TW201919628A - 以法尼基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症之方法 - Google Patents

以法尼基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症之方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於癌症療法之領域。特定地，提供用法尼基轉移酶抑制劑(FTI)治療具有骨髓細胞之骨髓歸巢(homing)臨床症狀的個體之癌症之方法，該等臨床症狀包括嗜中性白血球減少症、單獨(isolated)嗜中性白血球減少症、低百分比之末梢血液母細胞(blasts)伴有或無高百分比之骨髓母細胞，及/或末梢血液母細胞對骨髓母細胞之低比率，該方法包括根據指示骨髓細胞之骨髓歸巢之血液特徵測定該個體是否可對該FTI治療有反應。

Description

以法尼基轉移酶(FARNESYLTRANSFERASE)抑制劑治療癌症之方法
本發明係關於癌症療法之領域。詳言之，本發明提供以法尼基轉移酶抑制劑治療癌症之方法。
為改良治療反應率而對患者群體進行分層在癌症患者之臨床處理中愈來愈有價值。法尼基轉移酶抑制劑(FTI)係具有諸如外周T細胞淋巴瘤(「PTCL」)、骨髓發育不良症候群(「MDS」)或急性骨髓白血病(「AML」)之癌症之治療效用的治療劑。然而，患者對FTI治療具有不同反應。因此，對預測患有癌症之受試者對FTI治療之反應性之方法、或選擇癌症患者用於FTI治療之方法的需求有待滿足。本文所提供之方法及組合物滿足此等需求且提供其他相關優點。
本文提供治療受試者之與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之疾病或病症之方法，其包括向具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之疾病或病症之受試者投與治療有效量之FTI。本文亦提供預測患有癌症之受試者對FTI治療之反應性的方法、選擇癌症患者用於FTI治療之方法、對癌症患者分層用於FTI治療之方法、及增加癌症患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，該等方法包括分析來自患有癌症之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之疾病或病症。在一些實施例中，FTI係替吡法尼(tipifarnib)。在一些實施例中，疾病或病症係骨髓疾病。在一些實施例中，疾病或病症係癌症。在一些實施例中，疾病或病症係骨髓癌。在一些實施例中，疾病或病症係表現CXCL12之癌症。在一些實施例中，疾病或病症係嗜中性白血球減少症。在一些實施例中，疾病或病症係涉及骨髓CXCR4高活動性之遺傳疾病或病症，諸如WHIM症候群或瓦爾德斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldeström's macroglobulinemia)。
本文提供治療受試者之與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之癌症之方法，其包括向具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之癌症之受試者投與治療有效量之FTI。本文亦提供預測患有癌症之受試者對FTI治療之反應性的方法、選擇癌症患者用於FTI治療之方法、對癌症患者分層用於FTI治療之方法、及增加癌症患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，該等方法包括分析來自患有癌症之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之癌症。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。在一些實施例中，癌症係淋巴瘤。在一些實施例中，癌症係白血病。在一些實施例中，癌症係非血液癌症之骨髓癌轉移。
本文提供治療受試者之與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之表現CXCL12之癌症的方法，其包括向具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之表現CXCL12之癌症之受試者投與治療有效量之FTI。本文亦提供預測患有癌症之受試者對FTI治療之反應性的方法、選擇癌症患者用於FTI治療之方法、對癌症患者分層用於FTI治療之方法、及增加癌症患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，該等方法包括分析來自患有癌症之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之表現CXCL12之癌症。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。
本文提供治療受試者之與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之淋巴瘤之方法，其包括向具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之淋巴瘤之受試者投與治療有效量之FTI。本文亦提供預測具有淋巴瘤之受試者對FTI治療之反應性的方法、選擇淋巴瘤患者用於FTI治療之方法、對淋巴瘤患者分層用於FTI治療之方法、及增加淋巴瘤患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有淋巴瘤之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之淋巴瘤。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。在特定實施例中，淋巴瘤係EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，淋巴瘤係血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)。在特定實施例中，淋巴瘤係CTCL。
本文提供治療受試者之與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之白血病之方法，其包括向具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之白血病之受試者投與治療有效量之FTI。本文亦提供預測具有白血病之受試者對FTI治療之反應性的方法、選擇白血病患者用於FTI治療之方法、對白血病患者分層用於FTI治療之方法、及增加白血病患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有白血病之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之白血病。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。在特定實施例中，白血病係AML(例如新近診斷之AML、復發性或難治性AML)。在特定實施例中，白血病係T細胞白血病。在特定實施例中，白血病係CML。在特定實施例中，白血病係CMML。
本文提供治療受試者之與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之骨髓發育不良症候群(MDS)之方法，其包括向具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之MDS之受試者投與治療有效量之FTI。本文亦提供預測具有MDS之受試者對FTI治療之反應性的方法、選擇MDS患者用於FTI治療之方法、對MDS患者分層用於FTI治療之方法、及增加MDS患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之MDS之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之MDS。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。
本文提供治療受試者之與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之嗜中性白血球減少症之方法，其包括向具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之嗜中性白血球減少症之受試者投與治療有效量之FTI。本文亦提供預測具有嗜中性白血球減少症之受試者對FTI治療之反應性的方法、選擇嗜中性白血球減少症患者用於FTI治療之方法、對嗜中性白血球減少症患者分層用於FTI治療之方法、及增加嗜中性白血球減少症患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之嗜中性白血球減少症之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之嗜中性白血球減少症。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。
本文提供治療受試者之與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之骨髓纖維化之方法，其包括向具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之骨髓纖維化之受試者投與治療有效量之FTI。本文亦提供預測具有骨髓纖維化之受試者對FTI治療之反應性的方法、選擇骨髓纖維化患者用於FTI治療之方法、對骨髓纖維化症患者分層用於FTI治療之方法、及增加骨髓纖維化患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之嗜骨髓纖維化之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之骨髓纖維化。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。
本文提供治療受試者之與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之瓦爾德斯特倫氏巨球蛋白血症之方法，其包括向具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之瓦爾德斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者投與治療有效量之FTI。本文亦提供預測具有瓦爾德斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者對FTI治療之反應性的方法、選擇瓦爾德斯特倫氏巨球蛋白血症患者用於FTI治療之方法、對瓦爾德斯特倫氏巨球蛋白血症患者分層用於FTI治療之方法、及增加瓦爾德斯特倫氏巨球蛋白血症患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之瓦爾德斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之瓦爾德斯特倫氏巨球蛋白血症。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。
本文提供治療受試者之與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之WHIM症候群之方法，其包括向具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之WHIM症候群之受試者投與治療有效量之FTI。本文亦提供預測具有WHIM症候群之受試者對FTI治療之反應性的方法、選擇WHIM症候群患者用於FTI治療之方法、對WHIM症候群患者分層用於FTI治療之方法、及增加WHIM症候群患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之WHIM症候群之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之WHIM症候群。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。
在一個態樣中，本文提供治療具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之疾病或病症之受試者的該疾病或病症之方法，其包括基於受試者具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵而向受試者選擇性投與治療有效量之FTI，該顯現特徵包括(a)絕對嗜中性白血球計數(ANC)低於ANC參考值；(b)血液/骨髓母細胞比率(BMR)低於BMR參考值，及/或(c)末梢母細胞計數低於末梢母細胞計數參考值，及視情況骨髓母細胞計數高於骨髓母細胞計數參考值。
在一些實施例中，進一步基於受試者具有(d) XCL12及/或CXCR4表現高於參考值，或CXCL12與CXCR4或HRAS之表現比率高於及/或一或多個歸巢受體(例如CXCR4及CXCR3)與一或多個動員受體(例如CXCR2及CXCR1)之表現比率高於參考比率，而向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，ANC參考值係1,500/μl、1,400/μl、1,300/μl、1,200/μl、1,100/μl、1,000/μl、900/μl、800/μl、700/μl、600/μl、500/μl、400/μl、300/μl或200/μl。在一些實施例中，ANC參考值係ANC 1,000/μl。
在一些實施例中，受試者之白血球(WBC)計數高於健康對照組之正常範圍之下限。在一些實施例中，WBC計數係＞ 2,000/μl。
在一些實施例中，BMR參考值係0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01。在一些實施例中，BMR參考值係0.03。
在一些實施例中，末梢母細胞計數參考值係15%、10%、5%、4%、3%、2%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%。在一些實施例中，末梢母細胞計數參考值係1%。
在一些實施例中，骨髓母細胞計數參考值係25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或75%。在一些實施例中，骨髓母細胞計數參考值係45%。
在一些實施例中，骨髓母細胞計數參考值係25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或75%，且血液樣品中之母細胞百分比係15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%。在一些實施例中，骨髓母細胞計數參考值係45%且末梢母細胞計數參考值係10%。
在一些實施例中，該方法包括在向受試者投與FTI之前分析來自該受試者之樣品中的ANC、BMR、末梢母細胞計數、骨髓母細胞計數、CXCL12表現、CXCR4表現、CXCL12與HRAS或CXCR4之表現比率及/或一或多個歸巢受體(例如CXCR4或CXCR3)與一或多個動員受體(例如CXCR2或CXCR1)之表現比率。
在一些實施例中，樣品係血液樣品、腫瘤生物檢體、骨髓抽吸物或生物檢體、血漿樣品、血清樣品、細胞樣品或淋巴結樣品。在一些實施例中，樣品係分離之細胞。
在一些實施例中，該方法包括確定樣品中之ANC低於ANC參考值。在一些實施例中，ANC參考值係1,500/μl、1,400/μl、1,300/μl、1,200/μl、1,100/μl、1,000/μl、900/μl、800/μl、700/μl、600/μl、500/μl、400/μl、300/μl或200/μl。在一些實施例中，ANC參考值係1,000/μl。
在一些實施例中，該方法包括確定樣品中之白血球(WBC)計數高於健康對照組之正常範圍之下限。在一些實施例中，WBC計數係＞ 2,000/μl。
在一些實施例中，樣品中之BMR低於BMR參考值。在一些實施例中，BMR參考值係0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01。在一些實施例中，BMR參考值係0.03。
在一些實施例中，該方法包括確定樣品中之末梢母細胞計數低於末梢母細胞計數參考值。在一些實施例中，末梢母細胞計數參考值係15%、10%、5%、4%、3%、2%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%. 0.3%、0.2%或0.1%。在一些實施例中，末梢母細胞計數參考值係1%。
在一些實施例中，該方法包括確定樣品中之骨髓母細胞計數大於骨髓母細胞計數參考值。在一些實施例中，骨髓母細胞計數參考值係25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或75%。在一些實施例中，骨髓母細胞計數參考值係45%。
在一些實施例中，骨髓母細胞計數參考值係25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或75%，且血液樣品中之母細胞百分比係15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%。在一些實施例中，骨髓母細胞計數參考值係45%且末梢母細胞計數參考值係10%。
在一些實施例中，該方法包括確定樣品中之CXCL12蛋白質、蛋白質部分或RNA之表現量高於CXCL12之參考表現量。
在一些實施例中，該方法包括確定CXCL12基因之DNA序列。在一些實施例中，CXCL12基因序列係CXCL12基因之3非轉譯區(3'UTR)中之單核苷酸變異體(SNV)或變異體。
在一些實施例中，該方法包括確定CXCR4之DNA序列。在一些實施例中，CXCR4之DNA序列包含CXCR4基因之活化突變。
在一些實施例中，該方法包括確定樣品中CXCL12之表現量與CXCR4之表現量之比率或CXCL12之表現量與HRAS之表現量之比率高於參考比率。
在一些實施例中，患有癌症之受試者具有中度或重度嗜中性白血球減少症。
在一些實施例中，受試者在投與FTI之前具輸血依賴性。在一些實施例中，該方法使輸血依賴性受試者有效轉變為輸血非依賴性受試者。
在一些實施例中，與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之疾病或病症係癌症。在一些實施例中，癌症係淋巴瘤、白血病或非血液癌症之骨髓癌轉移。在一些實施例中，癌症係急性骨髓白血病(AML)。在一些實施例中，AML係新近診斷的AML。在一些實施例中，具有AML之受試者係具有不良風險的AML之老年患者。在一些實施例中，AML係復發性或難治性AML。在一些實施例中，癌症係骨髓發育不良症候群(MDS)。在一些實施例中，癌症係慢性骨髓白血病(CML)。在一些實施例中，癌症係慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)。在一些實施例中，癌症係T細胞白血病。
在一些實施例中，FTI係替吡法尼、阿格拉賓(arglabin)、紫蘇醇(perrilyl alcohol)、SCH-66336、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409及BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
相關申請之交叉參考
本申請案主張2017年8月7日申請之美國臨時專利申請案第62/542,202號；2017年12月8日申請之美國臨時專利申請案第62/596,339號；2018年2月14日申請之美國臨時專利申請案第62/630,686號；及2018年3月21日申請之美國臨時專利申請案第62/646,292號之優先權，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中且用於所有目的。
如本文所用，冠詞「一個(種)(a/an)」及「該(等)」係指該冠詞之一個(種)或超過一個(種)文法賓語。舉例而言，一樣品係指一個樣品或兩個或兩個以上樣品。
如本文所用，術語「受試者」係指哺乳動物。受試者可為人類或非人類哺乳動物，諸如犬、貓、牛科動物、馬科動物、小鼠、大鼠、兔或其轉殖基因種類。受試者可為具有獨立性嗜中性白血球減少症之患者，諸如具有獨立性嗜中性白血球減少症之癌症患者。
如本文所用，術語「樣品」係指含有一或多種所關注組分之材料或材料混合物。來自受試者之樣品係指獲自受試者之樣品，包括在活體內或原位獲得、達到或收集之生物組織或流體來源之樣品。樣品可獲自受試者含有癌變前或癌細胞或組織之區域得。此類樣品可為(但不限於)自哺乳動物分離之器官、組織、碎片及細胞。例示性樣品包括淋巴結、全血、部分純化之血液、血清、骨髓及末梢血液單核球(「PBMC」)。樣品亦可為組織生物檢體。例示性樣品亦包括細胞溶胞物、細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、細胞器、生物流體、血液樣品、尿液樣品、皮膚樣品及其類似樣品。
如本文所用，術語「分析」樣品係指執行此項技術中公認的分析以關於樣品之特定特性或特徵作出評定。樣品之特性或特徵可為例如樣品中的細胞之類型或樣品中的基因之表現量。
如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」當關於具有獨立性嗜中性白血球減少症之患者使用時係指降低獨立性嗜中性白血球減少症之嚴重程度或延遲或減緩獨立性嗜中性白血球減少症之進展的活動，包括(a)增加患者中之血小板計數或白血球計數，及(b)使輸血依賴性患者轉變為輸血非依賴性患者，例如不依賴於紅血球(RBC)輸注或血小板輸注之患者。當結合具有獨立性嗜中性白血球減少症之癌症患者使用時，術語「治療(treat/treating/treatment)」亦可指降低癌症之嚴重程度，或延遲或減緩癌症之進展的活動，包括(a)抑制癌症生長，或阻滯癌症發展，及(b)使癌症消退，或使與癌症之存在有關的一或多種症狀延緩或減至最少。舉例而言，「治療」具有獨立性嗜中性白血球減少症之患者之癌症，諸如表現CXCL12之癌症，可指增加患者中之血小板或白血球計數及抑制癌症生長之活動。
如本文所用，術語「投與(administer/administering/ administration)」係指藉由本文所述之方法或此項技術中已知之其他方式將化合物或醫藥組合物遞送至受試者或促使化合物或醫藥組合物遞送至受試者的動作。投與化合物或醫藥組合物包括出具將化合物或醫藥組合物遞送至患者體內之醫囑。投藥之例示性形式包括口服劑型，諸如錠劑、膠囊、糖漿、懸浮液；可注射劑型，諸如靜脈內(IV)、肌肉內(IM)或腹膜內(IP)；經皮劑型，包括乳膏、凝膠劑、散劑或貼片；經頰劑型；吸入散劑、噴霧劑、懸浮液及直腸栓劑。
如本文所用，關於患者使用之術語「選擇(selecting/ selected)」意謂特定患者係自一大群組患者基於(由於)該特定患者具有預定標準或一組預定標準，例如患者具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵(例如ANC低於參考ANC或BMR低於參考BMR)而特定選擇。類似地，「選擇性治療患者」係指向具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之疾病或病症之患者提供治療，該患者係自一大群組患者基於(由於)特定患者具有預定標準或一組預定標準，例如患者具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵(例如ANC低於參考ANC或BMR低於參考BMR)而特定選擇。類似地，「選擇性投與」係指向具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之疾病或病症之患者提供藥物，該患者係自一大群組患者基於(由於)特定患者具有預定標準或一組預定標準，例如患者具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵(例如ANC低於參考ANC或BMR低於參考BMR)而特定選擇。選擇、選擇性治療及選擇性投與意謂基於患者之生物學(諸如所選患者之與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之疾病或病症(例如與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之白血病))向患者遞送針對疾病或病症(例如癌症)之個人化療法，而非僅基於具有疾病或病症(例如白血病)而遞送標準治療方案。
如本文所用，術語化合物之「治療如本文所用，術語化合物之「治療有效量」當與疾病或病症結合使用時，係指在該疾病或病症之治療或處理中足以提供治療益處，或足以使與該疾病或病症相關之一或多種症狀延緩或減至最少的量。化合物之治療有效量意謂化合物在單獨或與其他療法組合使用時將在疾病或病症之治療或處理中提供治療益處之量。該術語涵蓋改良總體療法、減少或避免症狀，或增強另一治療劑之治療功效的量。該短語亦指足夠引起生物學分子(例如蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之研究人員、獸醫、醫生或臨床醫師所尋求之生物學或醫學反應之化合物的量。
如本文所用，術語「表現(express/expression)」在與基因結合使用時係指使得該基因所攜帶之資訊以表型顯現之過程，包括基因轉錄成信使RNA (mRNA)、mRNA分子隨後轉譯成多肽鏈及其組裝成最終蛋白質。
如本文所用，術語基因之「表現量」係指基因之表現產物之量或積累，諸如基因之RNA產物之量(基因之RNA表現量)或基因之蛋白質產物之量(基因之蛋白質表現量)。若基因具有多於一種對偶基因，則除非另外規定，否則基因之表現量係指此基因的所有現有等位基因之表現產物的積累之總量。
如本文所用，術語「參考」在與可定量值結合使用時係指可用以測定如樣品中所量測之值的顯著性的預定值。
如本文所用，術語「參考表現量」係指可用以測定細胞、細胞群組(例如藉由骨髓之臨床抽吸物獲得之細胞)或樣品(例如骨髓生物檢體中所獲得之組織樣品)中之基因表現量之顯著性的預定基因表現量。基因之參考表現量可為由一般熟習此項技術者測定之參考樣品中的基因之表表現量。舉例而言，CXCL12基因之表現量參考範圍可為骨髓或骨髓基質細胞中之其表現下限至上限。因此，可測定CXCL12基因表現量，若高於骨髓中之預定表現範圍，則指示特定骨髓係表現CXCL12之骨髓。基因之參考表現量亦可為由一般熟習此項技術者經由對基因在各種樣品細胞群中之表現量進行統計分析而確定之截止值。舉例而言，藉由分析基因在已知有至少20%、至少40%、至少60%、至少80%之骨髓細胞表現該基因的骨髓樣品中之表現量，一般熟習此項技術者可確定截止值作為基因之參考表現量，其可用以指示表現基因之骨髓細胞在組成未知之細胞群體中之百分比。
如本文結合兩種基因之表現量所用之術語「參考比率」係指可用以測定該兩種基因在細胞或樣品中之表現量之比率之顯著性的由一般熟習此項技術者預定之比率。兩種基因之表現量之參考比率可為由一般熟習此項技術者確定的該兩種基因在參考細胞中之表現量之比率。參考比率亦可為由一般熟習此項技術者經由對兩種基因在各種樣品細胞群中之表現量之比率進行統計分析而確定的截止值。在某些實施例中，參考比率係約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約35或約50。
如本文中與受試者中之血液/骨髓母細胞比率(BMR；亦「參考BMR」)結合使用之術語「參考比率」係指可用以測定受試者中之末梢血液母細胞及骨髓母細胞之百分比之比率之顯著性的由一般熟習此項技術者預定之比率。參考BMR可為由一般熟習此項技術者測定之疾病群體中之BMR。參考BMR亦可為由一般熟習此項技術者經由對特定群體中之BMR之統計分析而確定之截止值(例如年齡、性別、種族、生活方式之群體或以其他方式匹配之群體)。在一些實施例中，參考BMR係＜0.5、＜0.4、＜0.3、＜0.2、＜0.1、＜0.09、＜0.08、＜0.07、＜0.06、＜0.05、＜0.04、＜0.03、0.02或＜0.01。
如本文所用，術語「骨髓母細胞之百分比」、「末梢血液母細胞之百分比」或「血液/骨髓母細胞比率」或「BMR」係指如由一般熟習此項技術者所確定之末梢血液母細胞及骨髓母細胞之數值百分比或百分比之比率。白血球可由一般熟習此項技術者經由具有不同複雜度及精密度之若干技術來評估。包括AML母細胞之正常WBC細胞或異常WBC可在特殊設計之腔室中手動計數或以自動計數器計數。後者廣泛使用，提供優於手動技術之較高精度及速度之優勢。為確定嗜中性白血球、母細胞及其他部分之差異，一般熟習此項技術者可將一滴血液展塗於玻璃載片上，風乾且用特定染色劑，例如用瑞特或梅-格倫沃爾德-吉姆薩技術(Wright or May-Grunewald-Giemsa technique)來染色。接著計數T細胞之預定數目且根據形態及染色特徵分類。已研發一系列自動計數器以執行自動差異計數。
如本文所用，術語「絕對嗜中性白血球計數」或「ANC」係指受試者血液中存在之嗜中性白血球粒細胞數量之量度(亦稱為多形核細胞，PMN，或粒細胞)ANC通常藉由一般技術者確定作為較大類血液調查(「全血球計數」)之一部分。ANC由量測白血球(WBC)之總數來計算。通常，ANC係基於成熟嗜中性白血球及未成熟嗜中性白血球(「帶狀物」)之組合百分比：ANC=((嗜中性白血球%+帶狀物%)×WBC)/100。
如本文所用，術語「反應」或「反應性」在與治療結合使用時，係指該治療在減輕或減少所治療之疾病之症狀方面的有效性。舉例而言，若FTI治療有效增加患者中之紅血球(RBC)計數、血液血色素含量、血小板計數或白血球計數或將RBC或血小板輸血依賴性患者轉變為輸血非依賴性患者，例如患者不依賴於對特定時段之RBC輸血或血小板輸血之需要，則具有獨立性嗜中性白血球減少症之患者對FTI治療有反應。與具有低末梢母細胞及高骨髓母細胞、低末梢母細胞與骨髓母細胞之比率及/或獨立性嗜中性白血球減少症之癌症或MDS患者結合，若FTI治療在此患者中有效抑制癌症生長，或阻滯癌症或MDS發展，使癌症消退，或使與癌症或MDS之存在有關之一或多種症狀延緩或減至最少，則患者對FTI治療有反應。具有獨立性嗜中性白血球減少症之反應性癌症或MDS患者在接受FTI治療之後亦可展示增加之血小板或白血球計數或輸血非依賴性。
對具有低末梢母細胞及高骨髓母細胞、低末梢母細胞與骨髓母細胞之比率及/或獨立性嗜中性白血球減少症之患者的特定治療有反應之特徵可為完全或部分反應。「完全反應」或「CR」係指無臨床上可偵測的疾病，先前異常血液研究(例如血小板計數、白血球計數、輸血依賴性)均正常。與具有低末梢母細胞及高骨髓母細胞、低末梢母細胞與骨髓母細胞之比率及/或獨立性嗜中性白血球減少症之癌症、白血病或MDS患者結合，CR可指放射線研究、淋巴結及腦脊髓液(CSF)或異常單株蛋白質量測。
患者中之「部分反應」或「PR」可指諸如血小板計數、白血球計數、母細胞計數或至輸血非依賴性之轉變的血液參數部分正常，其符合作為公認腫瘤評定標準之某些客觀標準。與具有低末梢母細胞及高骨髓母細胞、低末梢母細胞與骨髓母細胞之比率、嗜中性白血球減少症及/或獨立性嗜中性白血球減少症之患者結合，「部分反應」或「PR」可指所有可測量之腫瘤負荷(亦即受試者中存在之惡性細胞之數量或腫瘤塊之量測體積或異常單株蛋白質數量)部分降低而無新穎病變。
一般熟習此項技術者將理解，用以定義CR、PR或患者對治療之反應性之其他水準的臨床標準可針對不同癌症亞型而變化。舉例而言，對於造血癌症而言，對特定治療具有「反應性」的患者可定義為具有完全反應(CR)、部分反應(PR)或血液學改善(HI)之患者(Lancet等人，Blood 2:2 (2006))。HI可定義為任何淋巴結母細胞計數小於5%或淋巴結母細胞減少至少一半。另一方面，對特定治療「無反應」之患者可定義為具有進行性疾病(PD)或穩定疾病(SD)之患者。進行性疾病(PD)可定義為淋巴結或循環母細胞相對於基線之%增加＞ 50%，或循環母細胞之新穎外觀(根據至少2個連續情況)。穩定疾病(SD)可定義為不符合CR、PR、HI或PD標準之任何反應。
一般熟習此項技術者將瞭解用以定義MDS患者之反應標準之臨床標準。反應標準量度骨髓母細胞百分比變化、細胞遺傳學、血球減少症改善及血液改良之量值及持續時間(Savona等人，Blood 125:1857-65 (2015))。對於輸血非依賴性，Savona等人(2015)標準評定每8週之輸血數量比治療前輸血頻率降低或Hgb增加≥1.5 g/dL，以定義紅血球系血液改善。血小板減少≥20×109 /L之患者的血小板絕對增加≥30×109 /L，或由≤20×109 /L至≥20×109 /L之增加及至少100%改善，界定血小板血液改善。治療前嗜中性白血球減少＜1×109 /L之MDS患者會有嗜中性白血球血液改善，伴隨著至少100%之增加及≥0.5×109 /L之絕對升高。
如本文所使用，術語「可能性」係指一個事件之概率。當滿足一種條件時，受試者「可能」對特定治療有反應，此意謂受試者對特定治療有反應之概率在滿足該條件時高於在不滿足該條件時。滿足特定條件之受試者對特定治療有反應之概率可比不滿足該條件之受試者高例如5%、10%、25%、50%、100%、200%或更高。舉例而言，具有獨立性嗜中性白血球減少症之受試者在受試者具有高CXCL12或高CXCL12/CXCR4表現比率時「可能」對FTI治療有反應，意謂與具有低CXCL12或CXCL12/CXCR4表現比率之受試者相比，在具有高CXCL12或CXCL12/CXCR4表現比率之受試者中受試者對FTI治療有反應之概率高5%、10%、25%、50%、100%、200%或更高。
CXCL12 (或基質衍生因子1)係淋巴細胞及骨髓細胞(包括嗜中性白血球及白血病母細胞)之強趨化性藥劑。在胚胎發生期間，CXCL12引導造血細胞自胎兒肝臟遷移至骨髓，且在成人期，CXCL12在骨髓中骨髓細胞之歸巢、成熟及維持中起重要作用。CXCL12亦經由CXCR4依賴性機制藉由募集內皮先驅細胞在血管生成中起作用。CXCL12亦表現於脾紅髓及淋巴結髓索內。參見Pitt等人，2015, Cancer Cell 27:755-768及Zhao等人，2011, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108:337-342。人類CXCL12之例示性胺基酸序列及相應編碼核酸序列可分別見於GENBANK寄存編號：NP_000600.1及NM_000609.6。
CXCR4 (亦稱為融合素或CD184)係七跨膜域G蛋白偶合受體之趨化介素受體子族之成員，其天然配位體係CXCL12/SDF-1。CXCR4在胚胎發生期間在諸如造血、心血管及神經系統之發育之基本過程中起重要作用。亦在介導造血幹細胞歸巢至骨髓中起必要作用，且稱為主要「歸巢受體」。人類CXCR4之例示性胺基酸序列及相應編碼核酸序列可分別見於GENBANK寄存編號：NP_001008540.1及NM_001008540.1。
發現CXCR3(亦稱為G蛋白偶合受體9 (GPR9)或CD183)表現於活化人類CD4+ T細胞及Treg上，且已知介導效應細胞運輸。與CXCR4類似，CXCR3亦稱為，誘導造血細胞由末梢血液歸巢骨髓之「歸巢受體」。人類CXCR轉錄變異體之例示性編碼核酸序列在GENBANK寄存編號:NM_001504.1、NM_001142797.1及KJ891279.1。
CXCR1及CXCR2係識別緊鄰其CXC基元具有E-L-R胺基酸基元之CXC趨化介素的緊密相關之受體。CXCL8 (另外稱為介白素-8)與CXCL6可結合人體內之CXCR1，諸如CXCL1至CXCL7之所有其他ELR陽性趨化介素僅結合CXCR2。CXCR1與CXCR2表現於哺乳動中之嗜中性白血球之表面上。與CXCR3及CXCR4相反，CXCR1及CXCR2在由骨髓至末梢血液之幹細胞動員中起重要作用且稱為「動員受體」。人類CXCR2轉錄變異體之例示性編碼核酸序列可見於GENBANK寄存編號：NM_001168298.1及NM_001557.3。人類CXCR1轉錄變異體之例示性編碼核酸序列可見於GENBANK寄存編號：AY916765.1及AY916764.1。
在一些實施例中，受試者中骨髓歸巢顯現特徵可為歸巢受體(例如CXCR4、CXCR3)中之一或多者之表現與動員受體(例如CXCR2、CXCR1)中之一或多者之表現之比率高於參考比率。舉例而言，受試者中骨髓歸巢顯現特徵可為CXCR4與CXCR2之表現比率高於參考比率；受試者中骨髓歸巢顯現特徵可為CXCR3與CXCR1之表現比率高於參考比率；或受試者中骨髓歸巢顯現特徵可為CXCR4及CXCR3兩者之表現與CXCR2及CXCR1兩者之表現之比率高於參考比率。
KIR (殺手細胞免疫球蛋白樣受體)分子係由自然殺手細胞及某些T細胞子組表現之跨膜糖蛋白且包括例如KIR2DS2、KIR2DS5、KIR3DL1及KIR3DL2。KIR2DS2尤其表現於一些老年個體之T細胞中。人類KIR3DL2之例示性胺基酸序列及相應編碼核酸序列可分別見於GENBANK寄存編號：NP_001229796.1及NM_001242867.1。
嗜中性白血球減少症係通常定義為絕對嗜中性白血球計數(ANC)低於1.5×109 /L (1,500/μl))之疾病病狀。嗜中性白血球減少症之嚴重程度一般影響嗜中性白血球減少症之功能性結果：1.0-1.5×109 /L之ANC一般不損害受試者之宿主防禦。0.5-1.0×109 /L之ANC可略增加感染風險，例如即使免疫系統之其他方面亦有所削弱。0.2-0.5×109 /L之ANC通常與大多數患者中增加之感染風險相關。咸信0.2-0.5×109 /L或更小之ANC帶來對機會性生物體敏感之重度的危及生命的感染之風險。嗜中性白血球減少症可與包括病毒感染、遺傳學病症或癌症之許多疾病相關。嗜中性白血球減少症亦可繼發於某些藥物治療，包括某些化學治療劑或抗生素。與降低之嗜中性白血球計數特定相關之獨立性嗜中性白血球減少症通常區別於多種血球減少症，亦即多種血球類型之計數相對於正常範圍降低之疾病病狀。嗜中性白血球減少症之診斷通常基於血球計數及細胞遺傳學之骨髓檢查。不同類型之獨立性嗜中性白血球減少症之分類及評估描述例如於Newburger 等人， Semin Hematol . ( 2013 ) 第 50 ( 3 ) 卷 , 第 198 - 206 頁 中。在癌症患者中，嗜中性白血球減少症可繼發於抗癌治療劑或獨立於抗癌治療劑而發生。舉例而言，本發明部分地基於具有表現CXCL12之癌症的受試者在不存在諸如FTI治療、化學療法或輻射之抗癌治療下或在施與其之前可展現嗜中性白血球減少症之認識。
不受任何理論束縛，咸信具有表現CXCL12之骨髓之患者通常展現繼發於骨髓母細胞骨髓歸巢之低百分比之末梢血液母細胞及高百分比之骨髓母細胞，該歸巢為諸如骨髓基質細胞或骨髓血管內皮細胞之骨髓細胞高度表現CXCL12而使母細胞保留於骨髓中。
繼發於骨髓母細胞骨髓歸巢之低百分比之末梢血液母細胞及高百分比之骨髓母細胞可在受試者中由熟習此項技術者例如藉由確定末梢血液母細胞之百分比小於15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%，而骨髓母細胞之百分比高於10%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%來偵測。
低BMR可在受試者中由熟習此項技術者例如藉由確定末梢血液母細胞之百分比與骨髓母細胞之百分比之比率低於0.2、0.1、0.8、0.6、0.4、0.2、0.1、0.08、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01來偵測。
不受任何理論束縛，咸信具有表現CXCL12之骨髓之患者通常展現繼發於嗜中性白血球骨髓歸巢之獨立性嗜中性白血球減少症，該歸巢為由於諸如骨髓基質細胞或骨髓血管內皮細胞之骨髓細胞高度表現CXCL12而使嗜中性白血球保留於骨髓中。
繼發於骨髓歸巢之嗜中性白血球減少症可在受試者中由熟習此項技術者例如藉由確定ANC計數小於每公升血液1.5×109 個細胞、1.4×109 個細胞、1.2×109 個細胞、1.0×109 個細胞、0.8×109 個細胞、0.6×109 個細胞、0.5×109 個細胞、0.4×109 個細胞或0.2×109 個細胞來偵測。在一些實施例中，繼發於骨髓歸巢之嗜中性白血球減少症可在受試者中由熟習此項技術者例如藉由確定嗜中性白血球分數((ANC/WBC)×100)小於50%、40%、30%、25%、20%、15%或10%來偵測。
獨立性嗜中性白血球減少症可在受試者中由熟習此項技術者例如藉由確定絕對嗜中性白血球計數(ANC)小於每公升血液1.5×109 個細胞、1.4×109 個細胞、1.2×109 個細胞、1.0×109 個細胞、0.8×109 個細胞、0.6×109 個細胞、0.5×109 個細胞、0.4×109 個細胞或0.2×109 個細胞且WBC計數高於正常值之下限，例如每公升血液2×109 個細胞來偵測。
具有包括獨立性嗜中性白血球減少症之嗜中性白血球減少症之至少一些癌症或MDS患者具有表現CXCL12之骨髓。不受任何理論束縛，咸信患者具有繼發於高產率CXCL12之表現CXCL12之骨髓，及/或歸因於藉由由癌症或MDS細胞產生之因子刺激產生骨髓CXCL12之基質或骨髓血管內皮細胞之其他骨髓因子。
在一些實施例中，嗜中性白血球減少症可與涉及CXCL12/CXCR4信號傳導路徑之元件中之高度活化突變的遺傳學疾病相關。在一些實施例中，嗜中性白血球減少症與疣、低γ球蛋白血症、感染、粒細胞髓內破壞增加(WHIM)症候群相關。CXCR4中之高度活化截短突變描述例如於Gulino等人 (2004) Blood 104:444-452中。在一些實施例中，嗜中性白血球減少症在具有CXCR4中之高度活化突變且高於藉由疾病瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)中涉及之細胞得到及分泌之循環抗體免疫球蛋白M (IgM)之正常含量的患者中觀察到(Hunter等人(2016) Journal of Clinical Oncology 35:994-1001)。
淋巴瘤係最常見的血液癌症。淋巴瘤之兩種主要形式係霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)或HL、及非霍奇金氏淋巴瘤或NHL。當稱為淋巴細胞之免疫系統細胞不受控制地生長且倍增時，出現淋巴瘤。癌性淋巴細胞可行進至身體之許多部位(包括淋巴結、脾臟、血液或其他器官)且形成腫瘤。淋巴瘤最常影響淋巴結。若淋巴瘤擴散，則其可擴散至脾臟、肝臟、骨髓或骨骼。
身體具有兩個主要類型之可發展為淋巴瘤之淋巴細胞：B細胞及T細胞。
PTCL由一組由成熟T及自然殺手(NK)細胞發展之罕見且通常侵襲性(快速生長)之NHL組成。在美國，PTCL總共佔所有NHL病例之約5至10%，對應於每年約5,000名患者之年發病率。根據一些評估，PTCL之發病率顯著地增長，且發病率之增加可歸因於老齡化群體。
PTCL亞分類為各種亞型，包括退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)，ALK陽性；ALCL，ALK陰性；血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)；腸病相關之T細胞淋巴瘤；結外自然殺手(NK) T細胞淋巴瘤，鼻型；肝脾T細胞淋巴瘤；PTCL，非特指型(NOS)；及皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。此等亞型中之每一者基於其獨特臨床差異而通常視為個別疾病。此等亞型中大多數較罕見；三種最常見之亞型係PTCL NOS、AITL及ALCL，且其總共佔所有PTCL病例之大致70%。在本文中之一些實施例中，PTCL係復發性或難治性PTCL。在其他實施例中，PTCL係先前未治療之PTCL。
AITL組織學上特徵為腫瘤細胞組分及非腫瘤細胞組分。腫瘤細胞組分包含衍生自稱為濾泡性輔助T細胞(TFH)之位於淋巴結生發中心中之特有T細胞子組之多形中等大小的贅生性細胞。TFH表現若干因子，包括CXCL13、VCAM1及angpt1。CXCL13可誘導CXCL12在間葉細胞中之表現。VEGF及血管生成素誘導表現CXCL12之內皮細胞微靜脈之形成。非腫瘤細胞組分包含顯著分叉的血管、濾泡性樹突狀細胞之增殖及分散的EBV+ B細胞母細胞。顯現分叉的血管係AITL診斷之標誌。藉由顯現血管(內皮微靜脈)，可鑑別表現CXCL12之內皮細胞。CXCL12表現在血管內皮細胞中之靶向喪失轉譯為淋巴結、脾臟及骨髓中T細胞腫瘤之減輕(Pitt等人 (2015) Cancer Cell 27:755-768)。此等不僅為T-LL之腫瘤位置且亦為AITL及其他PTCL腫瘤之腫瘤位置。
MDS係罕見病症家族，其中骨髓不能產生足夠的健康RBC、WBC或血小板。此係由於骨髓產生許多具有異常形狀、大小或外觀之發育不全或未成熟的細胞所致。因為骨髓不產生正常細胞，所以具有MDS之患者可受低WBC計數影響(包括嗜中性白血球減少症)、低RBC計數(貧血)、低血小板計數(血小板減少症)。大多數專家認定MDS係一種形式之骨髓癌。存在MDS之許多亞型。一些病例係輕度的，而其他病例更嚴重，且帶來高AML風險。大多數患者需要治療以使正常細胞計數再穩定，包括頻繁輸注RBC及血小板。彼等患者稱為輸血依賴性患者。
慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)係一種類型的白血病。CMML展示MDS及骨髓增生病症(MPD)之特徵；一種特徵為血球過度產生之病症。因此，在2002年，將CMML視為MDS/MPN重疊病症。對於CMML之診斷，世界衛生組織(WHO)陳述血液單核球計數必須為＞ 1×109 /L，不存在費城染色體或PDGFRA或PDGFRB基因之突變，骨髓或末梢母細胞計數必須為＜20%，且應存在骨髓血球之至少一種譜系發育不良。CMML亞分類為2種類型。在血液中，1型具有小於5%之母細胞且2型具有5%與20%之間的母細胞。
AML係血球之骨髓株的癌症。AML之特徵在於可積聚於骨髓中且干擾正常WBC產生之異常骨髓WBC之快速生長。AML係最常見的影響成年人之急性白血病，且其發病率隨年齡而增加。在美國，AML佔癌症死亡之約1.2%，且其發病率一般預期會隨群體年齡而增加。咸信AML症狀涉及正常骨髓經白血病細胞替換，此可導致紅血球、血小板及正常白血球之下降。AML症狀可包含因貧血所致之疲勞及呼吸短促、因血小板減少所致容易淤血及流血及因嗜中性白血球減少所致之感染風險增加。AML常常進展迅速，且若未加治療，則通常在數週或數月內致命。
慢性骨髓白血病(CML)亦稱為慢性骨髓性白血病，係由骨髓之某些造血細胞開始之一種類型之癌症。在CML中，稱為費城染色體之遺傳學變化在早期(未成熟)型式之骨髓細胞中出現，該等骨髓細胞係產生紅血球、血小板及大多數類型之白血球(淋巴細胞除外)的細胞。費城染色體之分子結果係形成嵌合基因BCR-ABL，使WBC轉變為CML細胞。白血病細胞生長且分裂，從而積聚於骨髓中且溢出於血液中。細胞亦可及時沈降於身體之其他部位中，包括脾臟。CML係極緩慢生長的白血病，但其亦可變為難以治療之快速生長的急性白血病。 A. 方法
本文提供選擇具有用FTI治療之與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之疾病或病症之受試者的方法。在一些實施例中，疾病或病症係骨髓疾病。在一些實施例中，疾病或病症係癌症。在一些實施例中，疾病或病症係骨髓癌。在一些實施例中，疾病或病症係表現CXCL12之癌症。在一些實施例中，疾病或病症係嗜中性白血球減少症。在一些實施例中，疾病或病症係涉及骨髓CXCR4高活動性之遺傳疾病或病症，諸如WHIM症候群或瓦爾德斯特倫氏巨球蛋白血症。在一些實施例中，具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之疾病或病症之受試者具有表現CXCL12之骨髓。
具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之疾病或病症之受試者可具有骨髓細胞之一或多個骨髓歸巢顯現特徵，包括(a)絕對嗜中性白血球計數(ANC)低於ANC參考值；(b)血液/骨髓母細胞比率(BMR)低於BMR參考值，及/或(c)末梢母細胞計數低於末梢母細胞計數參考值，及視情況骨髓母細胞計數高於骨髓母細胞計數參考值之。在一些實施例中，具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之疾病或病症之受試者可具有另一骨髓歸巢顯現特徵：(d)CXCL12表現高於參考值，或CXCL12與某些其他基因(例如CXCR4或HRAS)之表現比率高於參考比率，及/或CXCR4表現高於參考值，或歸巢受體(例如CXCR4、CXCR3)中之一或多者之表現與動員受體(例如CXCR2、CXCR1)中之一或多者之表現之比率高於參考比率。在一些實施例中，受試者中CXCR4及CXCR3表現與CXCR2及CXCR1表現之比率高於參考比率。在一些實施例中，受試者中CXCR4表現與CXCR2表現之比率高於參考比率。受試者中CXCR4表現與CXCR2表現之比率高於參考比率。
在一個態樣中，本文提供治療具有與骨髓細胞之骨髓歸巢相關之疾病或病症之受試者的該疾病或病症之方法，其包括基於受試者具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵而向受試者選擇性投與治療有效量之FTI，該顯現特徵包括(a)絕對嗜中性白血球計數(ANC)低於ANC參考值；(b)血液/骨髓母細胞比率(BMR)低於BMR參考值，及/或(c)末梢母細胞計數低於末梢母細胞計數參考值，及視情況骨髓母細胞計數高於骨髓母細胞計數參考值。在一些實施例中，進一步基於受試者具有(d) XCL12及/或CXCR4表現高於參考值，或CXCL12與CXCR4或HRAS之表現比率高於及/或歸巢受體(例如CXCR4及CXCR3)中之一或多者與動員受體(例如CXCR2及CXCR1)中之一或多者之表現比率高於參考比率，而向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，ANC參考值係1,500/μl、1,400/μl、1,300/μl、1,200/μl、1,100/μl、1,000/μl、900/μl、800/μl、700/μl、600/μl、500/μl、400/μl、300/μl或200/μl，例如如來自受試者之血液樣品中測定。在一些實施例中，ANC參考值係1,000/μl。
在一些實施例中，骨髓歸巢顯現特徵包括ANC低於ANC參考值及WBC計數在正常範圍內或高於正常範圍，例如如來自受試者之血液樣品中所測定。在一些實施例中，ANC參考值係ANC 1,500/μl、1,400/μl、1,300/μl、1,200/μl、1,100/μl、1,000/μl、900/μl、800/μl、700/μl、600/μl、500/μl、400/μl、300/μl或200/μl，且WBC係＞ 1,800/μl、＞1,900/μl、＞2,000/μl、＞2,100/μl或＞2,200/μl。在一些實施例中，ANC參考值係1,000/μl且WBC計數係＞ 2,000/μl。
在一些實施例中，ANC參考值係嗜中性白血球分數((ANC/WBC)×100)。在一些實施例中，ANC參考值係50%、40%、30%、25%、20%、15%或10%之嗜中性白血球分數，例如如來自受試者之血液樣品中所測定。在一些實施例中，在WBC計數在正常範圍內或高於正常範圍(例如WBC 1,800/μl-2,000/μl)之受試者中，ANC參考值係50%、40%、30%、25%、20%、15%或10%之嗜中性白血球分數((ANC/WBC)×100)。在一些實施例中，在WBC計數＞ 2,000/μl之受試者中，ANC參考值係40%之嗜中性白血球分數。
在一些實施例中，BMR參考值係0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01。在一些實施例中，BMR參考值係0.03。
在一些實施例中，末梢母細胞計數參考值係15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%之末梢血液母細胞。在一些實施例中，末梢血液母細胞計數參考值係1%末梢血液母細胞，例如如來自受試者之血液樣品中所測定。
在一些實施例中，骨髓母細胞計數參考值係25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或75%骨髓母細胞，例如如來自受試者之骨髓樣品中所測定。在一些實施例中，骨髓母細胞參考值係45%骨髓母細胞。
在一些實施例中，骨髓歸巢顯現特徵包括ANC＜1,000/μl、BMR＜0.3及/或低末梢母細胞計數＜1%中之一或多者。
在一些實施例中，骨髓歸巢顯現特徵包括ANC＜1,000/μl、BMR＜0.3及/或末梢母細胞計數＜10%且骨髓母細胞計數＞40%中之一或多者。
在一些實施例中，骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵包括(a)絕對嗜中性白血球計數(ANC)低於ANC參考值。在一些實施例中，骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵包括(a)絕對嗜中性白血球計數(ANC)低於ANC參考值及(d)CXCL12及/或CXCR4表現高於參考值，或CXCL12與CXCR4或HRAS之表現比率高於及/或歸巢受體(例如CXCR4)與動員受體(例如CXCR2)之表現比率高於參考比率。
在一些實施例中，骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵包括(b)血液/骨髓母細胞比率(BMR)低於BMR參考值。在一些實施例中，骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵包括(b)血液/骨髓母細胞比率(BMR)低於BMR參考值及(d)CXCL12及/或CXCR4表現高於參考值，或CXCL12與CXCR4或HRAS之表現比率高於及/或歸巢受體(例如CXCR4及CXCR3)中之一或多者與動員受體(例如CXCR1及CXCR2)中之一或多者之表現比率高於參考比率。
在一些實施例中，骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵包括(c)末梢母細胞計數低於末梢母細胞計數參考值，及視情況骨髓母細胞計數高於骨髓母細胞計數參考值。在一些實施例中，骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵包括(c)末梢母細胞計數低於末梢母細胞計數參考值，及視情況骨髓母細胞計數高於骨髓母細胞計數參考值及(d)CXCL12及/或CXCR4表現高於參考值，或CXCL12與CXCR4或HRAS之表現比率高於及/或歸巢受體(例如CXCR4及CXCR3)中之一或多者與動員受體(例如CXCR1及CXCR2)中之一或多者之表現比率高於參考比率。
在一些實施例中，骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵包括(a)絕對嗜中性白血球計數(ANC)低於ANC參考值及(b)血液/骨髓母細胞比率(BMR)低於BMR參考值。在一些實施例中，骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵包括(a)絕對嗜中性白血球計數(ANC)低於ANC參考值，(b)血液/骨髓母細胞比率(BMR)低於BMR參考值及(d)CXCL12及/或CXCR4表現高於參考值，或CXCL12與CXCR4或HRAS之表現比率高於及/或歸巢受體(例如CXCR4及CXCR3)中之一或多者與動員受體(例如CXCR1及CXCR2)中之一或多者之表現比率高於參考比率。
在一些實施例中，骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵包括(a)絕對嗜中性白血球計數(ANC)低於ANC參考值及(c)末梢母細胞計數低於末梢母細胞計數參考值，及視情況骨髓母細胞計數高於骨髓母細胞計數參考值。在一些實施例中，骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵包括(a)絕對嗜中性白血球計數(ANC)低於ANC參考值，(c)末梢母細胞計數低於末梢母細胞計數參考值，及視情況骨髓母細胞計數高於骨髓母細胞計數參考值，及(d)CXCL12及/或CXCR4表現高於參考值，或CXCL12與CXCR4或HRAS之表現比率高於及/或歸巢受體(例如CXCR4及CXCR3)中之一或多者與動員受體(例如CXCR1及CXCR2)中之一或多者之表現比率高於參考比率。
在一些實施例中，骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵包括(b)血液/骨髓母細胞比率(BMR)低於BMR參考值及(c)末梢母細胞計數低於末梢母細胞計數參考值，及視情況骨髓母細胞計數高於骨髓母細胞計數參考值。在一些實施例中，骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵包括(b)血液/骨髓母細胞比率(BMR)低於BMR參考值，(c)末梢母細胞計數低於末梢母細胞計數參考值，及視情況骨髓母細胞計數高於骨髓母細胞計數參考值，及(d) CXCL12及/或CXCR4表現高於參考值，或CXCL12與CXCR4或HRAS之表現比率高於及/或歸巢受體(例如CXCR4及CXCR3)中之一或多者與動員受體(例如CXCR1及CXCR2)中之一或多者之表現比率高於參考比率。
在一些實施例中，骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵包括(a)絕對嗜中性白血球計數(ANC)低於ANC參考值，(b)血液/骨髓母細胞比率(BMR)低於BMR參考值，及(c)末梢母細胞計數低於末梢母細胞計數參考值，及視情況骨髓母細胞計數高於骨髓母細胞計數參考值。在一些實施例中，骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵包括(a)絕對嗜中性白血球計數(ANC)低於ANC參考值，(b)血液/骨髓母細胞比率(BMR)低於BMR參考值，(c)末梢母細胞計數低於末梢母細胞計數參考值，及視情況骨髓母細胞計數高於骨髓母細胞計數參考值，及(d)CXCL12及/或CXCR4表現高於參考值，或CXCL12與CXCR4或HRAS之表現比率高於及/或歸巢受體(例如CXCR4及CXCR3)中之一或多者與動員受體(例如CXCR1及CXCR2)中之一或多者之表現比率高於參考比率。
在一些實施例中，與骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵相關之疾病或病症係癌症。在一些實施例中，癌症係淋巴瘤。在一些實施例中，淋巴瘤係血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)、非特指型PTCL(PTCL-NOS)、退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)(多形性淋巴瘤激酶(ALK)陽性)、ALCL (ALK陰性)、腸病相關之T細胞淋巴瘤、結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤(鼻型)、肝脾T細胞淋巴瘤或皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在某些實施例中，淋巴瘤係AITL。在某些實施例中，淋巴瘤係PTCL-NOS。在特定實施例中，淋巴瘤係CTCL。在某些實施例中，癌症係白血病。在特定實施例中，白血病係AML (例如新近診斷之AML或復發性或難治性AML)。在特定實施例中，白血病係T細胞白血病。在特定實施例中，白血病係CML。在特定實施例中，白血病係CMML。在一些實施例中，癌症係MDS。本文所提供之方法部分地基於具有與骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵相關之癌症的受試者可對FTI治療有反應之認識。此類受試者之特徵可在於例如嗜中性白血球減少症或獨立性嗜中性白血球減少症(例如低ANC，諸如ANC＜1,500個細胞/μl)、或低BMR (例如BMR＜0.1)、或低百分比之末梢母細胞(例如＜5%)伴有或不伴有高百分比之骨髓母細胞(例如＞45%)。在一些實施例中，FTI之臨床益處與某些基因及基因變異體之表現量相關。舉例而言，本文所提供之方法部分地基於以下認識：表現高CXCL12表現量或較高的CXCL12表現與CXCR4或與HRAS表現之比率的具有骨髓、淋巴結或其他器官腫瘤之患者可對FTI治療有反應，且選擇具有獨立性嗜中性白血球減少症、或低BMR、或低末梢血液母細胞伴有或不伴有高骨髓母細胞及/或高CXCL12表現或高比率之CXCL12表現關於骨髓中之其他基因(例如CXCR4或HRAS)表現的患者群體可增加骨髓癌之FTI治療之總反應速率。在一些實施例中，高CXCL12表現或高比率之CXCL12表現關於淋巴器官中之其他基因(例如CXCR4或HRAS)表現可增加淋巴瘤之FTI治療之總反應速率。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。在一些實施例中，患者係過度表現骨髓中之CXCR4或CXCR4與CXCR2表現之比率高的復發性或難治性AML患者。在一些實施例中，患者係CXCR3與CXCR1表現之比率高之復發性或難治性AML患者。在一些實施例中，患者係CXCR4及CXCR3表現與CXCR2及CXCR1表現之比率高的復發性或難治性AML患者。
因此，本文提供藉由用FTI選擇性治療具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵的癌症患者來增加癌症對FTI治療之反應性之方法。本文亦提供基於癌症患者具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵而選擇用於FTI治療之癌症患者群體之方法。本文亦提供基於受試者具有骨髓細胞歸巢顯現特徵而預測患有癌症之受試者對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，癌症患者具有有特異性基因表現模式之淋巴瘤。在一些實施例中，癌症患者具有表現CXCL12之癌症。
在另一態樣中，本文提供藉由用FTI選擇性治療具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之嗜中性白血球減少症患者來增加嗜中性白血球減少症對FTI治療之反應性之方法。本文亦提供基於癌症患者具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵而選擇用於FTI治療之嗜中性白血球減少症患者群體之方法。本文亦提供基於受試者具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵而預測具有嗜中性白血球減少症之受試者對FTI治療之反應性之方法。
在另一態樣中，本文提供藉由用FTI選擇性治療具有涉及骨髓CXCR4高活動性之遺傳疾病或病症(諸如WHIM症候群或瓦爾德斯特倫氏巨球蛋白血症)及骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之患者而增加該遺傳疾病或病症的FTI治療反應性之方法。本文亦提供基於顯示骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之具有涉及骨髓CXCR4高活動性之遺傳疾病或病症之患者而選擇用於FTI治療之具有該遺傳疾病或病症之患者群體之方法。本文亦提供基於受試者具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵而預測具有涉及骨髓CXCR4高活動性之遺傳疾病或病症之受試者對FTI治療之反應性之方法。
在一些實施例中，本文提供治療受試者之癌症之方法，其包括向患有癌症且具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，已藉由分析來自受試者之樣品確定患有癌症之受試者具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵，例如確定受試者之ANC、BMR、末梢及/或骨髓母細胞計數、基因表現模式或其組合。在一些實施例中，該等方法包括分析來自受試者之樣品以確定受試者展示骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵。在一些實施例中，該等方法包括分析來自受試者之樣品以確定受試者之ANC、BMR、末梢及/或骨髓母細胞計數、基因表現模式或其組合。
在一些實施例中，本文提供治療受試者之嗜中性白血球減少症之方法，其包括向具有嗜中性白血球減少症且顯示骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，已藉由分析來自受試者之樣品確定具有嗜中性白血球減少症之受試者具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵，例如確定受試者之ANC、BMR、末梢及/或骨髓母細胞計數、基因表現模式或其組合。在一些實施例中，該等方法包括分析來自受試者之樣品以確定受試者展示骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵。在一些實施例中，該等方法包括分析來自受試者之樣品以確定受試者之ANC、BMR、末梢及/或骨髓母細胞計數、基因表現模式或其組合。
在一些實施例中，本文提供治療受試者之涉及骨髓CXCR4高活動性之遺傳疾病或病症(諸如WHIM症候群或瓦爾德斯特倫氏巨球蛋白血症)之方法，其包括向具有該遺傳疾病或病症且具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，已藉由分析來自受試者之樣品確定具有遺傳疾病或病症之受試者具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵，例如確定受試者之ANC、BMR、末梢及/或骨髓母細胞計數、基因表現模式或其組合。在一些實施例中，該等方法包括分析來自受試者之樣品以確定受試者展示骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵。在一些實施例中，該等方法包括分析來自受試者之樣品以確定受試者之ANC、BMR、末梢及/或骨髓母細胞計數、基因表現模式或其組合。
在一些實施例中，本文所提供之方法亦包括自受試者獲得樣品。本文所提供之方法中使用之樣品包括來自受試者之體液或來自受試者之腫瘤生物檢體。
在一些實施例中，本發明方法中使用之樣品包括生物檢體(例如腫瘤生物檢體)。活檢體可來自任何器官或組織，例如皮膚、肝臟、肺、心臟、結腸、腎臟、骨髓、牙齒、淋巴結、毛髮、脾臟、大腦、乳房或其他器官。熟習此項技術者已知之任何生檢技術均可用於自受試者分離樣品，例如開放性生檢、閉合性生檢、組織芯生檢、切口生檢、切除生檢或細針抽吸生檢。在一些實施例中，本發明方法中使用之樣品包括抽吸物(例如骨髓抽吸物)。在一些實施例中，樣品係淋巴結生物檢體。在一些實施例中，樣品可為冷凍組織樣品。在一些實施例中，樣品可為福馬林固定石蠟包埋(「FFPE」)組織樣品。在一些實施例中，樣品可為脫蠟組織切片。
在一些實施例中，樣品係體液樣品。體液之非限制性實例包括血液(例如末梢全血、末梢血液)、血漿、骨髓、羊膜液、水狀液、膽汁、淋巴、月經、血清、尿液、包圍大腦及脊髓之腦脊髓液、包圍骨關節之滑液。
在一些實施例中，樣品為血液樣品。血液樣品可為全血樣品、部分純化之血液樣品或末梢血液樣品。血液樣品可使用如例如Innis等人編, PCR Protocols (Academic Press, 1990)中所述之習知技術獲得。可使用習知技術或市售套組，例如RosetteSep套組(Stein Cell Technologies, Vancouver, Canada)自血液樣品分離白血球。可使用習知技術，例如磁性活化細胞分選(MACS)(Miltenyi Biotec, Auburn, California)或螢光活化細胞分選(FACS)(Becton Dickinson, San Jose, California)進一步分離白血球亞群，例如單核細胞、NK細胞、B細胞、T細胞、單核細胞、粒細胞或淋巴細胞。
在一個實施例中，血液樣品係約0.1 mL至約10.0 mL、約0.2 mL至約7 mL、約0.3 mL至約5 mL、約0.4 mL至約3.5 mL或約0.5 mL至約3 mL。在另一實施例中，血液樣品係約0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0或10.0 mL。
在一個實施例中，該樣品係骨髓樣品。獲得骨髓樣品之程序為此項技術中所熟知，包括(但不限於)骨髓生檢及骨髓抽吸。骨髓具有流體部分及偏固體之部分。在骨髓生檢中，取得固體部分之樣品。在骨髓抽吸中，取得流體部分之樣品。骨髓生檢及骨髓抽吸可同時進行且稱為骨髓檢查。
在某些實施例中，本文所提供之方法中使用之樣品包括複數個細胞。此類細胞可包括任何類型之細胞，例如幹細胞、血球(例如PBMC)、淋巴細胞、NK細胞、B細胞、T細胞、單核細胞、粒細胞、免疫細胞或腫瘤或癌細胞。特定細胞群可使用市售抗體之組合(例如Quest Diagnostic (San Juan Capistrano, Calif.)；Dako (Denmark))獲得。在某些實施例中，本文所提供之方法中使用之樣品包括PBMC。
在某些實施例中，本文所提供之方法中使用之樣品包括複數個來自患病組織之細胞，例如來自受試者之腫瘤樣品。在一些實施例中，細胞可自腫瘤組織(諸如腫瘤生物檢體或腫瘤外植體)獲得。在某些實施例中，本文所提供之方法中使用的細胞數量可在單一細胞至約109 個細胞範圍內。在一些實施例中，本文所提供之方法中使用之細胞數量係約1×104 、5×104 、1×105 、5×105 、1×106 、5×106 、1×107 、5×107 、1×108 或5×108 個。
自受試者收集之細胞之數目及類型可例如如下監測：使用標準細胞偵測技術，諸如流式細胞量測術、細胞分選、免疫細胞化學(例如用組織特異性或細胞標記特異性抗體染色)、螢光活化細胞分選(FACS)、磁性活化細胞分選(MACS)，量測形態變化及細胞表面標記；使用光學或共焦顯微術來檢查細胞形態；及/或使用此項技術中熟知之技術，諸如PCR及基因表現譜，來量測基因表現之變化。此等技術亦可用於鑑別對一或多種特定標記物呈陽性之細胞。螢光活化細胞分選(FACS)為一種基於粒子之螢光性質來分離粒子(包括細胞)之熟知方法(Kamarch, 1987, Methods Enzymol, 151:150-165)。個別粒子中螢光部分之雷射激發產生小電荷，允許陽性粒子與陰性粒子自混合物中電磁分離。在一個實施例中，細胞表面標記物特異性抗體或配位體經不同螢光標記進行標記。細胞經由細胞分選儀處理，允許基於細胞結合至所用抗體之能力分離細胞。經FACS分選之粒子可直接沈積於96孔或384孔盤之個別孔中以促進分離及選殖。
在某些實施例中，使用細胞子組於本文所提供之方法中。分選及分離特定細胞群之方法為此項技術中熟知的且可基於細胞大小、形態或細胞內或細胞外標記物。此類方法包括(但不限於)流式細胞量測術、流式分選、FACS、基於珠粒之分離(諸如磁性細胞分選)、基於大小之分離(例如篩、障礙物陣列或過濾器)、在微流體裝置中分選、基於抗體之分離、沈降、親和吸附、親和萃取、密度梯度離心、雷射捕捉顯微切割等。
在一些實施例中，本文所提供之方法可包括血球計數或骨髓細胞計數。血球計數可例如藉由經過訓練的抽血者執行。抽血者通常經由靜脈穿刺收集血液樣品，將血液抽取至含有抗凝血劑之試管中以阻止其凝固。類似程序一般可以骨髓抽吸物使用。細胞計數可例如藉由經過訓練可分析血液樣品之實驗室技術員，例如在顯微鏡下在載玻片上手動執行。此過程最常使用自動化市售血液分析儀自動進行。此類儀器通常具有流通槽、光度計及孔口以分析血液樣品中之不同細胞類型。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有AML之受試者之樣品中之ANC、BMR、末梢及/或骨髓母細胞計數、基因表現模式或其組合，及若樣品中之ANC及/或BMR低於ANC及/或BMR參考，則向受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，向已確定ANC及/或BMR低於參考ANC及/或BMR之AML患者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，AML係新近診斷的。在一些實施例中，受試者係具有不良風險的AML之老年患者。在一些實施例中，AML係復發性或難治性AML。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有MDS之受試者之樣品中的ANC、BMR、末梢及/或骨髓母細胞計數、基因表現模式或其組合，及若樣品中之ANC及/或BMR低於ANC及/或BMR參考，則向受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，向已確定ANC及/或BMR低於參考ANC及/或BMR之MDS患者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有CML之受試者之樣品中的ANC、BMR、末梢及/或骨髓母細胞計數、基因表現模式或其組合，及若樣品中之ANC及/或BMR低於ANC及/或BMR參考，則向受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，向已確定ANC及/或BMR低於參考ANC及/或BMR之CML患者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有CMML之受試者之樣品中的ANC、BMR、末梢及/或骨髓母細胞計數、基因表現模式或其組合，及若樣品中之ANC及/或BMR低於ANC及/或BMR參考，則向受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，向已確定ANC及/或BMR低於參考ANC及/或BMR之CMML患者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有骨髓纖維化之受試者之樣品中的ANC、BMR、末梢及/或骨髓母細胞計數、基因表現模式或其組合，及若樣品中之ANC及/或BMR低於ANC及/或BMR參考，則向受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，向已確定ANC及/或BMR低於參考ANC及/或BMR之骨髓纖維化患者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者之樣品中的ANC、BMR、末梢及/或骨髓母細胞計數、基因表現模式或其組合，及若樣品中之ANC及/或BMR低於ANC及/或BMR參考，則向受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，向已確定ANC及/或BMR低於參考ANC及/或BMR之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症患者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有WHIM症候群之受試者之樣品中的ANC、BMR、末梢及/或骨髓母細胞計數、基因表現模式或其組合，及若樣品中之ANC及/或BMR低於ANC及/或BMR參考，則向受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，向已確定ANC及/或BMR低於參考ANC及/或BMR之WHIM症候群患者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之受試者之樣品中血漿循環CXCL12表現量及若樣品中之血漿循環CXCL12表現量高於參考血漿循環CXCL12表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之受試者的血漿CXCL12表現量。在一些實施例中，已確定具有骨髓細胞歸巢顯現特徵之受試者之血漿循環CXCL12表現量高於參考表現量。在一些實施例中，受試者具有骨髓疾病。在一些實施例中，受試者患有癌症。在一些實施例中，受試者具有嗜中性白血球減少症。在一些實施例中，受試者具有涉及骨髓CXCR4高活動性之遺傳疾病或病症，諸如WHIM症候群或瓦爾德斯特倫氏巨球蛋白血症。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自受試者之樣品中的血漿循環CXCL12表現量。在特定實施例中，癌症係鼻咽癌。在特定實施例中，癌症係EBV相關之鼻咽癌。在特定實施例中，癌症係食道癌。在特定實施例中，癌症係卵巢癌。在特定實施例中，癌症係乳癌。在某些實施例中，癌症係胰臟癌。在特定實施例中，胰臟癌係局部晚期之胰臟癌。在一些實施例中，癌症係血液癌。在某些實施例中，癌症係淋巴瘤。在特定實施例中，淋巴瘤係CTCL。在某些實施例中，癌症係白血病。在特定實施例中，白血病係AML。在特定實施例中，白血病係T細胞白血病。在特定實施例中，白血病係CML。在特定實施例中，白血病係CMML。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有淋巴瘤之受試者之樣品中的血漿循環CXCL12之表現量，及若樣品中之血漿循環CXCL12表現量高於血漿循環CXCL12之參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，本文所提供之方法包括向已確定血漿循環CXCL12表現量高於血漿循環CXCL12之參考表現量的淋巴瘤患者投與治療有效量之FTI。在特定實施例中，淋巴瘤係EBV相關之淋巴瘤。在一些實施例中，淋巴瘤係AITL、PTCL-NOS、ALCL (ALK陽性)、ALCL (ALK陰性)、腸病相關之T細胞淋巴瘤、結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤(鼻型)、肝脾T細胞淋巴瘤或皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，淋巴瘤係AITL。在其他特定實施例中，淋巴瘤係PTCL-NOS。在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有PTCL之受試者之樣品中的血漿循環CXCL12表現量，及若樣品中之血漿循環CXCL12表現量高於血漿循環CXCL12之參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有AML之受試者之樣品中的血漿循環CXCL12之表現量，及若樣品中之血漿循環CXCL12表現量高於血漿循環CXCL12之參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，本文所提供之方法包括向已確定血漿循環CXCL12表現量高於血漿循環CXCL12之參考表現量的AML患者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，AML係新近診斷的。在一些實施例中，受試者係具有不良風險的AML之老年患者。在一些實施例中，AML係復發性或難治性AML。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有MDS之受試者之樣品中的血漿循環CXCL12之表現量，及若樣品中之血漿循環CXCL12表現量高於血漿循環CXCL12之參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，本文所提供之方法包括向已確定血漿循環CXCL12表現量高於血漿循環CXCL12之參考表現量的MDS患者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有骨髓纖維化之受試者之樣品中的血漿循環CXCL12之表現量，及若樣品中之血漿循環CXCL12表現量高於血漿循環CXCL12之參考表現量，則向該受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，本文所提供之方法包括向已確定血漿循環CXCL12表現量高於血漿循環CXCL12之參考表現量的骨髓纖維化患者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法中使用的樣品可為全血樣品、部分純化之血液樣品、末梢血液樣品、血清或血漿樣品、細胞樣品或淋巴結樣品。樣品可為組織生物檢體或腫瘤生物檢體。在一些實施例中，樣品係來自具有淋巴瘤(例如PTCL或CTCL)之受試者的淋巴結生物檢體。在一些實施例中，樣品係來自具有淋巴瘤(例如PTCL)之受試者的PBMC。在一些實施例中，樣品係來自具有白血病(例如AML、T細胞白血病或CML)之受試者的淋巴結或骨髓生物檢體。在一些實施例中，樣品係來自具有白血病(例如AML、T細胞白血病或CML)之受試者的PBMC。
樣品可為腫瘤生物檢體、血液樣品、淋巴結樣品、抽吸物或本文所揭示之任何其他樣品。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。
本文提供治療具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之受試者之表現CXCL12之癌症之方法，其包括向具有表現CXCL12之癌症及骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之受試者投與治療有效量之FTI。本文亦提供預測患有癌症之受試者對FTI治療之反應性的方法、選擇癌症患者用於FTI治療之方法、對癌症患者分層用於FTI治療之方法、及增加癌症患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，該等方法包括分析來自患有癌症之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵。在一些實施例中，已確定患有癌症之受試者在向受試者投與FTI之前具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵。在一些實施例中，該等方法包括分析來自患有癌症之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有表現CXCL12之淋巴瘤。在一些實施例中，該等方法包括分析來自患有癌症之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵及表現CXCL12之癌症。在一些實施例中，已確定患有癌症之受試者在向受試者投與FTI之前具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵及表現CXCL12之癌症。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。在一些實施例中，癌症係骨髓癌。本文提供治療具有骨髓細胞歸巢骨髓細胞歸巢顯現特徵之淋巴瘤患者之表現CXCL12之淋巴瘤的方法。本文亦提供預測具有淋巴瘤之受試者對FTI治療之反應性的方法、選擇淋巴瘤患者用於FTI治療之方法、對淋巴瘤患者分層用於FTI治療之方法、及增加淋巴瘤患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有淋巴瘤之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有表現CXCL12之淋巴瘤及骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵。在一些實施例中，該等方法包括向已確定具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之淋巴瘤患者投與FTI。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。在一些實施例中，淋巴瘤係AITL、PTCL-NOS、ALCL (ALK陽性)、ALCL (ALK陰性)、腸病相關之T細胞淋巴瘤、結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤(鼻型)、肝脾T細胞淋巴瘤或皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，淋巴瘤係CTCL。在特定實施例中，淋巴瘤係EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，淋巴瘤係AITL。在特定實施例中，淋巴瘤係PTCL-NOS。在特定實施例中，淋巴瘤係CTCL。在特定實施例中，癌症係鼻咽癌。在特定實施例中，癌症係EBV相關之鼻咽癌。在特定實施例中，癌症係食道癌。在特定實施例中，癌症係卵巢癌。在特定實施例中，癌症係乳癌。在某些實施例中，癌症係胰臟癌。在特定實施例中，胰臟癌係局部晚期之胰臟癌。在一些實施例中，癌症係血液癌。在某些實施例中，癌症係淋巴瘤。在某些實施例中，癌症係白血病。在特定實施例中，白血病係AML。在特定實施例中，白血病係T細胞白血病。在特定實施例中，白血病係CML。在特定實施例中，白血病係CMML。
本文提供治療具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之受試者之表現CXCL12之白血病之方法，其包括向具有表現CXCL12之白血病及骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之受試者投與治療有效量之FTI。本文亦提供預測具有白血病之受試者對FTI治療之反應性的方法、選擇白血病患者用於FTI治療之方法、對白血病患者分層用於FTI治療之方法、及增加白血病患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有白血病之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵。在一些實施例中，具有白血病之受試者已確定在向受試者投與FTI之前具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有白血病及骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有表現CXCL12之白血病。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有白血病之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵及表現CXCL12之白血病。在一些實施例中，已確定具有白血病之受試者在向受試者投與FTI之前具有表現CXCL12之白血病及骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。在某些實施例中，白血病係AML。在特定實施例中，AML係新近診斷的。在特定實施例中，受試者係具有不良風險的AML之老年患者。在一些實施例中，AML係復發性或難治性AML。在特定實施例中，白血病係T細胞白血病。在特定實施例中，白血病係CML。在特定實施例中，白血病係CMML。
本文提供治療具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之受試者之表現CXCL12之MDS之方法，其包括向具有表現CXCL12之MDS及獨立性嗜中性白血球減少症之受試者投與治療有效量之FTI。本文亦提供預測具有MDS之受試者對FTI治療之反應性的方法、選擇MDS患者用於FTI治療之方法、對MDS患者分層用於FTI治療之方法、及增加MDS患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有MDS之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵。在一些實施例中，該等方法包括向已確定具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之MDS患者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有MDS之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有表現CXCL12之MDS。在一些實施例中，該等方法包括向已確定具有表現CXCL12之MDS之MDS患者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有MDS之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有嗜中性白血球減少症或獨立性嗜中性白血球減少症及表現CXCL12之MDS。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。在一些實施例中，該等方法包括向已確定具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵及表現CXCL12之MDS之MDS患者投與治療有效量之FTI。
本文提供治療受試者之表現CXCL12之骨髓纖維化之方法，其包括向具有表現CXCL12之骨髓纖維化及骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之受試者投與治療有效量之FTI。本文亦提供預測具有骨髓纖維化之受試者對FTI治療之反應性的方法、選擇骨髓纖維化患者用於FTI治療之方法、對骨髓纖維化症患者分層用於FTI治療之方法、及增加骨髓纖維化患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有骨髓纖維化之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵。在一些實施例中，該等方法包括向已確定具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之骨髓纖維化患者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有骨髓纖維化及骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有表現CXCL12之骨髓纖維化。在一些實施例中，向已確定具有表現CXCL12之骨髓纖維化之骨髓纖維化患者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有骨髓纖維化之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵及表現CXCL12之骨髓纖維化。在一些實施例中，該等方法包括向已確定具有表現CXCL12之骨髓纖維化及骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之骨髓纖維化患者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。
本文提供治療具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之受試者之表現CXCL12之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之方法，其包括向具有表現CXCL12之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症及骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之受試者投與治療有效量之FTI。本文亦提供預測具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者對FTI治療之反應性的方法、選擇瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症患者用於FTI治療之方法、對瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症患者分層用於FTI治療之方法、及增加瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵。在一些實施例中，該等方法包括向已確定具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症患者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有表現CXCL12之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症。在一些實施例中，該等方法包括向已確定具有表現CXCL12之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症患者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵及表現CXCL12之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症。在一些實施例中，該等方法包括向已確定具有表現CXCL12之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症及骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症患者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。
本文提供治療具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之受試者之WHIM症候群之方法，其包括向具有WHIM症候群及骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之受試者投與治療有效量之FTI。本文亦提供預測具有WHIM症候群之受試者對FTI治療之反應性的方法、選擇WHIM症候群患者用於FTI治療之方法、對WHIM症候群患者分層用於FTI治療之方法、及增加WHIM患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，該等方法包括分析來自具有WHIM症候群之受試者之樣品，以確定在向受試者投與FTI之前該受試者具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵。在一些實施例中，該等方法包括向已確定具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵之WHIM症候群患者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自受試者之樣品(例如血液樣品)中之ANC，其中若ANC ＜1,500/μl、＜1,400/μl、＜1,300/μl、＜1,200/μl、＜1,100/μl、＜1,000/μl、＜900/μl、＜800/μl、＜700/μl、＜600/μl、＜500/μl、＜400/μl、＜300/μl或＜200/μl，則確定受試者具有諸如低ANC之骨髓細胞歸巢顯現特徵。在一些實施例中，若ANC係＜1,000/μl，則確定受試者具有低ANC。
在一些實施例中，該等方法包括確定受試者中之WBC。在一些實施例中，確定具有諸如低ANC之骨髓細胞歸巢顯現特徵之受試者的WBC在正常範圍內或高於正常範圍。在一些實施例中，確定ANC係＜1,500/μl、＜1,400/μl、＜1,300/μl、＜1,200/μl、＜1,100/μl、＜1,000/μl、＜900/μl、＜800/μl、＜700/μl、＜600/μl、＜500/μl、＜400/μl、＜300/μl或＜200/μl，且確定WBC係＞1,800/μl、＞1,900/μl、＞2,000/μl、＞2,100/μl或＞2,200/μl。在一些實施例中，確定ANC係＜1,000/μl且確定WBC係＞2,000/μl。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自受試者之樣品(例如血液樣品)中之ANC及WBC，其中若嗜中性白血球分數((ANC/WBC)×100)小於50%、40%、30%、25%、20%、15%或10%，則確定該受試者具有諸如低ANC之骨髓細胞歸巢顯現特徵。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自受試者之樣品(例如血液樣品)中之ANC及WBC，其中若嗜中性白血球分數((ANC/WBC)×100)小於50%、40%、30%、25%、20%、15%或10%且WBC計數在其正常範圍內或高於其正常範圍(例如WBC ＞1,800/μl、＞1,900/μl、＞2,000/μl、＞2,100/μl或＞2,200/μl)，則確定受試者具有諸如低ANC之骨髓細胞歸巢顯現特徵。在一些實施例中，若嗜中性白血球分數係＜40%且WBC係＞2,000/μl，則確定受試者具有獨立性嗜中性白血球減少症。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定骨髓及末梢血液母細胞。在一些實施例中，具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之受試者在樣品(例如骨髓樣品)中具有＞25%、＞30%、＞35%、＞40%、＞45%、＞50%、＞55%、＞60%、＞65%、＞70%或＞75%骨髓母細胞。在一些實施例中，受試者在樣品(例如骨髓樣品)中具有＞45%之骨髓母細胞。在一些實施例中，受試者具有＜15%、＜10%、＜5%、＜4%、＜3%、＜2%、＜1%、＜0.9%、＜0.8%、＜0.7%、＜0.6%、＜0.5%、＜0.4%、＜0.3%、＜0.2%或＜0.1%之末梢血液母細胞。在一些實施例中，受試者具有＜1%之末梢血液母細胞。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有獨立性嗜中性白血球減少症之受試者之樣品(例如血液樣品)中之BMR，其中若BMR係＜0.5、＜0.4、＜0.3、＜0.2、＜0.1、＜0.09、＜0.08、＜0.07、＜0.06、＜0.05、＜0.04、＜0.03、0.02或＜0.01，則確定受試者具有獨立性嗜中性白血球減少症。在一些實施例中，BMR係＜0.03。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自患有癌症之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之癌症患者)之樣品中的CXCL12基因表現量，其中若樣品中之表現量高於CXCL12之參考表現量，則確定受試者具有表現CXCL12之癌症。在特定實施例中，癌症係鼻咽癌。在特定實施例中，癌症係EBV相關之鼻咽癌。在一些實施例中，癌症係頭頸部鱗狀細胞癌。在特定實施例中，癌症係食道癌。在特定實施例中，癌症係卵巢癌。在一些實施例中，癌症係乳癌。在特定實施例中，癌症係尿道上皮癌。在特定實施例中，癌症係白血病(例如AML)。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有淋巴瘤之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之淋巴瘤患者)之樣品中的CXCL12基因表現量，其中若樣品中之表現量高於CXCL12之參考表現量，則確定受試者具有表現CXCL12之淋巴瘤。在一些實施例中，淋巴瘤係AITL、PTCL-NOS、ALCL (ALK陽性)、ALCL (ALK陰性)、腸病相關之T細胞淋巴瘤、結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤(鼻型)、肝脾T細胞淋巴瘤或皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，淋巴瘤係EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，淋巴瘤係AITL。在一些實施例中，淋巴瘤係PTCL-NOS。在特定實施例中，淋巴瘤係CTCL。在一些實施例中，淋巴瘤係B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，淋巴瘤係NK細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有PTCL之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之PTCL患者)之樣品中的CXCL12基因表現量，其中若樣品中之表現量高於CXCL12之參考表現量，則確定受試者具有表現CXCL12之PTCL。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有白血病之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之白血病患者)之樣品中的CXCL12基因表現量，其中若樣品中之表現量高於CXCL12之參考表現量，則確定受試者具有表現CXCL12之白血病。在特定實施例中，白血病係AML。在一些實施例中，AML係新近診斷的。在一些實施例中，受試者係具有不良風險的AML之老年患者。在一些實施例中，AML係復發性或難治性AML。在特定實施例中，白血病係T細胞白血病。在特定實施例中，白血病係CML。在特定實施例中，白血病係CMML。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有MDS之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之MDS患者)之樣品中的CXCL12基因表現量，其中若樣品中之表現量高於CXCL12之參考表現量，則確定受試者具有表現CXCL12之MDS。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有骨髓纖維化之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之骨髓纖維化患者)之樣品中的CXCL12基因表現量，其中若樣品中之表現量高於CXCL12之參考表現量，則確定受試者具有表現CXCL12之骨髓纖維化。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症患者)之樣品中的CXCL12基因表現量，其中若樣品中之表現量高於CXCL12之參考表現量，則確定受試者具有表現CXCL12之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自患有癌症之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之癌症患者)之樣品中的CXCR4基因或HRAS基因之表現量，及CXCL12基因之表現量與CXCR4基因或HRAS基因之表現量的比率，其中若比率高於參考比率，則確定受試者具有高CXCL12/CXCR4或CXCL12/HRAS表現比率。在特定實施例中，癌症係鼻咽癌。在特定實施例中，癌症係EBV相關之鼻咽癌。在特定實施例中，癌症係食道癌。在特定實施例中，癌症係卵巢癌。在特定實施例中，癌症係乳癌。在某些實施例中，癌症係胰臟癌。在特定實施例中，胰臟癌係局部晚期之胰臟癌。在一些實施例中，癌症係血液癌。在某些實施例中，癌症係淋巴瘤。在特定實施例中，淋巴瘤係CTCL。在某些實施例中，癌症係白血病。在特定實施例中，白血病係AML。在特定實施例中，白血病係T細胞白血病。在特定實施例中，白血病係CML。在特定實施例中，白血病係CMML。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有淋巴瘤之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之癌症患者)之樣品中的CXCR4基因或HRAS基因之表現量，及CXCL12基因之表現量與CXCR4基因或HRAS基因之表現量的比率，其中若比率高於參考比率，則確定受試者具有高CXCL12/CXCR4表現比率。在一些實施例中，淋巴瘤係AITL、PTCL-NOS、ALCL (ALK陽性)、ALCL (ALK陰性)、腸病相關之T細胞淋巴瘤、結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤(鼻型)、肝脾T細胞淋巴瘤或皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，淋巴瘤係EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，淋巴瘤係AITL。在一些實施例中，淋巴瘤係PTCL-NOS。在特定實施例中，淋巴瘤係CTCL。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有PTCL之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之PTCL患者)之樣品中的CXCR4基因或HRAS基因之表現量，及CXCL12基因之表現量與CXCR4基因或HRAS基因之表現量的比率，其中若比率高於參考比率，則確定受試者具有高CXCL12/CXCR4或CXCL12/HRAS表現比率。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有白血病之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之白血病患者)之樣品中的CXCR4基因或HRAS基因之表現量，及CXCL12基因之表現量與CXCR4基因或HRAS基因之表現量的比率，其中若比率高於參考比率，則確定受試者具有高CXCL12/CXCR4或CXCL12/HRAS表現比率。在某些實施例中，白血病係AML。在特定實施例中，AML係新近診斷的。在特定實施例中，受試者係具有不良風險的AML之老年患者。在特定實施例中，AML係復發性或難治性AML。在特定實施例中，白血病係T細胞白血病。在特定實施例中，白血病係CML。在特定實施例中，白血病係CMML。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有MDS之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之MDS患者)之樣品中的CXCR4基因或HRAS基因之表現量，及CXCL12基因之表現量與CXCR4基因或HRAS基因之表現量的比率，其中若比率高於參考比率，則確定受試者具有高CXCL12/CXCR4或CXCL12/HRAS表現比率。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有骨髓纖維化之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之骨髓纖維化患者)之樣品中的CXCR4基因或HRAS基因之表現量，及CXCL12基因之表現量與CXCR4基因或HRAS基因之表現量的比率，其中若比率高於參考比率，則確定受試者具有高CXCL12/CXCR4或CXCL12/HRAS表現比率。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症患者)之樣品中的CXCR4基因或HRAS基因之表現量，及CXCL12基因之表現量與CXCR4基因或HRAS基因之表現量的比率，其中若比率高於參考比率，則確定受試者具有高CXCL12/CXCR4或CXCL12/HRAS表現比率。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有WHIM之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之WHIM患者)之樣品中的CXCR4基因或HRAS基因之表現量，及CXCL12基因之表現量與CXCR4基因或HRAS基因之表現量的比率，其中若比率高於參考比率，則確定受試者具有高CXCL12/CXCR4或CXCL12/HRAS表現比率。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自患有癌症之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之癌症患者)之樣品中的CXCL12表現與CXCR4或HRAS表現之比率高於參考比率。在一些實施例中，參考比率可為0.1、0.3、1、3、10、30、100或300。在特定實施例中，癌症係鼻咽癌。在特定實施例中，癌症係EBV相關之鼻咽癌。在特定實施例中，癌症係食道癌。在特定實施例中，癌症係卵巢癌。在特定實施例中，癌症係乳癌。在某些實施例中，癌症係胰臟癌。在特定實施例中，胰臟癌係局部晚期之胰臟癌。在一些實施例中，癌症係血液癌。在某些實施例中，癌症係淋巴瘤。在特定實施例中，淋巴瘤係CTCL。在某些實施例中，癌症係白血病。在特定實施例中，白血病係AML。在特定實施例中，白血病係T細胞白血病。在特定實施例中，白血病係CML。在特定實施例中，白血病係CMML。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有淋巴瘤之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之淋巴瘤患者)之樣品中的CXCL12表現與CXCR4或HRAS表現之比率高於參考比率。在一些實施例中，參考比率可為0.1、0.3、1、3、10、30、100或300。在一些實施例中，淋巴瘤係AITL、PTCL-NOS、ALCL (ALK陽性)、ALCL (ALK陰性)、腸病相關之T細胞淋巴瘤、結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤(鼻型)、肝脾T細胞淋巴瘤或皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，淋巴瘤係EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，淋巴瘤係AITL。在特定實施例中，淋巴瘤係PTCL-NOS。在特定實施例中，淋巴瘤係CTCL。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定來自具有PTCL之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之PTCL患者)之樣品中的CXCL12表現與CXCR4或HRAS表現之比率高於參考比率。在一些實施例中，參考比率可為0.1、0.3、1、3、10、30、100或300。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有白血病之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之白血病患者)之樣品中的CXCL12表現與CXCR4或HRAS表現之比率高於參考比率。在一些實施例中，參考比率可為0.1、0.3、1、3、10、30、100或300。在某些實施例中，白血病係AML。在特定實施例中，AML係新近診斷的。在特定實施例中，受試者係具有不良風險的AML之老年患者。在特定實施例中，AML係復發性或難治性AML。在特定實施例中，白血病係T細胞白血病。在特定實施例中，白血病係CML。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有MDS之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之MDS患者)之樣品中的CXCL12表現與CXCR4或HRAS表現之比率高於參考比率。在一些實施例中，參考比率可為0.1、0.3、1、3、10、30、100或300。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有骨髓纖維化之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之骨髓纖維化患者)之樣品中的CXCL12表現與CXCR4或HRAS表現之比率高於參考比率。在一些實施例中，參考比率可為0.1、0.3、1、3、10、30、100或300。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症)之樣品中的CXCL12表現與CXCR4或HRAS表現之比率高於參考比率。在一些實施例中，參考比率可為0.1、0.3、1、3、10、30、100或300。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有獨立性嗜中性白血球減少症之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之獨立性嗜中性白血球減少症患者)之樣品中的ANC及/或BMR。在一些實施例中，本文所提供之方法包括向具有獨立性嗜中性白血球減少症及具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，癌症係血液癌。在某些實施例中，癌症係骨髓淋巴瘤。在某些實施例中，癌症係白血病。在特定實施例中，白血病係AML。在特定實施例中，白血病係T細胞白血病。在特定實施例中，白血病係CML。在一些實施例中，白血病係CMML。在一些實施例中，白血病係T細胞白血病。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有獨立性嗜中性白血球減少症之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之獨立性嗜中性白血球減少症患者)之樣品中的CXCL12表現量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有獨立性嗜中性白血球減少症之受試者之樣品中的CXCL12表現量在參考表現量內，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有獨立性嗜中性白血球減少症之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之獨立性嗜中性白血球減少症患者)之樣品中的CXCR4表現量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有獨立性嗜中性白血球減少症之受試者之樣品中的CXCR4表現量在參考表現量內，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有獨立性嗜中性白血球減少症之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之獨立性嗜中性白血球減少症患者)之樣品中的CXCL12表現量與CXCR4表現量之比率。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有獨立性嗜中性白血球減少症之受試者之樣品中的CXCL12表現量與CXCR4表現量之比率高於參考比率，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有骨髓淋巴瘤或T細胞白血病之受試者之樣品中的ANC及/或BMR低於ANC及/或BMR參考，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有淋巴瘤之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之淋巴瘤患者)之樣品中的CXCL12蛋白或RNA之表現量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有淋巴瘤之受試者之樣品中的CXCL12蛋白或RNA表現量高於參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，淋巴瘤係AITL、PTCL-NOS、ALCL (ALK陽性)、ALCL (ALK陰性)、腸病相關之T細胞淋巴瘤、結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤(鼻型)、肝脾T細胞淋巴瘤或皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，淋巴瘤係EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，淋巴瘤係AITL。在一些實施例中，淋巴瘤係PTCL-NOS。在特定實施例中，淋巴瘤係CTCL。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有淋巴瘤之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之淋巴瘤患者)之樣品中的CXCR4表現量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有淋巴瘤之受試者之樣品中的CXCR4表現量在參考表現量內，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自患有淋巴瘤之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之淋巴瘤患者)之樣品中的CXCL12表現量與CXCR4表現量之比率。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有淋巴瘤之受試者之樣品中的CXCL12表現量與CXCR4表現量之比率高於參考比率，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有PTCL之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之PTCL患者)之樣品中的CXCL12蛋白或RNA表現量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有PTCL之受試者之樣品中的CXCL12蛋白或RNA表現量高於參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有PTCL之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之PTCL患者)之樣品中的CXCR4表現量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有PTCL之受試者之樣品中的CXCR4表現量在參考表現量內，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有PTCL之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之PTCL患者)之樣品中的CXCL12表現量與CXCR4表現量之比率。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有PTCL之受試者之樣品中的CXCL12表現量與CXCR4表現量之比率高於參考比率，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定在具有白血病之受試者中存在骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵。在一些實施例中，已確定具有白血病之受試者在投與FTI之前具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵。在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有白血病之受試者之樣品中的ANC、末梢及/或骨髓母細胞計數及/或BMR。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有白血病之受試者之樣品中的ANC、末梢母細胞計數及/或BMR低於ANC、末梢母細胞計數及/或BMR參考，或若樣品中的骨髓母細胞計數高於骨髓母細胞計數參考，則向受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，具有白血病之受試者具有健康參考之正常範圍內之WBC及/或血小板計數。在某些實施例中，白血病係AML。在特定實施例中，AML係新近診斷的。在特定實施例中，受試者係具有不良風險的AML之老年患者。在特定實施例中，AML係復發性或難治性AML。在特定實施例中，白血病係T細胞白血病。在特定實施例中，白血病係CML。在特定實施例中，白血病係CMML。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有白血病之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之白血病患者)之樣品中的CXCL12表現量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有白血病之受試者之樣品中的CXCL12表現量高於參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有白血病之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之白血病患者)之樣品中的CXCR4表現量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有白血病之受試者之樣品中的CXCR4表現量在參考表現量內，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有白血病之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之白血病患者)之樣品中的CXCL12表現量與CXCR4表現量之比率。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有白血病之受試者之樣品中的CXCL12表現量與CXCR4表現量之比率高於參考比率，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定在具有MDS之受試者中存在骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵。在一些實施例中，具有MDS之受試者已確定在投與FTI之前具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵。在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有MDS之受試者之樣品中的ANC、末梢及/或骨髓母細胞計數及/或BMR。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有MDS之受試者之樣品中的ANC、末梢母細胞計數及/或BMR低於ANC、末梢母細胞計數及/或BMR參考，或若樣品中的骨髓母細胞計數高於骨髓母細胞計數參考，則向受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，具有MDS之受試者具有健康參考之正常範圍內之WBC及/或血小板計數。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有MDS之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之MDS患者)之樣品中的CXCL12表現量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有MDS之受試者之樣品中的CXCL12表現量高於參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有MDS之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之MDS患者)之樣品中的CXCR4表現量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若樣品中的CXCR4表現量在參考表現量內，則向具有MDS之受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有MDS之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之MDS患者)之樣品中的CXCL12表現量與CXCR4表現量之比率。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有MDS之受試者之樣品中的CXCL12表現量與CXCR4表現量之比率高於參考比率，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定在具有骨髓纖維化之受試者中存在骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵。在一些實施例中，具有骨髓纖維化之受試者已確定在投與FTI之前具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵。在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有骨髓纖維化之受試者之樣品中的ANC、末梢及/或骨髓母細胞計數及/或BMR。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有骨髓纖維化之受試者之樣品中的ANC、末梢母細胞計數及/或BMR低於ANC、末梢母細胞計數及/或BMR參考，或若樣品中的骨髓母細胞計數高於骨髓母細胞計數參考，則向受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，具有骨髓纖維化之受試者具有健康參考之正常範圍內之WBC及/或血小板計數。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有骨髓纖維化之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵顯現特徵骨髓纖維化患者)之樣品中的CXCL12表現量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有骨髓纖維化之受試者之樣品中的CXCL12表現量高於參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有骨髓纖維化之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵顯現特徵骨髓纖維化患者)之樣品中的CXCR4表現量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若樣品中的CXCR4表現量在參考表現量內，則向具有骨髓纖維化之受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有骨髓纖維化之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之骨髓纖維化患者)之樣品中的CXCL12表現量與CXCR4表現量之比率。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有骨髓纖維化之受試者之樣品中的CXCL12表現量與CXCR4表現量之比率高於參考比率，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定在具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者中存在骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵。在一些實施例中，具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者已確定在投與FTI之前具有骨髓細胞之骨髓細胞歸巢顯現特徵。在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者之樣品中的ANC、末梢及/或骨髓母細胞計數及/或BMR。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者之樣品中的ANC、末梢母細胞計數及/或BMR低於ANC、末梢母細胞計數及/或BMR參考，或若樣品中的骨髓母細胞計數高於骨髓母細胞計數參考，則向受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者具有健康參考之正常範圍內之WBC及/或血小板計數。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症患者)之樣品中的CXCL12表現量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者之樣品中的CXCL12表現量高於參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定在來自具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症患者)之樣品中存在CXCR4突變。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者之樣品中存在活化CXCR4突變，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症患者)之樣品中的CXCL12表現量與CXCR4表現量之比率。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者之樣品中的CXCL12表現量與CXCR4表現量之比率高於參考比率，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定在具有WHIM症候群之受試者中存在骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵。在一些實施例中，具有WHIM症候群之受試者已確定在投與FTI之前具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵。在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有WHIM症候群之受試者之樣品中的ANC、末梢及/或骨髓母細胞計數及/或BMR。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有WHIM症候群之受試者之樣品中的ANC、末梢母細胞計數及/或BMR低於ANC、末梢母細胞計數及/或BMR參考，或若樣品中的骨髓母細胞計數高於骨髓母細胞計數參考，則向受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，具有WHIM症候群之受試者具有健康參考之正常範圍內之WBC及/或血小板計數。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有WHIM症候群之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之WHIM症候群患者)之樣品中的CXCL12蛋白或RNA表現量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若來自具有WHIM症候群之受試者之樣品中的CXCL12表現量高於參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有WHIM症候群之受試者(例如已確定具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之WHIM症候群患者)之樣品中的CXCR4突變。在一些實施例中，本文所提供之方法包括若在來自具有WHIM症候群之受試者之樣品中存在活化CXCR4突變，則向受試者投與治療有效量之FTI。
基因之表現量可指基因之蛋白質表現量或基因之RNA表現量。在一些實施例中，基因之表現量係指基因之蛋白質表現量，且本文所提供之方法包括確定基因之蛋白質表現量。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有PTCL之受試者之樣品中的KIR3DL2 mRNA之表現量，且若樣品中的KIR3DL2 mRNA表現量低於KIR3DL2 mRNA之參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定在具有骨髓細胞之骨髓歸巢顯現特徵之受試者中之樣品中的基因之mRNA表現量。在一些實施例中，受試者患有癌症。在特定實施例中，癌症係白血病。在特定實施例中，白血病係AML。在特定實施例中，白血病係T細胞白血病。在特定實施例中，白血病係CML。在特定實施例中，白血病係CMML。在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有淋巴瘤之受試者之樣品中的基因之mRNA表現量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有MDS之受試者之樣品中的基因之mRNA表現量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有骨髓纖維化之受試者之樣品中的基因之mRNA表現量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者將樣品中的基因之mRNA表現量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有WHIM症候群之受試者之樣品中的基因之mRNA表現量。在一些實施例中，基因之mRNA表現量係藉由聚合酶鏈反應(PCR)、qPCR、qRT-PCR、RNA-seq、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術、下一代測序或FISH確定。
在一些實施例中，基因之表現量係指基因之mRNA表現量，且本文所提供之方法包括確定基因之mRNA表現量。確定樣品中的基因之mRNA表現量之方法在此項技術中已熟知。舉例而言，在一些實施例中，mRNA表現量可藉由聚合酶鏈反應(PCR)、qPCR、qRT-PCR、RNA-seq、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術、下一代測序或FISH確定。
偵測或定量mRNA表現量之例示性方法包括(但不限於)基於PCR之方法、北方墨點法(northern blots)、核糖核酸酶保護分析及其類似方法。mRNA序列可用以製備至少部分互補之探針。接著可使用該探針，使用任何適合之分析，諸如基於PCR之方法、北方墨點法、試紙分析及其類似方法偵測樣品中之mRNA序列。
此項技術中已知的用於定量樣品中之mRNA表現之常用方法包括北方墨點法及原位雜交(Parker & Barnes, Methods in Molecular Biology 106:247-283(1999))；RNA酶保護分析(Hod, Biotechniques 13:852-854(1992))；及聚合酶鏈反應(PCR)(Weis等人，Trends in Genetics 8:263-264(1992))。或者，可採用能識別特定雙螺旋體，包括DNA雙螺旋體、RNA雙螺旋體及DNA-RNA混合雙螺旋體或DNA-蛋白質雙螺旋體之抗體。用於基於測序之基因表現分析的代表性方法包括基因表現系列分析(SAGE)及藉由大規模並行特徵標誌測序(MPSS)進行之基因表現分析。
靈敏且可撓性定量方法係PCR。PCR方法之實例可見於文獻中。PCR分析之實例可見於美國專利第6,927,024號，其以全文引用的方式併入本文中。RT-PCR方法之實例可見於美國專利第7,122,799號中，其以全文引用的方式併入本文中。螢光原位PCR方法描述於美國專利第7,186,507號中，其以全文引用的方式併入本文中。
然而，應注意，其他核酸擴增方案(亦即，除PCR外)亦可用於本文所描述之核酸分析方法中。舉例而言，適合的擴增方法包括連接酶鏈反應(參見例如Wu&Wallace, Genomics 4:560-569, 1988)；股置換分析(參見例如Walker等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:392-396, 1992；美國專利第5,455,166號)；及若干基於轉錄之擴增系統，包括美國專利第5,437,990號、第5,409,818號及第5,399,491號中描述之方法；轉錄擴增系統(TAS)(Kwoh等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 1173-1177, 1989)；及自主序列複製(3SR)(Guatelli等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 1874-1878, 1990；WO 92/08800)。或者，可使用使探針擴增至可偵測水準之方法，諸如Q-複製酶擴增(Kramer及Lizardi, Nature 339:401-402, 1989；Lomeli等人，Clin. Chem. 35: 1826-1831, 1989)。已知擴增方法之綜述例如由Abramson及Myers提供於Current Opinion in Biotechnology 4:41-47 (1993)中。
可自樣品分離mRNA。樣品可為組織樣品。組織樣品可為腫瘤生物檢體，諸如淋巴結生物檢體。通用的mRNA萃取方法在此項技術中已熟知且揭示於分子生物學之標準教科書中，包括Ausubel等人，Current Protocols of Molecular Biology, John Wiley and Sons (1997)。特定言之，可使用來自商業製造商，諸如Qiagen之純化套組、緩衝液組合及蛋白酶，根據製造商之說明書進行RNA分離。舉例而言，可使用Qiagen RNeasy小型管柱分離培養物細胞中之總RNA。其他市售RNA分離套組包括MASTERPURE®完全DNA及RNA純化套組(EPICENTRE®, Madison, Wis.)及石蠟塊RNA分離套組(Ambion, Inc.)。組織樣品中之總RNA可使用RNA Stat-60(Tel-Test)分離。由腫瘤製備之RNA可例如藉由氯化可例如藉由氯化銫密度梯度離心分離由腫瘤產生之RNA。
在一些實施例中，藉由PCR進行基因表現譜分析中之第一步驟為RNA模板逆轉錄成cDNA，隨後使其在PCR反應中指數擴增。在其他實施例中，可使用逆轉錄-聚合酶鏈式反應(RT-PCR)組合反應，如例如美國專利第5,310,652號；第5,322,770號；第5,561,058號；第5,641,864號；及第5,693,517號中所述。兩種常用逆轉錄酶係禽類骨髓胚細胞過多症病毒逆轉錄酶(AMV-RT)及莫洛尼鼠類白血病病毒逆轉錄酶(Moloney murine leukemia virus reverse transcriptase，MMLV-RT)。視表現譜分析之環境及目標而定，逆視表現譜分析之環境及目標而定，逆轉錄步驟通常使用特定引子、無規六聚體或寡核苷酸-dT引子引發。舉例而言，可使用GENEAMP™ RNA PCR套組(Perkin Elmer, Calif, USA)，遵循製造商之說明書使萃取之RNA逆轉錄。由此得到的cDNA接著可用作後續PCR反應之模板。
在一些實施例中，即時逆轉錄-PCR (qRT-PCR)可用於偵測與定量RNA標靶(Bustin等人，2005,Clin . Sci . , 109:365-379)。基於qRT-PCR之方法的實例可見於例如美國專利第7,101,663號中，其以全文引用的方式併入本文中。用於即時PCR之儀器(諸如Applied Biosystems 7500)以及試劑(諸如TaqMan Sequence Detection chemistry)係市售的。
舉例而言，TaqMan® 基因表現分析可遵循製造商之說明書使用。此等套組係用於快速、可靠地偵測及定此等套組為用於快速、可靠地偵測及定量人類、小鼠及大鼠mRNA轉錄物之預調配基因表現分析。可使用如美國專利第5,210,015號；第5,487,972號；及第5,804,375號；及Holland等人，1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7276-7280中所描述之TaqMan®或5'-核酸酶分析。TAQMAN® PCR通常利用Taq或Tth聚合酶之使結合至其標靶擴增子之雜交探針水解的5'-核酸酶活性，但可使用具有等效5'核酸酶活性之任何酶。使用兩個寡核苷酸引子產生PCR反應特有之擴使用兩個寡核苷酸引子產生PCR反應特有之擴增子。第三寡核苷酸或探針經設計以偵測位於兩個PCR引子之間的核苷酸序列。探針係Taq DNA聚合酶不可延伸的，且經探針係Taq DNA聚合酶不可延伸的，且經報導螢光染料及淬滅螢光染料標記。當兩種染料在探針上緊密靠在一起當兩種染料在探針上緊密靠在一起時，來自報導染料之任何雷射誘導之發射經淬滅染料淬滅。在擴增反應期間，Taq DNA聚合酶以模板依賴性方式裂解探針。所得探針片段在溶液中解離，且來自釋放之報導染料的信號並無該第二螢光團之猝滅作用。一個報導染料分子經釋放用於各合成之新分子，且偵測未淬滅之報導染料提供定量解釋資料之基礎。
適用於偵測降解產物之任何方法均可用於5'核酸酶分析。通常，偵測探針經兩種螢光染料標記，其中之一者能夠淬滅另一染料之螢光。該等染料連接至探針，較佳為一種連接至5'末端且另一種連接至內部位點，以便當探針處於未雜交狀態時發生淬滅且以便DNA聚合酶之5'至3'外切核酸酶活性使探針在兩種染料之間發生裂解。
擴增引起探針在該等染料之間裂解，且自最初猝滅之染料同時可觀察到猝滅消除及螢光增加。藉由量測反應螢光之增加而監測降解產物之累積。美國專利第5,491,063號及第5,571,673號(兩者皆以引用的方式併入本文中)描述用於偵測與擴增同時發生的探針之降解的替代方法。5'-核酸酶分析資料首先可用Ct或臨限循環表示。如上文所論述，記錄每一循環期間之螢光值且其表示在擴增反應中擴增至該時間之產物量。螢光信號最先記錄為統計學顯著之時間為臨限循環(Ct)。
為了使誤差及樣品間偏差效應最小化，通常使用內標進行PCR。理想內標以不同組織間的恆定水準表示，且不受實驗處理影響。最常用於使基因表現模式標準化之RNA係管家基因甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)及P-肌動蛋白之mRNA。
PCR引子及探針係基於待擴增之基因中存在的內含子序列進行設計。在此實施例中，引子/探針設計中之第一步驟係界定基因內之內含子序列。此可藉由公開可獲得之軟體(諸如Kent, W., Genome Res. 12(4):656-64 (2002)開發之DNA BLAST軟體或包括其變化形式之BLAST軟體)進行。後續步驟遵循沿用已久的PCR引子及探針設計方法。
為了避免非特異性信號，當設計引子及探針時，遮蔽內含子內之重複序列可為重要的。此可藉由使用經由Baylor College of Medicine在線可得之Repeat Masker程式容易地實現，該程式針對重複元件文庫篩選DNA序列且返回重複元件經遮蔽之查詢序列。接著可使用經遮蔽之內含子序列，使用在商業上或以其他方式公開可得之任何引子/探針設計封裝設計引子及探針序列，該等封裝係諸如Primer Express (Applied Biosystems)；MGB assay-by-design (Applied Biosystems)；Primer3 (Rozen及Skaletsky (2000) Primer3 on the WWW for general users and for biologist programmers. 於Krawetz S, Misener S (編) Bioinformatics Methods and Protocols: Methods in Molecular Biology. Humana Press, Totowa, N.J., 第365-386頁)。
RNA-Seq，亦稱為全轉錄組鳥槍測序(Whole Transcriptome Shotgun Sequencing，WTSS)，係指使用高通量測序技術對cDNA測序以便得到關於樣品RNA含量之資訊。描述RNA-seq之出版物包括：Wang等人，Nature Reviews Genetics 10 (1): 57-63 (2009年1月)；Ryan等人，BioTechniques 45 (1): 81-94 (2008)；及Maher等人，Nature 458 (7234): 97-101 (2009年1月)；該等文獻全文併入本文中。
亦可使用微陣列技術鑑別或證實差異性基因表現。在此方法中，將所關注聚核苷酸序列(包括cDNA及寡核苷酸)塗佈或陣列化於微晶片基質上。接著使陣列化之序列與來自所關注細胞或組織之特定DNA探針雜交。
在微陣列技術之一實施例中，將cDNA純系之經PCR擴增之插入序列以緻密陣列施加至基質。較佳將至少10,000個核苷酸序列施加至基質上。以各10,000個元件固定於微晶片上的微陣列化之基因適用於在嚴格條件下雜交。經螢光標記之cDNA探針可藉由逆轉錄自所關注組織提取之RNA、經由併入螢光核苷酸來產生。施加至晶片上的標記之cDNA探針與陣施加至晶片上的標記之cDNA探針與陣列上之各DNA斑點特異性雜交。在嚴格洗滌以移除未特異性結合之探針之後，藉由共焦雷射顯微術或藉由另一偵測方法(諸如CCD相機)掃描晶片。對各陣列化元件之雜交的定量允許評估相應mRNA豐度。使用雙色螢光，由兩種RNA來源生成之單獨標記的cDNA探針與陣列逐對雜交。從而同時測定來自對應於各指定基因之兩種來源之轉錄物的相對豐度。小型化雜交規模提供對大量基因之表現模式的便利且快速評估。此類方法已表明具有偵測罕見轉錄物(每個細胞以幾個複本表現)所需的靈敏度，且可再現地偵測表現量的至少約兩倍差異(Schena等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(2):106-149 (1996))。微陣列分析可藉由市售設備，遵循製造商之方案，諸如藉由使用Affymetrix GENCHIP™技術，或Incyte之微陣列技術進行。
基因表現系列分析(SAGE)係允許同時定量分析大量基因轉錄物而無需針對各轉錄物提供個別雜交探針的方法。首先，產生短序列標籤(約10-14 bp)，該標籤含有足以唯一地鑑別轉錄物之資訊，其限制條件為該標籤係自各轉錄物內之獨特位置獲得。隨後，將許多轉錄物連接在一起以形成長連續分子，可對其進行測序，從而同時揭露多個標籤之身分。可藉由測定個別標籤之豐度，且鑑別對應於各標籤之基因，定量評價任一組轉錄物之表現模式。關於更多細節，參見例如，Velculescu等人，Science 270:484- 487 (1995)；及Velculescu等人，Cell 88:243-51 (1997)。
MassARRAY (Sequenom, San Diego, Calif.)技術係為使用質譜法(MS)偵測進行基因表現分析之自動化高通量方法。根據此方法，在分離RNA、逆轉錄及PCR擴增之後，對cDNA進行引子延伸。對cDNA衍生之引子延伸產物進行純化，且分配於預裝載有MALTI-TOF MS樣品製備所需之組分的晶片陣列上。藉由分析所得質譜中之峰面積來定量反應中存在之各種cDNA。
亦可藉由基於雜交之分析來量測mRNA含量。典型mRNA分析方法可含有以下步驟：1)獲得表面結合之目標探針；2)在足以提供特異性結合之條件下，使mRNA群體與表面結合之探針雜交；(3)雜交後洗滌以移除在雜交中未結合之核酸；及(4)偵測雜交之mRNA。此等步驟各自使用之試劑及其使用條件可視特定應用而變化。
可使用任何適合之分析平台測定樣品中之mRNA含量。舉例而言，分析可呈試紙、膜、晶片、盤片、測試條、過濾器、微球體、載片、多孔盤或光纖形式。分析系統可具有上面附著有對應於mRNA之核酸的固體載體。該固體載體可具有例如塑料、矽、金屬、樹脂、玻璃、膜、粒子、沈澱物、凝膠、聚合物、薄片、球體、多醣、毛細管、薄膜、盤或載片。分析組分可製備且封裝在一起作為套組用於偵測mRNA。
必要時，核酸可經標記以製備經標記之mRNA群體。一般而言，樣品可使用此項技術中已熟知之方法標記(例如使用DNA接合酶、末端轉移酶或藉由標記RNA主鏈等；參見例如Ausubel等人，Short Protocols in Molecular Biology , 第3版, Wiley & Sons 1995及Sambrook等人，Molecular Cloning: A Laboratory Manual , 第3版, 2001 Cold Spring Harbor, N.Y.)。在一些實施例中，樣品經螢光標記進行標記。例示性螢光染料包括(但不限於)二苯并哌喃染料、螢光素染料、若丹明染料、異硫氰酸螢光素(FITC)、6羧基螢光素(FAM)、6羧基-2',4',7',4,7-六氯螢光素(HEX)、6羧基4',5'二氯2',7'二甲氧基螢光素(JOE或J)、N,N,N',N'四甲基6羧基若丹明(TAMRA或T)、6羧基X若丹明(ROX或R)、5羧基若丹明6G (R6G5或G5)、6羧基若丹明6G (R6G6或G6)及若丹明110；花青染料，例如Cy3、Cy5及Cy7染料；Alexa染料，例如Alexa-fluor-555；香豆素、二乙基胺基香豆素、傘酮；苯甲醯亞胺染料，例如Hoechst 33258；啡啶染料，例如德克薩斯紅(Texas Red)；乙錠染料；吖啶染料；咔唑染料；啡噁嗪染料；卟啉染料；聚甲川染料、BODIPY染料、喹啉染料、芘、螢光素氯三嗪、R110、伊紅(Eosin)、JOE、R6G、四甲基若丹明、麗絲胺(Lissamine)、ROX、萘并螢光素及其類似染料。
雜交可在適合雜交條件下進行，必要時，該等雜交條件之嚴格度可變化。典型條件足以在固體表面上於互補結合成員之間，亦即在表面結合之受試者探針與樣品中之互補mRNA之間產生探針/標靶複合物。在某些實施例中，可採用嚴格雜交條件。
雜交通常在嚴格雜交條件下進行。標準雜交技術(例如在足以提供樣品中之標靶mRNA特異性結合至探針的條件下)描述於Kallioniemi等人，Science 258:818-821 (1992)及WO 93/18186中。通用技術之若干指南可獲得於例如Tijssen,Hybridization with Nucleic Acid Probes , I及II部分(Elsevier, Amsterdam 1993)。關於適用於原位雜交之技術的描述，參見Gall等人Meth . Enzymol . , 21:470-480 (1981)；及Angerer等人Genetic Engineering : Principles and Methods (Setlow及Hollaender編) 第7卷, 第43-65頁 (Plenum Press, New York 1985)。適當條件之選擇，包括溫度、鹽濃度、聚核苷酸濃度、雜交時間、洗滌條件之嚴格度及其類似條件，將視實驗設計而定，包括樣品來源、捕捉劑之身分、預期互補程度等，且可由一般熟習此項技術者按照常規實驗確定。一般技術者將易於認識到，可利用替代性但類似的雜交及清洗條件提供嚴格度類似之條件。
在mRNA雜交程序之後，通常洗滌表面結合之聚核苷酸以移除未結合之核酸。洗滌可使用任何方便的洗滌方案進行，其洗滌可使用任何便利洗滌方案進行，其中洗滌條件通常係嚴格條件，如上文所描述。接著使用標準技術偵測標靶mRNA與探針接著使用標準技術偵測標靶mRNA與探針之雜交。
如本文所描述或此項技術中另外已知的任何方法可用以確定來自本文所描述之受試者之樣品中的基因之mRNA表現量。舉例而言，在一些實施例中，本文提供治療受試者之PTCL之方法，該方法包括藉由使用qRT-PCR確定來自受試者之樣品中的CXCL12基因之mRNA表現量，及若樣品中CXCL12基因之mRNA表現量高於CXCL12基因之參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之用FTI治療受試者之表現CXCL12之淋巴瘤的方法、預測具有淋巴瘤之受試者對FTI治療之反應性的方法、選擇淋巴瘤患者用於FTI治療之方法、對淋巴瘤患者分層用於FTI治療之方法、及增加淋巴瘤患者群體對FTI治療之反應性的方法進一步包括確定來自具有淋巴瘤之受試者之樣品中的選自由CXCL13、VCAM1及angpt1組成之群的AITL標記之表現量，其中若該樣品中之該另一基因之表現量高於參考表現量，則預測該受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有獨立性嗜中性白血球減少症之受試者之樣品中的CXCL12之SNV狀態。在一些實施例中，若樣品不具有CXCL12之rs2839695 SNV (CXCL12 3'非轉譯區(UTR)之位置44873849處的A/G)，則預測具有獨立性嗜中性白血球減少症之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，若樣品在CXCL12之3' UTR之位置44873186處不具有SNV，則預測具有獨立係嗜中性白血球減少症之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，若樣品在CXCL12之3' UTR中不具有SNV，則預測具有獨立性嗜中性白血球減少症之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有白血病(例如AML、T細胞白血病或CML)之受試者之樣品中的CXCL12之SNV狀態。在一些實施例中，若樣品不具有CXCL12之rs2839695 SNV (CXCL12 3'非轉譯區(UTR)之位置44873849處的A/G)，則預測具有白血病(例如AML、T細胞白血病或CML)之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，若樣品在CXCL12之3'UTR之位置44873186處不具有SNV，則預測具有白血病(例如AML、T細胞白血病或CML)之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，若樣品在CXCL12之3' UTR中不具有SNV，則預測具有白血病(例如AML、T細胞白血病或CML)之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有淋巴瘤(例如CTCL)之受試者之樣品中的CXCL12之SNV狀態。在一些實施例中，若樣品不具有CXCL12之rs2839695 SNV (CXCL12 3'非轉譯區(UTR)之位置44873849處的A/G)，則預測具有淋巴瘤(例如CTCL)之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，若樣品在CXCL12之3' UTR之位置44873186處不具有SNV，則預測具有淋巴瘤(例如CTCL)之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，若樣品在CXCL12之3' UTR中不具有SNV，則預測具有淋巴瘤(例如CTCL)之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。在特定實施例中，淋巴瘤係EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，淋巴瘤係CTCL。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有PTCL之受試者之樣品中的CXCL12之SNV狀態。在一些實施例中，若樣品不具有CXCL12之rs2839695 SNV (CXCL12 3'非轉譯區(UTR)之位置44873849處的A/G)，則預測具有PTCL之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，若樣品在CXCL12之3' UTR之位置44873186處不具有SNV，則預測具有PTCL之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，若樣品在CXCL12之3' UTR中不具有SNV，則預測具有PTCL之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有MDS之受試者之樣品中的CXCL12之SNV狀態。在一些實施例中，若樣品不具有CXCL12之rs2839695 SNV (CXCL12 3'非轉譯區(UTR)之位置44873849處的A/G)，則預測具有MDS之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，若樣品在CXCL12之3' UTR之位置44873186處不具有SNV，則預測具有MDS之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，若樣品在CXCL12之3' UTR中不具有SNV，則預測具有MDS之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有骨髓纖維化之受試者之樣品中的CXCL12之SNV狀態。在一些實施例中，若樣品不具有CXCL12之rs2839695 SNV (CXCL12 3'非轉譯區(UTR)之位置44873849處的A/G)，則預測具有骨髓纖維化之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，若樣品在CXCL12之3' UTR之位置44873186處不具有SNV，則預測具有骨髓纖維化之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，若樣品在CXCL12之3' UTR中不具有SNV，則預測具有骨髓纖維化之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者之樣品中的CXCL12之SNV狀態。在一些實施例中，若樣品不具有CXCL12之rs2839695 SNV (CXCL12 3'非轉譯區(UTR)之位置44873849處的A/G)，則預測具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，若樣品在CXCL12之3' UTR之位置44873186處不具有SNV，則預測具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，若樣品在CXCL12之3' UTR中不具有SNV，則預測具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括確定來自具有WHIM之受試者之樣品中的CXCL12之SNV狀態。在一些實施例中，若樣品不具有CXCL12之rs2839695 SNV (CXCL12 3'非轉譯區(UTR)之位置44873849處的A/G)，則預測具有WHIM症候群之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，若樣品在CXCL12之3' UTR之位置44873186處不具有SNV，則預測具有WHIM症候群之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，若樣品在CXCL12之3' UTR中不具有SNV，則預測具有WHIM症候群之受試者有可能對FTI治療有反應或向該受試者投與治療有效量之FTI。
藉由分析核酸來確定SNV及/或突變狀態之方法在此項技術中已熟知。在一些實施例中，該等方法包括測序、聚合酶鏈反應(PCR)、DNA微陣列、質譜分析(MS)、單核苷酸多態性(SNP)分析、變性高效液相層析(DHPLC)或限制性片段長度多態性(RFLP)分析。在一些實施例中，SNV及/或突變狀態係使用標準測序方法，包括例如桑格測序(Sanger sequencing)、下一代測序(NGS)來確定。在一些實施例中，SNV及/或突變狀態係使用MS確定。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有獨立性嗜中性白血球減少症之受試者之樣品中的CXCL12蛋白表現量，及若樣品中之CXCL12蛋白表現量高於CXCL12蛋白之參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，具有獨立性嗜中性白血球減少症之受試者患有癌症。在特定實施例中，癌症係鼻咽癌。在特定實施例中，癌症係EBV相關之鼻咽癌。在特定實施例中，癌症係食道癌。在特定實施例中，癌症係卵巢癌。在特定實施例中，癌症係乳癌。在某些實施例中，癌症係胰臟癌。在特定實施例中，胰臟癌係局部晚期之胰臟癌。在一些實施例中，癌症係血液癌。在某些實施例中，癌症係淋巴瘤。在特定實施例中，淋巴瘤係CTCL。在某些實施例中，癌症係白血病。在特定實施例中，白血病係AML。在特定實施例中，白血病係T細胞白血病。在特定實施例中，白血病係CML。在特定實施例中，白血病係CMML。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有淋巴瘤之受試者之樣品中的CXCL12蛋白表現量，及若樣品中之CXCL12蛋白表現量高於CXCL12蛋白參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。在特定實施例中，淋巴瘤係EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，淋巴瘤係AITL。在特定實施例中，淋巴瘤係PTCL-NOS。在特定實施例中，淋巴瘤係CTCL。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有PTCL之受試者之樣品中的CXCL12蛋白表現量，及若樣品中之CXCL12蛋白表現量高於CXCL12蛋白之參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有MDS之受試者之樣品中的CXCL12蛋白表現量，及若樣品中之CXCL12蛋白表現量高於CXCL12蛋白參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有骨髓纖維化之受試者之樣品中的CXCL12蛋白表現量，及若樣品中之CXCL12蛋白表現量高於CXCL12蛋白參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者之樣品中的CXCL12蛋白表現量，及若樣品中之CXCL12蛋白表現量高於CXCL12蛋白參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有WHIM症候群之受試者之樣品中的CXCL12蛋白表現量，及若樣品中之CXCL12蛋白表現量高於CXCL12蛋白參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有PTCL之受試者之樣品中的KIR3DL2蛋白之表現量，且若樣品中的KIR3DL2蛋白表現量低於KIR3DL2蛋白之參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。在某些實施例中，KIR3DL2蛋白表現係藉由IHC確定。在某些實施例中，KIR3DL2蛋白表現係藉由FACS確定。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有單獨嗜中性白血球減少症之受試者之樣品中一個基因之蛋白質量。在一些實施例中，具有單獨嗜中性白血球減少症之受試者患有癌症。在特定實施例中，癌症係鼻咽癌。在特定實施例中，癌症係EBV相關之鼻咽癌。在特定實施例中，癌症係食道癌。在特定實施例中，癌症係卵巢癌。在特定實施例中，癌症係乳癌。在某些實施例中，癌症係胰臟癌。在特定實施例中，胰臟癌係局部晚期之胰臟癌。在特定實施例中，癌症係白血病。在特定實施例中，白血病係T細胞白血病。在特定實施例中，白血病係CML。在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有淋巴瘤之受試者之樣品中一個基因之蛋白質量。在特定實施例中，淋巴瘤係EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，淋巴瘤係AITL。在特定實施例中，淋巴瘤係CTCL。在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有PTCL之受試者之樣品中一個基因之蛋白質量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有MDS之受試者之樣品中一個基因之蛋白質量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有骨髓纖維化之受試者之樣品中一個基因之蛋白質量。在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之受試者之樣品中一個基因之蛋白質量。在一些實施例中，基因之蛋白質量可藉由免疫組織化學(IHC)分析、免疫墨點(IB)分析、免疫螢光(IF)分析、流式細胞量測術(FACS)或酶聯免疫吸附分析(ELISA)確定。IHC分析可為H&E染色。
確定樣品中一個基因之蛋白質量之方法在此項技術中已熟知。舉例而言，在一些實施例中，蛋白質量可藉由免疫組織化學(IHC)分析、免疫墨點(IB)分析、免疫螢光(IF)分析、流式細胞量測術(FACS)或酶聯免疫吸附分析(ELISA)確定。在一些實施例中，蛋白質量可藉由蘇木精(Hematoxylin)及伊紅染色(「H&E染色」)確定。
基因之蛋白質表現量可藉由多種(IHC)方法或其他免疫分析方法偵測。組織切片之IHC染色已表明為評定或偵測樣品中蛋白質之存在的可靠方法。免疫組織化學技術利用抗體探測及可視化細胞抗原，其一般藉由發色或螢光方法原位達成。因此，使用對各基因具有特異性之抗體或抗血清(包括例如多株抗血清或單株抗體)偵測表現。如下文更詳細地論述，該等抗體可藉由用例如放射性標記、螢光標記、半抗原標記(諸如生物素)或酶(諸如辣根過氧化酶或鹼性磷酸酶)直接標記抗體本身來偵測。或者，未標記之初級抗體與對該初級抗體具有特異性的經標記之二級抗體(包含抗血清、多株抗血清或單株抗體)結合使用。免疫組織化學方案及套組在此項技術中已熟知且係市售的。用於載片製備及IHC處理之自動化系統用於載片製備及IHC處理之自動化系統係市售的。Ventana® BenchMark XT系統係此類自動化系統之一實例。
標準免疫學及免疫分析程序可見於Basic Clinical Immunology (Stites及Terr編, 第7版, 1991)。此外，可以若干組態中之任一者進行免疫分析，其廣泛評述於Enzyme Immunoassay (Maggio編, 1980)；及Harlow及Lane, 同上。關於通用免疫分析之綜述，亦參見Methods in Cell Biology: Antibodies in Cell Biology , volume 37 (Asai編, 1993)；Basic and Clinical Immunology (Stites及Ten編, 第7版 1991)。
偵測基因之蛋白質表現量的常用分析包括非競爭性分析，例如夾心分析，及競爭性分析。通常可使用諸如ELISA分析之分析。ELISA分析在此項技術中已知例如用於分析多種組織及樣品，包括血液、血漿、血清、腫瘤生物檢體、淋巴結或骨髓。
可獲得使用此類分析形式之各種免疫分析技術，參見例如美國專利第4,016,043號、第4,424,279號及第4,018,653號，其以全文引用的方式併入本文中。此等分析包括非競爭型單點與兩點或「夾心」分析，以及傳統競爭性結合分析。此等分析亦包括標記抗體與標靶基因之直接結合。夾心分析係常用分析。夾心分析技術存在多種變化形式。舉例而言，在典型正向分析中，將未經標記之抗體固著於固體基質上，且使待測試之樣品與經結合分子接觸。在培育適合時間段，即足以允許形成抗體-抗原複合物之時間段之後，接著添加用能夠產生可偵測信號之報導體分子標記的對抗原具有特異性之第二抗體且培育，給予足夠的時間以形成抗體-抗原-經標記抗體之另一複合物。洗掉任何未反應之物質，且藉由觀洗掉任何未反應之物質，且藉由觀察由報導體分子產生之信號來確定抗原之存在。結果可藉由簡單地觀測可見信號進行定性，或可藉由與含有已知量基因之對照樣品相比較進行定量。
該正向分析之變化形式包括同時分析，其中將樣品與經標記抗體同時添加至經結合抗體中。此等技術係熟習此項技術者熟知此等技術係熟習此項技術者熟知的，包括顯而易見之任何微小變化。在典型正向夾心分析中，使對基因具有特異性之第一抗體共價或被動地結合至固體表面。該固體表面可為玻璃或聚合物，最常用之聚合物有纖維素、聚丙烯醯胺、耐綸、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。固體載體可呈管、珠粒、微孔板之盤或適於進行免疫分析之任何其他表面形式。結合程序係此項技術中熟知的且一般由交聯、共價結合或物理吸附組成，在測試樣本之製備中聚合物-抗體複合物經洗滌。接著將待測試樣品之等分試樣添加至固相複合物中且歷時足夠時間段(若更適宜，則例如2-40分鐘或隔夜)且在適合條件(例如室溫至40℃，諸如包括25℃與包括32℃之間)下培育結合抗體中存在之任何次單元。在培育期之後，洗滌抗體次單位固相並乾燥，且與對基因之一部分具有特異性之第二抗體一起培育。第二抗體連接至報導體分子，該報導第二抗體連接至報導分子，該報導分子用以指示第二抗體與分子標記之結合。
在一些實施例中，流式細胞量測術(FACS)可用以偵測表現於細胞表面上之基因的蛋白質表現量。作為表面蛋白質之基因(諸如CXCR3)可使用針對此等基因之抗體偵測。流式細胞儀偵測且報導螢光染料標記之抗體的強度，其指示基因之表現量。亦可藉由對透化細胞染色來觀察非螢光細胞質蛋白質。該染色劑可為能夠結合至某些分子之螢該染色劑可為能夠結合至某些分子之螢光化合物，或結合所選分子的經螢光染料標記之抗體。
替代方法涉及固定樣品中之標靶基因且接著使固定之標靶暴露於可用或可不用報導分子標記之特異性抗體。取決於標靶之量及報導分子信號之強度，經結合標靶可藉由用抗體直接標記進行偵測。或者，使對第一抗體具有特異性之第二經標記抗體暴露於標靶-第一抗體複合物以形成標靶-第一抗體-第二抗體三元複合物。藉由經標記報導分子發射之信號偵測該複合物。
在酶免疫分析之情況下，一般藉助於戊二醛或過碘酸鹽使酶與第二抗體結合。然而，應容易認識到，存在易於供熟習此項技術者使用的多種不同結合技術。常用酶包括辣根過氧化酶、葡萄糖氧化酶、β-半乳糖苷酶及鹼性磷酸酶，且其他如本文所論述。通常選擇在藉由相應酶水解後產生一般選擇在藉由相應酶水解後產生可偵測之顏色變化的結合特定酶所用之受質。適合酶之實例包括鹼性磷酸酶及過氧化酶。亦可使用螢光受質，由此得到螢光產物而非上文提及之發色受質。在所有情況下，將酶標記之抗體添加至第一抗體-分子標記物複合物中，使其結合，且接著洗掉過量試劑。接著將含有適當受質之溶液添加至抗體-抗原-抗體複合物中。受質將與連接至第二抗體之酶反應，得到定性之目測信號，該信號通常可進一步以分光光度法定量，得到樣品中存在之基因之量的指示。或者，可使螢光化合物，諸如螢光素及若或者，可使諸如螢光素及若丹明之螢光化合物與抗體化學偶合，而不改變其結合力。當在特定波長之光照射下活化時，螢光染料標記之抗體吸附光能，誘導分子之可激發性狀態，隨後發射可用光學顯微鏡目測偵測之特徵性顏色的光。如同EIA，使經螢光標記之抗體結合至第一抗體-分子標記複合物。在洗掉未結合之試劑之後，接著使殘留三元複合物暴露於適當波長之光，觀察到的螢光指示所關注分子標記之存在。免疫螢光與EIA技術在此項技術中均沿用已久且論述於本文中。
如本文所描述或此項技術中另外已知的任何方法可用以確定來自本文所描述之受試者之樣品中的基因之蛋白質表現量。舉例而言，在一些實施例中，本文提供治療受試者之PTCL之方法，該方法包括藉由使用IF分析確定來自受試者之樣品中的CXCL12基因之蛋白質表現量，及若樣品中CXCL12基因之蛋白質表現量高於CXCL12基因之參考表現量，則向受試者投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括確定來自具有PTCL之受試者之樣品中的表現KIR3DL2之細胞之比例，且若樣品中的表現KIR3DL2之細胞之比例低於參考水準，則向受試者投與治療有效量之FTI。
分析來自受試者之樣品之細胞構成的方法在此項技術中已熟知，包括諸如免疫組織化學(IHC)分析、免疫螢光(IF)分析及流式細胞量測術(FACS)。
在一些實施例中，細胞構成藉由IHC分析確定。本文描述多種IHC分析。舉例而言，在一些實施例中，可用與所關注蛋白質結合之抗體對脫蠟組織切片進行IHC染色，在過氧化酶及蛋白質阻斷之後，在4℃下培育隔夜。於含有1 mM乙二胺四乙酸之10 mM Tris/HCl PH9中的微波抗原決定基修復可用於抗體，且可平行於各組所研究腫瘤對適當陰性對照(無初級抗體)及陽性對照(扁桃體或乳房腫瘤切片)染色。參見例如Iqbal等人，Blood 123(19): 2915-23 (2014)。
在一些實施例中，細胞構成藉由流式細胞測量術(FACS)確定。使用FACS對特定T細胞子組進行鑑別及計數之各種方法在此項技術中已熟知且係市售的。細胞表面標記可用以鑑別特定細胞群體。藉由一起使用若干各自與不同螢光染料偶合之抗體評價獨特細胞表面標記譜系，可對既定細胞群體進行鑑別及定量。可用技術包括BD Biosciences之多色流式細胞量測術技術、Abcam之流式細胞量測術免疫表型分型技術等。各種閘控及資料分析策略可用以區分細胞群。
在一些實施例中，本文提供包括使用流式細胞量測術分析來自受試者之血液樣品之細胞構成的方法。
如本文所描述或此項技術中另外已知的用於分析表現量(例如，蛋白質表現量或mRNA表現量)之任何方法，諸如IHC分析、IB分析、IF分析、FACS、ELISA、蛋白質微陣列分析、qPCR、qRT-PCR、RNA-seq、RNA微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術、下一代測序或FISH，可用以確定樣品中的另一基因之表現量。 B. 醫藥組合物
在一些實施例中，本文提供一種用FTI或具有FTI之醫藥組合物治療受試者之方法。本文所提供之醫藥組合物含有治療有效量之FTI及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一些實施例中，FTI係替吡法尼；阿格拉賓(arglabin)；紫蘇醇(perrilyl alcohol)；SCH-66336；L778123；L739749；FTI-277；L744832；R208176；BMS 214662；AZD3409；或CP-609,754。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。
FTI可調配成適合醫藥製劑(諸如溶液、懸浮液、錠劑、可分散錠劑、丸劑、膠囊、散劑、持續釋放調配物或酏劑)以供經口投與或調配成無菌溶液或懸浮液以供眼科或非經腸投與，以及調配成經皮貼片製劑及乾燥粉末吸入劑。通常，FTI係使用此項技術中熟知的技術及程序調配成醫藥組合物(參見例如Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第七版1999)。
在該等組合物中，將有效濃度之FTI及醫藥學上可接受之鹽與適合醫藥載劑或媒劑混合。在某些實施例中，組合物中FTI之濃度有效遞送在投藥後治療、預防或改善癌症(包括血液癌症及實體腫瘤)之一或多種症狀及/或其進展的量。
該等組合物可經調配用於單次劑量投藥。為調配組合物，將一定重量分率之FTI以使所治療病狀緩解或改善之有效濃度溶解、懸浮、分散或以其他方式混合於所選媒劑中。適於投與本文中所提供之FTI之醫藥載劑或媒劑包括熟習此項技術者已知之任何適於特定投藥模式之此類載劑。
此外，FTI可經調配作為組合物中之唯一醫藥活性成分或可與其他活性成分組合。脂質體懸浮液(包括靶向組織之脂質體，諸如靶向腫瘤之脂質體)亦可適用作醫藥學上可接受之載劑。此等載劑可根據熟習此項技術者已知之方法來製備。舉例而言，脂質體調配物可如此項技術中已知來製備。簡言之，脂質體，諸如多層微脂粒(MLV's)可由在燒瓶內部乾燥蛋磷脂醯膽鹼及大腦磷脂醯絲胺酸(7:3之莫耳比)形成。添加本文中所提供之FTI於不含二價陽離子之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之溶液且振盪燒瓶直至脂質膜分散。洗滌所得囊泡以移除未囊封化合物，藉由離心造粒，且接著再懸浮於PBS中。
FTI係以足以發揮治療有用作用且對所治療患者無不希望之副作用之量包含在醫藥學上可接受之載劑中。治療有效濃度可憑經驗如下確定：在本文所述之活體外及活體內系統中測試化合物且接著由其外推用於人類之劑量。
醫藥組合物中FTI之濃度將取決於FTI之吸收、組織分佈、失活及排泄速率；FTI之物理化學特徵；劑量時程；及投與量；以及熟習此項技術者已知之其他因素。舉例而言，遞送之量足以改善包括造血癌症及實體腫瘤之癌症之一或多種症狀。
在某些實施例中，治療有效劑量應產生約0.1 ng/mL至約50-100 μg/mL之活性成分之血清濃度。在一個實施例中，醫藥組合物提供每天每公斤體重約0.001 mg至約2000 mg化合物之劑量。製備醫藥單位劑型以提供每單位劑型約1 mg至約1000 mg且在某些實施例中，約10至約500 mg之必需活性成分或必需成分之組合。
FTI可一次性投與，或可分成多個較小劑量以一定時間間隔投與。應理解，治療之精確劑量及持續時間隨所治療疾病而變，且可使用已知測試方案或藉由自活體內或活體外測試資料推斷而憑經驗確定。應注意，濃度及劑量值亦可隨待緩解之病狀的嚴重程度變化。應進一步理解，對於任何特定受試者，特定劑量方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之人員的專業判斷而隨時間加以調整，且本文所闡述之濃度範圍僅為示例性的，而不意欲限制所主張之組合物的範疇或實施。
因此，將有效濃度或量的本文所描述之一或多種化合物或其醫藥學上可接受之鹽與適用於全身、表面或局部投與之醫藥載劑或媒劑混合以形成醫藥組合物。包括有效改善一或多種症狀或治療、延緩進展或預防之量的化合物。組合物中活性化合物之濃度將視活性化合物之吸收、組織分佈、失活、排泄速率；給藥時程；投與量；特定配方；以及熟習此項技術者已知之其他因素而定。
組合物意欲藉由適合途徑，包括(但不限於)經口、非經腸、經直腸、表面及局部投與。對於經口投與，可調配膠囊及錠劑。組合物係液體、半液體或固體形式且以適用於各自投藥途徑之方式調配。
非經腸、皮內、皮下或表面施用的溶液或懸浮液可包括以下組分中之任一者：無菌稀釋劑，諸如注射用水、生理鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙醯胺或其他合成溶劑；抗微生物劑，諸如苯甲醇及對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸及亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽及磷酸鹽；及張力調節劑，諸如氯化鈉或右旋糖。非經腸製劑可封閉於安瓿、筆、一次性注射器或由玻璃、塑料或其他適合材料製成之單次或多次劑量小瓶中。
在FTI展現不足溶解度之情況下，可使用用於溶解化合物之方法。此類方法係熟悉此項技術者已知的，且包括(但不限於)使用共溶劑，諸如二甲亞碸(DMSO)；使用界面活性劑，諸如TWEEN®；或溶解於碳酸氫鈉水溶液中。
在混合或添加化合物之後，所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或其類似者。所得混合物之形式視多種因素而定，包括預定投藥模式及化合物於所選載劑或媒劑中之溶解度。有效濃度足以改善所治療之疾病、病症或病狀之症狀且可憑經驗確定。
該等醫藥組合物以含有適量化合物或其醫藥學上可接受之鹽之單位劑型，諸如錠劑、膠囊、丸劑、散劑、顆粒劑、無菌非經腸溶液或懸浮液，及口服溶液或懸浮液，及油水乳液形式提供以用於投與人類及動物。調配醫藥學治療活性化合物及其鹽且以單位劑型或多個劑型投與。如本文所使用，單位劑型係指適用於人類及動物受試者且如此項技術中已知個別封裝的物理離散單元。各單位劑量含有足以產生所需治療效果之預定量之治療學上之活性化合物，與所需醫藥載劑、媒劑或稀釋劑聯合。單位劑型之實例包括安瓿及注射器及個別封裝之錠劑或膠囊。單位劑型可以其部分或多份來投與。多劑型係封裝在單一容器中待以分離之單位劑型投與之複數個一致單位劑型。多劑型之實例包括小瓶、錠劑或膠囊之瓶子或品脫或加侖之瓶子。因此，多劑型係在封裝中未分離之多個單位劑量。
亦可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有本文所提供化合物之固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質呈成形物品形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括離子導入貼片、聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸與L-麩胺酸乙酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPOTTM (由乳酸-乙醇酸共聚物及亮丙立德乙酸酯構成之可注射微球體)之可降解乳酸-乙醇酸共聚物及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。雖然諸如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇儘管諸如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸之聚合物允許持續超過100天釋放分子，但某些水凝膠持續較短時間段釋放蛋白質。若囊封化合物長時間留存於體內，則當囊封化合物長時間留存於體內時，其可因在37℃下暴露於水分而變性或聚集，引起生物活性損失且其結構可能變化。可視相關作用機制而設計合理穩定化策略。舉例而言，若發現聚集機制係經由硫基-二硫化物互換而形成分子間S-S鍵，則穩定化可藉由改變巰基殘基、自酸性溶液凍乾、控制水分含量、使用適當添加劑及開發特定聚合基質組合物來達成。
可製備含有在0.005%至100%範圍內之活性成分且其餘部分由無毒載劑構成的劑型或組合物。對於經口投與，藉由併入任何常用賦形劑(諸如醫藥級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、纖維素衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂或糖精鈉)來形成醫藥學上可接受之無毒組合物。此類組合物包括溶液、懸浮液、錠劑、膠囊、散劑及持續釋放調配物，諸如(但不限於)植入物及微膠囊化遞送系統，及生物可降解、生物相容性聚合物，諸如膠原蛋白、乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。熟習此項技術者已知製備此等組合物之方法。所涵蓋之組合物可含有約0.001%-100%，在某些實施例中，約0.1%-85%或約75%-95%之活性成分。
FTI或醫藥學上可接受之鹽可用保護化合物免於自體內快速消除之載劑，諸如延時釋放調配物或包衣來製備。
該等組合物可包括其他活性化合物以獲得所需之特性組合。本文所提供之化合物，或如本文所述之其醫藥學上可接受之鹽亦可與一般技術中已知之在治療上文提及的一或多種疾病或醫學病狀(諸如與氧化應激相關之疾病)方面有價值的另一藥理學藥劑一起投與。
本文提供之無乳糖組合物可含有此項技術中熟知且例如U.S. Pharmocopia (USP) SP (XXI)/NF (XVI)中列舉之賦形劑。一般而言，無乳糖組合物含有醫藥學上相容及醫藥學上可接受之量的活性成份、黏合劑/填充劑及潤滑劑。例示性無乳糖劑型含有活性成分、微晶纖維素、預膠凝澱粉及硬脂酸鎂。
進一步涵蓋含有本文所提供之化合物之無水醫藥組合物及劑型。舉例而言，添加水(例如5%)在醫藥技術中被廣泛接受為模擬長期儲存的方式以便確定調配物隨時間存在之特徵，諸如存放期或穩定性。參見例如Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, 第379-80頁。實際上，水及熱均加速一些化合物分解。因此，水對調配物之影響可能非常顯著，此係因為在製造、加工、封裝、儲存、裝運及使用調配物期間常碰到水分及/或濕氣。
本文所提供之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含有較低水分之成分及低水分或低濕度條件製備。若預期在製造、封裝及/或儲存期間與水分及/或濕氣實質性接觸，則包含乳糖及至少一種包含一級或二級胺之活性成分的醫藥組合物及劑型為無水的。
無水醫藥組合物應以維持其無水性質的方式製備且儲存。因此，使用已知防止暴露於水之材料封裝無水組合物以使得其可包括於適合處方集套組中。適合的封裝之實例包括(但不限於)密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條帶包裝。
口服醫藥劑型係固體、凝膠或液體。固體劑型為錠劑、膠囊、顆粒劑及塊狀散劑。口服錠劑之類型包括經壓製、可咀嚼之口含錠及可包覆腸溶包衣之錠劑、糖衣錠劑或膜衣錠劑。膠囊可為硬明膠膠囊或軟明膠膠囊，而顆粒劑及散劑可與熟習此項技術者已知之其他成分之組合一起以非起泡或起泡形式提供。
在某些實施例中，調配物係固體劑型，諸在某些實施例中，調配物為固體劑型，諸如膠囊或錠劑。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及其類似物可含有以下成分中之任一者或具有類似性質之化合物：黏合劑；稀釋劑；崩解劑；潤滑劑；滑動劑；甜味劑；及調味劑。
黏合劑之實例包括微晶纖維素、黃蓍膠、葡黏合劑之實例包括微晶纖維素、黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、蔗糖及澱粉糊。潤滑劑包括滑石、澱粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、石松及硬脂酸。稀釋劑包括例如乳糖、蔗糖、澱粉、高嶺稀釋劑包括例如乳糖、蔗糖、澱粉、高嶺土、鹽、甘露糖醇及磷酸二鈣。滑動劑包括(但不限於)膠態二氧化矽。崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、褐藻酸、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂及羧甲基纖維素。著色劑包括例如任何批准合格之水溶性FD及C染料、其混合物；及懸浮於水合氧化鋁上之不可溶於水之FD及C染料。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇及人工甜味甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露糖醇及人造甜味劑(諸如糖精)及多種噴霧乾燥調味劑。調味劑包括萃取自植物(諸如水果)之天然調味劑，及產生令人愉快感覺之化合物之合成摻合物，諸如(但不限於)胡椒薄荷及柳酸甲酯。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂基醚。催吐包衣(emetic coating)包括脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、氨化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。膜包衣包括羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。
當單位劑型係膠囊時，除上述類型之材料當單位劑型為膠囊時，除上述類型之材料之外，其亦可含有液體載劑，諸如脂肪油。另外，單位劑型可含有改變劑量單元之物理形式之各種其他材料，例如糖包衣及其他腸溶劑包衣。化合物亦可作為酏劑、懸浮液、糖漿、粉片、撒佈物、口嚼錠或其類似物之組分投與。除活性化合物之外，糖漿亦可含有蔗糖作為甜味劑，及某些防腐劑、染料及著色劑及調味劑。
錠劑中所包括之醫藥學上可接受之載劑係黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑及潤濕劑。腸溶包衣錠劑由於存在腸溶包衣而抵抗胃酸之作用且在呈中性或鹼性之腸中溶解或崩解。糖包衣錠劑係塗覆醫藥學上可接受之物質之不同層的壓縮錠劑。膜包衣錠劑係經聚合物或其他適合包衣包覆之壓縮錠劑。多重壓縮錠劑係利用先前提及的醫藥學上可多重壓縮錠劑係利用先前提及的醫藥學上可接受之物質，藉由超過一個壓縮循環製備的壓縮錠劑。上述劑型中亦可使用著色劑。調味劑及甜味劑用於壓製錠、糖衣錠劑、多重壓製錠及咀嚼錠中。調味劑及甜味劑尤其適用於形成咀嚼錠及口含錠。
液體口服劑型包括由非起泡顆粒劑復原之水溶液、乳液、懸浮液、溶液及/或懸浮液，及由起泡顆粒劑復原之起泡製劑。水溶液包括例如酏劑及糖漿。乳液係水包油或油包水乳液。
酏劑係澄清、加糖之水醇性製劑。酏劑中使用的醫藥學上可接受之載劑包括溶劑。糖漿為糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液且可含有防腐劑。乳液係兩相系統，其中一種液體以小液珠形式分散於整個另一液體中。乳液中使用的醫藥學上可接受之載劑乳液中使用之醫藥學上可接受之載劑係非水性液體、乳化劑及防腐劑。懸浮液使用醫藥學上可接受之懸浮劑及防懸浮液使用醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。待復原成液體口服劑型之非起泡顆粒劑中使用的醫藥學上可接受之物質包括稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。待復原成液體口服劑型之起泡顆粒劑中使用的醫藥學上可接受之物質包括有機酸及二氧化碳源。所有上述劑型中均使用著色劑及調味劑。
溶劑包括甘油、山梨糖醇、乙醇及糖漿。防腐劑之實例包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及乙醇。乳液中利用的非水性液體之實例包括礦物油及棉籽油。乳化劑之實例包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土及界面活性劑，諸如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。懸浮劑包含羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、維格姆(Veegum)及阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖及蔗糖。甜味劑包含蔗糖、糖漿、甘油及人造甜味劑，諸如糖精。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂基醚。有機酸包括檸檬酸及酒石酸。二氧化碳之來源包括碳酸氫鈉及碳酸鈉。著色劑包括批准的經認證之水溶性FD及C染料中之任一者，及其混合物。調味劑包括萃取自植物(諸如水果)之天然調味劑，及產生令人愉快之味覺之化合物的合成摻合物。
對於固體劑型，溶液或懸浮液(例如於碳酸丙二酯、植物油或甘油三酯中之溶液或懸浮液)囊封於明膠膠囊中。此類溶液及其製備及囊封揭示於美國專利第4,328,245號；第4,409,239號；及第4,410,545號中。對於液體劑型，溶液(例如於聚乙二醇中之溶液)可用足以容易針對投與量測之量的醫藥學上可接受之液體載劑(例如水)稀釋。
或者，可藉由將活性化合物或鹽溶解或分散於植物油、乙二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙二酯)及其他此類載劑中且將此等溶液或懸浮液囊封於硬明膠膠囊或軟明膠膠囊外殼中來製備液體或半固體口服調配物。其他適用調配物包括(但不限於)含有本文所提供之化合物的彼等調配物、二烷基化單烷二醇或聚烷二醇，包括(但不限於)1,2-二甲氧甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚(其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量)，及一或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、對苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、硫二丙酸及其酯，及二硫代胺基甲酸酯。
其他調配物包括(但不限於)醇水溶液，包括醫藥學上可接受之縮醛。此等調配物中使用之醇係具有一或多個羥基之醫藥學上可接受之任何水混溶性溶劑，包括(但不限於)丙二醇及乙醇。縮醛包括(但不限於)低碳數烷縮醛包括(但不限於)低碳數烷基醛之二(低碳數烷基)縮醛，諸如乙醛二乙醇縮乙醛。
在所有實施例中，錠劑及膠囊調配物可如熟習此項技術者所知進行包覆，以便改變或承受活性成分之溶解。因此，例如，其可用習知腸溶可因此，例如，其可用習知腸溶可消化包衣，諸如水楊酸苯酯、蠟及鄰苯二甲酸乙酸纖維素包覆。
本文中亦提供非經腸投藥，一般本文中亦提供非經腸投藥，一般以皮下、肌肉內或靜脈內注射為特徵。可注射劑可呈習知形式，以液體溶液或懸浮液形式，以適用於在注射之前形成液體中之溶液或懸浮液之固體形式或以乳液形式製備。適合的賦形劑係例如水、生理鹽水、右旋糖、丙三醇或乙醇。另外，必要時，待投與之醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑、穩定劑、溶解增強劑及其他此類試劑，諸如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯及環糊精。本文亦涵蓋植入緩慢釋放或持續釋放系統，以便維持恆定劑量。簡言之，將本文所提供之化合物分散於固體內部基質(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯)中，該固體內部基質由外部聚合膜(例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)圍繞，該外部聚合膜不溶於體液中。在釋放速率控制步驟中，化合物擴散穿過外部聚合物膜。此類非經腸組合物中所含有之活性化合物的百分比高度取決於其特定性質，以及化合物之活性及受試者需求。
組合物之非經腸投與包括靜脈內、皮下及肌肉內投與。用於非經腸投藥之製劑包括可立即用於注射之無菌溶液、臨用前可立即與溶劑合併之無菌無水可溶性產物(諸如凍乾粉末)(包括皮下錠劑)、可立即用於注射之無菌懸浮液、臨用前可立即與媒劑混合的無菌無水不溶產物，及無菌乳液。溶液可為水溶液或非水溶液。
若靜脈內投與，則適合的載劑包括生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)及含有增稠劑及增溶劑之溶液，諸如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物。
用於非經腸製劑之醫藥學上可接受之載劑包括水性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、乳化劑、鉗合劑或螯合劑及其他醫藥學上可接受之物質。
水性媒劑之實例包括氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers Injection)、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸林格氏注射液。非水性非經腸媒劑包括蔬菜來源之不揮發性油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。必須將以抑菌或抑制真菌濃度之抗微生物劑添加至封裝於多劑量容器中之非經腸製劑中，該等抗微生物劑包括苯酚或甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯紮氯銨及苄索氯銨。等張劑包括氯化鈉及右旋糖。緩衝劑包括磷酸鹽及檸檬酸鹽。抗氧化劑包括硫酸氫鈉。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。懸浮劑及分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。乳化劑包括聚山梨醇酯80 (TWEEN® 80)。金屬離子之鉗合劑或螯合劑包括EDTA。醫藥載劑亦包括乙醇、聚乙二醇及丙二醇作為與水互溶之媒劑，及氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸用於調節pH值。
FTI之濃度經調整以使得注射提供有效產生所需藥理學作用之量。如此項技術中已知，準確劑量視患者或動物之年齡、體重及狀況而定。單位劑量非經腸製劑係封裝在安瓿、小瓶或帶針注射器中。如此項技術中已知且實踐，所有用於非經腸投藥之製劑必須無菌。
例示性地，靜脈內或動脈內輸注含有FTI之無菌水溶液係一種有效投藥模式。另一實施例係含有視需要注射以產生所要藥理學作用之活性材料的無菌水性或油性溶液或懸浮液。
可注射液設計用於局部及全身投藥。治療有效劑量通常經調配使經治療組織中含有至少約0.1重量%達至約90重量%或更大，諸如超過1重量%之濃度的活性化合物。活性成分可一次性投與，或可分成多次較小劑量每隔一定時間投與。應理解，治療之確切劑量及持續時間隨所治療之組織而變，且可使用已知測試方案或藉由自活體內或活體外測試資料外推而憑經驗確定。應注意，濃度及劑量值亦可隨所治療個體之年齡而變化。應進一步理解，對於任何特定受試者而言，具體劑量方案應根據個體需要及投與調配物或監督調配物投與之人員的專業判斷而隨時間加以調整，且本文所闡述之濃度範圍僅為例示性的，而不意欲限制所主張之調配物的範疇或實施。
FTI可以微粉化或其他合適形式懸浮或可經衍生化以產生更易溶之活性產物或產生前藥。所得混合物之形式視多種因素而定，包括預定投藥模式及化合物於所選載劑或媒劑中之溶解度。有效濃度足以改善病狀之症狀且可憑經驗確定。
本文中亦關注凍乾粉末，其可復原成溶液、乳液及其他混合物形式用於投與。其亦可復原且調配成固體或凝膠形式。
無菌凍乾粉末係藉由將本文中所提供之FTI或其醫藥學上可接受之鹽溶解於適合溶劑中來製備。溶劑可含有改良粉末或由粉末製備之復原溶液的穩定性或其他藥理學組分的賦形劑。可使用之賦形劑包括(但不限於)右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他適合藥劑。溶劑亦可含有緩衝液，諸如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀，或熟習此項技術者已知之其他此類緩衝液，在一個實施例中，其處於約中性pH。隨後無菌過濾溶液，接著在熟習此項技術者已知之標準條件下凍乾，以提供所需調配物。一般而言，所得溶液將分配至小瓶中凍乾。各小瓶將含有單次劑量(包括(但不限於)10-1000 mg或100-500 mg)或多次劑量之化合物。凍乾粉末可在適當條件下，諸如在約4℃至室溫下儲存。
用注射用水復原此凍乾粉末得到用於非經腸投與之調配物。對於復原而言，每毫升無菌水或其他適合載劑添加約1-50 mg、約5-35 mg或約9-30 mg凍乾粉末。確切量視所選化合物而定。此類量可憑經驗確定。
表面混合物如關於局部及全身投與所描述來製備。所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或其類似物且調配成乳膏、凝膠、軟膏、乳液、溶液、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫、氣溶膠、沖洗劑、噴霧、栓劑、繃帶、經皮貼片或適合於表面投與之任何其他調配物。
FTI或具有FTI之醫藥組合物可調配為氣溶膠形式用於諸如藉由吸入表面施用(參見例如美國專利第4,044,126號、第4,414,209號及第4,364,923號，其描述遞送適用於治療發炎疾病(特定言之哮喘)之類固醇的氣溶膠)。用於向呼吸道投與之此等調配物可單獨或與諸如乳糖之惰性載劑組合而呈用於噴霧器之氣霧劑或溶液形式，或呈用於吹入之微細粉末形式。在此類情況下，調配物粒子將具有低於50微米或低於10微米之直徑。
FTI或具有FTI之醫藥組合物可經調配用於表面或局部施用，諸如局部施用至皮膚及黏膜，諸如眼中，調配為凝膠、乳膏及乳液形式；及施用至眼或腦池內或脊柱內施用。涵蓋表面投藥以用於經皮遞送以及向眼睛或黏膜投與，或用於吸入療法。亦可投與單獨或與其他醫藥學上可接受之賦形劑組合的活性化合物之鼻用溶液。此等溶液，特定言之，意欲用於眼部使用之溶液，可在適當鹽存在下調配為0.01%-10%等張溶液(pH係約5-7)。
本文中亦涵蓋其他投藥途徑，諸如經皮貼片及直腸投藥。舉例而言，用於經直腸投與之醫藥劑型為全身作用之直腸栓劑、膠囊及錠劑。直腸栓劑在本文中用於指插入直腸中之固體，其在體溫下熔融或軟化，釋放一或多種藥理學或治療活性成分。用於直腸栓劑中之醫藥學上可接受之物質為基質或媒劑及升高熔點之藥劑。基質之實例包括可可脂(可可屬油)、甘油明膠、聚乙二醇(聚氧乙二醇)及脂肪酸之單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯之適當混合物。可使用各種基質之組合。升高栓劑熔點之藥劑包括鯨蠟及蠟。直腸栓劑可藉由壓縮法或藉由模製來製備。直腸栓劑之例示性重量係約2至3 gm。使用與用於經口投與之調配物相同之醫藥學上可接受之物質且藉由相同方法製備用於經直腸投與之錠劑及膠囊。
本文中所提供之FTI或具有FTI之醫藥組合物可藉由控制釋放方式或藉由一般技術者熟知之遞送裝置投與。實例包括(但不限於)以下中所述之彼等實例：美國專利第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；及第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號、第5,639,480號、第5,733,566號、第5,739,108號、第5,891,474號、第5,922,356號、第5,972,891號、第5,980,945號、第5,993,855號、第6,045,830號、第6,087,324號、第6,113,943號、第6,197,350號、第6,248,363號、第6,264,970號、第6,267,981號、第6,376,461號、第6,419,961號、第6,589,548號、第6,613,358號、第6,699,500號及第6,740,634號，各文獻以引用的方式併入本文中。可使用此類劑型，使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層包衣、微米粒子、脂質體、微米球或其組合以提供FTI之緩慢或控制釋放，由此以變化之比例提供所需釋放型態。一般熟習此項技術者已知之適合控制釋放調配物，包括本文所述之該等調配物，可容易選擇以與本文中所提供之活性成分一起使用。
所有控制釋放醫藥產品均具有改良藥物療法優於由其未經控制的對應物所實現之共同目標。在一個實施例中，在醫學治療中使用最佳設計之控制釋放製劑之特徵在於使用最少之原料藥以最少時間量治癒或控制病狀。在某些實施例中，控制釋放調配物之優勢包括延長藥物活性、降低給藥頻率及增加患者順應性。另外，控制釋放調配物可用以影響起始作用時間或其他特徵(諸如藥物之血液含量)，且因此可影響副作用(例如不良作用)之發生。
大多數控制釋放調配物經設計以便初始釋放迅速產生所需治療效果之一定量之藥物(活性成分)，且逐漸及持續地釋放其餘量之藥物以維持此程度之治療效果一段延長之時間。為了維持體內恆定的藥物含量，藥物必須以置換自身體代謝及分泌之藥物量的速率自劑型中釋放。活性成分之控制釋放可藉由各種條件刺激，包括(但不限於)pH值、溫度、酶、水或其他生理條件或化合物。
在某些實施例中，FTI可使用靜脈內輸注、可植入滲透泵、經皮貼片、脂質體或其他投藥模式投與。在一個實施例中，可使用泵(參見Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)；Buchwald等人，Surgery 88:507 (1980)；Saudek等人，N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)。在另一實施例中，可使用聚合物材料。在又一實施例中，控制釋放系統可鄰近治療標靶置放，亦即，從而僅需要全身劑量之一部分(參見例如Goodson, Medical Applications of Controlled Release，第2卷，第115-138頁 (1984))。
在一些實施例中，將控制釋放裝置引入受試者中之免疫活化異常位點或腫瘤附近。其他控制釋放系統可使用由Langer (Science 249:1527-1533 (1990))在綜述中論述。F可分散於固體內部基質(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯)中，該固體內部基質由外部聚合膜(例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)圍繞，該外部聚合膜不溶於體液中。接著在釋放速率控制步驟中，活性成分擴散穿過外部聚合膜。此類非經腸組合物中所含活性成分之百分比在很大程度上取決於其特定性質以及受試者需要。
FTI或FTI之醫藥組合物可封裝成含有封裝材料、用於治療、預防或改善癌症(包括血液癌及實體腫瘤)之一或多種症狀或進展之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及用於治療、預防或改善癌症(包括血液癌及實體腫瘤)之一或多種症狀或進展之指示化合物或其醫藥學上可接受之鹽標籤的製品。
本文所提供之製品含有封裝材料。用於封裝醫藥產品之封裝材料為熟習此項技術者所熟知。參見例如美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號。醫藥封裝材料之實例包括(但不限於)泡殼包裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、注射筆、瓶子及適用於所選調配物及預期投與及治療模式之任何封裝材料。涵蓋本文提供之化合物及組合物之大量調配物。
在一些實施例中，治療有效量之具有FTI之醫藥組合物係經口或非經腸投與。在一些實施例中，該醫藥組合物具有替吡法尼作為活性成分且以每天1至1500 mg/kg之量，或更特定言之以每天10至1200 mg/kg之量按單次劑量或細分成超過一次劑量經口投與。在一些實施例中，該醫藥組合物具有替吡法尼作為活性成分且以每天100 mg/kg、每天200 mg/kg、每天300 mg/kg、每天400 mg/kg、每天500 mg/kg、每天600 mg/kg、每天700 mg/kg、每天800 mg/kg、每天900 mg/kg、每天1000 mg/kg、每天1100 mg/kg或每天1200 mg/kg之量經口投與。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。
在一些實施例中，FTI係以每天200至1500 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天200-1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天200 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天300 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天400 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天500 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天600 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天700 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天800 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天900 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天1100 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1100、1125、1150、1175或1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天1300 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天1400 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。
在一些實施例中，FTI係以200至1400 mg之劑量每天兩次投與。在一些實施例中，FTI係以300至1200 mg之劑量每天兩次投與。在一些實施例中，FTI係以300至900 mg之劑量每天兩次投與。在一些實施例中，FTI係以600 mg之劑量每天兩次投與。在一些實施例中，FTI係以700 mg之劑量每天兩次投與。在一些實施例中，FTI係以800 mg之劑量每天兩次投與。在一些實施例中，FTI係以900 mg之劑量每天兩次投與。在一些實施例中，FTI係以1000 mg之劑量每天兩次投與。在一些實施例中，FTI係以1100 mg之劑量每天兩次投與。在一些實施例中，FTI係以1200 mg之劑量每天兩次投與。在一些實施例中，FTI係以300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1100、1125、1150、1175或1200 mg之劑量每天兩次投與。在一些實施例中，用於本文所提供之組合物及方法之FTI係替吡法尼。
一般熟習此項技術者應理解，劑量取決於所用劑型、患者之病狀及敏感性、投藥途徑及其他因素而變化。確切劑量將由從業者按照與需要治療之受試者有關之因素來決定。劑量及投與經調整以提供足量之活性成分或維持所需作用。可考慮之因素包括疾病病況之嚴重程度、受試者之一般健康狀況、受試者之年齡、體重及性別、飲食、投藥之時間及頻率、藥物組合、反應敏感性、及對療法之耐受性/反應。在治療循環期間，日劑量可變化。在一些實施例中，起始劑量可在治療週期內向下滴定。在一些實施例中，起始劑量可在治療週期內向上滴定。最終劑量可視劑量限制性毒性之發生及其他因素而定。在一些實施例中，FTI係以每天300 mg之起始劑量投與且遞增至每天400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每天400 mg之起始劑量投與且遞增至每天500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每天500 mg之起始劑量投與且遞增至每天600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000、1100或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每天600 mg之起始劑量投與且遞增至每天700 mg、800 mg、900 mg、1000、1100或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係每天700 mg之起始劑量投與且遞增至每天800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每天800 mg之起始劑量投與且遞增至每天900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每天900 mg之起始劑量投與且遞增至每天1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。劑量遞增可一次或逐步進行。舉例而言，每天600 mg之起始劑量可藉由在4天療程內每天增加100 mg，或藉由在2天療程內每天增加200 mg或一次性增加400 mg而遞增至每天1000 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。
在一些實施例中，FTI係以相對較高起始劑量投與且取決於患者反應及其他因素而向下滴定至較低劑量。在一些實施例中，FTI係以每天1200 mg之起始劑量投與且減少至每天1100 mg、1000 mg、900 mg、800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每天1100 mg之起始劑量投與且減少至每天1000 mg、900 mg、800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每天1000 mg之起始劑量投與且減少至每天900 mg、800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每天900 mg之起始劑量投與且減少至每天800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每天800 mg之起始劑量投與且減少至每天700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每天600 mg之起始劑量投與且減少至每天500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。劑量減少可一次或逐步進行。在一些實施例中，FTI係替吡法尼。舉例而言，每天900 mg之起始劑量可藉由在3天療程內每天減小100 mg，或藉由一次性減小300 mg而減小至每天600 mg之最終劑量。
治療週期可具有不同長度。在一些實施例中，治療週期可為一週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月。在一些實施例中，治療週期係4週。治療週期可具有間歇性時程。在一些實施例中，2週治療週期可具有5天給藥，隨後9天停藥。在一些實施例中，2週治療週期可具有6天給藥，隨後8天停藥。在一些實施例中，2週治療週期可具有7天給藥，隨後7天停藥。在一些實施例中，2週治療週期可具有8天給藥，隨後6天停藥。在一些實施例中，2週治療週期可具有9天給藥，隨後5天停藥。
在一些實施例中，FTI係在重複的4週週期中每天投與，持續4週中之3週。在一些實施例中，FTI係在重複的4週週期中每隔一週(一週給藥、一週停藥)每天投與。在一些實施例中，FTI係在重複的4週週期中以300 mg之劑量每天兩次經口投與，持續4週中之3週。在一些實施例中，FTI係在重複的4週週期中以600 mg之劑量每天兩次經口投與，持續4週中之3週。在一些實施例中，FTI係在重複的4週週期中以900 mg之劑量每隔一週(一週給藥、一週停藥)每天兩次經口投與。在一些實施例中，FTI係以1200 mg之劑量每隔一週(重複的28天週期之第1至7及15至21天)每天兩次經口投與。在一些實施例中，FTI係以1200 mg之劑量每天兩次經口投與，持續重複的28天週期中之第1至5及15至19天。
在一些實施例中，可採用900 mg (每天兩次)替吡法尼隔週方案。在該方案下，患者在28天治療週期之第1至7及15至21天接受900 mg (經口、每天兩次)之起始劑量。在無不可管理之毒性存在下，受試者可繼續接受替吡法尼治療持續長達12個月。若受試者對治療耐受性良好，則劑量亦可增加至1200 mg (每天兩次)。亦可包括300 mg逐步減小劑量以控制治療相關、治療引發之毒性。
在一些其他實施例中，在28天治療週期中，替吡法尼係以300 mg (每天兩次)之劑量每天經口給與持續21天，隨後停藥1週(21天時程；Cheng DT等人，J Mol Diagn . (2015) 17(3):251-64)。在一些實施例中，採用5天給藥(劑量範圍為25至1300 mg，每天兩次)，隨後停藥9天(5天時程；Zujewski J.,J Clin Oncol . , (2000) 2月;18(4):927-41)。在一些實施例中，採用7天(每天兩次)給藥，隨後停藥7天(7天時程；Lara PN Jr.,Anticancer Drugs . , (2005) 16(3):317-21；Kirschbaum MH,Leukemia ., (2011) 10月;25(10):1543-7)。在7天時程中，患者可接受300 mg (每天兩次)之起始劑量且以300 mg劑量遞增至1800 mg (每天兩次)之最大計劃劑量。在7天時程研究中，患者亦可在28天週期之第1-7天及第15-21天以達至1600 mg (每天兩次)之劑量接受替吡法尼(每天兩次)。
在先前研究中，FTI據展示當以每天兩次給藥時程形式投與時可抑制哺乳動物腫瘤之生長。已發現，持續一至五天每天以單次劑量投與FTI產生持續至至少21天之顯著腫瘤生長抑制。在一些實施例中，FTI係以50至400 mg/kg之劑量範圍投與。在一些實施例中，FTI係以200 mg/kg投與。特定FTI之給藥方案亦在此項技術中熟知(例如美國專利第6838467號，其以全文引用之方式併入本文中)。舉例而言，適用於化合物阿格拉賓(Arglabin) (WO98/28303)、紫蘇醇(perrilyl alcohol) (WO 99/45712)、SCH-66336 (美國專利案第5,874,442號)、L778123 (WO 00/01691)、2(S)-[2(S)-[2(R)-胺基-3-巰基]丙胺基-3(S)-甲基]-戊氧基-3-苯基丙醯基-甲硫胺酸碸(WO94/10138)、BMS 214662 (WO 97/30992)、AZD3409；輝瑞化合物A及B (WO 00/12499及WO 00/12498)之劑量在前述專利說明書中給出或藉由熟習此項技術者已知或可容易確定，該等專利說明書以引用的方式併入本文中。
相對於紫蘇醇，藥劑可每位150 lb人類患者每天投與1至4 g。在一個實施例中，每位150 lb人類患者每天1-2 g。SCH-66336通常可根據特定應用以約0.1 mg至100 mg、更佳約1 mg至300 mg之單位劑量投與。化合物L778123及1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苯甲基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮可以每天每公斤體重約0.1 mg至約每公斤體重20 mg之間，較佳每天每公斤體重0.5 mg至約每公斤體重10 mg之間的量投與人類患者。
輝瑞化合物A及B可以每天約1.0 mg達至約500 mg範圍內，較佳每天約1至約100 mg之劑量以單次或分次(亦即多次)劑量投與。治療性化合物通常以每天在約0.01至約10 mg範圍內之日劑量以單次劑量或分次劑量投與。BMS 214662可以每天約0.05至200mg/kg，較佳每天低於100mg/kg之劑量範圍以單次劑量或分2至4次劑量投與。
在一些實施例中，FTI治療係與輻射療法(radiotherapy)或輻射療法(radiation therapy)組合投與。輻射療法包括使用γ射線、X射線及/或將放射性同位素導向遞送至腫瘤細胞。亦涵蓋其他形式之DNA破壞因素，諸如微波、質子束輻照(美國專利第5,760,395號及第4,870,287號；其皆以全文引用之方式併入本文中)及UV輻照。所有此等因素最可能對DNA、DNA之前驅物、DNA之複製及修復、及染色體之組裝及維持造成多種破壞。
在一些實施例中，投與治療有效量之具有FTI的醫藥組合物，其有效地使宿主中的腫瘤對輻照敏感。(美國專利第6545020號，其以全文引用的方式併入本文中)。輻照可為電離輻射且特定言之，γ輻射。在一些實施例中，γ輻射係由直線加速器或藉由輻射性核素發射。放射性核素對腫瘤之輻照可為外部或內部的。
輻照亦可為X射線輻射。X射線之劑量範圍在延長之時間段( X射線之劑量範圍在延長之時間段(3至4週)期間50至200倫琴日劑量至2000至6000倫琴之單次劑量範圍內。放射性同位素之劑量範圍變化極大，且視同位素之半衰期、所發出之輻射強度及類型，及贅生性細胞之吸收情況而定。
在一些實施例中，在輻照腫瘤之前，投與醫藥組合物持續至多一個月，特定言之至多10天或一週。另外，腫瘤之輻照係分離的，在第一與最後一次輻照階段之間的時間間隔中維持醫藥組合物之投與。
FTI之量、輻照劑量及輻照劑量之間歇性將視一系列參數而定，諸如腫瘤之類型、其位置、患者對化學或放射療法之反應且最終由醫師及放射學家針對各個別個案來確定。 C. 組合療法
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括投與治療有效量之第二活性劑或支持性照護療法。第二活性劑可為化學治療劑。化學治療劑或藥物可藉由其在細胞內之活性模式分類，例如其是否且在哪一階段影響細胞週期。或者，一種藥劑可基於其直接與DNA交聯、嵌入DNA中或藉由影響核酸合成來誘導染色體及有絲分裂失常之能力表徵。
化學治療劑之實例包括烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺；磺酸烷基酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺、及三甲基三聚氰胺；多聚乙醯(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮)；喜樹鹼(camptothecin)(包括合成類似物拓朴替康(topotecan))；苔蘚蟲素(bryostatin)；海洋抑素(callystatin)；CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻環肽類(cryptophycins)(尤其念珠藻環肽1及念珠藻素8)；海兔毒素(dolastatin)；倍癌黴素(包括合成類似物、KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；盤克斯塔叮(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustards)，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲氮芥(mechlorethamine)、氧化甲氮芥鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)及尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γlI及卡奇黴素ωI1)；達米辛(dynemicin)，包括達米辛A；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomysins)、放射菌素(actinomycin)、安麯黴素(anthramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、去甲柔紅黴素(cactinomycin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓(doxorubicin)(包括N-嗎啉基-小紅莓、氰基-N-嗎啉基-小紅莓、2-吡咯啉基-小紅莓及去氧小紅莓)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalarnycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)及左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、蝶羅呤(pteropterin)及曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉賓(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)及硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)及氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)及睪內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如米托坦(mitotane)及曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；乙醯葡醛酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃坡黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；磨菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；類美登素(maytansinoid)，諸如美登素及安絲菌素(ansamitocin)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫比達摩(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK多糖複合物；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(尤其T-2毒素、弗納庫林A(verracurin A)、桿孢菌素A(roridin A)及胺癸叮(anguidine))；尿烷(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(「Ara-C」)；環磷醯胺(cyclophosphamide)；紫杉烷類(taxoids)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多烯紫杉醇吉西他濱(docetaxel gemcitabine)；6-硫代鳥嘌呤(6-thioguanine)；巰嘌呤(mercaptopurine)；鉑配位複合物，諸如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide，VP-16)；異環磷醯胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；長春瑞賓(vinorelbine)；諾凡特龍(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；伊立替康(irinotecan)(例如CPT-11)；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(difluorometlhylornithine，DMFO)；類視黃素(retinoid)，諸如視黃酸(retinoic acid)；卡培他濱(capecitabine)；卡鉑(carboplatin)、丙卡巴肼(procarbazine)、光輝黴素(plicomycin)、吉西他濱(gemcitabine)、溫諾平(navelbine)、反鉑(transplatinum)及以上中之任一者醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
第二活性劑可為大分子(例如蛋白質)或小分子(例如合成無機分子、有機金屬分子或有機分子)。在一些實施例中，第二活性劑為DNA低甲基化劑、特異性結合至癌症抗原之治療性抗體、造血生長因子、細胞介素、抗癌劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調節劑、抗胸腺細胞球蛋白、免疫抑制劑、皮質類固醇或其藥理學活性突變體或衍生物。
在一些實施例中，第二活性劑係DNA低甲基化劑，諸如胞苷類似物(例如阿紮胞苷)或5-氮雜脫氧胞苷(例如地西他濱)。在一些實施例中，第二活性劑係細胞減積劑，包括(但不限於)誘導、拓朴替康、羥基脲(Hydrea)、PO依託泊苷、來那度胺(Lenalidomide)、LDAC及硫鳥嘌呤。在一些實施例中，第二活性劑為米托蒽醌、依託泊苷、阿糖胞苷或伐司撲達(Valspodar)。在一些實施例中，第二活性劑係米托蒽醌加伐司撲達、依託泊苷加伐司撲達、或阿糖胞苷加伐司撲達。在一些實施例中，第二活性劑係伊達比星、氟達拉賓、拓朴替康或ara-C。在一些其他實施例中，第二活性劑係伊達比星加ara-C、氟達拉賓加ara-C、米托蒽醌加ara-C、或拓朴替康加ara-C。在一些實施例中，第二活性劑係奎寧(quinine)。可使用上文指定之藥劑之其他組合，且劑量可由醫師確定。
對於本文所描述之任何特定癌症類型，如本文中所描述或此項技術中之其他可用治療可與FTI治療組合使用。舉例而言，可與FTI組合用於PTCL之藥物包括由Spectrum Pharmaceuticals出售之貝林諾他(belinostat) (Beleodaq® )及普拉曲沙(pralatrexate) (Folotyn® )、由Celgene出售之羅米地辛(romidepsin) (Istodax® )、及由Seattle Genetics出售之貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin) (Adcetris® ) (針對ALCL)；可與FTI組合用於MDS之藥物包括由Celgene出售之氮雜胞苷(Vidaza® )及來那度胺(Revlimid® )，及由Otsuka及Johnson & Johnson出售之地西他濱(Dacogen® )；可與FTI組合用於甲狀腺癌之藥物包括AstraZeneca之凡德他尼(vandetanib) (Caprelsa® )、Bayer之索拉非尼(sorafenib) (Nexavar® )、Exelixis之卡博替尼(cabozantinib) (Cometriq® )及Eisai之樂伐替尼(lenvatinib) (Lenvima® )。
非細胞毒性療法，諸如普拉曲沙(tpralatrexate)(Folotyn®)、羅米地辛(Istodax®)及貝林諾他(Beleodaq®)亦可與FTI治療組合使用。
在一些實施例中，預期與FTI組合使用之第二活性劑或第二療法可在FTI治療之前、同時或之後投與。在一些實施例中，與FTI組合使用之第二活性劑或第二療法可在FTI治療之前投與。在一些實施例中，與FTI組合使用之第二活性劑或第二療法可與FTI治療同時投與。在一些實施例中，與FTI組合使用之第二活性劑或第二療法可在FTI治療之後投與。
FTI治療亦可與骨髓移植組合投與。在一些實施例中，FTI係在骨髓移植之前投與。在其他實施例中，FTI係在骨髓移植之後投與。
一般熟習此項技術者將理解，本文所描述之方法包括使用特定FTI、調配物、給藥方案、另外療法之任何變換或組合治療本文所描述之受試者。
在一些實施例中，選擇用於替吡法尼治療之具有PTCL之受試者在重複的4週週期中每隔一週(一週給藥、一週停藥)經口每天兩次接收900 mg之劑量。
在一些實施例中，選擇用於替吡法尼治療之具有PTCL之受試者在重複的4週週期中每隔一週(一週給藥、一週停藥)經口每天兩次接收600 mg之劑量。
應理解，實質上不影響本發明之各種實施例之活性的修飾亦規定屬於本文中所提供之本發明定義內。因此，以下實例意欲說明而並非限制本發明。本文所引用之所有參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。 實例I 嗜中性白血球減少症可預測MDS對替吡法尼臨床反應
在82位較高風險MDS/CMML受試者中進行替吡法尼(300 mg bid (每天兩次)，3週給藥/1週停藥)之臨床研究。在研究開始時67位受試者係輸血依賴性的(TD)，由此將在篩檢期間接受一次或若干次紅血球(RBC)輸注且直至第一次投與替吡法尼之受試者歸類為TD。發現此等最初67位接受替吡法尼之受試者中之11位(16%)轉變為輸血非依賴性的(TI)，持續55至666天。
圖1A展示說明對67為輸血依賴性MDS受試者之試驗結果之回溯性分析之結果的圖式。30/67 (45%) MDS受試者基於其在接受替吡法尼之前絕對嗜中性白血球計數(ANC) ＜每微升血液1,000個細胞，最初歸類為具有中度至重度嗜中性白血球減少症。剩餘37/67 (55%) MDS受試者之ANC係≥每微升血液1,000個細胞。在替吡法尼研究期間9/30 (30%)具有中度至重度嗜中性白血球減少症之MDS受試者及2/37 (5%)無中度至重度嗜中性白血球減少症之MDS受試者轉變為輸血非依賴性的。發現9/30 (30%)具有中度至重度嗜中性白血球減少症之MDS受試者具有＞ 1%之高末梢血液(BI)母細胞細胞計數，且發現剩餘21/30 (70%)具有嗜中性白血球減少症之MDS受試者具有≤1%之低末梢母細胞計數。發現在臨床研究期間1/9 (11%)具有嗜中性白血球減少症及高末梢母細胞計數之MDS受試者轉變為輸血非依賴性的，然而發現8/21 (38%)具有嗜中性白血球減少症及低末梢母細胞計數之MDS受試者轉變為輸血非依賴性的。大多數顯現輸血非依賴性之受試者具有中度(INT)顯現AML風險。
圖1B展示說明作為圖1A之臨床替吡法尼研究期間輸血非依賴性轉變之預測因子的接受替吡法尼之前嗜中性白血球減少症之效用之接受者操作特徵(ROC)曲線。使用ANC ≤每微升血液1,100個細胞作為具有嗜中性白血球減少症之MDS受試者的分類標準，預計向輸血非依賴性之轉變具有82%之靈敏度及63%之特異度(P = 0.005)。
圖1C展示繪製在臨床替吡法尼研究期間在研究開始時在具有嗜中性白血球減少症之例示性MDS受試者中觀察到之血小板及白血球計數之圖表(篩檢下之ANC =每微升血液400個細胞)。在MDS受試者中在兩個替吡法尼投與週期(300 mg，每天兩次，3週給藥/1週停藥)之後及在由紅血球(RBC)及血小板輸注依賴性轉變為輸血非依賴性之受試者中觀察到逐漸增加之血小板及白血球(WBC)計數。發現RBC及血小板輸注自主性保持308天之時段。
此實例表明嗜中性白血球減少症可為預測具有MDS之癌症患者將替吡法尼反應性的適用標記。發現替吡法尼在輸血依賴性患者轉變為輸血非依賴性中尤其有效。在研究開始時在具有ANC＜每微升血液1000個細胞之受試者中亦發現大多數客觀反應(CR、CRp、PR)。 實例II 藉由嗜中性白血球減少症及/或低血液母細胞計數表明之骨髓細胞之骨髓歸巢可預測AML中替吡法尼之臨床益處
在新近診斷的具有不良風險的AML (CTEP-20，2期)及復發性及難治性AML (INT-17，2期)之老年患者中進行替吡法尼之臨床研究。在此等研究中，患者選擇不基於遺傳標記。報導替吡法尼單一藥劑活性之軼事證據。然而，患者群體之總體臨床活性不支持替吡法尼登記。另外，在具有新近診斷、重生或繼發性AML老年患者中(危害率=1.02，不顯著)，同期Ph3研究(AML301，N=457)未能鑑別與作為第1線療法之BSC(包括羥基脲)相比替吡法尼之功效增加。在AML301中，對於替吡法尼組，總體研究中之中值OS為107天，且對於BSC組為109天。
圖2A展示說明在來自具有不良風險的AML之老年患者(CTEP-20)之樣品中觀察到之視患者骨髓中之CXCL12表現量而定之骨髓母細胞、血液母細胞及WBC之量的圖表。發現高CXCL12表現與低循環血液母細胞相關，儘管骨髓母細胞百分比顯著。此等結果表明CXCL12表現提高致使患者骨髓之AML母細胞歸巢增加。
圖2B展示來自兩個替吡法尼試驗之結果(上圖：CTEP-20；下圖：AML-301)。具有低百分比循環血液母細胞(＜1及＜10%)及高百分比骨髓母細胞(＞40%)之AML患者接受替吡法尼治療之關於無進展存活率(PFS，CTEP20)或存活率(AML301)之臨床益處。在具有高BM母細胞及低末梢母細胞之患者子組中對於替吡法尼治療(201天)中值存活率大致加倍，而在BSC下未觀察到歸巢之效應。AML301患者N=82 (研究規模之18%)，HR=0.58，109 (BSC)相對於201 (替吡法尼)天，P=0.019。此等結果表明，使用低血液母細胞計數及高骨髓母細胞計數來鑑別在替吡法尼治療下經歷較佳結果之AML患者群體。
圖2C展示來自兩個替吡法尼試驗之結果(上圖：CTEP-20；下圖：AML-301)，表明具有BMR ＜0.1之經替吡法尼治療之AML患者(CTEP-20：N=57；AML-301：N=73)在治療之前展示93天(CTEP-20)或83天(AML-301)之中值無進展存活率(PFS)。具有BMR≥0.1之經替吡法尼治療之AML患者(CTEP-20：N=84；AML-301：N=140)在治療之前展示47天(CTEP-20)或60天(AML-301)之中值PFS。此等結果表明在AML患者中在替吡法尼投與之前較低血液/骨髓母細胞比率與替吡法尼下之較佳臨床結果相關。
圖3A-H展示具有不同程度嗜中性白血球減少症之老年或虛弱AML患者(AML-301) 子組之臨床替吡法尼試驗之結果。圖3A展示接受替吡法尼或參考治療之所有患者之隨時間推移之存活率概率。圖3B-3F展示具有WBC＞2.1×109 個細胞/L及ANC＜1.2×109 個細胞/L (圖3B)、ANC＜1.0 (圖3C)、ANC＜0.8 (圖3D)、ANC＜0.6 (圖3E)及ANC＜0.4 (圖3F)之AML患者子組之存活率概率。此等結果表明在WBC在正常範圍內之AML受試者中，日益嚴重之嗜中性白血球減少症與改良之替吡法尼臨床益處相關。圖3G展示具有ANC＜1及WBC＜2 (左圖)或WBC＞2 (右圖)之白血球減少症患者參考組之結果。此等結果表明，在AML受試者中，單獨嗜中性白血球減少症而非總體白血球減少症(低WBC，表明骨髓抑制)與改良之替吡法尼臨床益處相關。圖3H展示具有ANC＜1及血小板計數＜50×109 個細胞/L(左圖)或＞50(右圖)之患者之結果。此等結果表明在AML受試者中，藉由低血小板指示之獨立係嗜中性白血球減少症而非血小板減少症與改良之替吡法尼臨床益處相關。
圖4A展示接受替吡法尼或參考治療(AML-301)之具有嗜中性白血球減少症(ANC＜每微升血液1,000)之AML患者之存活概率之圖表。圖4A中所示之患者亞群基於骨髓母細胞計數(左上圖(MB＜45%)及右上圖(MB＞45%))或末梢母細胞計數(左下圖(PB＜20%)及右下圖(PB＞20%))分層。發現具有較高骨髓母細胞計數及較低末梢母細胞計數之AML受試者接受更大替吡法尼臨床益處。圖4B展示比較用替吡法尼或參考療法治療之具有嗜中性白血球減少症(ANC ＜每微升血液1,000)之AML患者中之WBC、ANC、PB及MB計數之對照圖。圖4C展示以BMR之三分位組比較用替吡法尼或參考藥物治療之患者中之總存活率之對照圖表。總之，此等結果表明骨髓母細胞提高及血液母細胞降低預計改良接受替吡法尼之具有嗜中性白血球減少症之AML患者中之存活概率。在AML301中，具有之較低(BMR＜0.027)三分位組中的BMR之患者展示與BSC相比較佳的替吡法尼結果。
圖5A展示接受替吡法尼或參考療法(N=135；AML-301研究之30%)之特徵為ANC/WBC ＜0.4、WBC＞2及血小板(PTL) ＞20之具有嗜中性白血球減少症之AML患者之存活概率。此患者組中之ANC分數低於正常之下限(LLN；≤40%)，WBC係至少處於LLN (＞2 giga/L)且血小板計數低但超過流血水準(＞20 giga/L)。此患者群體之危險比率確定為0.7(BSC之中值存活率係98天相對於替吡法尼之146天)，P=0.046。此等結果表明，替吡法尼之臨床益處在具有嗜中性白血球減少症之AML患者群體中使用相對寬鬆之血液選擇標準實現。
圖5B展示特徵為ANC/WBC＜0.3及骨髓母細胞＞60% (N=110；AML-301研究之24%)之具有嗜中性白血球減少症之AML患者之存活概率。此患者群體之危險比率確定為0.67，P=0.08。此等結果表明，替吡法尼之臨床益處在具有重度嗜中性白血球減少症及高腫瘤負荷之AML患者中實現。
圖6A及6B展示說明復發性或難治性AML受試者(INT-17 R/R AML)之替吡法尼試驗之結果之圖表。在難治性AML研究中，大多數受試者表明嗜中性白血球減少症及骨髓抑制。一般發現難治性AML受試者之骨髓表現低表現量之CXCL12。小受試者子組(約15%)呈現高表現量之CXCR4、腫瘤細胞之骨髓歸巢及替吡法尼敏感性。圖6A說明基於CXCR4表現量分層之復發性或難治性AML患者中血液母細胞之相對計數。發現表現較高表現量之CXCR4的難治性及復發性AML受試者相對於表現較低表現量之CXCR4的受試者具有實質上減小之血液母細胞計數。圖6B說明基於CXCR4表現量分層之復發性或難治性AML患者之PFS概率。與具有相對較低CXCR4表現量之AML受試者(N=49；中值PFS=29天)相比，過度表現CXCR4之AML受試者(N=8；中值PFS = 143天)具有較佳臨床結果。此等結果表明，低循環母細胞計數及CXCR4過度表現與復發性或難治性AML中之臨床益處相關。
圖6C根據CXCR4/CXC2比率之五分位組展示在研究INT-17中用替吡法尼治療之具有復發性或難治性AML之受試者之存活概率。可獲得可經歷87天之總存活率之57位受試者之CXCR4/CXCR2比率資料。第1至5CXCR4/CXCR2五分位組之中值存活率分別為56、78、44、105及182天，p=0.057。插入圖：比較第5五分位組之CXCR4/CXCR2比率子組與其餘受試者。中值存活率分別為182相對於74天，HR=0.52，p=0.04。此等資料表明，其骨髓中具有高CXCR4與CXCR2之表現比率之復發性/難治性AML受試者接收較高替吡法尼療法臨床益處。
圖7. (A)具有高CXCR4/CXCR2比率之先前未治療之老年或不健康的AML受試者相對於參與研究CTEP-20之其餘患者的PFS概率。可獲得34位研究受試者之結果及表現資料。相對於第1至第3四分位組中之67天，具有上部四分位組中之骨髓CXCR4/CXCR2表現比率之受試者之中值存活率係406天，HR=0.44，p=0.09。中值總PFS係84天。(B)具有高CXCR4/CXCR2比率之先前未治療之老年或不健康AML受試者相對於研究CTEP-20中之其餘患者之存活概率。相對於第1至第3四分位組中之179天，具有上部四分位組中之骨髓CXCR4/CXCR2表現比率之受試者之中值存活率係728天，HR=0.26，p=0.07。中值總存活率係233天。此等資料表明具有高CXCR4/CXCR2表現之先前未治療之AML患者接收替吡法尼治療之臨床益處。
總之，該等實例說明高CXCL12表現可與骨髓歸巢(參見例如圖2A)及AML中改良之對替吡法尼之反應(參見例如圖2B)相關。此外，在不受理論限制之情況下，吾人咸信繼發於骨髓CXCL12歸巢之嗜中性白血球減少症(例如如由低BMR所指示)係AML及MDS中替吡法尼活性之適用生物標記。 實例III CXCL12表現或CXCL12/CXCR4表現比率可預測多種血液惡性腫瘤中替吡法尼之臨床益處
在研究CTEP20中在34位具有可獲得的BM基因表現資料之患者中觀察到疾病進展(PD)之九例完全反應(CR)及13例最佳反應。CXCL12表現單獨或以與其受體CXCR4之表現比率預計替吡法尼治療之完全反應(p=0.08，p=0.001) (圖20A)。CXCL12及CXCL12/CXCR4比率亦預測在具有可用GEP之13位極晚期復發性/難治性PTCL患者中觀察到2例部分反應(PR)(p=0.009，p=0.0007)(圖20B)。在具有可用預治療BM基因表現資料之17位經替吡法尼治療之CMML受試者中報導四例客觀反應及1例腫瘤溶解症候群(圖20C)。CXCL12表現(p=0.07)及CXCL12/CXCR4比率(p=0.03)預測彼等事件(圖20C)。在研究INT-17中，在58位具有可用BM基因表現資料之患者中僅報導3例CR。在具有高預治療CXCR4 BM表現之受試者中觀察到兩例彼等CR。綜合而言，此等資料指示CXCL12/CXCR4表現比率之CXCL12表現可預測多種血液惡性腫瘤中替吡法尼之臨床益處。 實例IV 替吡法尼治療減小之CXCL12表現
使用ELISA確定接受替吡法尼治療之PTCL患者中之血漿CXCL12表現量。如圖21A中所示，三位接受替吡法尼至少30天之患者在約第30天展示血漿CXCL12表現量降低。使用初生CD1小鼠BM培養物及抗體陣列研究替吡法尼對骨髓(BM)分泌趨化介素及細胞介素之作用。如圖21B中所示，CXCL12係此模型中分泌之十分豐富的細胞介素且在用100 nM替吡法尼治療之後其含量降低。
圖1A. 中等(INT)及高風險骨髓發育不良症候群(MDS)/慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)之替吡法尼研究(INT-28)之例示性結果。CRs：完全反應；IPSS：國際預後評分系統；ORR：客觀反應率；RBC：紅血球；TI：輸血非依賴性；N：嗜中性白血球(細胞數/μl)；Bl：血液。
圖1B. 說明用於預測在輸血依賴性MDS/CMML患者進行替吡法尼治療後向輸血非依賴性轉變之嗜中性白血球減少症之靈敏度及特異度(絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≤每公升血液1.1×109 個細胞)的接受者操作特徵(ROC)曲線。
圖1C. 經歷替吡法尼療法(300 mg，每天兩次，持續3週/中斷1週)之患有嗜中性白血球減少症(ANC =每微升血液400個細胞)之例示性MDS/CMMS受試者中之隨時間推移之血小板及白血球計數。
圖2A. 說明在骨髓中具有低(第1個三分位組，左側柱)、中等(第2三分位組，中間柱)或高(第3三分位組，右側柱) CXCL12表現之AML受試者(CTEP-20試驗)中之骨髓及血液中母細胞百分比的圖表；隨附示意性圖式說明具有低BM CXCL12 (左上圖)或高BM CXCL12 (左下圖)之AML患者中血管(末梢血液母細胞計數)與骨髓(BM；BM母細胞計數)之間的白血病細胞分佈。
圖2B. 上圖；經歷替吡法尼療法之研究CTEP20中之具有高百分比之骨髓母細胞(BMB≥40%)及低百分比之末梢血液母細胞(PB＜1%)之AML受試者相對於經歷替吡法尼療法之具有低百分比之骨髓母細胞(BMB＜40%)或高百分比之末梢血液母細胞(PB＞1%)之AML受試者的隨時間(天數)推移之無進展存活(PFS)概率。下圖：經歷替吡法尼療法相對於最佳支持護理(BSC，包括化學治療)之研究AML301中之具有高百分比之骨髓母細胞(BMB＞40%)及低百分比之末梢血液母細胞(PB＜10%)之AML受試者的隨時間(天數)推移之存活概率。
圖2C. 經歷替吡法尼療法之研究CTEP20(上圖)及AML301(下圖)中之具有血液母細胞百分比/骨髓母細胞百分比之比率(血液/骨髓母細胞比率，BMR) ≥ 0.1之AML受試者的隨時間(天數)推移之無進展存活(PFS)概率。
圖3A-H. 接受替吡法尼或參考療法(BSC)之具有指定WBC、ANC或血小板含量之AML受試者子組之隨時間(天數)推移之存活概率：A：WBC高於正常下限之所有受試者(2.1×109 個細胞/L，WBC＞2.1)；B：具有WBC ＞ 2.1及ANC ＜ 1.2之受試者(1.2×109 個細胞/L)；C：WBC ＞ 2.1及ANC ＜ 1.0；D：WBC ＞ 2.1及ANC ＜ 0.8，括號中展示WBC之ANC分數；E：WBC ＜ 2.1及ANC ＜ 0.6；F：WBC ＜ 2.1及ANC ＜ 0.4；G：(左圖) ANC ＜ 1及WBC ＜ 2與(右圖) ANC ＜ 1及WBC ＞ 2)相比；H：(左圖) ANC ＜ 1及血小板＜ 50 (50×109 /L)與(右圖) ANC ＜ 1及血小板＞ 50相比。
圖4A. 接受替吡法尼或參考療法(BSC)之具有指定骨髓母細胞(MB)或末梢血液母細胞(PB)百分比之AML受試者子組之隨時間(天數)推移之存活概率。
圖4B. 接受替吡法尼(右側柱)或參考療法(左側柱)之來自圖4A之AML受試者子組之白血球(WBC)、絕對嗜中性白血球計數(ANC)、末梢血液母細胞(PB)或骨髓母細胞(MB)之相對含量。
圖4C. 接受替吡法尼(右側柱)或參考療法(左側柱)之來自圖4A之AML受試者之BMR之第1、第2及第3三分位組之總存活率(末梢血液及骨髓母細胞之百分比之比率，PB%/MB%)。第一三分位組最低)包括具有BMR＜0.027之受試者。
圖5A. 接受替吡法尼或參考療法之特徵為嗜中性白血球分數＜40% (ANC/WBC＜0.4)、WBC＞2×109 /L及血小板＞20×109 /L之具有嗜中性白血球減少症之AML患者的隨時間推移之存活概率。
圖5B. 接受替吡法尼或參考療法之特徵為嗜中性白血球分數＜30% (ANC/WBC＜0.3)及骨髓母細胞＞60%之具有嗜中性白血球減少症之AML患者的隨時間推移之存活概率。
圖6A. 接受替吡法尼之具有復發性或難治性AML之受試者中視相對CXCR4表現量而定之末梢血液母細胞之相對含量(復發性或難治性患者中之替吡法尼之INT-17試驗)。CXCR4表現以計數指示。
圖6B. 接受替吡法尼之具有復發性/難治性AML之受試者的視相對CXCR4表現量而定之隨時間(天數)推移之無進展存活(PFS)概率。
圖6C. 接受替吡法尼之具有復發性/難治性AML之受試者的視相對低或高的CXCR4與CXCR2(CXCR4/CXCR2)表現計數之比率而定之隨時間(天數)推移之無進展存活(PFS)概率。
圖7A. 具有高CXCR4/CXCR2比率之先前未治療之老年或不健康的AML受試者相對於參與研究CTEP-20之其餘患者的隨時間(天數)推移之無進展存活(PFS)概率。
圖7B. 具有高CXCR4/CXCR2比率之先前未治療之老年或不健康的AML受試者相對於參與研究CTEP-20之其餘患者的隨時間(天數)推移之存活概率。
圖8. 接受替吡法尼之研究CTEP-20中之骨髓中具有具有低(第1三分位組)、中(第2三分位組)或高(第3三分位組) CXCL12表現之AML受試者的隨時間(天數)推移之無進展存活(PFS)概率。具有較高CXCL12表現之AML患者與具有較低CXCL12表現相比對替吡法尼治療之反應更佳。
圖9. 接受替吡法尼之研究INT-17中之具有相對CXCR4/CXCR2表現比率之復發性/難治性AML受試者的隨時間(天數)推移之無進展存活(PFS)概率。具有較高CXCR4/CXCR2表現比率之AML患者與具有較低CXCR4/CXCR2表現比率之彼等患者相比對替吡法尼治療之反應更佳。
圖10A. 接受替吡法尼之研究CTEP-20中之具有相對CXCR4/CXCR2表現比率之AML受試者的隨時間(天數)推移之無進展存活(PFS)概率。具有較高CXCR4/CXCR2表現比率之AML患者與具有較低CXCR4/CXCR2表現比率之彼等患者相比對替吡法尼治療之反應更佳。
圖10B. 接受替吡法尼之研究TIP-004中之具有相對CXCR4/CXCR2表現比率下之復發性/難治性CMML受試者的隨時間(天數)推移之無進展存活(PFS)概率。具有較高CXCR4/CXCR2表現比率之CMML患者與具有較低CXCR4/CXCR2表現比率之彼等患者相比對替吡法尼治療之反應更佳。
圖11A. 接受替吡法尼之研究CTEP-20中之具有相對CXCR4/CXCR2表現比率之AML受試者的隨時間(天數)推移之無進展存活(PFS)概率。具有較高CXCR4/CXCR2表現比率之AML患者與具有較低CXCR4/CXCR2表現比率之彼等患者相比對替吡法尼治療之反應更佳。
圖11B. 接受基於AraC之化學治療之研究AMLCG 1999中之具有相對CXCR4/CXCR2表現比率之復發性/難治性AML受試者的隨時間(天數)推移之無進展存活(PFS)概率。具有較高CXCR4/CXCR2表現比率之AML患者與具有較低CXCR4/CXCR2表現比率之彼等患者相比對AraC治療之反應並無不同。
圖12. 接受替吡法尼之研究KO-TIP-004中之具有相對CXCR4/CXCR2表現比率之CMML受試者的隨時間推移之單核球血液計數：在高CXCR4/CXCR2表現比率下受試者以橙色展示且在低CXCR4/CXCR2表現比率下以藍色展示。符號「CxDy」表示第x週期中之第y天，例如C2D15表示第2週期中之第15天；且各線表示不同CMML受試者。
圖13. 經歷替吡法尼療法相對於最佳支持護理(BSC)之研究AML301中之老年及不健康AML受試者的隨時間(天數)推移之存活概率。替吡法尼在非選定患者中無作用。資料來自Harousseau等人Blood 2009 114:1166-1173。
圖14. 藉由癌症基因組圖譜研究網路(TCGA)進行之研究中展示具有高百分比之骨髓母細胞(MB≥40%)及低百分比之末梢血液母細胞(PB＜10%)之AML受試者相對於具有低百分比之骨髓母細胞(MB＜40%)或高百分比之末梢血液母細胞(PB＞10%)之AML受試者的隨時間(天數)推移之存活概率。骨髓歸巢(MH)對護理標準(SoC)並無預後作用。圖式來自TCGA N. Engl. J. Med. 2013;368:2059。
圖15. 藉由癌症基因組圖譜研究網路(TCGA)進行之研究中展示具有骨髓歸巢相對於無骨髓歸巢之AML受試者(＞60歲)的隨時間(天數)推移之存活概率。趨勢係護理標準對老年AML患者之骨髓歸巢之預後較差。圖式來自TCGA N. Engl. J. Med. 2013;368:2059。
圖16. 經歷替吡法尼療法之研究AML301 (最佳支持護理組)中之具有具有歸巢相對於無骨髓歸巢之AML受試者的隨時間(天數)推移之存活概率。趨勢係最佳支持護理對老年AML患者之骨髓歸巢之預後較差。
圖17. 經歷替吡法尼療法之研究AML301(替吡法尼「TIPI」組)中之具有骨髓歸巢相對於無骨髓歸巢之AML受試者的隨時間(天數)推移之存活概率。趨勢係替吡法尼對老年AML患者之骨髓歸巢之預後較佳。
圖18. 經歷替吡法尼療法相對於最佳支持護理之研究AML301(無骨髓歸巢子組)中之AML受試者的隨時間(天數)推移之存活概率。替吡法尼在非選定患者中無作用。
圖19. 高CXCR4/CXCR2表現與AML母細胞之骨髓歸巢相關。CXCR4及CXCR2分別調節骨髓細胞之骨髓歸巢及動員。具有高CXCR4/CXCR2比率之AML患者具有較佳位於骨髓處之AML。此等資料指示骨髓歸巢可用作高CXCR4/CXCR2比率之替代及替吡法尼活性之可能生物標記。
圖20. 高CXCL12/CXCR4表現比率與替吡法尼治療在先前未治療之AML患者(圖20A)、復發性/難治性PTCL(圖20B)及復發性/難治性CMML(圖20C)中之反應性相關。
圖21. 替吡法尼治療減小CXCL12表現量。圖21A. 在替吡法尼治療之大約第30天，PTCL患者中之CXCL12血清含量降低。圖21B. 在CD1小鼠BM模型中，替吡法尼治療減小CXCL12表現。

Claims (55)

  1. 一種治療個體與骨髓細胞之骨髓歸巢(homing)相關癌症之方法，其包含向具有以下之個體選擇性投與治療有效量之法尼基轉移酶抑制劑(FTI)：(a)絕對嗜中性白血球計數(ANC)低於ANC參考值；(b)血液對骨髓母細胞(blast)比率(BMR)低於BMR參考值，及/或(c)末梢母細胞計數低於末梢母細胞計數參考值，及視情況骨髓母細胞計數高於骨髓母細胞計數參考值。
  2. 如請求項1之方法，其中向具有(d)CXCL12及/或CXCR4表現高於參考值之個體選擇性投與該FTI。
  3. 如請求項1或2之方法，其中向具有以下之個體選擇性投與該FTI：(e)歸巢受體對動員(mobilizing)受體之表現比率高於參考比率；其中視情況，該歸巢受體係CXCR4、CXCR3或其組合，且該動員受體係CXCR2、CXCR1或其組合。
  4. 如請求項1或2之方法，其中向具有以下之個體選擇性投與該FTI：(f) CXCL12對CXCR4或HRAS之表現比率高於參考比率，及/或(g) CXCR4對CXCL2之表現比率高於參考比率。
  5. 如請求項1之方法，其中該ANC參考值係1,500/μl、1,400/μl、1,300/μl、1,200/μl、1,100/μl、1,000/μl、900/μl、800/μl、700/μl、600/μl、500/μl、400/μl、300/μl或200/μl。
  6. 如請求項5之方法，其中該ANC參考值係ANC 1,000/μl。
  7. 如請求項5或6之方法，其中該個體中之白血球(WBC)計數高於健康對照組之正常範圍之下限。
  8. 如請求項7之方法，其中該WBC計數係＞2,000/μl。
  9. 如請求項8之方法，其中該BMR參考值係0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01。
  10. 如請求項9之方法，其中該BMR參考值係0.03。
  11. 如請求項1之方法，其中該末梢母細胞計數參考值係15%、10%、5%、4%、3%、2%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%. 0.3%、0.2%或0.1%。
  12. 如請求項11之方法，其中該末梢母細胞計數參考值係1%。
  13. 如請求項1之方法，其中該骨髓母細胞計數參考值係25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或75%。
  14. 如請求項13之方法，其中該骨髓母細胞計數參考值係45%。
  15. 如請求項1之方法，其中該骨髓母細胞計數參考值係25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或75%，且血液樣品中母細胞百分比係15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%。
  16. 如請求項15之方法，其中該骨髓母細胞計數參考值係45%且該末梢母細胞計數參考值係10%。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其包含在向該個體投與該FTI之前分析來自該個體之樣品中該ANC、該BMR、該末梢母細胞計數、該骨髓母細胞計數、該CXCL12表現、該CXCR4表現、該CXCL12對HRAS或CXCR4之表現比率，及/或該等歸巢受體中之一或多者對該等動員受體中之一或多者之表現比率。
  18. 如請求項17之方法，其中該樣品係血液樣品、腫瘤生物檢體、骨髓抽吸物或生物檢體、血漿樣品、細胞樣品或淋巴結樣品。
  19. 如請求項17之方法，其中該樣品係分離之細胞。
  20. 如請求項17至19中任一項之方法，其包含確定該樣品中該ANC低於該ANC參考值。
  21. 如請求項20之方法，其中該ANC參考值係1,500/μl、1,400/μl、1,300/μl、1,200/μl、1,100/μl、1,000/μl、900/μl、800/μl、700/μl、600/μl、500/μl、400/μl、300/μl或200/μl。
  22. 如請求項21之方法，其中該ANC參考值係1,000/μl。
  23. 如請求項21或22之方法，其包含確定該樣品中該白血球(WBC)計數高於健康對照組之正常範圍之下限。
  24. 如請求項23之方法，其中該WBC計數係＞2,000/μl。
  25. 如請求項17至24中任一項之方法，其包含確定該樣品中該BMR低於該BMR參考值。
  26. 如請求項25之方法，其中該BMR參考值係0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01。
  27. 如請求項26之方法，其中該BMR參考值係0.03。
  28. 如請求項17至27中任一項之方法，其包含確定該樣品中該末梢母細胞計數低於該末梢母細胞計數參考值。
  29. 如請求項28之方法，其包含其中該末梢母細胞計數參考值係15%、10%、5%、4%、3%、2%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%。
  30. 如請求項29之方法，其中該末梢母細胞計數參考值係1%。
  31. 如請求項17至30中任一項之方法，其包含確定該樣品中該骨髓母細胞計數高於該骨髓母細胞計數參考值。
  32. 如請求項31之方法，其中該骨髓母細胞計數參考值係25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或75%。
  33. 如請求項32之方法，其中該骨髓母細胞計數參考值係45%。
  34. 如請求項31之方法，其中該骨髓母細胞計數參考值係25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或75%，且該血液樣品中該母細胞百分比係15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%。
  35. 如請求項34之方法，其中該骨髓母細胞計數參考值係45%且該末梢母細胞計數參考值係10%。
  36. 如請求項17至35中任一項之方法，其包含確定該樣品中CXCL12蛋白質、蛋白質部分(protein fraction)或RNA之表現量高於CXCL12之參考表現量。
  37. 如請求項17至36中任一項之方法，其包含確定CXCL12基因之DNA序列。
  38. 如請求項37之方法，其中該CXCL12基因序列係該CXCL12基因之3非轉譯區(3'UTR)中之單核苷酸變異體(SNV)或變異體。
  39. 如請求項17至38中任一項之方法，其包含確定CXCR4之DNA序列。
  40. 如請求項39之方法，其中該CXCR4之DNA序列包含CXCR4基因之活化突變。
  41. 如請求項17至40中任一項之方法，其包含確定該樣品中CXCL12之表現量對CXCR4之表現量之比率或該CXCL12之表現量對HRAS之表現量之比率高於參考比率。
  42. 如請求項1之方法，其中患有癌症之個體具有中度或重度嗜中性白血球減少症。
  43. 如請求項1至42中任一項之方法，其中在投與該FTI之前該個體係輸血依賴性的。
  44. 如請求項43之方法，其中該方法使輸血依賴性個體有效轉變為輸血非依賴性(independent)個體。
  45. 如請求項1至44中任一項之方法，其中該癌症係淋巴瘤、白血病，或非血液癌症之骨髓癌轉移。
  46. 如請求項1至45中任一項之方法，其中該癌症係急性骨髓性白血病(AML)。
  47. 如請求項46之方法，其中該AML係新近診斷的AML。
  48. 如請求項47之方法，其中具有AML之個體係具有不良風險(poor-risk)的AML之老年患者。
  49. 如請求項46至48中任一項之方法，其中該AML係復發性或難治性AML。
  50. 如請求項1至45中任一項之方法，其中該癌症係骨髓發育不良(myelodysplastic)症候群(MDS)。
  51. 如請求項1至45中任一項之方法，其中該癌症係慢性骨髓性白血病(CML)。
  52. 如請求項1至45中任一項之方法，其中該癌症係慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)。
  53. 如請求項1至45中任一項之方法，其中該癌症係T細胞白血病。
  54. 如請求項1至53中任一項之方法，其中該FTI選自由以下組成之群：替吡法尼(tipifarnib)、阿格拉賓(arglabin)、紫蘇醇(perrilyl alcohol)、SCH-66336、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409及BMS-214662。
  55. 如請求項54之方法，其中該FTI係替吡法尼。
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