DE69433140T2

DE69433140T2 - Behandlung von metastasierendem nicht auf hormonbehandlung ausprechendem prostatakrebs

Info

Publication number: DE69433140T2
Application number: DE69433140T
Authority: DE
Inventors: Lorne J. Brandes
Original assignee: University of Manitoba; Manitoba Cancer Treatment and Research Foundation
Current assignee: University of Manitoba; Manitoba Cancer Treatment and Research Foundation
Priority date: 1993-12-27
Filing date: 1994-12-07
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2014-12-08
Also published as: US5432168A; AU1188995A; DE69433140D1; ES2210278T3; EP0737067A1; CA2179377C; WO1995017887A1; CA2179377A1; JPH09506902A; AU699798B2; JP3194525B2; ATE249211T1; EP0737067B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Prostatakrebs.
Krebs der Prostata ist derzeit der am meisten diagnostizierte Krebs bei Männern. Es wird geschätzt, dass in 1993 110 000 neue Fälle an Prostatakrebs allein in den USA diagnostiziert werden, wobei 45 000 durch diese Krankheit sterben werden. Prostatakrebs ist derzeit an dritter Stelle als Ursache für krebsspezifische Tode bei Männern im Altersbereich von 55 bis 74. Es ist abzusehen, dass bis zum Jahr 2000 eine 90%ige Zunahme im jährlichen Auftreten der Erkrankung und eine 37%ige Zunahme in den jährlichen Sterberaten zu beobachten sein werden. Obgleich Prostatakrebs ein relativ indolentes Neoplasma bei Älteren sein kann, ist die Gesamtabnahme in der Lebensspanne bei Patienten mit dieser Erkrankung etwa 10 Jahre.
Eine Verbesserung bei der Behandlung von Prostatakrebs hat sich auf den frühen Nachweis zentriert; in den letzten Jahren hat ein Screening-Test (Prostata-spezifisches Antigen oder PSA) die Leistungskraft der Diagnose dieser Erkrankung in asymptotischen Patienten erhöht, obgleich er nicht gänzlich spezifisch ist. Die Behandlung von frühem Prostatakrebs bei Männern unter einem Alter von 65 hat sich auf den chirurgischen Radikaleingriff und/oder die Radiotherapie fokussiert, jedoch ist der Effekt dieses aggressiven Ansatzes auf die Gesamtüberlebensrate diskutierbar. Die Herangehensweise der Behandlung bei Männern über einem Alter von 65 ist historisch stärker konservativ gewesen, und sie basiert auf der Ablation der Testosteronherstellung. Dieses Ergebnis wird durch die Verabreichung von weiblichen Hormonen (Östrogen) oder durch die Hodenentfernung erreicht, häufig in Kombination mit einer anti-androgenen Medikation. Erst kürzlich stießen Agonisten des LH-Releasing-Hormons (LHRH zu dem hormonalen Instrumentarium).
Eine Hormonmanipulation kann häufig zu einer Linderung von metastatischem Prostatakrebs führen, mit einer Verbesserung der Knochenschmerzen und anderen mit der Erkrankung assoziierten Symptomen, sowie einem signifikanten Abfall der PSA-Spiegel (was normalerweise eine Abnahme der Tumormasse angibt). Trotz einer anfänglichen Verbesserung bezüglich der hormonalen Behandlung wird sich eine Vielzahl von Patienten mit lokal nicht rezerzierbarer oder metastatischer Erkrankung verschlimmern und nicht auf weitere hormonale Therapien reagieren. In dieser großen Gruppe von Patienten sind andere Formen der Behandlung weit weniger effektiv. Die Radiotherapie kann häufig die Symptome der Knochenschmerzen lindern, wirkt jedoch nicht heilend. Mit der Zeit wird die Erkrankung fortschreiten mit tödlichem Ausgang.
Während der letzten 20 Jahre gab es viele Versuche, metastatischen, nicht hormonal ansprechenden Prostatakrebs mit cytotoxischen chemotherapeutischen Arzneistoffen zu behandeln. Die Ergebnisse waren einheitlich nicht lohnend. Zum Beispiel wiesen bei einem umfassenden Überblick von Chemotherapieversuchen, der von Eisenberger im Jahre 1985 veröffentlicht wurde, nur 131 von 1 683 (8%) an bewertbaren Patienten, die mit einer beliebigen Form der Chemotherapie behandelt worden waren, ein objektives Ansprechen auf die Behandlung auf. Die Liste an inaktiven Mitteln ist lang und schließt den Arzneistoff Cyclophosphamid ein. Zum Beispiel enthüllte Eisenberger's Studie, dass keiner von 57 bewertbaren Patienten auf Cyclophosphamid als ein einzelnes Mittel reagierte. Wenn Cyclophosphamid mit anderen Arzneistoffen, einschließlich Doxorubicin, 5-Fluoruracil oder Cisplatin, kombiniert wurde, lag die objektive Gesamtansprechrate bei 20 von 142 Patienten (14%). Somit war die Gesamtansprechrate von Cyclophosphamid allein oder in Kombination mit anderen Mitteln nur bei 20 von 199 (10%). Erst kürzlich berichteten Smith et al. von einer 40%igen Ansprechrate (4 von 10 Patienten), bei denen sehr hohen Dosen von Cyclophosphamid (4,5 mg/M²), verabreicht alle 2 Wochen, in Kombination mit Granulocyten-Macrophagen-stimulierendem Faktor (GM-CSF); das letztere wurde verabreicht, um den drastischen myelosuppressiven Effekten dieser hohen Dosis an Cyclophosphamid entgegenzuwirken, gegeben wurden. Obgleich es nicht spezifisch berichtet wurde, würden diese Patienten ebenfalls wahrscheinlich signifikante Übelkeit und Erbrechen und ein Gesamtverlust des Haares erlitten haben aufgrund der angewandten Dosis an Cyclophosphamid.
Somit legt die Analyse mehrerer Studien, welche über 200 Patienten involvieren, nahe, dass herkömmliche Dosen an Cyclophosphamid, die allein oder in Kombination mit anderen cytotoxischen Chemotherapiearzneistoffen verabreicht werden, in großem Maße bei der Behandlung von Patienten mit Hormon-refraktiven metastatischem Prostatakrebs unwirksam sind. Höhere Dosen können wirksam sein, sind jedoch mit einer drastischen Knochenmarkssenkung assoziiert, was die gleichzeitige Verwendung von GM-CSF erfordert.
Überraschenderweise habe ich kürzlich bei mehreren Patienten mit Prostatakrebs festgestellt, dass, wenn eine herkömmliche Dosis an Cyclophosphamid (etwa 600 bis 800 mg/M²) mit dem intrazellulärem Histamin-Rezeptor-Antagonisten N,N-Diethyl-2-[4-(phenylmethyl)-phenoxyl]-ethanamin·HCl (DPPE; 240 mg/M²) kombiniert wird, eine deutliche Potenzierung der Cyclophosphamid-Antikrebsaktivität festgestellt wird. Dagegen wurde festgestellt, dass die mit Cyclophosphamid assoziierte Toxizität, einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Alopecia (Haarverlust) und Knochenmarkssenkung, minimal war. Somit erhöht DPPE den therapeutischen Index von Cyclophosphamid bei Patienten mit Prostatakrebs sowohl durch die Erhöhung der Antikrebseigenschaften von Cyclophosphamid gegenüber Prostatakrebszellen und durch Senkung der mit Cyclophosphamid assoziierten Toxizität gegenüber dem Wirt.
Demzufolge sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Antagonisten für intrazelluläre Histaminrezeptoren vor, welcher eine Diphenylverbindung folgender Formel ist:
welcher die Proliferation von normalen Zellen inhibiert, während die Proliferation von malignen Zellen gefördert wird, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von auf Hormon nicht ansprechendem metastatischem Prostatakrebs beim Menschen, wobei die Diphenylverbindung in einer Menge zu verabreichen ist, die ausreicht, um die Bindung von intrazellulärem Histamin in normalen Zellen zu inhibieren, vor einem chemotherapeutischen Mittel, welches ohne eine solche vorausgehende Verabreichung im wesentlichen bei der Behandlung von Prostatakrebs unwirksam ist und wobei das Mittel Cyclophosphamid, Ifosphamid, 5-Fluoruracil, Doxorubin oder Cisplatin umfasst, um eine Potenzierung der gegen Prostatakrebs wirkenden Aktivität des chemotherapeutischen Mittels zu bewirken, während die mit dem chemotherapeutischen Mittel assoziierte Toxizität minimiert wird, wobei X und Y jeweils Fluor, Chlor oder Brom sind, Z ein Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffen oder eine =C=O-Gruppe ist, oder die Phenylgruppen unter Bildung eines tricyclischen Ringes verbunden sind, o und p 0 oder 1 sind, R₁ und R₂ jeweils Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind oder miteinander unter Bildung eines Heterorings mit dem Stickstoffatom verbunden sind und n 1, 2 oder 3 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Bei der vorliegenden Erfindung ist jedwede Verbindung der angegebenen Formel, welche ein potenter Antagonist der Histaminbindung am intrazellulären Histaminrezeptor ist, brauchbar, und wird in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um die Bindung von intrazellulärem Histamin an der intrazellulären Bindungsstelle (H_IC) in normalen Zellen zu inhibieren. Solche Verbindungen zeigen im allgemeinen einen pKi von etwa 5, vorzugsweise von mindestens etwa 5,5.
Wenn die Benzolringe unter Bildung eines tricyclischen Ringes verbunden sind, können sie in Übereinstimmung mit folgender Struktur liegen:
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Gruppe
eine Diethylaminogruppe, obgleich andere Alkylaminogruppen angewandt werden können, wie Dimethylamino, und in anderer bevorzugter Ausführungsform, eine morpholine Gruppe, obgleich andere heterocyclische Ringgruppen zur Anwendung kommen können, wie Piperazino. o und p sind für gewöhnlich 0, wenn Z eine Alkylengruppe ist, und n kann 2 sein. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist Z-CH₂-, ist n 2, und sind o und p jeweils 0 und
ist eine Diethylaminogruppe. Diese Verbindung, nämlich N,N-Diethyl-2-[4-(phenylmethyl)-phenoxy]ethanamin, in der Form ihres Hydrochloridsalzes, wird hierin als DPPE abgekürzt. Zusätzlich zu einer Methylgruppe, die die Benzolringe verknüpft, können anderen Verknüpfungsgruppen zur Anwendung kommen, wie =C=O. Andere Substituenten können auf den Benzolringen zusätzlich zu den Halogenatomen angebracht werden, zum Beispiel eine Imidazolgruppe.
Die hierin verwendeten Verbindungen sind potente Antagonisten der intrazellulären Histaminbindung an einer mit H_IC bezeichneten Stelle. Solche Verbindungen zeigen in einem Test für die intrazelluläre Histaminbindung im allgemeinen pKi-Werte von mindestens etwa 5, vorzugsweise mindestens etwa 5,5. Zum Beispiel zeigt die DPPE einen pKi-Wert von 6,5. Die vorliegende Erfindung wendet Verbindungen an, welche potent und bevorzugt an H_IC binden.
Die in der vorliegenden Erfindung angewandte Antagonistenverbindung wird vorzugsweise Patienten durch intravenöse Injektion einer Lösung davon in einem wässrigen pharmazeutisch annehmbaren Vehikel verabreicht.
Die Antagonistenverbindung wird dem Patienten über eine geeignete Zeitdauer vor der Verabreichung des chemotherapeutischen Mittels verabreicht. Das chemotherapeutische Mittel oder eine Mischung von solchen Mitteln kann in einer zweckdienlichen Weise verabreicht werden, welche mit ihrer normalen Weise der Verabreichung konsistent ist, der herkömmlichen chemotherapeutischen Praxis folgend, häufig durch intravenöse Infusion einer Lösung davon.
Die Verabreichung der Antagonistenverbindung an den Patienten vor der Verabreichung des chemotherapeutischen Mittels ist notwendig, um dem Antagonisten zu gestatten, die Bindung von intrazellulärem Histamin in normalen und malignen Zellen zu inhibieren und dadurch als Wirkung die Proliferation der normalen Zellen abzubrechen, jedoch die Proliferation von malignen Zellen zu erhöhen.
Die Länge der Zeitdauer vor der Verabreichung des chemotherapeutischen Mittels, dass die antagonistische Verbindung verabreicht wird, hängt von der Antagonistenverbindung, ihrem Modus der Verabreichung und der Größe des Patienten ab. Im allgemeinen wird die Antagonisten verbindung dem Patienten etwa 30 bis etwa 90 Minuten, vorzugsweise etwa 60 Minuten, vor der Verabreichung des mindestens einen therapeutischen Mittels verabreicht.
Im allgemeinen liegt in Abhängigkeit von dem pKi des Antagonisten die Menge der angewandten Verbindung beim Menschen zwischen etwa 8 und etwa 320 mg/M² an Tier, dem die Antagonistenverbindung verabreicht wird, wobei etwa 240 mg/M² die optimale DPPE-Dosis für den gastrointestinalen, Haar- und Knochenmarks-Schutz sind. Über diesen Dosisbereich ist die vorliegende Erfindung in der Lage, einen erhöhten chemotherapeutischen Effekt auf Prostatakrebszellen zu erreichen, während gleichzeitig ebenfalls normale Zellen vor einer Schädigung durch das chemotherapeutische Mittel in einer großen Vielzahl von Umständen geschützt wird, wobei die traditionelle Chemotherapie zu einer Schädigung von normalen Zellen oder Geweben, die nicht in den Erkrankungsprozess involviert sind, führt. Beispiele für die gängigsten Nebenwirkungen auf normale Zellen, welche aus der traditionellen Chemotherapie resultieren, schließen folgende ein:

(a) Abtöten oder Schädigen von Knochenmarkszellen,
(b) Abtöten oder Schädigen von den gastrointestinalen Trakt auskleidenden normalen Zellen und
(c) Haarverlust.

Bei Krebs-tragenden Tieren moduliert die DPPE-Behandlung allein das Tumorwachstum mit einer Förderung bei niedrigeren Dosen und einer Inhibierung (Cytotoxizität) bei höheren Dosen. Wenn jedoch eine Kombination mit bekannten Antikrebsarzneistoffen in einer hierin beschriebenen Weise vorliegt, wird eine deutliche synergistische Wirkung festgestellt, wobei Tumore durch die Antikrebsarzneistoffe inhibiert oder getötet werden. Dieser Effekt hat zum Beispiel zu einer beträchtlichen Regression oder Heilung bei einigen Krebsarten beim Tier, einschließlich des Menschen, wie Sarcoma und Melanoma, geführt.
Wie oben angemerkt, wird durch die fortgesetzte Verabreichung der Antagonistenverbindung nach der Verabreichung des chemotherapeutischen Mittels zumindest die Nebenwirkungen, welche häufig mit der Chemotherapie assoziiert sind, einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und Stomatitis, zumindest gelindert und häufig eliminiert, und sie wird hierin bevorzugt ausgeführt, wobei je länger die Zeitdauer der Verabreichung ist, desto signifikanter der Schutz gegen Nebenwirkung ist. Eine tägliche Dosis von etwa 240 bis etwa 1 200 mg/M² an DPPE bietet einen maximalen Knochenmarksschutz und eine Synergie mit der Chemotherapie zur Abtötung von Krebszellen.
Eine solche fortgesetzte Verabreichung von Antagonistenkomponente wird am bequemsten durch die intravenöse Verabreichung ausgeführt.
DPPE und ihre direkten Analoga können signifikant bessere Mittel zur Kombination mit der Chemotherapie als andere potentiell brauchbare Verbindungen sein, da DPPE potent und selektiv für H_IC zu sein scheint und nicht mit Calmodulin, Proteinkinase C oder Calciumkanälen wechselwirkt und nur ein schwacher Antagonist an anderen gängigen Rezeptoren, wie H₁, 5HT und D₂, ist.
Zum Beispiel verursacht DPPE keine ernst zu nehmenden cardiovaskulären Effekte im Menschen bei klinisch relevanten Dosen, zur Erhöhung der Chemotherapie, wohingegen zum Beispiel bei ihren relevanten Konzentrationen, um bei H_IC antagonistisch zu wirken, die antidepressive Gruppe von Arzneistoffen und Histidinol Cardioarrythmien verursachen können, H₁-Antagonisten einen Herzblock und Phenothiazine eine signifikante Hypertension verursachen können.
Die Inhibitoren einer intrazellulären Bindung werden in Kombination mit anti-neoplastischen Mitteln angewandt, welche normalerweise bei der Behandlung von Prostatakrebs, insbesondere nicht auf Hormon ansprechendem metastatischem Prostatakrebs, unwirksam sind, um eine Potenzierung des therapeutischen Index eines solchen Mittels zu bewirken.
Cyclophosphamid wird im allgemeinen in Dosierungsmengen verwendet, welche herkömmlich für die Krebsbehandlung oder die Behandlung von soliden Tumoren ist, für gewöhnlich im Bereich von etwa 600 bis etwa 800 mg/M², obgleich andere brauchbare Mengen zur Anwendung kommen können.
In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird das Cyclophosphamid mit DPPE als Antagonist des intrazellulären Histamins im allgemeinen in einer Menge von etwa 240 mg/M² eingesetzt. Bei solchen Dosierungsspiegeln wird eine beträchtliche Potenzierung der Cyclophosphamid-Antikrebsaktivität gegenüber Prostatakrebs festgestellt, während die mit Cyclophosphamid assoziierte Toxizität minimiert wird.
Vorzugsweise wird die Cyclophosphamid/DPPE-Behandlung ausgeführt, indem eine intravenöse Infusion einer wässrigen Lösung an DPPE über einen Zeitraum von 80 Minuten vorgesehen wird, wobei Cyclophosphamid während der letzten 20 Minuten der DPPE-Infusion infundiert wird. Die Gesamtmengen, die während dieser Zeitdauer infundiert werden, entsprechen dem gewünschten Behandlungsgesamtspiegel, wie es oben skizziert ist.
Im allgemeinen sind mehrere Behandlungen durch die Kombination von Cyclophosphamid und DPPE erforderlich, um eine Remission des Prostatakrebs zu erreichen. Die Behandlung nach dem obigen Regime kann für sechs aufeinanderfolgende Wochen und dann alle zwei von drei Wochen durchgeführt werden, bis der Patient eine vollständige Remission erreicht hat, oder sie kann nach Bedarf bei Patienten fortgesetzt werden, um in Abwesenheit einer vollständigen Remission eine partielle Remission oder Verbesserung zu erreichen.
BEISPIELE
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden drei Fallstudien veranschaulicht:
Fall 1:
Nach Beschwerden der erhöhten urinären Häufigkeit fand man im September 1987 bei einem 65 Jahre alten Mann, dass er eine vergrößerte harte Prostata besaß. Eine Biopsie zeigte die Infiltration eines Adenokarzinoms (Gleason-Grad nicht angegeben). Er wurde im April 1988 mit einer Radikalradiotherapie behandelt.
Ihm ging es gut bis August 1990, als der PSA auf 125 erhöht war (normaler Wert = 1 bis 4). Ein Knochenscan zeigte eine Isotopenaufnahme des Weichgewebes im rechten oberen Quadranten, was auf Lebermetastasen hinwies. Ein CT-Scan des Abdomens am 14. August 1990 zeigte mehrere große Metastasen innerhalb der Leber. Eine Biopsie einer Leberläsion zeigte schlecht differenzierte Karzinoma, kompatibel mit metastatischem Prostatakrebs. Er wurde auf ein Antiandrogen, Androcur 50 mg b. i. d., und ein Östrogen, Stilbesterol, 0,1 mg od., gesetzt. Das PSA nahm auf 44 am 17. Juli und auf 26 am 14. Dezember 1990 ab. Trotzdem zeigte ein CT-Scan keine Verbesserung. Er blieb auf Androcur und Stilbesterol. Ein wiederholter CT-Scan am 22. März 1991 legte etwas Progression bezüglich der Lebermetastasen nahe. Im Juni 1991 stieg sein PSA auf 60, dann auf 116 am 27. September 1991. Leberschmerzen fingen bei ihm an.
Er wurde mit bilateraler Hodenentfernung am 8. November 1991 behandelt und begann ein unterschiedliches Antiandrogen, Flutamid, 250 mg t. i. d.. Seine Leber, welche sich bis zu einem Punkt vergrößert hatte, wo er sich unwohl fühlte, fing an abzunehmen. Im Februar 1992 sank sein PSA auf 5, und seine Leber nahm in der Größe ab. Ein CT-Scan am 15. Oktober 1992 zeigte eine Gesamtverbesserung der Metastasen. Der PSA lag bei 1,7. Er setzte Flutamid fort, jedoch vergrößerte sich im Juli 1993 seine Leber erneut, und sein PSA stieg auf 37,5.
Das Flutamid wurde abgesetzt. Ein CT-Scan zeigte eine ausgedehnte Erkrankung in seiner Leber. Der PSA lag im Bereich von 40. Seine Leberspanne lag bei 15 cm; die Leberkante war leicht 8 cm unterhalb des Rippenrandes fühlbar. Er begann wöchentlich mit DPPE (240 mg/M²) und Cyclophosphamid (800 mg/M²) am 13. August 1993. Innerhalb von 3 Behandlungen gingen seine Leberschmerzen weg. Die alkalische Phosphatase senkte sich um 174 am 16. Juli auf 100 am 7. Oktober. Das LDH fiel von 445 auf 220, das PSA sank von 40 μg/L zum Startzeitpunkt der Therapie auf 33 μg/L am 1. Oktober bis hin zu 21 μg/L am 14. Oktober. Die Leberspanne senkte sich auf 13,5 cm; die Leberkante war nicht länger fühlbar. Der Patient war in der Lage, auf seiner rechten Seite ohne Unbehagen zu liegen, wobei er etwa 2 kg innerhalb von 3 Monaten zunahm), und er war in der Lage, Arbeit aufzunehmen. Ein wiederholter CT-Scan zeigte eine signifikante Abnahme in der Größe der Lebermetastasen. Er verbleibt auf wöchentlichem DPPE/Cyclophosphamid und wies keinen signifikanten Haarverlust oder Knochenmarkssenkung auf.
Fall 2:
Diesem 75 Jahre alten pensionierten Arzt ging es bis zum Winter 1992 gut. Während er in Kalifornien Urlaub machte, wurde er sehr müde und fühlte leichte Übelkeit. Man fand bei ihm einen PSA von etwa 1 800 und führte eine prostatische Biopsie durch, welche ein diffuses Adenokarzinom der Prostata zeigte (Gleason-Wert = 9). Er wurde mit monatlichen Injektionen eines LHRH-Agonisten (Zoladex) und dem Antiandrogen, Flutamid, 250 mg t. i. d., behandelt. Er beendete das Flutamid nach 3 Wochen der Therapie aufgrund der Nebenwirkungen, setzte jedoch Zoladex monatlich durch Injektion fort. Der PSA sank schnell auf 3,2. Ihm ging es fortgesetzt gut bei monatlichen Zoladex-Injektionen und fing Flutamid nach einem b. i. d.-Plan wieder an.
Im August 1993 fing er erneut an, sich müde und unwohl zu fühlen. Er hatte keine Knochenschmerzen. Der PSA-Spiegel lag nun bei 568. Ein Knochenscan zeigte eine diffuse Aufnahme; eine Überprüfung des Skeletts zeigte Sklerose in seinem rechten Hüftbein und in verschiedenen Wirbeln. Er beschwerte sich über leichte Sättigung und milde Übelkeit. Im Zeitraum der nächsten 6 Wochen stieg der PSA auf 830.
Das Zoladex und Flutamid wurden abgesetzt. Er fing mit DPPE- (240 mg/M²) und Cyclophosphamid (800 mg/M²)-Therapie am 7. September 1993 an. Innerhalb von 12 Stunden seiner Behandlung entwickelte er drastische diffuse Knochenschmerzen in seinem Pelvis und Rücken, welche 72 Stunden lang andauerten; er forderte Codein alle 4–6 Stunden zur Schmerzlinderung an. Er wurde 5 Tage später ins Hospital eingewiesen aufgrund andauernder Schwäche. Nach einer Rehydration unter Verabreichung von Dexamethason (10 mg/Tag) ging es ihm schnell besser. Innerhalb von 48 Stunden wurde er erneut mit DPPE und Cyclophosphamid behandelt, mit wenig, wenn nicht sogar keine Knochenschmerzen danach. Der PSA fiel von 830 auf 250 nach der zweiten Behandlung. Er setzte DPPE/Cyclophosphamid alle 2 von allen 3 Wochen fort. Derzeit hat er keine Knochenschmerzen, seine Energie und sein Appetit haben sich verbessert, und der PSA hat sich gesenkt, wobei der letzte Spiegel am 29. November 1993 bei 45 lag. Ein wiederholter Knochenscan zeigte eine fast vollständige Auflösung von Metastasen. Er hatte keinen signifikanten Haarverlust oder Knochenmarkssenkung.
Fall 3:
Diese 61 Jahre alte Führungskraft wurde mit Gleason-3-4-Karzinoma der Prostata im Oktober 1989 diagnostiziert. Schnittuntersuchungen (Staging) zeigten keine Ausbreitung jenseits der Prostatadrüse. Saure Phosphatase war leicht auf 0,91 erhöht. Er machte eine radikale Prostataentfernung mit; die Histologie zeigte eine Involvierung der rechten Beckenlymphknoten und seminale Vesikel, wobei sich Tumor bis hin zu der Grenze der Resektion erstreckte. Der Patient machte eine Radiotherapie nach dem chirurgischen Eingriff zwischen September und Dezember 1989 mit.
Ihm ging es einigermaßen gut, jedoch fand man am 25. Mai 1990, dass der PSA (normaler Wert = 1–4) auf 5,5 erhöht war; er stieg auf 18 im August 1990. Im November 1990 fing er an, Schmerzen in der Brust und den Rippen zu haben. Ein Knochenscan zeigte mehrfache Knochenmetastasen. Der Patient erfuhr eine bilaterale Hodenentfernung und fing Flutamid 250 mg t. i. d. im Oktober 1990 an. Im März 1991 lag der PSA bei 0,4, und der Knochenscan zeigte Verbesserung. Gleichwohl fing im November 1991 der PSA an, sich zu erhöhen (6,4), jedoch fühlte sich der Patient nach wie vor gut.
Im Januar 1992 stieg der PSA auf 19. Trotz der Tatsache, dass er asymptomatisch war, zeigte der Knochenscan am 6. März 1992 eine Verschlechterung der metastatischen Erkrankung mit intensiver fokaler Aufnahme im linken Kreuzbeingelenk, angrenzendem Darmbein und mehreren anderen Stellen. Er verblieb ohne Therapie, jedoch hatte er im Juli 1992 erhöhte Knochenschmerzen, was die regelmäßige Einnahme von Codein erforderte. Er entwickelte eine harte spindelförmige Quellung hinter dem rechten Knie. Der Patient begann die Einnahme des experimentellen Imidazolanalogs R85246. Er reagierte zeitweilig auf diese Medikation, entwickelte jedoch zunehmende drastische Knochenschmerzen, sowie proliferative Änderungen in seinen Nagelbetten.
Am 7. Juni 1993 startete er die Therapie mit DPPE und Cyclophosphamid. Nach dem ersten Kurs dieser Therapie hatte er eine beträchtliche Ausbruch von Knochenschmerzen, welche etwa 72 Stunden dauerte, begleitet von einer Zunahme im PSA von dem Vorbehandlungsspiegel von 107 auf 262. Nach seiner zweiten Behandlung legten sich die Knochenschmerzen fast vollständig. Mit Ende des dritten DPPE/Cyclophosphamid war er vollständig weg von seinem Codein und hatte keine weiteren Knochenschmerzen; das PSA fiel auf 148 am 20. Juli 1993. Seine Nagelbetten verbesserten sich. Die Knochenscans im Abstand von 8 Wochen zeigten Stabilität, ohne neue Läsionen; der zweite Scan legte eine verminderte Aufnahme bezüglich verschiedener Läsionen im Vergleich zum vorhergehenden nahe. Die spindelförmige harte Schwellung hinter dem rechten Knie sank von 12 cm² bis 7,5 cm² (CT-Scan). Er setzte die DPPE-Cyclophosphamid-Behandlung fort, nun reduziert auf zwei von drei Wochen, ist nach wie vor frei von Knochenschmerzen und war in der Lage, seine Arbeit fortzusetzen. Er hatte keinen signifikanten Haarverlust oder Knochenmarkssenkung.

Claims

Verwendung eines Antagonisten für intrazelluläre Histaminrezeptoren, bei dem es sich um eine Diphenylverbindung der Formel:
worin X und Y jeweils Fluor, Chlor oder Brom sind, Z ein Alkylenrest von 1 bis 3 Kohlenstoffen oder eine =C=O-Gruppe ist, oder die Phenylgruppen verbunden sind unter Bildung eines tricyclischen Rings, o und p 0 oder 1 sind, R₁ und R₂ jeweils Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind oder miteinander verbunden sind unter Bildung eines Heterorings mit dem Stickstoffatom und n 1, 2 oder 3 ist, oder um ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt, und zwar in einer Menge, die ausreichend ist, um das Binden von intrazellulärem Histamin in normalen Zellen zu inhibieren, welcher die Proliferation normaler Zellen inhibiert, unter gleichzeitiger Förderung der Proliferation maligner bzw. bösartiger Zellen für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von nicht auf Hormone ansprechendem metastatischem Prostatakrebs beim Menschen, wobei die Diphenylverbindung vor einem chemotherapeutischen Mittel zu verabreichen ist, welches ohne eine solche vorausgehende Verabreichung im Wesentlichen inaktiv ist bei der Behandlung von Prostatakrebs und wobei das Mittel Cyclophosphamid, Ifosphamid, 5-Fluoruracil, Doxorubin oder cis-Platin umfasst, um die Potenzierung der Anti-Prostatakrebs-Wirksamkeit des chemotherapeutischen Mittels zu bewirken unter gleichzeitiger Minimierung der mit dem chemotherapeutischen Mittel assoziierten Toxizität.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das chemotherapeutische Mittel Cyclophosphamid ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Gruppe:
eine Diethylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe, ein Morpholinogruppe oder eine Piperazinogruppe ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Gruppe
eine Diethylaminogruppe ist, Z -CH₂ ist, n 2 ist und o und p jeweils 0 sind.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Diphenylverbindung in der Form eines Hydrochloridsalzes vorliegt.
Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das chemotherapeutische Mittel Cyclophosphamid ist und die Verabreichung des Antagonisten 30 bis 90 Minuten, insbesondere etwa 60 Minuten, vor der Verabreichung des Cyclophosphamids erfolgt.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Medikament in einer Form vorgesehen ist, die für die Verabreichung des Antagonisten geeignet ist, und in einer Menge von etwa 240 mg/M² an einen Menschen verabreicht wird, und das Cylcophosphamid in einer Menge von 600 bis 800 mg/M².
Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Medikament in einer Form vorgesehen ist, die geeignet ist, um die Verabreichungen wöchentlich für sechs aufeinanderfolgende Wochen und danach alle zwei von drei Wochen durchzuführen, bis die Person eine völlige Remission erreicht hat, oder je nach Bedarf beim Menschen fortgesetzt wird, um eine partielle Remission zu erzielen.