JP2020530015A - ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を用いてがんを治療する方法 - Google Patents

ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を用いてがんを治療する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、がん療法の分野に関する。具体的には、好中球減少症、孤立性好中球減少症、高いパーセンテージの骨髄芽球を伴うか又は伴わない低いパーセンテージの末梢血芽球、及び／又は骨髄芽球に対する末梢血芽球の低い比を含む、骨髄細胞の骨髄ホーミングの臨床徴候を有する対象において、がんを、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）を用いて治療する方法であって、骨髄細胞の骨髄ホーミングを示す血液学的特徴に基づいて対象がＦＴＩ治療に応答性である可能性が高いかどうかについて決定することを含む、方法が提供される。

Description

関連出願への相互参照
この出願は、２０１７年８月７日に出願された米国仮特許出願第６２／５４２，２０２号；２０１７年１２月８日に出願された米国仮特許出願第６２／５９６，３３９号；２０１８年２月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／６３０，６８６号；及び２０１８年３月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／６４６，２９２号の優先権の利益を主張するものであり、これらのそれぞれの全内容は、参照によりそれらその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、がん療法の分野に関する。特に、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を用いて、がんを治療する方法が本明細書で提供される。
治療奏効率を改善するための患者集団の層別化は、がん患者の臨床管理においてますます貴重である。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（「ＰＴＣＬ」）、骨髄異形成症候群（「ＭＤＳ」）又は急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）などのがんの治療において有用な治療剤である。しかし、患者はＦＴＩ治療に異なる応答をする。したがって、がんを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法、又はＦＴＩ治療について、がん患者を選択する方法は、アンメットニーズとなっている。本明細書で提供される方法及び組成物はこれらのニーズを満たし、他の関連した利点を提供する。
骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する疾患又は障害を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む、対象の骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する疾患又は障害を治療する方法が、本明細書で提供される。ＦＴＩ治療についてがんを有する対象の応答性を予測する方法、ＦＴＩ治療についてがん患者を選択する方法、ＦＴＩ治療についてがん患者を層別化する方法、及びＦＴＩ治療についてがん患者集団の応答性を増加させる方法も本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、がんを有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、対象が骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する疾患又は障害を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。一部の実施形態では、疾患又は障害は骨髄疾患である。一部の実施形態では、疾患又は障害はがんである。一部の実施形態では、疾患又は障害は骨髄がんである。一部の実施形態では、疾患又は障害はＣＸＣＬ１２を発現するがんである。一部の実施形態では、疾患又は障害は好中球減少症である。一部の実施形態では、疾患又は障害は、ＷＨＩＭ症候群又はワルデンストレームマクログロブリン血症などの骨髄ＣＸＣＲ４過剰活性を伴う遺伝的疾患又は障害である。
骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するがんを有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む、対象において骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するがんを治療する方法が、本明細書で提供される。がんを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法、ＦＴＩ治療についてがん患者を選択する方法、ＦＴＩ治療についてがん患者を層別化する方法、及びＦＴＩ治療に対するがん患者集団の応答性を増加させる方法も本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、がんを有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、対象が骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するがんを有することを決定することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。一部の実施形態では、がんはリンパ腫である。一部の実施形態では、がんは白血病である。一部の実施形態では、がんは非血液学的がんの骨髄転移である。
骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するＣＸＣＬ１２を発現するがんを有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む、対象において骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するＣＸＣＬ１２を発現するがんを治療する方法が、本明細書で提供される。がんを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法、ＦＴＩ治療についてがん患者を選択する方法、ＦＴＩ治療についてがん患者を層別化する方法、及びＦＴＩ治療に対するがん患者集団の応答性を増加させる方法も、本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、がんを有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、対象が骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するＣＸＣＬ１２を発現するがんを有することを決定することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。
骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するリンパ腫を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む、対象において骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するリンパ腫を治療する方法が、本明細書で提供される。ＦＴＩ治療についてリンパ腫を有する対象の応答性を予測する方法、ＦＴＩ治療についてリンパ腫患者を選択する方法、ＦＴＩ治療についてリンパ腫患者を層別化する方法、及びＦＴＩ治療についてリンパ腫患者集団の応答性を増加させる方法も、本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、リンパ腫を有する対象からの試料を分析して、ＦＴＩを対象に投与する前に、対象が骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するリンパ腫を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。具体的な実施形態では、リンパ腫はＥＢＶ関連リンパ腫である。具体的な実施形態では、リンパ腫は血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）である。具体的な実施形態では、リンパ腫はＣＴＣＬである。
骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する白血病を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む、対象の骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する白血病を治療する方法が、本明細書で提供される。ＦＴＩ治療について白血病を有する対象の応答性を予測する方法、ＦＴＩ治療について白血病患者を選択する方法、ＦＴＩ治療について白血病患者を層別化する方法、及びＦＴＩ治療について白血病患者集団の応答性を増加させる方法も、本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、白血病を有する対象からの試料を分析して、ＦＴＩを対象に投与する前に、対象が骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する白血病を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。具体的な実施形態では、白血病はＡＭＬ（例えば、新たに診断されたＡＭＬ、再発性又は難治性のＡＭＬ）である。具体的な実施形態では、白血病はＴ細胞白血病である。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＬである。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＭＬである。
本骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む、対象の骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するＭＤＳを治療する方法が、本明細書で提供される。ＦＴＩ治療についてＭＤＳを有する対象の応答性を予測する方法、ＦＴＩ治療についてＭＤＳ患者を選択する方法、ＦＴＩ治療についてＭＤＳ患者を層別化する方法、及びＦＴＩ治療についてＭＤＳ患者集団の応答性を増加させる方法も、本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するＭＤＳを有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するＭＤＳを有することを決定することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。
骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する好中球減少症を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む、対象において骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する好中球減少症を治療する方法が、本明細書で提供される。ＦＴＩ治療について好中球減少症を有する対象の応答性を予測する方法、ＦＴＩ治療について好中球減少症患者を選択する方法、ＦＴＩ治療について好中球減少症患者を層別化する方法、及びＦＴＩ治療のための好中球減少症患者集団の応答性を増加させる方法も、本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する好中球減少症を有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、対象が骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する好中球減少症を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。
骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する骨髄線維症を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む、対象において骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する骨髄線維症を治療する方法が、本明細書で提供される。ＦＴＩ治療について骨髄線維症を有する対象の応答性を予測する方法、ＦＴＩ治療について骨髄線維症患者を選択する方法、ＦＴＩ治療について骨髄線維症患者を層別化する方法、及びＦＴＩ治療について骨髄線維症患者集団の応答性を増加させる方法も、本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する骨髄線維症を有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、対象が骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する骨髄線維症を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。
骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む、対象において骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するワルデンストレームマクログロブリン血症を治療する方法が、本明細書で提供される。ＦＴＩ治療についてワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象の応答性を予測する方法、ＦＴＩ治療についてワルデンストレームマクログロブリン血症患者を選択する方法、ＦＴＩ治療についてワルデンストレームマクログロブリン血症患者を層別化する方法、及びＦＴＩ治療についてワルデストロームのマクログロブリン血症患者集団の応答性を増加させる方法も、本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するワルデンストレームマクログロブリン血症を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。
骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するＷＨＩＭ症候群を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む、対象の骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するＷＨＩＭ症候群を治療する方法が、本明細書で提供される。ＦＴＩ治療についてＷＨＩＭ症候群を有する対象の応答性を予測する方法、ＦＴＩ治療についてＷＨＩＭ症候群患者を選択する方法、ＦＴＩ治療についてＷＨＩＭ症候群患者を層別化する方法、及びＦＴＩ治療についてＷＨＩＭ症候群患者集団の応答性を増加させる方法も、本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するＷＨＩＭ症候群を有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、対象が骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するＷＨＩＭ症候群を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。
一態様では、疾患又は障害を有する対象において骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する疾患又は障害を治療する方法が本明細書で提供され、（ａ）ＡＮＣ参照値よりも低い絶対好中球数（ＡＮＣ）、（ｂ）血液対骨髄芽球比（ＢＭＲ）参照値よりも低いＢＭＲ、及び／又は（ｃ）末梢芽球数参照値よりも低い末梢芽球数、及び任意選択で骨髄芽球数参照値よりも高い骨髄芽球数を含む、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有する対象に基づいて対象にＦＴＩの治療的有効量を選択的に投与することを含む。
一部の実施形態では、ＦＴＩの治療的有効量は、さらに、（ｄ）参照値よりも高いＣＸＣＬ１２及び／又はＣＸＣＲ４発現、又は参照比と比較して、ＣＸＣＲ４若しくはＨＲＡＳに対するＣＸＣＬ１２のより高い比及び／又は１つ以上の動員受容体（例えば、ＣＸＣＲ２及びＣＸＣＲ１）に対する１つ以上のホーミング受容体（例えば、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ３）のより高い比を有する対象に基づいて対象に投与される。
一部の実施形態では、ＡＮＣ参照値は、１，５００／μｌ、１，４００／μｌ、１，３００／μｌ、１，２００／μｌ、１，１００／μｌ、１，０００／μｌ、９００／μｌ、８００／μｌ、７００／μｌ、６００／μｌ、５００／μｌ、４００／μｌ、３００／μｌ又は２００／μｌである。一部の実施形態では、ＡＮＣ参照値はＡＮＣ１，０００／μｌである。
一部の実施形態では、対象の白血球（ＷＢＣ）数は、健康な対照群の正常範囲の下限よりも高い。一部の実施形態では、ＷＢＣ数は＞２，０００／μｌである。
一部の実施形態では、ＢＭＲ参照値は、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２又は０．０１である。一部の実施形態では、ＢＭＲ参照値は０．０３である。
一部の実施形態では、末梢芽球数参照値は、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％である。一部の実施形態では、末梢芽球数参照値は１％である。
一部の実施形態では、骨髄芽球数参照値は、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％又は７５％である。一部の実施形態では、骨髄芽球数参照値は４５％である。
一部の実施形態では、骨髄芽球数参照値は、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％又は７５％であり、血液試料中の芽球のパーセンテージは、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％である。一部の実施形態では、骨髄芽球数参照値は４５％であり、末梢芽球数参照値は１０％である。
一部の実施形態では、本方法は、対象にＦＴＩを投与する前に、対象からの試料におけるＡＮＣ、ＢＭＲ、末梢芽細胞数、骨髄芽球数、ＣＸＣＬ１２発現、ＣＸＣＲ４発現、ＨＲＡＳ若しくはＣＸＣＲ４に対するＣＸＣＬ１２の発現比、及び／又は１つ以上の動員受容体（例えば、ＣＸＣＲ２又はＣＸＣＲ１）に対する１つ以上のホーミング受容体（例えば、ＣＸＣＲ４又はＣＸＣＲ３）の発現比を分析することを含む。
一部の実施形態では、試料は、血液試料、腫瘍生検、骨髄吸引液若しくは生検、血漿試料、血清試料、細胞試料又はリンパ節試料である。一部の実施形態では、試料は単離された細胞である。
一部の実施形態では、本方法は、試料中のＡＮＣがＡＮＣ参照値よりも低いことを決定することを含む。一部の実施形態では、ＡＮＣ参照値は、１，５００／μｌ、１，４００／μｌ、１，３００／μｌ、１，２００／μｌ、１，１００／μｌ、１，０００／μｌ、９００／μｌ、８００／μｌ、７００／μｌ、６００／μｌ、５００／μｌ、４００／μｌ、３００／μｌ又は２００／μｌである。一部の実施形態では、ＡＮＣ参照値は１，０００／μｌである。
一部の実施形態では、本方法は、試料中の白血球（ＷＢＣ）数が健康な対照群の正常範囲の下限よりも高いことを決定することを含む。一部の実施形態では、ＷＢＣ数は＞２，０００／μｌである。
一部の実施形態では、試料中のＢＭＲはＢＭＲ参照値よりも低い。一部の実施形態では、ＢＭＲ参照値は、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２又は０．０１である。一部の実施形態では、ＢＭＲ参照値は０．０３である。
一部の実施形態では、本方法は、試料中の末梢芽球数が末梢芽球数参照値よりも低いことを決定することを含む。一部の実施形態では、末梢芽球数参照値は、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％である。一部の実施形態では、末梢芽球数参照値は１％である。
一部の実施形態では、本方法は、試料中の骨髄芽球数が骨髄芽球数参照値よりも大きいことを決定することを含む。一部の実施形態では、骨髄芽球数参照値は、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％又は７５％である。一部の実施形態では、骨髄芽球数参照値は４５％である。
一部の実施形態では、骨髄芽球数参照値は、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％又は７５％であり、血液試料中の芽球のパーセンテージは、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％である。一部の実施形態では、骨髄芽球数参照値は４５％であり、末梢芽球数参照値は１０％である。
一部の実施形態では、本方法は、試料中のＣＸＣＬ１２タンパク質、タンパク質分画又はＲＮＡの発現レベルがＣＸＣＬ１２の参照発現レベルよりも高いことを決定することを含む。
一部の実施形態では、本方法は、ＣＸＣＬ１２遺伝子のＤＮＡ配列を決定することを含む。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１２遺伝子配列は、単一ヌクレオチド変異体（ＳＮＶ）又はＣＸＣＬ１２遺伝子の３プライム非翻訳領域（３’ＵＴＲ）の変異体である。
一部の実施形態では、本方法は、ＣＸＣＲ４のＤＮＡ配列を決定することを含む。一部の実施形態では、ＣＸＣＲ４のＤＮＡ配列は、ＣＸＣＲ４遺伝子の活性化突然変異を含む。
一部の実施形態では、本方法は、試料中のＣＸＣＲ４の発現レベルに対するＣＸＣＬ１２の発現レベルの比、又はＨＲＡＳの発現レベルに対するＣＸＣＬ１２の発現レベルの比が参照比よりも高いことを決定することを含む。
一部の実施形態では、がんを有する対象は、中程度又は重度の好中球減少症を有する。
一部の実施形態では、対象は、ＦＴＩの投与前に輸血依存性である。一部の実施形態では、本方法は、輸血依存性の対象を輸血非依存性の対象に変換するのに有効である。
一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する疾患又は障害はがんである。一部の実施形態では、がんは、リンパ腫、白血病、又は非血液がんの骨髄転移である。一部の実施形態では、がんは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一部の実施形態では、ＡＭＬは新たに診断されたＡＭＬである。一部の実施形態では、ＡＭＬを有する対象は、低リスクのＡＭＬを有する高齢患者である。一部の実施形態では、ＡＭＬは再発性又は難治性のＡＭＬである。一部の実施形態では、がんは骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。一部の実施形態では、がんは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。一部の実施形態では、がんは慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。一部の実施形態では、がんはＴ細胞白血病である。
一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、ＳＣＨ−６６３３６、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ−２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ−６０９、７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、及びＢＭＳ−２１４６６２である。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。
中程度（ＩＮＴ）及び高リスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）／慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）におけるチピファルニブ研究（ＩＮＴ−２８）の例示的な結果を示す図である。ＣＲ：完全な応答；ＩＰＳＳ：国際予後スコアリングシステム；ＯＲＲ：客観的な応答率；ＲＢＣ：赤血球；ＴＩ：輸血非依存；Ｎ：好中球（細胞／μｌ）；Ｂｌ：血液。 輸血依存性ＭＤＳ／ＣＭＭＬ患者のチピファルニブ治療による輸血非依存への転換を予測するための好中球減少症（絶対好中球数（ＡＮＣ）≦１．１×１０９細胞／Ｌ血液）の感受性及び特異性を示す受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を示す図である。 チピファルニブ療法を受けている好中球減少症（ＡＮＣ＝４００細胞／μｌ血液）の典型的なＭＤＳ／ＣＭＭＳ対象の経時的な血小板及び白血球数（３００ｍｇ ｂｉｄ、３週間オン／１週間オフ）を示す図である。 ＡＭＬ対象の骨髄及び血液のパーセンテージを示す図である（ＣＴＥＰ−２０研究）。骨髄における低い（１番目の三分位、左列）、中間（２番目の三分位、中間列）又は高（３番目の三分位、右列）ＣＸＣＬ１２発現。；添付の略図は、低ＢＭ ＣＸＣＬ１２（左上パネル）又は高ＢＭ ＣＸＣＬ１２（左下パネル）のＡＭＬ患者における血管系（末梢血芽球数）と骨髄（ＢＭ；ＢＭ芽球数）の間の白血病細胞の分布を示す。 上部パネル；骨髄芽球のパーセンテージが高い（ＢＭＢ≧４０％）及び末梢血芽球のパーセンテージが低い（ＰＢ＜１％）チピファルニブ療法を受けているＣＴＥＰ２０研究のＡＭＬ対象対骨髄芽球のパーセンテージが低い（ＢＭＢ＜４０％）又は末梢血芽球のパーセンテージが高い（ＰＢ＞１％）チピファルニブ療法を受けているＡＭＬ対象についての経時的（日数）な無増悪生存（ＰＦＳ）確率。下部パネル：骨髄芽球のパーセンテージが高い（ＢＭＢ＞４０％）及び末梢血芽球のパーセンテージが低い（ＰＢ＜１０％）チピファルニブ療法対最良の支持療法（ＢＳＣ、化学療法を含む）を受けているＡＭＬ３０１研究のＡＭＬ対象の経時的（日数）な生存率。 芽球の骨髄のパーセンテージに対する芽球の血液のパーセンテージの比（血液対骨髄比、ＢＭＲ）が≧０．１である、チピファルニブ療法を受けているＣＴＥＰ２０（上部パネル）及びＡＭＬ３０１（下部パネル）研究におけるＡＭＬ対象の経時的（日数）な無増悪生存（ＰＦＳ）確率である。 チピファルニブ又は参照療法（ＢＳＣ）を経時的（日数）に受けているＷＢＣ、ＡＮＣ又は血小板レベルが示されているＡＭＬ対象のサブセットの生存率を示す図である。Ａ：正常下限（２．１×１０９細胞／Ｌ、ＷＢＣ＞２．１）よりも高いＷＢＣを有するすべての対象。 チピファルニブ又は参照療法（ＢＳＣ）を経時的（日数）に受けているＷＢＣ、ＡＮＣ又は血小板レベルが示されているＡＭＬ対象のサブセットの生存率を示す図である。Ｂ：ＷＢＣ＞２．１及びＡＮＣ＜１．２（１．２×１０９細胞／Ｌ）の対象。 チピファルニブ又は参照療法（ＢＳＣ）を経時的（日数）に受けているＷＢＣ、ＡＮＣ又は血小板レベルが示されているＡＭＬ対象のサブセットの生存率を示す図である。Ｃ：ＷＢＣ＞２．１及びＡＮＣ＜１．０。 チピファルニブ又は参照療法（ＢＳＣ）を経時的（日数）に受けているＷＢＣ、ＡＮＣ又は血小板レベルが示されているＡＭＬ対象のサブセットの生存率を示す図である。Ｄ：ＷＢＣ＞２．１及びＡＮＣ＜０．８、括弧内にＷＢＣのＡＮＣ分画を示す。 チピファルニブ又は参照療法（ＢＳＣ）を経時的（日数）に受けているＷＢＣ、ＡＮＣ又は血小板レベルが示されているＡＭＬ対象のサブセットの生存率を示す図である。Ｅ：ＷＢＣ＜２．１及びＡＮＣ＜０．６。 チピファルニブ又は参照療法（ＢＳＣ）を経時的（日数）に受けているＷＢＣ、ＡＮＣ又は血小板レベルが示されているＡＭＬ対象のサブセットの生存率を示す図である。Ｆ：ＷＢＣ＜２．１及びＡＮＣ＜０．４。 チピファルニブ又は参照療法（ＢＳＣ）を経時的（日数）に受けているＷＢＣ、ＡＮＣ又は血小板レベルが示されているＡＭＬ対象のサブセットの生存率を示す図である。Ｇ：（左）ＡＮＣ＜１及びＷＢＣ＜２と、（右）ＡＮＣ＜１及びＷＢＣ＞２との比較）。 チピファルニブ又は参照療法（ＢＳＣ）を経時的（日数）に受けているＷＢＣ、ＡＮＣ又は血小板レベルが示されているＡＭＬ対象のサブセットの生存率を示す図である。Ｈ：（左）ＡＮＣ＜１及び血小板＜５０（５０×１０９／Ｌ）と、（右）ＡＮＣ＜１及び血小板＞５０との比較。 チピファルニ又は参照療法（ＢＳＣ）を経時的（日数）に受けている骨髄芽球（ＭＢ）又は末梢血芽球（ＰＢ）のパーセンテージが示されているＡＭＬ対象のサブセットの生存率を示す図である。 チピファルニブ（右列）又は参照療法（左列）を受けている、図４ＡからのＡＭＬ対象のサブセットにおける白血球（ＷＢＣ）、絶対好中球数（ＡＮＣ）、末梢血芽球（ＰＢ）、又は骨髄芽球（ＭＢ）の相対レベルを示す図である。 チピファルニブ（右列）又は参照療法（左列）を受けている、図４ＡからのＡＭＬ対象におけるＢＭＲの１番目、２番目及び３番目の三分位の全生存率（末梢血と骨髄芽球のパーセンテージの比、ＰＢ％／ＭＢ％）を示す図である。１番目の三分位（最低）は、ＢＭＲ＜０．０２７の対象を含む。 チピファルニブ又は参照療法を受けている、好中球分画＜４０％（ＡＮＣ／ＷＢＣ＜０．４）、ＷＢＣ＞２×１０９／Ｌ及び血小板＞２０×１０９／Ｌ）によって特徴付けられる好中球減少症のＡＭＬ患者の経時的な生存率を示す図である。 チピファルニブ又は参照療法を受けている、好中球分画＜３０％（ＡＮＣ／ＷＢＣ＜０．３）及び骨髄芽球＞６０％によって特徴付けられる好中球減少症のＡＭＬ患者の経時的な生存率を示す図である。 相対的ＣＸＣＲ４発現レベルに応じて、チピファルニブを受けている再発性又は難治性ＡＭＬ患者の末梢血芽球の相対レベル（再発性又は難治性の患者におけるチピファルニブのＩＮＴ−１７試験）を示す図である。ＣＸＣＲ４発現をカウントで示した。 相対的ＣＸＣＲ４発現レベルに応じて、チピファルニブを受けている再発性／難治性ＡＭＬ患者の経時的な無増悪生存（ＰＦＳ）確率（日数）を示す図である。 ＣＸＣＲ２に対するＣＸＣＲ４（ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２）の発現カウントの相対的に低い又は高い比に応じて、チピファルニブを受けている再発性／難治性ＡＭＬ患者の経時的な無増悪生存（ＰＦＳ）確率（日数）を示す図である。 ＣＴＥＰ−２０研究に登録された、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２比が高い以前に治療されなかった高齢又は病弱なＡＭＬ対象対残りの患者の経時的な無増悪生存（ＰＦＳ）確率（日数）を示す図である。 ＣＴＥＰ−２０研究に登録された、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２比が高い以前に治療されなかった高齢又は病弱なＡＭＬ対象対残りの患者の経時的な生存率（日数）を示す図である。 骨髄における低い（１番目の三分位）、中間の（２番目の三分位）又は高い（３番目の三分位）ＣＸＣＬ１２発現を伴う、チピファルニブを受けている、ＣＴＥＰ−２０研究のＡＭＬ対象の経時的な無増悪生存（ＰＦＳ）確率（日数）を示す図である。ＣＸＣＬ１２発現がよりも高いＡＭＬ患者は、ＣＸＣＬ１２発現がより低い患者よりもチピファルニブ治療に対してより良好に応答した。 相対的なＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比でチピファルニブを受けているＩＮＴ−１７研究の再発性／難治性ＡＭＬ対象の経時的な無増悪生存（ＰＦＳ）確率（日数）を示す図である。より高いＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比を有するＡＭＬ患者は、より低いＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比を有する患者よりもチピファルニブ治療に対してより良好に応答した。 相対的なＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比でチピファルニブを受けているＣＴＥＰ−２０研究におけるＡＭＬ対象の無増悪生存（ＰＦＳ）確率（日数）を示す図である。より高いＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比を有するＡＭＬ患者は、より低いＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比を有する患者よりもチピファルニブ治療に対してより良好に応答した。 相対的なＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比でチピファルニブを受けているＴＩＰ−００４研究における再発性／難治性ＣＭＭＬ対象の無増悪生存（ＰＦＳ）確率（日数）を示す図である。より高いＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比を有するＣＭＭＬ患者は、より低いＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比を有する患者よりもチピファルニブ治療に対してより良好に応答した。 相対的なＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比でチピファルニブを受けているＣＴＥＰ−２０研究におけるＡＭＬ対象の無増悪生存（ＰＦＳ）確率（日数）を示す図である。より高いＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比を有するＡＭＬ患者は、より低いＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比を有する患者よりもチピファルニブ治療に対してより良好に応答した。 相対的なＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比でＡｒａＣベースの化学療法を受けているＡＭＬＣＧ １９９９研究における再発性／難治性ＡＭＬ対象の無増悪生存（ＰＦＳ）確率（日数）を示す図である。より高いＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比を有するＡＭＬ患者は、より低いＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比を有する患者と比較してＡｒａＣ治療と変わらない反応を示した。 相対的なＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比でチピファルニブを受けているＫＯ−ＴＩＰ−００４研究におけるＣＭＭＬ対象の経時的な単球血球数：対象は、高いＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比がオレンジ色で示され、低いＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比が青色で示される。記号「ＣｘＤｙ」は、サイクルｘの日ｙを表す。例えば、Ｃ２Ｄ１５は、サイクル２の日１５を表す。各行は異なるＣＭＭＬ対象を表す。 チピファルニブ療法対最良の支持療法（ＢＳＣ）を受けているＡＭＬ３０１研究における高齢及び不適格ＡＭＬ対象の経時的な生存率（日数）を示す図である。選択されていない患者には、チピファルニブの効果はない。Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕら、Ｂｌｏｏｄ ２００９年、１１４巻：１１６６〜１１７３からのデータ。 骨髄芽球のパーセンテージが高く（ＭＢ≧４０％）及び末梢血芽球のパーセンテージが低い（ＰＢ＜１０％）ＡＭＬ対象対骨髄芽球のパーセンテージが低く（ＭＢ＜４０％）又は末梢血芽球のパーセンテージが高い（ＰＢ＞１０％）ＡＭＬ対象を示すＴｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＴＣＧＡ）による研究における経時的な生存率（日数）を示す図である。標準治療（ＳｏＣ）における骨髄ホーミング（ＭＨ）の予後効果はない。ＴＣＧＡ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１３年；３６８巻：２０５９頁からの図。 骨髄ホーミング対骨髄ホーミングなしのＡＭＬ対象（＞６０歳）を示すＣａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＴＣＧＡ）による研究における経時的な生存率（日数）を示す図である。傾向は、高齢ＡＭＬ患者の標準治療の骨髄ホーミングによる予後の悪化である。ＴＣＧＡ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１３年；３６８巻：２０５９頁からの図。 骨髄ホーミング対骨髄ホーミングなしのチピファルニブ療法を受けているＡＭＬ３０１研究（最良の支持療法アーム）におけるＡＭＬ対象の経時的な生存率（日数）を示す図である。傾向は、高齢のＡＭＬ患者の最良の支持療法の骨髄ホーミングによる予後の悪化である。 骨髄ホーミング対骨髄ホーミングなしのチピファルニブ療法を受けているＡＭＬ３０１研究（チピファルニブ「ＴＩＰＩ」アーム）におけるＡＭＬ対象の経時的な生存率（日数）を示す図である。傾向は、高齢のＡＭＬ患者のチピファルニブの骨髄ホーミングによる良好な予後である。 チピファルニブ療法対最良の支持療法を受けているＡＭＬ３０１研究（骨髄ホーミングサブセットなし）におけるＡＭＬ対象の経時的な生存率（日数）を示す図である。選択されていない患者にはチピファルニブの効果がない。 高いＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現は、ＡＭＬ芽球の骨髄ホーミングに関連していることを示す図である。ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ２はそれぞれ、骨髄ホーミング及び骨髄細胞の動員を調節する。高いＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２比を有するＡＭＬ患者は、骨髄に優先的に局在するＡＭＬを有する。これらのデータは、骨髄ホーミングが高いＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２比の代理として、及びチピファルニブ活性の潜在的なバイオマーカーとして利用し得ることを示す。 高いＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４発現比は、以前に治療されなかったＡＭＬ患者（図２０Ａ）におけるチピファルニブ治療に対する応答性と関連していることを示す図である。 高いＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４発現比は、再発性／難治性ＰＴＣＬ（図２０Ｂ）におけるチピファルニブ治療に対する応答性と関連していることを示す図である。 高いＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４発現比は、再発性／難治性ＣＭＭＬ（図２０Ｃ）におけるチピファルニブ治療に対する応答性と関連していることを示す図である。 チピファルニブ治療はＣＸＣＬ１２発現レベルを低下させたことを示す図である。図２１Ａ．ＰＴＣＬ患者におけるＣＸＣＬ１２の血清レベルは、チピファルニブ治療の約３０日目で低下した。 チピファルニブ治療はＣＸＣＬ１２発現レベルを低下させたことを示す図である。図２１Ｂ．チピファルニブ治療は、ＣＤ１マウスＢＭモデルにおけるＣＸＣＬ１２発現を減少した。
本明細書で用いるように、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、その冠詞の文法上の目的語の１つ以上を指す。例として、試料とは、１つの試料又は２つ以上の試料を指す。
本明細書で用いるように、用語「対象」は、哺乳動物を指す。対象は、ヒト、又はイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、マウス、ラット、ウサギ、若しくはそれらのトランスジェニック種などの非ヒト哺乳動物であり得る。対象は、孤立性好中球減少症を有するがん患者などの孤立性好中球減少症を有する患者であり得る。
本明細書で用いるように、用語「試料」は、１つ以上の目的の構成成分を含有する材料又は材料の混合物を指す。対象からの試料は、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｓｉｔｕで得た、到達した又は採集した、生体組織又は体液起源の試料を含む、対象から得た試料を指す。試料は、前がん性又はがん性の細胞又は組織を含有する対象の領域から得ることができる。そのような試料は、限定されずに、哺乳動物から単離される器官、組織、分画及び細胞であってよい。例示的な試料には、リンパ節、全血、部分精製血液、血清、骨髄及び末梢血単核細胞（「ＰＢＭＣ」）が含まれる。試料は、組織生検であってもよい。例示的な試料には、細胞溶解物、細胞培養、細胞系、組織、口組織、胃腸組織、器官、オルガネラ、体液、血液試料、尿試料、皮膚試料なども含まれる。
本明細書で用いるように、試料を「分析する」という用語は、試料の特定の特性又は特徴に関する評価を下すために、当技術分野で認定されたアッセイを実行することを指す。試料の特性又は特徴は、例えば、試料中の細胞のタイプ又は試料中の遺伝子の発現レベルであってよい。
本明細書で用いるように、用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、孤立性好中球減少症を有する患者に関して使用される場合、孤立性好中球減少症の重症度を低減させる、又は孤立性好中球減少症の進行を遅らせる若しくは減速する措置を指し、（ａ）患者の血小板数又は白血球数の増加、及び（ｂ）輸血非依存患者、例えば、赤血球（ＲＢＣ）輸血又は血小板輸血に依存しない患者への輸血依存患者の変換を含む。孤立性好中球減少症を有するがん患者に関連して使用される場合、用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」はまた、がんの重症度を低減させる、又はがんの進行を遅らせる又は減速する措置も指す場合があり、（ａ）がんの成長の阻害、又はがんの発生の停止、及び（ｂ）がんの退縮を引き起こし、又はがんの存在に関連する１つ以上の症状の遅延又は最小化を含む。例えば、孤立性好中球減少症を有する患者においてＣＸＣＬ１２を発現するがんなどのがんを「治療すること」とは、患者の血小板又は白血球数を増加させ、がんの成長を抑制する作用を指し得る。
本明細書で用いるように、用語「投与する」、「投与すること」又は「投与」は、本明細書に記載されるかさもなければ当技術分野で公知である方法によって化合物又は医薬組成物を対象の体に送達するか又は送達させる行為を指す。化合物又は医薬組成物を投与することは、患者の体に送達される化合物又は医薬組成物を処方することを含む。投与の例示的な形態には、経口剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤；注射剤形、例えば、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）又は腹腔内（ＩＰ）；クリーム剤、ゼリー剤、散剤又はパッチ剤を含む経皮剤形；頬内剤形；吸入粉末剤、噴霧剤、懸濁剤、及び肛門坐剤が含まれる。
本明細書で用いるように、患者に関して使用するとき、用語「選択すること」及び「選択される」は、特定の患者が、所定の基準又は所定の基準のセットを有する特定の患者、例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を示す患者（例えば、参照ＡＮＣよりも低いＡＮＣ、又は参照ＢＭＲよりも低いＢＭＲ）に基づいて（起因して）、より大きな患者群から具体的に選択されることを意味するために使用される。同様に、「患者を選択的に治療すること」とは、所定の基準又は所定の基準のセットを有する特定の患者、例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を示す患者（例えば、参照ＡＮＣよりも低いＡＮＣ、又は参照ＢＭＲよりも低いＢＭＲ）に基づいて（起因して）、より大きな患者群から具体的に選択される、骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する疾患又は障害を有する患者に治療を提供することを指す。同様に、「選択的に投与すること」とは、所定の基準又は所定の基準のセットを有する特定の患者、例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を示す患者（例えば、参照ＡＮＣよりも低いＡＮＣ、又は参照ＢＭＲよりも低いＢＭＲ）に基づいて（起因して）、より大きな患者群から具体的に選択される、骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する疾患又は障害を有する患者に薬物を投与することを指す。選択、選択的治療及び選択的投与とは、疾患又は障害（例、白血病）のみに基づいた標準的な治療レジメンが送達されるというよりはむしろ、骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する、選択された患者における疾患又は障害（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する白血病）などの、患者の生物学に基づく、疾患又は障害、例えば、がんに対する個別療法が患者に送達されることを意味する。
本明細書で用いるように、疾患又は障害に関連して使用するときの化合物の「治療的有効量」という用語は、疾患若しくは障害の治療若しくは管理における治療的有益性を提供するのに十分である、又は、疾患若しくは障害に関連した１つ以上の症状を遅延させるか若しくは最小限にするのに十分である量を指す。化合物の治療的有効量は、単独で又は他の療法と一緒に使用するときの、疾患又は障害の治療又は管理において治療的有益性を提供するだろう化合物の量を意味する。本用語は、全体の療法を改善するか、症状を低減若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含する。本用語は、研究者、獣医、医師又は臨床医によって追求されている、生体分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ又はＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を十分に導き出す化合物の量も指す。
本明細書で用いるように、遺伝子に関連して使用するときの用語「発現する」又は「発現」は、遺伝子によって運ばれる情報が、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）への遺伝子の転写、続いてのｍＲＮＡ分子のポリペプチド鎖への翻訳及び最終的なタンパク質へのそのアセンブリーを含む表現型として発現される過程を指す。
本明細書で用いるように、遺伝子の「発現レベル」という用語は、遺伝子の発現生成物の量又は蓄積、例えば、遺伝子のＲＮＡ生成物の量（遺伝子のＲＮＡレベル）又は遺伝子のタンパク質生成物の量（遺伝子のタンパク質レベル）を指す。遺伝子が複数の対立遺伝子を有する場合、特に明記しない限り、遺伝子の発現レベルは、この遺伝子のすべての既存の対立遺伝子の発現生成物の蓄積の総量を指す。
本明細書で用いるように、定量化可能な値に関連して使用するときの用語「参照」は、試料において測定されるような値の有意性を決定するために使用することができる所定値を指す。
本明細書で用いるように、用語「参照発現レベル」は、細胞、細胞群（例えば、骨髄臨床吸引液によって得られる細胞）におけるか、又は試料（例えば、骨髄生検で得られた組織試料）における遺伝子の発現レベルの有意性を決定するために使用することができる遺伝子の所定の発現レベルを指す。遺伝子の参照発現レベルは、当業者によって決定された参照試料中の遺伝子の発現レベルであり得る。例えば、ＣＸＣＬ１２遺伝子の参照範囲の発現レベルは、骨髄又は骨髄間質細胞における発現のその下限から上限までであり得る。したがって、ＣＸＣＬ１２遺伝子の発現レベルを決定することができ、骨髄における所定の発現範囲よりも高い場合、特定の骨髄がＣＸＣＬ１２を発現する骨髄であることを示す。遺伝子の参照発現レベルは、様々な試料細胞集団における遺伝子の発現レベルの統計分析を通して当業者によって決定される、カットオフ値であってもよい。例えば、その遺伝子を発現することが知られている少なくとも２０％、少なくとも４０％、少なくとも６０％、少なくとも８０％の骨髄細胞を有する骨髄試料中の遺伝子の発現レベルを分析することによって、当業者は、遺伝子の参照発現レベルとしてカットオフ値を決定することができ、これを使用して、未知の構成を有する細胞集団において遺伝子を発現する骨髄細胞のパーセンテージを示すことができる。
２つの遺伝子の発現レベルに関連して本明細書で用いられる用語「参照比」は、細胞又は試料におけるこれらの２つの遺伝子のレベルの比の有意性を決定するために使用することができる、当業者によって前もって決められる比を指す。２つの遺伝子の発現レベルの参照比は、当業者によって決定される参照細胞中のこれらの２つの遺伝子の発現レベルの比であってよい。参照比は、様々な試料細胞集団における２つの遺伝子の発現レベルの比の統計分析を通して当業者によって決定される、カットオフ値であってもよい。ある特定の実施形態では、参照比は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約３５、又は約５０である。
本明細書で使用される用語「参照比」は、対象における血液対骨髄芽球比（ＢＭＲ；また「参照ＢＭＲ」）に関連して、対象の末梢血芽球対骨髄芽球のパーセンテージの比の有意性を決定するために使用することができる、当業者によって予め決定される比を指す。参照ＢＭＲは、当業者によって決定される疾患集団におけるＢＭＲであり得る。参照ＢＭＲはまた、特定の集団（例えば、年齢、性別、民族、生活スタイル、又はその他には一致した集団）におけるＢＭＲの統計分析を通じて当業者によって決定されるカットオフ値であり得る。一部の実施形態では、参照ＢＭＲは、＜０．５、＜０．４、＜０．３、＜０．２、＜０．１、＜０．０９、＜０．０８、＜０．０７、＜０．０６、＜０．０５、＜０．０４、＜０．０３、０．０２又は＜０．０１である。
本明細書で使用される用語「骨髄芽球のパーセンテージ」、「末梢血芽球のパーセンテージ」、又は「血液対骨髄芽球の比」若しくは「ＢＭＲ」は、当業者によって決定されるように、末梢血芽球と骨髄芽球の数値のパーセンテージ又はパーセンテージの比を指す。白血球は、様々な複雑さ及び高度化のいくつかの技術を介して、当業者によって評価され得る。正常なＷＢＣ細胞又は異常なＷＢＣ、例えば、ＡＭＬ芽球は、特別に設計されたチャンバー内で、手動で又は自動カウンターを使用してカウントすることができる。後者は広く使用されており、手動の手法よりも高い精度と速度という利点がある。好中球、芽球及び他の分画の差を決定するために、当業者は血液の滴をスライドガラス上に広げ、空気乾燥させ、特異染色、例えば、Ｗｒｉｇｈｔ及びＭａｙ−Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ−Ｇｉｅｍｓａ技術を用いて染色することができる。次に、形態像及び染色の特徴に従って、所定数のＴ細胞をカウントし、分類する。自動差分数を行うための一連の自動カウンターが開発されている。
本明細書で使用される用語「絶対好中球数」又は「ＡＮＣ」は、対象の血液中に存在する好中球顆粒球（多形核細胞、ＰＭＮ、又は顆粒球としても公知である）の数の尺度を指す。ＡＮＣは、通常、より大きな血液パネル（「完全な血球数」）の一部として当業者によって決定される。ＡＮＣは、白血球（ＷＢＣ）の総数の測定値から計算される。典型的には、ＡＮＣは、成熟した好中球及び未熟な好中球（「バンド」）の合わせたパーセンテージに基づく：ＡＮＣ＝（（好中球％＋バンド％）×ＷＢＣ）／１００。
本明細書で用いるように、治療に関連して使用するときの用語「応答性」又は「応答性である」は、治療される疾患の症状の軽減又は減少における治療の効果を指す。例えば、孤立性好中球減少症の患者は、ＦＴＩ治療によって患者の赤血球（ＲＢＣ）数、血中ヘモグロビンレベル、血小板数若しくは白血球数が効果的に増加する場合、又はＲＢＣ若しくは血小板輸血依存患者を輸血非依存患者、例えば、特定の期間のＲＢＣ輸血又は血小板輸血の必要性とは無関係の患者に変換する場合、ＦＴＩ治療に応答性である。低末梢芽球、高骨髄芽球、骨髄芽球に対する末梢芽球の低い比、及び／又は孤立性好中球減少症を有するがん又はＭＤＳ患者に関連して、ＦＴＩ治療ががん増殖を効果的に阻害し、又はがん若しくはＭＤＳの発症を阻止し、がんの退縮を引き起こし、又はこの患者におけるがん若しくはＭＤＳの存在に関連する１つ以上の症状を遅延若しくは最小化する場合、患者はＦＴＩ治療に応答性である。孤立性好中球減少症を有する反応性のがん又はＭＤＳ患者はまた、ＦＴＩ治療を受けた後に血小板数若しくは白血球数の増加、又は輸血非依存性を示すことがある。
低末梢芽球及び高骨髄芽球、骨髄芽球に対する末梢芽球の低い比、及び／又は孤立性好中球減少症を有する患者の特定の治療に対する応答性は、完全又は部分的な応答として特徴付けることができる。「完全奏効」又は「ＣＲ」とは、以前に異常な血液学的研究（例えば、血小板数、白血球数、輸血依存）の正常化を伴う臨床的に検出可能な疾患の欠如を指す。低末梢芽球、高骨髄芽球、骨髄芽球に対する末梢芽球の低い比、及び／又はがん、白血病若しくはＭＤＳを有する孤立性好中球減少症の患者に関連して、ＣＲは、放射線検査、リンパ節、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）又は異常なモノクローナルタンパク質測定を指すことができる。
患者の「部分奏効」又は「ＰＲ」とは、血小板数、白血球数、芽球数、又は腫瘍評価の基準とみなされる特定の客観的基準を満たす輸血非依存性への変換などの血液学的パラメーターの部分的な正規化を指す。低末梢芽球及び高骨髄芽球を有する患者に関連して、骨髄芽球に対する末梢芽球の低い比、好中球減少症及び／又は孤立性好中球減少症の「部分奏効」又は「ＰＲ」とは、新しい病変の不在下におけるすべての測定可能な腫瘍負荷（すなわち、対象に存在する悪性細胞の数、又は腫瘍塊の測定された大きさ、又は異常なモノクローナルタンパク質の量）の部分的な低下を指すことがある。
当業者は、ＣＲ、ＰＲ又は治療への患者応答性の他のレベルを規定するために使用される臨床標準は、がんの異なるサブタイプによって異なってもよいことを理解するだろう。例えば、造血がんの場合、特定の治療に「応答性である」患者は、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）又は血液学的改善（ＨＩ）を有する患者と規定することができる（Ｌａｎｃｅｔら、Ｂｌｏｏｄ ２：２（２００６））。ＨＩは、５％未満の任意のリンパ節芽球数又はリンパ節芽球における少なくとも半分の低減と規定することができる。他方、特定の治療に「応答性でない」患者は、進行性疾患（ＰＤ）又は安定疾患（ＳＤ）を有する患者と規定することができる。進行性疾患（ＰＤ）は、リンパ節若しくは循環芽球％におけるベースラインからの＞５０％の増加、又は循環芽球の新しい出現（少なくとも２つの連続する機会において）と規定することができる。安定疾患（ＳＤ）は、ＣＲ、ＰＲ、ＨＩ又はＰＤの判定基準を満たしていない任意の応答と規定することができる。
当業者は、ＭＤＳ患者の応答基準を定義するために使用される臨床基準を理解する。応答基準は、骨髄芽球のパーセンテージ、細胞遺伝学、血球減少の改善、並びに血液学的改善の程度及び期間の変化を測定する（Ｓａｖｏｎａら、Ｂｌｏｏｄ １２５巻：１８５７〜６５頁（２０１５年））。輸血非依存性について、Ｓａｖｏｎａら（２０１５年）基準は、赤血球の血液学的改善を定義するために、治療前の輸血頻度又はＨｇｂの＞１．５ｇ／ｄＬの増加と比較して、８週間あたりの輸血回数の減少を評価する。血小板減少症が≧２０×１０９／Ｌである患者について３０×１０９／Ｌの血小板の絶対増加率、又は≦２０×１０９／Ｌ未満から≧２０×１０９／Ｌの増加、及び少なくとも１００％の改善が血小板の血液学的改善を定義する。治療前の好中球減少症が＜１×１０９／ＬであるＭＤＳ患者は、好中球の血液学的改善の資格があり、絶対上昇率が≧０．５×１０９／Ｌを超えると少なくとも１００％の増加が達成された。
本明細書で用いるように、用語「可能性」は、事象の確率を指す。条件が満たされるときに対象は特定の治療に応答性である「可能性が高い」とは、条件が満たされないときより条件が満たされるときに、対象が特定の治療に応答性である確率がより高いことを意味する。特定の治療に応答性である確率は、条件を満たさない対象と比較して特定の条件を満たす対象において、例えば５％、１０％、２５％、５０％、１００％、２００％又はそれ以上高くてもよい。例えば、孤立性好中球減少症を有する対象は、対象が高いＣＸＣＬ１２又は高いＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４発現比を有する場合、ＦＴＩ治療に応答性が「高い可能性」があり、これは、低ＣＸＣＬ１２又はＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４の発現比を有する対象と比較して、高ＣＸＣＬ１２又はＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４の発現比を有する対象において、ＦＴＩ治療に応答性である対象の確率が５％、１０％、２５％、５０％、１００％、２００％、又はそれ以上であることを意味する。
ＣＸＣＬ１２（又はストローマ細胞由来因子１）は、好中球及び白血病芽球細胞を含むリンパ球及び骨髄細胞に対する強力な走化性薬剤である。胚発生中、ＣＸＣＬ１２は、胎児の肝臓から骨髄への造血細胞の移動を指示し、成人期では、ＣＸＣＬ１２は、骨髄の骨髄細胞のホーミング、成熟及び維持に重要な役割を果たす。ＣＸＣＬ１２はまた、ＣＸＣＲ４依存性メカニズムを介して内皮前駆細胞を動員することにより、血管新生にも役割を果たす。ＣＸＣＬ１２は、赤脾髄及びリンパ節髄質索の中でも発現される。Ｐｉｔｔら、２０１５、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７：７５５〜７６８頁及びＺｈａｏら、２０１１、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０８：３３７〜３４２頁を参照。ヒトＣＸＣＬ１２の例示的なアミノ酸配列及び対応するコード核酸配列は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号：ＮＰ＿０００６００．１及びＮＭ＿０００６０９．６でそれぞれ見出すことができる。
ＣＸＣＲ４（フュージン又はＣＤ１８４としても公知である）は、７つの膜貫通ドメイン型Ｇタンパク質共役受容体のケモカイン受容体サブファミリーのメンバーであり、その天然のリガンドは、ＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ−１である。ＣＸＣＲ４は、胚形成中の造血系、心血管系、神経系の発生などの基本的なプロセスで重要な役割を果たす。また、造血幹細胞の骨髄へのホーミングを媒介する上で重要な役割を果たしており、主要な「ホーミング受容体」として公知である。ヒトＣＸＣＲ４の例示的なアミノ酸配列及び対応するコード核酸配列は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号：ＮＰ＿００１００８５４０．１及びＮＭ＿００１００８５４０．１でそれぞれ見出すことができる。
ＣＸＣＲ３（Ｇタンパク質共役受容体９（ＧＰＲ９）又はＣＤ１８３としても公知である）は、活性化されたヒトＣＤ４＋Ｔ細胞及びＴｒｅｇで発現し、エフェクター細胞の輸送を媒介することが知られている。ＣＸＣＲ４と同様に、ＣＸＣＲ３はまた、末梢血から骨髄への造血細胞のホーミングを誘導する「ホーミング受容体」としても公知である。ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号：ＮＭ＿００１５０４．１、ＮＭ＿００１１４２７９７．１、及びＫＪ８９１２７９．１のヒトＣＸＣＲ転写変異体の例示的なコード核酸配列。
ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２は、ＣＸＣモチーフに直接隣接するＥ−Ｌ−Ｒアミノ酸モチーフを有するＣＸＣケモカインを認識する密接に関連した受容体である。ＣＸＣＬ８（他にはインターロイキン−８としても公知である）とＣＸＣＬ６は両方ともヒトのＣＸＣＲ１に結合することができるが、ＣＸＣＬ１〜ＣＸＣＬ７などの他のすべてのＥＬＲ陽性ケモカインはＣＸＣＲ２のみに結合する。ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２は両方とも、哺乳動物の好中球の表面に発現する。ＣＸＣＲ３及びＣＸＣＲ４とは対照的に、ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２は、骨髄から末梢血への幹細胞動員において重要な役割を果たしており、「動員受容体」として公知である。ヒトＣＸＣＲ２転写変異体の例示的なコード核酸配列は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号：ＮＭ＿００１１６８２９８．１及びＮＭ＿００１５５７．３に見出すことができる。ヒトＣＸＣＲ１転写産物変異体の例示的なコード核酸配列は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号：ＡＹ９１６７６５．１及びＡＹ９１６７６４．１に見出すことができる。
一部の実施形態では、対象における骨髄ホーミングの兆候は、参照比より、１つ以上の動員受容体（例えば、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ１）発現に対する１つ以上のホーミング受容体（例えば、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ３）発現の高い比であり得る。例えば、対象における骨髄ホーミングの兆候は、参照比より、ＣＸＣＲ２に対するＣＸＣＲ４の発現の高い比であり得る；対象における骨髄ホーミングの兆候は、参照比より、ＣＸＣＲ１に対するＣＸＣＲ３の発現の高い比であり得る；又は、対象における骨髄ホーミングの兆候は、参照比より、ＣＸＣＲ２とＣＸＣＲ１の両方に対するＣＸＣＲ４とＣＸＣＲ３の両方の発現の高い比であり得る。
ＫＩＲ（キラー細胞免疫グロブリン様受容体）分子は、ナチュラルキラー細胞及びＴ細胞のある特定のサブセットによって発現される膜貫通糖タンパク質であり、例えば、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＫＩＲ２ＤＳ５、ＫＩＲ３ＤＬ１及びＫＩＲ３ＤＬ２が含まれる。ＫＩＲ２ＤＳ２は、特に一部の高齢者のＴ細胞で発現する。ヒトＫＩＲ３ＤＬ２の例示的なアミノ酸配列及び対応するコード核酸配列は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号：ＮＰ＿００１２２９７９６．１及びＮＭ＿００１２４２８６７．１でそれぞれ見出すことができる。
好中球減少症は、通常、１．５×１０９／Ｌ（１，５００／μｌ）未満の絶対好中球数（ＡＮＣ）として定義される疾患状態である。好中球減少症の重症度は、一般的に、好中球減少症の機能的結果に影響を及ぼす：１．０〜１．５×１０９／ＬのＡＮＣは、一般的に対象の宿主防御を損なわない。０．５〜１．０×１０９／ＬのＡＮＣは、例えば、免疫系の他のアームもまた損なわれている場合、感染のリスクをわずかに増加させる可能性がある。０．２〜０．５×１０９／ＬのＡＮＣは、ほとんどの患者の感染リスクの増加と高頻度で関連する。０．２〜０．５×１０９／Ｌ以下のＡＮＣは、日和見生物に感染しやすく、生命を脅かす重篤な感染症のリスクがあると考えられる。好中球減少症は、ウイルス感染、遺伝的障害、又はがんを含む多数の疾患に関連し得る。好中球減少症はまた、特定の化学療法剤又は抗生物質を含む特定の薬物治療に続発することもあり得る。好中球数の減少と特異的に関連する孤立性好中球減少症は、通常、複数の血球減少症、すなわち、複数の血球型の数が正常範囲と比較して減少する疾患状態と区別される。好中球減少症の診断は、典型的には、血球数、及び細胞遺伝学による骨髄検査に基づく。異なるタイプの孤立性好中球減少症の分類及び評価は、例えば、Ｎｅｗｂｕｒｇｅｒら、Ｓｅｍｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ．（２０１３年）５０巻（３号）、１９８〜２０６頁に記載されている。がん患者では、好中球減少症は、抗がん治療に二次的に発生するか、又は抗がん治療とは無関係に発生する。例えば、本開示は、部分的には、ＣＸＣＬ１２を発現するがんを有する対象が、ＦＴＩ治療、化学療法又は放射線などの抗がん療法の非存在下又は投与前に好中球減少症を示し得るという認識に基づく。
理論に束縛されるものではないが、ＣＸＣＬ１２を発現する骨髄を有する患者は、しばしば、末梢血芽球のパーセンテージが低く、骨髄芽球の骨髄ホーミングに続発する骨髄芽球のパーセンテージが高いと考えられている。骨髄間質細胞又は骨髄血管内皮細胞などの骨髄細胞によるＣＸＣＬ１２の高発現により骨髄中に芽球が保持される。
末梢血芽球の低いパーセンテージ、及び骨髄芽球の骨髄ホーミングに続発する骨髄芽球の高いパーセンテージは、例えば、末梢血芽球の割合が１５、１０、５、４、３、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、又は０．１％未満であり、骨髄芽球のパーセンテージが１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、又は６０％よりも高いことを決定することによって、当業者によって対象において検出され得る。
例えば、骨髄芽球のパーセンテージに対する末梢血芽球のパーセンテージの比が０．２、０．１、０．８、０．６、０．４、０．２、０．１、０．０８、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、又は０．０１よりも低いことを決定することにより、低ＢＭＲが、当業者によって対象において検出され得る。
理論に束縛されることなく、ＣＸＣＬ１２を発現する骨髄を有する患者は、好中球骨髄ホーミング、骨髄間質細胞又は骨髄血管内皮細胞などの骨髄細胞によるＣＸＣＬ１２の高発現による骨髄での好中球の保持に続発する孤立性好中球減少症をしばしば示すと考えられる。
骨髄ホーミングに続発する好中球減少症は、例えば、ＡＮＣカウントが１．５×１０９細胞／Ｌ、１．４×１０９細胞／Ｌ、１．２×１０９細胞／Ｌ、１．０×１０９細胞／Ｌ、０．８×１０９細胞／Ｌ、０．６×１０９細胞／Ｌ、０．５×１０９細胞／Ｌ、０．４×１０９細胞／Ｌ又は０．２×１０９細胞／Ｌ血液未満であることを決定することにより、当業者によって対象において検出され得る。一部の実施形態では、骨髄ホーミングに続発する好中球減少症は、例えば、好中球分画（（ＡＮＣ／ＷＢＣ）×１００）が５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、又は１０％未満であることを決定することにより、当業者によって対象において検出され得る。
孤立性好中球減少症は、例えば、絶対好中球数（ＡＮＣ）が１．５×１０９細胞／Ｌ、１．４×１０９細胞／Ｌ、１．２×１０９細胞／Ｌ、１．０×１０９細胞／Ｌ、０．８×１０９細胞／Ｌ、０．６×１０９細胞／Ｌ、０．５×１０９細胞／Ｌ、０．４×１０９細胞／Ｌ又は０．２×１０９細胞／Ｌ血液未満であり、ＷＢＣ数が通常の、例えば２×１０９細胞／Ｌ血液の下限よりも高いことを決定することにより、当業者によって対象において検出され得る。
少なくとも一部のがん又はＭＤＳ患者は、孤立性好中球減少症を含む好中球減少症を有し、ＣＸＣＬ１２を発現する骨髄を有する。理論に拘束されるものではないが、患者は、がん又はＭＤＳ細胞によって産生された因子によって、骨髄ＣＸＣＬ１２産生間質又は骨髄血管内皮細胞の刺激によるＣＸＣＬ１２及び／又は他の骨髄因子の高産生に続発するＣＸＣＬ１２を発現する骨髄を有すると考えられる。
一部の実施形態では、好中球減少症は、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４シグナル伝達経路のエレメントにおける過剰活性化突然変異を伴う遺伝的疾患に関連している場合がある。一部の実施形態では、好中球減少症は、いぼ、低がんマグロブリン血症、感染症、ミエロカトキシス（ＷＨＩＭ）症候群に関連する。ＣＸＣＲ４の過剰活性化トランケーション突然変異は、例えば、Ｇｕｌｉｎｏら、（２００４年）Ｂｌｏｏｄ １０４巻：４４４〜４５２頁に記載されている。一部の実施形態では、好中球減少症は、ＣＸＣＲ４の過剰活性化突然変異、及び疾患ワルデンストレームマクログロブリン血症に関与する細胞によって作られ、分泌される循環抗体、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）の正常レベルよりも高いレベルを有する患者において観察される（Ｈｕｎｔｅｒら（２０１６年）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３５巻：９９４〜１００１頁）。
リンパ腫は、最も一般的な血液がんである。リンパ腫の２つの主要な形態は、ホジキンリンパ腫又はＨＬ、及び非ホジキンリンパ腫又はＮＨＬである。リンパ腫は、リンパ球と呼ばれる免疫系の細胞が増殖し、制御されずに増加するときに起こる。がん性リンパ球は、リンパ節、脾臓、血液又は他の器官を含む体の多くの部分に移動して、腫瘍を形成することができる。リンパ腫は、最も一般的にリンパ節に影響を及ぼす。リンパ腫が拡がると、脾臓、肝臓、骨髄、又は骨に拡がることがある。
体は、リンパ腫に発達することができるリンパ球の２つの主要なタイプ：Ｂ細胞及びＴ細胞を有する。
ＰＴＣＬは、成熟したＴ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞から発生する一群の稀で、通常攻撃的な（急成長する）ＮＨＬからなる。ＰＴＣＬは、全体的にすべてのＮＨＬ症例の約５から１０パーセントを占め、米国における１年当たり概ね５，０００人の患者の年発生率に相当する。一部の推定によると、ＰＴＣＬの発生率は有意に増加しており、発生率の増加は加齢人口集団に起因している可能性がある。
ＰＴＣＬは、例えば、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、ＡＬＫ陽性；ＡＬＣＬ、ＡＬＫ陰性；血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）；腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫；節外性ナチュラルキラー（ＮＫ）Ｔ細胞リンパ腫、鼻タイプ；肝脾Ｔ細胞リンパ腫；ＰＴＣＬ、他に特定されない（ＮＯＳ）；及び皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫を含む、様々なサブタイプに下位分類される。これらのサブタイプの各々は、それらの明瞭な臨床上の差に基づいて別個の疾患であると一般的に考えられる。これらのサブタイプのほとんどは、稀である；３つの最も一般的なサブタイプはＰＴＣＬ ＮＯＳ、ＡＩＴＬ及びＡＬＣＬであり、これらは全体的にすべてのＰＴＣＬ症例の概ね７０パーセントを占める。本明細書の一部の実施形態では、ＰＴＣＬは再発性又は難治性のＰＴＣＬである。他の実施形態では、ＰＴＣＬは、以前に治療されなかったＰＴＣＬである。
ＡＩＴＬは、腫瘍細胞構成要素及び非腫瘍細胞構成要素によって組織学的に特徴付けられる。腫瘍細胞構成要素は、ろ胞性ヘルパーＴ細胞（ＴＦＨ）と呼ばれるリンパ節胚中心に位置する固有のＴ細胞サブセットに由来する多型性中型新生物細胞を含む。ＴＦＨは、ＣＸＣＬ１３、ＶＣＡＭ１、ａｎｇｐｔ１などのいくつかの因子を発現する。ＣＸＣＬ１３は、間葉性細胞においてＣＸＣＬ１２の発現を誘導することができる。ＶＥＧＦ及びアンギオポエチンは、ＣＸＣＬ１２を発現する内皮細胞の細静脈の形成を誘導する。非腫瘍細胞構成要素は、顕著な樹枝状の血管、ろ胞性樹状細胞の増殖及び散在性のＥＢＶ＋Ｂ細胞芽球を含む。樹枝状の血管の可視化は、ＡＩＴＬの診断の特質である。血管（内皮細静脈）を可視化することによって、ＣＸＣＬ１２発現内皮細胞を同定することができる。血管内皮細胞におけるＣＸＣＬ１２発現の標的化喪失は、リンパ節、脾臓及び骨髄におけるＴ細胞腫瘍の喪失に変換される（Ｐｉｔｔら（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７：７５５〜７６８頁）。これらは、Ｔ−ＬＬだけでなく、ＡＩＴＬ及び他のＰＴＣＬ腫瘍についての腫瘍位置でもある。
ＭＤＳは、骨髄が、十分な健康なＲＢＣ、ＷＢＣ又は血小板を作ることができない稀な障害のファミリーである。これは、骨髄が、異常な形状、サイズ、又は外観を有する多数の未発達の、又は未熟な細胞を産生しているために生じる。骨髄が正常な細胞を産生しないため、ＭＤＳの患者は、好中球減少症、低いＲＢＣ数（貧血）、低い血小板数（血小板減少症）を含む、低いＷＢＣ数によって影響を受ける場合がある。ほとんどの専門家は、ＭＤＳが骨髄がんの一種であることに同意している。ＭＤＳには多数のサブタイプがある。いくつかの場合は軽度であるが、他はより重症であり、ＡＭＬになるリスクが高くなる。ほとんどの患者は、ＲＢＣ及び血小板の頻繁な輸血を含む、正常な細胞数を回復するための治療を必要とする。これらの患者は輸血依存と呼ばれる。
慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）は、白血病の一種である。ＣＭＭＬは、ＭＤＳ及び骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）の特徴を有し、血液細胞の過剰産生によって特徴付けられる障害である。この理由で、ＣＭＭＬは、２００２年にＭＤＳ／ＭＰＮ重複障害とみなされる。ＣＭＭＬの診断のために、世界保健機関（ＷＨＯ）は、血中単球数が＞１×１０９／Ｌであり、ＰＤＧＦＲＡ又はＰＤＧＦＲＢ遺伝子におけるフィラデルフィア染色体又は突然変異が存在する必要がなく、骨髄又は末梢芽球数が＜２０％未満でなければならず、骨髄血球の少なくとも１つの系統の異形成が存在する必要があると陳述する。ＣＭＭＬは、２つのタイプにサブ分類される。血中に、タイプ１は５％未満の芽球を有し、タイプ２は５〜２０％の芽球を有する。
ＡＭＬは、血液細胞の骨髄系のがんである。ＡＭＬは、骨髄に蓄積して正常なＷＢＣの産生を妨げ得る異常な骨髄性ＷＢＣの急速な増殖によって特徴付けられる。ＡＭＬは、成人を冒す最も一般的な急性白血病であり、その発生率は年齢と共に増加する。ＡＭＬは米国におけるがん死のおよそ１．２％を占め、その発生率は集団の加齢に従って増加すると一般的に予想される。ＡＭＬ症状は白血病細胞による正常な骨髄の置換に関係すると考えられ、それは、赤血球、血小板及び正常な白血球の減少を引き起こし得る。ＡＭＬ症候群には、貧血による疲労及び息切れ、血小板減少症による打撲傷及び出血、好中球減少症による感染リスクの増加が含まれ得る。ＡＭＬは、しばしば急速に進行し、治療せずに放置すると、典型的には数週間又は数ヶ月以内に死に至る。
慢性的な骨髄性の白血病としても公知である慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、骨髄の特定の血液形成細胞で発生するがんの一種である。ＣＭＬでは、フィラデルフィア染色体と呼ばれる遺伝的変化が、骨髄細胞−赤血球、血小板、及びほとんどのタイプの白血球（リンパ球を除く）を作る細胞−の初期（未熟）バージョンで起こる。フィラデルフィア染色体の分子的帰結は、キメラ遺伝子ＢＣＲ−ＡＢＬの形成であり、これはＷＢＣをＣＭＬ細胞に変える。白血病細胞は、増殖して分裂し、骨髄に蓄積して血液中に溢れ出す。やがて、細胞は脾臓を含む、身体の他の部分に定着することもある。ＣＭＬは、かなり増殖が遅い白血病であるが、治療が困難な急成長の急性白血病に変化することもある。
Ａ．方法
ＦＴＩによる治療のために骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する疾患又は障害を有する対象を選択する方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、疾患又は障害は骨髄疾患である。一部の実施形態では、疾患又は障害はがんである。一部の実施形態では、疾患又は障害は骨髄がんである。一部の実施形態では、疾患又は障害はＣＸＣＬ１２を発現するがんである。一部の実施形態では、疾患又は障害は好中球減少症である。一部の実施形態では、疾患又は障害は、ＷＨＩＭ症候群又はワルデンストレームマクログロブリン血症などの骨髄ＣＸＣＲ４過剰活性を伴う遺伝的疾患又は障害である。一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する疾患又は障害を有する対象は、ＣＸＣＬ１２を発現する骨髄を有する。
骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する疾患又は障害を有する対象は、（ａ）絶対好中球数（ＡＮＣ）参照値よりも低いＡＮＣ；（ｂ）血液対骨髄芽球比（ＢＭＲ）参照値よりも低いＢＭＲ、及び／又は（ｃ）末梢芽球数参照値よりも低い末梢芽球数、及び任意選択で骨髄芽球数参照値よりも高い骨髄芽球数を含む、骨髄細胞の骨髄ホーミングの１つ以上の兆候を示す場合がある。一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する疾患又は障害を有する対象は、骨髄ホーミングのさらなる兆候：（ｄ）参照値よりも高いＣＸＣＬ１２発現、若しくは参照比よりも高い、特定の他の遺伝子（例えば、ＣＸＣＲ４又はＨＲＡＳ）に対するＣＸＣＬ１２発現の比、及び／又は参照値よりも高いＣＸＣＲ４の発現、若しくは参照比よりも高い１つ以上のホーミング受容体（例えば、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ３）の発現対１つ以上の動員受容体（例えば、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ１）の発現の比を示すことがある。一部の実施形態では、対象におけるＣＸＣＲ２及びＣＸＣＲ１発現に対するＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ３発現の比は、参照比よりも高い。一部の実施形態では、対象におけるＣＸＣＲ２発現に対するＣＸＣＲ４発現の比は、参照比よりも高い。対象におけるＣＸＣＲ４発現対ＣＸＣＲ２発現比は、参照比よりも高い。
一態様では、疾患又は障害を有する対象において骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連する疾患又は障害を治療する方法が本明細書で提供され、（ａ）絶対好中球数（ＡＮＣ）参照値よりも低いＡＮＣ、（ｂ）血液対骨髄芽球比（ＢＭＲ）参照値よりも低いＢＭＲ、及び／又は（ｃ）末梢芽球数参照値よりも低い末梢芽球数、及び任意選択で骨髄芽球数参照値よりも高い骨髄芽球数を含む、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有する対象に基づいて対象にＦＴＩの治療的有効量を選択的に投与することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩの治療的有効量は、さらに（ｄ）参照値よりも高いＣＸＣＬ１２及び／若しくはＣＸＣＲ４発現、又はＣＸＣＲ４又はＨＲＡＳに対するＣＸＣＬ１２のより高い比、及び／若しくは参照比よりも高い、１つ以上の動員受容体（例えば、ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２）に対する１つ以上のホーミング受容体（ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ３）比を有する対象を基準にして対象に投与される。
一部の実施形態では、ＡＮＣ参照値は、例えば、対象からの血液試料で決定した場合、１，５００／μｌ、１，４００／μｌ、１，３００／μｌ、１，２００／μｌ、１，１００／μｌ、１，０００／μｌ、９００／μｌ、８００／μｌ、７００／μｌ、６００／μｌ、５００／μｌ、４００／μｌ、３００／μｌ又は２００／μｌである。一部の実施形態では、ＡＮＣ参照値は１，０００／μｌである。
一部の実施形態では、骨髄ホーミングの兆候には、例えば、対象からの血液試料で決定した場合、ＡＮＣ参照値未満のＡＮＣ、及び正常範囲内又は正常範囲よりも高いＷＢＣ数が含まれる。一部の実施形態では、ＡＮＣ参照値は、ＡＮＣ１，５００／μｌ、１，４００／μｌ、１，３００／μｌ、１，２００／μｌ、１，１００／μｌ、１，０００／μｌ、９００／μｌ、８００／μｌ、７００／μｌ、６００／μｌ、５００／μｌ、４００／μｌ、３００／μｌ又は２００／μｌであり、ＷＢＣは＞１，８００／μｌ、＞１，９００／μｌ、＞２，０００／μｌ、＞２，１００／μｌ、又は＞２，２００／μｌである。一部の実施形態では、ＡＮＣ参照値は１，０００／μｌであり、ＷＢＣ数は＞２，０００／μｌである。
一部の実施形態では、ＡＮＣ参照値は、好中球分画（（ＡＮＣ／ＷＢＣ）×１００）である。一部の実施形態では、ＡＮＣ参照値は、例えば、対象からの血液試料で決定した場合、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％又は１０％の好中球分画である。一部の実施形態では、ＡＮＣ参照値は、正常範囲内又は正常範囲よりも高いＷＢＣ数（例えば、ＷＢＣ １，８００／μｌ〜２，０００／μｌ）を有する対象における５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％又は１０％の好中球分画（（ＡＮＣ／ＷＢＣ）×１００）である。一部の実施形態では、ＡＮＣ参照値は、ＷＢＣ数＞２，０００／μｌを有する対象における４０％の好中球分画である。
一部の実施形態では、ＢＭＲ参照値は、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２又は０．０１である。一部の実施形態では、ＢＭＲ参照値は０．０３である。
一部の実施形態では、末梢血芽球数参照値は、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％の末梢血芽球である。一部の実施形態では、末梢血芽球数参照値は、例えば、対象からの血液試料において決定した場合、１％の末梢血芽球である。
一部の実施形態では、骨髄芽球数参照値は、例えば、対象からの骨髄試料で決定した場合、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％又は７５％の骨髄芽球である。一部の実施形態では、骨髄芽球参照値は４５％の骨髄芽球である。
一部の実施形態では、骨髄ホーミングの兆候は、ＡＮＣ＜１，０００／μｌ、ＢＭＲ＜０．３、及び／又は低い末梢芽細胞数＜１％のうちの１つ以上を含む。
一部の実施形態では、骨髄ホーミングの兆候には、ＡＮＣ＜１，０００／μｌ、ＢＭＲ＜０．３、及び／又は骨髄芽球数＞４０％を伴う末梢芽球数＜１０％のうちの１つ以上が含まれる。
一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候には、（ａ）絶対好中球数（ＡＮＣ）参照値よりも低いＡＮＣが含まれる。一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候には、（ａ）絶対好中球数（ＡＮＣ）参照値よりも低いＡＮＣ、及び（ｄ）参照値よりも高いＣＸＣＬ１２及び／若しくはＣＸＣＲ４発現、又は参照比と比較して、ＣＸＣＲ４若しくはＨＲＡＳに対するＣＸＣＬ１２発現のより高い比、及び／又は動員受容体（例えば、ＣＸＣＲ２）に対するホーミング受容体（例えば、ＣＸＣＲ４）発現のより高い比が含まれる。
一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候には、（ｂ）血液対骨髄芽球比（ＢＭＲ）参照値よりも低いＢＭＲが含まれる。一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候には、（ｂ）血液対骨髄芽球比（ＢＭＲ）参照値よりも低いＢＭＲ、及び（ｄ）参照値よりも高いＣＸＣＬ１２及び／若しくはＣＸＣＲ４発現、又は参照比と比較して、ＣＸＣＲ４若しくはＨＲＡＳに対するＣＸＣＬ１２発現のより高い比、及び／又は１つ以上の動員受容体（例えば、ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２）に対する１つ以上のホーミング受容体（例えば、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ３）のより高い発現比が含まれる。
一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候には、（ｃ）末梢芽球数参照値よりも低い末梢芽球数、及び任意選択で骨髄芽球数参照値よりも高い骨髄芽球数が含まれる。一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候には、（ｃ）末梢芽球数参照値よりも低い末梢芽球数、及び任意選択で骨髄芽球数参照値よりも高い骨髄芽球数、並びに（ｄ）参照値よりも高いＣＸＣＬ１２及び／若しくはＣＸＣＲ４発現、又は参照比と比較して、ＣＸＣＲ４若しくはＨＲＡＳに対するＣＸＣＬ１２発現のより高い比、及び／又は１つ以上の動員受容体（例えば、ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２）に対する１つ以上のホーミング受容体（例えば、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ３）のより高い発現比が含まれる。
一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候には、（ａ）絶対好中球数（ＡＮＣ）参照値よりも低いＡＮＣ、及び（ｂ）血液対骨髄芽球比（ＢＭＲ）参照値よりも低いＢＭＲが含まれる。一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候には、（ａ）絶対好中球数（ＡＮＣ）参照値よりも低いＡＮＣ、（ｂ）血液対骨髄芽球比（ＢＭＲ）参照よりも低いＢＭＲ、及び（ｄ）参照値よりも高いＣＸＣＬ１２及び／若しくはＣＸＣＲ４発現、又は参照比と比較して、ＣＸＣＲ４若しくはＨＲＡＳに対するＣＸＣＬ１２発現のより高い比、及び／又は１つ以上の動員受容体（例えば、ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２）に対する１つ以上のホーミング受容体（例えば、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ３）のより高い発現比が含まれる。
一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候には、（ａ）絶対好中球数（ＡＮＣ）参照値よりも低いＡＮＣ、並びに（ｃ）末梢芽球数参照値よりも低い末梢芽球数、及び任意選択で骨髄芽球数の参照値よりも高い骨髄芽球数が含まれる。一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候には、（ａ）絶対好中球数（ＡＮＣ）参照値よりも低いＡＮＣ、（ｃ）末梢芽球数参照値よりも低い末梢芽球数、及び任意選択で骨髄芽球数参照値よりも高い骨髄芽球数、並びに（ｄ）参照値よりも高いＣＸＣＬ１２及び／若しくはＣＸＣＲ４発現、又は参照比と比較して、ＣＸＣＲ４若しくはＨＲＡＳに対するＣＸＣＬ１２発現のより高い比、及び／又は１つ以上の動員受容体（例えば、ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２）に対する１つ以上のホーミング受容体（例えば、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ３）のより高い発現比が含まれる。
一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候は、（ｂ）血液対骨髄芽球比（ＢＭＲ）参照値よりも低いＢＭＲ、並びに（ｃ）末梢芽球数参照値よりも低い末梢芽球数、及び任意選択で骨髄芽球数参照値よりも高い骨髄芽球数が含まれる。一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候には、（ｂ）血液対骨髄芽球比（ＢＭＲ）参照値よりも低いＢＭＲ、（ｃ）末梢芽球数参照値よりも低い末梢芽球数、及び任意選択で骨髄芽球数参照値よりも高い骨髄芽球数、並びに（ｄ）参照値よりも高いＣＸＣＬ１２及び／若しくはＣＸＣＲ４発現、又は参照比と比較して、ＣＸＣＲ４若しくはＨＲＡＳに対するＣＸＣＬ１２発現のより高い比、及び／又は１つ以上の動員受容体（例えば、ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２）に対する１つ以上のホーミング受容体（例えば、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ３）のより高い発現比が含まれる。
一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候には、（ａ）絶対好中球数（ＡＮＣ）参照値よりも低いＡＮＣ、（ｂ）血液対骨髄芽球比（ＢＭＲ）参照値よりも低いＢＭＲ、並びに（ｃ）末梢芽球数参照値よりも低い末梢芽球数、及び任意選択で骨髄芽球数参照値よりも高い骨髄芽球数値が含まれる。一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候には、（ａ）絶対好中球数（ＡＮＣ）参照値よりも低いＡＮＣ、（ｂ）血液対骨髄芽球比（ＢＭＲ）参照値よりも低いＢＭＲ、（ｃ）末梢芽球数参照値よりも低い末梢芽球数、及び任意選択で、骨髄芽球数参照値よりも高い骨髄芽球数、並びに（ｄ）参照値よりも高いＣＸＣＬ１２及び／若しくはＣＸＣＲ４発現、又は参照比と比較して、ＣＸＣＲ４若しくはＨＲＡＳに対するＣＸＣＬ１２発現のより高い比、及び／又は１つ以上の動員受容体（例えば、ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２）に対する１つ以上のホーミング受容体（例えば、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ３）のより高い発現比が含まれる。
一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候に関連する疾患又は障害はがんである。一部の実施形態では、がんはリンパ腫である。一部の実施形態では、リンパ腫は、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、他に特定されないＰＴＣＬ（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）−未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性、ＡＬＣＬ−ＡＬＫ陰性、腸疾患関連のＴ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）Ｔ細胞リンパ腫−鼻タイプ、肝脾Ｔ細胞リンパ腫又は皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、ＡＩＴＬである。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、ＰＴＣＬ−ＮＯＳである。具体的な実施形態では、リンパ腫は、ＣＴＣＬである。ある特定の実施形態では、がんは、白血病である。具体的な実施形態では、白血病は、ＡＭＬ（例えば、新たに診断されたＡＭＬ又は再発性若しくは難治性のＡＭＬ）である。具体的な実施形態では、白血病は、Ｔ細胞白血病である。具体的な実施形態では、白血病は、ＣＭＬである。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＭＬである。一部の実施形態では、がんはＭＤＳである。本明細書で提供される方法は、部分的には、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候に関連するがんを有する対象が、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いという認識に基づいている。このような対象は、例えば、好中球減少症、又は孤立性好中球減少症（例えば、ＡＮＣ＜１，５００細胞／μｌなどの低ＡＮＣ）、又は低ＢＭＲ（例えば、ＢＭＲ＜０．１）、又は低パーセンテージの末梢芽球（例えば、＜５％）によって特徴付けられ得、骨髄芽球の割合が高い場合とそうでない場合（例えば、＞４５％）がある。一部の実施形態では、ＦＴＩの臨床的恩恵は、特定の遺伝子及び遺伝子変異体の発現レベルに関連付けられる。例えば、本明細書で提供される方法は、部分的には、骨髄、リンパ節、或いは高レベルのＣＸＣＬ１２発現、又はＣＸＣＲ４発現若しくはＨＲＡＳ発現に対するＣＸＣＬ１２発現の高い比を発現する他の器官に腫瘍を有する患者が、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高く、孤立性好中球減少症、又は低ＢＭＲ、又は高骨髄芽球を伴う若しくは伴わない低末梢血芽球、及び／又はＣＸＣＬ１２の高発現、又は他の遺伝子、例えば、骨髄におけるＣＸＣＲ４若しくはＨＲＡＳに対する発現に関連したＣＸＣＬ１２発現の高い比を有する患者集団の選択が骨髄がんのＦＴＩ治療の全体的な応答率を増加させることができるという認識に基づく。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１２の高発現、又は他の遺伝子、例えば、リンパ器官のＣＸＣＲ４又はＨＲＡＳに対する発現に関連するＣＸＣＬ１２発現の高い比は、リンパ腫のＦＴＩ治療の全体的な応答率を増加させることができる。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。一部の実施形態では、患者は、骨髄においてＣＸＣＲ４を過剰発現し、ＣＸＣＲ２に対するＣＸＣＲ４発現の高い比を有する再発性又は難治性ＡＭＬ患者である。一部の実施形態では、患者は、ＣＸＣＲ１に対するＣＸＣＲ３発現の高い比を有する再発性又は難治性ＡＭＬ患者である。一部の実施形態では、患者は、ＣＸＣＲ２及びＣＸＣＲ１発現に対するＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ３発現の高い比を有する再発性又は難治性ＡＭＬ患者である。
したがって、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有するがん患者をＦＴＩで選択的に治療することにより、がんのＦＴＩ治療の応答性を増加させる方法が、本明細書で提供される。骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有するがん患者に基づいて、ＦＴＩ治療のためのがん患者集団を選択するための方法も、本明細書で提供される。骨髄細胞ホーミングの兆候を有する対象に基づいて、がんを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法も、本明細書で提供される。一部の実施形態では、がん患者は、特定の遺伝子発現パターンを有するリンパ腫を有する。一部の実施形態では、がん患者はＣＸＣＬ１２を発現するがんを有する。
別の態様では、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有する好中球減少症患者をＦＴＩで選択的に治療することにより、好中球減少症に対するＦＴＩ治療の応答性を増加させる方法が、本明細書で提供される。骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有する好中球減少症患者に基づいて、ＦＴＩ治療のために好中球減少症の患者集団を選択する方法も、本明細書で提供される。骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有する対象に基づいて、好中球減少症を有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法も、本明細書で提供される。
別の態様では、遺伝的疾患又は障害、及び骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有する患者をＦＴＩで選択的に治療することによって、ＷＨＩＭ症候群又はワルデンストレームマクログロブリン血症などの骨髄ＣＸＣＲ４過剰活性を伴う遺伝的疾患又は障害に対するＦＴＩ治療の応答性を増加させる方法が、本明細書で提供される。骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を示す遺伝的疾患又は障害を有する患者に基づいて、ＦＴＩ治療のために骨髄ＣＸＣＲ４過剰活性を伴う遺伝的疾患又は障害を有する患者集団を選択する方法も、本明細書で提供される。骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有する対象に基づいて、ＦＴＩ治療のために骨髄ＣＸＣＲ４過剰活性を伴う遺伝性疾患又は障害を有する対象の応答性を予測する方法も、本明細書で提供される。
一部の実施形態では、がんを有し、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む、対象においてがんを治療する方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、がんを有する対象は、対象について、例えば、ＡＮＣ、ＢＭＲ、末梢及び／又は骨髄芽球数、遺伝子発現パターン、又はその組み合わせを決定するために、対象からの試料を分析することにより骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されている。一部の実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して、対象が骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を示すことを決定することを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して、対象について、ＡＮＣ、ＢＭＲ、末梢及び／又は骨髄芽球数、遺伝子発現パターン、又はそれらの組み合わせを決定することを含む。
一部の実施形態では、好中球減少症を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与し、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を示すことを含む、対象において好中球減少症を治療する方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、好中球減少症を有する対象は、対象について、例えば、ＡＮＣ、ＢＭＲ、末梢及び／又は骨髄芽球数、遺伝子発現パターン、又はそれらの組み合わせを決定するために、対象からの試料を分析することにより骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されている。一部の実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して、対象が骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を示すことを決定することを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して、対象についてＡＮＣ、ＢＭＲ、末梢及び／又は骨髄芽球数、遺伝子発現パターン、又はそれらの組み合わせを決定することを含む。
一部の実施形態では、遺伝的疾患又は障害を有し、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む、対象において骨髄ＣＸＣＲ４過剰活性を伴う遺伝的疾患又は障害、例えば、ＷＨＩＭ症候群又はワルデンストレームマクログロブリン血症を治療する方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、遺伝的疾患又は障害を有する対象は、例えば、対象について、ＡＮＣ、ＢＭＲ、末梢及び／又は骨髄芽球数、遺伝子発現パターン、又はその組み合わせを決定するために、対象からの試料を分析することによって骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されている。一部の実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して、対象が骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を示すことを決定することを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して、対象についてＡＮＣ、ＢＭＲ、末梢及び／又は骨髄芽球数、遺伝子発現パターン、又はそれらの組み合わせを決定することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象から試料を得ることも含む。本明細書で提供される方法において使用される試料は、対象からの体液又は対象からの腫瘍生検を含む。
一部の実施形態では、本方法において使用される試料は、生検（例えば、腫瘍生検）を含む。生検は、任意の器官又は組織、例えば、皮膚、肝臓、肺、心臓、結腸、腎臓、骨髄、歯、リンパ節、毛髪、脾臓、脳、乳房又は他の器官からのものであってよい。対象から試料を単離するために、当業者に公知である任意の生検技術、例えば、開放生検、閉鎖生検、コア生検、切開生検、切採生検又は微細針吸引生検を使用することができる。一部の実施形態では、本方法で使用される試料は、吸引物（例えば、骨髄吸引物）を含む。一部の実施形態では、試料は、リンパ節生検である。一部の実施態様では、試料は、凍結組織試料であってよい。一部の実施形態では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋（「ＦＦＰＥ」）組織試料であってよい。一部の実施形態では、試料は、脱パラフィンされた組織切片であってよい。
一部の実施形態では、試料は、体液試料である。体液の非限定例には、血液（例えば、末梢全血、末梢血）、血漿、骨髄、羊水、体液水、胆汁、リンパ、月経、血清、尿、脳及び脊髄を囲む脳脊髄液、骨関節を囲む滑液が含まれる。
一部の実施形態では、試料は、血液試料である。血液試料は、全血試料、部分精製血液試料又は末梢血試料であってよい。血液試料は、例えばＩｎｎｉｓら編、ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９９０）に記載される従来の技術を使用して得ることができる。白血球は、従来技術又は市販キット、例えばＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐキット（Ｓｔｅｉｎ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、Ｃａｎａｄａ）を使用して血液試料から分離することができる。白血球、例えば単核細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、単球、顆粒球又はリンパ球の亜集団は、従来の技術、例えば磁気活性化細胞選別（ＭＡＣＳ）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、Ａｕｂｕｒｎ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）又は蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用してさらに単離することができる。
一実施形態では、血液試料は、約０．１ｍＬから約１０．０ｍＬ、約０．２ｍＬから約７ｍＬ、約０．３ｍＬから約５ｍＬ、約０．４ｍＬから約３．５ｍＬ、又は約０．５ｍＬから約３ｍＬである。別の実施形態では、血液試料は、約０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０又は１０．０ｍＬである。
一実施形態では、試料は、骨髄試料である。骨髄試料を得る手順は、骨髄生検及び骨髄吸引を非限定的に含めて、当技術分野で周知である。骨髄は、液部分及びより多くの固体部分を有する。骨髄生検では、固体部分の試料が採取される。骨髄吸引では、液部分の試料が採取される。骨髄生検及び骨髄吸引は同時に行うことができ、骨髄検査と呼ぶことができる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用される試料は、複数の細胞を含む。そのような細胞には任意のタイプの細胞、例えば、幹細胞、血液細胞（例えば、ＰＢＭＣ）、リンパ球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、単球、顆粒球、免疫細胞、又は腫瘍若しくはがん細胞を含めることができる。特異的細胞集団は、市販抗体の組み合わせを使用して得ることができる（例えば、Ｑｕｅｓｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ（Ｓａｎ Ｊｕａｎ Ｃａｐｉｓｔｒａｎｏ、Ｃａｌｉｆ．）；Ｄａｋｏ（Ｄｅｎｍａｒｋ））。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用される試料は、ＰＢＭＣを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用される試料は、罹患組織からの複数の細胞、例えば、対象からの腫瘍試料を含む。一部の実施形態では、細胞は、腫瘍生検又は腫瘍外植片などの腫瘍組織から得ることができる。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用される細胞の数は、単一細胞から約１０９個細胞までの範囲内であってよい。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用される細胞の数は、約１×１０４、５×１０４、１×１０５、５×１０５、１×１０６、５×１０６、１×１０７、５×１０７、１×１０８又は５×１０８個である。
対象から採集される細胞の数及びタイプは、例えば、標準の細胞検出技術、例えばフローサイトメトリー、細胞選別、免疫細胞化学（例えば、組織特異的又は細胞マーカー特異的抗体による染色）、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、磁気活性化細胞選別（ＭＡＣＳ）を使用して形態及び細胞表面マーカーの変化を測定することによって、光学若しくは共焦顕微鏡検査を使用した細胞の形態の検査によって、並びに／又は当技術分野で周知である技術、例えばＰＣＲ及び遺伝子発現プロファイリングを使用して遺伝子発現の変化を測定することによってモニタリングすることができる。これらの技術は、１つ以上の特定のマーカーに陽性である細胞を同定するために使用することもできる。蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）は、細胞を含む粒子を粒子の蛍光特性に基づいて分離するための周知の方法である（Ｋａｍａｒｃｈ、１９８７、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ、１５１：１５０〜１６５頁）。個々の粒子における蛍光部分のレーザー励起は、混合物からの陽性及び陰性の粒子の電磁気分離を可能にする小電荷をもたらす。一実施形態では、細胞表面マーカー特異的抗体又はリガンドは、異なる蛍光標識で標識される。細胞はセルソーターを通して処理され、使用する抗体に結合するそれらの能力に基づく細胞の分離を可能にする。ＦＡＣＳで選別された粒子は、分離及びクローニングを促進するために、９６ウェル又は３８４ウェルプレートの個々のウェルに直接的に沈着させることができる。
ある特定の実施形態では、細胞のサブセットが本明細書で提供される方法において使用される。細胞の特異的集団を選別及び単離する方法は当技術分野で周知であり、細胞のサイズ、形態又は細胞内若しくは細胞外のマーカーに基づくことができる。そのような方法には、限定されずに、フローサイトメトリー、フローソーティング、ＦＡＣＳ、ビーズベースの分離、例えば磁気細胞選別、サイズに基づく分離（例えば、篩、障害物のアレイ又はフィルター）、微流動装置での選別、抗体ベースの分離、沈降、親和性吸着、親和性抽出、密度勾配遠心法、レーザーキャプチャーマイクロダイセクション等が含まれる。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、血球数又は骨髄細胞数を含むことができる。血球数は、例えば、訓練された採血専門医（ｐｈｅｌｅｂｏｔｏｍｉｓｔ）が行うことができる。採血専門医は、典型的には、静脈穿刺により血液試料を回収し、抗凝固剤を含む試験管に血液を引き込み、凝固を防ぐ。同様の手順は、一般的に骨髄吸引で使用することができる。細胞数は、例えば、スライドガラス上の顕微鏡下で、血液試料を分析できる訓練された検査技師によって、手動で行うことができる。最も一般的には、このプロセスは、自動化された市販の血液分析装置を使用して自動化することができる。このような機器は、典型的には、血液試料中の様々な細胞型を分析するためのフローセル、光度計及びアパーチャーを有する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＡＭＬを有する対象からの試料におけるＡＮＣ、ＢＭＲ、末梢及び／又は骨髄芽球数、遺伝子発現パターン、又はそれらの組み合わせを決定し、試料中のＡＮＣ及び／又はＢＭＲがＡＮＣ及び／又はＢＭＲ参照よりも低い場合、対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩの治療的有効量は、参照ＡＮＣ及び／又はＢＭＲよりも低いＡＮＣ及び／又はＢＭＲを有することが決定されたＡＭＬ患者に投与される。一部の実施形態では、ＡＭＬは新たに診断される。一部の実施形態では、対象は、低リスクのＡＭＬを有する高齢患者である。一部の実施形態では、ＡＭＬは再発性又は難治性のＡＭＬである。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＭＤＳを有する対象からの試料におけるＡＮＣ、ＢＭＲ、末梢及び／若しくは骨髄芽球数、遺伝子発現パターン、又はそれらの組み合わせを決定し、試料中のＡＮＣ及び／又はＢＭＲがＡＮＣ及び／又はＢＭＲ参照よりも低い場合、対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩの治療的有効量は、参照ＡＮＣ及び／又はＢＭＲよりも低いＡＮＣ及び／又はＢＭＲを有することが決定されたＭＤＳ患者に投与される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＣＭＬを有する対象からの試料におけるＡＮＣ、ＢＭＲ、末梢及び／又は骨髄芽球数、遺伝子発現パターン、又はそれらの組み合わせを決定し、試料中のＡＮＣ及び／又はＢＭＲがＡＮＣ及び／又はＢＭＲ参照よりも低い場合、対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩの治療的有効量は、参照ＡＮＣ及び／又はＢＭＲよりも低いＡＮＣ及び／又はＢＭＲを有することが決定されたＣＭＬ患者に投与される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＣＭＭＬを有する対象からの試料におけるＡＮＣ、ＢＭＲ、末梢及び／又は骨髄芽球数、遺伝子発現パターン、又はそれらの組み合わせを決定し、試料中のＡＮＣ及び／又はＢＭＲがＡＮＣ及び／又はＢＭＲ参照よりも低い場合、対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩの治療的有効量は、参照ＡＮＣ及び／又はＢＭＲよりも低いＡＮＣ及び／又はＢＭＲを有することが決定されたＣＭＭＬ患者に投与される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、骨髄線維症を有する対象からの試料におけるＡＮＣ、ＢＭＲ、末梢及び／又は骨髄芽球数、遺伝子発現パターン、又はそれらの組み合わせを決定し、試料中のＡＮＣ及び／又はＢＭＲがＡＮＣ及び／又はＢＭＲ参照よりも低い場合、対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩの治療的有効量は、参照ＡＮＣ及び／又はＢＭＲよりも低いＡＮＣ及び／又はＢＭＲを有することが決定された骨髄線維症患者に投与される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象からの試料におけるＡＮＣ、ＢＭＲ、末梢及び／又は骨髄芽球数、遺伝子発現パターン、又はそれらの組み合わせを決定し、試料中のＡＮＣ及び／又はＢＭＲがＡＮＣ及び／又はＢＭＲ参照よりも低い場合、対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩの治療的有効量は、参照ＡＮＣ及び／又はＢＭＲよりも低いＡＮＣ及び／又はＢＭＲを有することが決定されたワルデンストレームマクログロブリン血症患者に投与される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＷＨＩＭ症候群を有する対象からの試料におけるＡＮＣ、ＢＭＲ、末梢及び／又は骨髄芽球数、遺伝子発現パターン、又はそれらの組み合わせを決定し、試料中のＡＮＣ及び／又はＢＭＲがＡＮＣ及び／又はＢＭＲ参照よりも低い場合、対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩの治療的有効量は、参照ＡＮＣ及び／又はＢＭＲよりも低いＡＮＣ及び／又はＢＭＲを有することが決定されたＷＨＩＭ症候群患者に投与される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有する対象からの試料における血漿循環ＣＸＣＬ１２のレベルを決定し、試料中の血漿循環ＣＸＣＬ１２レベルが、血漿循環ＣＸＣＬ１２の参照レベルよりも高い場合、対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有する対象の血漿ＣＸＣＬ１２レベルが決定されている。一部の実施形態では、骨髄細胞ホーミングの兆候を有する対象は、参照レベルよりも高い血漿循環ＣＸＣＬ１２レベルを有することが決定されている。一部の実施形態では、対象は骨髄疾患を有する。一部の実施形態では、対象はがんを有する。一部の実施形態では、対象は好中球減少症を有する。一部の実施形態では、対象は、ＷＨＩＭ症候群又はワルデンストレームマクログロブリン血症などの骨髄ＣＸＣＲ４の過剰活性を伴う遺伝的疾患又は障害を有する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料における血漿循環ＣＸＣＬ１２のレベルを決定することを含む。具体的な実施形態では、がんは、上咽頭癌である。具体的な実施形態では、がんは、ＥＢＶ関連の上咽頭癌である。具体的な実施形態では、がんは、食道がんである。具体的な実施形態では、がんは、卵巣がんである。具体的な実施形態では、がんは、乳がんである。ある特定の実施形態では、がんは、膵臓がんである。具体的な実施形態では、膵臓がんは、局所的に進行した膵臓がんである。一部の実施形態では、がんは、血液がんである。ある特定の実施形態では、がんは、リンパ腫である。具体的な実施形態では、リンパ腫は、ＣＴＣＬである。ある特定の実施形態では、がんは、白血病である。具体的な実施形態では、白血病は、ＡＭＬである。具体的な実施形態では、白血病はＴ細胞白血病である。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＬである。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＭＬである。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、リンパ腫を有する対象からの試料における血漿循環ＣＸＣＬ１２のレベルを決定すること、及び試料中の血漿循環ＣＸＣＬ１２レベルが血漿循環ＣＸＣＬ１２の参照レベルよりも高い場合に対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、血漿循環ＣＸＣＬ１２レベルが血漿循環ＣＸＣＬ１２の参照レベルよりも高いことが決定されたリンパ腫患者にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。具体的な実施形態では、リンパ腫は、ＥＢＶ関連のリンパ腫である。一部の実施形態では、リンパ腫は、ＡＩＴＬ、ＰＴＣＬ−ＮＯＳ、ＡＬＣＬ−ＡＬＫ陽性、ＡＬＣＬ−ＡＬＫ陰性、腸疾患関連のＴ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）Ｔ細胞リンパ腫−鼻タイプ、肝脾Ｔ細胞リンパ腫又は皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫である。具体的な実施形態では、リンパ腫は、ＡＩＴＬである。他の具体的な実施形態では、リンパ腫は、ＰＴＣＬ−ＮＯＳである。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＴＣＬを有する対象からの試料における血漿循環ＣＸＣＬ１２のレベルを決定すること、及び試料における血漿循環ＣＸＣＬ１２レベルが血漿循環ＣＸＣＬ１２の参照レベルより高い場合、対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＡＭＬを有する対象からの試料における血漿循環ＣＸＣＬ１２のレベルを決定すること、及び試料における血漿循環ＣＸＣＬ１２レベルが血漿循環ＣＸＣＬ１２の参照レベルより高い場合、対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、血漿循環ＣＸＣＬ１２レベルが血漿循環ＣＸＣＬ１２の参照レベルよりも高いことが決定されたＡＭＬ患者にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、ＡＭＬは、新たに診断される。一部の実施形態では、対象は、高リスクのＡＭＬを有する高齢患者である。一部の実施形態では、ＡＭＬは、再発性又は難治性のＡＭＬである。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＭＤＳを有する対象からの試料における血漿循環ＣＸＣＬ１２のレベルを決定すること、及び試料における血漿循環ＣＸＣＬ１２レベルが血漿循環ＣＸＣＬ１２の参照レベルより高い場合、対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、血漿循環ＣＸＣＬ１２レベルが血漿循環ＣＸＣＬ１２の参照レベルよりも高いことが決定されたＭＤＳ患者にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、骨髄線維症を有する対象からの試料における血漿循環ＣＸＣＬ１２のレベルを決定すること、及び試料における血漿循環ＣＸＣＬ１２レベルが血漿循環ＣＸＣＬ１２の参照レベルより高い場合、対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、血漿循環ＣＸＣＬ１２レベルが血漿循環ＣＸＣＬ１２の参照レベルよりも高いことが決定された骨髄線維症患者にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で使用される試料は、全血試料、部分精製血液試料、末梢血試料、血清又は血漿試料、細胞試料又はリンパ節試料であってよい。試料は、組織生検又は腫瘍生検であってよい。一部の実施形態では、試料は、リンパ腫、例えばＰＴＣＬ又はＣＴＣＬを有する対象からのリンパ節生検である。一部の実施形態では、試料は、リンパ腫、例えばＰＴＣＬを有する対象からのＰＢＭＣである。一部の実施形態では、試料は、白血病、例えば、ＡＭＬ、Ｔ細胞白血病又はＣＭＬを有する対象からのリンパ節又は骨髄生検である。一部の実施形態では、試料は、白血病、例えばＡＭＬ、Ｔ細胞白血病又はＣＭＬを有する対象からのＰＢＭＣである。
試料は、腫瘍生検、血液試料、リンパ節試料、吸引液、又は本明細書で開示される任意の他の試料であり得る。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。
骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有する対象においてＣＸＣＬ１２を発現するがんを治療する方法が本明細書で提供され、ＣＸＣＬ１２を発現するがん及び骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。ＦＴＩ治療についてがんを有する対象の応答性を予測する方法、ＦＴＩ治療についてがん患者を選択する方法、ＦＴＩ治療についてがん患者を層別化する方法、及びＦＴＩ治療についてがん患者集団の応答性を増加させる方法も本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、がんを有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、対象が骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、がんを有する対象は、ＦＴＩを対象に投与する前に、骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有することが決定されている。一部の実施形態では、本方法は、がんを有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、対象がＣＸＣＬ１２を発現するがんを有することを決定することを含む。一部の実施形態では、本方法は、がんを有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、対象が骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候及びＣＸＣＬ１２を発現するがんを有することを決定することを含む。一部の実施形態では、がんを有する対象は、ＦＴＩを対象に投与する前に、骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候及びＣＸＣＬ１２を発現するがんを有することが決定されている。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。一部の実施形態では、がんは骨髄がんである。骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有するリンパ腫患者のＣＸＣＬ１２を発現するリンパ腫を治療する方法が、本明細書で提供される。ＦＴＩ治療についてリンパ腫を有する対象の応答性を予測する方法、ＦＴＩ治療についてリンパ腫患者を選択する方法、ＦＴＩ治療についてリンパ腫患者を層別化する方法、及びＦＴＩ治療についてリンパ腫患者集団の応答性を増加させる方法も本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、リンパ腫を有する対象からの試料を分析して、ＦＴＩを対象に投与する前に、対象がＣＸＣＬ１２を発現するリンパ腫及び骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、本方法は、骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有することが決定されたリンパ腫患者にＦＴＩを投与することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。一部の実施形態では、リンパ腫は、ＡＩＴＬ、ＰＴＣＬ−ＮＯＳ、ＡＬＣＬ−ＡＬＫ陽性、ＡＬＣＬ−ＡＬＫ陰性、腸疾患関連のＴ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）Ｔ細胞リンパ腫−鼻タイプ、肝脾Ｔ細胞リンパ腫又は皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫である。具体的な実施形態では、リンパ腫はＣＴＣＬである。具体的な実施形態では、リンパ腫は、ＥＢＶ関連のリンパ腫である。具体的な実施形態では、リンパ腫は、ＡＩＴＬである。具体的な実施形態では、リンパ腫は、ＰＴＣＬ−ＮＯＳである。具体的な実施形態では、リンパ腫は、ＣＴＣＬである。具体的な実施形態では、がんは上咽頭癌である。具体的な実施形態では、がんはＥＢＶに関連する上咽頭癌である。具体的な実施形態では、がんは食道がんである。具体的な実施形態では、がんは卵巣がんである。具体的な実施形態では、がんは乳がんである。具体的な実施形態では、がんは膵臓がんである。具体的な実施形態では、膵臓がんは局所的に進行した膵臓がんである。一部の実施形態では、がんは血液がんである。ある特定の実施形態では、がんはリンパ腫である。ある特定の実施形態では、がんは白血病である。具体的な実施形態では、白血病はＡＭＬである。具体的な実施形態では、白血病はＴ細胞白血病である。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＬである。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＭＬである。
骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有する対象においてＣＸＣＬ１２を発現する白血病を治療する方法が、本明細書で提供され、ＣＸＣＬ１２を発現する白血病及び骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。ＦＴＩ治療について白血病を有する対象の応答性を予測する方法、ＦＴＩ治療について白血病患者を選択する方法、ＦＴＩ治療について白血病患者を層別化する方法、及びＦＴＩ治療について白血病患者集団の応答性を増加させる方法も本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、白血病を有する対象からの試料を分析して、ＦＴＩを対象に投与する前に、対象が骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、白血病を有する対象は、対象にＦＴＩを投与する前に、骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有することが決定されている。一部の実施形態では、本方法は、白血病及び骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、対象がＣＸＣＬ１２を発現する白血病を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、本方法は、白血病を有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、対象が骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候及びＣＸＣＬ１２を発現する白血病を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、白血病を有する対象は、対象にＦＴＩを投与する前に、ＣＸＣＬ１２を発現する白血病及び骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有することが決定されている。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。ある特定の実施形態では、白血病は、ＡＭＬである。具体的な実施形態では、ＡＭＬは、新たに診断される。具体的な実施形態では、対象は、高リスクのＡＭＬを有する高齢患者である。一部の実施形態では、ＡＭＬは、再発性又は難治性のＡＭＬである。具体的な実施形態では、白血病は、Ｔ細胞白血病である。具体的な実施形態では、白血病は、ＣＭＬである。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＭＬである。
骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有する対象においてＣＸＣＬ１２を発現するＭＤＳを治療する方法が、本明細書で提供され、ＣＸＣＬ１２を発現するＭＤＳ及び孤立性好中球減少症を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。ＦＴＩ治療についてＭＤＳを有する対象の応答性を予測する方法、ＦＴＩ治療についてＭＤＳ患者を選択する方法、ＦＴＩ治療についてＭＤＳ患者を層別化する方法、及びＦＴＩ治療についてＭＤＳ患者集団の応答性を増加させる方法も本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、ＭＤＳを有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、対象が骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、本方法は、骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有することが決定されたＭＤＳ患者にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。一部の実施形態では、本方法は、ＭＤＳを有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、対象がＣＸＣＬ１２を発現するＭＤＳを有することを決定することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＣＸＣＬ１２を発現するＭＤＳを有することが決定されたＭＤＳ患者にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＭＤＳを有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、対象が好中球減少症又は孤立性好中球減少症及びＣＸＣＬ１２を発現するＭＤＳを有することを決定することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。一部の実施形態では、本方法は、骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候及びＣＸＣＬ１２を発現するＭＤＳを有することが決定されたＭＤＳ患者にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
ＣＸＣＬ１２を発現する骨髄線維症及び骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む、対象のＣＸＣＬ１２を発現する骨髄線維症を治療する方法が、本明細書で提供される。ＦＴＩ治療について骨髄線維症を有する対象の応答性を予測する方法、ＦＴＩ治療について骨髄線維症患者を選択する方法、ＦＴＩ治療について骨髄線維症患者を層別化する方法、及びＦＴＩ治療について骨髄線維症患者集団の応答性を増加させる方法も本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、ＦＴＩを対象に投与する前に、骨髄線維症を有する対象からの試料を分析して、対象が骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、方法は、骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有することが決定された骨髄線維症患者にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、本方法は、骨髄線維症及び骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、対象がＣＸＣＬ１２を発現する骨髄線維症を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＣＸＣＬ１２を発現する骨髄線維症を有することが決定された骨髄線維症患者にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、本方法は、骨髄線維症を有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、対象が骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候及びＣＸＣＬ１２を発現する骨髄線維症を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＣＸＣＬ１２を発現する骨髄線維症及び骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有することが決定された骨髄線維症患者にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。
骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有する対象において、ＣＸＣＬ１２を発現するワルデンストレームマクログロブリン血症及び骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む、ＣＸＣＬ１２を発現するワルデンストレームマクログロブリン血症を治療する方法が、本明細書で提供される。ＦＴＩ治療についてワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象の応答性を予測する方法、ＦＴＩ治療についてワルデンストレームマクログロブリン血症患者を選択する方法、ＦＴＩ治療についてワルデンストレームマクログロブリン血症患者を層別化する方法、及びＦＴＩ治療についてワルデンストレームマクログロブリン血症患者集団の応答性を増加させる方法も本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、対象が骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、本方法は、骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有することが決定されたワルデンストレームマクログロブリン血症患者にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象からの試料を分析して、対象にＦＴＩを投与する前に、対象がＣＸＣＬ１２を発現するワルデンストレームマクログロブリン血症を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＣＸＣＬ１２を発現するワルデンストレームマクログロブリン血症を有することが決定されたワルデンストレームマクログロブリン血症患者にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象からの試料を分析し、対象にＦＴＩを投与する前に、対象が骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候及びＣＸＣＬ１２を発現するワルデンストレームマクログロブリン血症を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＣＸＣＬ１２を発現するワルデンストレームマクログロブリン血症及び骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有することが決定されたワルデンストレームマクログロブリン血症患者にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。
ＷＨＩＭ症候群及び骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む、骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有する対象においてＷＨＩＭ症候群を治療する方法が、本明細書で提供される。また、ＦＴＩ治療に対するＷＨＩＭ症候群を有する対象の応答性を予測する方法、ＦＴＩ治療に対するＷＨＩＭ症候群患者を選択する方法、ＦＴＩ治療に対するＷＨＩＭ症候群患者を層別化する方法、及びＦＴＩ治療に対するＷＨＩＭ患者集団の応答性を増加させる方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、ＷＨＩＭ症候群を有する対象からの試料を分析し、対象にＦＴＩを投与する前に、対象が骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有することを決定することを含む。一部の実施形態では、本方法は、骨髄細胞の骨髄細胞ホーミングの兆候を有することが決定されたＷＨＩＭ症候群患者にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料（例えば、血液試料）中のＡＮＣを決定することを含み、対象は、ＡＮＣが＜１，５００／μｌ、＜１，４００／μｌ、＜１，３００／μｌ、＜１，２００／μｌ、＜１，１００／μｌ、＜１，０００／μｌ、＜９００／μｌ、＜８００／μｌ、＜７００／μｌ、＜６００／μｌ、＜５００／μｌ、＜４００／μｌ、＜３００／μｌ又は＜２００／μｌである場合、低ＡＮＣなどの骨髄細胞ホーミングの兆候を有することが決定される。一部の実施形態では、ＡＮＣが＜１，０００／μｌである場合、対象は低ＡＮＣを有することが決定される。
一部の実施形態では、本方法は、対象のＷＢＣを決定することを含む。一部の実施形態では、低ＡＮＣなどの骨髄細胞ホーミングの兆候を有する対象のＷＢＣは、正常範囲内であるか又は正常範囲よりも高いと同定される。一部の実施形態では、ＡＮＣは、＜１，５００／μｌ、＜１，４００／μｌ、＜１，３００／μｌ、＜１，２００／μｌ、＜１，１００／μｌ、＜１，０００／μｌ、＜９００／μｌ、＜８００／μｌ、＜７００／μｌ、＜６００／μｌ、＜５００／μｌ、＜４００／μｌ、＜３００／μｌ又は＜２００／μｌであると決定され、ＷＢＣは、＞１，８００／μｌ、＞１，９００／μｌ、＞２，０００／μｌ、＞２，１００／μｌ又は＞２，２００／μｌであると決定される。一部の実施形態では、ＡＮＣは＜１，０００／μｌであると決定され、ＷＢＣは＞２，０００／μｌであると決定される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料（例えば、血液試料）中のＡＮＣ及びＷＢＣを決定することを含み、対象は、好中球分画（（ＡＮＣ／ＷＢＣ）×１００）が５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％又は１０％未満である場合、低ＡＮＣなどの骨髄細胞ホーミングの兆候を有することが決定される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料（例えば、血液試料）中のＡＮＣ及びＷＢＣを決定することを含み、対象は、好中球分画（（ＡＮＣ／ＷＢＣ）×１００）が５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％又は１０％未満であり、ＷＢＣ数が正常範囲内であるか又はその正常範囲よりも高い（例えば、ＷＢＣ数＞１，８００／μｌ、＞１，９００／μｌ、＞２，０００／μｌ、＞２，１００／μｌ、又は＞２，２００／μｌ）の場合、低ＡＮＣなどの骨髄細胞ホーミングの兆候を有することが決定される。一部の実施形態では、対象は、好中球分画が＜４０％であり、ＷＢＣが＞２，０００／μｌである場合、孤立性好中球減少症を有することが決定される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、骨髄及び末梢血芽球を決定することを含む。一部の実施形態では、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有する対象は、試料（例、骨髄試料）中に＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、又は＞７５％の骨髄芽球を有する。一部の実施形態では、対象は、試料（例えば、骨髄試料）中に＞４５％の骨髄芽球を有する。一部の実施形態では、対象は、＜１５％、＜１０％、＜５％、＜４％、＜３％、＜２％、＜１％、＜０．９％、＜０．８％、＜０．７％、＜０．６％、＜０．５％、＜０．４％、＜０．３％、＜０．２％、又は＜０．１％の末梢血芽球を有する。一部の実施形態では、対象は、＜１％の末梢血芽球を有する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、孤立性好中球減少症を有する対象からの試料（例えば、血液試料）中のＢＭＲを決定することを含み、対象は、ＢＭＲが、＜０．５、＜０．４、＜０．３、＜０．２、＜０．１、＜０．０９、＜０．０８、＜０．０７、＜０．０６、＜０．０５、＜０．０４、＜０．０３、０．０２又は＜０．０１である場合、孤立性好中球減少症を有することが決定される。一部の実施形態では、ＢＭＲは＜０．０３である。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、がんを有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたがん患者）からの試料におけるＣＸＣＬ１２遺伝子の発現レベルを決定することを含み、対象は、試料中の発現レベルがＣＸＣＬ１２の参照レベルよりも高い場合、ＣＸＣＬ１２を発現しているがんを有することが決定される。具体的な実施形態では、がんは上咽頭癌である。具体的な実施形態では、がんはＥＢＶに関連する上咽頭癌である。一部の実施形態では、がんは頭頸部の扁平上皮癌である。具体的な実施形態では、がんは食道がんである。具体的な実施形態では、がんは卵巣がんである。一部の実施形態では、がんは乳がんである。具体的な実施形態では、がんは尿路上皮がんである。具体的な実施形態では、がんは白血病（例えば、ＡＭＬ）である。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、リンパ腫を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたリンパ腫患者）からの試料におけるＣＸＣＬ１２遺伝子の発現レベルを決定することを含み、対象は、試料中の発現レベルがＣＸＣＬ１２の参照レベルよりも高い場合、ＣＸＣＬ１２を発現するリンパ腫を有することが決定される。一部の実施形態では、リンパ腫は、ＡＩＴＬ、ＰＴＣＬ−ＮＯＳ、ＡＬＣＬ−ＡＬＫ陽性、ＡＬＣＬ−ＡＬＫ陰性、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、節外ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）Ｔ細胞リンパ腫−鼻型、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、又は皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫である。具体的な実施形態では、リンパ腫はＥＢＶに関連するリンパ腫である。具体的な実施形態では、リンパ腫はＡＩＴＬである。一部の実施形態では、リンパ腫はＰＴＣＬ−ＮＯＳである。具体的な実施形態では、リンパ腫はＣＴＣＬである。一部の実施形態では、リンパ腫はＢ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、リンパ腫はＮＫ細胞リンパ腫である。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＴＣＬを有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたＰＴＣＬ患者）からの試料におけるＣＸＣＬ１２遺伝子の発現レベルを決定することを含み、対象は、試料中の発現レベルがＣＸＣＬ１２の参照レベルよりも高い場合、ＣＸＣＬ１２を発現するＰＴＣＬを有することが決定される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、白血病を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定された白血病患者）からの試料におけるＣＸＣＬ１２遺伝子の発現レベルを決定することを含み、対象は、試料中の発現レベルがＣＸＣＬ１２の参照レベルよりも高い場合、ＣＸＣＬ１２を発現している白血病を有することが決定される。具体的な実施形態では、白血病はＡＭＬである。一部の実施形態では、ＡＭＬは新たに診断される。一部の実施形態では、対象は、低リスクのＡＭＬを有する高齢患者である。一部の実施形態では、ＡＭＬは再発性又は難治性のＡＭＬである。具体的な実施形態では、白血病はＴ細胞白血病である。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＬである。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＭＬである。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＭＤＳを有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたＭＤＳ患者）からの試料におけるＣＸＣＬ１２遺伝子の発現レベルを決定することを含み、対象は、試料中の発現レベルがＣＸＣＬ１２の参照レベルよりも高い場合、ＣＸＣＬ１２を発現するＭＤＳを有することが決定される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、骨髄線維症を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定された骨髄線維症患者）からの試料におけるＣＸＣＬ１２遺伝子の発現レベルを決定することを含み、対象は、試料の発現レベルがＣＸＣＬ１２の参照レベルよりも高い場合、ＣＸＣＬ１２を発現する骨髄線維症を有することが決定される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたワルデンストレームマクログロブリン血症患者）からの試料におけるＣＸＣＬ１２遺伝子の発現レベルを決定することを含み、対象は、試料の発現レベルがＣＸＣＬ１２の参照レベルよりも高い場合、ＣＸＣＬ１２を発現するワルデンストレームマクログロブリン血症を有することが決定される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、がんを有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたがん患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４遺伝子又はＨＲＡＳ遺伝子の発現レベル、及びＣＸＣＬ４遺伝子又はＨＲＡＳ遺伝子の発現レベルに対するＣＸＣＬ１２遺伝子の発現レベルの比を決定することをさらに含み、対象は、その比が参照比よりも高い場合、高いＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４、又はＣＸＣＬ１２／ＨＲＡＳ発現比を有することが決定される。具体的な実施形態では、がんは、上咽頭癌である。具体的な実施形態では、がんは、ＥＢＶ関連の上咽頭癌である。具体的な実施形態では、がんは、食道がんである。具体的な実施形態では、がんは、卵巣がんである。具体的な実施形態では、がんは、乳がんである。ある特定の実施形態では、がんは、膵臓がんである。具体的な実施形態では、膵臓がんは、局所的に進行した膵臓がんである。一部の実施形態では、がんは、血液がんである。ある特定の実施形態では、がんは、リンパ腫である。具体的な実施形態では、リンパ腫は、ＣＴＣＬである。ある特定の実施形態では、がんは、白血病である。具体的な実施形態では、白血病は、ＡＭＬである。具体的な実施形態では、白血病はＴ細胞白血病である。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＬである。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＭＬである。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、リンパ腫を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたリンパ腫患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４遺伝子又はＨＲＡＳ遺伝子の発現レベル、及びＣＸＣＬ４遺伝子又はＨＲＡＳ遺伝子の発現レベルに対するＣＸＣＬ１２遺伝子の発現レベルの比を決定することをさらに含み、対象は、その比が参照比よりも高い場合、高いＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４発現比を有することが決定される。一部の実施形態では、リンパ腫は、ＡＩＴＬ、ＰＴＣＬ−ＮＯＳ、ＡＬＣＬ−ＡＬＫ陽性、ＡＬＣＬ−ＡＬＫ陰性、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、節外ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）Ｔ細胞リンパ腫−鼻型、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、又は皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫である。具体的な実施形態では、リンパ腫はＥＢＶに関連するリンパ腫である。具体的な実施形態では、リンパ腫はＡＩＴＬである。一部の実施形態では、リンパ腫はＰＴＣＬ−ＮＯＳである。具体的な実施形態では、リンパ腫はＣＴＣＬである。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＴＣＬを有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたＰＴＣＬ患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４遺伝子又はＨＲＡＳ遺伝子の発現レベル、及びＣＸＣＬ４遺伝子又はＨＲＡＳ遺伝子の発現レベルに対するＣＸＣＬ１２遺伝子の発現レベルの比を決定することをさらに含み、対象は、その比が参照比よりも高い場合、高いＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４、又はＣＸＣＬ１２／ＨＲＡＳ発現比を有することが決定される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、白血病を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定された白血病患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４遺伝子又はＨＲＡＳ遺伝子の発現レベル、及びＣＸＣＬ４遺伝子又はＨＲＡＳ遺伝子の発現レベルに対するＣＸＣＬ１２遺伝子の発現レベルの比を決定することをさらに含み、対象は、その比が参照比よりも高い場合、高いＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４、又はＣＸＣＬ１２／ＨＲＡＳ発現比を有することが決定される。ある特定の実施形態では、白血病はＡＭＬである。具体的な実施形態では、ＡＭＬは新たに診断される。具体的な実施形態では、対象は、低リスクのＡＭＬを有する高齢患者である。具体的な実施形態では、ＡＭＬは再発性又は難治性のＡＭＬである。具体的な実施形態では、白血病はＴ細胞白血病である。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＬである。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＭＬである。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＭＤＳを有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたＭＤＳ患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４遺伝子又はＨＲＡＳ遺伝子の発現レベル、及びＣＸＣＬ４遺伝子又はＨＲＡＳ遺伝子の発現レベルに対するＣＸＣＬ１２遺伝子の発現レベルの比を決定することをさらに含み、対象は、その比が参照比よりも高い場合、高いＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４、又はＣＸＣＬ１２／ＨＲＡＳ発現比を有することが決定される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、骨髄線維症を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定された骨髄線維症患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４遺伝子又はＨＲＡＳ遺伝子の発現レベル、及びＣＸＣＬ４遺伝子又はＨＲＡＳ遺伝子の発現レベルに対するＣＸＣＬ１２遺伝子の発現レベルの比を決定することをさらに含み、対象は、その比が参照比よりも高い場合、高いＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４、又はＣＸＣＬ１２／ＨＲＡＳ発現比を有することが決定される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたワルデンストレームマクログロブリン血症患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４遺伝子又はＨＲＡＳ遺伝子の発現レベル、及びＣＸＣＬ４遺伝子又はＨＲＡＳ遺伝子の発現レベルに対するＣＸＣＬ１２遺伝子の発現レベルの比を決定することをさらに含み、対象は、その比が参照よりも高い場合、高いＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４、又はＣＸＣＬ１２／ＨＲＡＳ発現比を有することが決定される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＷＨＩＭ症候群を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたＷＨＩＭ症候群患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４遺伝子又はＨＲＡＳ遺伝子の発現レベル、及びＣＸＣＬ４遺伝子又はＨＲＡＳ遺伝子の発現レベルに対するＣＸＣＬ１２遺伝子の発現レベルの比を決定することをさらに含み、対象は、その比が参照よりも高い場合、高いＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４、又はＣＸＣＬ１２／ＨＲＡＳ発現比を有することが決定される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、参照比よりも高くなる、がんを有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたがん患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４又はＨＲＡＳ発現に対するＣＸＣＬ１２発現の比を決定することを含む。一部の実施形態では、参照比は、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００又は３００であり得る。具体的な実施形態では、がんは上咽頭癌である。具体的な実施形態では、がんはＥＢＶに関連する上咽頭癌である。具体的な実施形態では、がんは食道がんである。具体的な実施形態では、がんは卵巣がんである。具体的な実施形態では、がんは乳がんである。ある特定の実施形態では、がんは膵臓がんである。具体的な実施形態では、膵臓がんは局所性進行膵臓がんである。一部の実施形態では、がんは血液がんである。ある特定の実施形態では、がんはリンパ腫である。具体的な実施形態では、リンパ腫はＣＴＣＬである。ある特定の実施形態では、がんは白血病である。具体的な実施形態では、白血病はＡＭＬである。具体的な実施形態では、白血病はＴ細胞白血病である。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＬである。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＭＬである。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、参照比よりも高くなる、リンパ腫を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたリンパ腫患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４又はＨＲＡＳ発現に対するＣＸＣＬ１２発現の比を決定することを含む。一部の実施形態では、参照比は、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００又は３００であり得る。一部の実施形態では、リンパ腫は、ＡＩＴＬ、ＰＴＣＬ−ＮＯＳ、ＡＬＣＬ−ＡＬＫ陽性、ＡＬＣＬ−ＡＬＫ陰性、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、節外ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）Ｔ細胞リンパ腫−鼻型、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、又は皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫である。具体的な実施形態では、リンパ腫はＥＢＶに関連するリンパ腫である。具体的な実施形態では、リンパ腫はＡＩＴＬである。具体的な実施形態では、リンパ腫はＰＴＣＬ−ＮＯＳである。具体的な実施形態では、リンパ腫はＣＴＣＬである。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、参照比よりも高くなる、ＰＴＣＬを有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたＰＴＣＬ患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４又はＨＲＡＳ発現に対するＣＸＣＬ１２発現の比を決定することを含む。一部の実施形態では、参照比は、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００又は３００であり得る。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、参照比よりも高くなる、白血病を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定された白血病患者）からの試料におけるＣＸＣＬ４又はＨＲＡＳ発現に対するＣＸＣＬ１２発現の比を決定することを含む。一部の実施形態では、参照比は、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００又は３００であり得る。ある特定の実施形態では、白血病はＡＭＬである。具体的な実施形態では、ＡＭＬは新たに診断される。具体的な実施形態では、対象は、低リスクのＡＭＬを有する高齢患者である。具体的な実施形態では、ＡＭＬは再発性又は難治性のＡＭＬである。具体的な実施形態では、白血病はＴ細胞白血病である。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＬである。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、参照比よりも高くなる、ＭＤＳを有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたＭＤＳ患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４又はＨＲＡＳ発現に対するＣＸＣＬ１２発現の比を決定することを含む。一部の実施形態では、参照比は、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００又は３００であり得る。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、参照比よりも高くなる、骨髄線維症を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定された骨髄線維症患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４又はＨＲＡＳ発現に対するＣＸＣＬ１２発現の比を決定することを含む。一部の実施形態では、参照比は、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００又は３００であり得る。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、参照比よりも高くなる、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたワルデンストレームマクログロブリン血症患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４又はＨＲＡＳ発現に対するＣＸＣＬ１２発現の比を決定することを含む。一部の実施形態では、参照比は、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００又は３００であり得る。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、孤立性好中球減少症を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定された孤立性好中球減少症患者）からの試料におけるＡＮＣ及び／又はＢＭＲを決定することを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、孤立性好中球減少症を有し、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、がんは血液がんである。ある特定の実施形態では、がんは骨髄リンパ腫である。ある特定の実施形態では、がんは白血病である。具体的な実施形態では、白血病はＡＭＬである。具体的な実施形態では、白血病はＴ細胞白血病である。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＬである。一部の実施形態では、白血病はＣＭＭＬである。一部の実施形態では、白血病はＴ細胞白血病である。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、孤立性好中球減少症を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定された孤立性好中球減少症患者）からの試料におけるＣＸＣＬ１２の発現レベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２の発現レベルが参照レベル内である場合、孤立性好中球減少症を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、孤立性好中球減少症を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定された孤立性好中球減少症患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４の発現レベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＣＸＣＲ４発現のレベルが参照レベル内である場合、孤立性好中球減少症を有する対象に治療有効量のＦＴＩを投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、孤立性好中球減少症を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定された孤立性好中球減少症患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４発現に対するＣＸＣＬ１２発現レベルの比を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＣＸＣＲ４発現に対するＣＸＣＬ１２の発現レベルの比が参照比よりも高い場合、孤立性好中球減少症を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＡＮＣ及び／又はＢＭＲがＡＮＣ／又はＢＭＲ参照よりも低い場合、骨髄にリンパ腫又はＴ細胞白血病を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、リンパ腫を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたリンパ腫患者）からの試料におけるＣＸＣＬ１２タンパク質又はＲＮＡ発現のレベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２タンパク質又はＲＮＡ発現のレベルが参照レベルよりも高い場合、リンパ腫を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、リンパ腫は、ＡＩＴＬ、ＰＴＣＬ−ＮＯＳ、ＡＬＣＬ−ＡＬＫ陽性、ＡＬＣＬ−ＡＬＫ陰性、腸疾患関連のＴ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）Ｔ細胞リンパ腫−鼻タイプ、肝脾Ｔ細胞リンパ腫又は皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、リンパ腫は、ＥＢＶ関連のリンパ腫である。具体的な実施形態では、リンパ腫は、ＡＩＴＬである。一部の実施形態では、リンパ腫は、ＰＴＣＬ−ＮＯＳである。具体的な実施形態では、リンパ腫は、ＣＴＣＬである。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、リンパ腫を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたリンパ腫患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４発現のレベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＣＸＣＲ４発現のレベルが参照レベル内である場合、リンパ腫を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、リンパ腫を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたリンパ腫患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４発現に対するＣＸＣＬ１２発現のレベルの比を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＣＸＣＲ４発現に対するＣＸＣＬ１２発現のレベルの比が参照比より高い場合、リンパ腫を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＴＣＬを有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候があると決定されたＰＴＣＬ患者）からの試料におけるＣＸＣＬ１２タンパク質又はＲＮＡ発現のレベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２タンパク質又はＲＮＡ発現のレベルが参照レベルより高い場合、ＰＴＣＬを有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＴＣＬを有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候があると決定されたＰＴＣＬ患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４発現のレベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＣＸＣＲ４発現のレベルが参照レベル内である場合、ＰＴＣＬを有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＴＣＬを有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候があると決定されたＰＴＣＬ患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４発現に対するＣＸＣＬ１２発現のレベルの比を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＣＸＣＲ４発現に対するＣＸＣＬ１２発現のレベルの比が参照比より高い場合、ＰＴＣＬを有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、白血病を有する対象における骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候の存在を決定することを含む。一部の実施形態では、白血病を有する対象は、ＦＴＩの投与前に骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有すると決定されている。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、白血病を有する対象からの試料におけるＡＮＣ、末梢及び／又は骨髄芽球数及び／又はＢＭＲを決定することを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＡＮＣ、末梢芽球数及び／若しくはＢＭＲが、ＡＮＣ、末梢芽球数、及び／若しくはＢＭＲ参照よりも低い場合、又は試料中の骨髄芽球数が骨髄芽球数参照よりも高い場合、白血病を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、白血病を有する対象は、健康な参照の正常範囲のＷＢＣ及び／又は血小板数を有する。ある特定の実施形態では、白血病は、ＡＭＬである。具体的な実施形態では、ＡＭＬは、新たに診断される。具体的な実施形態では、対象は、高リスクのＡＭＬを有する高齢患者である。具体的な実施形態では、ＡＭＬは、再発性又は難治性のＡＭＬである。具体的な実施形態では、白血病は、Ｔ細胞白血病である。具体的な実施形態では、白血病は、ＣＭＬである。具体的な実施形態では、白血病は、ＣＭＭＬである。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、白血病を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定された白血病患者）からの試料におけるＣＸＣＬ１２の発現レベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２の発現レベルが参照レベルよりも高い場合、白血病を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、白血病を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定された白血病患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４発現のレベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＣＸＣＲ４発現のレベルが参照レベル内である場合、白血病を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、白血病を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定された白血病患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４発現に対するＣＸＣＬ１２発現のレベルの比を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＣＸＣＲ４発現に対するＣＸＣＬ１２発現のレベルの比が参照比より高い場合、白血病を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＭＤＳを有する対象における骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候の存在を決定することを含む。一部の実施形態では、ＭＤＳを有する対象は、ＦＴＩの投与前に骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有すると決定されている。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＭＤＳを有する対象からの試料におけるＡＮＣ、末梢及び／又は骨髄芽球数及び／又はＢＭＲを決定することを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＡＮＣ、末梢芽球数及び／若しくはＢＭＲが、ＡＮＣ、末梢芽球数、及び／若しくはＢＭＲ参照よりも低い場合、又は試料中の骨髄芽球数が骨髄芽球数参照よりも高い場合、ＭＤＳを有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、ＭＤＳを有する対象は、健康な参照の正常範囲のＷＢＣ及び／又は血小板数を有する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＭＤＳを有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたＭＤＳ患者）からの試料におけるＣＸＣＬ１２の発現レベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２発現のレベルが参照レベルより高い場合、ＭＤＳを有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＭＤＳを有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたＭＤＳ患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４発現のレベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、試料におけるＣＸＣＲ４発現のレベルが参照レベル内である場合、ＭＤＳを有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＭＤＳを有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたＭＤＳ患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４発現に対するＣＸＣＬ１２発現のレベルの比を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＣＸＣＲ４発現に対するＣＸＣＬ１２発現のレベルの比が参照比より高い場合、ＭＤＳを有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、骨髄線維症を有する対象における骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候の存在を決定することを含む。一部の実施形態では、骨髄線維症を有する対象は、ＦＴＩの投与前に骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されている。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、骨髄線維症を有する対象からの試料におけるＡＮＣ、末梢及び／又は骨髄芽球数及び／又はＢＭＲを決定することを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＡＮＣ、末梢芽球数及び／若しくはＢＭＲが、ＡＮＣ、末梢芽細胞数及び／若しくはＢＭＲ参照よりも低い場合、又は試料中の骨髄芽球数が骨髄芽球数参照よりも高い場合、骨髄線維症を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、骨髄線維症を有する対象は、健康な参照の正常範囲のＷＢＣ及び／又は血小板数を有する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、骨髄線維症を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有すると決定された骨髄線維症患者）からの試料におけるＣＸＣＬ１２の発現レベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２発現のレベルが参照レベルより高い場合、骨髄線維症を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、骨髄線維症を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有すると判断された骨髄線維症患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４発現のレベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、試料におけるＣＸＣＲ４発現のレベルが参照レベル内である場合、骨髄線維症を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、骨髄線維症を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有すると判断された骨髄線維症患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４発現に対するＣＸＣＬ１２発現のレベルの比を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＣＸＣＲ４発現に対するＣＸＣＬ１２発現のレベルの比が参照比より高い場合、骨髄線維症を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象における骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候の存在を決定することを含む。一部の実施形態では、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象は、ＦＴＩの投与前に骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されている。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象からの試料におけるＡＮＣ、末梢及び／又は骨髄芽球数及び／又はＢＭＲを決定することを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＡＮＣ、末梢芽球数及び／若しくはＢＭＲが、ＡＮＣ、末梢芽球数及び／若しくはＢＭＲ参照よりも低い場合、又は試料中の骨髄芽球数が骨髄芽球数参照よりも高い場合、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象は、健康な参照の正常範囲のＷＢＣ及び／又は血小板数を有する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたワルデンストレームマクログロブリン血症患者）からの試料におけるＣＸＣＬ１２の発現レベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２発現のレベルが参照レベルより高い場合、ワルデンストレームのマクログロブリン血症を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたワルデンストレームのマクログロブリン血症患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４突然変異の存在を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、活性ＣＸＣＲ４突然変異が対象からの試料に存在する場合、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたワルデンストレームのマクログロブリン血症患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４発現に対するＣＸＣＬ１２発現のレベルの比を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＣＸＣＲ４発現に対するＣＸＣＬ１２発現のレベルの比が参照比より高い場合、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＷＨＩＭ症候群を有する対象における骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候の存在を決定することを含む。一部の実施形態では、ＷＨＩＭ症候群を有する対象は、ＦＴＩの投与前に骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有すると決定されている。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＷＨＩＭ症候群を有する対象からの試料におけるＡＮＣ、末梢及び／又は骨髄芽球数及び／又はＢＭＲを決定することを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料におけるＡＮＣ、末梢芽球数及び／若しくはＢＭＲがＡＮＣ、末梢芽細胞数、及び／若しくはＢＭＲ参照よりも少ない場合、又は試料中の骨髄芽球数が骨髄芽球数参照よりも高い場合、ＷＨＩＭ症候群を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、ＷＨＩＭ症候群を有する対象は、健康な参照の正常範囲のＷＢＣ及び／又は血小板数を有する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＷＨＩＭ症候群を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたＷＨＩＭ症候群患者）からの試料におけるＣＸＣＬ１２タンパク質又はＲＮＡ発現のレベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細に提供される方法は、対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２発現レベルが参照レベルよりも高い場合、ＷＨＩＭ症候群を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＷＨＩＭ症候群を有する対象（例えば、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有することが決定されたＷＨＩＭ症候群患者）からの試料におけるＣＸＣＲ４突然変異を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、活性化ＣＸＣＲ４突然変異が対象からの試料に存在する場合、ＷＨＩＭ症候群を有する対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
遺伝子の発現レベルは、遺伝子のタンパク質レベル又は遺伝子のＲＮＡレベルを指すことができる。一部の実施形態では、遺伝子の発現レベルは、遺伝子のタンパク質レベルを指し、本明細書で提供される方法は遺伝子のタンパク質レベルを決定することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＴＣＬを有する対象からの試料におけるＫＩＲ３ＤＬ２ ｍＲＮＡの発現レベルを決定すること、及び試料におけるＫＩＲ３ＤＬ２ ｍＲＮＡ発現レベルがＫＩＲ３ＤＬ２ ｍＲＮＡの参照レベルより低い場合、対象にＦＴＩの治療的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、骨髄細胞の骨髄ホーミングの兆候を有する対象からの試料における遺伝子のｍＲＮＡレベルを決定することを含む。一部の実施形態では、対象はがんを有する。具体的な実施形態では、がんは、白血病である。具体的な実施形態では、白血病は、ＡＭＬである。具体的な実施形態では、白血病は、Ｔ細胞白血病である。具体的な実施形態では、白血病は、ＣＭＬである。具体的な実施形態では、白血病は、ＣＭＭＬである。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、リンパ腫を有する対象からの試料における遺伝子のｍＲＮＡレベルを決定することを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＭＤＳを有する対象からの試料における遺伝子のｍＲＮＡレベルを決定することを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、骨髄線維症を有する対象からの試料における遺伝子のｍＲＮＡレベルを決定することを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象からの試料における遺伝子のｍＲＮＡレベルを決定することを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＷＨＩＭ症候群を有する対象からの試料における遺伝子のｍＲＮＡレベルを決定することを含む。一部の実施形態では、遺伝子のｍＲＮＡレベルは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ｑＰＣＲ、ｑＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡ−ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、次世代シークエンシング又はＦＩＳＨによって決定される。
一部の実施形態では、遺伝子の発現レベルは、遺伝子のｍＲＮＡレベルを指し、本明細書で提供される方法は遺伝子のｍＲＮＡレベルを決定することを含む。試料における遺伝子のｍＲＮＡレベルを決定する方法は、当技術分野で周知である。例えば、一部の実施形態では、ｍＲＮＡレベルは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ｑＰＣＲ、ｑＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡ−ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、次世代シークエンシング又はＦＩＳＨによって決定することができる。
ｍＲＮＡレベルを検出又は定量化する例示的な方法には、限定されずに、ＰＣＲベースの方法、ノーザンブロット、リボヌクレアーゼ保護アッセイなどが含まれる。ｍＲＮＡ配列は、少なくとも部分的に相補性であるプローブを調製するために使用することができる。次いで、プローブは、任意の適するアッセイ、例えばＰＣＲベースの方法、ノーザンブロッティング、ディップスティックアッセイなどを使用して、試料中のｍＲＮＡ配列を検出するために使用することができる。
試料におけるｍＲＮＡ発現の定量化のための当技術分野で公知である一般的に使用される方法には、ノーザンブロッティング及びｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（Ｐａｒｋｅｒ ＆ Ｂａｒｎｅｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １０６：２４７〜２８３頁（１９９９））；ＲＮアーゼ保護アッセイ（Ｈｏｄ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １３：８５２〜８５４頁（１９９２））；及びポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（Ｗｅｉｓら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ８：２６３〜２６４頁（１９９２））が含まれる。或いは、ＤＮＡ二重鎖、ＲＮＡ二重鎖及びＤＮＡ−ＲＮＡハイブリッド二重鎖又はＤＮＡ−タンパク質二重鎖を含む、特異的二重鎖を認識することができる抗体を用いることができる。配列決定に基づく遺伝子発現分析のための代表的方法には、遺伝子発現の連続分析（ＳＡＧＥ）及び大量並行シグネチャーシークエンシング（ＭＰＳＳ）による遺伝子発現分析が含まれる。
高感度及びフレキシブルな定量方法は、ＰＣＲである。ＰＣＲ方法の例は、文献に見出すことができる。ＰＣＲアッセイの例は、米国特許第６，９２７，０２４号に見出すことができ、それは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＲＴ−ＰＣＲ方法の例は、米国特許第７，１２２，７９９号に見出すことができ、それは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。蛍光ｉｎ ｓｉｔｕＰＣＲの方法は、米国特許第７，１８６，５０７号に記載され、それは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
しかし、他の核酸増幅プロトコール（すなわち、ＰＣＲ以外）を本明細書に記載される核酸分析方法において使用することもできることに留意する。例えば、適する増幅方法には、リガーゼ連鎖反応（例えば、Ｗｕ ＆ Ｗａｌｌａｃｅ、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４：５６０〜５６９頁、１９８８、を参照）；鎖置換アッセイ（例えば、Ｗａｌｋｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：３９２〜３９６頁、１９９２；米国特許第５，４５５，１６６号を参照）；並びに米国特許第５，４３７，９９０号；５，４０９，８１８号；及び５，３９９，４９１号に記載される方法を含むいくつかの転写ベースの増幅システム；転写増幅システム（ＴＡＳ）（Ｋｗｏｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１１７３〜１１７７頁、１９８９）；並びに、自立的配列複製（３ＳＲ）（Ｇｕａｔｅｌｌｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：１８７４〜１８７８頁、１９９０；ＷＯ９２／０８８００）が含まれる。或いは、Ｑ−レプリカーゼ増幅などの、プローブを検出可能なレベルに増幅する方法を使用することができる（Ｋｒａｍｅｒ ＆ Ｌｉｚａｒｄｉ、Ｎａｔｕｒｅ ３３９：４０１〜４０２頁、１９８９；Ｌｏｍｅｌｉら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３５：１８２６〜１８３１頁、１９８９）。公知の増幅方法のレビューは、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ４：４１〜４７頁（１９９３）のＡｂｒａｍｓｏｎ及びＭｙｅｒｓによって提供される。
ｍＲＮＡは、試料から単離することができる。試料は、組織試料であってよい。組織試料は、リンパ節生検などの腫瘍生検であってよい。ｍＲＮＡ抽出のための一般的方法は当技術分野で周知であり、Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９７）を含む、分子生物学の標準教科書に開示される。詳細には、ＲＮＡ単離は、Ｑｉａｇｅｎなどの民間の製造業者から市販されている精製キット、緩衝液セット及びプロテアーゼを製造業者の説明書に従って使用して実施することができる。例えば、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙミニカラムを使用して、培養中の細胞からの全ＲＮＡを単離することができる。他の市販されているＲＮＡ単離キットには、ＭＡＳＴＥＲＰＵＲＥ（登録商標）完全ＤＮＡ及びＲＮＡ精製キット（ＥＰＩＣＥＮＴＲＥ（登録商標）、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．）及びパラフィンブロックＲＮＡ単離キット（Ａｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。組織試料からの全ＲＮＡは、ＲＮＡ Ｓｔａｔ−６０（Ｔｅｌ−Ｔｅｓｔ）を使用して単離することができる。腫瘍から調製されるＲＮＡは、例えば、塩化セシウム密度勾配遠心分離によって単離することができる。
一部の実施形態では、ＰＣＲによる遺伝子発現プロファイリングにおける第１の工程はｃＤＮＡへのＲＮＡ鋳型の逆転写であり、その後ＰＣＲ反応におけるその指数関数的増幅が続く。他の実施形態では、例えば、米国特許第５，３１０，６５２号；５，３２２，７７０号；５，５６１，０５８号；５，６４１，８６４号；及び５，６９３，５１７号に記載の通りに、組み合わせた逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）反応を使用することができる。２つの一般的に使用される逆転写酵素は、トリ（ａｖｉｌｏ）骨髄芽球症ウイルス逆転写酵素（ＡＭＶ−ＲＴ）及びモロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素（ＭＭＬＶ−ＲＴ）である。逆転写工程は、状況及び発現プロファイリングの目標によって、特異的プライマー、ランダムヘキサマー又はオリゴｄＴプライマーを使用して一般的にプライミングされる。例えば、抽出されたＲＮＡは、ＧＥＮＥＡＭＰ（商標）ＲＮＡ ＰＣＲキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｃａｌｉｆ、ＵＳＡ）を製造業者の説明書に従って使用して逆転写することができる。次いで、誘導したｃＤＮＡは、それに続くＰＣＲ反応において鋳型として使用することができる。
一部の実施形態では、リアルタイム逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）をＲＮＡ標的の検出及び定量化の両方のために使用することができる（Ｂｕｓｔｉｎら、２００５、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．、１０９：３６５〜３７９頁）。ｑＲＴ−ＰＣＲに基づく方法の例は、例えば、米国特許第７，１０１，６６３号に見出すことができ、それは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ７５００などのリアルタイムＰＣＲのための機器は市販されており、ＴａｑＭａｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙなどの試薬も同様である。
例えば、ＴａｑＭａｎ（登録商標）遺伝子発現アッセイを製造業者の説明書に従って使用することができる。これらのキットは、ヒト、マウス及びラットのｍＲＮＡ転写物の迅速で、信頼できる検出及び定量化のための、予め製剤化されている遺伝子発現アッセイである。米国特許第５，２１０，０１５号；５，４８７，９７２号；及び５，８０４，３７５号；及びＨｏｌｌａｎｄら、１９８８、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８：７２７６〜７２８０頁に記載される、ＴａｑＭａｎ（登録商標）又は５’−ヌクレアーゼアッセイを使用することができる。その標的アンプリコンに結合しているハイブリダイゼーションプローブを加水分解するために、ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）ＰＣＲは、Ｔａｑ又はＴｔｈポリメラーゼの５’−ヌクレアーゼ活性を一般的に利用するが、同等の５’ヌクレアーゼ活性を有する任意の酵素を使用することができる。ＰＣＲ反応で一般的なアンプリコンを生成するために、２つのオリゴヌクレオチドプライマーが使用される。第３のオリゴヌクレオチド又はプローブが、２つのＰＣＲプライマーの間に位置するヌクレオチド配列を検出するように設計される。プローブはＴａｑ ＤＮＡポリメラーゼ酵素によって伸長不可能であり、リポーター蛍光色素及びクエンチャー蛍光色素で標識される。プローブの上にあるときに２つの色素が近接位置にある場合、リポーター色素からのいかなるレーザー誘導放出もクエンチング色素によってクエンチされる。増幅反応の間、Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼ酵素は、鋳型依存的にプローブを切断する。生じたプローブ断片は溶液中で解離し、放出されたリポーター色素からのシグナルは、第２のフルオロフォアのクエンチング作用から自由である。合成される各新しい分子についてリポーター色素の１分子が遊離し、クエンチされていないリポーター色素の検出は、データの定量的解釈のための基礎を提供する。
５’ヌクレアーゼアッセイでは、分解生成物を検出するのに適する任意の方法を使用することができる。しばしば、検出プローブは２つの蛍光色素で標識され、その１つは他の色素の蛍光をクエンチすることが可能である。色素はプローブに付着し、好ましくは、１つは５’末端に付着し、他は内部の部位に付着しており、その結果、プローブがハイブリダイズしていない状態にあるときにクエンチングが起こり、ＤＮＡポリメラーゼの５’から３’のエキソヌクレアーゼ活性によるプローブの切断が２つの色素の間で起こる。
増幅は色素の間でのプローブの切断をもたらし、クエンチングの同時消去及び最初にクエンチされた色素からの観察可能な蛍光の増加を伴う。分解生成物の蓄積は、反応蛍光の増加を測定することによってモニタリングする。参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，４９１，０６３号及び５，５７１，６７３号の両方は、増幅と同時に起こるプローブの分解を検出するための代替の方法を記載する。５’−ヌクレアーゼアッセイデータは、Ｃｔ又は閾値周期で最初に表すことができる。上記のように、蛍光値はあらゆる周期の間に記録され、増幅反応におけるその時点まで増幅された生成物の量を表す。蛍光シグナルが統計的に有意であると最初に記録される時点が、閾値周期（Ｃｔ）である。
誤差及び試料間変動の影響を最小にするために、ＰＣＲは内部標準を使用して通常実施される。理想的な内部標準は異なる組織の間で一定のレベルで発現され、実験処理によって影響されない。遺伝子発現のパターンを正規化するために最も頻繁に使用されるＲＮＡは、ハウスキーピング遺伝子グリセルアルデヒド−３−リン酸脱水素酵素（ＧＡＰＤＨ）及びＰ−アクチンのｍＲＮＡである。
ＰＣＲプライマー及びプローブは、増幅される遺伝子に存在するイントロン配列に基づいて設計される。この実施形態では、プライマー／プローブ設計における第１の工程は、遺伝子の中のイントロン配列の描写である。これは、Ｋｅｎｔ，Ｗ．、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１２（４）：６５６〜６４頁（２００２）によって開発されたＤＮＡ ＢＬＡＳＴソフトウェアなどの公開ソフトウェアによって、又はその変形を含むＢＬＡＳＴソフトウェアによって行うことができる。以降の工程は、ＰＣＲプライマー及びプローブ設計の確立された方法に従う。
非特異的シグナルを避けるために、プライマー及びプローブを設計するとき、イントロンの中の反復配列をマスキングすることが重要である可能性がある。これは、Ｂａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅを通してオンラインで利用可能なＲｅｐｅａｔ Ｍａｓｋｅｒプログラムを使用して容易に達成することができ、それは、ＤＮＡ配列を反復エレメントのライブラリーに対してスクリーニングし、反復エレメントがマスキングされているクエリー配列に返す。次いで、マスキングされているイントロン配列は、任意の市販されている、さもなければ公開されているプライマー／プローブ設計パッケージ、例えば、Ｐｒｉｍｅｒ Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）；ＭＧＢ ａｓｓａｙ−ｂｙ−ｄｅｓｉｇｎ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）；Ｐｒｉｍｅｒ３（一般ユーザー及び生物学者プログラマーのためのＷＷＷ上のＲｏｚｅｎ及びＳｋａｌｅｔｓｋｙ（２０００）Ｐｒｉｍｅｒ３。典拠：Ｋｒａｗｅｔｚ Ｓ、Ｍｉｓｅｎｅｒ Ｓ（編）生命情報科学の方法及びプロトコール：分子生物学における方法（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）。ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ、Ｎ．Ｊ．、３６５〜３８６頁）を使用してプライマー及びプローブ配列を設計するために使用することができる。
全トランスクリプトームショットガン配列決定（ＷＴＳＳ）とも呼ばれるＲＮＡ−Ｓｅｑは、試料のＲＮＡ含有量に関する情報を得るためにｃＤＮＡを配列決定するためのハイスループット配列決定技術の使用を指す。ＲＮＡ−Ｓｅｑを記載する刊行物には、以下のものが含まれる：Ｗａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １０（１）：５７〜６３頁（２００９年１月）；ＲｙａｎらＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４５（１）：８１〜９４頁（２００８）；及びＭａｈｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ４５８（７２３４）：９７〜１０１頁（２００９年１月）；これらは、その全体が本明細書に組み込まれる。
マイクロアレイ技術を使用して、差別的遺伝子発現を同定又は確認することもできる。この方法では、目的のポリヌクレオチド配列（ｃＤＮＡ及びオリゴヌクレオチドを含む）は、マイクロチップ基質の上にプレーティングされるか、整列される。次いで、整列された配列は、目的の細胞又は組織からの特異的ＤＮＡプローブとハイブリダイズされる。
マイクロアレイ技術の一実施形態では、ｃＤＮＡクローンのＰＣＲ増幅挿入物が、高密度アレイの基質に適用される。好ましくは少なくとも１０，０００ヌクレオチド配列が基質に適用される。各々１０，０００エレメントでマイクロチップの上に固定化された、マイクロアレイ分析された遺伝子は、ストリンジェントな条件の下でのハイブリダイゼーションに適する。蛍光標識ｃＤＮＡプローブは、目的の組織から抽出されたＲＮＡの逆転写による蛍光性ヌクレオチドの組込みを通して生成することができる。チップに適用される標識ｃＤＮＡプローブは、アレイの上のＤＮＡの各スポットに特異的にハイブリダイズする。非特異的に結合したプローブを除去するストリンジェントな洗浄後、共焦点レーザー顕微鏡検査又はＣＣＤカメラなどの別の検出方法によってチップをスキャンする。整列された各エレメントのハイブリダイゼーションの定量化は、対応するｍＲＮＡ存在度の評価を可能にする。二重の着色蛍光により、ＲＮＡの２つの供給源から生成された、別々に標識されたｃＤＮＡプローブを、アレイにペアでハイブリダイズさせる。したがって、指定された各遺伝子に対応する２つの供給源からの転写物の相対存在量が、同時に決定される。ハイブリダイゼーションの小型化されたスケールは、多数の遺伝子のための発現パターンの便利で迅速な評価を与える。そのような方法は、１細胞につき少数のコピーで発現される稀な転写物を検出するのに必要とされる感度を有すること、及び発現レベルの少なくとも概ね２倍の差で再現可能に検出することが示された（Ｓｃｈｅｎａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３（２）：１０６〜１４９頁（１９９６））。マイクロアレイ分析は、市販装置により、製造業者のプロトコールに従って、例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＧＥＮＣＨＩＰ（商標）技術又はＩｎｃｙｔｅのマイクロアレイ技術を使用して実施することができる。
遺伝子発現の連続分析（ＳＡＧＥ）は、各転写物のために個々のハイブリダイゼーションプローブを提供することを必要とせずに、多数の遺伝子転写物の同時で定量的な分析を可能にする方法である。１番目に、転写物を特異的に同定するのに十分な情報を含有する短い配列タグ（約１０〜１４ｂｐ）を生成するが、但し、タグは各転写物の中の固有の位置から得られる。次に、配列決定をすることができ、複数のタグの同一性を同時に明らかにすることができる、長い連続的分子を形成するために、多くの転写物を連結する。個々のタグの存在量を決定して、各タグに対応する遺伝子を同定することによって、転写物の任意の集団の発現パターンを定量的に評価することができる。さらなる詳細については、例えば、Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０：４８４〜４８７頁（１９９５）；及びＶｅｌｃｕｌｅｓｃｕら、Ｃｅｌｌ ８８：２４３〜５１頁（１９９７）を参照。
ＭａｓｓＡＲＲＡＹ（Ｓｅｑｕｅｎｏｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）技術は、検出のために質量分析（ＭＳ）を使用した、遺伝子発現分析の自動化されたハイスループット方法である。この方法により、ＲＮＡの単離、逆転写及びＰＣＲ増幅に続いて、ｃＤＮＡはプライマー伸長に供される。ｃＤＮＡ由来のプライマー伸長生成物を精製して、ＭＡＬＴＩ−ＴＯＦ ＭＳ試料調製のために必要とされる構成成分を予め加えたチップアレイ上に分注する。得られた質量スペクトルのピーク面積を分析することによって、反応に存在する様々なｃＤＮＡを定量化する。
ｍＲＮＡレベルは、ハイブリダイゼーションに基づくアッセイによって測定することもできる。一般的なｍＲＮＡアッセイ方法は、１）表面に結合した対象プローブを得る工程；２）特異的結合を提供するのに十分な条件の下での表面に結合したプローブへのｍＲＮＡ集団のハイブリダイゼーションの工程、（３）ハイブリダイゼーションにおいて結合していない核酸を除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄工程；及び（４）ハイブリダイズしたｍＲＮＡの検出の工程を含有することができる。これらの工程の各々において使用される試薬及びそれらの使用条件は、特定の適用に応じて様々となり得る。
試料中のｍＲＮＡレベルを決定するために、任意の適するアッセイプラットホームを使用することができる。例えば、アッセイは、ディップスティック、膜、チップ、ディスク、検査ストリップ、フィルター、マイクロスフェア、スライド、多重ウェルプレート又は光ファイバーの形態であってよい。アッセイ系は、ｍＲＮＡに対応する核酸が付着している固体支持体を有することができる。固体支持体は、例えば、プラスチック、シリコン、金属、樹脂、ガラス、膜、粒子、沈殿物、ゲル、ポリマー、シート、球、多糖、毛細管、フィルム、プレート又はスライドを有することができる。アッセイの構成成分を調製して、ｍＲＮＡを検出するためのキットとして一緒にパッケージすることができる。
標識ｍＲＮＡの集団を作製するために、所望により、核酸は標識することができる。一般に、試料は、当技術分野で周知である方法を使用して標識することができる（例えば、ＤＮＡリガーゼ、末端転移酵素を使用して、又はＲＮＡ主鎖を標識することによって等；例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら、分子生物学における短いプロトコール（Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）第３版、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９５及びＳａｍｂｒｏｏｋら、分子クローニング：実験室マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ）、第３版、２００１ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．を参照）。一部の実施形態では、試料は蛍光標識で標識される。例示的な蛍光色素には、限定されずに、キサンテン色素、フルオレセイン色素、ローダミン色素、フルオレセインイソチオシアナート（ＦＩＴＣ）、６カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）、６カルボキシ−２’，４’，７’，４，７−ヘキサクロロフルオレセイン（ＨＥＸ）、６カルボキシ４’，５’ジクロロ２’，７’ジメトキシフルオレセイン（ＪＯＥ又はＪ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチル６カルボキシローダミン（ＴＡＭＲＡ又はＴ）、６カルボキシＸローダミン（ＲＯＸ又はＲ）、５カルボキシローダミン６Ｇ（Ｒ６Ｇ５又はＧ５）、６カルボキシローダミン６Ｇ（Ｒ６Ｇ６又はＧ６）及びローダミン１１０；シアニン色素、例えばＣｙ３、Ｃｙ５及びＣｙ７色素；Ａｌｅｘａ色素、例えばＡｌｅｘａ−蛍光−５５５；クマリン、ジエチルアミノクマリン、ウンベリフェロン；ベンズイミド色素、例えば、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３２５８；フェナントリジン色素、例えば、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ；エチジウム色素；アクリジン色素；カルバゾール色素；フェノキサジン色素；ポルフィリン色素；ポリメチン色素、ＢＯＤＩＰＹ色素、キノリン色素、ピレン、フルオレセインクロロトリアジニル、Ｒ１１０、エオシン、ＪＯＥ、Ｒ６Ｇ、テトラメチルローダミン、リサミン、ＲＯＸ、ナフトフルオレセインなどが含まれる。
ハイブリダイゼーションは、所望によりストリンジェンシーが異なってもよい、適するハイブリダイゼーション条件で実行することができる。典型的な条件は、相補的結合性メンバーの間、すなわち、表面結合対象プローブと試料中の相補性ｍＲＮＡとの間の固体表面でプローブ／標的複合体を生成するのに十分である。ある特定の実施形態では、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件を用いることができる。
ハイブリダイゼーションは、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件で一般的に実施される。標準のハイブリダイゼーション技術（例えば、試料中の標的ｍＲＮＡのプローブへの特異的結合を提供するのに十分な条件下の）は、Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８：８１８〜８２１頁（１９９２）及びＷＯ９３／１８１８６に記載される。一般的な技術のいくつかのガイドが利用可能である、例えば、Ｔｉｊｓｓｅｎ、核酸プローブによるハイブリダイゼーション（Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｒｏｂｅｓ）、パートＩ及びＩＩ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９９３）。ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションのために適する技術の記載については、Ｇａｌｌら、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２１：４７０〜４８０頁（１９８１）；及びＡｎｇｅｒｅｒら、遺伝子操作：原理及び方法（Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ）（Ｓｅｔｌｏｗ及びＨｏｌｌａｅｎｄｅｒ編）第７巻、４３〜６５頁（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８５）を参照。温度、塩濃度、ポリヌクレオチド濃度、ハイブリダイゼーション時間、洗浄条件のストリンジェンシーなどを含む適当な条件の選択は、試料の供給源、捕捉薬剤の同一性、予想される相補性の程度等を含む実験計画に依存し、当業者にとってルーチンの実験事項として決定することができる。当業者は、類似のストリンジェンシー条件を提供するために、代替の、しかし同等のハイブリダイゼーション及び洗浄条件を利用することができることを容易に認める。
ｍＲＮＡハイブリダイゼーション手順の後、未結合の核酸を除去するために、表面結合したポリヌクレオチドは一般的に洗浄される。洗浄は任意の便利な洗浄プロトコールを使用して実施することができ、ここで、洗浄条件は上記の通り一般的にストリンジェントである。次いで、プローブへの標的ｍＲＮＡのハイブリダイゼーションは、標準の技術を使用して検出される。
本明細書に記載されるか又は当技術分野で公知である任意の方法を使用して、本明細書に記載される対象からの試料における遺伝子のｍＲＮＡレベルを決定することができる。例として、一部の実施形態では、本明細書において、ｑＲＴ−ＰＣＲを使用することにより対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２遺伝子のｍＲＮＡレベルを決定し、試料中のＣＸＣＬ１２遺伝子のｍＲＮＡレベルがＣＸＣＬ１２遺伝子の参照発現レベルよりも高い場合、ＦＴＩの治療的有効量を対象に投与することを含む、対象におけるＰＴＣＬを治療する方法が提供される。
一部の実施形態では、本明細書に提供される、ＦＴＩを有する対象におけるＣＸＣＬ１２発現リンパ腫を治療する方法、ＦＴＩ治療についてリンパ腫を有する対象の応答性を予測する方法、ＦＴＩ治療についてリンパ腫患者を選択する方法、ＦＴＩ治療のためにリンパ腫患者を層別化する方法、及びＦＴＩ治療のためにリンパ腫患者集団の応答性を増加させる方法は、リンパ腫を有する対象からの試料において、ＣＸＣＬ１３、ＶＣＡＭ１及びａｎｇｐｔ１からなる群から選択されるＡＩＴＬマーカーの発現レベルを決定することをさらに含み、試料中の追加遺伝子の発現レベルが参照発現レベルよりも高い場合、対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又はＦＴＩの治療的有効量が投与される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、孤立性好中球減少症を有する対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２のＳＮＶ状態を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、孤立性好中球減少症を有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又は試料がＣＸＣＬ１２のｒｓ２８３９６９５ ＳＮＶ（ＣＸＣＬ１２ ３’非翻訳領域（ＵＴＲ）の４４８７３８４９位のＡ／Ｇ）を含まない場合、ＦＴＩの治療的有効量が投与される。一部の実施形態では、孤立性好中球減少症を有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又は試料がＣＸＣＬ１２の３’ＵＴＲの４４８７３１８６位にＳＮＶを含まない場合、ＦＴＩの治療的有効量が投与される。一部の実施形態では、孤立性好中球減少症を有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又は試料がＣＸＣＬ１２の３’ＵＴＲにＳＮＶを含まない場合、ＦＴＩの治療的有効量が投与される。
一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、白血病（例えば、ＡＭＬ、Ｔ細胞白血病、又はＣＭＬ）を有する対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２のＳＮＶ状態を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、試料がＣＸＣＬ１２のｒｓ２８３９６９５ ＳＮＶ（ＣＸＣＬ１２ ３’非翻訳領域（ＵＴＲ）における位置４４８７３８４９でのＡ／Ｇ）を有しない場合、白血病（例えば、ＡＭＬ、Ｔ細胞白血病、又はＣＭＬ）を有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又はＦＴＩの治療的有効量が投与される。一部の実施形態では、試料がＣＸＣＬ１２の３’ＵＴＲの位置４４８７３１８６でＳＮＶを有しない場合、白血病（例えば、ＡＭＬ、Ｔ細胞白血病、又はＣＭＬ）を有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又はＦＴＩの治療的有効量が投与される。一部の実施形態では、試料がＣＸＣＬ１２の３’ＵＴＲにＳＮＶを有しない場合、白血病（例えば、ＡＭＬ、Ｔ細胞白血病、又はＣＭＬ）を有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又はＦＴＩの治療的有効量が投与される。
一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、リンパ腫（例えば、ＣＴＣＬ）を有する対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２のＳＮＶ状態を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、試料がＣＸＣＬ１２のｒｓ２８３９６９５ ＳＮＶ（ＣＸＣＬ１２ ３’非翻訳領域（ＵＴＲ）における位置４４８７３８４９でのＡ／Ｇ）を有しない場合、リンパ腫（例えば、ＣＴＣＬ）を有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又はＦＴＩの治療的有効量が投与される。一部の実施形態では、試料がＣＸＣＬ１２の３’ＵＴＲの位置４４８７３１８６にＳＮＶを有さない場合、リンパ腫（例えば、ＣＴＣＬ）を有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又はＦＴＩの治療的有効量が投与される。一部の実施形態では、試料がＣＸＣＬ１２の３’ＵＴＲにおいてＳＮＶを有しない場合、リンパ腫（例えば、ＣＴＣＬ）を有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又はＦＴＩの治療的有効量が投与される。特定の実施形態では、リンパ腫はＥＢＶ関連リンパ腫である。特定の実施形態では、リンパ腫はＣＴＣＬである。
一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＰＴＣＬを有する対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２のＳＮＶ状態を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、試料がＣＸＣＬ１２のｒｓ２８３９６９５ ＳＮＶ（ＣＸＣＬ１２ ３’非翻訳領域（ＵＴＲ）における４４８７３８４９位でのＡ／Ｇ）を有しない場合、ＰＴＣＬを有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又はＦＴＩの治療的有効量が投与される。一部の実施形態では、試料がＣＸＣＬ１２の３’ＵＴＲの４４８７３１８６位にＳＮＶを有しない場合、ＰＴＣＬを有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又はＦＴＩの治療的有効量が投与される。一部の実施形態では、試料がＣＸＣＬ１２の３’ＵＴＲにＳＮＶを有しない場合、ＰＴＣＬを有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又はＦＴＩの治療的有効量が投与される。
一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＭＤＳを有する対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２のＳＮＶ状態を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、試料がＣＸＣＬ１２のｒｓ２８３９６９５ ＳＮＶ（ＣＸＣＬ１２ ３’非翻訳領域（ＵＴＲ）における４４８７３８４９位でのＡ／Ｇ）を有しない場合、ＭＤＳを有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又はＦＴＩの治療的有効量が投与される。一部の実施形態では、試料がＣＸＣＬ１２の３’ＵＴＲの４４８７３１８６位でのＳＮＶを有しない場合、ＭＤＳを有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又はＦＴＩの治療的有効量が投与される。一部の実施形態では、試料がＣＸＣＬ１２の３’ＵＴＲにＳＮＶを有しない場合、ＭＤＳを有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又はＦＴＩの治療的有効量が投与される。
一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、骨髄線維症を有する対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２のＳＮＶ状態を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、試料がＣＸＣＬ１２のｒｓ２８３９６９５ ＳＮＶ（ＣＸＣＬ１２ ３’非翻訳領域（ＵＴＲ）における４４８７３８４９位でのＡ／Ｇ）を有しない場合、骨髄線維症を有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又はＦＴＩの治療的有効量が投与される。一部の実施形態では、試料がＣＸＣＬ１２の３’ＵＴＲの４４８７３１８６位でのＳＮＶを有しない場合、骨髄線維症を有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又はＦＴＩの治療的有効量が投与される。一部の実施形態では、試料がＣＸＣＬ１２の３’ＵＴＲにおいてＳＮＶを有しない場合、骨髄線維症を有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又はＦＴＩの治療的有効量が投与される。
一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２のＳＮＶ状態を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、試料がＣＸＣＬ１２のｒｓ２８３９６９５ ＳＮＶ（ＣＸＣＬ１２ ３’非翻訳領域（ＵＴＲ）における４４８７３８４９位でのＡ／Ｇ）を有しない場合、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又はＦＴＩの治療的有効量が投与される。一部の実施形態では、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象は、試料がＣＸＣＬ１２の３’ＵＴＲの４４８７３１８６位でのＳＮＶを有しない場合、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又はＦＴＩの治療的有効量が投与される。一部の実施形態では、試料がＣＸＣＬ１２の３’ＵＴＲにおいてＳＮＶを有しない場合、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又はＦＴＩの治療的有効量が投与される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＷＨＩＭ症候群を有する対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２のＳＮＶ状態を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、ＷＨＩＭ症候群を有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又は試料がＣＸＣＬ１２のｒｓ２８３９６９５ ＳＮＶ（ＣＸＣＬ１２ ３’非翻訳領域（ＵＴＲ）の４４８７３８４９位のＡ／Ｇ）を含まない場合、ＦＴＩの治療的有効量が投与される。一部の実施形態では、ＷＨＩＭ症候群を有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又は試料がＣＸＣＬ１２の３’ＵＴＲの４４８７３１８６位にＳＮＶを含まない場合、ＦＴＩの治療的有効量が投与される。一部の実施形態では、ＷＨＩＭ症候群を有する対象は、ＦＴＩ治療に応答する可能性が高いと予測されるか、又は試料がＣＸＣＬ１２の３’ＵＴＲにＳＮＶを含まない場合、ＦＴＩの治療的有効量が投与される。
核酸を分析することによりＳＮＶ及び／又は突然変異状態を決定する方法は、当技術分野で周知である。一部の実施形態では、本方法には、配列決定、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ＤＮＡマイクロアレイ、質量分析（ＭＳ）、一塩基多型（ＳＮＰ）アッセイ、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）、又は制限断片長多型（ＲＦＬＰ）アッセイが含まれる。一部の実施形態では、ＳＮＶ及び／又は突然変異状態は、例えば、サンガー配列決定、次世代シークエンシング（ＮＧＳ）を含む標準的な配列決定法を使用して決定される。一部の実施形態では、ＳＮＶ及び／又は突然変異状態は、ＭＳを用いて決定される。
一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、孤立性好中球減少症を有する対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２タンパク質の発現レベルを決定すること、及び試料中のＣＸＣＬ１２タンパク質発現レベルがＣＸＣＬ１２タンパク質の参照レベルよりも高い場合、ＦＴＩの治療的有効量を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、孤立性好中球減少症を有する対象はがんを有する。具体的な実施形態では、がんは上咽頭癌である。具体的な実施形態では、がんはＥＢＶ関連の上咽頭癌である。具体的な実施形態では、がんは食道がんである。具体的な実施形態では、がんは卵巣がんである。具体的な実施形態では、がんは乳がんである。特定の実施形態では、がんは膵臓がんである。具体的な実施形態では、膵臓がんは局所進行膵臓がんである。一部の実施形態では、がんは血液がんである。特定の実施形態では、がんはリンパ腫である。具体的な実施形態では、リンパ腫はＣＴＣＬである。特定の実施形態では、がんは白血病である。具体的な実施形態では、白血病はＡＭＬである。具体的な実施形態では、白血病はＴ細胞白血病である。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＬである。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＭＬである。
一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、リンパ腫を有する対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２タンパク質の発現レベルを決定すること、及び試料中のＣＸＣＬ１２タンパク質発現レベルがＣＸＣＬ１２タンパク質の参照レベルよりも高い場合、ＦＴＩの治療的有効量を対象に投与することを含む。具体的な実施形態では、リンパ腫はＥＢＶ関連リンパ腫である。具体的な実施形態では、リンパ腫はＡＩＴＬである。具体的な実施形態では、リンパ腫はＰＴＣＬ−ＮＯＳである。具体的な実施形態では、リンパ腫はＣＴＣＬである。
一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＰＴＣＬを有する対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２タンパク質の発現レベルを決定すること、及び試料中のＣＸＣＬ１２タンパク質発現レベルがＣＸＣＬ１２タンパク質の参照レベルよりも高い場合、ＦＴＩの治療的有効量を対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＭＤＳを有する対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２タンパク質の発現レベルを決定すること、及び試料中のＣＸＣＬ１２タンパク質発現レベルがＣＸＣＬ１２タンパク質の参照レベルよりも高い場合、ＦＴＩの治療的有効量を対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、骨髄線維症を有する対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２タンパク質の発現レベルを決定すること、及び試料中のＣＸＣＬ１２タンパク質発現レベルがＣＸＣＬ１２タンパク質の参照レベルよりも高い場合、ＦＴＩの治療的有効量を対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２タンパク質の発現レベルを決定すること、及び試料中のＣＸＣＬ１２タンパク質発現レベルがＣＸＣＬ１２タンパク質の参照レベルよりも高い場合、ＦＴＩの治療的有効量を対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＷＨＩＭ症候群を有する対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２タンパク質の発現レベルを決定し、試料中のＣＸＣＬ１２タンパク質発現レベルがＣＸＣＬ１２タンパク質の参照レベルよりも高い場合にＦＴＩの治療的有効量を対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＰＴＣＬを有する対象からの試料におけるＫＩＲ３ＤＬ２タンパク質の発現レベルを決定すること、及び試料中のＫＩＲ３ＤＬ２タンパク質発現レベルがＫＩＲ３ＤＬ２タンパク質の参照レベルより低い場合、ＦＴＩの治療的有効量を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、ＫＩＲ３ＤＬ２タンパク質の発現はＩＨＣによって決定される。特定の実施形態では、ＫＩＲ３ＤＬ２タンパク質の発現はＦＡＣＳにより決定される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、孤立性好中球減少症を有する対象からの試料における遺伝子のタンパク質レベルを決定することを含む。一部の実施形態では、孤立性好中球減少症を有する対象はがんを有する。具体的な実施形態では、がんは上咽頭癌である。具体的な実施形態では、がんはＥＢＶ関連の上咽頭癌である。具体的な実施形態では、がんは食道がんである。具体的な実施形態では、がんは卵巣がんである。具体的な実施形態では、がんは乳がんである。特定の実施形態では、がんは膵臓がんである。具体的な実施形態では、膵臓がんは局所進行膵臓がんである。具体的な実施形態では、がんは白血病である。具体的な実施形態では、白血病はＴ細胞白血病である。具体的な実施形態では、白血病はＣＭＬである。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、リンパ腫を有する対象からの試料における遺伝子のタンパク質レベルを決定することを含む。具体的な実施形態では、リンパ腫はＥＢＶ関連リンパ腫である。具体的な実施形態では、リンパ腫はＡＩＴＬである。具体的な実施形態では、リンパ腫はＣＴＣＬである。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＰＴＣＬを有する対象からの試料における遺伝子のタンパク質レベルを決定することを含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＭＤＳを有する対象からの試料における遺伝子のタンパク質レベルを決定することを含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、骨髄線維症を有する対象からの試料における遺伝子のタンパク質レベルを決定することを含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する対象からの試料における遺伝子のタンパク質レベルを決定することを含む。一部の実施形態では、遺伝子のタンパク質レベルは、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ、イムノブロッティング（ＩＢ）アッセイ、免疫蛍光（ＩＦ）アッセイ、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）、又は酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定することができる。ＩＨＣアッセイはＨ＆Ｅ染色であり得る。
試料中の遺伝子のタンパク質レベルを決定する方法は、当技術分野で周知である。例えば、一部の実施形態では、タンパク質レベルは、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ、イムノブロッティング（ＩＢ）アッセイ、免疫蛍光（ＩＦ）アッセイ、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）、又は酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定することができる。一部の実施形態では、タンパク質レベルは、ヘマトキシリン及びエオシン染色（「Ｈ＆Ｅ染色」）によって決定され得る。
遺伝子のタンパク質レベルは、様々な（ＩＨＣ）アプローチ又は他のイムノアッセイ法によって検出することができる。組織切片のＩＨＣ染色は、試料中のタンパク質の存在を評価又は検出する信頼できる方法であることが示されている。免疫組織化学技術は、一般的に発色法又は蛍光法により、ｉｎ ｓｉｔｕで細胞抗原をプローブ及び視覚化するために抗体を利用する。したがって、抗体又は抗血清、例えば、ポリクローナル抗血清、又は各遺伝子に特異的なモノクローナル抗体を用いて発現を検出する。以下で詳細に説明するように、抗体は、例えば、放射性標識、蛍光標識、ハプテン標識、例えば、ビオチン、又は酵素、例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ若しくはアルカリホスファターゼによる抗体自体の直接標識によって検出することができる。或いは、非標識一次抗体は、標識された二次抗体、例えば、抗血清、ポリクローナル抗血清又は一次抗体に特異的なモノクローナル抗体と併せて使用される。免疫組織化学プロトコール及びキットは、当技術分野で周知であり、市販されている。スライド調製及びＩＨＣ処理用の自動システムは市販されている。Ｖｅｎｔａｎａ（登録商標）ＢｅｎｃｈＭａｒｋ ＸＴシステムは、このような自動システムの例である。
標準的な免疫学的及びイムノアッセイ手順は、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ （Ｓｔｉｔｅｓ ＆ Ｔｅｒｒ編、第７版、１９９１年）に見出すことができる。さらに、イムノアッセイは、Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（Ｍａｇｇｉｏ編、１９８０年）；及びＨａｒｌｏｗ ＆ Ｌａｎｅ（上述）で詳細に検討されているいくつかの構成のいずれかで実行することができる。一般的なイムノアッセイの概説については、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、３７巻（Ａｓａｉ編、１９９３年）；Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｓｔｉｔｅｓ ＆ Ｔｅｎ編、第７版、１９９１年）も参照されたい。
遺伝子のタンパク質レベルを検出するために一般的に使用されるアッセイには、非競合的アッセイ、例えば、サンドイッチアッセイ、及び競合的アッセイが含まれる。典型的には、アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイを使用することができる。ＥＬＩＳＡアッセイは、例えば、血液、血漿、血清、腫瘍生検、リンパ節、又は骨髄を含む多種多様な組織及び試料をアッセイするのに当技術分野で公知である。
このようなアッセイフォーマットを使用する広範囲のイムノアッセイ技術が利用可能であり、例えば、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，０１６，０４３号、同第４，４２４，２７９号、及び同第４，０１８，６５３号を参照されたい。これらには、非競合型の１サイト及び２サイト又は「サンドイッチ」アッセイの両方、並びに伝統的な競合結合アッセイが含まれる。これらのアッセイはまた、標識抗体の標的遺伝子への直接結合を含む。サンドイッチアッセイは一般的に使用されるアッセイである。サンドイッチアッセイ技術には多数のバリエーションがある。例えば、典型的なフォワードアッセイにおいて、非標識抗体が固体基質上に固定され、試験される試料が結合分子と接触する。次に、適切なインキュベーション期間後、抗体−抗原複合体の形成を可能にするのに十分な期間、検出可能なシグナルを生成することができるレポーター分子で標識された、抗原に特異的な二次抗体を添加し、抗体−抗原−標識抗体の別の複合体を形成させ得るのに十分な時間、インキュベートする。いずれもの未反応の材料は洗い流され、抗原の存在はレポーター分子によって生成されるシグナルの観察によって決定される。結果は、可視シグナルの単純な観察による定性的であり得、又は既知量の遺伝子を含む対照試料との比較によって定量化され得る。
フォワードアッセイのバリエーションには、試料と標識抗体の両方が結合抗体に同時に添加される同時アッセイが含まれる。これらの技術は、容易に明らかとなるような任意の小さなバリエーションを含めて、当業者に周知である。典型的なフォワードサンドイッチアッセイにおいて、遺伝子に特異性を有する一次抗体は、固体表面に共有結合又は受動結合される。固体表面は、ガラス又はポリマーであり得、最も一般的に使用されるポリマーは、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、又はポリプロピレンである。固体支持体は、チューブ、ビーズ、マイクロプレートのディスク、又はイムノアッセイを実施するのに適した任意の他の表面の形態であり得る。結合プロセスは、当技術分野で周知であり、一般的に、架橋共有結合又は物理的吸着からなり、ポリマー−抗体複合体は、試験試料の調製中に洗浄される。次に、試験される試料のアリコートを固相複合体に添加し、十分な時間（例えば、より都合が良い場合は２〜４０分間又は一晩）及び適切な条件下（例えば、室温から４０℃、例えば、２５℃から３２℃の間（両端を含む））でインキュベートして、抗体に存在する任意のサブユニットの結合を可能にする。インキュベーション期間の後、抗体サブユニット固相を洗浄及び乾燥し、遺伝子の一部に特異的な二次抗体とともにインキュベートする。二次抗体は、二次抗体の分子マーカーへの結合を示すために使用されるレポーター分子に連結される。
一部の実施形態では、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）を使用して、細胞の表面に発現される遺伝子のタンパク質レベルを検出することができる。表面タンパク質（例えば、ＣＸＣＲ３）である遺伝子は、これらの遺伝子に対する抗体を使用して検出され得る。フローサイトメーターは、遺伝子の発現レベルを示す、蛍光色素タグ付き抗体の強度を検出して記録する。非蛍光性細胞質タンパク質はまた、透過細胞を染色することによって観察することができる。染色剤は、特定の分子に結合することができる蛍光化合物、又は選択した分子に結合する蛍光色素タグ付き抗体のいずれかであり得る。
代替の方法は、試料中の標的遺伝子を固定化し、次に、レポーター分子で標識されていても又は標識されていなくてもよい特定の抗体に固定化された標的を曝露することを伴う。標的の量及びレポーター分子シグナルの強度に依存して、抗体で直接標識することによって、結合した標的を検出できる場合がある。或いは、一次抗体に特異的な二次標識抗体を標的−一次抗体複合体に曝露して、標的−一次抗体−二次抗体の三次複合体を形成する。複合体は、標識されたレポーター分子が発するシグナルによって検出される。
酵素イムノアッセイの場合、酵素は、一般的にグルタルアルデヒド又は過ヨウ素酸塩によって、二次抗体にコンジュゲートしている。しかしながら、容易に認識されるように、多種多様な異なるコンジュゲーション技術が存在し、これらは当業者に容易に利用可能である。一般的に使用される酵素には、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、及びアルカリホスファターゼが含まれ、その他については本明細書において検討される。特定の酵素とともに使用される基質は、一般的に、対応する酵素による加水分解の際に、検出可能な色変化の生成のために選択される。適切な酵素の例には、アルカリホスファターゼ及びペルオキシダーゼが含まれる。上記の発色性基質ではなくむしろ蛍光生成物を生じる蛍光発生基質を使用することも可能である。すべての場合において、酵素標識抗体は、一次抗体−分子マーカー複合体に加えられ、結合させられ、次に過剰な試薬は洗い流される。その後、適切な基質を含む溶液を抗体−抗原−抗体の複合体に加える。基質は、二次抗体に結合した酵素と反応し、定性的な視覚シグナルを与え、通常は分光光度法でさらに定量化して、試料に存在する遺伝子量の指示を与えることができる。或いは、蛍光化合物、例えば、フルオレセイン及びローダミンは、抗体の結合能を変えることなく抗体に化学的に結合することができる。特定の波長の光による照明によって活性化された場合、蛍光色素標識抗体は光エネルギーを吸着し、分子内の励起状態に状態を誘導し、続いて光学顕微鏡で視覚的に検出可能な特徴的な色の光を放射する。ＥＩＡの場合と同様に、蛍光標識抗体は、一次抗体−分子マーカー複合体に結合することができる。未結合試薬を洗い流した後、残存している三次複合体は、適切な波長の光に曝露され、観察された蛍光は目的の分子マーカーの存在を示す。免疫蛍光及びＥＩＡ技術はともに、当技術分野で非常によく確立されていて、本明細書において検討されている。
本明細書に記載されるか又は当技術分野で公知である任意の方法を使用して、本明細書に記載される対象からの試料における遺伝子のタンパク質レベルを決定することができる。例として、一部の実施形態では、本明細書において、ＩＦアッセイを使用することによって対象からの試料におけるＣＸＣＬ１２遺伝子のタンパク質レベルを決定すること、及び試料中のＣＸＣＬ１２遺伝子のタンパク質レベルがＣＸＣＬ１２遺伝子の参照発現レベルよりも高い場合、ＦＴＩの治療的有効量を対象に投与することを含む、対象におけるＰＴＣＬを治療する方法が提供される。
一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＰＴＣＬを有する対象からの試料におけるＫＩＲ３ＤＬ２を発現する細胞の割合を決定すること、及び試料中のＫＩＲ３ＤＬ２を発現する細胞の割合が参照レベルより低い場合、ＦＴＩの治療的有効量を対象に投与することを含む。
対象からの試料の細胞構成を分析する方法は、当技術分野で周知であり、例えば、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ、免疫蛍光（ＩＦ）アッセイ、及びフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）が挙げられる。
一部の実施形態では、細胞構成はＩＨＣアッセイによって決定される。様々なＩＨＣアッセイが本明細書に記載されている。例として、一部の実施形態では、目的のタンパク質に結合する抗体を用いて、脱パラフィン組織切片でＩＨＣ染色を行い、過酸化及びタンパク質ブロッキング後に４℃にて一晩インキュベートすることができる。１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含む１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ９のマイクロ波エピトープ検索は、抗体について使用することができ、適切な陰性対照（一次抗体なし）及び陽性対照（扁桃又は乳房腫瘍切片）は、研究される各腫瘍セットと並行して染色することができる。例えば、Ｉｑｂａｌら、Ｂｌｏｏｄ、１２３巻（１９号）：２９１５〜２３頁（２０１４年）を参照されたい。
一部の実施形態では、細胞構成は、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）によって決定される。ＦＡＣＳを使用して特定のＴ細胞サブセットを同定及び列挙する様々な方法は、当技術分野で周知であり、市販されている。細胞表面マーカーを使用して、特定の細胞集団を特定することができる。それぞれ異なる蛍光色素と結合させたいくつかの抗体を一緒に使用して、細胞表面マーカーの固有なレパートリーを評価することにより、所定の細胞集団を同定及び定量化することができる。利用可能なテクノロジーには、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによるマルチカラーフローサイトメトリーテクノロジー、Ａｂｃａｍによるフローサイトメトリーイムノフェノタイピングテクノロジーなどが含まれる。様々なゲーティング及びデータ分析戦略を使用して、細胞集団を区別することができる。
一部の実施形態では、本明細書において、フローサイトメトリーを使用して対象からの血液試料の細胞構成を分析することを含む方法が提供される。
本明細書に記載され、又は他には当技術分野で公知である発現レベル（例えば、タンパク質レベル又はｍＲＮＡレベル）を分析する任意の方法を使用して、試料中の追加遺伝子のレベルを決定することができ、例えば、ＩＨＣアッセイ、ＩＢアッセイ、ＩＦアッセイ、ＦＡＣＳ、ＥＬＩＳＡ、タンパク質マイクロアレイ分析、ｑＰＣＲ、ｑＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡ−ｓｅｑ、ＲＮＡマイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、次世代シークエンシング、又はＦＩＳＨが挙げられる。
Ｂ．医薬組成物
一部の実施形態では、本明細書において、ＦＴＩ又はＦＴＩを含む医薬組成物を用いて対象を治療する方法が提供される。本明細書に提供される医薬組成物は、治療的有効量のＦＴＩ及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブ；アルグラビン；ペリリルアルコール；ＳＣＨ−６６３３６；Ｌ７７８１２３；Ｌ７３９７４９；ＦＴＩ−２７７；Ｌ７４４８３２；Ｒ２０８１７６；ＢＭＳ２１４６６２；ＡＺＤ３４０９；又はＣＰ−６０９，７５４である。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。
ＦＴＩは、経口投与のために、適切な医薬調製物、例えば、溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、丸薬、カプセル、粉末、徐放性製剤若しくはエリキシルに、又は眼科若しくは非経口投与のために無菌溶液若しくは懸濁液に、並びに経皮パッチ調製物及び乾燥粉末吸入器として製剤化することができる。典型的には、ＦＴＩは、当技術分野で周知である技術及び手順を使用して医薬組成物に製剤化される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、第７版、１９９９年を参照されたい）。
組成物において、有効濃度のＦＴＩ及び薬学的に許容される塩は、適切な薬学的キャリア又はビヒクルとともに混合される。特定の実施形態では、組成物中のＦＴＩの濃度は、血液がん及び固形腫瘍を含むがんの症状及び／又は進行の１つ以上の治療、予防、又は改善する量を投与時に送達するのに有効である。
組成物は、単回投与のために製剤化することができる。組成物を製剤化するために、ＦＴＩの重量分率は、治療される状態が緩和又は改善されるような有効濃度で、選択されたビヒクルに溶解、懸濁、分散又は他には混合される。本明細書に提供されるＦＴＩの投与に適した医薬担体又はビヒクルには、特定の投与様式に適していることが当業者に公知である任意の担体が含まれる。
さらに、ＦＴＩは、組成物中の唯一の薬学的な活性成分として製剤化することができ、又は他の活性成分と組み合わせることができる。組織標的化リポソーム、例えば、腫瘍標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液はまた、薬学的に許容される担体として適切であり得る。これらは、当業者に公知である方法に従って調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、当技術分野で公知であるように調製され得る。簡単には、リポソーム、例えば、多重膜小胞（ＭＬＶ）は、フラスコの内側で卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン（モル比で７：３）を乾燥させることによって形成することができる。二価カチオンを欠損したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書に提供されるＦＴＩの溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振とうする。得られた小胞を洗浄して、カプセル化されていない化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、次にＰＢＳに再懸濁する。
ＦＴＩは、治療される患者において望ましくない副作用がない場合に、治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で薬学的に許容される担体に含まれる。治療有効濃度は、本明細書に記載されるインビトロ及びインビボ系で化合物を試験することによって経験的に決定され、次に、ヒト用に投薬量についてそこから外挿され得る。
医薬組成物中のＦＴＩの濃度は、ＦＴＩの吸収、組織分布、不活性化及び排出率、ＦＴＩの物理化学的特性、投薬スケジュール、及び投与量、並びに当業者に公知である他の要因に依存する。例えば、送達される量は、造血器がん及び固形腫瘍を含むがんの症状の１つ以上を改善するのに十分である。
特定の実施形態では、治療上有効な投薬量は、約０．１ｎｇ／ｍｌから約５０〜１００μｇ／ｍｌまでの活性成分の血清濃度を生じるものである。一実施形態では、医薬組成物は、１日当たり体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇから約２０００ｍｇまでの化合物の投薬量を提供する。医薬投薬単位形態は、投薬単位形態当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇまで、特定の実施形態では約１０から約５００ｍｇまでの必須の活性成分又は必須成分の組み合わせを提供するように調製される。
ＦＴＩは、一度に投与され得、又は時間間隔で投与される多数のより少ない用量に分割され得る。治療の正確な投薬量及び期間は、治療される疾患の関数であり、公知の試験プロトコールを使用して、又はインビボ又はインビトロ試験データからの外挿によって経験的に決定され得ることが理解される。濃度及び投薬量の値はまた、緩和される状態の重症度によって変化され得ることに留意されたい。任意の特定の対象について、具体的な投薬レジメンは、個々の必要性及び組成物の投与を管理又は監督する者の専門的判断に従って経時的に調整される必要があること、及び本明細書に記載される濃度範囲は単なる例示であり、請求される組成物の範囲又は実施を制限することを意図するものではないことがさらに理解されるべきである。
したがって、本明細書に記載される１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効濃度又は有効量は、医薬組成物を形成するための全身投与、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与又は部分（ｌｏｃａｌ）投与に適した医薬担体又はビヒクルとともに混合される。化合物は、１つ以上の症状を改善し、又は治療し、進行を遅らせ、又は予防するのに有効な量で含まれる。組成物中の活性化合物の濃度は、吸収、組織分布、不活性化、活性化合物の排出速度、投薬スケジュール、投与量、特定の製剤、並びに当業者に公知である他の要因に依存する。
組成物は、例えば、限定されないが、経口、非経口、直腸、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）及び部分的（ｌｏｃａｌｌｙ）を含む適切な経路により投与されることが意図される。経口投与について、カプセル及び錠剤を製剤化することができる。組成物は、液体、半液体又は固体の形態であり、各投与経路に適した方法で製剤化される。
非経口、皮内、皮下、又は局所適用に使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール及びメチルパラベン；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝液、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩；並びに張度調整剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロースのいずれかを含むことができる。非経口製剤は、アンプル、ペン、使い捨て注射器、又はガラス、プラスチック、又は他の適切な材料で作製された単回又は複数回投与バイアルに封入することができる。
ＦＴＩが不十分な溶解性を示す場合において、化合物を可溶化する方法を使用することができる。このような方法は、当業者に公知であり、限定されないが、共溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の使用、界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）の使用、又は重炭酸ナトリウム水溶液への溶解が含まれる。
化合物（複数可）を混合又は添加すると、得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得る。得られる混合物の形態は、意図された投与様式及び選択された担体又はビヒクル中の化合物の溶解度を含む多数の要因に依存する。有効濃度は、治療される疾患、障害又は状態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定され得る。
医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液又は懸濁液、経口溶液又は懸濁液、及び化合物又はその薬学的に許容される塩を適切な量を含む油水エマルジョンでヒト及び動物に投与するために提供される。薬学的に治療的に活性な化合物及びその塩は、単位剤形又は複数回剤形で処方及び投与される。本明細書において使用される単位剤形は、ヒト及び動物対象に適し、当技術分野で公知であるように個別に包装された物理的に別個の単位を指す。各単位用量は、必要とされる薬学的担体、ビヒクル又は希釈剤に関連して、所望の治療効果を生み出すのに十分な治療的に活性な化合物の所定量を含む。単位剤形の例には、アンプル及び注射器、並びに個別に包装された錠剤又はカプセルが含まれる。単位剤形は、その分数又は倍数で投与され得る。複数回剤形は、分離された単位剤形で投与される単一の容器に包装された複数の同一の単位剤形である。複数回剤形の例には、バイアル、錠剤若しくはカプセルのボトル、又はパイント若しくはガロンのボトルが含まれる。したがって、複数回剤形は、包装で分離されていない複数回の単位用量である。
徐放性製剤もまた調製することができる。徐放性製剤の適切な例には、本明細書に提供される化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、成形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例には、イオン導入パッチ、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリラート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸とエチル−Ｌ−グルタミン酸の共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸共重合体、例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸共重合体と酢酸リュープロリドで構成される注射可能なミクロスフェア）、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。ポリマー、例えば、エチレン−酢酸ビニル及び乳酸−グリコール酸は、１００日間以上、分子の放出を可能にするが、特定のヒドロゲルはタンパク質をより短い期間放出する。カプセル化された化合物が長時間、体内に残る場合、３７℃で水分に曝露された結果として、それらは変性又は凝集し、生物活性の喪失、及びそれらの可能性のある構造変化をもたらし得る。関与する作用機序に応じて、安定化のための合理的な戦略が考案され得る。例えば、凝集機序がチオジスルフィド交換による分子間Ｓ−Ｓ結合形成であることが判明した場合、安定化は、スルフヒドリル残基の修飾、酸性溶液からの凍結乾燥、水分量の制御、適切な添加剤の使用、及び特定のポリマーマトリックス組成物の開発によって達成され得る。
０．００５％から１００％の範囲で活性成分を含み、残りが非毒性担体で構成された剤形又は組成物を調製し得る。経口投与について、薬学的に許容される非毒性組成物は、通常使用される賦形剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム又はサッカリンナトリウムのいずれかを組み込むことによって形成される。このような組成物には、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉末、及び徐放製剤、例えば、限定されないが、インプラント及びマイクロカプセル化送達システム、並びに生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びその他のものが含まれる。これらの組成物を調製する方法は、当業者に公知である。企図される組成物は、約０．００１％〜１００％の活性成分、特定の実施形態では約０．１〜８５％又は約７５〜９５％を含み得る。
ＦＴＩ又は薬学的に許容される塩は、身体からの急速な排出に対して化合物を保護する担体、例えば、徐放性製剤又はコーティング剤とともに調製することができる。
組成物は、特性の所望の組み合わせを得るために他の活性化合物を含めることができる。本明細書に提供される化合物、又は本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩はまた、上記で言及された疾患又は医学的状態の１つ以上、例えば、酸化ストレスに関連した疾患の１つ以上を治療するのに有用であることが一般的な技術分野において公知である別の薬剤と一緒に投与することができる。
本明細書に提供されるラクトースを含まない組成物は、当技術分野で周知であり、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に列挙されている賦形剤を含むことができる。一般的に、ラクトースを含まない組成物は、薬学的に適合性する及び薬学的に許容される量の活性成分、結合剤／充填剤、及び潤滑剤を含む。例示的なラクトースを含まない剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
さらに、本明細書に提供される化合物を含む無水医薬組成物及び剤形が包含される。例えば、水（例えば、５％）の追加は、特徴、例えば、保存期間及び製剤の経時的な安定性を決定するために、長期保存をシミュレートするための手段として製薬業界において広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ、Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、第２版、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ、ＮＹ、１９９５年、３７９〜８０頁を参照されたい。実際には、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速する。したがって、製剤の製造、取り扱い、包装、保管、出荷及び使用中に水分及び／又は湿度に一般的に直面するため、製剤における水の影響は非常に重要となる場合がある。
本明細書に提供される無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を使用して調製することができる。製造、包装、及び／又は保管中に水分及び／又は湿度との実質的な接触が予想される場合、ラクトース、及び一級又は二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物及び剤形は無水である。
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保存されるべきである。したがって、無水組成物は、適切な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装される。適切な包装の例には、限定されないが、密閉ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック及びストリップパックが含まれる。
経口医薬剤形は、固体、ゲル又は液体のいずれかである。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒剤、及びバルク粉末である。経口錠剤の種類には、腸溶コーティング、糖衣コーティング又はフィルムコーティングが施され得る圧縮されたチュアブルなロゼンジ剤及び錠剤が含まれる。カプセルは、硬質ゼラチンカプセル又は軟質ゼラチンカプセルであり得、一方、顆粒及び粉末は、当業者に公知である他の成分の組み合わせとともに非発泡形態又は発泡形態で提供され得る。
特定の実施形態では、製剤は、固体剤形、例えば、カプセル又は錠剤である。錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分：結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味料、及び香味剤の任意、又は類似する化合物を含むことができる。
結合剤の例には、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、スクロース及びデンプンペーストが含まれる。潤滑剤には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、リコポジウム、及びステアリン酸が含まれる。希釈剤には、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが含まれる。流動促進剤には、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素が含まれる。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが含まれる。着色剤には、例えば、承認された認証済み水溶性ＦＤ及びＣ染料、それらの混合物のいずれか；及びアルミナ水和物に懸濁した水不溶性ＦＤ及びＣ染料が含まれる。甘味料には、スクロース、ラクトース、マンニトール、及び人工甘味料、例えば、サッカリン、及び任意の数の噴霧乾燥フレーバーが含まれる。香味剤には、植物、例えば、果物から抽出された天然香料、並びに心地よい感覚をもたらす化合物の合成ブレンド、例えば、限定されないが、ペパーミント及びサリチル酸メチルが含まれる。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラート、及びポリオキシエチレンラウラルエーテルが含まれる。催吐性コーティングには、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。
投薬単位形態がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、液体担体、例えば、脂肪油を含むことができる。加えて、投薬単位形態は、投薬単位の物理的形態を修飾する様々な他の材料、例えば、糖及び他の腸溶性物質のコーティングを含むことができる。化合物はまた、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハー、スプリンクル、チューインガムなどの成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味料としてのスクロース、特定の防腐剤、染料、着色料、香料を含み得る。
錠剤に含まれる薬学的に許容される担体は、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、及び湿潤剤である。腸溶コーティングされた錠剤は、腸溶コーティングのため、胃酸の作用に耐性であり、中性又はアルカリ性の腸内で溶解又は崩壊する。糖衣錠は、異なる層の薬学的に許容される物質が適用される圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠剤は、ポリマー又は他の適切なコーティング剤でコーティングされた圧縮錠剤である。複数の圧縮錠剤は、前述の薬学的に許容される物質を利用した１を超える圧縮周期で作製された圧縮錠剤である。着色剤はまた、上記の剤形で使用され得る。香味剤及び甘味剤は、圧縮錠、糖衣錠、複数の圧縮錠及びチュアブル錠において使用され得る。香味剤及び甘味剤は、チュアブル錠及びロゼンジ剤の形態で特に有用である。
液体経口剤形には、非発泡性顆粒から再構成された水溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液及び／又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から再構成された発泡性製剤が含まれる。水溶液には、例えば、エリキシル剤やシロップが含まれる。エマルジョンは、水中油又は油中水のいずれかである。
エリキシル剤は、透明で甘味のある水性アルコール製剤である。エリキシルに使用される薬学的に許容される担体には溶媒が含まれる。シロップは、糖、例えば、スクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤を含み得る。エマルジョンは、ある液体が別の液体全体に小球の形態で分散している２相系である。エマルジョンに使用される薬学的に許容される担体は、非水性液体、乳化剤、防腐剤である。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁化剤及び防腐剤を使用する。液体の経口剤形に再構成される非発泡性顆粒において使用される薬学的に許容される物質には、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤が含まれる。液体の経口剤形に再構成される発泡性顆粒において使用される薬学的に許容される物質には、有機酸及び二酸化炭素源が含まれまる。着色剤及び香味剤は、上記の剤形のすべてにおいて使用される。
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、シロップが含まれる。保存料の例には、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールが含まれる。エマルジョンに利用される非水性液体の例には、鉱油及び綿実油が含まれる。乳化剤の例には、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、及び界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートが含まれる。懸濁化剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム及びアカシアが含まれる。希釈剤には、ラクトース及びスクロースが含まれる。甘味料には、スクロース、シロップ、グリセリン、及び人工甘味料、例えば、サッカリンが含まれる。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。有機添加物には、クエン酸及び酒石酸が含まれる。二酸化炭素の供給源には、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。着色剤には、承認された認証済み水溶性ＦＤ及びＣ染料、及びそれらの混合物のいずれかが含まれる。香料には、植物、例えば、果物から抽出された天然香料、及び心地よい味覚をもたらす化合物の合成ブレンドが含まれる。
固体剤形について、例えば、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中の溶液又は懸濁液は、ゼラチンカプセルに封入される。このような溶液、並びにその調製及びカプセル化は、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；及び同第４，４１０，５４５号に開示されている。液体剤形について、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために容易に測定されるように、十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば、水で希釈され得る。
或いは、液体又は半固体の経口製剤は、活性化合物又は塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）及び他のこのような担体に溶解又は分散させ、これらの溶液又は懸濁液を硬質又は軟質カプセルシェルにカプセル化することより調製され得る。他の有用な製剤には、限定されないが、本明細書に提供される化合物、ジアルキル化モノ又はポリアルキレングリコール、例えば、限定されないが、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで、３５０、５５０及び７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す）、並びに１つ以上の抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバマートを含有するものが含まれる。
他の製剤には、限定されないが、薬学的に許容されるアセタールを含むアルコール水溶液が含まれる。これらの製剤において使用されるアルコールは、限定されないが、プロピレングリコール及びエタノールを含む１つ以上のヒドロキシル基を有する、任意の薬学的に許容される水混和性溶媒である。アセタールには、限定されないが、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールが含まれる。
すべての実施形態では、錠剤及びカプセル製剤は、活性成分の溶解を修飾又は持続するために、当業者に公知であるようにコーティングされ得る。したがって、例えば、それらは、従来の腸溶性コーティング剤、例えば、サリチル酸フェニル、ワックス及び酢酸フタル酸セルロースでコーティングされ得る。
非経口投与はまた、一般的に、皮下、筋肉内又は静脈内のいずれかの注射によって特徴付けられ、本明細書に提供される。注射剤は、従来の形態であって、液体溶液若しくは懸濁液、注射前の液体中の溶液若しくは懸濁液に適した固体形態、又はエマルジョンとして、調製することができる。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールである。さらに、必要に応じて、投与される医薬組成物はまた、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解促進剤、及び他のこのような薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン及びシクロデキストリンを含有し得る。本明細書において、一定レベルの投薬量が維持されるように、徐放又は持続放出システムの移入も企図される。簡単には、本明細書に提供される化合物は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーン炭酸塩共重合体、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解されたポリ酢酸ビニルに分散され、固体内部マトリックスは、体液に不溶である外側ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニル共重合体、アイオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体に囲まれている。化合物は、放出速度制御工程で外側ポリマー膜を通って拡散する。このような非経口組成物に含まれる活性成分のパーセンテージは、その特定の性質、並びに化合物の活性及び対象のニーズに大きく依存する。
組成物の非経口投与には、静脈内、皮下及び筋肉内投与が含まれる。非経口投与用の製剤には、注射用に準備される滅菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わせる準備がされる滅菌乾燥可溶性製造物、例えば、凍結乾燥粉末が含まれ、例えば、使用直前のビヒクルと滅菌エマルジョンを組み合わせる準備がされる皮下注射用錠剤、滅菌懸濁液、滅菌乾燥不溶性製造物が挙げられる。溶液は、水性又は非水性のいずれかであり得る。
静脈内投与される場合、適切な担体には、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、並びに増粘剤及び可溶化剤、例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール及びそれらの混合物を含む溶液が挙げられる。
非経口製剤に使用される薬学的に許容される担体には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、及び他の薬学的に許容される物質が含まれる。
水性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸リンゲル注射液が含まれる。非水性の非経口ビヒクルには、植物起源の固定油、綿実油、コーン油、ゴマ油、落花生油が含まれる。静菌又は静真菌濃度の抗菌剤は、フェノール又はクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムを含む、複数用量の容器に包装された非経口製剤に追加する必要がある。等張剤には、塩化ナトリウムとデキストロースが含まれる。緩衝液には、リン酸塩及びクエン酸塩が含まれる。酸化防止剤には、重硫酸ナトリウムが含まれまる。局所麻酔薬には塩酸プロカインが含まれる。懸濁剤及び分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが含まれる。乳化剤には、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が含まれる。金属イオンの金属イオン封鎖剤又はキレート剤には、ＥＤＴＡが含まれる。また、薬学的担体には、水混和性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及びｐＨ調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、乳酸が含まれる。
ＦＴＩの濃度は、注射が所望の薬理効果を生み出すのに有効な量を提供するように調整される。正確な用量は、当技術分野で公知であるように、患者又は動物の年齢、体重、及び状態に依存する。単位用量の非経口製剤は、アンプル、バイアル、又は針付きのシリンジに包装される。非経口投与のためのすべての製剤は、当技術分野で公知であり、実施されるように無菌でなければならない。
例示的に、ＦＴＩを含む滅菌水溶液の静脈内又は動脈内注入は、効果的な投与様式である。別の実施形態は、所望の薬理学的効果を生み出すために必要に応じて注射される活性材料を含む滅菌水性若しくは油性溶液又は懸濁液である。
注射剤は、局所及び全身投与のために設計される。典型的には、治療的有効量は、治療される組織（単数又は複数）に対して、活性化合物の少なくとも約０．１％ｗ／ｗから最大約９０％ｗ／ｗ以上を超える、例えば、１％ｗ／ｗを超える濃度を含むように製剤化される。活性成分は一度に投与され得るか、又は時間間隔で投与されるいくつかのより少ない用量に分割され得る。治療の正確な投薬量及び期間は治療される組織の関数であり、公知の試験プロトコールを使用して、又はインビボ若しくはインビトロの試験データからの外挿により経験的に決定できることが理解される。濃度及び投薬量の値はまた、治療を受ける個人の年齢によっても変化し得ることに留意されたい。任意の特定の対象について、個々の必要性及び製剤の投与を管理又は監督する者の専門的判断に従って、特定の投薬レジメンを経時的に調整する必要があること、及び本明細書に記載される濃度範囲は例示のみであり、請求される製剤の範囲又は実施を制限することを意図していないことはさらに理解するべきである。
ＦＴＩは、微粉化された形態若しくは他の適切な形態で懸濁され得るか、又は誘導体化されて、より可溶性の活性生成物を生成するか又はプロドラッグを生成し得る。得られる混合物の形態は、意図された投与様式及び選択された担体又はビヒクル中の化合物の溶解度を含む多数の要因に依存する。有効濃度は、状態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定することができる。
また、本明細書において目的とするものは、凍結乾燥粉末であり、これは、溶液、エマルジョン及び他の混合物として投与するために再構成することができる。それらはまた、固体又はゲルとして再構成及び製剤化することができる。
無菌の凍結乾燥粉末は、本明細書に提供されるＦＴＩ又はその薬学的に許容される塩を適切な溶媒に溶解することにより調製される。溶媒は、粉末、若しくは粉末から調製された再構成溶液の安定性又は他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含み得る。使用され得る賦形剤には、限定されないが、デキストロース、ソルビタール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース又は他の適切な薬剤が含まれる。溶媒はまた、緩衝剤、例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウム若しくはリン酸カリウム、又は当業者に公知である他のこのような緩衝剤を、一実施形態では、ほぼ中性のｐＨで含み得る。溶液のその後の滅菌濾過、続く当業者に公知である標準条件下での凍結乾燥により、所望の製剤が提供される。一般的に、得られた溶液は、凍結乾燥のためにバイアルに配分される。各バイアルは、単回投薬量（例えば、限定されないが、１０〜１０００ｍｇ又は１００〜５００ｍｇ）又は複数回投薬量の化合物を含む。凍結乾燥粉末は、適切な条件下、例えば、約４℃から室温までで保存することができる。
この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成することにより、非経口投与で使用するための製剤が提供される。再構成について、約１〜５０ｍｇ、約５〜３５ｍｇ、又は約９〜３０ｍｇの凍結乾燥粉末が滅菌水又は他の適切な担体１ｍＬ当たりに添加される。正確な量は、選択した化合物に依存する。このような量は経験的に決定することができる。
部分（ｌｏｃａｌ）投与及び全身投与について記載されているように、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）混合物を調製する。得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡、エアロゾル、灌漑、スプレー、坐薬、包帯、皮膚パッチ又は局所投与に適した任意の他の製剤として製剤化される。
ＦＴＩ、又はＦＴＩを有する医薬組成物は、吸入などによる局所適用のためのエアロゾルとして製剤化することができる（例えば、炎症疾患、具体的には喘息の治療に有用なステロイドの送達のためのエアロゾルを記載する米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号及び同第４，３６４，９２３号を参照されたい）。気道への投与のためのこれらの製剤は、単独又は不活性担体、例えば、ラクトースと組み合わせて、噴霧器用のエアロゾル又は溶液の形態、又は吹送用の極微粉末としてのものであり得る。このような場合、製剤の粒子は、５０ミクロン未満又は１０ミクロン未満の直径を有する。
ＦＴＩ、又はＦＴＩを有する医薬組成物は、皮膚及び粘膜への、例えば、眼における部分（ｌｏｃａｌ）又は局所（ｔｏｐｉｃａｌ）適用、例えば、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）適用のために、ゲル、クリーム、及びローションの形態で、及び眼への適用又は嚢内若しくは脊髄内適用のために製剤化することができる。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、経皮送達、及び眼若しくは粘膜への投与、又は吸入療法のために企図される。活性化合物単独又は他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた鼻液もまた投与することができる。これらの溶液、特に眼科用に意図される溶液は、適切な塩を含む、ｐＨが約５〜７の０．０１％〜１０％の等張液として製剤化され得る。
本明細書において、他の投与経路、例えば、経皮パッチ、及び直腸投与が企図される。例えば、直腸投与用の医薬剤形は、全身作用のための直腸坐剤、カプセル及び錠剤である。本明細書で使用される直腸坐剤は、体温で融解又は軟化する直腸に挿入される固形物を意味し、１つ以上の薬理学的又は治療的な活性成分を放出する。直腸坐剤で利用される薬学的に許容される物質は、融点を上げるための基剤又はビヒクル及び薬剤である。基剤の例には、ココアバター（テオブロマ油）、グリセリンゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、並びに脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドの適切な混合物が含まれる。様々な基材を組み合わせて使用できる。坐剤の融点を上げる薬剤には、鯨ろう及びワックスが含まれる。直腸坐剤は、圧縮法又は成形のいずれかによって調製し得る。直腸坐剤の例示的な重量は約２〜３グラムである。直腸投与用の錠剤及びカプセルは、経口投与用製剤と同じ薬学的に許容される物質を用いて、同じ方法で製造される。
本明細書に提供されるＦＴＩ又はＦＴＩを有する医薬組成物は、当業者に周知である制御放出手段により、又は送達装置により投与することができる。例としては、限定されないが、各々が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；同第５，６３９，４８０号；同第５，７３３，５６６号；同第５，７３９，１０８号；同第５，８９１，４７４号；同第５，９２２，３５６号；同第５，９７２，８９１号；同第５，９８０，９４５号；同第５，９９３，８５５号；同第６，０４５，８３０号；同第６，０８７，３２４号；同第６，１１３，９４３号；同第６，１９７，３５０号；同第６，２４８，３６３号；同第６，２６４，９７０号；同第６，２６７，９８１号；同第６，３７６，４６１号；同第６，４１９，９６１号；同第６，５８９，５４８号；同第６，６１３，３５８号；同第６，６９９，５００号；及び同第６，７４０，６３４号に記載されるものが含まれる。このような剤形は、様々な比率の所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はそれらの組み合わせを使用して、ＦＴＩの徐放又は制御放出を提供するために使用することができる。本明細書に記載されるものを含む、当業者に公知である適切な制御放出製剤は、本明細書に提供される活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。
すべての放出制御医薬品は、それらの制御されていない対応品によって達成されるものよりも薬物療法を改善するという共通の目標を有する。一実施形態では、医学的治療における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小限量の時間で状態を治癒又は制御するために使用される最小限の薬剤物質によって特徴付けられる。特定の実施形態では、制御放出製剤の利点には、薬物の活性の延長、投与頻度の低減、及び患者コンプライアンスの向上が含まれる。さらに、制御放出製剤は、作用発現時間又は他の特徴、例えば、薬物の血中レベルに影響を与えるために使用でき、したがって副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を与えることができる。
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を迅速に生み出す薬物（活性成分）の量を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療効果を維持するために他の量の薬物を徐々に及び継続的に放出するように設計される。生体内でこの一定レベルの薬物を維持するために、薬物は、代謝されて身体から排出される薬物の量を置き換える速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理学的条件若しくは化合物を含む様々な条件によって刺激することができる。
特定の実施形態では、ＦＴＩは、静脈内注入、埋め込み型浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与様式を使用して投与することができる。一実施形態では、ポンプを使用し得る（Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４巻：２０１頁（１９８７年）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８巻：５０７頁（１９８０年）；Ｓａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１巻：５７４頁（１９８９年）を参照されたい）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。さらに別の実施形態では、制御放出システムを治療標的の近傍に配置することができ、すなわち、全身用量のほんの一部を必要とし得る（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、２巻、１１５〜１３８頁（１９８４年）を参照されたい）。
一部の実施形態では、制御放出装置は、不適切な免疫活性化部位又は腫瘍の部位の近傍で対象に導入される。他の放出制御システムについては、Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７〜１５３３頁（１９９０年））の概説で説明されている。Ｆは、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーン炭酸塩共重合体、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解されたポリ酢酸ビニルに分散され得、固体内部マトリックスは、体液に不溶である外側ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニル共重合体、アイオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体に囲まれている。次に、活性成分は、放出速度制御工程で外側ポリマー膜を通って拡散する。このような非経口組成物に含まれる活性成分のパーセンテージは、その特定の性質、並びに対象のニーズに大きく依存する。
ＦＴＩ又はＦＴＩの医薬組成物は、包装材料、血液がん及び固形腫瘍を含むがんの１つ以上の症状又は進行の治療、予防又は改善に使用される、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに化合物又はその薬学的に許容される塩が、血液がん及び固形腫瘍を含むがんの１つ以上の症状又は進行の治療、予防又は改善に使用されることを指示するラベルを含む製造品として包装することができる。
本明細書に提供される製造品は、包装材料を含む。医薬品の包装に使用する包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号及び第５，０３３，２５２号を参照されたい。医薬品の包装材料の例には、限定されないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、ペン、ボトル、並びに選択された製剤及び意図された投与様式及び治療様式に適した任意の包装材料が含まれる。本明細書に提供される化合物及び組成物の広範な製剤が企図される。
一部の実施形態では、ＦＴＩを有する治療的有効量の医薬組成物が、経口的又は非経口的に投与される。一部の実施形態では、有効成分としてチピファルニブを有する医薬組成物は、単回用量として若しくは複数回用量に細分されて、１日当たり１から最大１５００ｍｇ／ｋｇの量で、又はより具体的には１日当たり１０から１２００ｍｇ／ｋｇの量で経口投与される。一部の実施形態では、有効成分としてチピファルニブを有する医薬組成物は、１日当たり１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり２００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり３００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり４００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり５００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり６００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり７００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり８００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり９００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１０００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり１２００ｍｇ／ｋｇの量で経口投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。
一部の実施形態では、ＦＴＩは１日当たり２００〜１５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは１日当たり２００〜１２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは１日当たり２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは１日当たり３００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは１日当たり４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは１日当たり５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは１日当たり６００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは１日当たり７００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは１日当たり８００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは１日当たり９００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは１日当たり１０００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは１日当たり１１００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは１日当たり１２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１０００、１０２５、１０５０、１０７５、１１００、１１２５、１１５０、１１７５、又は１２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは１日当たり１３００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは１日当たり１４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。
一部の実施形態では、ＦＴＩは２００〜１４００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは３００〜１２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは３００〜９００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは６００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは７００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは８００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは９００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは１０００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは１１００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは１２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１０００、１０２５、１０５０、１０７５、１１００、１１２５、１１５０、１１７５、又は１２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの用量で投与される。一部の実施形態では、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するためのＦＴＩは、チピファルニブである。
当業者が理解するように、投薬量は、使用される剤形、患者の状態及び感受性、投与経路、並びに他の要因に応じて変化する。正確な投薬量は、治療を必要とする対象に関連する要因を考慮して、医師によって決定される。投薬量及び投与は、十分なレベルの有効成分を提供するために、又は所望の効果を維持するために調整される。考慮され得る要因には、疾患状態の重症度、対象の一般的な健康状態、対象の年齢、体重、及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬物の組み合わせ（単数又は複数）、反応感受性、並びに療法に対する耐性／応答が含まれる。治療周期中、１日の用量は様々である。一部の実施形態では、治療周期内で開始用量を漸減することができる。一部の実施形態では、治療周期内で開始用量を漸増することができる。最終投薬量は、用量制限毒性及び他の要因の発生に依存し得る。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり３００ｍｇの開始用量で投与され、１日当たり４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、又は１２００ｍｇの最大用量まで漸増される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり４００ｍｇの開始用量で投与され、１日当たり５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、又は１２００ｍｇの最大用量まで漸増される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり５００ｍｇの開始用量で投与され、１日当たり６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、又は１２００ｍｇの最大用量まで漸増される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり６００ｍｇの開始用量で投与され、１日当たり７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、又は１２００ｍｇの最大用量まで漸増される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり７００ｍｇの開始用量で投与され、１日当たり８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、又は１２００ｍｇの最大用量まで漸増される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり８００ｍｇの開始用量で投与され、１日当たり９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、又は１２００ｍｇの最大用量まで漸増される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり９００ｍｇの開始用量で投与され、１日当たり１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、又は１２００ｍｇの最大用量まで漸増される。用量漸増は、一度に、又は段階的に行うことができる。例えば、１日当たり６００ｍｇの開始用量は、４日間で１日当たり１００ｍｇずつ増加させることによって、又は２日間で１日当たり２００ｍｇずつ増加させることによって、又は一度に４００ｍｇまで増加させることによって、１日当たり１０００ｍｇの最終用量まで漸増することができる。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。
一部の実施形態では、ＦＴＩは、相対的に高い開始用量で投与され、患者の応答及び他の要因に応じてより低い用量に減量される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり１２００ｍｇの開始用量で投与され、１日当たり１１００ｍｇ、１０００ｍｇ、９００ｍｇ、８００ｍｇ、７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、又は３００ｍｇの最終用量まで減らされる。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり１１００ｍｇの開始用量で投与され、１日当たり１０００ｍｇ、９００ｍｇ、８００ｍｇ、７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、又は３００ｍｇの最終用量まで減らされる。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり１０００ｍｇの開始用量で投与され、１日当たり９００ｍｇ、８００ｍｇ、７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、又は３００ｍｇの最終用量まで減らされる。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり９００ｍｇの開始用量で投与され、１日当たり８００ｍｇ、７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、又は３００ｍｇの最終用量まで減らされる。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり８００ｍｇの開始用量で投与され、１日当たり７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、又は３００ｍｇの最終用量まで減らされる。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり６００ｍｇの開始用量で投与され、１日当たり５００ｍｇ、４００ｍｇ、又は３００ｍｇの最終用量まで減らされる。用量減少は一度に、又は段階的に行うことができる。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。例えば、１日当たり９００ｍｇの開始用量は、３日間で１日当たり１００ｍｇ減らすことによって、又は一度に３００ｍｇ減らすことによって、１日当たり６００ｍｇの最終用量まで減らすことができる。
治療周期は異なる長さにすることができる。一部の実施形態では、治療周期は１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、又は１２か月であり得る。一部の実施形態では、治療周期は４週間である。治療周期には、断続的なスケジュールをとることできる。一部の実施形態では、２週間の治療周期は、５日間の投薬、続く９日間の休息をとることができる。一部の実施形態では、２週間の治療周期は、６日間の投薬、続く８日間の休息をとることができる。一部の実施形態では、２週間の治療周期は、７日間の投薬、続く７日間の休息をとることができる。一部の実施形態では、２週間の治療周期は、８日間の投薬、続く６日間の休息をとることができる。一部の実施形態では、２週間の治療周期は、９日間の投薬、続く５日間の休息をとることができる。
一部の実施形態では、ＦＴＩは、繰り返される４週間周期で４週間のうちの３週間、毎日投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、繰り返される４週間周期で、隔週（１週間オン、１週間オフ）、毎日投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、３００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの用量で、繰り返される４週間周期で４週間のうち３週間、経口投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、６００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの用量で、繰り返される４週間周期で４週間のうち３日間経口投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、９００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの用量で、繰り返される４週間の周期で隔週（１週間オン、１週間オフ）で経口投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの用量で、隔週（繰り返される２８日周期の１〜７日目と１５〜２１日目）に経口投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの用量で、繰り返される２８日間の周期のうち、１〜５日目と１５〜１９日目に経口投与される。
一部の実施形態では、９００ｍｇ ｂｉｄのチピファルニブ代替週レジメンを採用して使用することができる。レジメンでは、患者は、２８日間の治療周期の１〜７日目及び１５〜２１日目に、９００ｍｇ、ｐｏ、ｂｉｄの開始用量を受ける。管理不能な毒性がない場合、対象は、最大１２か月までチピファルニブ治療を継続して受けることができる。また、対象が治療に十分に忍容である場合、用量を１２００ｍｇ ｂｉｄまで増加させることができる。治療に関連した、治療に起因する毒性を制御するための段階的な３００ｍｇの用量減少もまた含めることができる。
一部の他の実施形態では、チピファルニブは、２８日間の治療周期において、２１日間の毎日３００ｍｇ ｂｉｄ、続く１週間の休息（２１日間のスケジュール；Ｃｈｅｎｇ ＤＴら、Ｊ Ｍｏｌ Ｄｉａｇｎ．（２０１５年）１７巻（３号）：２５１〜６４頁）で経口的に与えられる。一部の実施形態では、２５から１３００ｍｇ ｂｉｄまでの５日間の投薬、続く９日間の休息が採用される（５日間のスケジュール；Ｚｕｊｅｗｓｋｉ Ｊ．、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．、（２０００年）２月；１８巻（４号）：９２７〜４１頁）。一部の実施形態では、７日間のｂｉｄ投薬、続く７日間の休息が採用される（７日間のスケジュール；Ｌａｒａ ＰＮ Ｊｒ．、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ．、（２００５年）１６巻（３号）：３１７〜２１頁；Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ ＭＨ、Ｌｅｕｋｅｍｉａ．、（２０１１年）１０月；２５巻（１０号）：１５４３〜７頁）。７日間のスケジュールでは、患者は３００ｍｇ ｂｉｄの開始用量を受け、１８００ｍｇ ｂｉｄの最大計画用量まで３００ｍｇの投薬漸増を受けることができる。７日間のスケジュール研究では、患者はまた、最大１６００ｍｇ ｂｉｄの用量で２８日周期の１〜７日目及び１５〜２１日目にチピファルニブを受けることができる。
以前の研究では、ＦＴＩは、１日２回の投薬スケジュールとして投与した場合、哺乳動物の腫瘍の増殖を阻害することが示された。ＦＴＩを１〜５日間、毎日単回投薬を投与すると、少なくとも２１日間まで続いて腫瘍増殖の顕著な抑制を与えたことが見出された。一部の実施形態では、ＦＴＩは、５０〜４００ｍｇ／ｋｇの投薬量範囲で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは２００ｍｇ／ｋｇで投与される。特定のＦＴＩの投薬レジメンはまた当技術分野で周知である（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，８３８，４６７号）。例えば、化合物アルグラビン（国際公開第９８／２８３０３号）、ペリリルアルコール（国際公開第９９／４５７１２号）、ＳＣＨ−６６３３６（米国特許第５，８７４，４４２号）、Ｌ７７８１２３（国際公開第００／０１６９１号）、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン（国際公開第９４／１０１３８号）、ＢＭＳ ２１４６６２（国際公開第９７／３０９９２号）、ＡＺＤ３４０９；Ｐｆｉｚｅｒ化合物Ａ及びＢ（国際公開第００／１２４９９号及び国際公開第００／１２４９８号）についての適切な投薬量は、参照により本明細書に組み込まれる前述の特許明細書に与えられているか、又は当業者に公知であるか若しくは容易に決定される。
ペリリルアルコールに関連して、医薬は、１５０ポンドのヒト患者当たり１日当たり１〜４ｇ投与され得る。一実施形態では、１５０ポンドのヒト患者当たり１日当たり１〜２ｇである。ＳＣＨ−６６３３６は、典型的には、特定の用途に従って約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇの単位用量で投与され得る。化合物Ｌ７７８１２３及び１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノンは、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量でヒト患者に投与され得る。
Ｐｆｉｚｅｒ化合物Ａ及びＢは、１日当たり約１．０ｍｇ〜最大約５００ｍｇまで、好ましくは１日当たり約１〜最大約１００ｍｇの範囲の投薬量で、単回又は分割（すなわち複数回）用量で投与され得る。治療化合物は、通常、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１０ｍｇの範囲の１日投薬量で、単回又は分割用量で投与される。ＢＭＳ ２１４６６２は、単回投与又は２〜４回の分割投与で約０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日未満の投与量範囲で投与され得る。
一部の実施形態では、ＦＴＩ治療は、放射線療法（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）又は放射線療法（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）と組み合わせて投与される。放射線療法には、γ線、Ｘ線、及び／又は腫瘍細胞への放射性同位元素の定方向送達の使用が含まれる。マイクロ波、陽子線照射（米国特許第５，７６０，３９５号及び動第４，８７０，２８７号；これらはすべて参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）、及びＵＶ照射などのＤＮＡ損傷因子の他の形態が企図される。これらの要因のすべては、ＤＮＡ、ＤＮＡの前駆体、ＤＮＡの複製と修復、並びに染色体の集合及び維持に広範囲に損傷を与える可能性が最も高い。
一部の実施形態では、宿主の腫瘍を照射に対して効果的に感作する、ＦＴＩを有する薬学的組成物の治療的有効量が投与される（米国特許第６５４５０２０号、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。照射は、電離放射線、特にガンマ線であり得る。一部の実施形態では、ガンマ線は、線形加速器又は放射性核種によって放出される。放射性核種による腫瘍の照射は、外部照射又は内部照射であり得る。
照射はまた、Ｘ線照射であり得る。Ｘ線の線量範囲は、長期間（３〜４週間）の毎日５０〜２００レントゲンの線量から、２０００〜６０００レントゲンの単回線量までの範囲である。放射性同位体の線量範囲は大きく異なり、同位体の半減期、放出される放射線の強度及び種類、並びに腫瘍細胞による取り込みに依存する。
一部の実施形態では、薬学的組成物の投与は、腫瘍の照射前に、最大１か月、特に最大１０日又は１週間で開始する。さらに、腫瘍の照射は分割され、医薬組成物の投与は最初と最終の照射セッション間の間隔で維持される。
ＦＴＩの量、照射線量、及び照射線量の断続性は、一連のパラメーター、例えば、腫瘍の種類、その位置、化学療法又は放射線療法に対する患者の反応に依存し、最終的には個々のケースで決定する医師及び放射線科医による。
Ｃ．併用療法
一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、治療的有効量の二次活性剤の投与又はサポートケア療法をすることをさらに含む。二次活性剤は化学療法剤であり得る。化学療法剤又は化学療法薬は、細胞内の活性のその様式、例えば、細胞周期に影響を与えるかどうか、どの段階で影響を与えるのかによって分類することができる。或いは、薬剤は、ＤＮＡを直接架橋する能力、ＤＮＡに挿入する能力、又は核酸合成に影響を与えることにより染色体及び有糸分裂の異常を誘発する能力に基づいて特徴付けることができる。
化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；アルキルスルホナート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メソレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチラメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホロアミド、トリエチレンチオホスホロアミド、及びトリメチロメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（例えば、その合成アナログであるトポテカン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（例えば、そのアドゾレシン合成アナログ、カルゼレシン合成アナログ及びビゼレシン合成アナログ）；クリプトフィシン類（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（例えば、その合成アナログであるＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、及びウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エネジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特に、カリケアミシンガンマＩＩ及びカリケアミシンオメガＩＩ）；ダイネミシン、例えば、ダイネミシンＡ；ビスホスホナート、例えば、クロドロナート；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトロルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（例えば、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、キュエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ユベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、プテロプテリン、及びトリメトレキサート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、及びチオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、及びテストラクトン；アンチアドレナール、例えば、ミトーテン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；窒化ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド、例えば、メイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチイン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ多糖複合体；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾニン酸；トリアジキオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；タキソイド、例えば、パクリタキセル及びドキセタキセルゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；白金配位複合体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ；イバンドロナート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；カペシタビン；カルボプラチン、プロカルバジン、プリコマイシン、ゲムシタビン、ナベルビン、トランスプラチナ、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体が挙げられる。
二次活性剤は、大きな分子（例えば、タンパク質）又は小さな分子（例えば、合成無機分子、有機金属分子、又は有機分子）であり得る。一部の実施形態では、二次活性剤は、ＤＮＡ低メチル化剤、がん抗原に特異的に結合する治療抗体、造血増殖因子、サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫調節剤、抗胸腺細胞グロブリン、免疫抑制剤、コルチコステロイド又は薬理学的に活性な突然変異体又は誘導体である。
一部の実施形態では、二次活性剤は、ＤＮＡ低メチル化剤、例えば、シチジン類似体（例えば、アザシチジン）又は５−アザデオキシシチジン（例えば、デシタビン）である。一部の実施形態では、二次活性剤は、細胞減少剤であり、限定されないが、インダクション（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）、トポテカン、Ｈｙｄｒｅａ、ＰＯエトポシド、レナリドミド、ＬＤＡＣ、及びチオグアニンが含まれる。一部の実施形態では、二次活性剤は、ミトキサントロン、エトポシド、シタラビン、又はバルスポダールである。一部の実施形態では、二次活性剤は、ミトキサントロン＋バルスポダール、エトポシド＋バルスポダール、又はシタラビン＋バルスポダールである。一部の実施形態では、二次活性剤は、イダルビシン、フルダラビン、トポテカン、又はａｒａ−Ｃである。一部の他の実施形態では、二次活性剤は、イダルビシン＋ａｒａ−Ｃ、フルダラビン＋ａｒａ−Ｃ、ミトキサントロン＋ａｒａ−Ｃ、又はトポテカン＋ａｒａ−Ｃである。一部の実施形態では、二次活性剤はキニーネである。上記で指定した薬剤の他の組み合わせを使用することができ、投薬量は医師が決定することができる。
本明細書に記載される任意の特定のがんの種類について、本明細書に記載される治療又は他には当技術分野で利用可能な治療は、ＦＴＩ治療と組み合わせて使用することができる。例えば、ＰＴＣＬについてＦＴＩと組み合わせて使用することができる薬物には、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが販売するベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標））及びプララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（登録商標））、Ｃｅｌｇｅｎｅが販売するロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、及びＳｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓが販売するブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））（ＡＬＣＬ用）が挙げられる；ＭＤＳについてＦＴＩと組み合わせて使用することができる薬物には、Ｃｅｌｇｅｎｅが販売するアザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））及びレナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、及びＯｔｓｕｋａとＪｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎが販売するデシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））が挙げられる；甲状腺がんについてＦＴＩと組み合わせて使用することができる薬物には、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのバンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））、Ｂａｙｅｒのソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、Ｅｘｅｌｉｘｉｓのカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標））及びＥｉｓａｉのレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標））が挙げられる。
非細胞毒性療法、例えば、トプラトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（登録商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））及びベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標））はまた、ＦＴＩ治療と組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、ＦＴＩと組み合わせて使用される二次活性剤又は第２の療法は、ＦＴＩ治療の前、同時、又は後に投与し得ることが企図される。一部の実施形態では、ＦＴＩと組み合わせて使用される二次活性剤又は第２の療法は、ＦＴＩ治療の前に投与することができる。一部の実施形態では、ＦＴＩと組み合わせて使用される二次活性剤又は第２の療法は、ＦＴＩ治療と同時に投与することができる。一部の実施形態では、ＦＴＩと組み合わせて使用される二次活性剤又は第２の療法は、ＦＴＩ治療後に投与することができる。
ＦＴＩ治療はまた、骨髄移植と組み合わせて投与することができる。一部の実施形態では、ＦＴＩは骨髄移植の前に投与される。他の実施形態では、ＦＴＩは骨髄移植後に投与される。
当業者は、本明細書に記載される方法が、本明細書に記載される対象を治療するための特定のＦＴＩ、製剤、投薬レジメン、追加療法の任意の順列又は組み合わせを用いることを含むことを理解する。
一部の実施形態では、チピファルニブ治療について選択されたＰＴＣＬを有する対象は、繰り返される４週間の周期において隔週（１週間オン、１週間オフ）で経口により９００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの用量を受ける。
一部の実施形態では、チピファルニブ治療について選択されたＰＴＣＬを有する対象は、繰り返される４週間の周期において隔週（１週間オン、１週間オフ）で経口により６００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの用量を受ける。
本明細書に提供される本発明の定義内で、本発明の様々な実施形態の活性に実質的に影響を及ぼさない修飾はまた提供されることが理解される。したがって、以下の実施例は、本発明を例示するが、限定することを意図するものではない。本明細書において引用されている参考文献はすべて、それらの全体が参照により組み込まれる。
（例Ｉ）
好中球減少症は、ＭＤＳにおけるチピファルニブに対する臨床応答を予測することができる
チピファルニブの臨床研究（３００ｍｇ ｂｉｄ（１日２回）、３週間オン／１週間オフ）は、８２人の高リスクＭＤＳ／ＣＭＭＬ対象で実施された。６７人の対象が研究登録時に輸血依存性（ＴＤ）であったため、スクリーニング中及びチピファルニブの最初の投与までに１回以上の赤血球（ＲＢＣ）輸血を受けた対象はＴＤとして分類された。チピファルニブを受けたこれら最初の６７人のＴＤ対象のうち１１人（１６％）は、５５日から６６６日まで続いた輸血非依存性（ＴＩ）に転換することが判明した。
図１Ａは、６７人の輸血依存性ＭＤＳ対象の試験結果の遡及的分析の結果を説明する図を示す。３０／６７（４５％）ＭＤＳ対象は、チピファルニブを受ける前の１，０００細胞／μｌ血液 未満の絶対好中球数（ＡＮＣ）に基づいて、最初に中程度から重度の好中球減少症に分類された。残りの３７／６７（５５％）ＭＤＳ対象のＡＮＣは、１，０００細胞／μｌ血液以上であった。中程度から重度の好中球減少症を有する９／３０（３０％）ＭＤＳ対象、及び中程度から重度の好中球減少症がない２／３７（５％）ＭＤＳ対象は、チピファルニブ研究中に輸血非依存性に転換した。中程度から重度の好中球減少症を有する９／３０（３０％）ＭＤＳ対象は、末梢血（ＢＩ）芽球細胞数が１％を超えることが判明し、好中球減少症を有する残りの２１／３０（７０％）ＭＤＳ対象は、末梢芽細胞数が１％以下であることが判明した。好中球減少症及び高い末梢芽球細胞数を有する１／９（１１％）ＭＤＳ対象は、臨床研究中に輸血非依存性に転換することが判明したのに対して、好中球減少症及び低い末梢芽球細胞数を有する８／２１（３８％）ＭＤＳ対象は、輸血非依存性に転換することが判明した。輸血非依存を生じた対象の大半は、ＡＭＬ発症の中間（ＩＮＴ）リスクのものであった。
図１Ｂは、図１Ａの臨床チピファルニブ研究中に輸血非依存性への転換の予測因子としてチピファルニブを受ける前の好中球減少症の有用性を示す受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を示す。好中球減少症のＭＤＳ対象の分類基準としてＡＮＣ≦１，１００細胞／μｌの血液を使用すると、８２％の感度と６３％の特異性で輸血依存性への転換が予測された（Ｐ＝０．００５）。
図１Ｃは、研究登録時の好中球減少症（スクリーニング時のＡＮＣ＝４００細胞／μｌ血液）を有する例示的なＭＤＳ対象における臨床チピファルニブ研究中に観察された血小板及び白血球数をプロットするグラフとして示す。２回のチピファルニブ投与サイクル（３００ｍｇ ｂｉｄ、３週間オン／１週間オフ）後にＭＤＳ対象で血小板及び白血球（ＷＢＣ）数の増加が観察され、対象は赤血球（ＲＢＣ）及び血小板輸血依存から輸血非依存に転換した。ＲＢＣ及び血小板輸血の非依存性は、３０８日間持続することが判明した。
この実施例は、好中球減少症が、ＭＤＳを有するがん患者のチピファルニブへの応答性を予測する有用なマーカーになり得ることを示している。チピファルニブは、輸血依存患者を輸血非依存に転換するのに特に効果的であることが判明した。客観的な応答（ＣＲ、ＣＲｐ、ＰＲ）の大部分は、研究登録時にＡＮＣ＜１０００細胞／μｌ血液の対象でも見られた。
（例ＩＩ）
好中球減少症及び／又は低血液芽球の血球数により呈する骨髄細胞の骨髄ホーミングはＡＭＬにおけるチピファルニブの臨床的恩恵を予測することができる
チピファルニブを用いた臨床研究は、低リスクのＡＭＬ（ＣＴＥＰ−２０、第２相）並びに再発性及び難治性ＡＭＬ（ＩＮＴ−１７、第２相）の新たに診断された高齢患者で実施された。これらの研究における患者の選択は、遺伝子マーカーに基づかなかった。チピファルニブ単剤作用の事例証拠が報告された。しかしながら、患者集団全体の全体的な臨床活動は、チピファルニブの登録を支持しなかった。さらに、同時進行のＰｈ３研究（ＡＭＬ３０１、Ｎ＝４５７）は、新たに診断された、デノボの、又は二次的なＡＭＬ（ハザード比＝１．０２、有意ではない）を有する高齢患者において、第一線療法としてのＢＳＣ（ヒドロキシ尿素を含む）と比較したチピファルニブの有効性の増加を特定できなかった。全体的な研究におけるＯＳ中央値は、ＡＭＬ３０１のチピファルニブ群で１０７日、ＢＳＣ群で１０９日であった。
図２Ａは、患者の骨髄のＣＸＣＬ１２発現レベルに応じて、低リスクのＡＭＬ患者（ＣＴＥＰ−２０）の高齢患者からの試料で観察された骨髄芽球、血液芽球、及びＷＢＣの量を説明しているグラフを示す。ＣＸＣＬ１２の高発現は、骨髄芽球のパーセンテージが有意であるにもかかわらず、低循環血芽球と関連していることが判明した。これらの結果は、ＣＸＣＬ１２発現の上昇が、患者の骨髄へのＡＭＬ芽球ホーミングの増加をもたらすことを示唆する。
図２Ｂは、２つのチピファルニブ試験の結果を示す（上のパネル：ＣＴＥＰ−２０；下のパネル：ＡＭＬ−３０１）。循環血芽球のパーセンテージが低く（＜１及び＜１０％）、骨髄芽球のパーセンテージが高い（＞４０％）ＡＭＬ患者は、無増悪生存（ＰＦＳ、ＣＴＥＰ２０）又は生存（ＡＭＬ３０１）に関してチピファルニブ治療の臨床的恩恵を受ける。ＢＭ芽球が高く、末梢芽球が低い患者のサブセットでは、チピファルニブ治療の生存期間の中央値が約２倍になったが（２０１日）、ＢＳＣではホーミングの効果は観察されなかった。ＡＭＬ３０１患者Ｎ＝８２（研究規模の１８％）、ＨＲ＝０．５８、１０９（ＢＳＣ）対２０１（チピファルニブ）日、Ｐ＝０．０１９。これらの結果は、骨髄芽球数の多い低血芽球数の使用により、チピファルニブ治療で良好な結果が得られるＡＭＬ患者の集団が特定されることを示している。
図２Ｃは、２つのチピファルニブ試験の結果を示し（上パネル：ＣＴＥＰ−２０；下パネル：ＡＭＬ−３０１）、治療前にＢＭＲが０．１未満であるチピファルニブで治療されたＡＭＬ患者（ＣＴＥＰ−２０：Ｎ＝５７；ＡＭＬ−３０１：Ｎ＝７３）は、９３日（ＣＴＥＰ−２０）又は８３日（ＡＭＬ−３０１）の無増悪生存（ＰＦＳ）の中央値を示したことを示してしている。治療前のＢＭＲが０．１以上であるチピファルニブで治療されたＡＭＬ患者（ＣＴＥＰ−２０：Ｎ＝８４；ＡＭＬ−３０１：Ｎ＝１４０）は、ＰＦＳ中央値４７日（ＣＴＥＰ−２０）又は６０日（ＡＭＬ−３０１）を示した。これらの結果は、チピファルニブ投与前のＡＭＬ患者の血液対骨髄芽球比の低下が、チピファルニブによる良好な臨床転帰と関連していることを示している。
図３Ａ〜Ｈは、様々な程度の好中球減少症の高齢又は虚弱ＡＭＬ患者（ＡＭＬ−３０１）のサブセットに対する臨床チピファルニブ試験の結果を示す。図３Ａは、チピファルニブ又は参照治療を受けているすべての患者の経時的な生存確率を示す。図３Ｂ〜３Ｆは、ＡＭＬ患者のサブセットにおける生存確率を示し、ＷＢＣ＞２．１×１０９細胞／Ｌ及びＡＮＣ＜１．２×１０９細胞／Ｌ（図３Ｂ）、ＡＮＣ＜１．０（図３Ｃ）、ＡＮＣ＜０．８（図３Ｄ）、ＡＮＣ＜０．６（図３Ｅ）及びＡＮＣ＜０．４（図３Ｆ）である。これらの結果は、正常範囲のＷＢＣのＡＭＬ対象では、好中球減少の増加がチピファルニブの臨床的恩恵の改善と関連していたことを示している。図３Ｇは、ＡＮＣ＜１及びＷＢＣ＜２（左）又はＷＢＣ＞２（右）の白血球減少症患者の参照群の結果を示す。これらの結果は、ＡＭＬ対象では、全体的な白血球減少症ではなく（低ＷＢＣ、骨髄抑制を示唆する）、孤立性好中球減少症が、チピファルニブの臨床的恩恵の改善と関連していたことを示している。図３Ｈは、ＡＮＣ＜１及び血小板数＜５０×１０９細胞／Ｌ（左）又は＞５０（右）の患者の転帰を示す。これらの結果は、ＡＭＬ対象では、血小板減少ではなく、孤立性好中球減少症が、チピファルニブの臨床的恩恵の改善と関連していたことを示す。
図４Ａは、チピファルニブ又は参照治療（ＡＭＬ−３０１）を受けている好中球減少症（ＡＮＣ＜１，０００／μｌ血液）を有するＡＭＬ患者の生存確率のグラフを示す。図４Ａに示される患者の部分集団は、骨髄芽球数（左上パネル（ＭＢ＜４５％）及び右パネル（ＭＢ＞４５％））又は末梢芽球数（左下パネル（ＰＢ＜２０％）及び右パネル（ＰＢ＞２０％））に基づいて層別化された。骨髄芽球数がより多く、末梢芽球数がより少ないＡＭＬ対象は、チピファルニブでより大きな臨床的恩恵を受けることが判明した。図４Ｂは、チピファルニブ又は参照療法で治療された好中球減少症（ＡＮＣ＜１，０００／μｌ血液）を有するＡＭＬ患者におけるＷＢＣ、ＡＮＣ、ＰＢ及びＭＢ数を比較する対照グラフを示す。図４Ｃは、ＢＭＲの三分位でのチピファルニブ又は参照薬で治療された患者の全生存率を比較する対照グラフを示している。要するに、これらの結果は、骨髄芽球の上昇及び血球芽球の減少が、チピファルニブを受けている好中球減少症のＡＭＬ患者の生存率の改善を予測したことを示している。ＢＭＲが低い三分位のＢＭＲ＜０．０２７である患者は、ＡＭＬ３０１のＢＳＣよりもチピファルニブの方が良好な結果を示した。
図５Ａは、チピファルニブ又は参照療法を受けているＡＮＣ／ＷＢＣ＜０．４、ＷＢＣ＞２、及び血小板（ＰＴＬ）＞２０によって特徴付けられる好中球減少症を有するＡＭＬ患者の生存確率を示す（Ｎ＝１３５；ＡＭＬ−３０１研究の３０％）。この患者群のＡＮＣ分画は、正常の下限（ＬＬＮ；≦４０％）未満であり、ＷＢＣは少なくともＬＬＮ（＞２ギガ／Ｌ）であり、血小板数は低かったが、出血レベルを超えていた（＞２０ギガ／Ｌ）。この患者集団のハザード比は、０．７（ＢＳＣの生存期間中央値９８日対チピファルニブの生存期間中央値１４６日）であり、Ｐ＝０．０４６であると決定された。これらの結果は、比較的軽度の血液学的選択基準を使用して、好中球減少症を有するＡＭＬ患者集団においてチピファルニブの臨床的恩恵が達成されたことを示している。
図５Ｂは、ＡＮＣ／ＷＢＣ＜０．３及び骨髄芽球＞６０％によって特徴付けられる好中球減少症を有するＡＭＬ患者の生存確率を示す（Ｎ＝１１０；ＡＭＬ−３０１研究の２４％）。この患者集団のハザード比は、０．６７であり、Ｐ＝０．０８であると決定された。これらの結果は、重度の好中球減少症及び高い腫瘍量を有するＡＭＬ患者でチピファルニブの臨床的恩恵が達成されたことを示している。
図６Ａ及び６Ｂは、再発性又は難治性ＡＭＬ対象（ＩＮＴ−１７ Ｒ／Ｒ ＡＭＬ）を用いたチピファルニブ試験の結果を説明するグラフを示す。難治性ＡＭＬ研究では、対象の大多数が好中球減少症及び骨髄抑制を示した。難治性ＡＭＬ患者の骨髄は、一般的に、低レベルのＣＸＣＬ１２を発現することが判明している。対象の小さなサブセット（約１５％）は、高レベルのＣＸＣＲ４、腫瘍細胞の骨髄ホーミング、及びチピファルニブに対する感受性を示した。図６Ａは、ＣＸＣＲ４発現レベルに基づいて層別化された再発性又は難治性ＡＭＬ患者における血芽球の相対数を示している。高レベルのＣＸＣＲ４を発現している難治性及び再発ＡＭＬ患者は、低レベルのＣＸＣＲ４を発現している対象と比較して、血球数が実質的に減少していることが判明した。図６Ｂは、ＣＸＣＲ４発現レベルに基づいて層別化された再発性又は難治性ＡＭＬ対象のＰＦＳ確率を示している。ＣＸＣＲ４を過剰発現するＡＭＬ対象（Ｎ＝８；ＰＦＳ中央値＝１４３日）は、ＣＸＣＲ４発現レベルが比較的低いＡＭＬ対象（Ｎ＝４９；ＰＦＳ中央値＝２９日）よりも臨床結果が良好であった。これらの結果は、低循環芽球数及びＣＸＣＲ４過剰発現が再発性又は難治性のＡＭＬの臨床的恩恵と関連していたことを示している。
図６Ｃは、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣ２比の五分位による、ＩＮＴ−１７研究におけるチピファルニブにより治療された再発性又は難治性のＡＭＬを有する対象の生存確率を示す。ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２比のデータは、８７日間の全生存期間を経験した５７人の対象について利用可能であった。ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２の五分位群１〜５の生存期間の中央値は、それぞれ５６日、７８日、４４日、１０５日、１８２日、ｐ＝０．０５７であった。挿入：ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２比サブセットの５番目の五分位と残りの対象との比較。生存期間の中央値はそれぞれ１８２対７４日、ＨＲ＝０．５２、ｐ＝０．０４であった。これらのデータは、骨髄におけるＣＸＣＲ２に対するＣＸＣＲ４の発現比が高い再発／難治性ＡＭＬ対象が、チピファルニブ療法からより高い臨床的恩恵を受けたことを示す。
図７．（Ａ）ＣＴＥＰ−２０研究に登録された残りの患者と比較して、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２比が高い、以前に治療されなかった高齢又は不適格ＡＭＬ対象のＰＦＳ確率。結果及び発現データは、３４人の研究対象に利用可能である。上位四分位における骨髄ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比を有する対象の生存期間の中央値は４０６日であったが、四分位の１番目から３番目において６７日、ＨＲ＝０．４４、ｐ＝０．０９であった。全体的なＰＦＳの中央値は８４日であった。（Ｂ）ＣＴＥＰ−２０研究の残りの患者と比較して、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２比が高い、以前に治療されなかった高齢又は不適格ＡＭＬ対象の生存確率。上位四分位における骨髄ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現比を有する対象の生存期間の中央値は７２８日であったが、四分位の１番目から３番目において１７９日、ＨＲ＝０．２６、ｐ＝０．０７であった。全生存期間の中央値は２３３日であった。これらのデータは、以前に治療されなかった、高いＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ２発現を有するＡＭＬ患者がチピファルニブ治療の臨床的恩恵を受けたことを示す。
結論として、実施例は、高いＣＸＣＬ１２発現が骨髄ホーミング（例えば、図２Ａを参照されたい）及びＡＭＬにおけるチピファルニブに対する改善された応答（例えば、図２Ｂを参照されたい）に関連し得ることを示す。さらに、理論に制限されることなく、骨髄ＣＸＣＬ１２ホーミングに続発する好中球減少症（例えば、低ＢＭＲによって示される）は、ＡＭＬ及びＭＤＳにおけるチピファルニブ活性の有用なバイオマーカーであると考えられる。
（例ＩＩＩ）
ＣＸＣＬ１２発現又はＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４発現比は複数の血液悪性腫瘍におけるチピファルニブの臨床的恩恵を予測することができる
ＣＴＥＰ２０研究において利用可能なＢＭ遺伝子発現データを有する３４ｐｔｓにおいて、９つの完全な応答（ＣＲ）及び疾患進行（ＰＤ）の１３人の最良応答が観察された。単独又はその受容体ＣＸＣＲ４に対する発現の比としてのＣＸＣＬ１２発現は、チピファルニブ治療に対する完全な応答を予測した（ｐ＝０．０８、ｐ＝０．００１）（図２０Ａ）。ＣＸＣＬ１２、及びＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４比はまた、利用可能なＧＥＰを有する１３人の高度に進行した再発／難治性ＰＴＣＬ患者で観察された２つの部分応答（ＰＲ）の予測因子であった（ｐ＝０．００９、ｐ＝０．０００７）（図２０Ｂ）。４つの客観的な応答及び１つの腫瘍溶解症候群が、利用可能な治療前ＢＭ遺伝子発現データを有する１７人のチピファルニブ治療されたＣＭＭＬ対象で報告された（図２０Ｃ）。ＣＸＣＬ１２発現（ｐ＝０．０７）及びＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４比（ｐ＝０．０３）は、これらのイベントを予測した（図２０Ｃ）。ＩＮＴ−１７研究において利用可能なＢＭ遺伝子発現データを有する５８人の患者において３つのＣＲのみが報告された。これらのＣＲのうち２つは、治療前のＣＸＣＲ４ ＢＭ発現が高い対象において観察された。総合すると、これらのデータは、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４発現比のＣＸＣＬ１２発現が、複数の血液悪性腫瘍におけるチピファルニブの臨床的恩恵を予測することができることを示す。
（例ＩＶ）
チピファルニブ治療はＣＸＣＬ１２発現を減少させた
ＥＬＩＳＡは、チピファルニブ治療を受けているＰＴＣＬ患者の血漿ＣＸＣＬ１２レベルを決定するために採用された。図２１Ａに示されるように、少なくとも３０日間、チピファルニブを受けた３人の患者は、約３０日目に血漿ＣＸＣＬ１２レベルの低下を示した。骨髄（ＢＭ）によるケモカイン及びサイトカインの分泌におけるチピファルニブの効果は、初代ＣＤ１マウスＢＭ培養及び抗体アレイを使用して調査された。図２１Ｂに示されるように、ＣＸＣＬ１２は、このモデルにおいて分泌される非常に豊富なサイトカインであり、そのレベルは、１００ｎＭのチピファルニブによる治療後に低下した。

Claims (55)

  1. 対象において骨髄細胞の骨髄ホーミングに関連するがんを治療する方法であって、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）の治療的有効量を、（ａ）ＡＮＣ参照値よりも低い絶対好中球数（ＡＮＣ）；（ｂ）ＢＭＲ参照値よりも低い血液対骨髄芽球比（ＢＭＲ）、及び／又は（ｃ）末梢芽球数参照値よりも低い末梢芽球数、並びに任意選択で骨髄芽球数参照値よりも高い骨髄芽球数を有する対象に選択的に投与することを含む上記方法。
  2. ＦＴＩが、（ｄ）参照値よりも高いＣＸＣＬ１２及び／又はＣＸＣＲ４発現を有する対象に選択的に投与される、請求項１に記載の方法。
  3. ＦＴＩが、（ｅ）参照比よりも高い、動員受容体に対するホーミング受容体の発現比を有する対象に選択的に投与され、任意選択で、ホーミング受容体がＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ３、又はそれらの組み合わせであり、動員受容体がＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ１、又はそれらの組み合わせである、請求項１又は２に記載の方法。
  4. ＦＴＩが、参照比と比較して、（ｆ）ＣＸＣＲ４若しくはＨＲＡＳに対するＣＸＣＬ１２発現のより高い比、及び／又は（ｇ）ＣＸＣＬ２に対するＣＸＣＲ４発現のより高い比を有する対象に選択的に投与される、請求項１又は２に記載の方法。
  5. ＡＮＣ参照値が、１，５００／μｌ、１，４００／μｌ、１，３００／μｌ、１，２００／μｌ、１，１００／μｌ、１，０００／μｌ、９００／μｌ、８００／μｌ、７００／μｌ、６００／μｌ、５００／μｌ、４００／μｌ、３００／μｌ又は２００／μｌである、請求項１に記載の方法。
  6. ＡＮＣ参照値が、ＡＮＣ１，０００／μｌである、請求項５に記載の方法。
  7. 対象の白血球（ＷＢＣ）数が健康な対照群の正常範囲の下限よりも高い、請求項５又は６に記載の方法。
  8. ＷＢＣ数が＞２，０００／μｌである、請求項７に記載の方法。
  9. ＢＭＲ参照値が、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２又は０．０１である、請求項８に記載の方法。
  10. ＢＭＲ参照値が０．０３である、請求項９に記載の方法。
  11. 末梢芽球数参照値が、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％である、請求項１に記載の方法。
  12. 末梢芽球数参照値が１％である、請求項１１に記載の方法。
  13. 骨髄芽球数参照値が、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％又は７５％である、請求項１に記載の方法。
  14. 骨髄芽球数参照値が４５％である、請求項１３に記載の方法。
  15. 骨髄芽球数参照値が、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％又は７５％であり、血液試料中の芽球のパーセンテージが、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％である、請求項１に記載の方法。
  16. 骨髄芽球数参照値が４５％であり、末梢芽球数参照値が１０％である、請求項１５に記載の方法。
  17. 対象へのＦＴＩの投与前に、対象からの試料におけるＡＮＣ、ＢＭＲ、末梢芽球数、骨髄芽球数、ＣＸＣＬ１２発現、ＣＸＣＲ４発現、ＨＲＡＳ若しくはＣＸＣＲ４に対するＣＸＣＬ１２の発現比、及び／又は１つ以上の動員受容体に対する１つ以上のホーミング受容体の発現比を分析することを含む、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の方法。
  18. 試料が、血液試料、腫瘍生検、骨髄吸引液若しくは生検、血漿試料、細胞試料又はリンパ節試料である、請求項１７に記載の方法。
  19. 試料が単離された細胞である、請求項１７に記載の方法。
  20. 試料中のＡＮＣがＡＮＣ参照値よりも低いことを決定することを含む、請求項１７から１９までのいずれか一項に記載の方法。
  21. ＡＮＣ参照値が、１，５００／μｌ、１，４００／μｌ、１，３００／μｌ、１，２００／μｌ、１，１００／μｌ、１，０００／μｌ、９００／μｌ、８００／μｌ、７００／μｌ、６００／μｌ、５００／μｌ、４００／μｌ、３００／μｌ又は２００／μｌである、請求項２０に記載の方法。
  22. ＡＮＣ参照値が１，０００／μｌである、請求項２１に記載の方法。
  23. 試料中の白血球（ＷＢＣ）数が健康な対照群の正常範囲の下限よりも高いことを決定することを含む、請求項２１又は２２に記載の方法。
  24. ＷＢＣ数が＞２，０００／μｌである、請求項２３に記載の方法。
  25. 試料中のＢＭＲがＢＭＲ参照値よりも低いことを決定することを含む、請求項１７から２４までのいずれか一項に記載の方法。
  26. ＢＭＲ参照値が、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２又は０．０１である、請求項２５に記載の方法。
  27. ＢＭＲ参照値が０．０３である、請求項２６に記載の方法。
  28. 試料中の末梢芽球数が末梢芽数参照値よりも低いことを決定することを含む、請求項１７から２７までのいずれか一項に記載の方法。
  29. 末梢芽球数参照値が、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％である、請求項２８に記載の方法。
  30. 末梢芽球数参照値が１％である、請求項２９に記載の方法。
  31. 試料中の骨髄芽球数が骨髄芽球数参照値よりも大きいことを決定することを含む、請求項１７から３０までのいずれか一項に記載の方法。
  32. 骨髄芽球数参照値が、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％又は７５％である、請求項３１に記載の方法。
  33. 骨髄芽球数参照値が４５％である、請求項３２に記載の方法。
  34. 骨髄芽球数参照値が、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％又は７５％であり、血液試料中の芽球のパーセンテージが、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％である、請求項３１に記載の方法。
  35. 骨髄芽球数参照値が４５％であり、末梢芽球数参照値が１０％である、請求項３４に記載の方法。
  36. 試料中のＣＸＣＬ１２タンパク質、タンパク質分画又はＲＮＡの発現レベルがＣＸＣＬ１２の参照発現レベルよりも高いことを決定することを含む、請求項１７から３５までのいずれか一項に記載の方法。
  37. ＣＸＣＬ１２遺伝子のＤＮＡ配列を決定することを含む、請求項１７から３６までのいずれか一項に記載の方法。
  38. ＣＸＣＬ１２遺伝子配列が、単一ヌクレオチド変異体（ＳＮＶ）又はＣＸＣＬ１２遺伝子の３プライム非翻訳領域（３’ＵＴＲ）の変異体である、請求項３７に記載の方法。
  39. ＣＸＣＲ４のＤＮＡ配列を決定することを含む、請求項１７から３８までのいずれか一項に記載の方法。
  40. ＣＸＣＲ４のＤＮＡ配列がＣＸＣＲ４遺伝子の活性化突然変異を含む、請求項３９に記載の方法。
  41. 試料中のＣＸＣＲ４の発現レベルに対するＣＸＣＬ１２の発現レベルの比、又はＨＲＡＳの発現レベルに対するＣＸＣＬ１２の発現レベルの比が参照比よりも高いことを決定することを含む、請求項１７から４０までのいずれか一項に記載の方法。
  42. がんを有する対象が中程度又は重度の好中球減少症を有する、請求項１に記載の方法。
  43. 対象が、ＦＴＩの投与前に輸血依存性である、請求項１から４２までのいずれか一項に記載の方法。
  44. 輸血依存性の対象を輸血非依存性の対象に転換するのに有効である、請求項４３に記載の方法。
  45. がんが、リンパ腫、白血病、又は非血液がんの骨髄転移である、請求項１から４４までのいずれか一項に記載の方法。
  46. がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１から４５までのいずれか一項に記載の方法。
  47. ＡＭＬが新たに診断されたＡＭＬである、請求項４６に記載の方法。
  48. ＡＭＬを有する対象が、低リスクのＡＭＬを有する高齢患者である、請求項４７に記載の方法。
  49. ＡＭＬが再発性又は難治性のＡＭＬである、請求項４６から４８までのいずれか一項に記載の方法。
  50. がんが骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１から４５までのいずれか一項に記載の方法。
  51. がんが慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、請求項１から４５までのいずれか一項に記載の方法。
  52. がんが慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である、請求項１から４５までのいずれか一項に記載の方法。
  53. がんがＴ細胞白血病である、請求項１から４５までのいずれか一項に記載の方法。
  54. ＦＴＩが、チピファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、ＳＣＨ−６６３３６、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ−２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ−６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、及びＢＭＳ−２１４６６２からなる群から選択される、請求項１から５３までのいずれか一項に記載の方法。
  55. ＦＴＩがチピファルニブである、請求項５４に記載の方法。
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