–42) oder während der Dauer des Experiments (Tage 22–42).
  • Die Bestrahlungsbehandlung bestand aus einer einzelnen Strahlendosis an Tag 32 mit einer Dosis von 7 Gy, die das Tumorwachstum in unbehandelten Tieren stabilisierte, d. h. eine Dosis, die die Zunahme der Größe des Tumors stoppte, jedoch andererseits auch nicht zu einer Abnahme seiner Größe führte.
  • In der folgenden Tabelle (Tabelle 9) sind alle im Experiment ausgewerteten Arme gezeigt. In jeden Arm des Experiments wurden 16 Tiere aufgenommen. Die Spalte "Tumor (g)" enthält den Medianwert des Tumorgewichts der an Tag 42 des Experiments getöteten Tiere. Figuren 1 und 2 stellen die beobachteten Daten in graphischer Form dar.
  • 1 zeigt die Verteilung der Tumorgewichte (g) der Versuchstiere, die 50 mpk Testverbindung (p. o., bid) erhielten.
  • 2 zeigt die Verteilung der Tumorgewichte (g) der Versuchstiere, die 100 mpk Testverbindung (p. o., bid) erhielten.
  • Der graue Kasten in den Figuren gibt die 25–75 Perzentilen wieder, die durchgezogene schwarze Linie darin stellt den Medianwert dar, die von dem grauen Kasten ausgehenden Linien zeigen die 10–90 Perzentilen und die schwarzen Punkte sind die Ausreißer. Die römischen Zahlen entsprechen den Versuchstiergruppen in Tabelle 9.
  • Aus der statistischen Analyse der Daten folgt, daß durch eine Behandlung mit Verbindung 75 (sowohl 50 als auch 100 mpk) die Wirkung der Bestrahlung potenziert und daß insbesondere eine Vorbehandlung mit Verbindung 75 (sowohl 50 als auch 100 mpk) und Bestrahlung das Tumorgewicht in statistisch signifikanter Weise (verglichen mit Bestrahlung allein) reduziert.
  • Tabelle 9 Table 9
    Figure 00380001
  • Beispiel 2
  • Strahlenresistente humane Gliomazellinien (SF763, U87, U251) wurden 48 h vor der Bestrahlung (2 Gy) mit Verbindung 75 behandelt. Die verabreichte Dosis betrug bei U251 0,4 nM und bei SF763 und U87 2 nM.
  • Durch die Verabreichung von Verbindung 75 an die Zellen wird die Überlebensrate der Zellen nach der Bestrahlung dramatisch reduziert: für SF763 und U87 konnte eine Abnahme der überlebenden Fraktion auf etwa 55% gezeigt werden, während die Abnahme bei U251 25% betrug.
  • Diese Ergebnisse zeigen, daß durch eine Behandlung mit Verbindung 75 strahlenresitente Zellen gegenüber Strahlung resensibilisiert werden.

Claims (14)

  1. Verwendung von wenigstens einem Farnesylprotein-Transferaseinhibitor zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit radiosensibilisierenden Eigenschaften zur Verabreichung vor, während oder nach der Bestrahlung eines Tumors zur Behandlung von Krebs in vivo, wobei es sich bei dem Farnesylprotein-Transferaseinhibitor um eine Verbindung der Formel (I) oder eine Verbindung der Formel (II) oder eine Verbindung der Formel (III), die in vivo zu einer Verbindung der Formel (I) metabolisiert wird, wobei die Verbindungen durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden
    Figure 00400001
    eine stereoisomere Form davon, ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz davon, handelt, wobei die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung steht; X für Sauerstoff oder Schwefel steht; R1 für Wasserstoff, C1-12-Alkyl, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, Chinolinyl-C1-6-alkyl, Pyridyl-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, oder einen Rest der Formel -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9 oder -Alk1-S(O)2-R9 steht, wobei Alk1 für C1-6-Alkandiyl steht, R9 für Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, C1-8-Alkylamino oder durch C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-8-Alkylamino steht; R2, R3 und R16 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, Amino-C1-6-alkyloxy, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, Ar2-Oxy, Ar2-C1-6-Alkyloxy, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethoxy, C2-6-Alkenyl, 4,4-Dimethyloxazolyl stehen; oder, wenn R2 und R3 in benachbarten Positionen stehen, sie zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2-O- (a-2), -O-CH=CH- (a-3), -O-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2- (a-5) oder -CH=CH-CH=CH- (a-6) bilden können; R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ar1, C1-6-Alkyl, Hydroxy- C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl-S(O)-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl stehen; R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Ar2-Oxy, Trihalogenmethyl, C1-6-Alkylthio, Di(C1-6-alkyl)amino stehen, oder, wenn R6 und R7 in benachbarten Positionen stehen, sie zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-O- (c-1) oder -CH=CH-CH=CH- (c-2) bilden können; R8 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Imidazolyl, Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -O-R10 (b-1), -S-R10 (b-2), -N-R11R12 (b-3) steht, wobei R10 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, einen Rest der Formel -Alk2-OR13 oder -Alk2-NR14R15 steht; R11 für Wasserstoff, C1-12-Alkyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht; R12 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-16-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl , C1-6-Alkylaminocarbonyl , Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, eine natürliche Aminosäure, Ar1-Carbonyl, Ar2-C1-6-Alkylcarbonyl, Aminocarbonylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aminocarbonyl, Di(C1-6-alkyl)-amino-C1-6-alkylcarbonyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino, oder einen Rest der Formel -Alk2-OR13 oder -Alk2-NR14R15 steht; wobei Alk2 für C1-6-Alkandiyl steht; R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl steht; R14 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht; R15 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht; R17 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Ar1 steht; R18 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Halogen steht; R19 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; Ar1 für Phenyl oder durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyloxy oder Halogen substituiertes Phenyl steht; und Ar2 für Phenyl oder durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyloxy oder Halogen substituiertes Phenyl steht.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Farnesylprotein-Transferaseinhibitor um eine Verbindung der Formel (I) handelt und wobei X für Sauerstoff steht.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Farnesylprotein-Transferaseinhibitor um eine Verbindung der Formel (I) handelt und wobei die gestrichelte Linie für eine Bindung steht.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Farnesylprotein-Transferaseinhibitor um eine Verbindung der Formel (I) handelt und wobei R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl oder Mono- oder Di(C1-6-alkyl) amino-C1-6-alkyl steht.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Farnesylprotein-Transferaseinhibitor um eine Verbindung der Formel (I) handelt und wobei R3 für Wasserstoff und R2 für Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethoxy oder Hydroxy-C1-6-alkyloxy steht.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Farnesylprotein-Transferaseinhibitor um eine Verbindung der Formel (I) handelt und wobei R8 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, Imidazolyl, oder einen Rest der Formel -NR11R12 steht, wobei R11 für Wasserstoff oder C1-12-Alkyl und R12 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl, Hydroxy oder einen Rest der Formel -Alk2-OR13 steht, wobei R13 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon; 6-[Amino(4-chlorphenyl)-1-methyl-1H-imidazol-5-yl-methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon; 6-[(4-Chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon; 6-[(4-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon-monohydrochlorid-monohydrat; 6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon und 6-Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-methyl]-1-methyl-4-(3-propylphenyl)-2(1H)-chinolinon; eine stereoisomere Form davon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz davon handelt.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um (+)-(R)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon handelt.
  9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man eine therapeutisch wirksame Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung oral, parenteral, rektal oder topisch verabreicht.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei man die pharmazeutische Zusammensetzung oral in einer Menge von 10 bis 1500 mg/m2 pro Tag entweder als Einzeldosis oder in mehr als eine Dosis aufgeteilt verabreicht.
  11. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Bestrahlung um eine ionisierende Bestrahlung handelt.
  12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Bestrahlung des Tumors extern oder intern erfolgt.
  13. Verwendung nach Anspruch 1, wobei man mit der Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung bis zu einen Monat vor der Bestrahlung des Tumors beginnt.
  14. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Bestrahlung des Tumors in Intervallen erfolgt und die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung zwischen der ersten und der letzten Bestrahlungssitzung weiterhin erfolgt.
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