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Die vorliegende Erfindung betrifft
die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Prostatakrebs.
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Krebs der Prostata ist derzeit der
am meisten diagnostizierte Krebs bei Männern. Es wird geschätzt, dass
in 1993 110 000 neue Fälle
an Prostatakrebs allein in den USA diagnostiziert werden, wobei
45 000 durch diese Krankheit sterben werden. Prostatakrebs ist derzeit
an dritter Stelle als Ursache für
krebsspezifische Tode bei Männern
im Altersbereich von 55 bis 74. Es ist abzusehen, dass bis zum Jahr
2000 eine 90%ige Zunahme im jährlichen
Auftreten der Erkrankung und eine 37%ige Zunahme in den jährlichen
Sterberaten zu beobachten sein werden. Obgleich Prostatakrebs ein
relativ indolentes Neoplasma bei Älteren sein kann, ist die Gesamtabnahme
in der Lebensspanne bei Patienten mit dieser Erkrankung etwa 10
Jahre.
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Eine Verbesserung bei der Behandlung
von Prostatakrebs hat sich auf den frühen Nachweis zentriert; in
den letzten Jahren hat ein Screening-Test (Prostata-spezifisches
Antigen oder PSA) die Leistungskraft der Diagnose dieser Erkrankung
in asymptotischen Patienten erhöht,
obgleich er nicht gänzlich
spezifisch ist. Die Behandlung von frühem Prostatakrebs bei Männern unter
einem Alter von 65 hat sich auf den chirurgischen Radikaleingriff
und/oder die Radiotherapie fokussiert, jedoch ist der Effekt dieses
aggressiven Ansatzes auf die Gesamtüberlebensrate diskutierbar.
Die Herangehensweise der Behandlung bei Männern über einem Alter von 65 ist
historisch stärker
konservativ gewesen, und sie basiert auf der Ablation der Testosteronherstellung. Dieses
Ergebnis wird durch die Verabreichung von weiblichen Hormonen (Östrogen)
oder durch die Hodenentfernung erreicht, häufig in Kombination mit einer
anti-androgenen Medikation. Erst kürzlich stießen Agonisten des LH-Releasing-Hormons
(LHRH zu dem hormonalen Instrumentarium).
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Eine Hormonmanipulation kann häufig zu
einer Linderung von metastatischem Prostatakrebs führen, mit
einer Verbesserung der Knochenschmerzen und anderen mit der Erkrankung
assoziierten Symptomen, sowie einem signifikanten Abfall der PSA-Spiegel
(was normalerweise eine Abnahme der Tumormasse angibt). Trotz einer
anfänglichen
Verbesserung bezüglich
der hormonalen Behandlung wird sich eine Vielzahl von Patienten
mit lokal nicht rezerzierbarer oder metastatischer Erkrankung verschlimmern
und nicht auf weitere hormonale Therapien reagieren. In dieser großen Gruppe
von Patienten sind andere Formen der Behandlung weit weniger effektiv.
Die Radiotherapie kann häufig
die Symptome der Knochenschmerzen lindern, wirkt jedoch nicht heilend.
Mit der Zeit wird die Erkrankung fortschreiten mit tödlichem
Ausgang.
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Während
der letzten 20 Jahre gab es viele Versuche, metastatischen, nicht
hormonal ansprechenden Prostatakrebs mit cytotoxischen chemotherapeutischen
Arzneistoffen zu behandeln. Die Ergebnisse waren einheitlich nicht
lohnend. Zum Beispiel wiesen bei einem umfassenden Überblick
von Chemotherapieversuchen, der von Eisenberger im Jahre 1985 veröffentlicht
wurde, nur 131 von 1 683 (8%) an bewertbaren Patienten, die mit
einer beliebigen Form der Chemotherapie behandelt worden waren,
ein objektives Ansprechen auf die Behandlung auf. Die Liste an inaktiven
Mitteln ist lang und schließt
den Arzneistoff Cyclophosphamid ein. Zum Beispiel enthüllte Eisenberger's Studie, dass keiner
von 57 bewertbaren Patienten auf Cyclophosphamid als ein einzelnes
Mittel reagierte. Wenn Cyclophosphamid mit anderen Arzneistoffen,
einschließlich Doxorubicin,
5-Fluoruracil oder Cisplatin, kombiniert wurde, lag die objektive
Gesamtansprechrate bei 20 von 142 Patienten (14%). Somit war die
Gesamtansprechrate von Cyclophosphamid allein oder in Kombination
mit anderen Mitteln nur bei 20 von 199 (10%). Erst kürzlich berichteten
Smith et al. von einer 40%igen Ansprechrate (4 von 10 Patienten),
bei denen sehr hohen Dosen von Cyclophosphamid (4,5 mg/M2), verabreicht alle 2 Wochen, in Kombination
mit Granulocyten-Macrophagen-stimulierendem Faktor (GM-CSF); das
letztere wurde verabreicht, um den drastischen myelosuppressiven
Effekten dieser hohen Dosis an Cyclophosphamid entgegenzuwirken,
gegeben wurden. Obgleich es nicht spezifisch berichtet wurde, würden diese
Patienten ebenfalls wahrscheinlich signifikante Übelkeit und Erbrechen und ein
Gesamtverlust des Haares erlitten haben aufgrund der angewandten
Dosis an Cyclophosphamid.
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Somit legt die Analyse mehrerer Studien,
welche über
200 Patienten involvieren, nahe, dass herkömmliche Dosen an Cyclophosphamid,
die allein oder in Kombination mit anderen cytotoxischen Chemotherapiearzneistoffen
verabreicht werden, in großem
Maße bei
der Behandlung von Patienten mit Hormon-refraktiven metastatischem
Prostatakrebs unwirksam sind. Höhere
Dosen können
wirksam sein, sind jedoch mit einer drastischen Knochenmarkssenkung
assoziiert, was die gleichzeitige Verwendung von GM-CSF erfordert.
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Überraschenderweise
habe ich kürzlich
bei mehreren Patienten mit Prostatakrebs festgestellt, dass, wenn
eine herkömmliche
Dosis an Cyclophosphamid (etwa 600 bis 800 mg/M2)
mit dem intrazellulärem
Histamin-Rezeptor-Antagonisten N,N-Diethyl-2-[4-(phenylmethyl)-phenoxyl]-ethanamin·HCl (DPPE;
240 mg/M2) kombiniert wird, eine deutliche
Potenzierung der Cyclophosphamid-Antikrebsaktivität festgestellt
wird. Dagegen wurde festgestellt, dass die mit Cyclophosphamid assoziierte
Toxizität,
einschließlich Übelkeit,
Erbrechen, Alopecia (Haarverlust) und Knochenmarkssenkung, minimal
war. Somit erhöht
DPPE den therapeutischen Index von Cyclophosphamid bei Patienten
mit Prostatakrebs sowohl durch die Erhöhung der Antikrebseigenschaften
von Cyclophosphamid gegenüber
Prostatakrebszellen und durch Senkung der mit Cyclophosphamid assoziierten
Toxizität
gegenüber
dem Wirt.
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Demzufolge sieht die vorliegende
Erfindung die Verwendung eines Antagonisten für intrazelluläre Histaminrezeptoren
vor, welcher eine Diphenylverbindung folgender Formel ist:
welcher die Proliferation
von normalen Zellen inhibiert, während
die Proliferation von malignen Zellen gefördert wird, zur Herstellung
eines Medikamentes zur Behandlung von auf Hormon nicht ansprechendem
metastatischem Prostatakrebs beim Menschen, wobei die Diphenylverbindung
in einer Menge zu verabreichen ist, die ausreicht, um die Bindung
von intrazellulärem
Histamin in normalen Zellen zu inhibieren, vor einem chemotherapeutischen
Mittel, welches ohne eine solche vorausgehende Verabreichung im
wesentlichen bei der Behandlung von Prostatakrebs unwirksam ist
und wobei das Mittel Cyclophosphamid, Ifosphamid, 5-Fluoruracil, Doxorubin
oder Cisplatin umfasst, um eine Potenzierung der gegen Prostatakrebs
wirkenden Aktivität
des chemotherapeutischen Mittels zu bewirken, während die mit dem chemotherapeutischen
Mittel assoziierte Toxizität
minimiert wird, wobei X und Y jeweils Fluor, Chlor oder Brom sind,
Z ein Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffen oder eine =C=O-Gruppe
ist, oder die Phenylgruppen unter Bildung eines tricyclischen Ringes
verbunden sind, o und p 0 oder 1 sind, R
1 und
R
2 jeweils Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
sind oder miteinander unter Bildung eines Heterorings mit dem Stickstoffatom
verbunden sind und n 1, 2 oder 3 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz davon.
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Bei der vorliegenden Erfindung ist
jedwede Verbindung der angegebenen Formel, welche ein potenter Antagonist
der Histaminbindung am intrazellulären Histaminrezeptor ist, brauchbar,
und wird in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um die Bindung
von intrazellulärem
Histamin an der intrazellulären
Bindungsstelle (HIC) in normalen Zellen
zu inhibieren. Solche Verbindungen zeigen im allgemeinen einen pKi
von etwa 5, vorzugsweise von mindestens etwa 5,5.
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Wenn die Benzolringe unter Bildung
eines tricyclischen Ringes verbunden sind, können sie in Übereinstimmung
mit folgender Struktur liegen:
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In einer bevorzugten Ausführungsform
ist die Gruppe
eine Diethylaminogruppe,
obgleich andere Alkylaminogruppen angewandt werden können, wie
Dimethylamino, und in anderer bevorzugter Ausführungsform, eine morpholine
Gruppe, obgleich andere heterocyclische Ringgruppen zur Anwendung
kommen können,
wie Piperazino. o und p sind für
gewöhnlich
0, wenn Z eine Alkylengruppe ist, und n kann 2 sein. In einer besonders
bevorzugten Ausführungsform
ist Z-CH
2-, ist n 2, und sind o und p jeweils
0 und
ist eine Diethylaminogruppe.
Diese Verbindung, nämlich
N,N-Diethyl-2-[4-(phenylmethyl)-phenoxy]ethanamin, in
der Form ihres Hydrochloridsalzes, wird hierin als DPPE abgekürzt. Zusätzlich zu
einer Methylgruppe, die die Benzolringe verknüpft, können anderen Verknüpfungsgruppen
zur Anwendung kommen, wie =C=O. Andere Substituenten können auf
den Benzolringen zusätzlich
zu den Halogenatomen angebracht werden, zum Beispiel eine Imidazolgruppe.
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Die hierin verwendeten Verbindungen
sind potente Antagonisten der intrazellulären Histaminbindung an einer
mit HIC bezeichneten Stelle. Solche Verbindungen
zeigen in einem Test für
die intrazelluläre
Histaminbindung im allgemeinen pKi-Werte von mindestens etwa 5,
vorzugsweise mindestens etwa 5,5. Zum Beispiel zeigt die DPPE einen
pKi-Wert von 6,5. Die vorliegende Erfindung wendet Verbindungen
an, welche potent und bevorzugt an HIC binden.
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Die in der vorliegenden Erfindung
angewandte Antagonistenverbindung wird vorzugsweise Patienten durch
intravenöse
Injektion einer Lösung
davon in einem wässrigen
pharmazeutisch annehmbaren Vehikel verabreicht.
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Die Antagonistenverbindung wird dem
Patienten über
eine geeignete Zeitdauer vor der Verabreichung des chemotherapeutischen
Mittels verabreicht. Das chemotherapeutische Mittel oder eine Mischung
von solchen Mitteln kann in einer zweckdienlichen Weise verabreicht
werden, welche mit ihrer normalen Weise der Verabreichung konsistent
ist, der herkömmlichen
chemotherapeutischen Praxis folgend, häufig durch intravenöse Infusion
einer Lösung
davon.
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Die Verabreichung der Antagonistenverbindung
an den Patienten vor der Verabreichung des chemotherapeutischen
Mittels ist notwendig, um dem Antagonisten zu gestatten, die Bindung
von intrazellulärem
Histamin in normalen und malignen Zellen zu inhibieren und dadurch
als Wirkung die Proliferation der normalen Zellen abzubrechen, jedoch
die Proliferation von malignen Zellen zu erhöhen.
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Die Länge der Zeitdauer vor der Verabreichung
des chemotherapeutischen Mittels, dass die antagonistische Verbindung
verabreicht wird, hängt
von der Antagonistenverbindung, ihrem Modus der Verabreichung und
der Größe des Patienten
ab. Im allgemeinen wird die Antagonisten verbindung dem Patienten
etwa 30 bis etwa 90 Minuten, vorzugsweise etwa 60 Minuten, vor der
Verabreichung des mindestens einen therapeutischen Mittels verabreicht.
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Im allgemeinen liegt in Abhängigkeit
von dem pKi des Antagonisten die Menge der angewandten Verbindung
beim Menschen zwischen etwa 8 und etwa 320 mg/M2 an
Tier, dem die Antagonistenverbindung verabreicht wird, wobei etwa
240 mg/M2 die optimale DPPE-Dosis für den gastrointestinalen,
Haar- und Knochenmarks-Schutz sind. Über diesen Dosisbereich ist
die vorliegende Erfindung in der Lage, einen erhöhten chemotherapeutischen Effekt
auf Prostatakrebszellen zu erreichen, während gleichzeitig ebenfalls
normale Zellen vor einer Schädigung
durch das chemotherapeutische Mittel in einer großen Vielzahl
von Umständen
geschützt
wird, wobei die traditionelle Chemotherapie zu einer Schädigung von
normalen Zellen oder Geweben, die nicht in den Erkrankungsprozess
involviert sind, führt.
Beispiele für
die gängigsten
Nebenwirkungen auf normale Zellen, welche aus der traditionellen
Chemotherapie resultieren, schließen folgende ein:
- (a) Abtöten
oder Schädigen
von Knochenmarkszellen,
- (b) Abtöten
oder Schädigen
von den gastrointestinalen Trakt auskleidenden normalen Zellen und
- (c) Haarverlust.
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Bei Krebs-tragenden Tieren moduliert
die DPPE-Behandlung allein das Tumorwachstum mit einer Förderung
bei niedrigeren Dosen und einer Inhibierung (Cytotoxizität) bei höheren Dosen.
Wenn jedoch eine Kombination mit bekannten Antikrebsarzneistoffen
in einer hierin beschriebenen Weise vorliegt, wird eine deutliche synergistische
Wirkung festgestellt, wobei Tumore durch die Antikrebsarzneistoffe
inhibiert oder getötet
werden. Dieser Effekt hat zum Beispiel zu einer beträchtlichen
Regression oder Heilung bei einigen Krebsarten beim Tier, einschließlich des
Menschen, wie Sarcoma und Melanoma, geführt.
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Wie oben angemerkt, wird durch die
fortgesetzte Verabreichung der Antagonistenverbindung nach der Verabreichung
des chemotherapeutischen Mittels zumindest die Nebenwirkungen, welche
häufig
mit der Chemotherapie assoziiert sind, einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Anorexie
und Stomatitis, zumindest gelindert und häufig eliminiert, und sie wird
hierin bevorzugt ausgeführt,
wobei je länger
die Zeitdauer der Verabreichung ist, desto signifikanter der Schutz
gegen Nebenwirkung ist. Eine tägliche
Dosis von etwa 240 bis etwa 1 200 mg/M2 an
DPPE bietet einen maximalen Knochenmarksschutz und eine Synergie
mit der Chemotherapie zur Abtötung
von Krebszellen.
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Eine solche fortgesetzte Verabreichung
von Antagonistenkomponente wird am bequemsten durch die intravenöse Verabreichung
ausgeführt.
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DPPE und ihre direkten Analoga können signifikant
bessere Mittel zur Kombination mit der Chemotherapie als andere
potentiell brauchbare Verbindungen sein, da DPPE potent und selektiv
für HIC zu sein scheint und nicht mit Calmodulin,
Proteinkinase C oder Calciumkanälen
wechselwirkt und nur ein schwacher Antagonist an anderen gängigen Rezeptoren,
wie H1, 5HT und D2,
ist.
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Zum Beispiel verursacht DPPE keine
ernst zu nehmenden cardiovaskulären
Effekte im Menschen bei klinisch relevanten Dosen, zur Erhöhung der
Chemotherapie, wohingegen zum Beispiel bei ihren relevanten Konzentrationen,
um bei HIC antagonistisch zu wirken, die
antidepressive Gruppe von Arzneistoffen und Histidinol Cardioarrythmien
verursachen können,
H1-Antagonisten einen Herzblock und Phenothiazine
eine signifikante Hypertension verursachen können.
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Die Inhibitoren einer intrazellulären Bindung
werden in Kombination mit anti-neoplastischen Mitteln angewandt,
welche normalerweise bei der Behandlung von Prostatakrebs, insbesondere
nicht auf Hormon ansprechendem metastatischem Prostatakrebs, unwirksam
sind, um eine Potenzierung des therapeutischen Index eines solchen
Mittels zu bewirken.
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Cyclophosphamid wird im allgemeinen
in Dosierungsmengen verwendet, welche herkömmlich für die Krebsbehandlung oder
die Behandlung von soliden Tumoren ist, für gewöhnlich im Bereich von etwa
600 bis etwa 800 mg/M2, obgleich andere
brauchbare Mengen zur Anwendung kommen können.
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In einer besonderen Ausführungsform
der Erfindung wird das Cyclophosphamid mit DPPE als Antagonist des
intrazellulären
Histamins im allgemeinen in einer Menge von etwa 240 mg/M2 eingesetzt. Bei solchen Dosierungsspiegeln
wird eine beträchtliche
Potenzierung der Cyclophosphamid-Antikrebsaktivität gegenüber Prostatakrebs
festgestellt, während
die mit Cyclophosphamid assoziierte Toxizität minimiert wird.
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Vorzugsweise wird die Cyclophosphamid/DPPE-Behandlung
ausgeführt,
indem eine intravenöse
Infusion einer wässrigen
Lösung
an DPPE über
einen Zeitraum von 80 Minuten vorgesehen wird, wobei Cyclophosphamid
während
der letzten 20 Minuten der DPPE-Infusion infundiert wird. Die Gesamtmengen,
die während
dieser Zeitdauer infundiert werden, entsprechen dem gewünschten
Behandlungsgesamtspiegel, wie es oben skizziert ist.
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Im allgemeinen sind mehrere Behandlungen
durch die Kombination von Cyclophosphamid und DPPE erforderlich,
um eine Remission des Prostatakrebs zu erreichen. Die Behandlung
nach dem obigen Regime kann für
sechs aufeinanderfolgende Wochen und dann alle zwei von drei Wochen
durchgeführt
werden, bis der Patient eine vollständige Remission erreicht hat,
oder sie kann nach Bedarf bei Patienten fortgesetzt werden, um in
Abwesenheit einer vollständigen
Remission eine partielle Remission oder Verbesserung zu erreichen.
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BEISPIELE
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Die Erfindung wird weiter durch die
folgenden drei Fallstudien veranschaulicht:
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Fall 1:
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Nach Beschwerden der erhöhten urinären Häufigkeit
fand man im September 1987 bei einem 65 Jahre alten Mann, dass er
eine vergrößerte harte
Prostata besaß.
Eine Biopsie zeigte die Infiltration eines Adenokarzinoms (Gleason-Grad
nicht angegeben). Er wurde im April 1988 mit einer Radikalradiotherapie
behandelt.
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Ihm ging es gut bis August 1990,
als der PSA auf 125 erhöht
war (normaler Wert = 1 bis 4). Ein Knochenscan zeigte eine Isotopenaufnahme
des Weichgewebes im rechten oberen Quadranten, was auf Lebermetastasen
hinwies. Ein CT-Scan des Abdomens am 14. August 1990 zeigte mehrere
große
Metastasen innerhalb der Leber. Eine Biopsie einer Leberläsion zeigte
schlecht differenzierte Karzinoma, kompatibel mit metastatischem
Prostatakrebs. Er wurde auf ein Antiandrogen, Androcur 50 mg b.
i. d., und ein Östrogen,
Stilbesterol, 0,1 mg od., gesetzt. Das PSA nahm auf 44 am 17. Juli
und auf 26 am 14. Dezember 1990 ab. Trotzdem zeigte ein CT-Scan
keine Verbesserung. Er blieb auf Androcur und Stilbesterol. Ein
wiederholter CT-Scan am 22. März
1991 legte etwas Progression bezüglich
der Lebermetastasen nahe. Im Juni 1991 stieg sein PSA auf 60, dann
auf 116 am 27. September 1991. Leberschmerzen fingen bei ihm an.
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Er wurde mit bilateraler Hodenentfernung
am 8. November 1991 behandelt und begann ein unterschiedliches Antiandrogen,
Flutamid, 250 mg t. i. d.. Seine Leber, welche sich bis zu einem
Punkt vergrößert hatte,
wo er sich unwohl fühlte,
fing an abzunehmen. Im Februar 1992 sank sein PSA auf 5, und seine
Leber nahm in der Größe ab. Ein
CT-Scan am 15. Oktober 1992 zeigte eine Gesamtverbesserung der Metastasen. Der
PSA lag bei 1,7. Er setzte Flutamid fort, jedoch vergrößerte sich
im Juli 1993 seine Leber erneut, und sein PSA stieg auf 37,5.
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Das Flutamid wurde abgesetzt. Ein
CT-Scan zeigte eine ausgedehnte Erkrankung in seiner Leber. Der PSA
lag im Bereich von 40. Seine Leberspanne lag bei 15 cm; die Leberkante
war leicht 8 cm unterhalb des Rippenrandes fühlbar. Er begann wöchentlich
mit DPPE (240 mg/M2) und Cyclophosphamid
(800 mg/M2) am 13. August 1993. Innerhalb
von 3 Behandlungen gingen seine Leberschmerzen weg. Die alkalische
Phosphatase senkte sich um 174 am 16. Juli auf 100 am 7. Oktober.
Das LDH fiel von 445 auf 220, das PSA sank von 40 μg/L zum Startzeitpunkt
der Therapie auf 33 μg/L
am 1. Oktober bis hin zu 21 μg/L
am 14. Oktober. Die Leberspanne senkte sich auf 13,5 cm; die Leberkante
war nicht länger
fühlbar.
Der Patient war in der Lage, auf seiner rechten Seite ohne Unbehagen
zu liegen, wobei er etwa 2 kg innerhalb von 3 Monaten zunahm), und
er war in der Lage, Arbeit aufzunehmen. Ein wiederholter CT-Scan
zeigte eine signifikante Abnahme in der Größe der Lebermetastasen. Er
verbleibt auf wöchentlichem DPPE/Cyclophosphamid
und wies keinen signifikanten Haarverlust oder Knochenmarkssenkung
auf.
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Fall 2:
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Diesem 75 Jahre alten pensionierten
Arzt ging es bis zum Winter 1992 gut. Während er in Kalifornien Urlaub
machte, wurde er sehr müde
und fühlte
leichte Übelkeit.
Man fand bei ihm einen PSA von etwa 1 800 und führte eine prostatische Biopsie
durch, welche ein diffuses Adenokarzinom der Prostata zeigte (Gleason-Wert
= 9). Er wurde mit monatlichen Injektionen eines LHRH-Agonisten
(Zoladex) und dem Antiandrogen, Flutamid, 250 mg t. i. d., behandelt.
Er beendete das Flutamid nach 3 Wochen der Therapie aufgrund der
Nebenwirkungen, setzte jedoch Zoladex monatlich durch Injektion
fort. Der PSA sank schnell auf 3,2. Ihm ging es fortgesetzt gut
bei monatlichen Zoladex-Injektionen und fing Flutamid nach einem
b. i. d.-Plan wieder an.
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Im August 1993 fing er erneut an,
sich müde
und unwohl zu fühlen.
Er hatte keine Knochenschmerzen. Der PSA-Spiegel lag nun bei 568.
Ein Knochenscan zeigte eine diffuse Aufnahme; eine Überprüfung des
Skeletts zeigte Sklerose in seinem rechten Hüftbein und in verschiedenen
Wirbeln. Er beschwerte sich über
leichte Sättigung
und milde Übelkeit.
Im Zeitraum der nächsten
6 Wochen stieg der PSA auf 830.
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Das Zoladex und Flutamid wurden abgesetzt.
Er fing mit DPPE- (240 mg/M2) und Cyclophosphamid (800
mg/M2)-Therapie am 7. September 1993 an.
Innerhalb von 12 Stunden seiner Behandlung entwickelte er drastische
diffuse Knochenschmerzen in seinem Pelvis und Rücken, welche 72 Stunden lang
andauerten; er forderte Codein alle 4–6 Stunden zur Schmerzlinderung
an. Er wurde 5 Tage später
ins Hospital eingewiesen aufgrund andauernder Schwäche. Nach
einer Rehydration unter Verabreichung von Dexamethason (10 mg/Tag)
ging es ihm schnell besser. Innerhalb von 48 Stunden wurde er erneut
mit DPPE und Cyclophosphamid behandelt, mit wenig, wenn nicht sogar
keine Knochenschmerzen danach. Der PSA fiel von 830 auf 250 nach
der zweiten Behandlung. Er setzte DPPE/Cyclophosphamid alle 2 von
allen 3 Wochen fort. Derzeit hat er keine Knochenschmerzen, seine
Energie und sein Appetit haben sich verbessert, und der PSA hat
sich gesenkt, wobei der letzte Spiegel am 29. November 1993 bei
45 lag. Ein wiederholter Knochenscan zeigte eine fast vollständige Auflösung von
Metastasen. Er hatte keinen signifikanten Haarverlust oder Knochenmarkssenkung.
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Fall 3:
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Diese 61 Jahre alte Führungskraft
wurde mit Gleason-3-4-Karzinoma der Prostata im Oktober 1989 diagnostiziert.
Schnittuntersuchungen (Staging) zeigten keine Ausbreitung jenseits
der Prostatadrüse.
Saure Phosphatase war leicht auf 0,91 erhöht. Er machte eine radikale
Prostataentfernung mit; die Histologie zeigte eine Involvierung
der rechten Beckenlymphknoten und seminale Vesikel, wobei sich Tumor
bis hin zu der Grenze der Resektion erstreckte. Der Patient machte
eine Radiotherapie nach dem chirurgischen Eingriff zwischen September
und Dezember 1989 mit.
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Ihm ging es einigermaßen gut,
jedoch fand man am 25. Mai 1990, dass der PSA (normaler Wert = 1–4) auf
5,5 erhöht
war; er stieg auf 18 im August 1990. Im November 1990 fing er an,
Schmerzen in der Brust und den Rippen zu haben. Ein Knochenscan
zeigte mehrfache Knochenmetastasen. Der Patient erfuhr eine bilaterale
Hodenentfernung und fing Flutamid 250 mg t. i. d. im Oktober 1990
an. Im März
1991 lag der PSA bei 0,4, und der Knochenscan zeigte Verbesserung.
Gleichwohl fing im November 1991 der PSA an, sich zu erhöhen (6,4),
jedoch fühlte
sich der Patient nach wie vor gut.
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Im Januar 1992 stieg der PSA auf
19. Trotz der Tatsache, dass er asymptomatisch war, zeigte der Knochenscan
am 6. März
1992 eine Verschlechterung der metastatischen Erkrankung mit intensiver
fokaler Aufnahme im linken Kreuzbeingelenk, angrenzendem Darmbein
und mehreren anderen Stellen. Er verblieb ohne Therapie, jedoch
hatte er im Juli 1992 erhöhte
Knochenschmerzen, was die regelmäßige Einnahme
von Codein erforderte. Er entwickelte eine harte spindelförmige Quellung
hinter dem rechten Knie. Der Patient begann die Einnahme des experimentellen
Imidazolanalogs R85246. Er reagierte zeitweilig auf diese Medikation,
entwickelte jedoch zunehmende drastische Knochenschmerzen, sowie
proliferative Änderungen
in seinen Nagelbetten.
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Am 7. Juni 1993 startete er die Therapie
mit DPPE und Cyclophosphamid. Nach dem ersten Kurs dieser Therapie
hatte er eine beträchtliche
Ausbruch von Knochenschmerzen, welche etwa 72 Stunden dauerte, begleitet
von einer Zunahme im PSA von dem Vorbehandlungsspiegel von 107 auf
262. Nach seiner zweiten Behandlung legten sich die Knochenschmerzen
fast vollständig.
Mit Ende des dritten DPPE/Cyclophosphamid war er vollständig weg
von seinem Codein und hatte keine weiteren Knochenschmerzen; das
PSA fiel auf 148 am 20. Juli 1993. Seine Nagelbetten verbesserten
sich. Die Knochenscans im Abstand von 8 Wochen zeigten Stabilität, ohne
neue Läsionen;
der zweite Scan legte eine verminderte Aufnahme bezüglich verschiedener
Läsionen
im Vergleich zum vorhergehenden nahe. Die spindelförmige harte
Schwellung hinter dem rechten Knie sank von 12 cm2 bis
7,5 cm2 (CT-Scan). Er setzte die DPPE-Cyclophosphamid-Behandlung
fort, nun reduziert auf zwei von drei Wochen, ist nach wie vor frei
von Knochenschmerzen und war in der Lage, seine Arbeit fortzusetzen.
Er hatte keinen signifikanten Haarverlust oder Knochenmarkssenkung.