DE60317537T2

DE60317537T2 - Präoperative behandlung von brustkrebs

Info

Publication number: DE60317537T2
Application number: DE60317537T
Authority: DE
Inventors: Lorne J. Winnipeg Brandes
Original assignee: University of Manitoba
Current assignee: University of Manitoba
Priority date: 2002-09-03
Filing date: 2003-09-02
Publication date: 2008-10-23
Also published as: US20060160755A1; AU2003269621A1; CA2497246A1; US20080318880A1; WO2004022163A1; JP2006516532A; EP1545709A1; DE60317537T8; ATE378089T1; KR20060039387A; DE60317537D1; EP1545709B1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Brustkrebs.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Eine der wichtigsten chemotherapeutischen Behandlungen ist diejenige von malignem Wachstum (Krebs) in Menschen. Das Ziel der Chemotherapie ist die vollständige Ausmerzung von klonogenen Tumoren oder malignen Zellen bei geringster Beeinträchtigung des Patienten. Eine der Haupteinschränkungen eines chemotherapeutischen Ansatzes, um mit humanem Krebs fertig zu werden, besteht in dem allgemeinen Unvermögen von Antikrebsmitteln zwischen normalen Zellen und Tumorzellen zu unterscheiden. Antineoplastische Mittel haben die geringsten therapeutischen Indices von allen bei Menschen verwendeten Wirkstoffklassen und erzeugen folglich erhebliche und potenziell lebensbedrohende Toxizitäten. Bestimmte häufig verwendet antineoplastische Mittel weisen für bestimmte Gewebe spezifische und akute Toxizitäten auf. Beispielsweise weisen Vincaalkaloide eine erhebliche Toxizität für Nervengewebe auf, während Adriamycin eine spezifische Toxizität für Herzgewebe und Bleomycin für Lungengewebe aufweisen. Im Allgemeinen weisen beinahe alle Mitglieder der Hauptkategorien von antineoplastischen Mitteln beträchtliche Toxizitäten für normale Zellen von gastrointestinalen, epidermalen und myelopoietischen Geweben auf.
Im Allgemeinen ist die Toxizität, welche antineoplastische Mittel für die pluripotenten Stammzellen von myelopoietischem Gewebe aufweisen, der dosislimitierende Gesichtspunkt für die chemische Kontrolle von Krebs in Menschen. Diese Toxizität rührt daher, dass die meisten Antikrebsmittel vorzugsweise gegen proliferierende Zellen wirken, jedoch mit keinem signifikanten Vermögen, zwischen sich teilendem normalem Gewebe und sich teilendem Tumorgewebe zu unterscheiden.
In bestimmten Typen von lokal fortgeschrittenem Brustkrebs, insbesondere inflammatorischem oder T3- bis T4-Brustkrebs, wird vor der operativen Entfernung des Tumors eine Behandlung mit Chemotherapeutika angewendet, um die Tumorgröße zu verringern. T3-Tumore sind Tumore mit einer Größe von > 3 und < 4 cm. T3-Tumore können in Abhängigkeit davon, wo in der Brust sich die Tumore befinden, operabel oder inoperabel sein. Sie sind beispielsweise oft inoperabel, wenn sie sich nahe an der Brustwand befinden, insbesondere bei kleinen Brüsten. T4- Tumore sind Tumore mit einer Größe von > 4 cm und sind allgemein inoperabel. Inflammatorischer Brustkrebs infiltriert die Lymphbahnen der Haut, ist üblicherweise ein diffuser Tumor und hochgradig bösartig.
In den US-Patenten Nr. 6,288,799 , 5,859,065 , 5,708,329 , 5,747,543 und 5,618,846 , der Universität von Manitoba ist ein verbessertes Verfahren für die in vivo chemotherapeutische Behandlung von Krebs beschrieben, bei dem zunächst eine Verbindung verabreicht wird, welche die normale Zellproliferation inhibiert, während die maligne Zellproliferation gefördert wird, insbesondere ein für intrazelluläre Histaminrezeptoren selektiver, wirksamer Antagonist, in einer ausreichenden Menge, um die Bindung von intrazellulärem Histamin an die Rezeptoren in normalen und malignen Zellen zu inhibieren. Nach einer ausreichenden Zeitdauer für das Inhibieren der Bindung von intrazellulärem Histamin wird ein Chemotherapeutika verabreicht. Es wird ein verbesserter toxischer Effekt auf die Krebszellen von dem Chemotherapeutika erhalten, während jede nachteilige Wirkung des Chemotherapeutikums auf normale Zellen, insbesondere Knochenmarkszellen und gastrointestinale Zellen, signifikant verbessert ist. Eine verwendbare Verbindung, welche die normale Zellproliferation inhibiert, während die maligne Zellproliferation gefördert wird ist N,N-Diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy]ethanamin, hierin als DPPE abgekürzt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es wurde nun in einer klinischen Phase II-Studie überraschend gefunden, dass das in den oben erwähnten Patenten beschriebene Verfahren, falls eine Kombination eines Antracyclin-Chemotherapeutikums und eines Taxan-Therapeutikums verwendet wird, ein wirksames Verfahren zur neoadjuvanten Behandlung von inflammatorischem Brustkrebs oder T3- bis T4-Brustkrebs darstellt. Zusätzlich führt das Verfahren zu einer postoperativen Langzeitüberlebensdauer.
Die vorliegenden Erfindung stellt folglich die Verwendung mindestens einer Diphenylverbindung der Formel:
wobei X und Y jeweils Fluor, Chlor oder Brom sind, Z eine Alkylengruppe aus 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder =C=O ist oder die Phenylgruppen so verbunden sind, dass ein Dreiringsystem gebildet wird, o und p 0 oder 1 sind, R₁ und R₂ jeweils eine Alkylgruppe sind, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, oder so miteinander verbunden sind, dass ein Heterozyklus mit dem Stickstoffatom gebildet wird, und n 1, 2 oder 3 ist, oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon, und der Kombination eines Anthracyclin-Chemotherapeutikums und eines Taxan-Chemotherapeutikums bei der Herstellung eines Medikaments zur neoadjuvanten Chemotherapie menschlicher Patienten mit inflammatorischem Brustkrebs oder T3- oder T4-Brustkrebs, indem die Patienten einer Vielzahl von Chemotherapiezyklen in zuvor festgelegten Zeitabständen unterzogen werden bis das Krebsgewebe sich auf eine operable Größe verringert hat oder in Remission ist, wobei jeder Zyklus umfasst:

(a) zunächst das Verabreichen der mindestens einen Diphenylverbindung an den Patienten, und,
(b) nach einer ausreichenden Zeitdauer zur Ermöglichung einer Inhibierung der Bindung von intrazellulärem Histamin, das nachfolgende Verabreichen der Kombination von Chemotherapeutika an den Patienten.

In der Anmeldung der vorliegenden Erfindung werden die Diphenylverbindung und die Chemotherapeutika allgemein durch intravenöse Infusion verabreicht. Gemäß einem bevorzugtem Verfahren wird dem Patienten eine Lösung der Diphenylverbindung während einer gewünschten Zeitspanne vor der Verabreichung der Chemotherapeutika verabreicht und anschließend wird eine Lösung der Chemotherapeutika in Kombination mit der Diphenylverbindung während der Zeitspanne der Verabreichung der Chemotherapeutika verabreicht. Falls gewünscht wird eine Lösung der Diphenylverbindung nach Beendigung der Verabreichung der Chemotherapeutika für eine gewünschte Zeitspanne verabreicht, um die Nebeneffekte der Verabreichung der Chemotherapeutika abzumildern.
ALLGEMEINE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In der vorliegenden Erfindung wird eine Diphenylverbindung verwendet, die ein wirksamer Antagonist der Histaminbindung an den intrazellulären Histaminrezeptor ist und in einer ausreichenden Menge verabreicht wird, um die Bindung von intrazellulärem Histamin an die intrazelluläre Bindungsstelle (H_IC) in normalen Zellen zu inhibieren. Solche Verbindungen weisen einen pKi von wenigstens etwa 5, vorzugsweise von wenigstens etwas 5,5 auf.
Spezifische wirksame Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind Diphenylverbindungen der Formel:
wobei X und Y jeweils Fluor, Chlor oder Brom sind, Z eine Alkylengruppe aus 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder =C=O ist, o und p 0 oder 1 sind, R₁ und R₂ jeweils eine Alkylgruppe sind, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, oder so miteinander verbunden sind, dass ein Heterozyklus mit dem Stickstoffatom gebildet wird, und n 1, 2, oder 3 ist. Es können pharmazeutisch annehmbare Salze der Diphenylverbindungen eingesetzt werden.
Alternativ können die Benzolringe so verbunden sein, dass ein Dreiringsystem gemäß der Struktur:
gebildet wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Gruppe
eine Diethylaminogruppe, obwohl andere Alkylaminogruppen, wie Dimethylamino, und, in einer anderen bevorzugten Ausführungsform, eine Morpholinogruppe, eingesetzt werden können, obwohl andere Heterozyklusgruppen, wie Piperazino, einge setzt werden können. o und p sind üblicherweise 0, wenn Z eine Alkylengruppe ist und n kann 2 sein. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist Z -CH₂-, n ist 2, o und p sind jeweils 0 und
ist eine Diethylaminogruppe. Diese Verbindung, nämlich N,N-Diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy]ethanamin, die in der Form der freien Base oder in der Form seines Hydrochloridsalzes oder eines anderen pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen kann, wird hierin als DPPE abgekürzt. Neben einer Methylengruppe, welche die Benzolringe verbindet, können andere Verbindungsgruppen, wie =C=O, eingesetzt werden. Die Benzolringe können neben den Halogenatomen mit anderen Substituenten, beispielsweise einer Imidazolgruppe, versehen sein.
Die in der vorliegenden Erfindung eingesetzte Diphenylverbindung wird dem Patienten auf irgendeine geeignete Art und Weise verabreicht, wie durch eine intravenöse Injektion einer Lösung davon in einem wässrigen pharmazeutisch annehmbaren Vehikel. Die Diphenylverbindung wird dem Patienten während einer Zeitspanne vor der Verabreichung der Chemotherapeutika verabreicht.
Die hierin verwendeten Chemotherapeutika sind Antracycline, vorzugsweise Doxorubicin und Epirubicin; und Taxane, vorzugsweise Taxol (Marke von Bristol-Myers Squibb für Paclitaxel) und Taxoter (Marke von Aventis Pharma für Docetaxel). Die Mischung von Chemotherapeutika wird auf irgendeine Art und Weise, die mit deren normalen Verabreichungsweise in der herkömmlichen Brustkrebstherapie vereinbar ist, eingesetzt, üblicherweise durch eine intravenöse Infusion einer Lösung davon.
Die Verabreichung der Diphenylverbindung an den Patienten vor der Verabreichung der Chemotherapeutika ist erforderlich, damit die Diphenylverbindung die Bindung von intrazellulärem Histamin in normalen und malignen Zellen inhibieren kann und als Folge davon die Proliferation der normalen Zellen herunterfährt, die Proliferation von malignen Zellen jedoch erhöht.
Die Zeitdauer der Verabreichung der Diphenylverbindung vor der Verabreichung der Chemotherapeutika hängt von der Diphenylverbindung, dessen Verabreichungsart und der Größe des Patienten ab. Im Allgemeinen wird die Diphenylverbindung dem Patienten für etwa 30 bis etwa 90 Minuten, vorzugsweise etwa 60 Minuten, vor der Verabreichung der Chemotherapeutika verabreicht.
Die Menge der an den Patienten verabreichten Diphenylverbindung hängt von den zu lindernden Nebeneffekten ab, sollte jedoch wenigstens zur Inhibierung der Bindung von intrazellulärem Histamin in normalen Zellen ausreichend sein. Die erforderliche Menge, um die vorteilhaften Wirkungen der vorliegenden Erfindung zu erreichen, hängt ab von der eingesetzten Diphenylverbindung, der eingesetzten Chemotherapeutika und der Menge dieser eingesetzten Mittel ab.
Im Allgemeinen beträgt die bei Menschen eingesetzte Menge der Diphenylverbindung etwa 8 bis etwa 320 mg/M² des Menschen, an den die Diphenylverbindung verabreicht wird, wobei etwa 8 und 240 mg/M² die optimale Dosis für einen gastrointestinalen Schutz bzw. Knochenmarksschutz ist. Oberhalb dieses Dosisbereichs ist die vorliegende Erfindung in der Lage, eine verbesserte chemotherapeutische Wirkung auf Brustkrebszellen zu erzielen, während gleichzeitig auch normale Zellen in einer Vielzahl von Fällen, in denen die traditionelle Chemotherapie zu einer Schädigung von am Erkrankungsprozess nicht beteiligten normalen Zellen oder Geweben führt, vor einer Schädigung durch die Chemotherapeutika bewahrt werden.
In der neoadjuvanten Behandlung von inflammatorischem oder T3- bis T4-Brustkrebs wird die Diphenylverbindung vorzugsweise in einer Menge von etwa 3 bis etwa 10 mg/kg des Patienten verwendet, die intravenös während einer Zeitspanne von etwa 30 bis etwa 90 Minuten vor der Verabreichung der Chemotherapeutika verabreicht wird, und für die Zeitspanne der Verabreichung des Chemotherapeutikums fortgesetzt wird. In der hierin beschriebenen bestimmten klinischen Phase II-Studie wurden 6 mg/kg DPPE in Form seines Hydrochloridsalzes verwendet, das intravenös als wässrige Lösung davon während 80 Minuten verabreicht wurde, wobei die letzten 20 Minuten von der Infusion der Chemotherapeutika begleitet waren, gefolgt von der intravenösen Verabreichung einer wässrigen Lösung mit einer Dosis von 2,5 mg/kg DPPE für 180 Minuten, begleitet von der Infusion von Taxol, oder für 60 Minuten, begleitet von der Infusion von Taxoter.
Ein zweites Regimen für die DPPE/Taxoter-Behandlung ist die intravenöse Verabreichung einer wässrigen Lösung von DPPE für 80 Minuten, wobei die letzten 20 Minuten von der Infusion des Taxoters begleitet sind, gefolgt von der Infusion des Taxoters alleine für 40 Minuten.
Die hierin eingesetzten Chemotherapeutika werden vorzugsweise in einer Gesamtmenge von 75 bis etwa 225 mg/M² des Patienten, übereinstimmend mit der Identität des Chemotherapeutikums, eingesetzt. Die Chemotherapeutika können in einer Menge von etwa 50 bis etwa 60 mg/M² des Patienten für Doxorubicin oder Epirubicin, etwa 175 bis etwa 225 mg/M² Taxol und etwa 75 bis etwa 100 mg/M² Taxoter verabreicht werden. In der hierin beschriebenen bestimmten klinischen Phase II-Studie wurden 50 mg/M² Doxorubicin oder Epirubicin und 175 mg/M² Taxol oder 75 mg/M² Taxoter eingesetzt, die während den letzten 20 Minuten der Infusion der DPPE-Lösung und während weiterer 180 Minuten für Taxol oder 60 Minuten für Taxoter, begleitet von der Infusion einer 2,5 mg/kg DPPE-Lösung, verabreicht wurden.
Wie oben erwähnt, werden die Patienten mit inflammatorischem Brustkrebs oder T3- bis T4-Brustkrebs einer Anzahl von Chemotherapiezyklen in zuvor festgelegten Zeitabständen unterzogen, um die Größe des Tumors auf eine operable Größe zu verringern. Die Anzahl von Zyklen für jeden Patienten beträgt im Allgemeinen etwa 5 bis etwa 8 Zyklen, wobei etwa 21 bis 28 Tage zwischen jedem Zyklus liegen. In der klinischen Phase II-Studie wurden die Patienten 6 Zyklen in Zeitabständen von 21 Tagen unterzogen.
Wie hierin dargelegt, wurde eine klinische Phase II-Studie mit Patienten mit inflammatorischem oder T3- bis T4-Brustkrebs durchgeführt, in welcher den Patienten DPPE verabreicht wurde, gefolgt von Doxorubicin oder Epirubicin und Taxol oder Taxoter. Verschiedene Daten der klinischen Studie wurden erfasst und analysiert.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass DPPE zusammen mit Doxorubicin/Epirubicin und Taxol/Taxoter eine wirksame neoadjuvante Behandlung darstellte, die zu einer postoperativen Langzeitüberlebensdauer führte.
BEISPIEL
Dieses Beispiel veranschaulicht die neoadjuvante Behandlung von inflammatorischem oder T3-T4-Brustkrebs.
Eine klinische Phase II-Studie wurde durchgeführt, in der Patienten (N = 8) mit inflammatorischem (N = 7) und T3- bis T4-(N = 1) Brustkrebs mit einer Kombination von DPPE und Epirubicin (EPI/Taxol (N = 5), einer Kombination von DPPE und Doxorubicin (DOX)/Taxol (N = 2) und DPPE und einer Kombination von DPPE und Epirubicin/Taxoter (N = 1) behandelt wurden. DPPE wurde mit einer Dosis von 6 mg/M² während 80 Minuten mit einer Kombination von Epirubicin oder Doxorubicin mit einer Dosis von 50 mg/M² und Taxol mit einer Dosis von 175 mg/M² oder Taxoter mit einer Dosis von 75 mg/M² während den letzten 20 Minuten, und weiteren 180 Minuten für Taxol oder 60 Minuten für Taxoter mit einer Dosis von 2,5 mg/kg verabreicht. Die Behandlung wurde mit Zeitabständen von 21 Tagen für 6 Zyklen wiederholt. Die acht Patienten mit inflammatorischem oder T3- bis T4-Brustkrebs hatten keine frühere Chemo- oder Strahlenbehandlung. Nach Beendigung der Chemotherapiezyklen wurde das Krebsgewebe entfernt und die Patienten beobachtet.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 gezeigt. In dieser Tabelle steht die Abkürzung TTP für die Zeitspanne bis zur Progression (time to progression) und die Abkürzung OS steht für das Gesamtüberleben. Zwei Langzeitüberlebende (45+ und 53+ Monate) hatten eine gemischte High-Grade-Tumor-Vorbehandlung, jedoch keine postoperative High-Grade-Komponente. Ein dritter Patient mit nur High-Grade-Zellen oder -Zytologie, wies eine vollständige klinische/pathologische Remission auf. Dieser Patient blieb bei 55+ Monaten krankheitsfrei.
Diese Befunde stehen im Einklang mit der in der ebenfalls anhängigen US-Anmeldung Nr. 60/331,242, eingereicht am 9. November 2001 im Namen von Lorne Brandes und Mark Vincent, vorgeschlagenen Hypothese, dass eine DPPE-basierte Chemotherapie sich vorrangig vorzugsweise auf maligne High-Grade-Zellpopulationen richtet.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Als Zusammenfassung dieser Offenbarung stellt die vorliegenden Erfindung eine neoadjuvante, chemotherapeutische Behandlung von inflammatorischem oder T3- bis T4-Brustkrebs bereit. TABELLE 1 ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE DER NEOADJUVANTEN THERAPIE

Nr. Patienten Zyklen (Gesamt) Antwort* TTP OS

(Mittelwert, Mte.)

CR PR NR

8^† 46 4/2* 3/4* 1/2* 21 43+

^†5 DPPE/EPI/TAXOL; 2 DPPE/DOX/TAXOL; 1 DPPE/EPI/TAXOTER
*Pathologische Kriterien

Claims

Verwendung mindestens einer Diphenylverbindung der Formel
wobei X und Y jeweils Fluor, Chlor oder Brom sind, Z eine Alkylengruppe aus 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder =C=O ist oder die Phenylgruppen so verbunden sind, dass ein Dreiringsystem gebildet wird, o und p 0 oder 1 sind, R₁ und R₂ jeweils eine Alkylgruppe sind, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, oder so miteinander verbunden sind, dass ein Heterozyklus mit dem Stickstoffatom gebildet wird, und n 1, 2 oder 3 ist, oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon, und der Kombination eines Anthracyclin-Chemotherapeutikums und eines Taxan-Chemotherapeutikums bei der Herstellung eines Medikaments zur neoadjuvanten Chemotherapie menschlicher Patienten mit inflammatorischem Brustkrebs oder T3- oder T4-Brustkrebs, indem die Patienten einer Vielzahl von Chemotherapiezyklen in zuvor festgelegten Zeitabständen unterzogen werden bis das Krebsgewebe sich auf eine operable Größe verringert hat oder in Remission ist, wobei jeder Zyklus umfasst: (a) zunächst das Verabreichen der mindestens einen Diphenylverbindung an den Patienten, und, (b) nach einer ausreichenden Zeitdauer zur Ermöglichung einer Inhibierung der Bindung von intrazellulärem Histamin, das nachfolgende Verabreichen der Kombination von Chemotherapeutika an den Patienten.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Gruppe
eine Diethylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine Piperazinogruppe, vorzugsweise eine Diethylaminogruppe, ist, wobei in diesem Fall Z -CH₂ ist, n 2 ist und o und p jeweils 0 sind, gegebenenfalls in Form eines Hydrochloridsalzes.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Anthracyclin-Chemotherapeutikum Doxorubicin oder Epirubicin ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Taxan-Chemotherapeutikum Taxol oder Taxoter ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Diphenylverbindung dem Patienten 30 bis 90 Minuten, vorzugsweise 60 Minuten, vor der Verabreichung der Kombination von Chemotherapeutika verabreicht wird, vorzugsweise durch intravenöse Infusion einer Lösung der Diphenylverbindung über einen Zeitraum von bis zu 90 Minuten vor der Verabreichung der Chemotherapeutika, und während der Verabreichung der Kombination von Chemotherapeutika beibehalten wird, besonders bevorzugt durch Verabreichen der Diphenylverbindung für 60 Minuten vor der Verabreichung der Kombination von Chemotherapeutika und wobei die Verabreichung während der intravenösen Infusion der Kombination von Chemotherapeutika beibehalten wird.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Verabreichung des Taxan-Chemotherapeutikums, gegebenenfalls in Kombination mit dem Anthracyclin-Chemotherapeutikum, während 20 Minuten unter Beibehaltung der Infusion der Diphenylverbindung erfolgt, gefolgt von der fortgesetzten Infusion der Diphenylverbindung für den Rest der Verabreichung des Taxan-Chemotherapeutikums.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Diphenylverbindung in einer Menge von 8 bis 240 mg/M² des Patienten, vorzugsweise 3 bis 10 mg/kg des Patienten, besonders bevorzugt 6 mg/kg, verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Kombination von Chemotherapeutika in einer Menge von 50 bis 60 mg/M², vorzugsweise 50 mg/M², des Patienten für Doxorubicin und Epirubicin, 175 bis 225 mg/M², vorzugsweise 175 mg/M², für Taxol und 75 bis 100 mg/M², vorzugsweise 75 mg/M², für Taxoter verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Anzahl von Zyklen der chemotherapeutischen Behandlung 5 bis 10 beträgt, die in Zeitabständen von 21 bis 28 Tagen verabreicht werden.