KR20200051601A

KR20200051601A - 파르네실전달효소 억제제를 이용하여 암을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20200051601A
Application number: KR1020207006011A
Authority: KR
Inventors: 안토니오 구알베르토
Original assignee: 쿠라 온콜로지, 인크.
Priority date: 2017-08-07
Filing date: 2018-08-07
Publication date: 2020-05-13
Also published as: US11291663B2; AU2018313738B2; JP7325400B2; IL272473A; TW201919628A; JP2020530015A; US20200246325A1; MX2020001207A; MY200746A; PH12020550042A1; WO2019032489A1; SG11202000894TA; EP3664804A4; EP3664804A1; AU2018313738A1; CN111182899A; CA3071854A1; BR112020002591A2

Abstract

본 발명은 암 요법 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 대상체가 골수성 세포의 골수 귀소를 나타내는 혈액학적 특성에 기초하여 FTI 치료에 반응할 가능성이 있는지 결정함을 포함하는, 파르네실전달효소 억제제(FTI)를 이용하여, 호중구 감소증, 단리된 호중구 감소증, 골수 아세포의 높은 백분율을 갖거나 갖지 않는 말초 혈액 아세포의 낮은 백분율 및/또는 골수 아세포에 대한 말초 혈액 아세포의 낮은 비율을 포함하는 골수성 세포의 골수 귀소의 임상 징후를 갖는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

파르네실전달효소 억제제를 이용하여 암을 치료하는 방법

관련 출원에 대한 교차-참조

본 출원은 2017년 8월 7일자로 출원된 미국가특허 출원 제62/542,202호; 2017년 12월 8일자로 출원된 미국가특허 출원 제62/596,339호; 2018년 2월 14일자로 출원된 미국가특허 출원 제62/630,686호; 및 2018년 3월 21일자로 출원된 미국가특허 출원 제62/646,292호의 우선권의 이익을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 그 전문이 참조로 본원에 원용된다.

분야

본 발명은 암 치료 분야에 관한 것이다. 특히, 본원은 파르네실전달효소 억제제를 이용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다.

치료 반응 속도를 개선시키기 위한 환자 집단의 계층화는 암 환자의 임상 관리에서 더욱 더 가치가 있다. 파르네실전달효소 억제제(FTI)는 암, 예컨대, 말초 T-세포 림프종("PTCL"), 골수이형성 증후군("MDS") 또는 급성 골수성 백혈병("AML")의 치료에 유용성을 갖는 치료제이다. 그러나, 환자는 FTI 치료에 상이하게 반응한다. 따라서, FTI 치료에 대한 암을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법, 또는 FTI 치료를 위한 암 환자를 선택하는 방법은 충족되지 않은 요구를 나타낸다. 본원에 제공된 방법 및 조성물은 이러한 요구를 충족시키고 다른 관련 이점을 제공한다.

요약

본원은 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 질환 또는 질병을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본원은 또한 FTI 치료에 대한 암을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위한 암 환자를 선택하는 방법, FTI 치료를 위한 암 환자를 계층화하는 방법, 및 FTI 치료에 대한 암 환자 집단의 반응성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 질환 또는 질병을 갖는지 결정하기 위해 암을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙(tipifarnib)이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 질병은 골수 질환이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 질병은 암이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 질병은 골수암이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 질병은 CXCL12 발현 암이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 질병은 호중구 감소증이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 질병은 골수 CXCR4 과활성을 수반하는 유전적 질환 또는 질병, 예컨대, WHIM 증후군 또는 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldestr

m's macroglobulinemia)이다.

본원은 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 암을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본원은 또한 FTI 치료에 대한 암을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위한 암 환자를 선택하는 방법, FTI 치료를 위한 암 환자를 계층화하는 방법, 및 FTI 치료에 대한 암 환자 집단의 반응성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 암을 갖는지 결정하기 위해 암을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다. 일부 실시양태에서, 암은 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 암은 비-혈액학적 암의 골수 전이이다.

본원은 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 CXCL12-발현 암을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 CXCL12-발현 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본원은 또한 FTI 치료에 대한 암을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위한 암 환자를 선택하는 방법, FTI 치료를 위한 암 환자를 계층화하는 방법, 및 FTI 치료에 대한 암 환자 집단의 반응성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 CXCL12-발현 암을 갖는지 결정하기 위해 암을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다.

본원은 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 림프종을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 림프종을 치료하는 방법을 제공한다. 본원은 또한 FTI 치료에 대한 림프종을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위한 림프종 환자를 선택하는 방법, FTI 치료를 위한 림프종 환자를 계층화하는 방법, 및 FTI 치료에 대한 림프종 환자 집단의 반응성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 림프종을 갖는지 결정하기 위해 림프종을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 EBV 연관된 림프종이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 혈관면역아세포성 T-세포 림프종(AITL)이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 CTCL이다.

본원은 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 백혈병을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다. 본원은 또한 FTI 치료에 대한 백혈병을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위한 백혈병 환자를 선택하는 방법, FTI 치료를 위한 백혈병 환자를 계층화하는 방법, 및 FTI 치료에 대한 백혈병 환자 집단의 반응성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 백혈병을 갖는지 결정하기 위해 백혈병을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 AML(예컨대, 새로 진단된 AML, 재발성 또는 불응성 AML)이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 T-세포 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CMML이다.

본원은 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 골수이형성 증후군(MDS)을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 MDS를 치료하는 방법을 제공한다. 본원은 또한 FTI 치료에 대한 MDS를 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위한 MDS 환자를 선택하는 방법, FTI 치료를 위한 MDS 환자를 계층화하는 방법, 및 FTI 치료에 대한 MDS 환자 집단의 반응성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 MDS를 갖는지 결정하기 위해 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 MDS를 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다.

본원은 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 호중구 감소증을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 호중구 감소증을 치료하는 방법을 제공한다. 본원은 또한 FTI 치료에 대한 호중구 감소증을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위한 호중구 감소증 환자를 선택하는 방법, FTI 치료를 위한 호중구 감소증 환자를 계층화하는 방법, 및 FTI 치료에 대한 호중구 감소증 환자 집단의 반응성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 호중구 감소증을 갖는지 결정하기 위해 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 호중구 감소증을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다.

본원은 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 골수섬유증을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 골수섬유증을 치료하는 방법을 제공한다. 본원은 또한 FTI 치료에 대한 골수섬유증을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위한 골수섬유증 환자를 선택하는 방법, FTI 치료를 위한 골수섬유증 환자를 계층화하는 방법, 및 FTI 치료에 대한 골수섬유증 환자 집단의 반응성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 골수섬유증을 갖는지 결정하기 위해 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 골수섬유증을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다.

본원은 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 치료하는 방법을 제공한다. 본원은 또한 FTI 치료에 대한 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위한 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자를 선택하는 방법, FTI 치료를 위한 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자를 계층화하는 방법, 및 FTI 치료에 대한 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자 집단의 반응성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는지 결정하기 위해 골수 세포의 골수 귀소와 연관된 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다.

본원은 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 WHIM 증후군을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 WHIM 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 본원은 또한 FTI 치료에 대한 WHIM 증후군을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위한 WHIM 증후군 환자를 선택하는 방법, FTI 치료를 위한 WHIM 증후군 환자를 계층화하는 방법, 및 FTI 치료에 대한 WHIM 증후군 환자 집단의 반응성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 WHIM 증후군을 갖는지 결정하기 위해 골수 세포의 골수 귀소와 연관된 WHIM 증후군을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다.

일 양태에서, 본원은 (a) 절대 호중구 계수(ANC) 기준 값보다 낮은 ANC; (b) 혈액-대-골수 아세포 비율(BMR) 기준 값보다 낮은 BMR, 및/또는 (c) 말초 아세포 계수 기준 값보다 낮은 말초 아세포 계수, 및 임의로, 골수 아세포 계수 기준 값보다 높은 골수 아세포 계수를 포함하는, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 대상체에 기초하여 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 선택적으로 포함하는, 질환 또는 질병를 갖는 대상체에서 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, FTI의 치료적 유효량은 (d) 기준 값보다 높은 CXCL12 및/또는 CXCR4 발현, 또는 기준 비율보다 높은 CXCR4 또는 HRAS에 대한 CXCL12 발현 비율 및/또는 높은 하나 이상의 동원 수용체(예컨대, CXCR2 및 CXCR1)에 대한 하나 이상의 귀소 수용체(예컨대, CXCR4 및 CXCR3)의 발현 비율을 갖는 대상체에 기초하여 추가로 대상체에 투여된다.

일부 실시양태에서, ANC 기준 값은 1,500/μl, 1,400/μl, 1,300/μl, 1,200/μl, 1,100/μl, 1,000/μl, 900/μl, 800/μl, 700/μl, 600/μl, 500/μl, 400/μl, 300/μl 또는 200/μl이다. 일부 실시양태에서, ANC 기준 값은 ANC 1,000/μl이다.

일부 실시양태에서, 대상체에서 백혈구(WBC) 계수는 건강한 대조군의 정상 범위의 하한치보다 높다. 일부 실시양태에서, WBC 계수는 >2,000/μl이다.

일부 실시양태에서, BMR 기준 값은 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02 또는 0.01이다. 일부 실시양태에서, BMR 기준 값은 0.03이다.

일부 실시양태에서, 말초 아세포 계수 기준 값은 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.0%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1%이다. 일부 실시양태에서, 말초 아세포 계수 기준 값은 1%이다.

일부 실시양태에서, 골수 아세포 계수 기준 값은 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75%이다. 일부 실시양태에서, 골수 아세포 계수 기준 값은 45%이다.

일부 실시양태에서, 골수 아세포 계수 기준 값은 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75%이고, 혈액 샘플에서 아세포의 백분율은 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1%이다. 일부 실시양태에서, 골수 아세포 계수 기준 값은 45%이고, 말초 아세포 계수 기준 값은 10%이다.

일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI의 투여 전에 대상체로부터의 샘플에서 ANC, BMR, 말초 아세포 계수, 골수 아세포 계수, CXCL12 발현, CXCR4 발현, HRAS 또는 CXCR4에 대한 CXCL12 발현 비율 및/또는 하나 이상의 동원 수용체(예컨대, CXCR2 또는 CXCR1)에 대한 하나 이상의 귀소 수용체(예컨대, CXCR4 또는 CXCR3)의 발현 비율을 분석함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 샘플은 혈액 샘플, 종양 생검, 골수 흡인물 또는 생검, 혈장 샘플, 혈청 샘플, 세포 샘플 또는 림프절 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 단리된 세포이다.

일부 실시양태에서, 방법은 샘플에서 ANC가 ANC 기준 값보다 낮은 것을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, ANC 기준 값은 1,500/μl, 1,400/μl, 1,300/μl, 1,200/μl, 1,100/μl, 1,000/μl, 900/μl, 800/μl, 700/μl, 600/μl, 500/μl, 400/μl, 300/μl 또는 200/μl이다. 일부 실시양태에서, ANC 기준 값은 1,000/μl이다.

일부 실시양태에서, 방법은 샘플에서 백혈구(WBC) 계수가 건강한 대조군의 정상 범위의 하한치보다 높은 것을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, WBC 계수는 >2,000/μl이다.

일부 실시양태에서, 샘플에서 BMR은 BMR 기준 값보다 낮다. 일부 실시양태에서, BMR 기준 값은 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02 또는 0.01이다. 일부 실시양태에서, BMR 기준 값은 0.03이다.

일부 실시양태에서, 방법은 샘플에서 말초 아세포 계수가 말초 아세포 계수 기준 값보다 낮은 것을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 말초 아세포 계수 기준 값은 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.0%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1%이다. 일부 실시양태에서, 말초 아세포 계수 기준 값은 1%이다.

일부 실시양태에서, 방법은 샘플에서 골수 아세포 계수가 골수 아세포 계수 기준 값보다 큰 것을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 골수 아세포 계수 기준 값은 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75%이다. 일부 실시양태에서, 골수 아세포 계수 기준 값은 45%이다.

일부 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CXCL12 단백질, 단백질 분획 또는 RNA의 발현 수준을 CXCL12의 기준 발현 수준보다 높은 것을 결정함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 방법은 CXCL12 유전자의 DNA 서열을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, CXCL12 유전자 서열은 단일 뉴클레오티드 변이체(SNV) 또는 CXCL12 유전자의 3' 비번역 영역(3' UTR)의 변이체이다.

일부 실시양태에서, 방법은 CXCR4의 DNA 서열을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, CXCR4의 DNA 서열은 CXCR4 유전자의 활성화 돌연변이를 포함한다.

일부 실시양태에서, 방법은 샘플에서 CXCR4의 발현 수준에 대한 CXCL12의 발현 수준의 비율 또는 HRAS의 발현 수준에 대한 CXCL12의 발현 수준의 비율이 기준 비율보다 높은 것을 결정함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 암을 갖는 대상체는 중등 또는 중증 호중구 감소증을 갖는다.

일부 실시양태에서, 대상체는 FTI의 투여 전에 수혈 의존적이다. 일부 실시양태에서, 방법은 수혈 의존적 대상체를 수혈 비의존적 대상체로 전환시키는데 효과적이다.

일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 질환 또는 질병은 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 림프종, 백혈병 또는 비-혈액학적 암의 골수 전이이다. 일부 실시양태에서, 암은 급성 골수성 백혈병(AML)이다. 일부 실시양태에서, AML은 새로 진단된 AML이다. 일부 실시양태에서, AML을 갖는 대상체는 불량 위험(poor-risk) AML을 갖는 노인 환자이다. 일부 실시양태에서, AML은 재발성 또는 불응성 AML이다. 일부 실시양태에서, 암은 골수이형성 증후군(MDS)이다. 일부 실시양태에서, 암은 만성 골수성 백혈병(CML)이다. 일부 실시양태에서, 암은 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML)이다. 일부 실시양태에서, 암은 T-세포 백혈병이다.

일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알콜, SCH-66336, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409 및 BMS-214662이다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다.

도 1a. 중간체(INT) 및 고 위험 골수이형성 증후군(MDS)/만성 골수단핵구성 백혈병(CMML)에서의 티피파닙 연구(INT-28)의 예시적인 결과. CR: 완전한 반응; IPSS: 국제 예후 점수 시스템; ORR: 객관적인 반응률; RBC: 적혈구 세포; TI: 수혈 비의존적; N: 호중구(세포/μl); Bl: 혈액.
도 1b. 수혈 의존적 MDS/CMML 환자의 티피파닙 치료시 수혈 비의존성으로의 전환의 예측을 위해 호중구 감소증의 민감도 및 특이도(절대 호중구 계수(ANC) ≤ 1,1 x 10⁹ 세포/L 혈액)을 나타내는 수용자 작용 특징(ROC) 곡선.
도 1c. 티피파닙 요법을 받고 있는 호중구 감소증(ANC = 400 세포/μl 혈액)이 있는 예시적인 MDS/CMMS 대상체에서 시간 경과에 따른 혈소판 및 백혈구 계수(300mg 하루 2회, 3주 온/1주 오프).
도 2a. 골수에서 낮은(1^st 삼분위수, 왼쪽 열), 중간(2^nd 삼분위수, 중간 열) 또는 높은(3^rd 삼분위수, 오른쪽 열) CXCL12 발현을 갖는 AML 대상체(CTEP-20 시험)에서의 골수 및 혈액에서 아세포의 백분율을 나타내는 그래프; 첨부된 개략도는 낮은 BM CXCL12(상부 왼쪽 패널) 또는 높은 BM CXCL12(하부 왼쪽 패널)를 갖는 AML 환자에서 맥관 구조(말초 혈액 아세포 계수) 및 골수(BM; BM 아세포 계수) 사이의 백혈병 세포의 분포를 나타낸다.
도 2b. 상단 패널; 골수 아세포의 낮은 백분율(BMB <40%) 또는 말초 혈액 아세포의 높은 백분율(PB >1%)을 갖는 티피파닙 요법을 받고 있는 AML 대상체와 비교하여 골수 아세포의 높은 백분율(BMB >40%) 및 말초 혈액 아세포의 낮은 백분율(PB <1%)을 갖는 티피파닙 요법을 받고 있는 CTEP20 연구의 AML 대상체에 대한 시간(일) 경과에 따른 무진행 생존(PFS) 확률. 하단 패널: 최상의 보조 케어(BSC, 화학요법 포함)과 비교하여 티피파닙 요법을 받고 있는 골수 아세포의 높은 백분율(BMB >40%) 및 말초 혈액 아세포의 낮은 백분율(PB <10%)를 갖는 AML301 연구의 AML 대상체에 대한 시간(일) 경과에 따른 생존 확률.
도 2c. 아세포의 골수 백분율에 대한 아세포의 혈액 백분율의 비율(혈액-대-골수 아세포 비율, BMR) ≥0.1을 갖는 티피파닙 요법을 받고 있는 CTEP20(상단 패널) 및 AML301(하단 패널) 연구의 AML 대상체에 대한 시간(일) 경과에 따른 무진행 생존(PFS) 확률.
도 3a-h. 시간(일) 경과에 따른 티피파닙 또는 기준 요법(BSC)을 받은 지시된 WBC, ANC 또는 혈소판 수준을 갖는 AML 대상체의 서브세트의 생존 가능성: a: 정상 하한치보다 높은 WBC(2.1 x 10⁹ 세포/L, WBC >2.1)를 갖는 모든 대상체; b: WBC >2.1 및 ANC <1.2(1.2 x 10⁹ 세포/L)를 갖는 대상체; c: WBC >2.1 및 ANC <1.0; d: WBC >2.1 및 ANC <0.8, 괄호 안에 도시된 WBC의 ANC의 분율; e: WBC <2.1 및 ANC <0.6; f: WBC <2.1 및 ANC <0.4; g: (오른쪽) ANC <1 및 WBC >2와 비교하여 (왼쪽) ANC <1 및 WBC <2; h: (오른쪽) ANC <1 및 혈소판 >50과 비교하여 (왼쪽) ANC <1 및 혈소판 <50(50 x 10⁹/L).
도 4a. 시간(일) 경과에 따른 티피파닙 또는 기준 요법(BSC)을 받은 지시된 골수 아세포(MB) 또는 말초 혈액 아세포(PB) 백분율을 갖는 AML 대상체 세브세트의 생존 확률.
도 4b. 티피파닙(오른쪽 열) 또는 기준 요법(왼쪽 열)을 받은 도 4a로부터의 AML 대상체 서브세트에서의 백혈구(WBC), 절대 호중구 계수(ANC), 말초 혈액 아세포(PB) 또는 골수 아세포(MB)의 상대적 수준.
도 4c. 티피파닙(오른쪽 열) 또는 기준 요법(왼쪽 열)을 받은 도 4a로부터의 AML 대상체에서 BMR의 1^st, 2^nd 및 3^rd 삼분위수의 전체 생존율(말초 혈액 및 골수 아세포 백분율의 비율, PB%/MB%). 제1 삼분위수(최저)는 BMR <0.027인 대상체를 포함한다.
도 5a. 티피파닙 또는 기준 요법을 받은 호중구 분율 <40%(ANC/WBC <0.4), WBC >2 x 10⁹/L 및 혈소판 >20 x 10⁹/L를 특징으로 하는 호중구 감소증을 갖는 AML 환자에 대한 시간 경과에 따른 생존 확률.
도 5b. 티피파닙 또는 기준 요법을 받은, 호중구 분율 <30%(ANC/WBC <0.3) 및 골수 아세포 >60%를 특징으로 하는 호중구 감소증을 갖는 AML 환자에 대한 시간 경과에 따른 생존 확률.
도 6a. 상대적 CXCR4 발현 수준에 따라 티피파닙을 받은 재발성 또는 불응성 AML을 갖는 대상체에서 말초 혈액 아세포의 상대적 수준(재발성 또는 불응성 환자에서의 티피파닙의 INT-17 시험). CXCR4 발현은 계수로 표시됨.
도 6b. 상대적 CXCR4 발현 수준에 따라 티피파닙을 받은 재발성/불응성 AML을 갖는 대상체에 대한 시간(일) 경과에 따른 무진행 생존(PFS) 확률.
도 6c. CXCR2에 대한 CXCR4 발현 계수(CXCR4/CXCR2)의 상대적으로 낮거나 높은 비율에 따라 티피파닙을 받은 재발성/불응성 AML을 갖는 대상체에 대한 시간(일) 경과에 따른 무진행 생존(PFS) 확률.
도 7a. CTEP-20 연구에 등록된 나머지 환자와 비교하여 높은 CXCR4/CXCR2 비율을 갖는 이전에 치료받지 않은 노인 또는 부적합한 AML 대상체에 대한 시간(일) 경과에 따른 무진행 생존(PFS) 확률.
도 7b. CTEP-20 연구에 등록된 나머지 환자와 비교하여 높은 CXCR4/CXCR2 비율을 갖는 이전에 치료받지 않은 노인 또는 부적합한 AML 대상체에 대한 시간(일) 경과에 따른 생존 확률.
도 8. 골수에서 낮은(1^st 삼분위수), 중간(2^nd 삼분위수) 또는 높은(3^rd 삼분위수) CXCL12 발현을 갖는 티피파닙을 받은 CTEP-20 연구의 AML 대상체에 대한 시간(일) 경과에 따른 무진행 생존(PFS) 확률. 높은 CXCL12 발현을 갖는 AML 환자는 낮은 CXCL12 발현을 갖는 환자보다 티피파닙 치료에 더 잘 반응하였다.
도 9. 상대적 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 티피파닙을 받은 INT-17 연구의 재발성/불응성 AML 대상체에 대한 시간(일) 경과에 따른 무진행 생존(PFS) 확률. 높은 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 AML 환자는 낮은 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 환자보다 티피파닙 치료에 더 잘 반응하였다.
도 10a. 상대적 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 티피파닙을 받은 CTEP-20 연구의 AML 대상체에 대한 시간(일) 경과에 따른 무진행 생존(PFS) 확률. 높은 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 AML 환자는 낮은 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 환자보다 티피파닙 치료에 더 잘 반응하였다.
도 10b. 상대적 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 티피파닙을 받은 TIP-004 연구의 재발성/불응성 CMML 대상체에 대한 시간(일) 경과에 따른 무진행 생존(PFS) 확률. 높은 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 CMML 환자는 낮은 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 환자보다 티피파닙 치료에 더 잘 반응하였다.
도 11a. 상대적 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 티피파닙을 받은 CTEP-20 연구의 AML 대상체에 대한 시간(일) 경과에 따른 무진행 생존(PFS) 확률. 높은 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 AML 환자는 낮은 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 환자보다 티피파닙 치료에 더 잘 반응하였다.
도 11b. 상대적 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 AraC 기반 화학요법을 받은 AMLCG 1999 연구의 재발성/불응성 AML 대상체에 대한 시간(일) 경과에 따른 무진행 생존(PFS) 확률. 높은 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 AML 환자는 낮은 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 환자와 AraC 치료에 대해 다르게 반응하지 않았다.
도 12. 상대적 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 티피파닙을 받은 KO-TIP-004 연구의 CMML 대상체에 대한 시간 경과에 따른 단핵구 혈액 계수: 높은 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 오렌지색 및 낮은 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 청색으로 도시된 대상체. 사이클 x에서 일차 y를 나타내는 기호 "CxDy", 예를 들어, C2D15는 사이클 2에서 15일차를 나타냄; 각각의 라인은 상이한 CMML 대상체를 나타냄.
도 13. 최상의 보조 케어(BSC)와 비교하여 티피파닙 요법을 받고 있는 AML301 연구의 노인 및 부적합한 AML 대상체에 대한 시간(일) 경과에 따른 생존 확률. 선택되지 않은 환자에서는 티피파닙의 효과가 없다. Harousseau et al. Blood 2009 114:1166-1173으로부터의 데이터.
도 14. 골수 아세포의 낮은 백분율(MB <40%) 또는 말초 혈액 아세포의 높은 백분율(PB >10%)을 갖는 AML 대상체와 비교하여 골수 아세포의 높은 백분율(MB >40%) 및 말초 혈액 아세포의 낮은 백분율(PB <10%)을 나타내는 암 게놈 아틀라스 리서치 네트워크(TCGA)에 의한 연구에서 시간(일) 경과에 따른 생존 확률. 표준 케어(SoC)에 대한 골수 귀소(MH)의 예후 효과는 없다. TCGA N. Engl. J. Med. 2013;368:2059로부터의 도면.
도 15. 골수 귀소를 갖지 않는 대상체와 비교하여 골수 귀소를 갖는 AML 대상체(>60세)를 나타내는 암 게놈 아틀라스 리서치 네트워크(TCGA)에 의한 연구에서 시간(일) 경과에 따른 생존 확률. 고령의 AML 환자에서 표준 케어에 대해 골수 귀소의 더 나쁜 예후의 경향이 있다. TCGA N. Engl. J. Med. 2013;368:2059로부터의 도면.
도 16. 골수 귀소를 갖지 않는 대상체와 비교하여 골수 귀소를 갖는 티피파닙 요법을 받고 있는 AML301 연구의 AML 대상체(최상 보조 케어 암(Arm))에 대한 시간(일) 경과에 따른 생존 확률. 고령의 AML 환자에서 최상의 보조 케어에 대해 골수 귀소의 더 나쁜 예후의 경항이 있다.
도 17. 골수 귀소를 갖지 않는 대상체와 비교하여 골수 귀소를 갖는 티피파닙 요법을 받고 있는 AML301 연구의 AML 대상체(티피파닙 "TIPI" 암)에 대한 시간(일) 경과에 따른 생존 확률. 고령의 AML 환자에서 티피파닙에 대해 골수 귀소의 더 나은 예후의 경항이 있다.
도 18. 최상의 보조 케어와 비교하여 티피파닙 요법을 받고 있는 AML301 연구의 AML 대상체(골수 귀소 서브세트 없음)에 대한 시간(일) 경과에 따른 생존 확률. 선택되지 않은 환자에게는 티피파닙의 효과가 없다.
도 19. 높은 CXCR4/CXCR2 발현은 AML 아세포의 골수 귀소와 연관된다. CXCR4 및 CXCR2는 각각 골수성 세포의 골수 귀소 및 동원을 조절한다. 높은 CXCR4/CXCR2 비율을 갖는 AML 환자는 골수에 우선적으로 위치하는 AML을 갖는다. 이러한 데이터는 골수 귀소가 높은 CXCR4/CXCR2 비율의 대용 및 티피파닙 활성의 잠재적 바이오마커로서 사용될 수 있음을 나타낸다.
도 20. 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율은 이전에 치료받지 않은 AML 환자(도 20a), 재발성/불응성 PTCL(도 20b) 및 재발성/불응성 CMML(도 20c)에서의 티피파닙 치료에 대한 반응성과 연관된다.
도 21. 티피파닙 치료는 CXCL12 발현 수준을 감소시켰다. 도 21a. PTCL 환자에서의 CXCL12의 혈청 수준은 티피파닙 치료 약 30일째에 감소하였다. 도 21b. 티피파닙 치료는 CD1 마우스 BM 모델에서 CXCL12 발현을 감소시켰다.

본원에 사용된 바와 같이, 관사 "a", "an", 및 "the"는 관사의 문법적 대상의 하나 이상을 지칭한다. 예를 들어, 샘플은 하나의 샘플 또는 2개 이상의 샘플을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 포유동물을 지칭한다. 대상체는 인간 또는 비-인간 포유동물, 예컨대, 개, 고양이, 소과, 말, 마우스, 래트, 토끼 또는 이의 트랜스제닉 종일 수 있다. 대상체는 단리된 호중구 감소증을 갖는 환자, 예컨대, 단리된 호중구 감소증을 갖는 암 환자일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "샘플"은 하나 이상의 관심 성분을 함유하는 재료 또는 재료의 혼합물을 지칭한다. 대상체로부터의 샘플은 인 비보(in vivo) 또는 인 시추(in situ)에서 수득되거나 도달되거나 수집된, 생물 조직 또는 유체 기원의 샘플을 비롯한, 대상체로부터 수득된 샘플을 지칭한다. 샘플은 전암성 또는 암 세포 또는 조직을 함유하는 대상체의 영역으로부터 수득될 수 있다. 이러한 샘플은 포유동물로부터 단리된 기관, 조직, 분획 및 세포일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 샘플은 림프절, 전혈, 부분 정제된 혈액, 혈청, 골수 및 말초 혈액 단핵구성 세포("PBMC")를 포함한다. 샘플은 또한 조직 생검일 수 있다. 예시적인 샘플은 또한 세포 용해물, 세포 배양물, 세포주, 조직, 구강 조직, 위장 조직, 기관, 세포기관, 생물 유체, 혈액 샘플, 소변 샘플, 피부 샘플 등을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 샘플을 "분석(analyzing)"은 샘플의 특정 특성 또는 특징에 관한 판정를 하기 위해 당업계에 인정된 검정을 수행하는 것을 지칭한다. 샘플의 특성 또는 특징은 예를 들어, 샘플에서의 세포의 유형 또는 샘플에서의 유전자의 발현 수준일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 단리된 호중구 감소증을 갖는 환자와 관련하여 사용될 경우 단리된 호중구 감소증의 중증도를 감소시키거나, 단리된 호중구 감소증의 진행을 지연시키거나 늦추는 행위를 지칭하며, 이는 (a) 환자에서 혈소판 계수 또는 백혈구 계수를 증가시키는 것, 및 (b) 수혈 의존적 환자를 수혈 비의존적 환자, 예컨대, 적혈구(RBC) 수혈 또는 혈소판 수혈 비의존적 환자로 전환시키는 것을 포함한다. 단리된 호중구 감소증을 갖는 암 환자와 관련하여 사용될 경우, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 또한 암의 중증도를 감소시키거나, 암의 진행을 지연시키거나 늦추는 행위를 지칭하며, 이는 (a) 암 성장을 억제하거나, 암의 발생을 중단시키는 것, 및 (b) 암의 퇴행을 야기하거나, 암의 존재와 연관된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하는 것을 포함한다. 예를 들어, 단리된 호중구 감소증을 갖는 환자에서 암, 예컨대, CXCL12-발현 암을 "치료하는"은 환자에서 혈소판 또는 백혈구 계수를 증가시키고 암 성장을 억제하는 행위를 지칭할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 본원에 기술되거나 다르게는 당업계에 알려진 방법에 의해 대상체의 신체에 화합물 또는 약학 조성물을 전달하거나 전달되도록 하는 작용을 지칭한다. 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는 것은 환자의 신체 내로 전달될 화합물 또는 약학 조성물을 처방하는 것을 포함한다. 예시적인 투여 형태는 경구 투여량 형태, 예컨대, 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액; 주사용 투여량 형태, 예컨대, 정맥내(IV), 근육내(IM) 또는 복강내(IP); 크림, 젤리, 분말 또는 패치를 비롯한 경피 투여량 형태; 구강 투여량 형태; 흡입 분말, 스프레이, 현탁액 및 직장 좌약을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 환자와 관련하여 용어 "선택하는" 및 "선택된"은 특정 환자가 미리 결정된 기준 또는 미리 결정된 기준의 세트를 갖는 특정 환자, 예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후(예컨대, 기준 ANC보다 낮은 ANC 또는 기준 BMR보다 낮은 BMR)를 갖는 환자에 기초하여(기인하여) 환자의 많은 군으로부터 구체적으로 선택되는 것을 의미하는데 사용된다. 유사하게, "환자를 선택적으로 치료하는"은 미리 결정된 기준 또는 미리 결정된 기준의 세트를 갖는 특정 환자, 예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후(예컨대, 기준 ANC보다 낮은 ANC 또는 기준 BMR보다 낮은 BMR)를 갖는 환자에 기초하여(기인하여) 환자의 많은 군으로부터 구체적으로 선택된 골수성 세포의 골수 귀소과 연관된 질환 또는 질병을 갖는 환자에게 치료를 제공하는 것을 지칭한다. 유사하게, "선택적으로 투여하는"은 미리 결정된 기준 또는 미리 결정된 기준의 세트를 갖는 특정 환자, 예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후(예컨대, 기준 ANC보다 낮은 ANC 또는 기준 BMR보다 낮은 BMR)를 갖는 환자에 기초하여(기인하여) 환자의 많은 군으로부터 구체적으로 선택된 골수성 세포의 골수 귀소과 연관된 질환 또는 질병을 갖는 환자에 약물을 투여하는 것을 지칭한다. 선택함으로써, 선택적으로 치료함으로써 및 선택적으로 적용함으로써, 환자가 단지 질환 또는 질병(예컨대, 백혈병)을 갖는 것에 기초한 표준 치료 양생법을 전달받는 것이라기보다는 환자의 생물학, 예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소와 연관되는 선택된 환자의 질환 또는 질병(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 백혈병)에 기초하여 질환 또는 질병, 예컨대, 암에 대한 인간화된 요법을 전달받는다는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 질환 또는 질병과 관련하여 사용될 경우 용어 화합물의 "치료적 유효량"은 질환 또는 질병의 치료 또는 관리에서 치료적 이익을 제공하거나 질환 또는 질병과 연관된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하기 위해 충분한 양을 지칭한다. 화합물의 치료적 유효량은 단독으로 또는 다른 요법과 병용하여 사용될 경우 질환 또는 질병의 치료 또는 관리에서 치료적 이익을 제공하는 화합물의 양을 의미한다. 이 용어는 전체적인 요법을 개선하거나, 증상을 감소 또는 피하거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함한다. 이 용어는 또한 연구자, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 연구되는 생물학적 분자(예컨대, 단백질, 효소, RNA 또는 DNA), 세포, 조직, 계(system), 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 충분히 유발하는 화합물의 양을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 유전자와 관련하여 사용될 경우, 용어 "발현하다" 또는 "발현"은 유전자에 의해 보유된 정보가 표현형으로서 나타나게 되는 과정을 지칭하며, 이는 메신저 RNA(mRNA)로의 유전자의 전사, mRNA 분자의 폴리펩티드 쇄로의 후속 번역 및 최종 단백질로의 이의 조립을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 유전자의 "발현 수준"은 유전자의 발현 생성물의 양 또는 축적, 예를 들어, 유전자의 RNA 생성물의 양(유전자의 RNA 수준) 또는 유전자의 단백질 생성물의 양(유전자의 단백질 수준)을 지칭한다. 유전자가 하나 이상의 대립유전자를 갖는 경우, 유전자의 발현 수준은 달리 명시되지 않는 한, 이 유전자에 대해 모든 존재하는 대립유전자의 발현 생성물의 총 축적량을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 정량화가능한 값과 관련하여 사용될 경우 용어 "기준"은 샘플에서 측정된 값의 유의성를 결정하는데 사용할 수 있는 미리 결정된 값을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "기준 발현 수준"은 세포, 세포 군(예를 들어, 골수의 임상 흡인물에 의해 수득된 세포) 또는 샘플 (예를 들어, 골수 생검에서 수득된 조직 샘플)에서 유전자의 발현 수준의 유의성을 결정하는데 사용할 수 있는 유전자의 미리 결정된 발현 수준을 지칭한다. 유전자의 기준 발현 수준은 당업자에 의해 결정된 기준 샘플에서의 유전자의 발현 수준일 수 있다. 예를 들어, CXCL12 유전자의 기준 범위 발현 수준은 골수 또는 골수 스트로마 세포에서 발현의 하한치 내지 상한치일 수 있다. 따라서, 골수에서 미리 결정된 발현 범위보다 높은 경우 발현 수준 CXCL12 유전자를 결정할 수 있으며, 이는 부분 골수가 CXCL12-발현 골수임을 나타낸다. 유전자의 기준 발현 수준은 또한 다양한 샘플 세포 집단에서 유전자의 발현 수준의 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정된 컷오프 값(cut-off value)일 수 있다. 예를 들어, 그 유전자를 발현하는 것으로 알려진 골수 세포의 20% 이상, 40% 이상, 60% 이상, 80% 이상을 갖는 골수 샘플에서 유전자의 발현 수준을 분석함으로써, 당업자는 컷오프 값을 유전자의 기준 발현 수준으로서 결정할 수 있으며, 이는 알려지지 않은 구성을 갖는 세포 집단에서 유전자를 발현하는 골수 세포의 백분율을 나타내는데 사용될 수 있다.

2개의 유전자의 발현 수준과 관련하여 본원에 사용된 용어 "기준 비율"은 세포 또는 샘플에서 이들 2개의 유전자 수준의 비율의 유의성을 결정하는데 사용될 수 있는 당업자에 의해 미리 결정된 비율을 지칭한다. 2개의 유전자의 발현 수준의 기준 비율은 당업자에 의해 결정된 기준 세포에서 이들 2개의 유전자의 발현 수준의 비율일 수 있다. 기준 비율은 또한 다양한 샘플 세포 집단에서 2개의 유전자의 발현 수준의 비율의 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정된 컷오프 값일 수 있다. 특정 실시양태에서, 기준 비율은 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 35 또는 약 50이다.

대상체에서 혈액-대-골수 아세포 비율(BMR; 또한 "기준 BMR")과 관련하여 본원에 사용된 용어 "기준 비율"은 대상체에서 말초 혈액 아세포 및 골수 아세포 백분율의 비율의 유의성을 결정하는데 사용될 수 있는 당업자에 의해 미리 결정된 비율을 지칭한다. 기준 BMR은 당업자에 의해 결정된 질환 집단에서의 BMR일 수 있다. 기준 BMR은 또한 특정 집단(예컨대, 연령, 성별, 민족성, 라이프-스타일 또는 달리 매칭된 집단)에서 BMR의 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정된 컷오프 값일 수 있다. 일부 실시양태에서, 기준 BMR은 <0.5, <0.4, <0.3, <0.2, <0.1, <0.09, <0.08, <0.07, <0.06, <0.05, <0.04, <0.03, <0.02 또는 <0.01이다.

본원에 사용된 용어 "골수 아세포의 백분율", "말초 혈액 아세포의 백분율", 또는 "혈액-대-골수 아세포 비율" 또는 "BMR"은 당업자에 의해 결정된 말초 혈액 아세포 및 골수 아세포의 백분율을 지칭한다. 백혈구는 다양한 복잡성 및 정교함의 여러 기법을 통해 당업자에 의해 평가될 수 있다. AML 아세포를 비롯한 정상 WBC 세포 또는 비정상 WBC는 특수 설계된 챔버 또는 자동화된 카운터를 사용하여 수동으로 계수될 수 있다. 후자는 널리 사용되며, 수동 기법보다 높은 정확도 및 속도의 이점을 제공한다. 호중구, 아세포 및 다른 분획의 차이를 결정하기 위해, 혈액 한 방울이 유리 슬라이드 위에 당업자에 의해 스프레드(spread)되고, 공기 건조되고, 특이적 염색제, 예를 들어, 라이트 또는 메이-그륀발트-김자(Wright or May-Grunewald-Giemsa) 기법으로 염색될 수 있다. 이후, 미리 결정된 수의 T 세포가 형태학 및 염색 특징에 따라 계수되고 분류된다. 자동화된 차등 계수를 수행하기 위해 일련의 자동화된 카운터가 개발되었다.

본원에 사용된 용어 "절대 호중구 계수" 또는 "ANC"는 대상체의 혈액에 존재하는 호중구 과립구(다형핵 세포, PMN's 또는 과립구로서 또한 알려짐) 수의 척도를 지칭한다. ANC는 보통 보다 큰 혈액 패널("완전 혈액 계수")의 일부로서 당업자에 의해 결정된다. ANC는 백혈구(WBC) 총 수의 측정으로부터 계산된다. 전형적으로, ANC는 성숙 호중구 및 미성숙 호중구("밴드")의 합산 백분율에 기초한다: ANC=((%호중구+%밴드)xWBC)/100.

본원에 사용된 바와 같이, 치료와 관련하여 사용될 경우 용어 "반응성" 또는 "반응성인"은 치료 중인 질환의 증상을 경감하거나 감소시키는 치료의 유효성을 지칭한다. 예를 들어, 단리된 호중구 감소증을 갖는 환자는, FTI 치료가 환자의 적혈구(RBC) 계수, 혈액 헤모글로빈 수준, 혈소판 계수 또는 백혈구 계수를 효과적으로 증가시키거나, RBC 또는 혈소판 수혈 의존적 환자를 수혈 비의존적 환자, 예컨대, 특정 기간 동안 RBC 수혈 또는 혈소판 수혈의 필요성에 대해 무관한 환자로 전환시키는 경우 FTI 치료에 반응성이다. 낮은 말초 아세포 및 높은 골수 아세포, 낮은 골수 아세포에 대한 말초 아세포의 비율, 및/또는 단리된 호중구 감소증을 갖는 암 또는 MDS 환자와 관련하여, 환자는, FTI 치료가 암 성장을 효과적으로 억제하거나 암 또는 MDS의 발생을 중지시키거나, 암의 퇴행을 야기하거나, 또는 이 환자에서 암 또는 MDS의 존재와 연관된 하나 이상의 증상을 지연하거나 최소화시키는 경우 FTI 치료에 반응성이다. 단리된 호중구 감소증을 갖는 반응성 암 또는 MDS 환자는 또한 FTI 치료를 받은 후 증가된 혈소판 또는 백혈구 계수 또는 수혈 비의존성을 나타낼 수 있다.

낮은 말초 아세포 및 높은 골수 아세포, 낮은 골수 아세포에 대한 말초 아세포의 비율 및/또는 단리된 호중구 감소증을 갖는 환자의 특정 치료에 대한 반응성은 완전 또는 부분 반응으로서 특징지어질 수 있다. "완전 반응" 또는 "CR"은 이전에 비정상적인 혈액학적 연구 (예컨대, 혈소판 계수, 백혈구 계수, 수혈 의존성)의 정상화와 함께 임상적으로 검출가능한 질환의 부재를 지칭한다. 낮은 말초 아세포 및 높은 골수 아세포, 낮은 골수 아세포에 대한 말초 아세포의 비율 및/또는 암, 백혈병 또는 MDS가 있는 단리된 호중구 감소증를 갖는 환자와 관련하여, CR은 방사선촬영 연구, 림프절 및 뇌척수액(CSF) 또는 비정상적인 단클론 단백질 측정을 지칭할 수 있다.

환자에서의 "부분 반응(partial response)" 또는 "PR"은 종양 판정를 위한 표준으로 간주되는 특정 객관적인 기준을 충족하는 혈액학적 파라미터, 예컨대, 혈소판 계수, 백혈구 계수, 아세포 계수 또는 수혈 비의존성으로의 전환의 부분 정상화를 지칭할 수 있다. 낮은 말초 아세포 및 높은 골수 아세포, 낮은 골수 아세포에 대한 말초 아세포의 비율, 호중구 감소증 및/또는 단리된 호중구 감소증을 갖는 환자와 관련하여, "부분 반응" 또는 "PR"은 새로운 병변의 부재 시에 모든 측정가능한 종양 부담(즉, 대상체에 존재하는 악성 세포의 수 또는 측정된 종양 덩어리의 벌크 또는 비정상적인 단클론 단백질의 양)의 부분 감소를 지칭할 수 있다.

당업자는 CR, PR, 또는 치료에 대한 환자 반응성의 다른 수준을 정의하는데 사용된 임상 표준이 암의 상이한 서브타입에 대해 다양할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 조혈암(hematopoietic cancer)의 경우, 특정 치료에 "반응성인" 환자는 완전 반응(CR), 부분 반응(PR) 또는 혈액학적 개선(HI)을 갖는 환자로서 정의될 수 있다(Lancet et al., Blood 2:2 (2006)). HI는 5% 미만의 임의의 림프절 아세포 계수 또는 림프절 아세포에서의 절반 이상의 감소로서 정의될 수 있다. 한편, 특정 치료에 "반응성이지 않은" 환자는 진행성 질환(PD) 또는 안정한 질환(SD)을 갖는 환자로서 정의될 수 있다. 진행성 질환(PD)은 림프절 또는 순환 아세포%에서 기준선으로부터 >50% 증가, 또는 순환 아세포의 새로운 출현(2회 이상의 연속적 경우)으로서 정의될 수 있다. 안정한 질환(SD)은 CR, PR, HI, 또는 PD 기준을 충족하지 않는 임의의 반응으로서 정의될 수 있다.

당업자는 MDS 환자에 대한 반응 기준을 정의하는데 사용된 임상 표준을 이해할 것이다. 반응 기준은 골수 아세포 백분율, 세포유전학, 혈구감소의 회복(amelioration) 및 혈액학적 개선의 규모 및 지속 기간의 변화를 측정한다 (Savona et al., Blood 125:1857-65 (2015)). 수혈 비의존성의 경우, Savona et al. (2015) 기준은 적혈구의 혈액학적 개선을 정의하기 위해 전처리 수혈 빈도와 비교하여 8주당 수혈 횟수의 감소 또는 >1.5 g/dL 까지의 Hgb 증가를 판정한다. 혈소판 감소가 >20 x 10⁹/L인 환자에 대한 >30 x 10⁹/L의 혈소판의 절대 증가 또는 <20 x 10⁹/L에서 >20 x 10⁹/L로의 증가 및 100% 이상의 개선은 혈소판 혈액학적 개선을 정의한다. 전처리 호중구 감소증이 <1 x 10⁹/L인 MDS 환자는 호중구 혈액학적 개선에 적합하며, 절대 상승이 >0.5 x 10⁹/L로 100% 이상의 증가를 수반한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "가능성"은 사건의 확률을 지칭한다. 조건이 충족되는 경우 대상체가 특정 치료에 반응할 "가능성이 있다"는 것은 대상체가 특정 치료에 반응할 확률이 조건이 충족되지 않을 경우보다 조건이 충족될 경우에 더 높다는 것을 의미한다. 특정 치료에 반응할 확률은, 조건을 충족하지 않는 대상체에 비해 특정 조건을 충족하는 대상체에서 예를 들어, 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200% 이상 높을 수 있다. 예를 들어, 단리된 호중구 감소증을 갖는 대상체가 높은 CXCL12 또는 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 갖는 경우 FTI 치료에 반응할 "가능성이 있다"는 것은 대상체가 FTI 치료에 반응할 확률이, 낮은 CXCL12 또는 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 갖는 대상체에 비해 높은 CXCL12 또는 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 갖는 대상체에서 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200% 이상 높다는 것을 의미한다.

CXCL12 (또는 스트로마 유래 인자 1)은 호중구 및 백혈병 아세포 세포를 비롯한 림프구 및 골수성 세포에 대한 강력한 주화성 물질(chemotactic agent)이다. 배발생 동안, CXCL12는 태아 간으로부터 골수로의 조혈 세포의 이동을 지시하며, 성인기에는, CXCL12는 골수에서 골수성 세포의 귀소, 성숙 및 유지에 중요한 역할을 한다. CXCL12는 또한 CXCR4-의존적 메카니즘을 통해 내피 간/전구 세포(endothelial progenitor cell)를 모집함으로써 혈관신생에 중요한 역할을 한다. CXCL12는 또한 비장 적색수(splenic red pulp) 및 림프절 속질끈(lymph node medullary cords) 내에서 발현된다. Pitt et al., 2015, Cancer Cell 27:755-768 및 Zhao et al., 2011, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108:337-342 참고. 인간 CXCL12의 예시적인 아미노산 서열 및 상응하는 코딩 핵산 서열은 GENBANK 수탁번호 NP_000600.1 및 NM_000609.6에서 각각 찾을 수 있다.

CXCR4(푸신 또는 CD184로서 또한 알려짐)는 7개의 막관통 도메인화된 G-단백질 커플링된 수용체의 케모카인 수용체 서브패밀리의 구성원이며, 이의 천연 리간드는 CXCL12/SDF-1이다. CXCR4는 배발생 동안 기본 과정, 예컨대, 조혈, 심혈관 및 신경 계의 발생에서 중요한 역할을 한다. 또한 골수에 귀소하는 조혈 줄기 세포를 매개하는데 필수적인 역할을 하며 주요한 "귀소 수용체"로서 알려져 있다. 인간 CXCR4의 예시적인 아미노산 서열 및 상응하는 코딩 핵산 서열은 GENBANK 수탁번호 NP_001008540.1 및 NM_001008540.1에서 각각 찾을 수 있다.

CXCR3(G 단백질-커플링된 수용체 9(GPR9) 또는 CD183으로서 또한 알려짐)은 활성화된 인간 CD4+ T 세포 및 Treg 상에서 발현되는 것이 발견되었고, 이펙터 세포 트래피킹(trafficking)를 매개하는 것으로 알려져 있다. CXCR4와 유사하게, CXCR3은 말초 혈액으로부터 골수로의 조혈 세포의 귀소를 유도하는 "귀소 수용체"로서 알려져 있다. GENBANK 수탁번호 NM_001504.1, NM_001142797.1, 및 KJ891279.1에서의 인간 CXCR 전사물의 예시적인 코딩 핵산 서열.

CXCR1 및 CXCR2는 이들이 CXC 모티프에 바로 인접한 E-L-R 아미노산 모티프를 소유하는 CXC 케모카인을 인식하는, 밀접하게 관련된 수용체이다. CXCL8 (달리 인터루킨-8로서 알려짐) 및 CXCL6은 둘 모두 인간의 CXCR1에 결합할 수 있는 반면, 다른 모든 ELR-양성 케모카인, 예컨대, CXCL1 내지 CXCL7은 CXCR2에만 결합한다. CXCR1 및 CXCR2는 둘 모두 포유동물의 호중구 표면에 발현된다. CXCR3 및 CXCR4와 달리, CXCR1 및 CXCR2는 골수로부터 말초 혈액으로의 줄기 세포 동원에서 중요한 역할을 하며 "동원 수용체"로서 알려져 있다. 인간 CXCR2 전사물 변이체의 예시적인 코딩 핵산 서열은 GENBANK 수탁번호 NM_001168298.1 및 NM_001557.3에서 찾을 수 있다. 인간 CXCR1 전사물 변이체의 예시적인 코딩 핵산 서열은 GENBANK 수탁번호 AY916765.1, 및 AY916764.1에서 찾을 수 있다.

일부 실시양태에서, 대상체에서 골수 귀소의 징후는 기준 비율보다 높은 하나 이상의 동원 수용체(예컨대, CXCR2, CXCR1) 발현에 대한 하나 이상의 귀소 수용체(예컨대, CXCR4, CXCR3) 발현의 비율일 수 있다. 예를 들어, 대상체에서 골수 귀소의 징후는 기준 비율보다 높은 CXCR2에 대한 CXCR4 발현의 비율일 수 있거나; 대상체에서 골수 귀소의 징후는 기준 비율보다 높은 CXCR1에 대한 CXCR3 발현의 비율일 수 있거나; 또는 대상체에서 골수 귀소의 징후는 기준 비율보다 높은 CXCR2 및 CXCR1 둘 모두의 발현에 대한 CXCR4 및 CXCR3 둘 모두의 발현의 비율일 수 있다.

KIR(킬러 세포 면역글로불린-유사 수용체(Killer Cell Immunoglobulin-Like Receptor) 분자는 자연 킬러 세포 및 T 세포의 특정 서브세트에 의해 발현되는 막관통 당단백질이며, 예를 들어, KIR2DS2, KIR2DS5, KIR3DL1 및 KIR3DL2를 포함한다. KIR2DS2는 특히 일부 노경의 개체의 T 세포에서 발현된다. 인간 KIR3DL2의 예시적인 아미노산 서열 및 상응하는 코딩 핵산 서열은 GENBANK 수탁번호 NP_001229796.1 및 NM_001242867.1에서 각각 찾을 수 있다.

호중구 감소증은 1.5 x 10⁹/L(1,500/μl) 미만의 절대 호중구 계수(ANC)로서 보통 정의되는 질환 병태이다. 호중구 감소증의 중증도는 일반적으로 호중구 감소증의 기능적 결과에 영향을 미친다: 1.0-1.5 x 10⁹/L의 ANC는 일반적으로 대상체에서 숙주 방어를 손상시키지 않는다. 0.5-1.0 x 10⁹/L의 ANC는 예컨대, 면역계의 다른 암이 또한 손상되는 경우 감염의 위험을 약간 증가시킬 수 있다. 0.2-0.5 x 10⁹/L의 ANC는 대부분의 환자에서 증가된 감염의 위험과 빈번히 연관된다. 0.2-0.5 x 10⁹/L 이하의 ANC는 기회주의적 유기체에 대해 감수성인 중증의, 생명-위협 감염의 위험을 수반하는 것으로 여겨진다. 호중구 감소증은 바이러스 감염, 유전적 질병 또는 암을 비롯한 많은 질환과 연관될 수 있다. 호중구 감소증은 또한 특정 화학요법제 또는 항생제를 비롯한 특정 약물 치료에 이차적일 수 있다. 감소된 호중구 계수와 구체적으로 연관된 단리된 호중구 감소증은 다수의 혈구감소, 즉, 다수의 혈액 세포 유형의 계수가 정상 범위에 비해 감소되는 질환 병태와 보통 구별된다. 호중구 감소증의 진단은 전형적으로 혈액 세포 계수 및 세포유전학을 이용한 골수 검사에 기초한다. 단리된 호중구 감소증의 상이한 유형의 분류 및 평가는 예컨대, Newburger et al., Semin Hematol. (2013) vol. 50(3), pages 198-206에 기술된다. 암 환자에서, 호중구 감소증은 항암 치료에 이차적으로 발생하거나 항암 치료와 무관하게 발생할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용은 부분적으로, CXCL12-발현 암을 갖는 대상체가 항암 요법, 예컨대, FTI 치료, 화학요법 또는 방사선 치료의 부재 또는 적용 전에 호중구 감소증을 나타낼 수 있다는 인식에 기초한다.

임의의 이론에 구애됨 없이, CXCL12-발현 골수를 갖는 환자는 종종 골수성 아세포 골수 귀소에 이차적인 말초 혈액 아세포의 낮은 백분율 및 골수 아세포의 높은 백분율, 및 골수 세포, 예컨대, 골수 스트로마 세포 또는 골수 맥관 내피 세포에 의한 CXCL12의 높은 발현에 기인한 골수에서 아세포의 체류를 나타내는 것으로 여겨진다.

골수성 아세포 골수 귀소에 이차적인 말초 혈액 아세포의 낮은 백분율 및 골수 아세포의 높은 백분율은 당업자에 의해, 예컨대, 말초 혈액 아세포의 백분율이 15, 10, 5, 4, 3, 2, 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 또는 0.1% 미만인 반면 골수 아세포의 백분율이 10%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% 또는 60% 초과인 것을 결정함으로써 대상체에서 검출될 수 있다.

낮은 BMR은 당업자에 의해, 예컨대, 골수 아세포의 백분율에 대한 말초 혈액 아세포의 백분율의 비율이 0.2, 0.1, 0.8, 0.6, 0.4, 0.2, 0.1, 0.08, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02, 또는 0.01 미만인 것을 결정함으로써 대상체에서 검출될 수 있다.

임의의 이론에 구애됨 없이, CXCL12-발현 골수를 갖는 환자는 종종 호중구 골수 귀소에 이차적인 단리된 호중구 감소증, 및 골수 세포, 예컨대, 골수 스트로마 세포 또는 골수 맥관 내피 세포에 의한 CXCL12의 높은 발현에 기인한 골수 중 호중구의 체류를 나타내는 것으로 여겨진다.

골수 귀소에 이차적인 호중구 감소증은 당업자에 의해, 예컨대, ANC 계수가 혈액에 대해 1.5 x 10⁹ 세포/L, 1.4 x 10⁹ 세포/L, 1.2 x 10⁹ 세포/L, 1.0 x 10⁹ 세포/L, 0.8 x 10⁹ 세포/L, 0.6 x 10⁹ 세포/L, 0.5 x 10⁹ 세포/L, 0.4 x 10⁹ 세포/L 또는 0.2 x 10⁹ 세포/L 미만인 것을 결정함으로써 대상체에서 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 골수 귀소에 이차적인 호중구 감소증은 당업자에 의해, 예컨대, 호중구 분율((ANC/WBC)x100)이 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15% 또는 10% 미만인 것을 결정함으로써 대상체에서 검출될 수 있다.

단리된 호중구 감소증은 당업자에 의해, 예컨대, 절대 호중구 계수(ANC)가 혈액에 대해 1.5 x 10⁹ 세포/L, 1.4 x 10⁹ 세포/L, 1.2 x 10⁹ 세포/L, 1.0 x 10⁹ 세포/L, 0.8 x 10⁹ 세포/L, 0.6 x 10⁹ 세포/L, 0.5 x 10⁹ 세포/L, 0.4 x 10⁹ 세포/L 또는 0.2 x 10⁹ 세포/L혈액 미만이고, WBC 계수가 정상의 하한치, 예컨대, 혈액에 대해 2 x 10⁹ 세포/L보다 높은 것을 결정함으로써 대상체에서 검출될 수 있다.

단리된 호중구 감소증을 비롯한 호중구 감소증을 갖는 적어도 일부 암 또는 MDS 환자는 CXCL12-발현 골수를 갖는다. 이론에 구애됨 없이, 환자는 CXCL12 및/또는 암 또는 MDS 세포에 의해 생성된 인자에 의한 골수 CXCL12-생성 스트로마 또는 골수 맥관 내피 세포의 자극에 기인한 다른 골수 인자의 높은 생성에 이차적인 CXCL12-발현 골수를 갖는 것으로 여겨진다.

일부 실시양태에서, 호중구 감소증은 CXCL12/CXCR4 신호 전달 경로의 요소에서 과활성화 돌연변이를 수반하는 유전적 질환과 연관될 수 있다. 일부 실시양태에서, 호중구 감소증은 사마귀, 저감마글로불린혈증, 감염, 골수성카텍시스(myelokathexis) (WHIM) 증후군과 연관된다.

CXCR4에서 과활성화 절단 돌연변이는 예컨대, Gulino et al. (2004) Blood 104:444-452에 기술된다. 일부 실시양태에서, 호중구 감소증은 CXCR4에서 과활성화 돌연변이 및 순환 항체, 면역글로불린 M(IgM)의 정상 수준보다 높은 환자에서 관찰되며, 이는 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증에 관여하는 세포에 의해 만들어지고 분비된다(Hunter et al. (2016) Journal of Clinical Oncology 35:994-1001).

림프종은 가장 흔한 혈액 암이다. 림프종의 2가지 주요 형태는 호지킨 림프종, 또는 HL, 및 비-호지킨 림프종, 또는 NHL이다. 림프종은 림프구라고 불리는 면역계의 세포가 성장하고 제어가능하지 않게 번식하는 경우 발생한다. 암성 림프구는 림프절, 비장, 혈액 또는 기타 장기를 비롯한 신체의 많은 부분으로 전도되어 종양을 형성할 수 있다. 림프종은 가장 일반적으로 림프절에 영향을 끼친다. 림프종이 퍼지는 경우, 비장, 간, 골수 또는 뼈로 퍼질 수 있다.

신체는 림프종으로 발생할 수 있는 2가지 주요 유형의 림프구: B-세포 및 T-세포를 갖는다.

PTCL은 성숙 T 및 자연 킬러(NK) 세포로부터 발생하는 희귀하고 일반적으로 공격적인 (빠르게 성장하는) NHL의 군으로 이루어진다. PTCL은 집합적으로 모든 NHL 경우의 약 5 내지 10퍼센트를 차지하며, 이는 미국에서 매년 대략 5,000명의 연간 환자 발병률에 상응한다. 일부 추정에 따르면, PTCL의 발병률이 유의하게 성장하고 있으며, 증가한 발병률은 고령화 인구에 기인할 수 있다.

PTCL은 역형성 큰세포 림프종(ALCL), ALK 양성; ALCL, ALK 음성; 혈관면역아세포성 T-세포 림프종(AITL); 장병증-연관된 T-세포 림프종; 절외 자연 킬러(NK) T-세포 림프종, 비형(nasal type); 간비장 T-세포 림프종; PTCL, 달리 특정되지 않음(NOS); 및 피하지방층염-유사 T-세포 림프종를 비롯한 다양한 서브타입으로 하위 분류된다. 이들 각각의 서브타입은 전형적으로 그들의 뚜렷한 임상적 상이함을 기초로 별개의 질환으로 간주된다. 이들 서브타입의 대부분은 희귀하며; 가장 흔한 서브타입 3개는 PTCL NOS, AITL, 및 ALCL이며, 이들은 집합적으로 모든 PTCL 경우의 대략 70 퍼센트를 차지한다. 본원의 일부 실시양태에서, PTCL은 재발성 또는 불응성 PTCL이다. 다른 실시양태에서, PTCL은 이전에 처리되지 않은 PTCL이다.

AITL은 종양 세포 성분 및 비-종양 세포 성분에 의해 조직학적으로 특징화된다. 종양 세포 성분은 림프절 배 중심에 위치하고 여포성 헬퍼 T 세포(TFH)로 불리는 독특한 T-세포 서브세트로부터 유래된 다형상 중간-크기 종양성신생 세포를 포함한다. TFH는 CXCL13, VCAM1 및 angpt1를 비롯한 여러가지 인자를 발현한다. CXCL13은 중간엽 세포에서 CXCL12의 발현을 유도한다. VEGF 및 안지오포이에틴은 CXCL12를 발현하는 내피 세포의 세정맥의 형성을 유도한다. 비-종양 세포 성분은 현저한 수지상 혈관, 여포성 수상돌기 세포의 증식, 및 흩어진 EBV+ B-세포 아세포를 포함한다. 수지상 혈관의 가시화는 AITL의 진단의 홀마크(hallmark)이다. 혈관(내피 세정맥)을 가시화함으로써, CXCL12 발현 내피 세포를 식별할 수 있다. 맥관 내피세포에서 CXCL12 발현의 표적화된 손실은 림프절, 비장 및 골수에서 T 세포 종양의 손실로 번역된다(Pitt et al. (2015) Cancer Cell 27:755-768). 이들은 T-LL뿐만 아니라 AITL 및 기타 PTCL 종양에 대한 종양 위치에 있다.

MDS는 골수가 충분히 건강한 RBC, WBC 또는 혈소판을 만드는데 실패하는 희귀 질병의 패밀리이다. 이는 골수가 비정상적인 형태, 크기 또는 외관을 갖는 많은 미발생 또는 미성숙 세포를 생성하기 때문에 야기된다. 골수가 정상적인 세포를 생성하지 않기 때문에, MDS 환자는 호중구 감소증, 낮은 RBC 계수(빈혈), 낮은 혈소판 계수(혈소판 감소증)를 비롯한 낮은 WBC 계수에 의해 영향을 받을 수 있다. 대부분의 전문가는 MDS가 골수암의 한 형태라는 데 동의한다. MDS에는 많은 서브타입이 있다. 일부 경우는 경미한 반면 다른 경우는 보다 중증이며, AML이 될 고 위험을 수반한다. 대부분의 환자는 RBC와 혈소판의 빈번한 수혈을 비롯한 정상적인 세포 계수를 재확립하기 위한 치료가 필요하다. 이러한 환자들을 수혈 의존적이라고 칭한다.

만성 골수단핵구성 백혈병(CMML)은 백혈병의 한 유형이다. CMML은 MDS 및 골수증식성 질병(MPD); 혈액 세포의 과잉생성을 특징으로 하는 질병의 특징을 나타낸다. 이러한 이유로 CMML은 2002년 MDS/MPN 오버랩 질병으로 간주된다. CMML의 진단을 위해, 세계 보건기구(WHO)는 혈액 단핵구 계수가 >1 x 10⁹/L이어야하고, 필라델피아 염색체 또는 PDGFRA 또는 PDGFRB 유전자에서 돌연변이가 존재하지 않아야 하며, 골수 또는 말초 아세포 계수가 <20%이어야하고, 하나 이상의 골수성 혈액 세포 계통의 이형성증이 존재해야한다고 명시한다. CMML은 2가지 유형으로 하위분류된다. 유형 1은 5% 미만의 아세포를 가지며 유형 2는 혈액에서 5-20% 사이의 아세포를 갖는다.

AML은 혈액 세포의 골수성 계통의 암이다. AML은 골수에 축적되고 정상적인 WBC의 생성을 방해할 수 있는 비정상적인 골수성 WBC의 빠른 성장을 특징으로 한다. AML은 성인에게 영향을 끼치는 가장 흔한 급성 백혈병이며, 이의 발병률은 연령에 따라 증가한다. AML은 미국에서 암 사망의 약 1.2%를 차지하며, 이의 발병률은 인구 연령에 따라 증가할 것으로 일반적으로 예상된다. AML 증상은 정상적인 골수를 백혈병성 세포로의 대체와 관련되며, 이는 적혈구 세포, 혈소판 및 정상적인 백혈구 세포의 하락을 야기할 수 있는 것으로 여겨진다. AML 증상은 빈혈로 인한 피로 및 호흡 곤란, 혈소판 감소증으로 인한 다수의(easy) 타박상 및 출혈, 및 호중구 감소증으로 인한 증가된 감염의 위험을 포함할 수 있다. AML은 종종 빠르게 진행되며, 치료되지 않고 방치하는 경우 전형적으로 몇 주 또는 몇개월 내에 치명적이다.

만성 골수형성 백혈병으로서 또한 알려진 만성 골수성 백혈병(CML)은 골수의 특정 혈액-형성 세포에서 시작하는 암의 유형이다. CML에서, 필라델피아 염색체로 불리는 유전적 변화는 골수성 세포 - 적혈구 세포, 혈소판 및 백혈구 세포의 대부분의 유형(림프구 제외)을 만드는 세포-의 초기(미성숙) 버전에서 발생한다. 필라델피아 염색체의 분자적 결과는 키메라 유전자 BCR-ABL의 형성이며, 이는 WBC를 CML 세포로 바꾼다. 백혈병 세포가 성장하고 분열하여, 골수에 쌓여 혈액 내로 흘러 들어간다. 시간이 지나면 세포는 비장을 비롯한 신체의 다른 부분에 또한 정착할 수 있다. CML은 상당히 느리게 성장하는 백혈병이지만, 치료하기 어려운 빠르게-성장하는 급성 백혈병으로 또한 변할 수 있다.

A. 방법

본원은 FTI를 이용한 치료를 위한 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 질환 또는 질병을 갖는 대상체를 선택하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 질병은 골수 질환이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 질병은 암이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 질병은 골수 암이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 질병은 CXCL12 발현 암이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 질병은 호중구 감소증이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 질병은 골수 CXCR4 과활성을 수반하는 유전적 질환 또는 질병, 예컨대, WHIM 증후군 또는 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증이다. 일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 질환 또는 질병을 갖는 대상체는 CXCL12 발현 골수를 갖는다.

골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 질환 또는 질병을 갖는 대상체는 (a) 절대 호중구 계수(ANC) 기준 값보다 낮은 ANC; (b) 혈액-대-골수 아세포 비율(BMR) 기준 값보다 낮은 BMR, 및/또는 (c) 말초 아세포 계수 기준 값보다 낮은 말초 아세포 계수, 및 임의로, 골수 아세포 계수 기준 값보다 높은 골수 아세포 계수를 포함하는, 골수성 세포의 골수 귀소의 하나 이상의 징후를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 질환 또는 질병을 갖는 대상체는 골수 귀소의 추가 징후를 가질 수 있다: (d) 기준 값보다 높은 CXCL12 발현, 또는 기준 비율보다 높은 특정 다른 유전자(예컨대, CXCR4 또는 HRAS)에 대한 CXCL12 발현의 비율, 및/또는 기준 값보다 높은 CXCR4 발현, 또는 기준 비율보다 높은 하나 이상의 동원 수용체(예컨대, CXCR2, CXCR1) 발현에 대한 하나 이상의 귀소 수용체(예컨대, CXCR4, CXCR3) 발현의 비율. 일부 실시양태에서, 대상체에서 CXCR2 및 CXCR1 발현에 대한 CXCR4 및 CXCR3 발현의 비율은 기준 비율보다 높다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 CXCR2 발현에 대한 CXCR4 발현의 비율은 기준 비율보다 높다. 대상체에서 CXCR2 발현에 대한 CXCR4 발현의 비율은 기준 비율보다 높다.

일 양태에서, 본원은 (a) 절대 호중구 계수(ANC) 기준 값보다 낮은 ANC; (b) 혈액-대-골수 아세포 비율(BMR) 기준 값보다 낮은 BMR, 및/또는 (c) 말초 아세포 계수 기준 값보다 낮은 말초 아세포 계수, 및 임의로, 골수 아세포 계수 기준 값보다 높은 골수 아세포 계수를 포함하는, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 대상체에 기초한 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 선택적으로 투여함을 포함하는, 질환 또는 질병을 갖는 대상체에서 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, FTI의 치료적 유효량은 (d) 기준 값보다 높은 CXCL12 및/또는 CXCR4 발현, 또는 기준 비율보다 높은 CXCR4 또는 HRAS에 대한 CXCL12 발현의 비율 및/또는 기준 비율보다 높은 하나 이상의 동원 수용체(예컨대, CXCR1 및 CXCR2)에 대한 하나 이상의 귀소 수용체(CXCR4 및 CXCR3) 발현의 비율을 갖는 대상체에 추가로 기초한 대상체에 투여된다.

일부 실시양태에서, ANC 기준 값은 예컨대, 대상체로부터의 혈액 샘플에서 결정된 바와 같이, 1,500/μl, 1,400/μl, 1,300/μl, 1,200/μl, 1,100/μl, 1,000/μl, 900/μl, 800/μl, 700/μl, 600/μl, 500/μl, 400/μl, 300/μl 또는 200/μl이다. 일부 실시양태에서, ANC 기준 값은 1,000/μl이다.

일부 실시양태에서, 골수 귀소의 징후는, 예컨대, 대상체로부터의 혈액 샘플에서 결정된 바와 같이, ANC 기준 값 미만의 ANC 및 정상 범위 내에 있거나 정상 범위보다 높은 WBC 계수를 포함한다. 일부 실시양태에서, ANC 기준 값은 ANC 1,500/μl, 1,400/μl, 1,300/μl, 1,200/μl, 1,100/μl, 1,000/μl, 900/μl, 800/μl, 700/μl, 600/μl, 500 /μl, 400/μl, 300/μl 또는 200/μl이며, WBC는 >1,800/μl, >1,900/μl, > 2,000/μl, >2,100/μl 또는 >2,200/μl이다. 일부 실시양태에서, ANC 기준 값은 1,000/μl이고 WBC 계수는 >2,000/μl이다.

일부 실시양태에서, ANC 기준 값은 호중구 분율((ANC/WBC) x 100)이다. 일부 실시양태에서, ANC 기준 값은 예컨대, 대상체로부터의 혈액 샘플에서 결정된 바와 같이, 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15% 또는 10%의 호중구 분율이다. 일부 실시양태에서, ANC 기준 값은 정상 범위 내에 있거나 정상 범위보다 높은 WBC 계수(예컨대, WBC 1,800/μl-2,000/μl)를 갖는 대상체에서 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15% 또는 10%의 호중구 분율((ANC/WBC) x 100)이다. 일부 실시양태에서, ANC 기준 값은 WBC 계수가 >2,000/μl인 대상체에서 40%의 호중구 분율이다.

일부 실시양태에서, 말초 아세포 계수 기준 값은 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1%의 말초 혈액 아세포이다. 일부 실시양태에서, 말초 혈액 아세포 계수 기준 값은 예컨대, 대상체로부터의 혈액 샘플에서 측정된 바와 같이, 1%의 말초 혈액 아세포이다.

일부 실시양태에서, 골수 아세포 계수 기준 값은 예컨대, 대상체로부터의 골수 샘플에서 결정된 바와 같이, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75%의 골수 아세포이다. 일부 실시양태에서, 골수 아세포 기준 값은 45%의 골수 아세포이다.

일부 실시양태에서, 골수 귀소의 징후는 ANC <1,000/μl, BMR <0.3 및/또는 낮은 말초 아세포 계수 <1% 중 하나 이상을 포함한다.

일부 실시양태에서, 골수 귀소의 징후는 ANC <1,000/μl, BMR <0.3 및/또는 골수 아세포 계수가 >40%인 말초 아세포 계수 <10% 중 하나 이상을 포함한다.

일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후는 (a) 절대 호중구 계수(ANC) 기준 값보다 낮은 ANC를 포함한다. 일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후는 (a) 절대 호중구 계수(ANC) 기준 값보다 낮은 ANC 및 (d) 기준 값보다 높은 CXCL12 및/또는 CXCR4 발현, 또는 기준 비율보다 높은 CXCR4 또는 HRAS에 대한 CXCL12 발현의 비율 및/또는 기준 비율보다 높은 동원 수용체(예컨대, CXCR2)에 대한 귀소 수용체(예컨대, CXCR4) 발현의 비율을 포함한다.

일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후는 (b) 혈액-대-골수 아세포 비율(BMR) 기준 값보다 낮은 BMR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후는 (b) 혈액-대-골수 아세포 비율(BMR) 기준 값보다 낮은 BMR 및 (d) 기준 값보다 높은 CXCL12 및/또는 CXCR4 발현, 또는 기준 비율보다 높은 CXCR4 또는 HRAS에 대한 CXCL12 발현의 비율 및/또는 기준 비율보다 높은 하나 이상의 동원 수용체(예컨대, CXCR1 및 CXCR2)에 대한 하나 이상의 귀소 수용체(예컨대, CXCR4 및 CXCR3) 발현 비율을 포함한다.

일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후는 (c) 말초 아세포 계수 기준 값보다 낮은 말초 아세포 계수, 및 임의로 골수 아세포 계수 기준 값보다 높은 골수 아세포 계수를 포함한다. 일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후는 (c) 말초 아세포 계수 기준 값보다 낮은 말초 아세포 계수, 및 임의로 골수 아세포 계수 기준 값보다 높은 골수 아세포 계수 및 (d) 기준 값보다 높은 CXCL12 및/또는 CXCR4 발현, 또는 기준 비율보다 높은 CXCR4 또는 HRAS에 대한 CXCL12 발현의 비율 및/또는 기준 비율보다 높은 하나 이상의 동원 수용체(예컨대, CXCR1 및 CXCR2)에 대한 하나 이상의 귀소 수용체(예컨대, CXCR4 및 CXCR3)의 발현 비율을 포함한다.

일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후는 (a) 절대 호중구 계수(ANC) 기준 값보다 낮은 ANC 및 (b) 혈액 대 골수 아세포 비율(BMR) 기준 값보다 낮은 BMR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후는 (a) 절대 호중구 계수(ANC) 기준 값보다 낮은 ANC, (b) 혈액-대-골수 아세포 비율(BMR) 기준 값보다 낮은 BMR 및 (d) 기준 값보다 높은 CXCL12 및/또는 CXCR4 발현, 또는 기준 비율보다 높은 CXCR4 또는 HRAS에 대한 CXCL12 발현의 비율 및/또는 기준 비율보다 높은 하나 이상의 동원 수용체(예컨대, CXCR1 및 CXCR2)에 대한 하나 이상의 귀소 수용체(예컨대, CXCR4 및 CXCR3)의 발현 비율을 포함한다.

일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후는 (a) 절대 호중구 계수(ANC) 기준 값보다 낮은 ANC 및 (c) 말초 아세포 계수 기준 값보다 낮은 말초 아세포 계수, 및 임의로 골수 아세포 계수 기준 값보다 높은 골수 아세수 계수를 포함한다. 일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후는 (a) 절대 호중구 계수(ANC) 기준 값보다 낮은 ANC, (c) 말초 아세포 계수 기준 값보다 낮은 말초 아세포 계수, 및 임의로 골수 아세포 계수 기준 값보다 높은 골수 아세수 계수 및 (d) 기준 값보다 높은 CXCL12 및/또는 CXCR4 발현, 또는 기준 비율보다 높은 CXCR4 또는 HRAS에 대한 CXCL12 발현의 비율 및/또는 기준 비율보다 높은 하나 이상의 동원 수용체(예컨대, CXCR1 및 CXCR2)에 대한 하나 이상의 귀소 수용체(예컨대, CXCR4 및 CXCR3)의 발현 비율을 포함한다.

일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후는 (b) 혈액-대-골수 아세포 비율(BMR) 기준 값보다 낮은 BMR 및 (c) 말초 아세포 계수 기준 값보다 낮은 말초 아세포 계수, 및 임의로 골수 아세포 계수 기준 값보다 높은 골수 아세수 계수를 포함한다. 일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후는 (b) 혈액-대-골수 아세포 비율(BMR) 기준 값보다 낮은 BMR, (c) 말초 아세포 계수 기준 값보다 낮은 말초 아세포 계수, 및 임의로 골수 아세포 계수 기준 값보다 높은 골수 아세수 계수 및 (d) 기준 값보다 높은 CXCL12 및/또는 CXCR4 발현, 또는 기준 비율보다 높은 CXCR4 또는 HRAS에 대한 CXCL12 발현의 비율 및/또는 기준 비율보다 높은 하나 이상의 동원 수용체(예컨대, CXCR1 및 CXCR2)에 대한 하나 이상의 귀소 수용체(예컨대, CXCR4 및 CXCR3)의 발현 비율을 포함한다.

일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후는 (a) 절대 호중구 계수(ANC) 기준 값보다 낮은 ANC, (b) 혈액-대-골수 아세포 비율(BMR) 기준 값보다 낮은 BMR 및 (c) 말초 아세포 계수 기준 값보다 낮은 말초 아세포 계수, 및 임의로 골수 아세포 계수 기준 값보다 높은 골수 아세수 계수를 포함한다. 일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후는 (a) 절대 호중구 계수(ANC) 기준 값보다 낮은 ANC, (b) 혈액-대-골수 아세포 비율(BMR) 기준 값보다 낮은 BMR, (c) 말초 아세포 계수 기준 값보다 낮은 말초 아세포 계수, 및 임의로 골수 아세포 계수 기준 값보다 높은 골수 아세수 계수 및 (d) 기준 값보다 높은 CXCL12 및/또는 CXCR4 발현, 또는 기준 비율보다 높은 CXCR4 또는 HRAS에 대한 CXCL12 발현의 비율 및/또는 기준 비율보다 높은 하나 이상의 동원 수용체(예컨대, CXCR1 및 CXCR2)에 대한 하나 이상의 귀소 수용체(예컨대, CXCR4 및 CXCR3)의 발현 비율을 포함한다.

일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후와 연관된 질환 또는 질병은 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 림프종이다. 일부 실시양태에서, 림프종은 혈관면역아세포성 T-세포 림프종(AITL), 달리 특정되지 않는 한 PTCL(PTCL-NOS), 역형성 큰세포 림프종(ALCL)-역형성 림프종 키나제(ALK) 양성, ALCL-ALK 음성, 장병증-연관된 T-세포 림프종, 절외 자연 킬러 세포(NK) T-세포 림프종-비형, 간비장 T-세포 림프종, 또는 피하지방층염-유사 T-세포 림프종이다. 특정 실시양태에서, 림프종은 AITL이다. 특정 실시양태에서, 림프종은 PTCL-NOS이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 CTCL이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 AML(예컨대, 새로 진단된 AML 또는 재발성 또는 불응성 AML)이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 T 세포 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CMML이다. 일부 실시양태에서, 암은 MDS이다. 본원에 제공된 방법은, 부분적으로 골수성 세포의 골수 귀소의 징후와 연관된 암을 갖는 대상체가 FTI 치료에 반응할 가능성이 있다는 인식에 기초한다. 이러한 대상체는 예컨대, 호중구 감소증 또는 단리된 호중구 감소증(예컨대, 낮은 ANC, 예컨대, ANC<1,500 세포/μl), 또는 낮은 BMR(예컨대, BMR<0.1), 또는 골수 아세포의 높은 백분율(예컨대, >45%)을 포함하거나 포함하지 않는 말초 아세포의 낮은 백분율(예컨대, <5%)를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, FTI의 임상 이점은 특정 유전자의 발현 수준 및 유전자 변이체와 연관된다. 예를 들어, 본원에 제공된 방법은, 부분적으로 CXCL12 발현의 높은 수준 또는 높은 CXCR4 또는 HRAS 발현에 대한 CXCL12 발현의 비율을 발현하는 골수, 림프절 또는 다른 기관에서 종양을 갖는 환자가 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다는 인식에 기초하며, 단리된 호중구 감소증, 또는 낮은 BMR, 또는 높은 골수 아세포를 포함하거나 포함하지 않는 낮은 말초 혈액 아세포, 및/또는 CXCL12의 높은 발현 또는 골수에서 다른 유전자, 예컨대, CXCR4 또는 HRAS에 대한 발현과 관련된 CXCL12 발현의 높은 비율을 갖는 환자 집단의 선택은 골수 암에 대한 FTI 치료의 전체 반응률을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, CXCL12의 높은 발현 또는 림프 기관에서 다른 유전자, 예컨대, CXCR4 또는 HRAS에 대한 발현과 관련된 CXCL12 발현의 높은 비율은 림프종에 대한 FTI 치료의 전체 반응률을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다. 일부 실시양태에서, 환자는 골수에서 CXCR4를 과발현하는 재발성 또는 불응성 AML 환자 또는 높은 CXCR2에 대한 CXCR4 발현의 비율을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 CXCR1에 대한 CXCR3 발현의 비율을 갖는 재발성 또는 불응성 AML 환자이다. 일부 실시양태에서, 환자는 높은 CXCR2 및 CXCR1 발현에 대한 CXCR4 및 CXCR3 발현의 비율을 갖는 재발성 또는 불응성 AML 환자이다.

따라서, 본원은 FTI를 이용하여 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 암 환자를 선택적으로 치료함으로써 암에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법을 제공한다. 본원은 또한 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 암 환자에 기초한 FTI 치료를 위한 암 환자 집단 선택 방법을 제공한다. 본원은 또한 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 대상체에 기초한 FTI 치료에 대한 암을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암 환자는 특이적 유전자 발현 패턴을 갖는 림프종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암 환자는 CXCL12-발현 암을 갖는다.

다른 양태에서, 본원은 FTI를 이용하여 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 호중구 감소증 환자를 선택적으로 치료함으로써 호중구 감소증에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법을 제공된다. 본원은 또한 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 호중구 감소증 환자에 기초한 FTI 치료를 위한 호중구 감소증 환자 집단 선택 방법을 제공한다. 본원은 또한 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 대상체에 기초한 FTI 치료에 대한 호중구 감소증을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법을 제공한다.

다른 양태에서, 본원은 FTI를 이용하여 유전적 질환 또는 질병, 및 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 환자를 선택적으로 치료함으로써, 골수 CXCR4 과활성을 수반하는 유전적 질환 또는 질병, 예컨대, WHIM 증후군 또는 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법을 제공한다. 본원은 또한 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 나타내는 유전적 질환 또는 질병을 갖는 환자에 기초한 FTI 치료에 대한 골수 CXCR4 과활성을 수반하는 유전적 질환 또는 질병을 갖는 환자 집단의 선택 방법을 제공한다. 본원은 또한 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 대상체에 기초한 FTI 치료에 대한 골수 CXCR4 과활성을 수반하는 유전적 질환 또는 질병을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원은 암을 갖고 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암을 갖는 대상체는 예컨대, 대상체에 대한 ANC, BMR, 말초 및/또는 골수 아세포 계수, 유전자 발현 패턴, 또는 이들의 조합을 결정하기 위해 대상체로부터의 샘플을 분석함으로써, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체가 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 나타내는지 결정하기 위해 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 대한 ANC, BMR, 말초 및/또는 골수 아세포 계수, 유전자 발현 패턴 또는 이들의 조합을 결정하기 위해 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원은 호중구 감소증을 갖고 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 보이는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서 호중구 감소증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 호중구 감소증을 갖는 대상체는 예컨대, 대상체에 대한 ANC, BMR, 말초 및/또는 골수 아세포 계수, 유전자 발현 패턴, 또는 이들의 조합을 결정하기 위해 대상체로부터의 샘플을 분석함으로써 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체가 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 나타내는지 결정하기 위해 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 대한 ANC, BMR, 말초 및/또는 골수 아세포 계수, 유전자 발현 패턴 또는 이들의 조합을 결정하기 위해 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원은 유전적 질환 또는 질병을 갖고 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서 골수 CXCR4 과활성을 수반하는 유전적 질환 또는 질병, 예컨대, WHIM 증후군 또는 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 유전적 질환 또는 질병을 갖는 대상체는 예컨대, 대상체에 대한 ANC, BMR, 말초 및/또는 골수 아세포 계수, 유전자 발현 패턴, 또는 이들의 조합을 결정하기 위해 대상체로부터의 샘플을 분석함으로써 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체가 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 나타내는지 결정하기 위해 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 대한 ANC, BMR, 말초 및/또는 골수 아세포 계수, 유전자 발현 패턴 또는 이들의 조합을 결정하기 위해 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 또한 대상체로부터의 샘플을 수득함을 포함한다. 본원에 제공된 방법에 사용된 샘플은 대상체로부터의 체액 또는 대상체로부터의 종양 생검을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 방법에 사용된 샘플은 생검(예컨대, 종양 생검)을 포함한다. 생검은 임의의 기관 또는 조직, 예를 들어, 피부, 간, 폐, 심장, 결장, 신장, 골수, 치아, 림프절, 모발, 비장, 뇌, 유방, 또는 다른 기관으로부터의 것일 수 있다. 당업자에게 알려진 임의의 생검 기법, 예를 들어, 개방 생검, 폐쇄 생검(close biopsy), 코어 생검(core biopsy), 절개 생검, 절제 생검, 또는 세침 흡인 생검이 대상체로부터의 샘플을 단리하기 위해 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법에 사용된 샘플은 흡인물(예컨대, 골수 흡인물)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 림프절 생검이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 냉동된 조직 샘플일 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 포르말린-고정된, 파라핀-포매된("FFPE") 조직 샘플일 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 탈파라핀화된 조직 절편일 수 있다.

일부 실시양태에서, 샘플은 체액 샘플이다. 체액의 비-제한적인 예는 혈액(예컨대, 말초 전혈, 말초 혈액), 혈액 혈장, 골수, 양수, 수성 호르몬, 담즙, 림프액, 월경혈, 혈청, 소변, 뇌 및 척수를 둘러싸는 뇌척수액, 골 관절을 둘러싸는 윤활액을 포함한다.

일부 실시양태에서, 샘플은 혈액 샘플이다. 혈액 샘플은 전혈 샘플, 부분적으로 정제된 혈액 샘플, 또는 말초 혈액 샘플일 수 있다. 혈액 샘플은 예컨대, Innis et al, editors, PCR Protocols (Academic Press, 1990)에 기술된 바와 같은 종래 기법을 사용하여 수득될 수 있다. 백혈구 세포는 종래 기법 또는 시판 키트, 예컨대, 로제트셉(RosetteSep) 키트(스테인 셀 테크놀로지스(Stein Cell Technologies), 캐나다 밴쿠버)를 이용하여 혈액 샘플로부터 분리될 수 있다. 백혈구 세포의 하위-집단, 예컨대, 단핵 세포, NK 세포, B 세포, T 세포, 단핵구, 과립구 또는 림프구는 종래 기법, 예컨대, 자기적 활성화 세포 분류(MACS)(밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotec), 캘리포니아주 오번) 또는 형광 활성화 세포 분류(FACS)(벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 캘리포니아주 샌호세)를 이용하여 추가로 단리될 수 있다.

일 실시양태에서, 혈액 샘플은 약 0.1mL 내지 약 10.0mL, 약 0.2mL 내지 약 7mL, 약 0.3mL 내지 약 5mL, 약 0.4mL 내지 약 3.5mL, 또는 약 0.5mL 내지 약 3mL이다. 다른 실시양태에서, 혈액 샘플은 약 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0 또는 10.0mL이다.

일 실시양태에서, 샘플은 골수 샘플이다. 골수 생검 및 골수 흡입을 포함하나 이에 제한되지 않는 골수 샘플을 수득하기 위한 절차는 당업계에 잘 알려져 있으다. 골수는 유체 부분 및 보다 고체인 부분을 갖는다. 골수 생검에서 고체 부분의 샘플이 취해진다. 골수 흡입에서 유체 부분의 샘플이 취해진다. 골수 생검 및 골수 흡입은 동시에 이루어질 수 있으며 골수 검사로서 일컫는다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 사용된 샘플은 복수개의 세포를 포함한다. 이러한 세포는 임의의 유형의 세포, 예컨대, 줄기 세포, 혈액 세포(예컨대, PBMC), 림프구, NK 세포, B 세포, T 세포, 단핵구, 과립구, 면역 세포, 또는 종양 또는 암 세포를 포함할 수 있다. 구체적인 세포 집단은 시판되는 항체(예컨대, 퀘스트 다이아그노스틱(Quest Diagnostic)(캘리포니아주 샌 후안 카피스트라노); 다코(Dako)(덴마크))의 조합을 이용하여 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 사용되는 샘플은 PBMC를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 사용된 샘플은 질환이 있는 조직으로부터의 복수개의 세포, 예컨대, 대상체로부터의 종양 샘플을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 종양 조직, 예컨대, 종양 생검 또는 종양 외식편으로부터 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 사용된 세포의 수는 단일 세포 내지 약 10⁹개의 세포 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 사용된 세포의 수는 약 1 x 10⁴, 5 x 10⁴, 1 x 10⁵, 5 x 10⁵, 1 x 10⁶, 5 x 10⁶, 1 x 10⁷, 5 x 10⁷, 1 x 10⁸ 또는 5 x 10⁸이다.

대상체로부터 수집된 세포의 수 및 유형은 예를 들어, 표준 세포 검출 기법, 예컨대, 유세포분석, 세포 분류, 면역세포화학(예컨대, 조직 특이적 또는 세포-마커 특이적 항체를 이용한 염색), 형광 활성화 세포 분류(FACS), 자기 활성화 세포 분류(MACS)를 이용하여 형태 변화 및 세포 표면 마커를 측정함으로써, 광 또는 공초점 현미경을 이용한 세포 형태의 검사에 의해, 및/또는 당업계에 잘 알려진 기법, 예컨대, PCR 및 유전자 발현 프로파일링을 이용하여 유전자 발현 변화를 측정함으로써, 모니터링될 수 있다. 이들 기법은 또한 하나 이상의 특정 마커에 대해 양성인 세포를 식별하기 위해 이용될 수 있다. 형광 활성화 세포 분류(FACS)는 입자의 형광 특성에 기초하여, 세포를 비롯한 입자를 분리하는 잘 알려진 방법이다(Kamarch, 1987, Methods Enzymol, 151:150-165). 개별 입자에서 형광 모이어티의 레이저 여기는 작은 전하를 야기하여 혼합물로부터 양성 및 음성 입자의 전자기적 분리를 가능하게 한다. 일 실시양태에서, 세포 표면 마커-특이적 항체 또는 리간드는 구별되는 형광 라벨로 라벨링된다. 세포는 세포 분류기를 통해 처리되어, 사용된 항체에 결합하는 능력에 기초하여 세포 분리를 가능하게 한다. FACS 분류된 입자는 96-웰 또는 384-웰 플레이트의 개별 웰 내로 직접적으로 침착되어, 분리 및 클로닝을 용이하게 할 수 있다.

특정 실시양태에서, 세포의 서브세트가 본원에 제공된 방법에서 이용된다. 특정 세포 집단을 분류하고 단리하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며 세포 크기, 형태, 또는 세포내 또는 세포외 마커에 기초할 수 있다. 이러한 방법은 유세포분석, 유동 분류(flow sorting), FACS, 비드 기반 분리, 예컨대, 자기 세포 분류, 크기-기반 분리(예컨대, 시브, 장애물 어레이, 또는 필터), 미소유체역학 장치에서의 분류, 항체-기반 분리, 침강, 친화성 흡착, 친화성 추출, 밀도 구배 원심분리, 레이저 포획 미세해부 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 혈액 세포 계수 또는 골수 세포 계수를 포함할 수 있다. 혈액 세포 계수는 예컨대, 훈련된 혈액 채취 전문가에 의해 수행될 수 있다. 혈액 채취 전문가는 혈액 응고를 막기 위해 전형적으로 정맥천자를 통해 혈액 샘플을 수집하여 혈액을 항응고제를 함유하는 시험관에 넣는다. 유사한 절차가 일반적으로 골수 흡인물과 함께 사용될 수 있다. 세포 계수는 예컨대, 유리 슬라이드에서 현미경으로 예컨대, 혈액 샘플을 분석할 수 있는 숙련된 실험실 기술자에 의해 수동으로 수행될 수 있다. 가장 일반적으로, 이 과정은 자동화된 시판 혈액 분석기를 사용하여 자동화된다. 이러한 기기는 전형적으로 혈액 샘플에서 상이한 세포 유형을 분석하기 위한 유동 세포, 광도계 및 조리개를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 AML을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 ANC, BMR, 말초 및/또는 골수 아세포 계수, 유전자 발현 패턴 또는 이들의 조합을 결정함, 및 샘플에서의 ANC 및/또는 BMR이 ANC 및/또는 BMR 기준보다 낮은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI의 치료적 유효량은 기준 ANC 및/또는 BMR보다 낮은 ANC 및/또는 BMR을 갖는 것으로 결정된 AML 환자에 투여된다. 일부 실시양태에서, AML은 새로 진단된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 불량 위험 AML을 갖는 노인 환자이다. 일부 실시양태에서, AML은 재발성 또는 불응성 AML이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 MDS를 갖는 대상체로부터의 샘플에서 ANC, BMR, 말초 및/또는 골수 아세포 계수, 유전자 발현 패턴 또는 이들의 조합을 결정함, 및 샘플에서의 ANC 및/또는 BMR이 ANC 및/또는 BMR 기준보다 낮은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI의 치료적 유효량은 기준 ANC 및/또는 BMR보다 낮은 ANC 및/또는 BMR을 갖는 것으로 결정된 MDS 환자에 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 CML을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 ANC, BMR, 말초 및/또는 골수 아세포 계수, 유전자 발현 패턴 또는 이들의 조합을 결정함, 및 샘플에서의 ANC 및/또는 BMR이 ANC 및/또는 BMR 기준보다 낮은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI의 치료적 유효량은 기준 ANC 및/또는 BMR보다 낮은 ANC 및/또는 BMR을 갖는 것으로 결정된 CML 환자에 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 CMML을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 ANC, BMR, 말초 및/또는 골수 아세포 계수, 유전자 발현 패턴 또는 이들의 조합을 결정함, 및 샘플에서의 ANC 및/또는 BMR이 ANC 및/또는 BMR 기준보다 낮은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI의 치료적 유효량은 기준 ANC 및/또는 BMR보다 낮은 ANC 및/또는 BMR을 갖는 것으로 결정된 CMML 환자에 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 골수섬유증을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 ANC, BMR, 말초 및/또는 골수 아세포 계수, 유전자 발현 패턴 또는 이들의 조합을 결정함, 및 샘플에서의 ANC 및/또는 BMR이 ANC 및/또는 BMR 기준보다 낮은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI의 치료적 유효량은 기준 ANC 및/또는 BMR보다 낮은 ANC 및/또는 BMR을 갖는 것으로 결정된 골수섬유증 환자에 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 ANC, BMR, 말초 및/또는 골수 아세포 계수, 유전자 발현 패턴 또는 이들의 조합을 결정함, 및 샘플에서의 ANC 및/또는 BMR이 ANC 및/또는 BMR 기준보다 낮은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI의 치료적 유효량은 기준 ANC 및/또는 BMR보다 낮은 ANC 및/또는 BMR을 갖는 것으로 결정된 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자에 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 WHIM 증후군을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 ANC, BMR, 말초 및/또는 골수 아세포 계수, 유전자 발현 패턴 또는 이들의 조합을 결정함, 및 샘플에서의 ANC 및/또는 BMR이 ANC 및/또는 BMR 기준보다 낮은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI의 치료적 유효량은 기준 ANC 및/또는 BMR보다 낮은 ANC 및/또는 BMR을 갖는 것으로 결정된 WHIM 증후군 환자에 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 대상체로부터의 샘플에서 혈장 순환 CXCL12의 수준을 결정함, 및 샘플에서의 혈장 순환 CXCL12 수준이 혈장 순환 CXCL12의 기준 수준보다 높은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 대상체의 혈장 CXCL12 수준이 결정되었다. 일부 실시양태에서, 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 대상체는 기준 수준보다 높은 혈장 순환 CXCL12 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 골수 질환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 호중구 감소증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 골수 CXCR4 과활성과 관련된 유전적 질환 또는 장애, 예컨대, WHIM 증후군 또는 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 혈장 순환 CXCL12의 수준을 결정함을 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 암은 비인두 암종이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 EBV 연관된 비인두 암종이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시양태에서, 췌장암은 국소 진행성 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액학적 암이다. 특정 실시양태에서, 암은 림프종이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 CTCL이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 T 세포 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CMML이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 림프종을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 혈장 순환 CXCL12의 수준을 결정함, 및 샘플에서의 혈장 순환 CXCL12 수준이 혈장 순환 CXCL12의 기준 수준보다 높은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 혈장 순환 CXCL12 수준이 혈장 순환 CXCL12의 기준 수준보다 높은 것으로 결정된 림프종 환자에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 EBV 연관된 림프종이다. 일부 실시양태에서 림프종은 AITL, PTCL-NOS, ALCL-ALK 양성, ALCL-ALK 음성, 장병증-연관된 T-세포 림프종, 절외 자연 킬러 세포(NK) T-세포 림프종-비형, 간비장 T-세포 림프종, 또는 피하지방층염-유사 T-세포 림프종이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 AITL이다. 다른 구체적인 실시양태에서, 림프종은 PTCL-NOS이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 PTCL을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 혈장 순환 CXCL12의 수준을 결정함, 및 샘플에서의 혈장 순환 CXCL12 수준이 혈장 순환 CXCL12의 기준 수준보다 높은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 AML을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 혈장 순환 CXCL12의 수준을 결정함, 및 샘플에서의 혈장 순환 CXCL12 수준이 혈장 순환 CXCL12 의 기준 수준보다 높은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 혈장 순환 CXCL12 수준이 혈장 순환 CXCL12의 기준 수준보다 높은 것으로 결정된 AML 환자에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, AML은 새로 진단된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 불량 위험 AML을 갖는 노인 환자이다. 일부 실시양태에서, AML은 재발성 또는 불응성 AML이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 MDS를 갖는 대상체로부터의 샘플에서 혈장 순환 CXCL12의 수준을 결정함, 및 샘플에서의 혈장 순환 CXCL12 수준이 혈장 순환 CXCL12의 기준 수준보다 높은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 혈장 순환 CXCL12 수준이 혈장 순환 CXCL12의 기준 수준보다 높은 것으로 결정된 MDS 환자에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 골수섬유증을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 혈장 순환 CXCL12의 수준을 결정함, 및 샘플에서의 혈장 순환 CXCL12 수준이 혈장 순환 CXCL12의 기준 수준보다 높은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 혈장 순환 CXCL12 수준이 혈장 순환 CXCL12의 기준 수준보다 높은 것으로 결정된 골수섬유증 환자에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 사용된 샘플은 전혈 샘플, 부분 정제된 혈액 샘플, 말초 혈액 샘플, 혈청 또는 혈장 샘플, 세포 샘플 또는 림프절 샘플일 수 있다. 샘플은 조직 생검 또는 종양 생검일 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 림프종, 예를 들어, PTCL 또는 CTCL을 갖는 대상체로부터의 림프절 생검이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 림프종, 예를 들어, PTCL을 갖는 대상체로부터의 PBMC이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 백혈병, 예를 들어, AML, T 세포 백혈병 또는 CML을 갖는 대상체로부터의 림프절 또는 골수 생검이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 백혈병, 예를 들어, AML, T 세포 백혈병 또는 CML을 갖는 대상체로부터의 PBMC이다.

샘플은 종양 생검, 혈액 샘플, 림프절 샘플, 흡인물 또는 본원에 개시된 임의의 다른 샘플일 수 있다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다.

본원은 CXCL12-발현 암 및 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 대상체에서 CXCL12-발현 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본원은 또한 FTI 치료에 대한 암을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위한 암 환자를 선택하는 방법, FTI 치료를 위한 암 환자를 계층화하는 방법, 및 FTI 치료에 대한 암 환자 집단의 반응성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는지 결정하기 위해 암을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암을 갖는 대상체는 대상체에 FTI를 투여하기 전에 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 CXCL12-발현 암을 갖는지 결정하기 위해 암을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후 및 CXCL12-발현 암을 갖는지 결정하기 위해 암을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암을 갖는 대상체는 대상체에 FTI를 투여하기 전에 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후 및 CXCL12-발현 암을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다. 일부 실시양태에서, 암은 골수암이다. 본원은 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 림프종 환자에서 CXCL12-발현 림프종을 치료하는 방법을 제공한다. 본원은 또한 FTI 치료에 대한 림프종을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위한 림프종 환자를 선택하는 방법, FTI 치료를 위한 림프종 환자를 계층화하는 방법, 및 FTI 치료에 대한 림프종 환자 집단의 반응성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 CXCL12-발현 림프종 및 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는지 결정하기 위해 림프종을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 림프종 환자에 FTI를 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다. 일부 실시양태에서, 림프종은 AITL, PTCL-NOS, ALCL-ALK 양성, ALCL-ALK 음성, 장병증-연관된 T-세포 림프종, 절외 자연 킬러 세포(NK) T-세포 림프종-비형, 간비장 T-세포 림프종, 또는 피하지방층염-유사 T-세포 림프종이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 CTCL이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 EBV 관련된 림프종이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 PTCL-NOS이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 CTCL이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 비인두 암종이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 EBV 연관된 비인두 암종이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시양태에서, 췌장암은 국소 진행성 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액학적 암이다. 특정 실시양에서, 암은 림프종이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 T 세포 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CMML이다.

본원은 CXCL-12 발현 백혈병 및 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 대상체에서 CXCL12-발현 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다. 본원은 또한 FTI 치료에 대한 백혈병을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위한 백혈병 환자를 선택하는 방법, FTI 치료를 위한 백혈병 환자를 계층화하는 방법, 및 FTI 치료에 대한 백혈병 환자 집단의 반응성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는지 결정하기 위해 백혈병을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에 FTI를 투여하기 전에 백혈병을 갖는 대상체가 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 CXCL12-발현 백혈병을 갖는지 결정하기 위해 백혈병 및 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후 및 CXCL12-발현 백혈병을 갖는지 결정하기 위해 백혈병을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에 FTI를 투여하기 전에 백혈병을 갖는 대상체가 CXCL12-발현 백혈병 및 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시양태에서, AML은 새로 진단된다. 구체적인 실시양태에서, 대상체는 불량 위험 AML을 갖는 노인 환자이다. 일부 실시양태에서, AML은 재발성 또는 불응성 AML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 T 세포 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CMML이다.

본원은 CXCL12-발현 MDS 및 단리된 호중구 감소증을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 대상체에서 CXCL12-발현 MDS를 치료하는 방법을 제공한다. 본원은 또한 FTI 치료에 대한 MDS를 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위한 MDS 환자를 선택하는 방법, FTI 치료를 위한 MDS 환자를 계층화하는 방법, 및 FTI 치료에 대한 MDS 환자 집단의 반응성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는지 결정하기 위해 MDS를 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 MDS 환자에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 CXCL12-발현 MDS를 갖는지 결정하기 위해 MDS를 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 CXCL12-발현 MDS를 갖는 것으로 결정된 MDS 환자에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 호중구 감소증 또는 단리된 호중구 감소증 및 CXCL12-발현 MDS를 갖는지 결정하기 위해 MDS를 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다. 일부 실시양태에서, 방법은 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후 및 CXCL12-발현 MDS를 갖는 것으로 결정된 MDS 환자에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

본원은 CXCL12-발현 골수섬유증 및 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서 CXCL12-발현 골수섬유증을 치료하는 방법을 제공한다. 본원은 또한 FTI 치료에 대한 골수섬유증을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위한 골수섬유증 환자를 선택하는 방법, FTI 치료를 위한 골수섬유증 환자를 계층화하는 방법, 및 FTI 치료에 대한 골수섬유증 환자 집단의 반응성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는지 결정하기 위해 골수섬유증을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 골수섬유증 환자에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 CXCL12-발현 골수섬유증을 갖는지 결정하기 위해 골수섬유증 및 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 CXCL12-발현 골수섬유증을 갖는 것으로 결정된 골수섬유증 환자에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후 및 CXCL12-발현 골수섬유증을 갖는지 결정하기 위해 골수섬유증을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 CXCL12-발현 골수섬유증 및 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 골수섬유증 환자에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다.

본원은 CXCL12-발현 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 및 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 대상체에서 CXCL12-발현 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 치료하는 방법을 제공한다. 본원은 또한 FTI 치료에 대한 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위한 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자를 선택하는 방법, FTI 치료를 위한 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자를 계층화하는 방법, 및 FTI 치료에 대한 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자 집단의 반응성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는지 결정하기 위해 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 CXCL12-발현 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는지 결정하기 위해 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 CXCL12-발현 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 것으로 결정된 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후 및 CXCL12-발현 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는지 결정하기 위해 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 CXCL12-발현 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 및 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다.

본원은 WHIM 증후군 및 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 대상체에서 WHIM 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 본원은 또한 FTI 치료에 대한 WHIM 증후군을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위한 WHIM 증후군 환자를 선택하는 방법, FTI 치료를 위한 WHIM 증후군 환자를 계층화하는 방법, 및 FTI 치료에 대한 WHIM 환자 집단의 반응성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에 FTI를 투여하기 전에 대상체가 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는지 결정하기 위해 WHIM 증후군을 갖는 대상체로부터의 샘플을 분석함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 골수성 세포의 골수 세포 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 WHIM 증후군 환자에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터 샘플(예컨대, 혈액 샘플)에서 ANC를 결정함을 포함하되, 대상체는 ANC<1,500/μl, <1,400/μl, <1,300/μl, <1,200/μl, <1,100/μl, <1,000/μl, <900/μl, <800/μl, <700/μl, <600/μl, <500/μl, <400/μl, <300/μl 또는 <200/μl 경우 골수 세포 귀소의 징후, 예컨대, 낮은 ANC를 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 ANC가 <1,000/μl인 경우 낮은 ANC를 갖는 것으로 결정된다.

일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 WBC를 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 골수 세포 귀소의 징후, 예컨대, 낮은 ANC를 갖는 대상체의 WBC는 정상 범위 내에 있거나 정상 범위보다 높은 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, ANC는 <1,500/μl, <1,400/μl, <1,300/μl, <1,200/μl, <1,100/μl, <1,000/μl, <900/μl, <800/μl, <700/μl, <600/μl, <500/μl, <400/μl, <300/μl 또는 <200/μl인 것으로 결정되고, WBC는 >1,800/μl, >1,900/μl, >2,000/μl, >2,100/μl 또는 >2,200/μl인 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, ANC는 <1,000/μl인 것으로 결정되고, WBC는 >2,000/μl인 것으로 결정된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플(예컨대, 혈액 샘플)에서의 ANC 및 WBC를 결정함을 포함하되, 대상체는 호중구 분율((ANC/WBC) x 100)이 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15% 또는 10% 미만인 경우 골수 세포 귀소의 징후, 예컨대, 낮은 ANC를 갖는 것으로 결정된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플(예컨대, 혈액 샘플)에서 ANC 및 WBC를 결정함이되, 대상체는 호중구 분율((ANC/WBC) x 100)이 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15% 또는 10% 미만이고, WBC 계수가 정상 범위 내에 있거나 정상 범위보다 높은(예컨대, WBC>1,800/μl, >1,900/μl, >2,000/μl, >2,100/μl 또는 >2,200/μl) 경우 골수 세포 귀소의 징후, 예컨대, 낮은 ANC를 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 호중구 분율이 <40%이고 WBC가 >2,000/μl인 경우 대상체는 단리된 호중구 감소증을 갖는 것으로 결정된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 골수 및 말초 혈액 아세포를 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 대상체는 샘플(예컨대, 골수 샘플)에서 >25%, >30%, >35%, >40%, >45%, >50%, >55%, >60%, >65%, >70% 또는 >75%의 골수 아세포를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 샘플(예컨대, 골수 샘플)에서 >45%의 골수 아세포를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 <15%, <10%, <5%, <4%, <3%, <2%, <1%, <0.9%, <0.8%, <0.7%, <0.6%, <0.5%, <0.4%, <0.3%, <0.2% 또는 <0.1%의 말초 혈액 아세포를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 <1%의 말초 혈액 아세포를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 단리된 호중구 감소증을 갖는 대상체로부터의 샘플(예컨대, 혈액 샘플)에서 BMR을 결정함을 포함하되, BMR이 <0.5, <0.4, <0.3, <0.2, <0.1, <0.09, <0.08, <0.07, <0.06, <0.05, <0.04, <0.03, <0.02 또는 <0.01인 경우 대상체는 단리된 호중구 감소증을 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, BMR은 <0.03이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 암을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 암 환자)로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정함을 포함하되, 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 기준 수준보다 높은 경우 대상체는 CXCL12-발현 암을 갖는 것으로 결정된다. 구체적인 실시양태에서, 암은 비인두 암종이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 EBV 연관된 비인두 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부의 편평 세포 암종이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 난소암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 요로암이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 백혈병(예컨대, AML)이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 림프종을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 림프종 환자)로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정함을 포함하되, 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 기준 수준보다 높은 경우 대상체는 CXCL12-발현 림프종을 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 림프종은 AITL, PTCL-NOS, ALCL-ALK 양성, ALCL-ALK 음성, 장병증-연관된 T-세포 림프종, 절외 자연 킬러 세포(NK) T-세포 림프종-비형, 간비장 T-세포 림프종, 또는 피하지방층염-유사 T-세포 림프종이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 EBV 연관된 림프종이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 AITL이다. 일부 실시양태에서, 림프종은 PTCL-NOS이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 CTCL이다. 일부 실시양태에서, 림프종은 B 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, 림프종은 NK 세포 림프종이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 PTCL을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 PTCL 환자)로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정함을 포함하되, 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 기준 수준보다 높은 경우 대상체는 CXCL12-발현 PTCL을 갖는 것으로 결정된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 백혈병을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 백혈병 환자)로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정함을 포함하되, 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 기준 수준보다 높은 경우 대상체는 CXCL12-발현 백혈병을 갖는 것으로 결정된다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 AML이다. 일부 실시양태에서, AML은 새로 진단된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 불량 위험 AML을 갖는 노인 환자이다. 일부 실시양태에서, AML은 재발성 또는 불응성 AML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 T 세포 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CMML이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 MDS를 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 MDS 환자)로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정함을 포함하되, 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 기준 수준보다 높은 경우 대상체는 CXCL12-발현 MDS를 갖는 것으로 결정된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 골수섬유증을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 골수섬유증 환자)로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정함을 포함하되, 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 기준 수준보다 높은 경우 대상체는 CXCL12-발현 골수섬유증을 갖는 것으로 결정된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자)로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정함을 포함하되, 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 기준 수준보다 높은 경우 대상체는 CXCL12-발현 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 것으로 결정된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 암을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 암 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자 또는 HRAS 유전자의 발현 수준, 및 CXCR4 유전자 또는 HRAS 유전자의 발현 수준에 대한 CXCL12 유전자의 발현 수준의 비율을 결정함을 포함하되, 비율이 기준 비율보다 높은 경우 대상체는 높은 CXCL12/CXCR4 또는 CXCL12/HRAS 발현 비율을 갖는 것으로 결정된다. 구체적인 실시양태에서, 암은 비인두 암종이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 EBV 연관된 비인두 암종이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시양태에서, 췌장암은 국소 진행성 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액학적 암이다. 특정 실시양태에서, 암은 림프종이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 CTCL이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 T 세포 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CMML이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 림프종을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 림프종 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자 또는 HRAS 유전자의 발현 수준, 및 CXCR4 유전자 또는 HRAS 유전자의 발현 수준에 대한 CXCL12 유전자의 발현 수준의 비율을 결정함을 추가로 포함하되, 비율이 기준 비율보다 높은 경우 대상체는 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 림프종은 AITL, PTCL-NOS, ALCL-ALK 양성, ALCL-ALK 음성, 장병증-연관된 T-세포 림프종, 절외 자연 킬러 세포(NK) T-세포 림프종-비형, 간비장 T-세포 림프종, 또는 피하지방층염-유사 T-세포 림프종이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 EBV 연관된 림프종이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 AITL이다. 일부 실시양태에서, 림프종은 PTCL-NOS이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 CTCL이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 PTCL을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 PTCL 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자 또는 HRAS 유전자의 발현 수준, 및 CXCR4 유전자 또는 HRAS 유전자의 발현 수준에 대한 CXCL12 유전자의 발현 수준의 비율을 결정함을 추가로 포함하되, 비율이 기준 비율보다 높은 경우 대상체는 높은 CXCL12/CXCR4 또는 CXCL12/HRAS 발현 비율을 갖는 것으로 결정된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 백혈병을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 백혈병 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자 또는 HRAS 유전자의 발현 수준, 및 CXCR4 유전자 또는 HRAS 유전자의 발현 수준에 대한 CXCL12 유전자의 발현 수준의 비율을 결정함을 포함하되, 비율이 기준 비율보다 높은 경우 대상체는 높은 CXCL12/CXCR4 또는 CXCL12/HRAS 발현 비율을 갖는 것으로 결정된다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시양태에서, AML은 새로 진단된다. 구체적인 실시양태에서, 대상체는 불량 위험 AML을 갖는 노인 환자이다. 구체적인 실시양태에서, AML은 재발성 또는 불응성 AML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 T 세포 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CMML이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 MDS를 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 MDS 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자 또는 HRAS 유전자의 발현 수준, 및 CXCR4 유전자 또는 HRAS 유전자의 발현 수준에 대한 CXCL12 유전자의 발현 수준의 비율을 결정함을 추가로 포함하되, 비율이 기준 비율보다 높은 경우 대상체는 높은 CXCL12/CXCR4 또는 CXCL12/HRAS 발현 비율을 갖는 것으로 결정된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 골수섬유증을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 골수섬유증 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자 또는 HRAS 유전자의 발현 수준, 및 CXCR4 유전자 또는 HRAS 유전자의 발현 수준에 대한 CXCL12 유전자의 발현 수준의 비율을 결정함을 추가로 포함하되, 비율이 기준 비율보다 높은 경우 대상체는 높은 CXCL12/CXCR4 또는 CXCL12/HRAS 발현 비율을 갖는 것으로 결정된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자 또는 HRAS 유전자의 발현 수준, 및 CXCR4 유전자 또는 HRAS 유전자의 발현 수준에 대한 CXCL12 유전자의 발현 수준의 비율을 결정함을 추가로 포함하되, 비율이 기준 비율보다 높은 경우 대상체는 높은 CXCL12/CXCR4 또는 CXCL12/HRAS 발현 비율을 갖는 것으로 결정된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 WHIM 증후군을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 WHIM 증후군 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자 또는 HRAS 유전자의 발현 수준, 및 CXCR4 유전자 또는 HRAS 유전자의 발현 수준에 대한 CXCL12 유전자의 발현 수준의 비율을 결정함을 추가로 포함하되, 비율이 기준 비율보다 높은 경우 대상체는 높은 CXCL12/CXCR4 또는 CXCL12/HRAS 발현 비율을 갖는 것으로 결정된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 암을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 암 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 또는 HRAS 발현에 대한 CXCL12 발현의 비율을 기준 비율보다 높은 것으로 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기준 비율은 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 또는 300일 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 암은 비인두 암종이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 EBV 연관된 비인두 암종이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시양태에서, 췌장암은 국소 진행성 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액학적 암이다. 특정 실시양태에서, 암은 림프종이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 CTCL이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 T 세포 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CMML이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 림프종을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 림프종 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 또는 HRAS 발현에 대한 CXCL12 발현의 비율을 기준 비율보다 높은 것으로 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기준 비율은 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 또는 300일 수 있다. 일부 실시양태에서, 림프종은 AITL, PTCL-NOS, ALCL-ALK 양성, ALCL-ALK 음성, 장병증-연관된 T-세포 림프종, 절외 자연 킬러 세포(NK) T-세포 림프종-비형, 간비장 T-세포 림프종, 또는 피하지방층염-유사 T-세포 림프종이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 EBV 연관된 림프종이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 PTCL-NOS이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 CTCL이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 PTCL을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 PTCL 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 또는 HRAS 발현에 대한 CXCL12 발현의 비율을 기준 비율보다 높은 것으로 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기준 비율은 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 또는 300일 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 백혈병을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 백혈병 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 또는 HRAS 발현에 대한 CXCL12 발현의 비율을 기준 비율보다 높은 것으로 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기준 비율은 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 또는 300일 수 있다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시양태에서, AML은 새로 진단된다. 구체적인 실시양태에서, 대상체는 불량 위험 AML을 갖는 노인 환자이다. 구체적인 실시양태에서, AML은 재발성 또는 불응성 AML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 T 세포 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 MDS를 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 MDS 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 또는 HRAS 발현에 대한 CXCL12 발현의 비율을 기준 비율보다 높은 것으로 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기준 비율은 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 또는 300일 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 골수섬유증을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 골수섬유증 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 또는 HRAS 발현에 대한 CXCL12 발현의 비율을 기준 비율보다 높은 것으로 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기준 비율은 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 또는 300일 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 또는 HRAS 발현에 대한 CXCL12 발현의 비율을 기준 비율보다 높은 것으로 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기준 비율은 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 또는 300일 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 단리된 호중구 감소증을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 단리된 호중구 감소증 환자)로부터의 샘플에서 ANC 및/또는 BMR을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 단리된 호중구 감소증을 갖고 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액학적 암이다. 특정 실시양태에서, 암은 골수 림프종이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 T 세포 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CML이다. 일부 실시양태에서, 백혈병은 CMML이다. 일부 실시양태에서, 백혈병은 T 세포 백혈병이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 단리된 호중구 감소증을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 단리된 호중구 감소증 환자)로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 수준이 기준 수준 이내에 있는 경우 단리된 호중구 감소증을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 단리된 호중구 감소증을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 단리된 호중구 감소증 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 CXCR4 발현 수준이 기준 수준 이내에 있는 경우 단리된 호중구 감소증을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 단리된 호중구 감소증을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 단리된 호중구 감소증 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 발현에 대한 CXCL12 발현 수준의 비율을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 CXCR4 발현에 대한 CXCL12 발현 수준의 비율이 기준 수준 비율보다 높은 경우 단리된 호중구 감소증을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 ANC 및/또는 BMR이 ANC 및/또는 BMR 기준보다 낮은 경우 골수에서의 림프종 또는 T 세포 백혈병을 갖는 대상체에게 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 림프종을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 림프종 환자)로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질 또는 RNA 발현의 수준을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질 또는 RNA 발현의 수준이 기준 수준보다 높은 경우 림프종을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 림프종은 AITL, PTCL-NOS, ALCL-ALK 양성, ALCL-ALK 음성, 장병증-연관된 T-세포 림프종, 절외 자연 킬러 세포(NK) T-세포 림프종-비형, 간비장 T-세포 림프종, 또는 피하지방층염-유사 T-세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, 림프종은 EBV 연관된 림프종이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 AITL이다. 일부 실시양태에서, 림프종은 PTCL-NOS이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 CTCL이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 림프종을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 림프종 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 CXCR4 발현 수준이 기준 수준 이내에 있는 경우 림프종을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 림프종을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 림프종 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 발현에 대한 CXCL12 발현 수준의 비율을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 CXCR4 발현에 대한 CXCL12 발현 수준의 비율이 기준 비율보다 높은 경우 림프종을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 PTCL을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 PTCL 환자)로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질 또는 RNA 발현의 수준을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질 또는 RNA 발현의 수준이 기준 수준보다 높은 경우 PTCL을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 PTCL을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 PTCL 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준이 기준 수준 이내에 있는 경우 PTCL을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 PTCL을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 PTCL 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 발현에 대한 CXCL12 발현 수준의 비율을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 CXCR4 발현에 대한 CXCL12 발현 수준의 비율이 기준 비율보다 높은 경우 PTCL을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 백혈병을 갖는 대상체에서 골수성 세포의 골수 귀소 징후의 존재를 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 백혈병을 갖는 대상체는 FTI의 투여 전에 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 백혈병을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 ANC, 말초 및/또는 골수 아세포 계수 및/또는 BMR을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 ANC, 말초 아세포 계수 및/또는 BMR이 ANC, 말초 아세포 계수, 및/또는 BMR 기준보다 낮은 경우, 또는 샘플에서 골수 아세포 계수가 골수 아세포 계수 기준보다 높은 경우 백혈병을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 백혈병을 갖는 대상체는 건강한 기준의 정상 범위로 WBC 및/또는 혈소판 계수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시양태에서, AML은 새로 진단된다. 구체적인 실시양태에서, 대상체는 불량 위험 AML을 갖는 노인 환자이다. 구체적인 실시양태에서, AML은 재발성 또는 불응성 AML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 T 세포 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CMML이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 백혈병을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 백혈병 환자)로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준이 기준 수준보다 높은 경우 백혈병을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 백혈병을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 백혈병 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준이 기준 수준 이내에 있는 경우 백혈병을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 백혈병을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 백혈병 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 발현에 대한 CXCL12 발현 수준의 비율을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 CXCR4 발현에 대한 CXCL12 발현 수준의 비율이 기준 비율보다 높은 경우 백혈병을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 MDS를 갖는 대상체에서 골수성 세포의 골수 귀소의 징후의 존재를 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, MDS를 갖는 대상체는 FTI의 투여 전에 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 MDS를 갖는 대상체로부터의 샘플에서 ANC, 말초 및/또는 골수 아세포 계수 및/또는 BMR을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 ANC, 말초 아세포 계수 및/또는 BMR이 ANC, 말초 아세포 계수 및/또는 BMR 기준보다 낮은 경우, 또는 샘플에서 골수 아세포 계수가 골수 아세포 계수 기준보다 높은 경우 MDS를 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, MDS를 갖는 대상체는 건강한 기준의 정상 범위로 WBC 및/또는 혈소판 계수를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 MDS를 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 MDS 환자)로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준이 기준 수준보다 높은 경우 MDS를 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 MDS를 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 MDS 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 샘플에서 CXCR4 발현의 수준이 기준 수준 이내에 있는 경우 MDS를 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 MDS를 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 MDS 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 발현에 대한 CXCL12 발현 수준의 비율을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 CXCR4 발현에 대한 CXCL12 발현 수준의 비율이 기준 비율보다 높은 경우 MDS를 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 골수섬유증을 갖는 대상체에서 골수성 세포의 골수 귀소의 징후의 존재를 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증을 갖는 대상체는 FTI의 투여 전에 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 골수섬유증을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 ANC, 말초 및/또는 골수 아세포 계수 및/또는 BMR을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 ANC, 말초 아세포 계수 및/또는 BMR이 ANC, 말초 아세포 계수 및/또는 BMR 기준보다 낮은 경우, 또는 샘플에서 골수 아세포 계수가 골수 아세포 계수 기준보다 높은 경우 골수섬유증을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증을 갖는 대상체는 건강한 기준의 정상 범위로 WBC 및/또는 혈소판 계수를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 골수섬유증을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 골수섬유증 환자)로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준이 기준 수준보다 높은 경우 골수섬유증을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 골수섬유증을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 골수섬유증 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 샘플에서 CXCR4 발현의 수준이 기준 수준 이내에 있는 경우 골수섬유증을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 골수섬유증을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 골수섬유증 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 발현에 대한 CXCL12 발현 수준의 비율을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 CXCR4 발현에 대한 CXCL12 발현 수준의 비율이 기준 비율보다 높은 경우 골수섬유증을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체에서 골수성 세포의 골수 귀소의 징후의 존재를 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체는 FTI의 투여 전에 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 ANC, 말초 및/또는 골수 아세포 계수 및/또는 BMR을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 ANC, 말초 아세포 계수 및/또는 BMR이 ANC, 말초 아세포 계수 및/또는 BMR 기준보다 낮은 경우, 또는 샘플에서 골수 아세포 계수가 골수 아세포 계수 기준보다 높은 경우 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체는 건강한 기준의 정상 범위로 WBC 및/또는 혈소판 계수를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자)로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준이 기준 수준보다 높은 경우 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 돌연변이의 존재를 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 활성화 CXCR4 돌연변이가 대상체로부터의 샘플에 존재하는 경우 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 발현에 대한 CXCL12 발현 수준의 비율을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 CXCR4 발현에 대한 CXCL12 발현 수준의 비율이 기준 비율보다 높은 경우 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 WHIM 증후군을 갖는 대상체에서 골수성 세포의 골수 귀소의 징후의 존재를 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, WHIM 증후군을 갖는 대상체는 FTI의 투여 전에 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 WHIM 증후군을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 ANC, 말초 및/또는 골수 아세포 계수 및/또는 BMR을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 ANC, 말초 아세포 계수 및/또는 BMR이 ANC, 말초 아세포 계수 및/또는 BMR 기준보다 낮은 경우, 또는 샘플에서 골수 아세포 계수가 골수 아세포 계수 기준보다 높은 경우 WHIM 증후군을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, WHIM 증후군을 갖는 대상체는 건강한 기준의 정상 범위로 WBC 및/또는 혈소판 계수를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 WHIM 증후군을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 WHIM 증후군 환자)로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질 또는 RNA 발현의 수준을 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준이 기준 수준보다 높은 경우 WHIM 증후군을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 WHIM 증후군을 갖는 대상체(예컨대, 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 것으로 결정된 WHIM 증후군 환자)로부터의 샘플에서 CXCR4 돌연변이를 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 활성화 CXCR4 돌연변이가 대상체로부터의 샘플에 존재하는 경우 WHIM 증후군을 갖는 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

유전자의 발현 수준은 유전자의 단백질 수준 또는 유전자의 RNA 수준을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 유전자의 발현 수준은 유전자의 단백질 수준을 지칭하고, 본원에 제공된 방법은 유전자의 단백질 수준을 결정함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 PTCL을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 KIR3DL2 mRNA의 발현 수준을 결정함, 및 샘플에서 KIR3DL2 mRNA 발현 수준이 KIR3DL2 mRNA 기준 수준보다 낮은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 골수성 세포의 골수 귀소의 징후를 갖는 대상체로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖는다. 구체적인 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 T 세포 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CMML이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 림프종을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 MDS를 갖는 대상체로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 골수섬유증을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 WHIM 증후군을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자의 mRNA 수준은 폴리머라제 연쇄 반응(PCR), qPCR, qRT-PCR, RNA-seq, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기법, 차세대 시퀀싱법, 또는 FISH에 의해 결정될 수 있다.

일부 실시양태에서, 유전자의 발현 수준은 유전자의 mRNA 수준을 지칭하고, 본원에 제공된 방법은 유전자의 mRNA 수준을 결정함을 포함한다. 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, mRNA 수준은 폴리머라제 연쇄 반응(PCR), qPCR, qRT-PCR, RNA-seq, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기법, 차세대 시퀀싱법, 또는 FISH에 의해 결정될 수 있다.

mRNA 수준을 검출하거나 정량하는 예시적인 방법은 PCR-기반 방법, 노던 블롯, 리보뉴클레아제 보호 검정 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. mRNA 서열을 이용하여 적어도 부분적으로 상보성인 프로브를 제조할 수 있다. 프로브는 이후 임의의 적합한 검정, 예컨대, PCR-기반 방법, 노던 블롯팅, 딥스틱 검정 등을 이용하여 샘플에서 mRNA 서열을 검출하기 위해 이용될 수 있다.

샘플에서의 mRNA 발현의 정량을 위해 당업계에 알려진 흔히 사용되는 방법은 노던 블롯팅 및 인 시추 하이브리드화(Parker &Barnes, Methods in Molecular Biology 106:247-283 (1999)); RNAse 보호 검정(Hod, Biotechniques 13:852- 854 (1992)); 및 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)(Weis et ah, Trends in Genetics 8:263-264 (1992))을 포함한다. 대안적으로, DNA 듀플렉스, RNA 듀플렉스 및 DNA-RNA 하이브리드 듀플렉스 또는 DNA-단백질 듀플렉스를 비롯한 특정 듀플렉스를 인식할 수 있는 항체가 이용될 수 있다. 시퀀싱-기반 유전자 발현 분석을 위한 대표적인 방법은 유전자 발현의 연속 분석(SAGE), 및 대량 병렬 시그니처 시퀀싱(massively parallel signature sequencing)(MPSS)에 의한 유전자 발현 분석을 포함한다.

민감하고 융통성 있는 정량 방법은 PCR이다. PCR 방법의 예는 문헌에서 찾을 수 있다. PCR 검정의 예는 그 전체가 본원에 참고로 원용되는 미국특허 제6,927,024호에서 찾을 수 있다. RT-PCR 방법의 예는 그 전체가 본원에 참고로 원용되는 미국특허 제7,122,799호에서 찾을 수 있다. 형광 인 시추 PCR 방법은 그 전체가 본원에 참고로 원용되는 미국특허 제7,186,507호에 기술된다.

하지만, 다른 핵산 증폭 프로토콜(즉, PCR 외)이 또한 본원에 기술된 핵산 분석 방법에 사용될 수 있음이 주목된다. 예를 들어, 적합한 증폭 방법은 리가제 연쇄 반응(예컨대, Wu & Wallace, Genomics 4:560-569, 1988 참고); 가닥 치환 검정(strand displacement assay)(예컨대, Walker et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:392-396, 1992; 미국특허 제5,455,166호 참고); 및 미국특허 제5,437,990호; 제5,409,818호; 및 제5,399,491호에 기술된 방법을 비롯한 여러가지 전사-기반 증폭 시스템; 전사 증폭 시스템(TAS)(Kwoh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 1173-1177, 1989); 및 자가-지속 서열 복제(3SR)(Guatelli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 1874-1878, 1990; WO 92/08800호)를 포함한다. 대안적으로, 프로브를 검출가능한 수준으로 증폭시키는 방법, 예컨대, Q-레플리카제 증폭(Kramer & Lizardi, Nature 339:401-402, 1989; Lomeli et al., Clin. Chem. 35: 1826-1831, 1989)이 이용될 수 있다. 알려진 증폭 방법의 리뷰는 예를 들어, Current Opinion in Biotechnology 4:41-47 (1993)에서 에이브람슨(Abramson) 및 메이어스(Myers)에 의해 제공된다.

mRNA는 샘플로부터 단리될 수 있다. 샘플은 조직 샘플일 수 있다. 조직 샘플은 종양 생검, 예컨대, 림프절 생검일 수 있다. mRNA 추출을 위한 일반적인 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며 Ausubel et al., Current Protocols of Molecular Biology, John Wiley and Sons (1997)을 비롯한 분자생물학 표준 교과서에 개시된다. 특히, RNA 단리는 상업적 제조사, 예컨대, 퀴아젠(Qiagen)으로부터의 정제 키트, 버퍼 세트 및 프로테아제를 제조사의 설명서에 따라 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 배양액 중의 세포로부터의 총 RNA는 퀴아젠 RNeasy 미니-컬럼을 이용하여 단리될 수 있다. 다른 시판되는 RNA 단리 키트는 마스터퓨어(MASTERPURE)® 완전(Complete) DNA 및 RNA 정제 키트(에피센트레(EPICENTRE)®, 위스콘신주 매디슨), 및 파라핀 블록(paraffin block) RNA 단리 키트(앰비온, 인크.(Ambion, Inc))를 포함한다. 조직 샘플로부터의 총 RNA는 RNA Stat-60(텔-테스트(Tel-Test))을 이용하여 단리될 수 있다. 종양으로부터 준비된 RNA는 예를 들어, 세슘 클로라이드 밀도 구배 원심분리에 의해 단리될 수 있다.

일부 실시양태에서, PCR에 의한 유전자 발현 프로파일링에서 제1 단계는 RNA 주형의 cDNA로의 역전사이며, 이어서 PCR 반응에서 기하급수적 증폭이 이루어진다. 다른 실시양태에서, 조합된 역-전사-폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR) 반응이 예컨대, 미국특허 제5,310,652호; 제5,322,770호; 제5,561,058호; 제5,641,864호; 및 제5,693,517호에 기술된 바와 같이 이용될 수 있다. 흔히 사용되는 2가지 역전사효소는 아빌로 미엘로블라스토시스 바이러스(avilo myeloblastosis virus) 역전사효소(AMV-RT) 및 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스(Moloney murine leukemia virus) 역전사효소(MMLV-RT)이다. 역전사 단계는 전형적으로 환경 및 발현 프로파일링의 목적에 따라, 특이적 프라이머, 무작위 헥사머, 또는 올리고-dT 프라이머를 이용하여 프라이밍된다. 예를 들어, 추출된 RNA는 진앰프(GENEAMP)™ RNA PCR 키트(퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 미국 캘리포니아주)를 제조사의 설명서에 따라 이용하여 역전사될 수 있다. 이후, 유래된 cDNA는 후속 PCR 반응에서 주형으로서 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 실시간 역전사-PCR(qRT-PCR)이 RNA 표적의 검출 및 정량 둘 모두를 위해 사용될 수 있다(Bustin, et al., 2005, Clin. Sci., 109:365-379). qRT-PCR-기반 방법의 예는 예를 들어, 그 전체가 본원에 참고로 원용되는 미국특허 제7,101,663호에서 찾을 수 있다. 실시간 PCR를 위한 기기, 예컨대, 어플라이드 바이오시스템즈 7500(Applied Biosystems 7500)가 시판되며, 시약, 예컨대, 택맨 서열 검출 화학(TaqMan Sequence Detection chemistry)도 그러하다.

예를 들어, 택맨^® 유전자 발현 검정(TaqMan^® Gene Expression Assay)을 제조사의 설명서에 따라 이용할 수 있다. 이들 키트는 인간, 마우스 및 랫트 mRNA 전사물의 신속하고 신뢰할 수 있는 검출 및 정량을 위한 미리-제형화된 유전자 발현 검정이다. 미국특허 제5,210,015호; 제5,487,972호; 및 제5,804,375호; 및 Holland et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7276-7280에 기술된 바와 같이, 택맨® 또는 5'-뉴클레아제 검정이 이용될 수 있다. 택맨® PCR은 이의 표적 앰플리콘에 결합된 하이브리드화 프로브를 가수분해하기 위해 Taq 또는 Tth 폴리머라제의 5'-뉴클레아제 활성을 전형적으로 이용하지만, 동등한 5' 뉴클레아제 활성을 가진 임의의 효소가 이용될 수 있다. 2개의 올리고뉴클레오티드 프라이머가 PCR 반응의 전형적인 앰플리콘을 생성하기 위해 이용된다. 세번째 올리고뉴클레오티드, 또는 프로브는 두 PCR 프라이머 사이에 위치된 뉴클레오티드 서열을 검출하도록 설계된다. 프로브는 Taq DNA 폴리머라제 효소에 의해 연장가능하지 않으며, 리포터 형광 염료 및 켄쳐 형광 염료로 라벨링된다. 리포터 염료로부터의 임의의 레이저-유도된 방출은 두 염료가 그들이 프로브 상에 있는 것처럼 함께 가까이 위치될 경우 켄칭 염료에 의해 켄칭된다. 증폭 반응 동안, Taq DNA 폴리머라제 효소는 주형-의존적 방식으로 프로브를 절단한다. 생성된 프로브 단편은 용액에서 해리하고, 방출된 리포터 염료로부터의 시그널은 제2 형광단의 켄칭 효과로부터 자유롭다. 합성된 새로운 분자 각각에 대해 리포터 염료의 하나의 분자가 방출되며, 켄칭되지 않은 리포터 염료의 검출은 데이터의 정량적 해석을 위한 기초를 제공한다.

분해 생성물을 검출하기에 적합한 임의의 방법이 5' 뉴클레아제 검증에서 이용될 수 있다. 종종, 검출 프로브는 2가지 형광 염료로 라벨링되며, 그 중 하나는 다른 염료의 형광을 켄칭할 수 있는 것이다. 염료는 프로브에 부착되며, 바람직하게는 하나는 5' 말단에 부착되고 다른 하나는 내부 부위에 부착되어, 프로브가 비하이브리드화 상태에 있을 경우 켄칭이 발생하도록 하고 DNA 폴리머라제의 5'에서 3'으로의 엑소뉴클레아제 활성에 의한 프로브의 절단이 두 염료 사이에서 발생하도록 한다.

증폭은 켄칭의 부수적인 제거와 함께 염료들 사이의 프로브의 절단 및 처음에 켄칭된 염료로부터 관찰가능한 형광의 증가를 야기한다. 분해 생성물의 축적은 반응 형광의 증가를 측정함으로써 모니터링된다. 둘 모두 참고로 본원에 원용되는 미국특허 제5,491,063호 및 제5,571,673호는 증폭에 부수적으로 발생하는 프로브의 분해를 검출하는 대안적 방법을 기술한다. 5'-뉴클레아제 검정 데이터는 처음에는 Ct, 또는 역치 사이클로서 표현될 수 있다. 상기에 논의된 바와 같이, 형광 값이 모든 사이클 동안 기록되며 증폭 반응에서 그 지점까지 증폭된 생성물의 양을 나타낸다. 형광 시그널이 통계적으로 유의한 것으로서 처음 기록되는 지점이 역치 사이클(Ct)이다.

오차 및 샘플-대-샘플의 효과 차이를 최소화하기 위하여, PCR은 보통 내부 표준을 이용하여 수행된다. 이상적인 내부 표준은 상이한 조직 간에 일정한 수준으로 발현되며, 실험 처리에 의해 영향을 받지 않는다. 유전자 발현 패턴을 정규화하기 위해 가장 빈번히 사용되는 RNA는 하우스키핑 유전자 글리세르알데히드-3-포스페이트-디하이드로게나제(GAPDH) 및 P-액틴에 대한 mRNA이다.

PCR 프라이머 및 프로브는 증폭될 유전자에 존재하는 인트론 서열에 기초하여 설계된다. 이 실시양태에서, 프라이머/프로브 설계에서 제1 단계는 유전자 내의 인트론 서열의 경계 식별(delineation)이다. 이는 공중이 이용가능한 소프트웨어, 예컨대, Kent, W., Genome Res. 12(4):656-64 (2002)에 의해 개발된 DNA BLAST 소프트웨어에 의해, 또는 이의 변형물을 포함하는 BLAST 소프트웨어에 의해 이루어질 수 있다. 후속 단계는 PCR 프라이머 및 프로브 설계의 잘 확립된 방법을 따른다.

비-특이적 시그널을 피하기 위해, 프라이머 및 프로브를 설계하는 경우 인트론 내의 반복 서열을 마스킹(masking)하는 것이 중요할 수 있다. 이는 베일러 의과대학(Baylor College of Medicine)을 통해 온라인으로 이용가능한 반복 마스커(Repeat Masker) 프로그램을 이용하여 용이하게 수행될 수 있으며, 이는 반복 요소 라이브러리에 대해 DNA 서열을 스크린하고 반복 요소가 마스킹된 문의(query) 서열을 돌려보낸다. 마스킹된 인트론 서열은 이어서 임의의 시판되는 또는 다르게는 공중이 이용가능한 프라이머/프로브 설계 패키지, 예컨대, 프라이머 익스프레스(Primer Express)(어플라이드 바이오시스템즈); MGB 설계에 의한 검정(MGB assay-by-design)(어플라이드 바이오시스템즈); Primer3(Rozen and Skaletsky (2000) Primer3 on the WWW for general users and for biologist programmers. In: Krawetz S, Misener S (eds) Bioinformatics Methods and Protocols: Methods in Molecular Biology. Humana Press, Totowa, N.J., pp 365-386)를 이용하여 프라이머 및 프로브 서열을 설계하기 위해 이용될 수 있다.

전체 전사체 샷건 시퀀싱(Whole Transcriptome Shotgun Sequencing)(WTSS)으로 또한 불리는 RNA-Seq는 샘플의 RNA 내용물에 대한 정보를 얻기 위하여 cDNA를 시퀀싱하기 위해 고처리 시퀀싱 기술의 사용을 지칭한다. RNA-Seq를 기술하는 공개물은 Wang et al., Nature Reviews Genetics 10 (1): 57-63 (January 2009); Ryan et al. BioTechniques 45 (1): 81-94 (2008); 및 Maher et al., Nature 458 (7234): 97-101 (January 2009)를 포함하며, 이들은 그 전체가 본원에 원용된다.

시차적 유전자 발현은 또한 마이크로어레이 기법을 이용하여 식별되거나 확인될 수 있다. 이 방법에서는, 관심 폴리뉴클레오티드 서열(cDNA 및 올리고뉴클레오티드 포함)이 마이크로칩 기질 상에 플레이팅되거나 어레이된다. 어레이된 서열은 이후 관심 세포 또는 조직으로부터의 특이적 DNA 프로브와 하이브리드화된다.

마이크로어레이 기법의 실시양태에서, cDNA 클론의 PCR 증폭된 삽입체(insert)가 조밀 어레이로 기질에 적용된다. 바람직하게는 10,000개 이상의 뉴클레오티드 서열이 기질에 적용된다. 각각 10,000개의 요소로 마이크로칩 상에 고정된 마이크로어레이된 유전자가 엄격한 조건하에서 하이브리드화를 위해 적합하다. 형광 라벨링된 cDNA 프로브는 관심 조직으로부터 추출된 RNA의 역전사에 의해, 형광 뉴클레오티드의 통합을 통해 생성될 수 있다. 칩에 적용된 라벨링된 cDNA 프로브는 어레이 상의 DNA의 각 스팟에 대한 특이성을 이용하여 하이브리드화한다. 비-특이적으로 결합된 프로브를 제거하기 위한 엄격한 세척 후, 칩은 공초점 레이저 현미경에 의해 또는 다른 검출 방법, 예컨대, CCD 카메라에 의해 스캔된다. 각각의 어레이된 요소의 하이브리드화의 정량은 상응하는 mRNA 존재비(abundance)의 판정을 가능하게 한다. 이중 색상 형광을 이용하여, 2가지 RNA 공급원으로부터 생성된 별도로 라벨링된 cDNA 프로브는 어레이에 쌍으로 하이브리드화된다. 각각의 특이적 유전자에 상응하는 두 공급원으로부터의 전사물의 상대적 존재비가 따라서 동시에 결정된다. 하이브리드화의 축소된 크기는 많은 수의 유전자에 대한 발현 패턴의 편리하고 신속한 평가를 가능하게 한다. 이러한 방법은 세포 당 몇 카피로 발현되는 희소 전사물을 검출하는데 필요한 민감도를 가지며 발현 수준에서 대략 2배 이상의 상이함을 재현성있게 검출하는 것으로 나타났다(Schena et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(2): 106-149 (1996)). 마이크로어레이 분석은 제조사의 프로토콜을 따라 시판되는 장비에 의해, 예컨대, 아피메트릭스 젠칩(Affymetrix GENCHIP)™ 기술 또는 인사이트(Incyte)의 마이크로어레이 기술을 이용하는 함으로써 수행될 수 있다.

유전자 발현의 연속 분석(SAGE)은 각각의 전사물을 위한 개별 하이브리드화 프로브를 제공할 필요없이, 많은 유전자 전사물의 동시 정량 분석을 가능하게 하는 방법이다. 먼저, 태그가 각각의 전사물 내의 유일한 위치로부터 수득되기만 한다면, 전사물을 유일하게 식별하기에 충분한 정보를 함유하는 짧은 서열 태그(약 10-14bp)가 생성된다. 이 후, 많은 전사물이 시퀀싱될 수 있는 긴 연속 분자를 형성하기 위해 함께 연결되어, 다수의 태그의 실체를 동시에 드러낸다. 임의의 전사물 집단의 발현 패턴은 개별 태그의 존재비를 결정함으로써, 및 각각의 태그에 상응하는 유전자를 식별함으로써 정량적으로 평가될 수 있다. 보다 상세한 사항을 위해, 예컨대, Velculescu et al., Science 270:484-487 (1995); 및 Velculescu et al., Cell 88:243-51 (1997)를 참고한다.

MassARRAY(시쿼놈, 캘리포니아주 샌디에고) 기술은 검출을 위해 질량 분석법(MS)을 이용하는 유전자 발현 분석의 자동화된 고처리 방법이다. 이 방법에 따라, RNA의 단리, 역전사 및 PCR 증폭에 이어, cDNA는 프라이머 연장된다. cDNA-유래 프라이머 연장 생성물이 정제되고, MALTI-TOF MS 샘플 제조를 위해 필요한 성분들로 미리-로딩된 칩 어레이 상에 분배된다. 반응에 존재하는 다양한 cDNA는 수득된 질량 스펙트럼에서 피크 영역을 분석함으로써 정량된다.

mRNA 수준은 또한 하이브리드화에 기초한 검정에 의해 측정될 수 있다. 전형적인 mRNA 검정 방법은 1) 표면-결합된 대상체 프로브를 수득하는 단계; 2) 특이적 결합을 제공하기에 충분한 조건 하에서 표면-결합된 프로브로의 mRNA 집단의 하이브리드화 단계, 3) 하이브리드화에서 결합되지 않은 핵산을 제거하기 위해 하이브리드화-후 세척 단계; 및 4) 하이브리드화된 mRNA의 검출 단계를 함유할 수 있다. 이들 단계의 각각에서 사용된 시약 및 이들의 사용 조건은 특정 응용에 따라 변할 수 있다.

임의의 적합한 검정 플랫폼이 샘플에서 mRNA 수준을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 검정은 딥스틱, 막, 칩, 디스크, 시험 스트립, 필터, 미소구체, 슬라이드, 다중웰 플레이트 또는 광학 섬유 형태일 수 있다. 검정 시스템은 mRNA에 상응하는 핵산이 부착되는 고체 지지체를 가질 수 있다. 고체 지지체는 예를 들어, 플라스틱, 실리콘, 금속, 수지, 유리, 막, 입자, 침전물, 겔, 중합체, 시트, 구체, 다당류, 모세관, 필름, 플레이트 또는 슬라이드를 가질 수 있다. 검정 성분은 mRNA를 검출하기 위한 키트로서 제조되고 함께 패킹될 수 있다.

원하는 경우, 핵산은 라벨링된 mRNA 집단을 만들기 위해 라벨링될 수 있다. 일반적으로, 샘플은 당업계에 잘 알려진 방법을 이용하여(예컨대, DNA 리가제, 말단 트랜스퍼라제를 이용하여, 또는 RNA 백본(backbone)을 라벨링함으로써, 등; 예컨대, Ausubel, et al., Short Protocols in Molecular Biology, 3rd ed., Wiley & Sons 1995 및 Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Third Edition, 2001 Cold Spring Harbor, N.Y. 참고) 라벨링될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 형광 라벨로 라벨링된다. 예시적인 형광 염료는 잔텐 염료, 플루오레세인 염료, 로다민 염료, 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 6 카복시플루오레세인(FAM), 6 카복시-2',4',7',4,7-헥사클로로플루오레세인(HEX), 6 카복시 4', 5' 디클로로 2', 7' 디메톡시플루오레세인(조(JOE) 또는 J), N,N,N',N' 테트라메틸 6 카복시로다민(TAMRA 또는 T), 6 카복시 X 로다민(ROX 또는 R), 5 카복시로다민 6G(R6G5 또는 G5), 6 카복시로다민 6G(R6G6 또는 G6), 및 로다민 110; 시아닌 염료, 예컨대, Cy3, Cy5 및 Cy7 염료; 알렉사(Alexa) 염료, 예컨대, 알렉사-플루오르-555; 쿠마린, 디에틸아미노쿠마린, 움벨리페론; 벤즈이미드 염료, 예컨대, 훽스트(Hoechst) 33258; 페난트리딘 염료, 예컨대, 텍사스 레드(Texas Red); 에티듐 염료; 아크리딘 염료; 카바졸 염료; 페녹사진 염료; 포르피린 염료; 폴리메틴 염료, 보디피(BODIPY) 염료, 퀴놀린 염료, 파이렌(Pyrene), 플루오레세인 클로로트리아지닐, R110, 에오신, 조, R6G, 테트라메틸로다민, 리사민, ROX, 나프토플루오레세인 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

하이브리드화는 원하는 바에 따라 엄격도가 변할 수 있는 적합한 하이브리드화 조건 하에서 수행될 수 있다. 전형적인 조건은 상보성 결합 구성원 간의, 즉, 샘플에서 표면-결합된 대상체 프로브와 상보적 mRNA 간의 고체 표면에서 프로브/표적 복합체를 생성하기에 충분하다. 특정 실시양태에서, 엄격한 하이브리드화 조건이 이용될 수 있다.

하이브리드화는 전형적으로 엄격한 하이브리드화 조건하에서 수행된다. (예컨대, 프로브에 대한 샘플의 표적 mRNA의 특이적 결합을 제공하기에 충분한 조건 하에서의) 표준 하이브리드화 기법은 Kallioniemi et al., Science 258:818-821 (1992) 및 WO 93/18186호에 기술된다. 일반적인 기법에 대한 여러 가이드, 예컨대, Tijssen, Hybridization with Nucleic Acid Probes, Parts I and II (Elsevier, Amsterdam 1993)가 이용가능하다. 인 시추 하이브리드화를 위해 적합한 기법의 설명을 위해, Gall et al. Meth. Enzymol., 21:470-480 (1981); 및 Angerer et al. in Genetic Engineering: Principles and Methods (Setlow and Hollaender, Eds.) Vol 7, pgs 43-65 (Plenum Press, New York 1985)를 참고한다. 온도, 염 농도, 폴리뉴클레오티드 농도, 하이브리드화 시간, 세척 조건의 엄격도 등을 비롯한 적절한 조건의 선택은 샘플 공급원, 포획 약제의 실체, 예상되는 상보성 정도 등을 비롯한 실험 설계에 의존할 것이며, 당업자에게 일상적인 실험 사안으로서 결정될 수 있다. 당업자는 대안적이지만 견줄만한 하이브리드화 및 세척 조건이 유사한 엄격도의 조건을 제공하는데 이용될 수 있음을 용이하게 인식할 것이다.

mRNA 하이브리드화 절차 후에, 표면 결합된 폴리뉴클레오티드는 전형적으로는 미결합 핵산을 제거하기 위해 세척된다. 세척은 임의의 편리한 세척 프로토콜을 이용하여 수행될 수 있으며, 세척 조건은 전형적으로 상기한 기술한 바와 같이 엄격하다. 프로브에 대한 표적 mRNA의 하이브리드화는 이후 표준 기법을 이용하여 검출된다.

본원에 기술되거나 그렇지 않으면 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 본원에 기술된 대상체로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정할 수 있다. 예로서, 일부 실시양태에서, 본원은 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 mRNA 수준을 qRT-PCR를 사용하여 결정함, 및 샘플에서 CXCL12 유전자의 mRNA 수준이 CXCL12 유전자의 기준 발현 수준보다 높은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서 PTCL을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, FTI를 이용하여 대상체에서 CXCL12-발현 림프종을 치료하는 본원에 제공된 방법, FTI 치료에 대한 림프종을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위한 림프종 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위한 림프종 환자를 계층화하는 방법, 및 FTI 치료에 대한 림프종 환자 집단의 반응성을 증가시키는 방법들은, 림프종을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CXCL13, VCAM1 및 angpt1로 이루어진 군으로부터 선택된 AITL 마커 또는 마커들의 발현 수준을 결정함을 포함하되, 만일 샘플에서 추가 유전자의 발현 수준이 기준 발현 수준보다 높은 경우 대상체는 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 단리된 호중구 감소증을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12의 SNV 상태를 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 호중구 감소증을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV(CXCL12 3’미번역 영역(UTR)에서 위치 44873849에서의 A/G)를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 단리된 호중구 감소증을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에서 SNV를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 단리된 호중구 감소증을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 3' UTR에서 SNV를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 백혈병(예컨대, AML, T 세포 백혈병, 또는 CML)을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12의 SNV 상태를 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 백혈병(예컨대, AML, T 세포 백혈병, 또는 CML)을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV(CXCL12 3’미번역 영역(UTR)에서 위치 44873849에서의 A/G)를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 백혈병(예컨대, AML, T 세포 백혈병, 또는 CML)을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에서 SNV를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 백혈병(예컨대, AML, T 세포 백혈병, 또는 CML)을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 3' UTR에서 SNV를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 림프종(예컨대, CTCL)을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12의 SNV 상태를 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 림프종(예컨대, CTCL)을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV(CXCL12 3’미번역 영역(UTR)에서 위치 44873849에서의 A/G)를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 림프종(예컨대, CTCL)을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에서 SNV를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 림프종(예컨대, CTCL)을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 3' UTR에서 SNV를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 EBV 연관된 림프종이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 CTCL이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 PTCL을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12의 SNV 상태를 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, PTCL을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV(CXCL12 3’미번역 영역(UTR)에서 위치 44873849에서의 A/G)를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다. 일부 실시양태에서, PTCL을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에서 SNV를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다. 일부 실시양태에서, PTCL을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 3' UTR에서 SNV를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 MDS를 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12의 SNV 상태를 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, MDS를 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV(CXCL12 3’미번역 영역(UTR)에서 위치 44873849에서의 A/G)를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다. 일부 실시양태에서, MDS을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에서 SNV를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다. 일부 실시양태에서, MDS를 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 3' UTR에서 SNV를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 골수섬유증을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12의 SNV 상태를 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV(CXCL12 3’미번역 영역(UTR)에서 위치 44873849에서의 A/G)를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에서 SNV를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 3' UTR에서 SNV를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12의 SNV 상태를 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV(CXCL12 3’미번역 영역(UTR)에서 위치 44873849에서의 A/G)를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에서 SNV를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 3' UTR에서 SNV를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 WHIM 증후군을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12의 SNV 상태를 결정함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, WHIM 증후군을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV(CXCL12 3’미번역 영역(UTR)에서 위치 44873849에서의 A/G)를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다. 일부 실시양태에서, WHIM 증후군을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에서 SNV를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다. 일부 실시양태에서, WHIM 증후군을 갖는 대상체는 샘플이 CXCL12의 3' UTR에서 SNV를 갖지 않는 경우 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다고 예측되거나, 또는 FTI의 치료적 유효량이 투여된다.

핵산을 분석함으로써 SNV 및/또는 돌연변이 상태를 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 시퀀싱, 폴리머라제 연쇄 반응(PCR), DNA 마이크로어레이, 질량 분석법(MS), 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP) 검정, 변성 고성능 액체 크로마토그래피(DHPLC), 또는 제한효소 절편길이 다형성(RFLP) 검정을 포함한다. 일부 실시양태에서, SNV 및/또는 돌연변이 상태는 예를 들어, 생거(Sanger) 시퀀싱, 차세대 시퀀싱(NGS)을 포함하는 표준 시퀀싱 방법을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, SNV 및/또는 돌연변이 상태는 MS를 사용하여 결정된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 단리된 호중구 감소증을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정함, 및 샘플에서의 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 기준 수준보다 높은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 호중구 감소증을 갖는 대상체는 암을 갖는다. 구체적인 실시양태에서, 암은 비인두 암종이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 EBV 연관된 비인두 암종이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시양태에서, 췌장암은 국소 진행성 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액학적 암이다. 특정 실시양태에서, 암은 림프종이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 CTCL이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 T 세포 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CML이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CMML이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 림프종을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정함, 및 샘플에서 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 기준 수준보다 높은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 EBV 관련된 림프종이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 PTCL-NOS이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 CTCL이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 PTCL을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정함, 및 샘플에서 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 기준 수준보다 높은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 MDS를 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정함, 및 샘플에서 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 기준 수준보다 높은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 골수섬유증을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정함, 및 샘플에서 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 기준 수준보다 높은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정함, 및 샘플에서 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 기준 수준보다 높은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 WHIM 증후군을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정함, 및 샘플에서 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 기준 수준보다 높은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 PTCL을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 KIR3DL2 단백질의 발현 수준을 결정함, 및 샘플에서 KIR3DL2 단백질 발현 수준이 KIR3DL2 단백질의 기준 수준보다 낮은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다. 특정 실시양태에서, KIR3DL2 단백질 발현은 IHC에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, KIR3DL2 단백질 발현은 FACS에 의해 결정된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 단리된 호중구 감소증을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 호중구 감소증을 갖는 대상체는 암을 갖는다. 구체적인 실시양태에서, 암은 비인두 암종이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 EBV 연관된 비인두 암종이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시양태에서, 췌장암은 국소 진행성 췌장암이다. 구체적인 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 T 세포 백혈병이다. 구체적인 실시양태에서, 백혈병은 CML이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 림프종을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정함을 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 EBV 연관된 림프종이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시양태에서, 림프종은 CTCL이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 PTCL을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 MDS를 갖는 대상체로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 골수섬유증을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자의 단백질 수준은 면역조직화학(IHC) 검정, 면역블롯팅(IB) 검정, 면역형광(IF) 검정, 유세포분석(FACS), 또는 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 결정될 수 있다. IHC 검정은 H&E 염색일 수 있다.

샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 단백질 수준은 면역조직화학(IHC) 검정, 면역블롯팅(IB) 검정, 면역형광(IF) 검정, 유세포분석(FACS), 또는 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단백질 수준은 헤마톡실린 및 에오신 염색법("H&E 염색")에 의해 결정될 수 있다.

유전자의 단백질 수준은 다양한 (IHC) 접근법 또는 다른 면역검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 조직 절편의 IHC 염색은 샘플에서 단백질의 존재를 평가하거나 검출하는 신뢰성있는 방법인 것으로 밝혀졌다. 면역조직화학 기법은 프로브에 대한 항체를 이용하며 일반적으로 발색 또는 형광 방법에 의해 세포성 항원을 인 시추에서 가시화한다. 따라서, 발현을 검출하기 위해, 예를 들어, 다클론 항혈청 또는 각각의 유전자에 대해 특이적인 단클론 항체를 포함하는 항체 또는 항혈청을 이용한다. 하기에 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 항체는 예를 들어, 방사성 라벨, 형광 라벨, 합텐 라벨, 예컨대, 비오틴, 또는 효소, 예컨대, 호스 래디쉬 퍼옥시다제 또는 알카라인 포스파타제로 항체 자신을 직접 라벨링함으로써 검출될 수 있다. 대안적으로, 라벨링되지 않은 1차 항체가 항혈청, 다클론 항혈청 또는 1차 항체에 대해 특이적인 단클론 항체를 포함하는 라벨링된 2차 항체와 함께 이용된다. 면역조직화학 프로토콜 및 키트는 당업계에 잘 알려져 있으며 시판된다. 슬라이드 제조 및 IHC 프로세싱을 위한 자동화 시스템이 시판된다. 벤타나®벤치마크 XT 시스템이 이러한 자동화 시스템의 예이다.

표준 면역학적 및 면역검정 절차는 Basic and Clinical Immunology (Stites & Terr eds., 7th ed. 1991)에서 찾을 수 있다. 또한, 면역검정은 여러 형태 중 임의의 것으로 수행될 수 있으며, 이는 Enzyme Immunoassay (Maggio, ed., 1980); 및 Harlow & Lane, supra에서 광범위하게 리뷰된다. 일반적인 면역검정의 리뷰를 위해서는, Methods in Cell Biology: Antibodies in Cell Biology, volume 37 (Asai, ed. 1993); Basic and Clinical Immunology (Stites & Ten, eds., 7th ed. 1991)를 또한 참고한다.

유전자의 단백질 수준을 검출하기 위해 흔히 사용되는 검정은 비경쟁 검정, 예컨대, 샌드위치 검정, 및 경쟁 검정을 포함한다. 전형적으로, 검정, 예컨대, ELISA 검정이 이용될 수 있다. 예컨대, 혈액, 혈장, 혈청, 종양 생검, 림프절 또는 골수를 비롯한 매우 다양한 조직 및 샘플의 검정을 위한 ELISA 검정이 당업계에 잘 알려져 있다.

이러한 검정 포맷을 이용하는 광범위한 면역검정 기법이 이용가능하며, 예컨대, 미국특허 제4,016,043호, 제4,424,279호, 및 제4,018,653호를 참고하며, 이들 전체가 참고로 본원에 원용된다. 이들은 전통적 경쟁 결합 검정에서 뿐만 아니라, 비-경쟁 유형의 단일-부위 및 2-부위 또는 "샌드위치" 검정을 포함한다. 이들 검정은 또한 표적 유전자에 대한 라벨링된 항체의 직접 결합을 포함한다. 샌드위치 검정이 흔히 사용되는 검정이다. 샌드위치 검정 기법의 많은 변형이 존재한다. 예를 들어, 전형적인 진행 검정에서는, 라벨링되지 않은 항체가 고체 기질 상에 고정되고, 시험될 샘플이 결합된 분자와 접촉된다. 항체-항원 복합체의 형성을 허용하기에 충분한 시간 동안 적합한 항온처리 기간 후에, 검출가능한 시그널을 생산할 수 있는 리포터 분자로 라벨링된, 항원에 특이적인 제2 항체가 첨가되고 항체-항원-라벨링된 항체의 또 다른 복합체의 형성에 충분한 시간을 허용하면서 항온처리된다. 임의의 반응하지 않은 재료는 세척하여 제거되고, 항원의 존재는 리포터 분자에 의해 생성된 시그널의 관찰에 의해 결정된다. 결과는 가시적 시그널의 단순 관찰에 의해 정성적일 수 있거나, 유전자의 알려진 양을 함유하는 대조군 샘플과 비교함으로써 정량될 수 있다.

진행 검정에 대한 변형은 샘플과 라벨링된 항체 둘 모두가 결합 항체에 동시에 첨가되는 동시 검정을 포함한다. 이들 기법은 용이하게 명백할 것 같은 임의의 작은 변형을 비롯하여 당업자에게 잘 알려져 있다. 전형적인 진행 샌드위치 검정에서는, 유전자에 대해 특이성을 가진 제1 항체가 고체 표면에 공유적으로 또는 수동적으로 결합된다. 고체 표면은 유리 또는 중합체일 수 있으며, 가장 흔히 사용되는 중합체는 셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 또는 폴리프로필렌이다. 고체 지지체는 튜브, 비드, 마이크로플레이트의 디스크, 또는 면역검정을 수행하기에 적합한 임의의 다른 표면의 형태일 수 있다. 결합 과정은 당업계에서 잘 알려져 있으며 일반적으로 가교 공유 결합 또는 물리적 흡착으로 이루어지며, 중합체-항체 복합체는 시험 샘플 제조시 세척된다. 이후 시험될 샘플의 분취량이 고체상 복합체에 첨가되고 항체에 존재하는 임의의 서브유닛의 결합을 허용하기에 충분한 시간(예컨대, 2-40분 또는 보다 편리하면 밤새)동안 및 적합한 조건(예컨대, 실온 내지 40℃, 예컨대, 25℃ 내지 32℃) 하에서 항온처리된다. 항온처리 기간 후, 항체 서브유닛 고체상은 세척되고 건조되고 유전자 일부에 대해 특이적인 제2 항체와 함께 항온처리된다. 제2 항체는 분자 마커에 대한 제2 항체의 결합을 나타내기 위해 사용되는 리포터 분자에 연결된다.

일부 실시양태에서, 유세포분석(FACS)은 세포의 표면에 발현되는 유전자의 단백질 수준을 검출하기 위해 사용될 수 있다. (CXCR3과 같은) 표면 단백질인 유전자는 이들 유전자에 대한 항체를 사용하여 검출될 수 있다. 유세포분석은 유전자의 발현 수준을 나타내는 형광색소-태그를 가진 항체의 강도를 검출하고 보고한다. 비-형광 세포질 단백질은 또한 투과화된 세포를 염색함으로써 관찰될 수 있다. 염색은 특정 분자에 결합할 수 있는 형광 화합물, 또는 선택 분자에 결합하는 형광색소-태그를 가진 항체일 수 있다.

대안적 방법은 샘플에서 표적 유전자를 고정시키는 단계 및 이후 고정된 표적을 리포터 분자로 라벨링되거나 라벨링되지 않을 수 있는 특이적 항체에 노출시키는 단계를 포함한다. 표적의 양 및 리포터 분자 시그널의 강도에 따라, 결합 표적은 항체를 이용한 직접 라벨링에 의해 검출가능할 수 있다. 대안적으로, 제1 항체에 특이적인 라벨링된 제2 항체가 표적-제1 항체 복합체에 노출되어 표적-제1 항체-제2 항체 3원 복합체를 형성한다. 복합체는 라벨링된 리포터 분자에 의해 방출되는 시그널에 의해 검출된다.

효소 면역검정의 경우에, 효소는 일반적으로 글루타르알데히드 또는 페리오데이트에 의해, 제2 항체에 컨쥬게이트(conjugate)된다. 하지만, 용이하게 인식될 바와 같이, 매우 다양한 상이한 컨쥬게이션(conjugation) 기법이 존재하며, 당업자가 용이하게 이용가능하다. 흔히 사용되는 효소는 호스 래디쉬 퍼옥시다제, 글루코스 옥시다제, 베타-갈락토시다제 및 알카라인 포스파타제를 포함하며, 다른 것들이 본원에 논의된다. 특이적 효소와 함께 사용된 기질은 일반적으로 상응하는 효소에 의한 가수분해시에 검출가능한 색상 변화의 생성을 위해 선택된다. 적합한 효소의 예는 알카라인 포스파타제 및 퍼옥시다제를 포함한다. 상기에 개시한 발색 기질이 아닌 형광 생성물을 생산하는 형광원성 기질을 이용하는 것도 또한 가능하다. 모든 경우에, 효소-라벨링된 항체가 제1 항체-분자 마커 복합체에 첨가되어 결합된 후, 과량의 시약은 세척하여 제거된다. 적절한 기질을 함유한 용액이 이후 항체-항원-항체의 복합체에 첨가된다. 기질은 제2 항체에 연결된 효소와 반응하여, 정성적인 시각 시그널을 생성할 것이며, 이는 보통 분광광도법적으로 추가로 정량되어 샘플에 존재했던 유전자의 양의 지표를 제공할 수 있다. 대안적으로, 형광 화합물, 예컨대, 플루오레세인 및 로다민은 이들의 결합 성능의 변경없이 항체에 화학적으로 커플링될 수 있다. 특정 파장의 광의 조사에 의해 활성화되는 경우, 형광색소-라벨링된 항체는 광에너지를 흡수하여, 분자에서 상태가 여기된 후 광현미경으로 시각적으로 검출가능한 특징적 색상의 빛의 방출을 유도하였다. EIA에서와 같이, 형광 라벨링된 항체는 제1 항체-분자 마커 복합체에 결합하는 것을 허용한다. 결합되지 않은 시약을 세척한 후, 나머지 3원 복합체는 이 후 적절한 파장의 빛에 노출되며, 관찰된 형광은 관심 분자 마커의 존재를 나타낸다. 면역형광 및 EIA 기법은 당업계에서 잘 확립되어 있으며 본원에 논의된다.

본원에 기술되거나 그렇지 않으면 당업계에 알려진 임의의 방법들을 사용하여 본원에 기술된 대상체로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정할 수 있다. 예로서, 일부 실시양태에서, 본원은 IF 분석을 사용함으로써 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 단백질 수준을 결정함, 및 샘플에서 CXCL12 유전자의 단백질 수준이 CXCL12 유전자의 기준 발현 수준보다 높는 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서 PTCL을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 PTCL을 갖는 대상체로부터의 샘플에서 KIR3DL2을 발현한 세포의 비를 결정함, 및 샘플에서 KIR3DL2을 발현한 세포의 비가 기준 수준보다 낮은 경우 대상체에 FTI의 치료적 유효량을 투여함을 포함한다.

대상체로부터의 샘플의 세포 구성을 분석하는 방법은 예컨대, 면역조직화학(IHC) 검정, 면역형광(IF) 검정, 및 유세포분석(FACS)을 비롯하여 당업계에 잘 알려져 있다.

일부 실시양태에서, 세포 구성은 IHC 검정에 의해 결정된다. 다양한 IHC 검정이 본원에 기술된다. 예로서, 일부 실시양태에서, IHC 염색은 탈파라핀화 조직 절편을 관심 단백질에 결합하는 항체를 이용하여 퍼옥시다제 및 단백질 블로킹 후에 4℃에서 밤새 항온처리하여 수행될 수 있다. 항체에 대한 1mM 에틸렌디아민 테트라아세트산을 함유하는 10mM Tris/HCl PH9에서의 마이크로파 에피토프 회복이 사용될 수 있으며 적절한 음성 대조군(1차 항체 없음) 및 양성 대조군(편도 또는 유방 종양 절편)은 연구된 종양의 각 세트와 동시에 염색될 수 있다. 예컨대, Iqbal et al., Blood 123(19): 2915-23 (2014)를 참고한다.

일부 실시양태에서, 세포 구성은 유세포분석(FACS)에 의해 결정된다. 특이적 T 세포 서브세트를 식별하고 수치화하기 위해 FACS을 사용하는 다양한 방법들이 당업계에 잘 알려져 있고 시판된다. 세포 표면 마커를 사용하여 특이적 세포 집단을 식별할 수 있다. 각각을 상이한 형광색소와 각각 커플링시킨 여러 항체들을 함께 사용하고 세포 표면 마커의 특유의 레파토리를 평가함으로써, 주어진 세포 집단을 식별하고 정량할 수 있다. 이용가능한 기술들은 BD 바이오사이언스(BD Bioscience)에 의한 다색 유세포분석 기법, Abcam에 의한 유세포분석 면역표현형검사 기법 등을 포함한다. 다양한 게이팅 및 데이터 분석 전략을 사용하여 세포 집단을 구별할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원은 유세포분석을 사용하여 대상체로부터의 혈액 샘플의 세포 구성을 분석함을 포함하는 방법을 제공한다.

샘플에서 부가적인 유전자의 수준을 결정하기 위해, 본원에 기술되거나 그렇지 않으면 당업계에 알려진 발현 수준(예컨대, 단백질 수준 또는 mRNA 수준)을 분석하는 임의의 방법, 예컨대, IHC 검정, IB 검정, IF 검정, FACS, ELISA, 단백질 마이크로어레이 분석, qPCR, qRT-PCR, RNA-seq, RNA 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기법, 차세대 시퀀싱, 또는 FISH 등을 사용할 수 있다.

B. 약학 조성물

일부 실시양태에서, 본 발명은 FTI 또는 FTI를 갖는 약학 조성물을 이용하여 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 제공된 약학 조성물은 FTI의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 함유한다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙; 아르글라빈; 페릴릴 알콜; SCH-66336; L778123; L739749; FTI-277; L744832; R208176; BMS 214662; AZD3409; 또는 CP-609,754이다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다.

FTI는 적합한 약학 제제, 예컨대, 경구 투여를 위한 용액, 현탁액, 정제, 분산성 정제, 알약, 캡슐, 분말, 서방성 제형 또는 엘릭시르, 또는 안과 또는 비경구 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액뿐만 아니라 경피 패치 제제 및 건조 분말 흡입제 내로 제형화될 수 있다. 전형적으로 FTI는 당업계에 잘 알려진 기법 및 절차를 이용하여 약학 조성물 내로 제형화된다(예컨대, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition 1999 참고).

조성물에서, FTI의 유효 농도 및 약학적으로 허용가능한 염을 적합한 약학 담체 또는 비히클과 혼합한다. 특정 실시양태에서, 조성물에서 FTI의 농도는 투여시에 혈액학적 암 및 고형 종양을 비롯한 암의 하나 이상의 증상 및/또는 진행을 치료, 예방 또는 완화시키는 양의 전달을 위해 효과적이다.

조성물은 단일 투여량 투여를 위해 제형화될 수 있다. 조성물을 제형화하기 위해, FTI의 중량 분획은 치료되는 병태가 경감되거나 완화되도록 하는 유효 농도로 선택된 비히클에 용해, 현탁, 분산하거나 다르게는 혼합한다. 본원에 제공된 FTI의 투여에 적합한 약학 담체 또는 비히클은 특정 투여 방식에 적합한 것으로 당업자에게 알려진 임의의 이러한 담체를 포함한다.

또한, FTI는 조성물에서 유일한 약학적 활성 성분으로서 제형화될 수 있거나 다른 활성 성분과 조합될 수 있다. 조직-표적화 리포좀, 예컨대, 종양-표적화 리포좀을 비롯한 리포좀 현탁액이 또한 약학적으로 허용가능한 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당업자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제형은 당업계에 알려진 바와 같이 제조될 수 있다. 요약하면, 리포좀, 예컨대, 다층 소낭(multilamellar vesicle)(MLV)은 플라스크의 내측 상에 달걀 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파디틸 세린(7:3 몰비)을 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 2가 양이온이 없는 포스페이트 완충된 식염수(PBS)에 본원에 제공된 FTI의 용액이 첨가되고 지질 필름이 분산될 때까지 플라스크가 교반된다. 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하기 위해 생성된 소낭이 세척되고, 원심분리에 의해 펠렛화된 후, PBS에서 재현탁된다.

FTI는 치료되는 환자에 대한 원하지 않는 부작용의 부재 하에 치료적으로 유용한 효과를 나타내기에 충분한 양으로 약학적으로 허용가능한 담체에 포함된다. 치료적 유효 농도는 본원에 기술된 인 비트로 및 인 비보 시스템에서 화합물을 시험함으로써 경험적으로 결정된 후, 그로부터 인간을 위한 투여량에 대해 외삽에 의해 결정될 수 있다.

약학 조성물 내의 FTI의 농도는 FTI의 흡수, 조직 분포, 불활성화 및 배출 속도, FTI의 생리화학적 특징, 투여량 스케줄 및 투여되는 양 및 당업자에게 공지된 다른 인자들에게 의존할 것이다. 예를 들어, 전달되는 양은 조혈암 및 고형 종양을 비롯한 암의 증상 중 하나 이상을 회복시키기에 충분하다.

특정 실시양태에서, 치료적 유효 투여량은 약 0.1 ng/ml 내지 약 50-100 μg/ml의 활성 성분의 혈청 농도를 생산해야 한다. 하나의 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.001mg 내지 약 2000mg 화합물/kg 체중/일의 투여량을 제공한다. 약학적 투여량 유닛 형태는 투여량 유닛 형태 당 약 1mg 내지 약 1000mg, 그리고 특정 실시양태에서는 약 10 내지 약 500mg의 필수 활성 성분 또는 필수 성분의 조합을 제공하도록 제조된다.

FTI는 한번에 투여되거나, 또는 간격을 두고 투여될 다수의 보다 적은 용량으로 나누어질 수 있다. 정밀한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 질병과 상관관계에 있으며 공지의 시험 프로토콜을 이용하여 실험적으로 결정되거나 또는 인 비보 또는 인 비트로 시험 데이터로부터의 외삽에 의해 결정될 수 있음이 이해된다. 농도 및 투여량 값은 또한 경감되어야 하는 병태의 심각성에 따라 변할 수 있음을 주목해야 한다. 임의의 특정 대상체의 경우, 개인의 필요성 및 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 구체적 투여량 요법이 시간에 걸쳐 조정되어야 하며, 본원에 기술된 농도 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 것이 아님이 추가로 이해되어야 한다.

따라서, 본원에 기술된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하나 이상의 유효 농도 또는 양은 전신, 국소 또는 국부 투여를 위한 적합한 약학적 담체 또는 비히클과 혼합되어 약학 조성물을 형성한다. 화합물은 하나 이상의 증상을 회복시키거나, 치료, 진행의 지연 또는 예방을 위한 효과적인 양으로 포함된다. 조성물 내의 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 조직 분포, 불활성화, 배출 속도, 투여량 스케줄, 투여되는 양, 구체적 제형 및 당업자에게 공지된 다른 인자들에 의존할 것이다.

조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소 및 국부를 비롯하여 이에 제한되지 않는 적합한 경로에 의해 투여될 것을 의도한다. 경구 투여의 경우, 캡슐 및 정제가 제형화될 수 있다. 조성물은 액체, 반-액체 또는 고체 형태이며 각 투여 경로에 적합한 방식으로 제형화된다.

비경구, 피내, 피하, 또는 국소 적용을 위해 이용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분 중 어느 것을 포함할 수 있다: 주사용 물, 식염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 디메틸 아세트아미드 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 및 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 및 소듐 비설파이트와 같은 산화방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)과 같은 킬레이팅제; 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트와 같은 버퍼; 및 소듐 클로라이드 또는 덱스트로스와 같은 긴장성(tonicity)의 조정을 위한 약제. 비경구 제제는 앰플, 펜, 일회용 시린지 또는 유리, 플라스틱 또는 다른 적합한 재료로 제조된 단일 또는 다중 용량 바이알 내에 포함될 수 있다.

FTI가 충분하지 못한 용해도를 나타내는 경우에는, 화합물을 가용화시키는 방법이 이용될 수 있다. 그러한 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 공용매의 이용, TWEEN®과 같은 계면활성제의 이용, 또는 수성 소듐 비카보네이트에서의 용해를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

화합물(들)의 혼합 또는 첨가시에, 생성되는 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클에서 화합물의 용해도를 비롯한 많은 인자에 의존한다. 유효 농도는 치료되는 질병, 질환 또는 병태의 증상을 회복시키기에 충분하며 실험적으로 결정될 수 있다.

약학 조성물은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 적합한 양을 함유하는 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액이나 현탁액, 및 경구 용액이나 현탁액, 및 오일 물 에멀젼과 같은 유닛 투여량 형태로 인간 및 동물에게 투여하기 위해 제공된다. 약학적 치료적 활성 화합물 및 그 염은 유닛 투여량 형태 또는 다중(multiple) 투여량 형태로 제형화되고 투여된다. 본원에 사용된 바와 같은 유닛 용량 형태는 인간 및 동물 대상체에 적합하며 당업계에 알려진 대로 개별적으로 패키징된 물리적으로 구별되는 유닛을 말한다. 각 유닛 용량은 요구되는 약학적 담체, 비히클 또는 희석제와 연합되어, 원하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 선결된 양의 치료적 활성 화합물을 함유한다. 유닛 용량 형태의 예는 앰플과 시린지, 및 개별 패키징된 정제 또는 캡슐을 포함한다. 유닛 용량 형태는 그의 분획 또는 다수로 투여될 수 있다. 다중 용량 형태는 분리된 유닛 투여량 형태로 투여되기 위해 단일 용기 내에 패키징된 복수개의 동일한 유닛 투여량 형태이다. 다중 용량 형태의 예는 바이알, 정제들 또는 캡슐들의 병, 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다. 따라서, 다중 용량 형태는 패키징재 내에서 분리되지 않은 다수의 유닛 용량이다.

서방성 제제(Sustained-release preparation)가 또한 제조될 수 있다. 서방성 제제의 적합한 예는 본원에 제공된 화합물을 함유한 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 성형 제품(shaped article)의 형태, 예를 들어, 필름, 또는 마이크로캡슐이다. 서방성 매트릭스의 예는 이온도입법 패치, 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드, L-글루탐산과 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예를 들어, LUPRON DEPOT™(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프로리드 아세테이트로 구성된 주사용 미소구체), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다. 에틸렌-비닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산과 같은 중합체는 100 일 초과 동안 분자의 방출을 가능하게 하는 한편, 어떤 하이드로겔은 더 짧은 기간 동안 단백질을 방출한다. 캡슐화된 화합물이 장기간 신체 내에 남아 있을 경우, 그들은 37℃에서의 수분에의 노출 결과 변성되거나 응집되어, 생물학적 활성을 상실하고 그 구조가 변할 수 있다. 관련된 작용 기전에 의존하는 안정화를 위해 합리적인 전략이 고안될 수 있다. 예를 들어, 응집 기전이 티오-디설파이드 상호교환을 통한 분자간 S--S 결합 형성인 것으로 밝혀지면, 안정화는 설프하이드릴 잔기의 변형, 산성 용액으로부터의 동결건조, 수분 함량의 제어, 적절한 첨가제의 이용, 및 특정 중합체 매트릭스 조성물의 개발에 의해 이루어질 수 있다.

0.005% 내지 100% 범위의 활성 성분을 함유하고 나머지는 비-독성 담체로 이루어지는 투여량 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 경구 투여의 경우, 약학적으로 허용가능한 비-독성 조성물은 예를 들어, 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 셀룰로스 유도체, 소듐 크로스카르멜로스, 글루코스, 수크로스, 마그네슘 카보네이트 또는 소듐 사카린과 같은 정상적으로 이용되는 부형제 중 어느 것을 도입시켜 형성된다. 그러한 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 분말 및 서방성 제형, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템, 및 생분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들어, 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 및 기타를 포함한다. 이들 조성물의 제조 방법은 당업자에게 알려져 있다. 고려된 조성물은 약 0.001%-100% 활성 성분, 특정 실시양태에서는, 약 0.1-85% 또는 약 75-95%를 함유할 수 있다.

FTI 또는 약학적으로 허용가능한 염은 경시적 방출 제형(time release formulation) 또는 코팅과 같은, 신체로부터의 신속한 제거로부터 화합물을 보호하는 담체로 제조될 수 있다.

조성물은 원하는 특성의 조합을 수득하기 위하여 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본원에 제공된 화합물 또는 본원에 기술된 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 산화성 스트레스에 관련된 질병과 같은, 상기에서 언급된 질병 또는 의학적 병태 중 하나 이상을 치료하는데 있어서 중요한 것으로 당업계에서 일반적으로 공지된 다른 약리학적 제제와 함께 투여될 수 있다.

본원에 제공된 무-락토스(lactose-free) 조성물은 당업계에 잘 알려지고 예를 들어, 미국 약전(USP) SP(XXI)/NF(XVI)에 열거된 부형제를 함유할 수 있다. 일반적으로, 무-락토스 조성물은 활성 성분, 바인더/충전제, 및 윤활제를 약학적으로 양립가능하며 약학적으로 허용되는 양으로 함유한다. 예시적인 무-락토스 투여량 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 함유한다.

본원에 제공된 화합물을 함유하는 무수 약학 조성물 및 투여량 형태가 추가로 포함된다. 예를 들어, 물(예를 들어, 5%)의 첨가는 유효기간(shelf-life) 또는 시간경과에 따른 제형의 안정성과 같은 특징을 결정하기 위하여 장기 저장을 모의하는 수단으로서 약학 분야에서 널리 허용된다. 예를 들어, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80을 참고한다. 사실상, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서, 수분 및/또는 습도는 제형의 제조, 취급, 패키징, 저장, 선적 및 사용 동안 일반적으로 겪게 되므로 제형에 대한 물의 효과는 상당히 중요할 수 있다.

본원에 제공된 무수 약학 조성물 및 투여량 형태는 무수 또는 저-수분 함유 성분 및 저-수분 또는 저-습도 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 제조, 패키징 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상된다면 락토스 및 일차 또는 이차 아민을 포함하는 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물 및 투여량 형태는 무수성이다.

무수 약학 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 그들이 적합한 의약품 키트(formulary kit)에 포함될 수 있도록 물로의 노출을 방지하는 것으로 공지된 재료를 이용하여 패키징된다. 적합한 패키징의 예는 밀봉 차단 호일, 플라스틱, 유닛 용량 용기(예컨대, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

경구 약학 투여량 형태는 고체, 겔 또는 액체이다. 고체 투여량 형태는 정제, 캡슐, 과립 및 대용량 분말이다. 경구 정제의 타입은 장용 코팅, 당 코팅 또는 필름 코팅될 수 있는, 압축된 츄어블 로젠지 및 정제를 포함한다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있으며, 과립 및 분말은 당업자에게 공지된 다른 성분의 조합과 함께 비-기포성 또는 기포성 형태로 제공될 수 있다.

특정 실시양태에서, 제형은 캡슐 또는 정제와 같은 고체 투여량 형태이다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키제 등은 하기 성분 중 어느 것 또는 유사한 특성의 화합물을 함유할 수 있다: 바인더; 희석제; 붕해제; 윤활제; 활택제; 감미제; 및 착향료.

바인더의 예는 미세결정질 셀룰로스, 검 트라가칸트, 글루코스 용액, 아카시아 점장제, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트를 포함한다. 윤활제는 활석, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 석송 및 스테아르산을 포함한다. 희석제는 예를 들어, 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 디칼슘 포스페이트를 포함한다. 활택제는 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로오스, 한천 및 카르복시메틸셀룰로스를 포함한다. 착색제는 예를 들어, 승인되고 보증된 수용성 FD 및 C 염료, 그 혼합물; 및 알루미나 수화물 상에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료 중 어느 것을 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨 및 인공 감미제, 예를 들어, 사카린, 및 임의의 수의 분무건조 향미료를 포함한다. 착향료는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미료 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 기분좋은 느낌을 생성하는 화합물의 합성 블렌드를 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르를 포함한다. 토제 코팅(emetic coating)은 지방산, 지방, 왁스, 셸락, 암모니아화 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅은 하이드록시에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.

투여량 유닛 형태가 캡슐인 경우, 상기 타입의 재료에 더하여, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 투여량 유닛 형태는 투여량 유닛의 물리적 형태를 변경하는 다양한 다른 재료, 예를 들어, 당 및 다른 장용제의 코팅을 함유할 수 있다. 화합물은 또한 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클, 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물에 더하여, 감미제로서 수크로스 및 일부 방부제, 염료 및 착색제 및 향미료를 함유할 수 있다.

정제에 포함되는 약학적으로 허용가능한 담체는 바인더, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 착향료 및 습윤제이다. 장용 코팅된 정제는 장용 코팅 때문에 위산의 작용에 저항하며 중성 또는 염기성 장에서 용해되거나 붕해된다. 당 코팅된 정제는 약학적으로 허용가능한 물질의 상이한 층들이 적용되는 압축 정제이다. 필름 코팅된 정제는 중합체 또는 다른 적합한 코팅으로 코팅된 압축 정제이다. 다중 압축 정제는 앞서 언급된 약학적으로 허용가능한 물질을 이용하여 1회 초과의 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제이다. 착색제가 또한 상기 투여량 형태에서 이용될 수 있다. 착향료 및 감미제는 압축 정제, 당 코팅, 다중 압축 및 츄어블 정제에서 사용된다. 착향료 및 감미제는 특히 츄어블 정제 및 로젠지의 형성에서 유용하다.

액체 경구 투여량 형태는 수용액, 에멀젼, 현탁액, 비-기포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 기포성 과립으로부터 재구성된 기포성 제제를 포함한다. 수용액은 예를 들어, 엘릭시르 및 시럽을 포함한다. 에멀젼은 수중유 또는 유중수이다.

엘릭시르는 투명한 감미된 하이드로알콜 제제이다. 엘릭시르에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체는 용매를 포함한다. 시럽은 당, 예를 들어, 수크로스의 농축 수용액이며 방부제를 함유할 수 있다. 에멀젼은 하나의 액체가 다른 액체 전체에 걸쳐 작은 소구체 형태로 분산되어 있는 2상 시스템이다. 에멀젼에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체는 비수성 액체, 유화제 및 방부제이다. 현탁액은 약학적으로 허용가능한 현탁제 및 방부제를 이용한다. 액체 경구 투여량 형태로 재구성될, 비-기포성 과립에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 투여량 형태로 재구성될, 기포성 과립에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 물질은 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함한다. 착색제 및 착향료는 상기 투여량 형태 모두에서 사용된다.

용매는 글리세린, 솔비톨, 에틸 알콜 및 시럽을 포함한다. 방부제의 예는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 소듐 벤조에이트 및 알콜을 포함한다. 에멀젼에서 사용되는 비수성 액체의 예는 광유 및 면화씨유를 포함한다. 유화제의 예는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트를 포함한다. 현탁제는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검(Veegum) 및 아카시아를 포함한다. 희석제는 락토스 및 수크로스를 포함한다. 감미제는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예를 들어, 사카린을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소 공급원은 소듐 비카보네이트 및 소듐 카보네이트를 포함한다. 착색제는 승인되고 보증된 수용성 FD 및 C 염료, 및 그 혼합물 중 어느 것을 포함한다. 착향료는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 감미료, 및 기분좋은 미각을 생성하는 화합물의 합성 블렌드를 포함한다.

고체 투여량 형태의 경우, 예를 들어, 프로필렌 카보네이트, 식물유 또는 트리글리세라이드 내의 용액 또는 현탁액이 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다. 그러한 용액, 및 그의 제제 및 캡슐화는 미국특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 개시된다. 액체 투여량 형태의 경우, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 내의 용액이 투여를 위해 용이하게 측정되도록, 충분한 양의 약학적으로 허용가능한 액체 담체, 예컨대, 물로 희석될 수 있다.

대안적으로, 액체 또는 반 고체 경구 제형은 활성 화합물 또는 염을 식물유, 글리콜, 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스테르(예를 들어, 프로필렌 카보네이트) 및 다른 그러한 담체 내에 용해 또는 분산시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 쉘에 캡슐화시킴으로써 제조될 수 있다. 다른 유용한 제형은, 비제한적으로, 1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 포함하고, 여기서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 말하는, 본원에 제공된 화합물, 디알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜 및 하나 이상의 산화방지제, 예를 들어, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 솔비톨, 인산, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

다른 제형은 약학적으로 허용가능한 아세탈을 포함하는 수성 알콜 용액을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이들 제형에서 사용되는 알콜은 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 하이드록실기를 가진 임의의 약학적으로 허용가능한 수혼화성 용매이다. 아세탈은 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬)아세탈, 예컨대, 아세트알데히드 디에틸 아세탈을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

모든 실시양태에서, 정제 및 캡슐 제형은 활성 성분의 용해를 변경하거나 지속하기 위하여 당업자에게 공지된 대로 코팅될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 그들은 종래의 장에서 소화가능한 코팅, 예컨대, 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트로 코팅될 수 있다.

일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사를 특징으로 하는 비경구 투여가 또한 본원에 제공된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액으로서의 종래 형태로서, 주사 전에 액체 내의 용액 또는 현탁액을 위해 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 원하면, 투여될 약학 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, pH 버퍼링제, 안정화제, 용해도 향상제 및 다른 그러한 제제, 예를 들어, 소듐 아세테이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트 및 시클로덱스트린과 같은 비-독성 보조 물질 소량을 함유할 수 있다. 일정한 수준의 투여량이 유지되도록 하는 지연 방출 또는 서방성 방출 시스템의 이식이 또한 본원에서 고려된다. 요약하면, 본원에 제공된 화합물은 고체 내부 매트릭스, 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔과 같은 친수성 중합체, 콜라겐, 가교된 폴리비닐 알콜 및 가교된 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트에서 분산되는데, 상기 매트릭스는 체액에서 불용성인 외부 중합체 막, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드; 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐클로라이드 공중합체; 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체에 의해 둘러싸인다. 화합물은 방출 속도 제어 단계에서 외부 중합체 막을 통해 확산한다. 그러한 비경구 조성물 내에 함유된 활성 화합물의 백분율은 그의 특이적 특성, 및 화합물의 활성과 대상체의 필요에 고도로 의존한다.

조성물의 비경구 투여는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 제제는 주사 준비가 된 멸균 용액; 피하주사용 정제(hypodermic tablet)를 비롯하여 사용 직전에 용매와 조합될 준비가 된 멸균 건조 가용성 생성물, 예를 들어, 동결건조 분말; 주사 준비가 된 멸균 현탁액; 사용 직전에 비히클과 조합될 준비가 된 멸균 건조 불용성 생성물; 및 멸균 에멀젼을 포함한다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.

만일 정맥내로 투여되면, 적합한 담체는 생리학적 식염수 또는 포스페이트 완충된 식염수(PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예를 들어, 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 및 그 혼합물을 함유한 용액을 포함한다.

비경구 제제에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항균제, 등장제, 버퍼, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁제와 분산제, 유화제, 격리제(sequestering agent)나 킬레이팅제 및 기타 약학적으로 허용가능한 물질을 포함한다.

수성 비히클의 예는 소듐 클로라이드 주사액(Sodium Chloride Injection), 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사액을 포함한다. 비수성 비경구 비히클은 식물 기원의 고정유, 면화씨유, 옥수수유, 참기름 및 땅콩유를 포함한다. 정균 또는 정진균 농도의 항균제가 다중 투여량 용기에 패키징된 비경구 제제에 첨가되어야 하며 상기 다중 용량 용기에는 페놀 또는 크레졸, 수은제, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함한다. 등장제는 소듐 클로라이드 및 덱스트로스를 포함한다. 버퍼는 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 산화방지제는 소듐 비설페이트를 포함한다. 국소 마취제는 프로케인 하이드로클로라이드를 포함한다. 현탁제 및 분산제는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리소르베이트 80(TWEEN® 80)을 포함한다. 금속 이온의 격리제 또는 킬레이팅제는 EDTA를 포함한다. 약학 담체는 또한 수 혼화성 비히클을 위한 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 및 pH 조정을 위한 소듐 하이드록사이드, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.

FTI의 농도는 주사가 원하는 약리 효과를 생성하기에 효과적인 양을 제공하도록 조정된다. 정확한 용량은 당업계에 알려진 대로 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 병태에 의존한다. 유닛 용량 비경구 제제는 앰플, 바이알 또는 바늘을 가진 시린지에 패키징된다. 비경구 투여를 위한 모든 제제는 당업계에 알려지고 실시되는 것과 같이 멸균되어야 한다.

예시적으로, FTI를 함유하는 멸균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입이 효과적인 투여 방식이다. 다른 실시양태는 원하는 약리 효과를 생성하기 위하여 필요에 따라 주사되는 활성 재료를 함유한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액이다.

주사제는 국부 및 전신 투여를 위해 설계된다. 전형적으로 치료적 유효 투여량은 치료되는 조직(들)에 적어도 약 0.1% w/w 내지 약 90% w/w 이상, 예를 들어, 1% w/w 초과의 활성 화합물의 농도를 함유하도록 제형화된다. 활성 성분은 한번에 투여될 수 있거나, 또는 간격을 두고 투여될 다수의 적은 용량으로 나누어질 수 있다. 정밀한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 조직과 상관관계에 있으며 공지의 시험 프로토콜을 이용하여 실험적으로 결정되거나 또는 인 비보 또는 인비트로 시험 데이터로부터의 외삽에 의해 결정될 수 있음이 이해된다. 농도 및 투여량 값은 또한 치료되는 개인의 연령에 따라 변할 수 있음이 주목된다. 임의의 특정 대상체의 경우, 개인의 필요 및 제형을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 구체적 투여량 요법이 시간에 걸쳐 조정되어야 하며, 본원에 기술된 농도 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 것이 아님이 추가로 이해되어야 한다.

FTI는 미세화되거나 다른 적합한 형태로 현탁될 수 있거나 또는 더욱 가용성인 활성 생성물을 생성하거나 전구약물을 생성하기 위하여 유도체화될 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클에서의 화합물의 용해도를 비롯한 많은 인자들에 의존한다. 유효 농도는 병태의 증상을 회복시키기에 충분하며 실험적으로 결정될 수 있다.

본원의 관심은 또한 투여를 위하여 용액, 에멀젼 및 기타 혼합물로서 재구성될 수 있는 동결건조 분말이다. 그들은 또한 고체 또는 겔로서 재구성되고 제형화될 수 있다.

멸균 동결건조 분말은 본원에 제공된 FTI 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 적합한 용매에서 용해시켜 제조된다. 용매는 안정성을 개선하는 부형제, 또는 분말이나 상기 분말로부터 제조된 재구성된 용액의 다른 약리학적 성분을 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 덱스트로스, 솔비탈, 프럭토스, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 다른 적합한 제제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용매는 또한 버퍼, 예를 들어, 시트레이트, 소듐 또는 포타슘 포스페이트, 또는 하나의 실시양태에서는 대략 중성 pH의, 당업자에게 공지된 다른 그러한 버퍼를 함유할 수 있다. 용액의 후속 멸균 여과 및 이어서 당업자에게 공지된 표준 조건하에서의 동결건조는 원하는 제형을 제공한다. 일반적으로, 생성되는 용액은 동결건조를 위해 바이알 내로 분배될 것이다. 각 바이알은 화합물의 단일 투여량(10-1000mg 또는 100-500mg을 포함하나 이에 제한되지 않음) 또는 다중 투여량을 함유할 것이다. 동결건조 분말은 약 4℃ 내지 실온과 같은, 적절한 조건하에서 저장될 수 있다.

주사를 위하여 물로 이러한 동결건조 분말을 재구성하는 것은 비경구 투여에서 사용하기 위한 제형을 제공한다. 재구성을 위하여, 약 1-50mg, 약 5-35mg, 또는 약 9-30mg의 동결건조 분말이 멸균수 또는 다른 적합한 담체 mL 당 첨가된다. 정확한 양은 선택된 화합물에 의존한다. 그러한 양은 실험적으로 결정될 수 있다.

국소 혼합물은 국부 및 전신 투여를 위해 개시된 대로 제조된다. 생성되는 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있으며 크림, 겔, 연고, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 포옴, 에어로졸, 세정액(irrigations), 스프레이, 좌약, 붕대, 피부 패치 또는 국소 투여를 위해 적합한 임의의 다른 제형으로 제형화된다.

FTI 또는 FTI를 가진 약학 조성물은 흡입에 의해서와 같이, 국소 적용을 위한 에어로졸로서 제형화될 수 있다(예를 들어, 미국특허 제4,044,126호, 제4,414,209호, 및 제4,364,923호를 참고하며, 이들은 염증성 질병, 특히 천식의 치료를 위하여 유용한 스테로이드의 전달을 위한 에어로졸을 개시함). 호흡기로의 투여를 위한 이들 제형은 네뷸라이저를 위한 에어로졸 또는 용액의 형태, 또는 단독의 또는 락토스와 같은 불활성 담체와 조합된, 흡입제를 위한 마이크로파인(microfine) 분말일 수 있다. 그러한 경우에, 제형의 입자는 50 미크론 미만 또는 10 미크론 미만의 직경을 가질 것이다.

FTI 또는 FTI를 가진 약학 조성물은 겔, 크림 및 로션의 형태로 피부 및 점막, 예를 들어, 눈 내의 국소 적용을 위해서, 그리고 눈에의 적용을 위해 또는 낭내(intracisternal) 또는 척수내 적용을 위해서와 같은 국부 또는 국소 적용을 위해 제형화될 수 있다. 국소 투여는 경피 전달을 위해 그리고 또한 눈 또는 점막으로의 투여를 위해 또는 흡입 치료법을 위해 고려된다. 단독의 또는 다른 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 활성 화합물의 비내 용액이 또한 투여될 수 있다. 이들 용액, 특히 안과 용도를 위해 의도된 용액은 적절한 염을 이용하여 0.01%-10% 등장 용액, pH 약 5-7로서 제형화될 수 있다.

경피 패치 및 직장 투여와 같은 다른 투여 경로가 또한 본원에서 고려된다. 예를 들어, 직장 투여를 위한 약학적 투여량 형태는 전신 효과를 위한 직장 좌약, 캡슐 및 정제이다. 본원에 사용된 직장 좌약은 체온에서 용융되거나 연화되어 하나 이상의 약리학적 또는 치료적 활성 성분을 방출하는, 직장내로의 삽입을 위한 고체 물체를 의미한다. 직장 좌약에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 물질은 베이스나 비히클, 및 융점을 상승시키기 위한 약제이다. 베이스의 예는 코코아 버터(카카오나무 오일), 글리세린 젤라틴, 카르보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노, 디 및 트리글리세라이드의 적절한 혼합물을 포함한다. 다양한 베이스의 조합이 이용될 수 있다. 좌약의 융점을 상승시키기 위한 제제는 경랍 및 왁스를 포함한다. 직장 좌약은 타정 방법에 의해 또는 조형에 의해 제조될 수 있다. 직장 좌약의 예시적인 중량은 약 2 내지 3 그램이다. 직장 투여를 위한 정제 및 캡슐은 경구 투여를 위한 제형에 대한 것과 동일한 약학적으로 허용가능한 물질을 이용하여 그리고 동일한 방법에 의해 제조된다.

본원에 제공된 FTI 또는 FTI를 가진 약학 조성물은 제어된 방출 수단에 의해 또는 당업자에게 잘 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예로는 미국특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 및 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호, 제5,639,480호, 제5,733,566호, 제5,739,108호, 제5,891,474호, 제5,922,356호, 제5,972,891호, 제5,980,945호, 제5,993,855호, 제6,045,830호, 제6,087,324호, 제6,113,943호, 제6,197,350호, 제6,248,363호, 제6,264,970호, 제6,267,981호, 제6,376,461호, 제6,419,961호, 제6,589,548호, 제6,613,358호, 제6,699,500호 및 제6,740,634호에 기술된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이들 각각은 참고로 본원에 포함된다. 그러한 투여량 형태는 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위하여 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포좀, 미소구체, 또는 그 조합을 이용하여 FTI의 지연 또는 제어된-방출을 제공하기 위하여 이용될 수 있다. 본원에 기술된 것들을 비롯하여, 당업자에게 공지된 적합한 방출 제어형(controlled-release) 제형은 본원에 제공된 활성 성분과 함께 이용하기 위하여 용이하게 선택될 수 있다.

모든 방출 제어형 약학 제품은 그들의 비-제어 대응물에 의해 이루어지는 것에 비하여 약물 치료법을 개선하는 공통된 목표를 가진다. 하나의 실시양태에서, 의학적 치료에서 최적으로 설계된 방출 제어형 제제의 사용은 최소의 시간에 병태를 치유하거나 제어하기 위해 이용되는 최소의 약물 물질을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 방출 제어형 제형의 효과는 약물의 활성 연장, 투여량 빈도 감소, 및 환자 순응도 증가를 포함한다. 또한, 방출 제어형 제형은 작용의 개시 시점 또는 약물의 혈액 수준과 같은 다른 특징에 영향을 주기 위해 이용될 수 있으며, 따라서 부작용(예를 들어, 악영향)의 발생에 영향을 줄 수 있다.

대부분의 방출 제어형 제형은 원하는 치료 효과를 즉시 생성하는 약물(활성 성분)의 양을 처음에 방출하고, 점차 그리고 계속적으로 연장된 기간에 걸쳐 이 수준의 치료 효과를 유지하기 위한 다른 양의 약물을 방출하도록 설계된다. 신체에서 이러한 일정한 수준의 약물을 유지하기 위하여, 약물은 대사되고 신체로부터 배출되는 약물의 양을 대체할 속도로 투여량 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어된 방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 비롯한 하지만, 이에 제한되지 않는, 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.

특정 실시양태에서, FTI는 정맥내 주입, 이식성 삼투 펌프, 경피 패치, 리포좀 또는 다른 투여 방식을 이용하여 투여될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 펌프가 이용될 수 있다(Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989) 참고). 다른 실시양태에서, 중합체 재료가 이용될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 방출 제어형 시스템이 치료 표적에 근접하여 배치될 수 있으며, 즉, 따라서 전신 용량의 단지 일부만을 요구할 수 있다(예컨대, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 참고).

일부 실시양태에서, 방출 제어형 장치는 부적절한 면역 활성화 또는 종양 부위의 근접에서 대상체 내로 도입된다. 다른 방출 제어형 시스템은 랑거(Langer)에 의한 검토에서 논의된다(Science 249:1527-1533 (1990)). F는 고체 내부 매트릭스, 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔과 같은 친수성 중합체, 콜라겐, 가교된 폴리비닐 알콜 및 가교된 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트에서 분산될 수 있으며, 여기서 상기 매트릭스는 체액에서 불용성인 외부 중합체 막, 예를 들어, 폴리에틸렌; 폴리프로필렌; 에틸렌/프로필렌 공중합체; 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체; 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체; 실리콘 고무; 폴리디메틸 실록산; 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌; 폴리비닐클로라이드; 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐클로라이드 공중합체; 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트; 부틸 고무 에피클로로히드린 고무; 에틸렌/비닐 알콜 공중합체; 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼중합체; 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체에 의해 둘러싸인다. 그 후 활성 성분은 방출 속도 제어 단계에서 외부 중합체 막을 통해 확산한다. 그러한 비경구 조성물 내에 함유된 활성 성분의 백분율은 그의 특이적 특성, 및 대상체의 필요에 고도로 의존한다.

FTI 또는 FTI의 약학 조성물은 패키징 재료; 혈액암 및 고형 종양을 비롯한 암의 하나 이상의 증상 또는 진행의 치료, 예방 또는 회복을 위해 사용되는 본원에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 혈액암 및 고형 종양을 비롯한 암의 하나 이상의 증상 또는 진행의 치료, 예방 또는 회복을 위해 사용됨을 나타내는 라벨을 함유하는 제조 물품으로서 패키징될 수 있다.

본원에 제공된 제조 물품은 패키징 재료를 함유한다. 약학 제품을 패키징하는데 사용하기 위한 패키징 재료는 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호를 참고한다. 약학적 패키징 재료의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 시린지, 펜, 병, 및 선택된 제형과 의도된 투여 및 치료 방식을 위해 적합한 임의의 패키징 재료를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 화합물과 조성물의 광범위한 제형이 고려된다.

일부 실시양태에서, FTI를 가진 약학 조성물의 치료적 유효량은 경구로 또는 비경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 활성 성분으로서 티피파닙을 가진 약학 조성물은 단일 용량으로서 또는 1회 초과의 용량으로 분할되어, 하루에 1 내지 1500mg/kg의 양으로, 또는 더욱 구체적으로는 하루에 10 내지 1200mg/kg의 양으로 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 활성 성분으로서 티피파닙을 가진 약학 조성물은 하루에 100mg/kg, 하루에 200mg/kg, 하루에 300mg/kg, 하루에 400mg/kg, 하루에 500mg/kg, 하루에 600mg/kg, 하루에 700mg/kg, 하루에 800mg/kg, 하루에 900mg/kg, 하루에 1000mg/kg, 하루에 1100mg/kg, 또는 하루에 1200mg/kg의 양으로 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다.

일부 실시양태에서, FTI는 하루에 200-1500mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 200-1200mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 200mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 300mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 400mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 500mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 600mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 700mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 800mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 900mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 1000mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 1100mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 1200mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1025, 1050, 1075, 1100, 1125, 1150, 1175, 또는 1200mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 1300mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 1400mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다.

일부 실시양태에서, FTI는 200-1400mg의 용량으로 b.i.d.(즉, 하루 2회)투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 300-1200mg의 용량으로 하루 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 300-900mg의 용량으로 하루 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 600mg의 용량으로 하루 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 700mg의 용량으로 하루 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 800mg의 용량으로 하루 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 900mg의 용량으로 하루 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 1000mg의 용량으로 하루 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 1100mg의 용량으로 하루 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 1200mg의 용량으로 하루 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1025, 1050, 1075, 1100, 1125, 1150, 1175, 또는 1200mg의 용량으로 하루 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 FTI는 티피파닙이다.

당업자는 투여량이 이용되는 투여량 형태, 환자의 병태 및 민감도, 투여 경로 및 기타 인자들에 따라 변하는 것을 이해할 것이다. 정확한 투여량은 치료를 요하는 대상체에 관련된 인자들에 비추어, 실무자에 의해 결정될 것이다. 투여량과 투여는 충분한 수준의 활성 성분을 제공하기 위하여 또는 원하는 효과를 유지하기 위하여 조정된다. 고려될 수 있는 인자들은 질병 상태의 심각성, 대상체의 일반적 건강, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여의 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감성, 및 치료법에 대한 불응/반응을 포함한다. 치료 사이클 동안, 일일 용량은 변할 수 있다. 일부 실시양태에서, 시작 투여량은 치료 사이클 내에서 하향 적정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시작 투여량은 치료 사이클 내에서 상향 적정될 수 있다. 최종 투여량은 용량 제한 독성의 발생 및 다른 인자에 의존할 수 있다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 300mg의 시작 용량으로 투여되고 하루에 400mg, 500mg, 600mg, 700mg, 800mg, 900mg, 1000mg, 1100mg, 또는 1200mg의 최대 용량으로 상승된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 400mg의 시작 용량으로 투여되고 하루에 500mg, 600mg, 700mg, 800mg, 900mg, 1000mg, 1100mg, 또는 1200mg의 최대 용량으로 상승된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 500mg의 시작 용량으로 투여되고 하루에 600mg, 700mg, 800mg, 900mg, 1000mg, 1100mg, 또는 1200mg의 최대 용량으로 상승된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 600mg의 시작 용량으로 투여되고 하루에 700mg, 800mg, 900mg, 1000mg, 1100mg, 또는 1200mg의 최대 용량으로 상승된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 700mg의 시작 용량으로 투여되고 하루에 800mg, 900mg, 1000mg, 1100mg, 또는 1200mg의 최대 용량으로 상승된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 800mg의 시작 용량으로 투여되고 하루에 900mg, 1000mg, 1100mg, 또는 1200mg의 최대 용량으로 상승된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 900mg의 시작 용량으로 투여되고 하루에 1000mg, 1100mg, 또는 1200mg의 최대 용량으로 상승된다. 용량 상승은 한번에 또는 단계적으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 하루에 600mg의 시작 용량은 4일의 과정에 걸쳐서 하루에 100mg씩 증가시켜 또는 2일의 과정에 걸쳐서 하루에 200mg씩 증가시켜 또는 한번에 400mg을 증가시켜, 하루에 1000mg의 최종 용량으로 상승될 수 있다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다.

일부 실시양태에서, FTI는 상대적으로 높은 시작 용량으로 투여되고 환자 반응 및 다른 인자에 따라 더 낮은 용량으로 하향 적정된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 1200mg의 시작 용량으로 투여되고 하루에 1100mg, 1000mg, 900mg, 800mg, 700mg, 600mg, 500mg, 400mg, 또는 300mg의 최종 용량으로 감소된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 1100mg의 시작 용량으로 투여되고 하루에 1000mg, 900mg, 800mg, 700mg, 600mg, 500mg, 400mg, 또는 300mg의 최종 용량으로 감소된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 1000mg의 시작 용량으로 투여되고 하루에 900mg, 800mg, 700mg, 600mg, 500mg, 400mg, 또는 300mg의 최종 용량으로 감소된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 900mg의 시작 용량으로 투여되고 하루에 800mg, 700mg, 600mg, 500mg, 400mg, 또는 300mg의 최종 용량으로 감소된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 800mg의 시작 용량으로 투여되고 하루에 700mg, 600mg, 500mg, 400mg, 또는 300mg의 최종 용량으로 감소된다. 일부 실시양태에서, FTI는 하루에 600mg의 시작 용량으로 투여되고 하루에 500mg, 400mg, 또는 300mg의 최종 용량으로 감소된다. 용량 감소는 한번에 또는 단계적으로 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, FTI는 티피파닙이다. 예를 들어, 하루에 900mg의 시작 용량이 3 일의 과정에 걸쳐서 하루 100mg씩 감소시켜 또는 한번에 300mg을 감소시켜 600mg의 최종 용량으로 감소될 수 있다.

치료 사이클은 상이한 길이를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 또는 12개월일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클은 4주이다. 치료 사이클은 간헐적 스케줄을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 2주 치료 사이클은 5-일 투여량 후 9-일 휴지기(rest)를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 2주 치료 사이클은 6-일 투여량 후 8-일 휴지기를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 2주 치료 사이클은 7-일 투여량 후 7-일 휴지기를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 2주 치료 사이클은 8-일 투여량 후 6-일 휴지기를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 2주 치료 사이클은 9-일 투여량 후 5-일 휴지기를 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, FTI는 반복되는 4주 사이클에서 4주 중 3주 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 반복되는 4주 사이클에서 격주로(1주 온, 1주 오프) 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 반복되는 4주 사이클에서 4주 중 3 주 동안 경구로 300mg의 용량으로 하루 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 반복되는 4주 사이클에서 4주 중 3주 동안 경구로 600mg의 용량으로 하루 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 반복되는 4주 사이클에서 격주로(1주 온, 1주 오프) 경구로 900mg의 용량으로 하루 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 격주로(반복되는 28-일 사이클의 1-7 및 15-21 일차) 경구로 1200mg의 용량으로 하루 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 반복되는 28-일 사이클의 1-5 및 15-19 일차 동안 경구로 1200mg의 용량으로 하루 2회 투여된다.

일부 실시양태에서, 900mg 하루 2회 티피파닙 격주 요법이 채택되어 사용될 수 있다. 이 요법 하에서, 환자는 28 일 치료 사이클의 1-7 및 15-21 일차에 900mg의 시작 용량을 경구로 하루 2회 받는다. 관리불가능한 독성이 없으면, 대상체는 최대 12개월 동안 티피파닙 치료를 계속 받을 수 있다. 대상체가 치료를 잘 참는다면 용량은 또한 1200mg 하루 두 번으로 증가될 수 있다. 치료-관련된 치료-후 발생 독성을 제어하기 위하여 단계적인 300mg 용량 감소가 또한 포함될 수 있다.

일부 다른 실시양태에서, 티피파닙은 28-일 치료 사이클에서 21 일 동안 매일 300mg의 용량으로 경구로 하루 두 번 주어진 후, 1주의 휴지기가 주어진다(21-일 스케줄; Cheng DT, et al., J Mol Diagn. (2015) 17(3):251-64). 일부 실시양태에서, 25 내지 1300mg 하루 두 번 범위의 5-일 투여량 후 9-일 휴지기가 채택된다(5-일 스케줄; Zujewski J., J Clin Oncol., (2000) Feb;18(4):927-41). 일부 실시양태에서, 7-일 하루 두 번 투여량 후 7-일 휴지기가 채택된다(7-일 스케줄; Lara PN Jr., Anticancer Drugs., (2005) 16(3):317-21; Kirschbaum MH, Leukemia., (2011) Oct;25(10):1543-7). 7-일 스케줄에서, 환자는 300mg 하루 두 번의 시작 용량을 받고 1800mg 하루 두 번의 최대 계획 용량까지 300mg 용량 상승이 이루어질 수 있다. 7-일 스케줄 연구에서, 환자는 또한 최대 1600mg 하루 2회 용량으로 28-일 사이클의 1-7일차 및 15-21일차에 티피파닙을 하루 2회 받을 수 있다.

앞선 연구에서, FTI는 하루 2회 투여량 스케줄로 투여될 경우 포유동물 종양의 성장을 억제할 수 있는 것으로 나타났다. 1 내지 5일 동안 매일 단일 용량의 FTI 투여는 적어도 21일까지 지속되는 주목할만한 종양 성장 억제를 생산하는 것으로 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, FTI는 50-400mg/kg의 투여량 범위로 투여된다. 일부 실시양태에서, FTI는 200mg/kg으로 투여된다. 특정 FTI를 위한 투여량 요법은 또한 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 미국특허 제6,838,467호를 참고하며, 이는 그 전체가 참고로 본원에 포함된다). 예를 들어, 화합물 아르글라빈(WO98/28303호), 페릴릴 알콜(WO 99/45712호), SCH-66336(미국특허 제5,874,442호), L778123(WO 00/01691호), 2(S)-[2(S)-[2(R)-아미노-3-머캡토]프로필아미노-3(S)-메틸]-펜틸옥시-3-페닐프로피오닐-메티오닌 설폰(WO94/10138호), BMS 214662(WO 97/30992호), AZD3409; 화이자 화합물 A 및 B(WO 00/12499호 및 WO 00/12498호)를 위한 적합한 투여량이 참고로 본원에 포함되는 전술한 특허 명세서에서 주어지거나 당업자에게 알려지거나 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.

페릴릴 알콜과 관련하여, 의약품은 1-4g/일/150 lb 인간 환자로 투여될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 1-2g/일/150 lb 인간 환자이다. SCH-66336은 전형적으로 약 0.1mg 내지 100mg, 더욱 바람직하게는 특정 용도에 따라 약 1mg 내지 300mg의 유닛 용량으로 투여될 수 있다. 화합물 L778123 및 1-(3-클로로페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸]-2-피페라지논은 일(day) 당 약 0.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg 체중, 바람직하게는 일 당 0.5mg/kg 체중 내지 약 10mg/kg 체중의 양으로 인간 환자에게 투여될 수 있다.

화이자 화합물 A 및 B는 단일 또는 분할(즉, 다중) 용량으로 일 당 약 1.0mg 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100mg/일 범위의 투여량으로 투여될 수 있다. 치료 화합물은 보통은 단일 또는 분할 용량으로, 약 0.01 내지 약 10mg/kg 체중/일 범위의 일일 투여량으로 투여될 것이다. BMS 214662는 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할 용량으로 약 0.05 내지 200mg/kg/일, 바람직하게는 100mg/kg/일 미만의 투여량 범위로 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, FTI 치료는 방사선치료와 병용 투여된다. 방사선치료는 γ-선, X-선, 및/또는 종양 세포로의 방사성동위원소의 직접 전달을 이용하는 것을 포함한다. DNA 손상 인자의 다른 형태가 또한 고려되며, 예를 들어, 마이크로파, 양성자빔 조사(미국특허 제5,760,395호 및 제4,870,287호; 이 모두는 그 전체가 참고로 본원에 원용됨), 및 UV-조사가 있다. 모든 이들 인자는 DNA에, DNA의 전구체에, DNA의 복제와 복구에, 그리고 염색체의 조립과 유지에 광범위한 손상을 줄 것이다.

일부 실시양태에서, 숙주 내의 종양을 조사에 효과적으로 감작시키는, FTI를 가진 약학 조성물의 치료적 유효량이 투여된다(그 전체가 참고로 본원에 원용되는 미국특허 제6,545,020호). 조사는 이온화 방사선 그리고 특히 감마 방사선일 수 있다. 일부 실시양태에서, 감마 방사선은 선형 가속기에 의해 또는 방사성핵종에 의해 방출된다. 방사성핵종에 의한 종양의 조사는 외부적이거나 내부적일 수 있다.

조사는 또한 X-선 방사선일 수 있다. X-선을 위한 선량 범위는 연장된 기간(3 내지 4주)동안 50 내지 200 뢴트겐의 일일 용량 내지 2000 내지 6000 뢴트겐의 단일 용량 범위이다. 방사성동위원소를 위한 선량 범위는 광범위하게 변하며, 동위원소의 반감기, 방출되는 방사선의 강도와 타입, 및 종양 세포에 의한 흡수에 의존한다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물의 투여는 종양의 조사 전, 최대 1개월에, 특히 최대 10일 또는 1주일에 시작한다. 부가적으로, 종양의 조사는 분획되고 첫번째와 마지막 조사 세션 사이의 간격에서 약학 조성물의 투여가 유지된다.

FTI의 양, 조사의 용량 및 조사 용량의 간헐상태는 종양 타입, 그 위치, 환자의 화학- 또는 방사선치료에 대한 반응과 같은 일련의 파라미터에 의존할 것이며 궁극적으로는 각 개별 경우에 의사 및 방사선전문의가 결정한 것이다.

C. 병용 요법

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 제2 활성제의 치료적 유효량 또는 보조 케어 치료법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 제2 활성제는 화학요법 약제일 수 있다. 화학요법 약제 또는 약물은 세포 내에서 그의 활성 방식에 의해, 예를 들어, 그들이 세포 주기에 영향을 주는지 그리고 어느 단계에서 영향을 주는지에 의해 분류될 수 있다. 대안적으로, 약제는 DNA를 직접 가교하거나, DNA로 끼어들거나, 핵산 합성에 영향을 주어 염색체 및 유사분열 이상을 유도하는 그 능력에 기초하여 특징지을 수 있다.

화학요법 약제의 예는 티오테파 및 시클로포스파미드와 같은 알킬화제; 부설판, 임프로설판 및 피포설판과 같은 알킬 설포네이트; 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파와 같은 아지리딘; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민을 비롯한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토제닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 도라스타틴; 두오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 에류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드 및 우라실 머스타드와 같은 질소 머스타드; 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴과 같은 니트로스우레아; 에네디인 항생제와 같은 항생제(예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마 lI 및 칼리케아미신 오메가I1); 다이네미신 A를 비롯한 다이네미신; 클로드로네이트와 같은 비스포스포네이트; 에스페라미신; 및 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신스, 액티노마이신, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신스, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 C와 같은 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라르니신, 올리보마이신, 페플로마이신, 팟피로마이신, 퓨로마이신, 퀘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항-대사물; 데노프테린, 프테로프테린 및 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-머캡토퓨린, 티아미프린 및 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈 및 플록스우리딘과 같은 피리미딘 유사체; 카루스테론, 드로모스타노론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄 및 테스토락톤과 같은 안드로겐; 미토탄 및 트리로스탄과 같은 항-아드레날; 프로린산과 같은 엽산 보충제; 아세그라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포티론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄신 및 안사미토신과 같은 메이탄시노이드; 미토구아존; 미토잔트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소잔트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; PSK다당류 복합체; 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센스(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캡토퓨린; 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 배위 착물; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토잔트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸(예를 들어, CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노산과 같은 레티노이드; 카페시타빈; 카르보플라틴; 프로카르바진, 플리코마이신, 젬시타빈, 나벨빈, 트랜스백금 및 상기 중 어느 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산, 또는 유도체를 포함한다.

제2 활성제는 거대 분자(large molecule)(예를 들어, 단백질) 또는 소분자(예를 들어, 합성 무기, 유기금속, 또는 유기 분자)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 활성제는 DNA-저메틸화제, 암 항원에 특이적으로 결합하는 치료 항체, 조혈 성장 인자, 사이토카인, 항암제, 항생제, cox-2 억제제, 면역조절제, 항-흉선세포 글로불린, 면역억제제, 코르티코스테로이드 또는 그의 약리학적 활성 돌연변이 또는 유도체이다.

일부 실시양태에서, 제2 활성제는 시티딘 유사체(예를 들어, 아자시티딘) 또는 5-아자데옥시시티딘(예를 들어, 데시타빈)과 같은 DNA 저메틸화제이다. 일부 실시양태에서, 제2 활성제는 인덕션(Induction), 토포테칸, 하이드레아, PO 에토포시드, 레나리도미드, LDAC, 및 티오구아닌을 포함하지만 이에 제한되지 않는 세포감소제이다. 일부 실시양태에서, 제2 활성제는 미토잔트론, 에토포시드, 시타라빈 또는 발스포다르이다. 일부 실시양태에서, 제2 활성제는 미토잔트론 + 발스포다르, 에토포시드 + 발스포다르, 또는 시타라빈 + 발스포다르이다. 일부 실시양태에서, 제2 활성제는 이다루비신, 플루다라빈, 토포테칸, 또는 아라-C이다. 일부 다른 실시양태에서, 제2 활성제는 이다루비신 + 아라-C, 플루다라빈 + 아라-C, 미토잔트론 + 아라-C, 또는 토포테칸 + 아라-C이다. 일부 실시양태에서, 제2 활성제는 퀴닌이다. 상기에 개시된 제제의 다른 조합이 사용될 수 있으며, 투여량은 의사가 결정할 수 있다.

본원에 기술된 임의의 특정 암 유형에 대해, 본원에 기술되거나 이와 달리 당업계에서 이용 가능한 치료가 FTI 치료와 병용될 수 있다. 예를 들어, PTCL에 대해 FTI와 병용될 수 있는 약물은 스펙트럼 파마슈티칼스(Spectrum Pharmaceuticals)에 의해 시판되는 벨리노스타트(Beleodaq^®) 및 프랄라트렉세이트(Folotyn^®), 셀진(Celgene)에 의해 시판되는 로미뎁신(Istodax^®), 및 시애틀 제네틱스(Seattle Genetics)에 의해 시판되는 브렌툭시맙 베도틴(Adcetris^®)(ALCL에 대한 것)을 포함하고; MDS에 대해 FTI와 병용될 수 있는 약물은 셀진에 의해 시판되는 아자시티딘(Vidaza^®) 및 레나리도미드(Revlimid^®), 및 오츠카(Otsuka) 및 존슨 & 존슨(Johnson & Johnson)에 의해 시판되는 데시타빈(Dacogen^®)을 포함하며; 갑상선암에 대해 FTI와 병용될 수 있는 약물은 아스트라제네카(AstraZeneca)의 반데타닙(Caprelsa^®), 바이엘(Bayer)의 소라페닙(Nexavar^®), 엑셀릭식스(Exelixis)의 카보잔티닙(Cometriq^®) 및 에이사이(Eisai)의 렌바티닙(Lenvima^®)을 포함한다.

비-세포독성 치료제, 예컨대 트프랄라트렉세이트(Folotyn^®), 로미뎁신(Istodax^®) 및 벨리노스타트(Beleodaq^®)가 또한 FTI 치료와 병용될 수 있다.

일부 실시양태에서, FTI와 병용되는 제2 활성제 또는 제2 치료법은 FTI 치료 이전에, 동시에, 또는 이후에 투여될 수 있음이 고려된다. 일부 실시양태에서, FTI와 병용되는 제2 활성제 또는 제2 치료법은 FTI 치료 이전에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, FTI와 병용되는 제2 활성제 또는 제2 치료법은 FTI 치료와 동시에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, FTI와 병용되는 제2 활성제 또는 제2 치료법은 FTI 치료 이후에 투여될 수 있다.

FTI 치료는 또한 골수 이식과 조합되어 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, FTI는 골수 이식 이전에 투여된다. 다른 실시양태에서, FTI는 골수 이식 이후에 투여된다.

당업자는 본원에 기술된 방법이 본원에 기술된 대상체를 치료하기 위해 특정 FTI, 제형, 투여량 요법, 추가 치료의 임의의 치환 또는 조합을 사용하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 티피파닙 치료를 위해 선택되는 PTCL을 갖는 대상체는 반복되는 4주 사이클에서 격주로(1주 온, 1주 오프) 경구로 900mg의 용량으로 하루 2회 투여받는다.

일부 실시양태에서, 티피파닙 치료를 위해 선택되는 PTCL을 갖는 대상체는 반복되는 4주 사이클에서 격주로(1주 온, 1주 오프) 경구로 600mg의 용량으로 하루 2회 투여받는다.

발명의 다양한 실시양태의 활성에 실질적으로 영향을 주지 않는 변형이 또한 본원에 제공된 발명의 정의 내에서 제공됨이 이해된다. 따라서, 다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며 제한하는 것이 아니다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 참고로 본원에 원용된다.

실시예 I

호중구 감소증은 MDS에서 티피파닙에 대한 임상 반응을 예측할 수 있다.

티피파닙의 임상 연구(300mg bid(하루 2회), 3주 온/1주 오프)을 82명의 고 위험 MDS/CMML 대상체에서 수행하였다. 67명의 대상체는 연구 참가시 수혈 의존적(TD)이었으며, 이에 의해 대상체는 스크리닝 동안 1회 또는 수회의 적혈구(RBC) 수혈을 받았으며, 티피파닙의 첫번째 투여까지 TD로서 분류하였다. 티피파닙을 받은 이들 초기 67명의 TD 대상체 중 11명(16%)은 55일에서 666일까지 지속되는 수혈 비의존성(TI)으로 전환되는 것으로 밝하졌다.

도 1a는 67명의 수혈 의존적 MDS 대상체에 대한 시험 결과의 회귀 분석의 결과를 나타내는 다이어그램을 나타낸다. 30/67명(45%)의 MDS 대상체는 초기에 티피파닙을 투여받기 전의 <1,000세포/μl 혈액의 이들의 절대 호중구 계수(ANC)에 기초하여, 중등 내지 중증 호중구 감소증을 갖는 것으로서 분류하였다. 나머지 37/67명(55%)의 MDS 대상체의 ANC는 ≥1,000세포/μl 혈액이었다. 중등 내지 중증 호중구 감소증을 갖는 9/30명(30%)의 MDS 대상체 및 중등 내지 중증 호중구 감소증을 갖지 않는 2/37명(5%)의 MDS 대상체가 티피파닙 연구 동안 수혈 비의존성으로 전환되었다. 중등 내지 중증 호중구 감소증을 갖는 9/30명(30%)의 MDS 대상체는 >1%의 높은 말초 혈액(BI) 아세포 계수를 갖는 것으로 밝하졌고 호중구 감소증을 갖는 나머지 21/30명(70%)의 MDS 대상체는 ≤1%의 낮은 말초 아세포 계수를 갖는 것으로 밝혀졌다. 호중구 감소증 및 높은 말초 아세포 계수를 갖는 1/9명(11%)의 MDS 대상체가 임상 연구 동안 수혈 비의존성으로 전환되는 것으로 밝혀진 반면에, 호중구 감소증 및 낮은 말초 아세포 계수를 갖는 8/21명(38%)의 MDS 대상체가 수혈 비의존성으로 전환되는 것으로 밝혀졌다. 수혈 비의존성이 발생한 대부분의 대상체는 AML 발생의 중간(INT) 위험에 있었다.

도 1b는 도 1a의 임상 티피파닙 연구 동안 수혈 비의존성으로의 전환을 위한 예측변수로서 티피파닙을 받기 전에 호중구 감소증의 유용성을 나타내는 수용자 작용 특징(ROC) 곡선을 나타낸다. 호중구 감소증을 갖는 MDS 대상체에 대한 분류 기준으로서 ANC ≤1,100 세포/μl 혈액을 사용하여, 수혈 비의존성으로의 전환을 82%의 민감도 및 63%의 특이도(P=0.005)로 예측하였다.

도 1c는 연구 참가시 호중구 감소증(스크리닝시 ANC = 400세포/μl 혈액)을 갖는 예시적 MDS 대상체에서 임상 티피파닙 연구 동안 관찰된 혈소판 및 백혈구 계수를 플로팅한 그래프를 나타낸다. 혈소판 및 백혈구(WBC) 계수 증가를 2 회의 티피파닙 투여 사이클(300mg 하루 2회, 3주 온/1주 오프) 후에 MDS 대상체에서 관찰하였으며, 대상체는 적혈구(RBC) 및 혈소판 수혈 의존성에서 수혈 비의존성으로 전환되었다. RBC 및 혈소판 수혈 비의존성은 308 일의 기간 동안 계속되는 것으로 밝혀졌다.

이 실시예는 호중구 감소증이 MDS를 갖는 암 환자에서 티피파닙에 대한 반응성을 예측하기 위해 유용한 마커일 수 있다는 것을 입증한다. 티피파닙은 수혈 의존적 환자를 수혈 비의존성으로 전환하는데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 대부분의 개관적인 반응(CR, CRp, PR)이 또한 연구 참가시 ANC <1000세포/μl 혈액을 갖는 대상체에서 발견되었다.

실시예 II

호중구 감소증 및/또는 낮은 혈액 아세포 혈액 계수에 의해 나타나는 골수성 세포의 골수 귀소는 AML에서 티피파닙의 임상 이점을 예측할 수 있다.

티피파닙을 이용한 임상 연구를 불량 위험 AML(CTEP-20, 단계 2) 및 재발성 및 불응성 AML(INT-17, 단계 2)을 갖는 새롭게 진단된 노인 환자에서 수행하였다. 이들 연구에서의 환자 선택은 유전자 마커를 기초로 하지 않았다. 티피파닙 단일 약제 활성의 입증되지 않은 증거가 보고되었다. 그러나, 환자 집단에 걸친 전체 임상 활성은 티피파닙 등록을 지지하지 않았다. 또한, 동시발생 Ph3 연구(AML301, N=457)는 새롭게 진단되거나, 처음이거나, 2차인 AML(위험 비율=1.02, 유의미하지 않음)을 갖는 노인 환자에서 1차 요법으로서 BSC(하이드록시우레아 포함)와 비교하여 티피파닙의 효능 증가를 확인하는데 실패하였다. 전체 연구에서 중앙 OS는 티피파닙 그룹에 대해 107 일 및 AML301에서의 BSC 그룹에 대해 109 일이었다.

도 2a는 환자의 골수에서 CXCL12 발현 수준에 따른 불량 위험 AML(CTEP-20)을 갖는 노인 환자로부터의 샘플에서 관찰된 골수 아세포, 혈액 아세포, 및 WBC의 양을 나타내는 그래프를 나타낸다. 높은 CXCL12 발현은 상당한 골수 아세포 백분율에도 불구하고 낮은 순환 혈액 아세포와 관련된 것으로 밝혀졌다. 이들 결과는 CXCL12 발현 증가가 환자의 골수로의 AML 아세포 귀소 증가를 야기한다는 것을 제시한다.

도 2b는 2 개의 티피파닙 시험(상단 패널: CTEP-20; 하단 패널: AML-301)으로부터의 결과를 나타낸다. 낮은 백분율의 순환 혈액 아세포(<1 및 <10%) 및 높은 백분율의 골수 아세포(>40%)를 갖는 AML 환자는 무진행 생존(PFS, CTEP20) 또는 생존(AML301)의 측면에서 티피파닙 치료로부터 임상 이점을 받는다. 중앙 생존은 높은 BM 아세포 및 낮은 말초 아세포를 갖는 환자의 서브세트에서 티피파닙 치료(201 일)에 대해 대략 2배였던 한편, BSC에 대해서는 귀소의 효과가 관찰되지 않았다. AML301 환자 N=82(연구 크기의 18%), HR=0.58, 109(BSC) 대 201(티피파닙)일, P=0.019. 이들 결과는 낮은 혈액 아세포 계수를 높은 골수 아세포 계수와 함께 사용하는 것이 티피파닙 치료로 양호한 결과를 경험하는 AML 환자 집단을 확인한다는 것을 입증한다.

도 2c는 치료 전에 BMR <0.1을 갖는 티피파닙-치료된 AML 환자(CTEP-20: N=57; AML-301: N=73)가 93 일(CTEP-20) 또는 83일(AML-301)의 중앙 무진행 생존(PFS)을 나타내었음을 입증하는 2개의 티피파닙 시험(상단 패널: CTEP-20; 하단 패널: AML-301)으로부터의 결과를 나타낸다. 치료 전에 BMR ≥0.1을 갖는 티피파닙-치료된 AML 환자(CTEP-20: N=84; AML-301: N=140)는 47일(CTEP-20) 또는 60일(AML-301)의 중앙 PFS를 나타내었다. 이들 결과는 티피파닙 투여 전에 AML 환자에서의 낮은 혈액 대 골수 아세포 비율이 티피파닙을 이용한 양호한 임상 결과와 관련되어 있었다는 것을 입증한다.

도 3a-h는 다양한 호중구 감소증 정도를 갖는 노인 또는 노쇠한 AML 환자의 서브세트(AML-301)에 대한 임상 티피파닙 시험으로부터의 결과를 나타낸다. 도 3a는 티피파닙 또는 기준 치료를 받은 모든 환자에 대한 시간에 걸친 생존 확률을 나타낸다. 도 3b-f는 WBC >2.1 x 10⁹ 세포/L 및 ANC <1.2 x 10⁹ 세포/L(도 3b), ANC < 1.0(도 3c), ANC <0.8(도 3d), ANC <0.6(도 3e) 및 ANC <0.4(도 3f)를 갖는 AML 환자 서브세트에서의 생존 확률을 나타낸다. 이들 결과는 정상 범위 내의 WBC를 갖는 AML 대상체에서, 호중구 감소증 증가가 티피파닙으로부터의 임상 이점 개선과 관련되었음을 입증한다. 도 3g는 ANC <1 및 WBC <2(왼쪽) 또는 WBC >2(오른쪽)를 갖는 백혈구 감소증 환자에 대한 결과를 나타낸다. 이들 결과는 AML 대상체에서, 전체 백혈구 감소증은 아닌, 단리된 호중구 감소증(낮은 WBC, 골수억제 제시)이 티피파닙으로부터의 임상 이점 개선과 관련되었다는 것을 입증한다. 도 3h는 ANC <1 및 혈소판 계수 <50 x 10⁹ 세포/L(왼쪽) 또는 >50(오른쪽)을 갖는 환자의 결과를 나타낸다. 이들 결과는 AML 대상체에서, 낮은 혈소판에 의해 나타나는 혈소판 감소증은 아닌, 단리된 호중구 감소증이 티피파닙으로부터의 임상 이점 개선과 관련되었다는 것을 입증한다.

도 4a는 티피파닙 또는 기준 치료(AML-301)를 받은 호중구 감소증(ANC <1,000/μl 혈액)을 갖는 AML 환자의 생존 확률의 그래프를 나타낸다. 도 4a에 나타낸 환자 부분집단은 골수 아세포 계수(왼쪽 상부(MB <45%) 및 오른쪽(MB >45%) 패널) 또는 말초 아세포 계수(왼쪽 하부(PB <20%) 및 오른쪽(PB >20%) 패널)를 기초로 계층화하였다. 높은 골수 아세포 계수 및 낮은 말초 아세포 계수를 갖는 AML 대상체는 티피파닙으로 우수한 임상 이점을 받는 것으로 밝혀졌다. 도 4b는 티피파닙 또는 기준 요법으로 치료된 호중구 감소증(ANC <1,000/μl 혈액)을 갖는 AML 환자에서 WBC, ANC, PB 및 MB 계수를 비교한 대조군 그래프를 나타낸다. 도 4c는 BMR의 삼분위수에서 티피파닙 또는 기준 약물로 치료된 환자에서의 전체 생존을 비교한 대조군 그래프를 나타낸다. 요컨대, 이들 결과는 골수 아세포 증가 및 혈액 아세포 감소가 티피파닙을 받은 호중구 감소증을 갖는 AML 환자에서의 생존 확률 개선을 예측하였음을 입증한다. BMR <0.027의 하단 삼분위수에서의 BMR을 갖는 환자는 AML301에서의 BSC에 비해 티피파닙으로 양호한 결과를 나타내었다.

도 5a는 티피파닙 또는 기준 요법을 받은 ANC/WBC <0.4, WBC>2, 및 혈소판(PTL) >20을 특징으로 하는 호중구 감소증을 갖는 AML 환자(N=135; AML-301 연구 중 30%)에 대한 생존 확률을 나타낸다. 이 환자 그룹에서 ANC 분율은 정상의 하한치(LLN; ≤40%) 미만이었고, WBC는 적어도 LLN(>2기가/L)이었으며 혈소판 계수는 낮지만 출혈 수준(>20기가/L)을 초과하였다. 이 환자 집단에 대한 위험 비율은 0.7(티피파닙에 대한 146일에 비교한 BSC에 대한 98일의 중앙 생존)이고 P=0.046인 것으로 결정되었다. 이들 결과는 상대적으로 가벼운 혈액학적 선택 기준을 사용하여 티피파닙의 임상 이점이 호중구 감소증을 갖는 AML 환자 집단에서 이루어졌음을 입증한다.

도 5b는 ANC/WBC <0.3 및 골수 아세포 >60%를 특징으로 호중구 감소증을 갖는 AML 환자(N=110; AML-301 연구 중 24%)에 대한 생존 확률을 나타낸다. 이 환자 집단에 대한 위험 비율은 0.67이고 P=0.08인 것으로 결정되었다. 이들 결과는 티피파닙의 임상 이점이 중증 호중구 감소증 및 높은 종양 부담을 갖는 AML 환자에서 이루어졌음을 입증한다.

도 6a 및 6b는 재발성 또는 불응성 AML 대상체(INT-17 R/R AML)를 이용한 티피파닙 시험으로부터의 결과를 나타내는 그래프를 나타낸다. 불응성 AML 연구에서, 대부분의 대상체는 호중구 감소증 및 골수억제를 나타내었다. 불응성 AML 대상체의 골수는 일반적으로 낮은 수준의 CXCL12를 발현하는 것으로 밝혀졌다. 대상체의 작은 서브세트(~15%)는 높은 수준의 CXCR4, 종양 세포의 골수 귀소 및 티피파닙에 대한 민감도를 나타내었다. 도 6a는 CXCR4 발현 수준을 기초로 계층화된 재발성 또는 불응성 AML 환자에서 혈액 아세포의 상대적 계수를 나타낸다. 높은 수준의 CXCR4를 발현하는 불응성 및 재발성 AML 대상체는 낮은 수준의 CXCR4를 발현하는 대상체에 비해 상당히 감소된 혈액 아세포 계수를 갖는 것으로 밝혀졌다. 도 6b는 CXCR4 발현 수준을 기초로 계층화된 재발성 또는 불응성 AML 환자에 대한 PFS 확률을 나타낸다. CXCR4를 과발현하는 AML 대상체(N=8; 중앙 PFS = 143일)는 상대적으로 낮은 수준의 CXCR4 발현을 갖는 AML 대상체(N=49; 중앙 PFS=29일)에 비해 양호한 임상 결과를 가졌다. 이들 결과는 낮은 순환 아세포 계수 및 CXCR4 과발현이 재발성 또는 불응성 AML에서의 임상 이점과 관련되어 있다는 것을 입증한다.

도 6c는 CXCR4/CXC2 비율의 오분위수에 따른 INT-17 연구에서 티피파닙으로 치료된 재발성 또는 불응성 AML을 갖는 대상체의 생존 확률을 나타낸다. CXCR4/CXCR2 비율 데이터는 87일의 전체 생존을 경험한 57명의 대상체에 대해 이용 가능하였다. CXCR4/CXCR2 오분위수 그룹 1 내지 5의 중앙 생존은 각각 56, 78, 44, 105 및 182일, p=0.057이었다. 삽입: 나머지 대상체에 대한 CXCR4/CXCR2 비율 서브세트의 제5 오분위수의 비교. 중앙 생존은 각각 182 대 74일, HR=0.52, p=0.04였다. 이들 데이터는 골수에서 CXCR2에 대한 CXCR4의 높은 비율의 발현을 갖는 재발성/불응성 AML 대상체가 티피파닙 요법으로부터 높은 임상 이점을 받았다는 것을 입증한다.

도 7. (a) 연구 CTEP-20에 등록된 나머지 환자와 비교하여 높은 CXCR4/CXCR2 비율을 갖는 이전에 치료받지 않은 노인 또는 부적합한 AML 대상체의 PFS 확률. 결과 및 발현 데이터는 34명의 연구 대상체에 대해 이용 가능하다. 상단 사분위수에서 골수 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 대상체의 중앙 생존은 제1-제3 사분위수에서 406일 대 67일, HR=0.44, p=0.09였다. 중앙 생존 PFS는 84일이었다. (b) 연구 CTEP-20에서 나머지 환자와 비교하여 높은 CXCR4/CXCR2 비율을 갖는 이전에 치료받지 않은 노인 또는 부적합한 AML 대상체의 생존 확률. 상단 사분위수에서 골수 CXCR4/CXCR2 발현 비율을 갖는 대상체의 중앙 생존은 제1-제3 사분위수에서 728일 대 179일, HR=0.26, p=0.07이었다. 중앙 전체 생존은 233일이었다. 이들 데이터는 높은 CXCR4/CXCR2 발현을 갖는 이전에 치료받지 않은 AML환자가 티피파닙 치료로부터 임상 이점을 받았다는 것을 입증한다.

결론적으로, 이 실시예는 높은 CXCL12 발현이 AML에서 골수 귀소(예를 들어, 도 2a 참고) 및 티피파닙에 대한 반응 개선(예를 들어, 도 2b 참고)과 관련될 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 이론에 구애됨 없이, 본 발명자들은 CXCL12 귀소에 대해 이차적인 호중구 감소증(예를 들어, 낮은 BMR로 나타냄)이 AML 및 MDS에서 티피파닙 활성의 유용한 바이오마커라고 여긴다.

실시예 III

CXCL12 발현 또는 CXCL12/CXCR4 발현 비율은 다중 혈액학적 악성종양에서 티피파닙의 임상 이점을 예측할 수 있다.

질환 진행 중 9개의 완전 반응(CR) 및 13개의 최고 반응을 연구 CTEP20에서 이용 가능한 BM 유전자 발현 데이터로 34pts에서 관찰하였다. CXCL12 발현 단독 또는 이의 수용체 CXCR4에 대한 발현 비율로서 티피파닙 치료에 대한 완전한 반응을 예측하였다(p=0.08, p=0.001)(도 20a). CXCL12 및 CXCL12/CXCR4 비율은 또한 이용 가능한 GEP를 갖는 13명의 고도로 진행된 재발성/불응성 PTCL 환자에서 관찰된 2개의 부분 반응(PR)을 예측하였다(p=0.009, p=0.0007)(도 20b). 4개의 객관적인 반응 및 1개의 종양 용해 증후군이 이용 가능한 전처리 BM 유전자 발현 데이터를 갖는 17명의 티피파닙-치료된 CMML 대상체에서 보고되었다(도 20c). CXCL12 발현(p=0.07) 및 CXCL12/CXCR4 비율(p=0.03)은 상기 사건을 예측하였다(도 20c). 3개의 CR만이 INT-17 연구에서 이용 가능한 BM 유전자 발현 데이터를 갖는 58명의 환자에서 보고되었다. 상기 CR 중 2개가 높은 전처리 CXCR4 BM 발현을 갖는 대상체에서 관찰되었다. 다같이 고려하면, 이들 데이터는 CXCL12/CXCR4 발현 비율의 CXCL12 발현이 다중 혈액학적 악성종양에서 티피파닙의 임상 이점을 예측할 수 있다는 것을 나타낸다.

실시예 IV

티피파닙 치료는 CXCL12 발현을 감소시켰다.

ELISA를 사용하여 티피파닙 치료를 받은 PTCL 환자에서 혈장 CXCL12 수준을 결정하였다. 도 21a에 나타낸 바와 같이, 적어도 30일 동안 티피파닙을 받은 3명의 환자는 약 30일차에 혈장 CXCL12의 수준 감소를 나타내었다. 골수(BM)에 의한 케모카인 및 사이토카인의 분비에 대한 티피파닙의 효과를 1차 CD1 마우스 BM 배양액 및 항체 어레이를 사용하여 조사하였다. 도 21b에 나타낸 바와 같이, CXCL12는 이 모델에서 분비된 고도로 풍부한 사이토카인이었으며, 이의 수준은 100nM 티피파닙으로 치료 후에 감소되었다.

Claims

(a) 절대 호중구 계수(ANC) 기준 값보다 낮은 ANC; (b) 혈액-대-골수 아세포 비율(BMR) 기준 값보다 낮은 BMR, 및/또는 (c) 말초 아세포 계수 기준 값보다 낮은 말초 아세포 계수, 및 임의로 골수 아세포 계수 기준 값보다 높은 골수 아세포 계수를 갖는 대상체에 파르네실전달효소 억제제(FTI)의 치료적 유효량을 선택적으로 투여함을 포함하는, 대상체에서 골수성 세포의 골수 귀소와 연관된 암을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 FTI가 (d) 기준 값보다 높은 CXCL12 및/또는 CXCR4 발현을 갖는 대상체에 선택적으로 투여되는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 FTI가 (e) 기준 비율보다 높은 동원 수용체에 대한 귀소 수용체의 발현 비율을 갖는 대상체에 선택적으로 투여되며; 임의로, 상기 귀소 수용체가 CXCR4, CXCR3 또는 이들의 조합이고, 상기 동원 수용체가 CXCR2, CXCR1 또는 이들의 조합인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 FTI가 기준비율보다 (f) 높은 CXCR4 또는 HRAS에 대한 CXCL12 발현의 비율 및/또는 (g) 높은 CXCL2에 대한 CXCR4 발현의 비율을 갖는 대상체에 선택적으로 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 ANC 기준 값이 1,500/μl, 1,400/μl, 1,300/μl, 1,200/μl, 1,100/μl, 1,000/μl, 900/μl, 800/μl, 700/μl, 600/μl, 500/μl, 400/μl, 300/μl 또는 200/μl인, 방법.
제5항에 있어서, 상기 ANC 기준 값이 ANC 1,000/μl인, 방법.
제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 대상체에서 백혈구(WBC) 계수가 건강한 대조군의 정상 범위의 하한치보다 높은, 방법.
제7항에 있어서, 상기 WBC 계수가 >2,000/μl인, 방법.
제8항에 있어서, 상기 BMR 기준 값이 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02 또는 0.01인, 방법.
제9항에 있어서, 상기 BMR 기준 값이 0.03인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 말초 아세포 계수 기준 값이 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.0%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%. 0.3%, 0.2% 또는 0.1%인, 방법.
제11항에 있어서, 상기 말초 아세포 계수 기준 값이 1%인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 골수 아세포 계수 기준 값이 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75%인, 방법.
제13항에 있어서, 상기 골수 아세포 계수 기준 값이 45%인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 골수 아세포 계수 기준 값이 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75%이고, 상기 혈액 샘플에서 아세포 백분율이 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1%인, 방법.
제15항에 있어서, 상기 골수 아세포 계수 기준 값이 45%이고, 상기 말초 아세포 계수 기준 값이 10%인, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에 FTI의 투여 전에 대상체로부터의 샘플에서 ANC, BMR, 말초 아세포 계수, 골수 아세포 계수, CXCL12 발현, CXCR4 발현, HRAS 또는 CXCR4에 대한 CXCL12 발현 비율 및/또는 하나 이상의 동원 수용체에 대한 하나 이상의 귀소 수용체의 발현 비율을 분석함을 포함하는, 방법.
제17항에 있어서, 상기 샘플이 혈액 샘플, 종양 생검, 골수 흡인물 또는 생검, 혈장 샘플, 세포 샘플 또는 림프절 샘플인, 방법.
제17항에 있어서, 상기 샘플이 단리된 세포인, 방법.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플에서 ANC가 ANC 기준 값보다 낮은 것을 결정함을 포함하는, 방법.
제20항에 있어서, 상기 ANC 기준 값이 1,500/μl, 1,400/μl, 1,300/μl, 1,200/μl, 1,100/μl, 1,000/μl, 900/μl, 800/μl, 700/μl, 600/μl, 500/μl, 400/μl, 300/μl 또는 200/μl인, 방법.
제21항에 있어서, 상기 ANC 기준 값이 1,000/μl인, 방법.
제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 샘플에서 백혈구(WBC) 계수가 건강한 대조군의 정상 범위의 하한치보다 높은 것을 결정함을 포함하는, 방법.
제23항에 있어서, 상기 WBC 계수가 >2,000/μl인, 방법.
제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플에서 BMR이 BMR 기준 값보다 낮은 것을 결정함을 포함하는, 방법.
제25항에 있어서, 상기 BMR 기준 값이 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02 또는 0.01인, 방법.
제26항에 있어서, 상기 BMR 기준 값이 0.03인, 방법.
제17항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플에서 말초 아세포 계수가 말초 아세포 계수 기준 값보다 낮은 것을 결정함을 포함하는, 방법.
제28항에 있어서, 상기 말초 아세포 계수 기준 값이 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.0%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1%인, 방법.
제29항에 있어서, 상기 말초 아세포 계수 기준 값이 1%인, 방법.
제17항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플에서 골수 아세포 계수가 골수 아세포 계수 기준 값보다 큰 것을 결정함을 포함하는, 방법.
제31항에 있어서, 상기 골수 아세포 계수 기준 값이 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75%인, 방법.
제32항에 있어서, 상기 골수 아세포 계수 기준 값이 45%인, 방법.
제31항에 있어서, 상기 골수 아세포 계수 기준 값이 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75%이고, 상기 혈액 샘플에서 아세포 백분율이 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1%인, 방법.
제34항에 있어서, 상기 골수 아세포 계수 기준 값이 45%이고, 상기 말초 아세포 계수 기준 값이 10%인, 방법.
제17항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플에서 CXCL12 단백질, 단백질 분획 또는 RNA의 발현 수준이 CXCL12의 기준 발현 수준보다 높은 것으로 결정함을 포함하는, 방법.
제17항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CXCL12 유전자의 DNA 서열을 결정함을 포함하는, 방법.
제37항에 있어서, 상기 CXCL12 유전자 서열이 단일 뉴클레오티드 변이체 (SNV) 또는 CXCL12 유전자의 3' 비번역 영역(3' UTR)의 변이체인, 방법.
제17항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, CXCR4의 DNA 서열을 결정함을 포함하는, 방법.
제39항에 있어서, 상기 CXCR4의 DNA 서열이 CXCR4 유전자의 활성화 돌연변이를 포함하는, 방법.
제17항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플에서 CXCR4의 발현 수준에 대한 CXCL12의 발현 수준의 비율 또는 HRAS의 발현 수준에 대한 CXCL12의 발현 수준의 비율이 기준 비율보다 높은 것으로 결정함을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 암을 갖는 대상체가 중등 또는 중증 호중구 감소증을 갖는, 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 FTI의 투여 전에 수혈 의존적인, 방법.
제43항에 있어서, 상기 방법이 수혈 의존적 대상체를 수혈 비의존적 대상체로 전환시키는 데 효과적인, 방법.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 림프종, 백혈병 또는 비-혈액학적 암의 골수 전이인, 방법.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 급성 골수성 백혈병 (AML)인, 방법.
제46항에 있어서, 상기 AML이 새로 진단된 AML인, 방법.
제47항에 있어서, 상기 AML을 갖는 대상체가 불량 위험 AML을 갖는 노인 환자인, 방법.
제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AML이 재발성 또는 불응성 AML인, 방법.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 골수이형성 증후군(MDS)인, 방법.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 만성 골수성 백혈병 (CML)인, 방법.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML)인, 방법.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 T-세포 백혈병인, 방법.
제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FTI가 티피파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알콜, SCH-66336, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409 및 BMS-214662로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제54항에 있어서, 상기 FTI가 티피파닙인, 방법.