KR100712226B1 - 1,2-어닐링된 퀴놀린 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 입체화학적 이성체 형태; 그의 제조방법, 그를 포함하는 조성물 및 약제로서의 용도에 관한 것이다:
Figure 112001011257797-pct00095
상기 식에서,
=X1-X2-X3은 하기 식의 3가 라디칼이고;
Figure 112001011257797-pct00096
는 하기 식의 3가 라디칼이며;
r 및 s는 각각 독립적으로 0,1,2,3,4 또는 5이고;
t는 0,1,2 또는 3이며;
각 R1 및 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴옥시 또는 아릴C1-6알킬옥시, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노C1-6알킬이거나;
페닐 고리상의 서로 인접한 두개의 R1 또는 R2는 치환체는 함께 독립적으로 하기 식의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;
R3은 수소, 할로, C1-6알킬, 시아노, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6 알킬, 시아노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C 1-6알킬티오C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, 하이드록시카보닐, 하이드록시카보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C 1-6알킬, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이거나 식-O-R10, -S-R11 또는 -NR11R12이고;
R4는 임의로 치환된 이미다졸릴이며;
아릴은 임의로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐이다.

Description

1,2-어닐링된 퀴놀린 유도체{1,2-Annelated quinoline derivatives}
본 발명은 신규한 1,2-어닐링화된 퀴놀린 유도체, 그의 제조방법, 상기 신규 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제로서 이들 화합물의 용도 및 상기 화합물을 투여하여 치료하는 방법에 관한 것이다.
암유전자는 빈번하게 세포 성장 및 유사분열의 자극을 유도하는 신호 전달 경로의 단백질 성분을 코딩한다. 배양된 세포에서 암유전자의 발현은 소프트 아가(soft agar)에서 성장할 수 있는 세포의 능력 및 비-형질전환된 세포에서 나타나는 접촉 저해(contack inhibition)가 손실된 조밀한 병소로서의 세포의 성장을 특징으로 하는 세포 형질전환을 유도한다. 특정 암유전자의 돌연변이 및/또는 과잉발현은 빈번하게 인간의 암과 관련된다. 특정 그룹의 암유전자는 포유류, 조류, 곤충류, 연체류, 식물, 균류 및 효모에서 동정된 라스(ras)로 공지되어 있다. 포유류 라스 암유전자의 패밀리는 주요 세 구성원("이소폼")으로 구성된다:H-라스, K-라스 및 N-라스 암유전자. 이들 라스 암유전자는 일반적으로 p21 ras 로 공지된 고도로 관련된 단백질들을 코딩한다. 일단 원형질막에 결합하면, p21 ras 의 돌연변이형 또는 종양형은 형질전환에 대한 신호 및 악성 종양 세포의 조절되지 않는 성장을 제공한다. 이 형질전환능을 얻기 위해, p21 ras 종양단백질(oncoprotein)의 전구체는 카복실-말단 테트라펩티드에 위치하는 시스테인 잔기가 효소적으로 촉매화되어 파네실레이션(farnesylation)화 되어야 한다. 따라서, 상기 변형을 촉매화하는 효소(즉, 파네실 트랜스퍼라아제(farnesyl transferase))들의 억제제는 p21 ras 가 막에 결합하는 것을 막고 라스-형질전환된 종양의 비정상적인 성장을 저해할 것이다. 그러므로, 본 분야에서는 파네실 트랜스퍼라아제 억제제가 라스에 의해 형질전환된 종양에 대한 항암제로서 매우 유용할 수 있다.
K-라스 B 이소폼이 인간 암, 특히 결장암(50% 발생률) 및 췌장암(90% 발생률)에서 돌연변이화된 우성 이소폼으로 관찰되어 왔다. 그러나, 또한, K-라스 B 이소폼 형질전환된 암에서 라스 단백질의 활성은 파네실 트랜스퍼라아제의 억제에 대하여 내성임을 발견하였다. 상기 이소폼은 파네실 트랜스퍼라아제 억제제에 대한 내성이지만, 또한 이 이소폼은 제라닐제라닐 트랜스퍼라아제 I(geranylgeranyl transferase I)의 기질이다. 따라서, 제라닐제라닐 트랜스퍼라아제의 억제제는 파네실 트랜스퍼라아제 억제제에 내성인 K-라스 형질전환된 종양의 비정상적인 성장을 억제시킬 수 있다.
돌연변이화된 종양형의 라스는 빈번하게 인간암, 특히 50% 이상의 결장 및 췌장 암종에서 발견되기 때문에(Kohl et al., Science, Vol 260, 1834-1837, 1993), 파네실 트랜스퍼라아제 억제제가 이들 타입의 암에 대하여 유용할 수 있다고 제안되어 왔다.
제 EP-0,371,564 호에, 혈장 제거를 억제하는 레틴산의 (1H-아졸-1-일메틸) 치환된 퀴놀린 및 퀴놀린 유도체가 기재되어 있다. 일부의 이들 화합물은 또한 프로게스틴으로부터의 안드로겐의 형성을 억제하고/하거나 아로마타아제 효소 복합체의 작용을 억제하는 능력을 갖고 있다.
제 WO 97/16443 호, 제 WO 97/21701 호, 제 WO 98/40383 호 및 제 WO 98/49157 호에, 파네실 트랜스퍼라아제 억제 활성을 나타내는 2-퀴놀론 유도체가 기재되어 있다.
예상외로, 질소- 또는 탄소-결합 이미다졸을 포함하는 본 발명의 신규한 1,2-어닐링화된 퀴놀린 화합물이 파네실 단백질 트랜스퍼라아제 및 제라닐제라닐 트랜스퍼라아제 억제 활성을 보임을 발견하였다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
Figure 112001011257797-pct00001
상기 식에서,
=X1-X2-X3은 하기 식의 3가 라디칼이고
Figure 112001011257797-pct00097
;
여기에서, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알킬옥시, 아릴옥시, C1-4알킬옥시카보닐, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시C 1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 시아노, 아미노, 티오, C1-4알킬티오, 아릴티오 또는 아릴이며;
Figure 112001011257797-pct00098
는 하기 식의 3가 라디칼이고
Figure 112001011257797-pct00099
여기에서, 각 R9는 독립적으로 수소, 할로, 할로카보닐, 아미노카보닐, 하이드록시C1-4알킬, 시아노, 카복실, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C 1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4 알킬, 아릴이며;
r 및 s는 각각 독립적으로 0,1,2,3,4 또는 5이고;
t는 0,1,2 또는 3이며;
각 R1 및 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴옥시 또는 아릴C1-6알킬옥시, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노C1-6알킬이거나;
페닐 고리상의 서로 인접한 두개의 R1 또는 R2 치환체는 함께 독립적으로 하기 식의 2가 라디칼을 형성할 수 있고
Figure 112001011257797-pct00100
R3은 수소, 할로, C1-6알킬, 시아노, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6 알킬, 시아노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C 1-6알킬티오C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, 하이드록시카보닐, 하이드록시카보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C 1-6알 킬, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 아릴, 아릴C1-6 알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이거나;
하기 식의 라디칼이고
Figure 112001011257797-pct00101
여기에서, R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 아릴, 아릴C1-6 알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 또는 식 -Alk-OR13 또는 -Alk-NR14R15이며;
R11은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이고;
R12는 수소, C1-6알킬, 아릴, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시, C1-6 알킬카보닐C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, C1-6알킬카보닐아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 할로C1-6알킬카보닐, 아릴C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노카보닐(여기에서, 알킬 부위는 아릴 또는 C1-3알킬옥시카보닐, 아미노카보닐카보닐, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다), 또는 식 -Alk-OR13 또는 -Alk-NR14R15 의 라디 칼이며;
여기에서, Alk는 C1-6알칸디일이고;
R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 하이드록시C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이며;
R14는 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이고;
R15는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이며;
R4는 하기 식의 라디칼이고
Figure 112001011257797-pct00102
;
여기에서, R16은 수소, 할로, 아릴, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오C1-6알킬, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이며;
R16은 또한 식 (c-1) 또는 (c-2)의 이미다졸 고리중의 질소 원자들 중 하나에 결합될 수 있고, 이 경우, 질소에 결합될 때, R16의 의미는 수소, 아릴, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬옥시S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬로 제한되며;
R17은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아릴C1-6 알킬, 트리플루오로메틸 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐이며;
R5는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이고;
아릴은 페닐, 나프탈레닐, 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이다.
특정 그룹의 화합물은
각 R1 및 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴옥시 또는 아릴C1-6알킬옥시, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐이거나;
페닐 고리상의 서로 인접한 두개의 R1 또는 R2 치환체는 함께 독립적으로 하기 식의 2가 라디칼을 형성할 수 있고
Figure 112001011257797-pct00103
R16은 수소, 할로, 아릴, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C 1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오C1-6알킬, C1-6알킬S(O)C 1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이며;
R16은 또한 식 (c-1)의 이미다졸 고리중의 질소 원자들 중 하나에 결합될 수 있고, 이 경우, 질소에 결합될 때, R16의 의미는 수소, 아릴, C1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6 알킬옥시S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2 C1-6알킬로 제한되고;
R17은 수소, C1-6알킬, 트리플루오로메틸 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐이다.
상기 정의 및 이하에서 사용된 바, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 일반명이고; C1-4알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등을 의미하고; C1-6알킬은 C1-4알킬 및 5 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를 들어, 펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등을 포함하고; C1-6알칸디일은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어,메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디닐, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 및 그의 분지쇄 이성체를 정의하며; C2-6알케닐은 하나의 이중 결합을 포함하고 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메테닐-2-부테닐 등을 정의한다. 용어 "S(O)"는 설폭사이드 및 "S(O)2"는 설폰을 언급한다.
상기 언급한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 또한 화학식 (I) 의 화합물이 형성할 수 있는, 치료학적으로 활성인 비-독성 산 부가 염 형태를 포함함을 의미한다. 염기성을 갖는 화학식 (I) 의 화합물 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 그들의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환될 수 있다. 적절한 산, 예를 들어, 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산 등의 산; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p- 톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등의 산을 포함한다.
용어 산 부가염은 또한 화학식 (I)의 화합물일 형성할 수 있는 수화물 및 용매화물 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예로는, 수화물, 알콜화물 등이다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 화학식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 동일한 서열(sequence)의 결합에 의해 결합된 동일한 원자들로 구성되지만 교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는, 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물을 정의한다. 달리 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학명은 언급되는 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 포함한다. 언급된 혼합물은 언급된 화합물의 기초 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성체 형태는 순수 형태 또는 서로 혼합된 형태 두가지 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "화학식 (I)의 화합물"은 또한 약제학적으로 허용가능한 부가 염 및 모든 입체이성체 형태를 포함함을 의미한다.
관심의 대상인 화합물의 그룹은 하나 이상의 하기 조건을 만족하는 화학식 (I)의 화합물로 구성된다:
·=X1-X2-X3이 식 (x-1),(x-2),(x-3),(x-4) 또는 (x-9)의 3가 라디칼(여기에서, 각 R6은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노 또는 아릴이고 R7은 수소이다)이거나;
Figure 112001011257797-pct00104
은 식 (y-1),(y-2),(y-3), 또는 (y-4)의 3가 라디칼(여기에서, 각 R9는 독립적으로 수소, 할로, 카복실, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시카보닐이며;
r 은 0,1 또는 2이거나;
s는 0 또는 1이거나;
t는 0이거나;
R1은 할로, C1-6알킬이거나 페닐 고리상에서 서로 오르쏘인 두개의 R1 치환체는 독립적으로 함께 식 (a-1)의 2가 라디칼을 형성할 수 있거나;
R2는 할로이거나;
R3은 할로 또는 식 (b-1) 또는 (b-3)의 라디칼(여기에서, R10은 수소 또는 식 -Alk-OR13의 라디칼이고, R11은 수소이며, R12는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카보닐이고, Alk는 C1-6알칸디일이며 R13은 수소이다)이거나;
R4는 식 (c-1) 또는 (c-2)의 라디칼(여기에서, R16은 수소, 할로 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노이다)이거나;
R17은 수소 또는 C1-6알킬이거나;
아릴은 페닐이다.
특정 그룹의 화합물은 =X1-X2-X3이 식 (x-1),(x-2),(x-3) 는 (x-9)의 3가 라디칼이고,
Figure 112001011257797-pct00010
은 식 (y-2),(y-3) 또는 (y-4)의 3가 라디칼이며, r 은 0 또는 1이고, s는 1이며, t는 0이고, R1은 할로, C1-4알킬이거나 또는 식(a-1)의 2가 라디칼을 형성하며, R2는 할로 또는 C1-4알킬이고, R3은 수소 또는 식 (b-1) 또는 (b-3)의 라디칼이며, R4는 식 (c-1) 또는 (c-2)의 라디칼이고, R6는 수소, C1-4알킬 또는 페닐이며, R7은 수소이고, R9는 수소 또는 C1-4알킬이며, R10은 수소 또는 -Alk-OR13이고, R11은 수소이며, R12는 수소 또는 C1-6알킬카보닐이고, R13은 수소인 화학식 (I)의 화합물로 구성되고;
바람직한 화합물은 =X1-X2-X3이 식 (x-1)의 3가 라디칼이고,
Figure 112001011257797-pct00011
은 식 (y-4)의 3가 라디칼이며, r 은 0 또는 1이고, s는 1이며, t는 0이고, R1은 할로, 바람직하게 클로로 및 가장 바람직하게 3-클로로이며, R2는 할로 바람직하게 4-클로로 또는 4-플루오로이고, R3은 수소 또는 식 (b-1) 또는 (b-3)의 라디칼이며, R4는 식 (c-1) 또는 (c-2)의 라디칼이고, R6는 수소이며, R7은 수소이고, R9는 수소이며, R10은 수소이고, R11은 수소이며, R12는 수소인 화합물이며;
또다른 바람직한 화합물은 =X1-X2-X3이 식 (x-2) 또는 (x-3)의 3가 라디칼이고,
Figure 112001011257797-pct00012
은 식 (y-2), (y-3) 또는 (y-4)의 3가 라디칼이며, r 및 s는 1이며, t는 0이고, R1은 할로, 바람직하게 클로로, 및 가장 바람직하게 3-클로로이거나, R1은 C1-4알킬, 바람직하게 3-메틸이며, R2는 할로, 바람직하게 클로로, 및 가장 바람직하게 4-클로로이고, R3은 식 (b-1) 또는 (b-3)의 라디칼이며, R4는 식 (c-2)의 라디칼이고, R6는 C1-4알킬이며, R9는 수소이고, R10 및 R11 은 수소이며 R12는 수소 또는 하이드록시인 화합물이고;
가장 바람직한 화학식 (I)의 화합물은
7-[(4-플루오로페닐) (1H-이미다졸-1-일)메틸]-5-페닐이미다조[1,2-a]퀴놀린; α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-페닐이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-메탄올; 5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-메탄올; 5-(3-클로로페닐) -α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-메탄아민; 5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-메탄아민; 5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-1-메틸-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴놀린-7-메탄올; 5- (3-클로로페 닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1- 메틸-1H- 이미다졸-5-일) 테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-메탄아민;5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄올; 5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄아민; 5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄아민; 5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-N-하이드록시-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라하이드로[1,5-a]퀴놀린-7-메탄아민; α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-(3-메틸페닐)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-메탄아민; 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 입체화학적 이성체 형이다.
=X1-X2-X3이 식 (x-1)의 3가 라디칼이고 R6 및 R7 이 수소인 화학식 (I)의 화합물인 화학식(I-1)의 화합물은 일반적으로 화학식(II)의 중간체(여기에서, W1은 클로로와 같은 적절한 이탈 그룹이다)를 화학식(III)의 시약 또는 그의 작용성 유도체과 반응시킨 후, 아세트산과 같은 적절한 산의 존재하에 클실렌과 같은 반응-불활성 용매중에서 수행될 수 있는 분자내 고리화에 의해 제조할 수 있다. 반응은 적절하게 80℃ 내지 환류 온도 범위의 승온에서 수행될 수 있다:
Figure 112001011257797-pct00013
다르게는, =X1-X2-X3이 식 (x-1)의 3가 라디칼이고,
Figure 112001011257797-pct00014
이 (y-4)의 3가 라디칼이며, R9가 수소이고 R6 및/또는 R7는 수소가 아닌 화학식 (I)의 화합물인 화학식(I-1-a)의 화합물은 일반적으로 화학식(IV)의 중간체를 화학식(V)의 시약과 반응시킨 후, 에탄올과 같은 적절한 용매중에서 수행될 수 있는 분자내 고리화에 의해 제조할 수 있다. 반응은 적절하게 실온 내지 80℃ 범위의 승온에서 수행될 수 있다:
Figure 112001011257797-pct00015
=X1-X2-X3이 식 (x-2)의 3가 라디칼인 화학식 (I)의 화합물인 화학식(I-2)의 화합물은 일반적으로 화학식(II)의 중간체를 화학식(VI)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 80℃ 내지 환류 온도 범위의 승온에서 1-부탄올과 같은 적절한 용매중에 수행될 수 있다.
다르게는, 화학식(I-2)의 화합물은 일반적으로 화학식(VIII)의 중간체를 화학식(VII)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 80℃ 내지 환류 온도 범위의 승온에서 n-부탄올과 같은 적절한 용매중에 수행될 수 있다. 화학식(VII)의 중간체는 화학식(II)의 중간체를 N2H4와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 디옥산과 같은 반응-불활성 용매중에서 수행될 수 있다. 반응은 적절하게 실온 내지 100℃ 의 범위의 온도에서 수행할 수 있다:
Figure 112001011257797-pct00016
R6이 아민인 화학식(I-2)의 화합물인 화학식 (I-2-a)의 화합물은 메탄올과 같은 반응-불활성 용매중에서 화학식(VII)의 중간체를 BrCN과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 적절하게 수행될 수 있다:
Figure 112001011257797-pct00017
=X1-X2-X3이 식 (x-3)의 3가 라디칼인 화학식 (I)의 화합물인 화학식(I-3)의 화합물은 일반적으로 테트라하이드로푸란과 같은 반응-불활성 용매중에서 화학식(VII)의 중간체를 화학식(IX)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 적절하게 수행될 수 있다.
다르게는, 화학식(I-3)의 화합물은 화학식(X)의 화합물을 화학식(II)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 80℃ 내지 환류 온도 범위의 승온에서 1-부탄올과 같은 적절한 용매중에 수행될 수 있다:
Figure 112001011257797-pct00018
=X1-X2-X3이 식 (x-4)의 3가 라디칼인 화학식 (I)의 화합물인 화학식(I-4)의 화합물은 일반적으로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 반응-불활성 용매중에서 화학식(II)의 중간체를 NaN3과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 60℃ 내지 150℃ 범위의 승온에서 적절하게 수행될 수 있다:
Figure 112001011257797-pct00019
화학식(I-4)의 화합물은 물중의 HCl과 같은 산성의 수용성 매질중에서 화학식(XVIII)의 중간체를 NaNO2와 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112001011257797-pct00020
=X1-X2-X3이 식 (x-9)의 3가 라디칼이고,
Figure 112001011257797-pct00021
이 (y-4)의 3가 라디칼이며, R9가 수소인 화학식 (I)의 화합물인 화학식(I-5)의 화합물은 일반적으로 메탄올과 같은 적절한 용매중에서 화학식(XI)의 중간체를 화학식(XII)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 반응 온도는 실온 내지 80℃ 범위이다. 화학식(XI)의 중간체는 디옥산과 같은 반응-불활성 용매중에서 화학식(XIII)의 중간체를 SeO2와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 실온 내지 환류 온도 범위의 승온에서 적절하게 수행될 수 있다. 화학식(XIII)의 중간체는 일반적으로 아세트산 및 H2SO4의 혼합물과 같은 산성 용액중에서 화학식(XIV)의 중간체를 2-프로파논과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 실온 내지 환류 온도 범위의 승온에서 적절하게 수행될 수 있다:
Figure 112001011257797-pct00022
Figure 112001011257797-pct00023
이 (y-2) 또는 (y-4)의 3가 라디칼인 화학식 (I)의 화합물로 정의된 화학식(I-6)의 화합물은 메탄올 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매중에 NaBH4 또는 LiAlH4의 처리와 같은 공지된 환원 방법을 사용하여
Figure 112001011257797-pct00024
이 (y-3) 또는 (y-1)의 3가 라디칼이고 R9가 수소인 화학식 (I)의 화합물인 상응하는 화학식(I-7)의 화합물로 전환될 수 있다:
Figure 112001011257797-pct00025
반대로, 화학식 (I-7)의 화합물은 디클로로메탄과 같은 적절한 용매중에 MnO2에 의한 산화와 같은 공지된 산화 방법에 의해 상응하는 화학식 (I-6)의 화합물로 전환될 수 있다.
또한, 화학식 (I-7)의 화합물은 NaH의 존재하에서 디메틸포름아미드와 같은 반응-불활성 용매중에서 화학식 (I-7)의 화합물을 식 R9-W2(여기에서, W2는 요오도와 같은 적절한 이탈 그룹이다)의 시약과 반응시켜
Figure 112001011257797-pct00026
이 (y-3) 또는 (y-1)의 3가 라디칼이고 R9이 수소이외의 것인 화학식 (I-7-a)의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 적절하게 수행될 수 있다:
Figure 112001011257797-pct00027
R3이 식(c-2)의 라디칼이고, R4가 하이드록시인 화학식(I)의 화합물인 화학식(I-8)의 화합물은 포름아미드의 존재하에서 화학식(I-8)의 화합물을 아세트산중에 교반하는 것과 같은 적절한 반응 조건으로하여 R4가 수소인 화학식(I-8-a)의 화합물로 전환될 수 있다:
Figure 112001011257797-pct00028
또한, 화학식(I-8)의 화합물은 화학식(I-8)의 화합물을 티오닐 클로라이드 또는 포스포러스 트리브로마이드와 같은 적절한 할로겐화제와 반응시켜 R4가 할로인 화학식(I-8-b)의 화합물로 전환될 수 있다. 연속하여, 화학식(I-8-b)의 화합물을 반응-불활성 용매중에서 식 H-NR11R12의 시약으로 처리하여 화학식(I-8-c)의 화합물을 수득할 수 있다:
Figure 112001011257797-pct00029
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (XV)의 중간체를 POCl3과 같은 적절한 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112001011257797-pct00030
Figure 112001011257797-pct00031
이 (y-1) 또는 (y-4)의 것이고 R4가 식 (c-1)의 것인 화학식 (XV)의 중간체는 제 WO 97/16443 호의 6페이지 열여섯째줄 내지 16페이지 셋째줄에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112001011257797-pct00032
이 (y-1) 또는 (y-4)의 것이고 R4가 식 (c-2)의 것인 화학식 (XV)의 중간체는 제 WO 97/21701 호의 7페이지 스물여덟째줄 내지 16페이지 셋째줄에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112001011257797-pct00033
이 (y-2) 또는 (y-3)의 것이고 R4가 식 (c-1) 또는 (c-2)의 것인 화학식 (XV)의 중간체는 제 WO 98/49157 호의 6페이지 스물일곱째줄 내지 13페이지 열넷째에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
다르게는, W1이 클로로이고 R3이 하이드록시인 화학식(II)의 중간체인 화학식(II-a)의 중간체는 W3이 Br과 같은 적절한 이탈 그룹인 화학식(XVI)의 중간체를 화학식 (XVII)의 중간체 케톤과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 화학식 (XVI)의 중간체를 부틸 리튬과 같은 강염기와 함께 교반시키고 연속하여 화학식 (XVII)의 중간체 케톤을 가하여 화학식 (XVI)의 중간체를 유기 금속 화합물로 전환 시켜 수행한다. 하이드록시 유도체는 연속적으로 공지된 변환 반응에 따라 수행하여 R4가 또다른 정의를 갖는 다른 중간체로 전환될 수 있다:
Figure 112001011257797-pct00034
화학식(IV)의 중간체는 피리딘과 같은 적절한 염기 및 NaH의 존재하에서 화학식 (XIV)의 중간체를 CH3CN와 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 50℃ 내지 100℃ 범위의 승온에서 적절하게 수행될 수 있다.
화학식 (XIV)의 중간체는 제 WO 97/16443 호 및 제 WO 97/21701 호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 일부의 중간체는 그들 구조중에 적어도 하나의 입체 중심을 갖는다. 이 입체중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다.
상기 기재된 방법으로 제조된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 하기의 공지된 분할법에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세믹(racemic) 혼합물이다. 화학식 (I)의 라세믹 화합물은 적절한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 언급된 디아스테레오머 염 형태는 연속적으로 예를 들면, 선택성 또는 분획성 결정법에 의해 분리될 수 있고 에난티오머는 알칼리에 의해 그로부터 유리될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 다른 방법은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 입체특이적으로 반응한 경우, 언급된 순수 입체화학적 이성체 형태는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게 특정 입체이성체를 원하는 경우, 언급된 화합물은 입체특이적 방법 또는 제조에 의해 합성될 것이다. 이롭게는, 이들 방법에서 에난티오머적으로 순수 출발 물질을 사용할 것이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 및 입체이성체 형태는 놀랍게도 파네실 트랜스퍼라아제(FPTase) 및 제라닐제라닐 트랜스퍼라아제(GGTase) 억제 효과를 갖는다는 점에서 가치있는 약물학적 특성을 갖는다.
또한, 화학식 (I)의 화합물, 특히, =X1-X2-X3이 식 (x-4)의 3가 라디칼인 화학식 (I)의 화합물은 유효한 GGTase 억제를 나타낸다.
화학식(I)의 다른 화합물은 FPTase 활성의 억제에 대해 특히 유용하다는 것이 발견되었다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 형질전환된 세포를 포함하는 세포의 비정상적인 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 세포의 비정상적인 성장은 정상 조절 메카니즘과는 별개의 세포 성장(예: 접촉 억제의 손실)을 언급한다. 이것은 (1)활성화된 라스 암유전자를 발현시키는 종양 세포(종양); (2)다른 유전자의 종양 돌연변이에 기인하여 라스 단백질이 활성화된 종양 세포;;(3)비정상적으로 라스가 활성화된 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장을 포함 한다. 또한, 문헌[Rak. J. et al, Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995]에는 라스 암유전자가 생체내에서 직접 및 간접적으로 종양 세포 성장에 작용, 즉, 종양-유발성 혈관생성을 촉진시켜 종양의 성장에 원인이 된다고 제안되어 있다. 그러므로, 예측컨대 돌연변이 라스 암유전자를 약물학적으로 타겟팅(targeting)하여 생체내에서 종양-유발성 혈관생성을 일부 억제함으로써 연속된 종양의 성장을 억제할 수 있을 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물을 치료가 필요한 대상자, 예를 들면, 포유류(및 더욱 특히 인간)에게 투여하여 종양 성장을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 활성화된 라스 암유전자를 발현시키는 종양의 성장을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 억제될 수 있는 종양의 예는 제한하는 것은 아니지만, 폐암(예: 선암), 췌장암(예: 외분비췌장암종과 같은 췌장암종), 결장암(예: 결장 선암 및 결장 선종과 같은 결장직장암종), 림프계의 조혈암(예: 급성 림프성 백혈병, B-세포 림프종, 버키트림프종(Burkitt's lymphoma), 골수성 백혈병(예: 급성 골수성 백혈병(AML)), 급성 여포성 암, 골수이형성증후군(MDS), 간엽 기원성 암(예: 섬유육종 및 횡문근육종), 흑색종, 기형암종, 신경모세포종, (신경)교종, 암성 피부암(예: 각질극세포종, 유방 암종, 신장 암종, 난소 암종, 담낭 암종 및 표피 선암을 포함한다.
본 발명은 또한 유전자중 종양 돌연변이에 기인하여 라스 단백질이 비정상적으로 활성화된 양성 및 악성 두가지 모두의 증식성 질환을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 유효량의 본 발명의 화합물을 치료가 필요한 대상자에게 투여하여 억제 될 수 있다. 예를 들면, 양성 증식성 질환 신경섬유종증 , 또는 타이로신 키나아제 암유전자의 돌연변이 또는 과잉발현에 기인하여 라스가 활성화된 종양은 본 발명의 화합물에 의해 억제될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히, 종양 돌연변이에 기인하여 K-라스 이소폼이 활성화된 양성 및 악성 두가지 모두의 증식성 질환 치료용으로 유용하다.
그러므로, 본 발명은 하나 이상의 상기 언급된 증상의 치료를 위한 약제 용도로서의 화학식(I)의 화합물 및 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
그들의 유용한 약물학적 특성과 관련하여, 목적 화합물은 투여 목적을 위해 다양항 약제학적 형태로 제형화될 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물을 염기 또는 산 부가염 형태로서 투여를 목적으로 하는 제형에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여, 경피투여 또는 비경구적 주사에 적합한 단위제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 경구 제형의 조성물을 제조하는 경우에, 예를들어, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 및 액제와 같은 경구용 액상 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고형 담체와 같은 통상의 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 단위 제형을 나타내는데, 이 경우에는 고형 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해도를 돕는 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 적어도 대부분 멸균수를 함유할 것이다. 예를 들어 주사용 용액은 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁액인 경우에는 또한 적절한 액상 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 어떤 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피적 패취로서, 점적제로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 단위 제형은 단위 투여량으로서 적합한, 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 포함한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(스코어 (scored) 또는 코팅 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분리된 다중회분이 있다.
본 기술분야의 숙련된 자는 여기에서 제공된 시험 결과로부터 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 유효량은 0.01mg/kg 내지 100mg/kg(체중), 특히 0.05mg/kg 내지 10mg/kg(체중)인 것이 고려된다. 원하는 투여량을 적절한 간격으로 2회, 3회, 4회 이상의 서브 투여량으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 언급된 서브 투여량은 예를 들면, 1개의 단위 투여 형태당 0.5 내지 500mg, 특히 1 내지 200mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다.
하기 실시예는 설명의 목적으로 제공된다.
실험 부분
이하에서 "THF"는 테트라하이드로푸란, "DIPE"는 디이소프로필에테르, "DME"는 1,2-디메톡시에탄 및 "EtOAc"는 에틸아세테이트를 의미한다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
a)포스포릴 클로라이드(30㎖)중의 (±)-6-[(4-플루오로페닐)(1H-이미다졸-1-일)메틸]-4-페닐-2(1H)-퀴놀리논(0.0253mol)의 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 생성물을 추가의 정제없이 사용하여, 10.4g (99.9%)의 (±)-2-클로로-6-[(4-플루오로페닐)(1H-이미다졸-1-일)메틸]-4-페닐-퀴놀린(중간체 1)을 수득하였다.
b) 2,2-디메톡시에틸아민(20㎖)중의 중간체(1)(0.0251mol)의 혼합물을 12시간동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고 CH2Cl2 으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 건조될 때까지 증발시켰다. 오일성 잔류물(21g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 증발시켜, 10g(83%)의 (±)-N-(2,2-디메톡시에틸)-6-[(4-플루오로페닐)(1H-이미다졸-1-일)메틸]-4-페닐-2-퀴놀린아민(중간체 2)을 수득하였다.
실시예 A2
a)중간체(3)
Figure 112001011257797-pct00035
의 제조
수소화 나트륨(0.0384mol)을 피리딘(30㎖)중의 (±)-[2-아미노-5-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]페닐](3-클로로페닐)메타논(0.00961mol) 및 아세토니트릴(0.058mol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 6시간동안 90℃에서 교반한 후 냉각시켰다. H2O를 가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시켰다. 유기 용액을 H2O로 세척하고, 건조시키고(MgSO 4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(6.1g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에서 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켜, 2.9(63%)의 중간체(3)을 수득하였다.
b)중간체(4)
Figure 112001011257797-pct00036
의 제조
에틸 브로모피루베이트(0.0023mol)를 DME(5㎖)중의 중간체(3)(0.0019mol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 19시간동안 실온에서 교반하였다. 고무를 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고 추가의 정제없이 사용하여, 중간체(4)를 수득하였다.
실시예 A3
포스포릴 클로라이드(100㎖)중의 (±)-6-[(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일]-4-페닐-2(1H)-퀴놀리논(0.022mol)의 혼합물을 2시간동안 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 진공상태에서 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고 K2CO 3(10%)로 염기화하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 생성물은 추가의 정제없이 사용하여, 8g(85%)의 (±)-2-클로로-6-[(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일메틸]-4-페닐퀴놀린(중간체 5)을 수득하였다.
실시예 A4
Figure 112001011257797-pct00037
중간체 6 중간체 7
하이드라진 하이드레이트(120㎖) 및 디옥산(240㎖) 중의 중간체(6) (0.0242mol)의 혼합물을 밤새도록 70℃에서 교반한 후 실온으로 하였다. H2O를 가하고 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, NaCl 포화용액으로 세척하 고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜, 11.8g의 중간체 7을 수득하였다.
실시예 A5
Figure 112001011257797-pct00038
중간체 8 중간체 9
헥산중의 부틸리튬 용액(1.6M)(74.4㎖)을 -70℃에 N2 흐름하에 THF(200㎖)중의 1-메틸이미다졸(0.119mol)의 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 -70℃에 30분동안 교반하였다. 클로로트리에틸실란(0.119mol)을 가하였다. 혼합물을 서서히 10℃로 하고 다시 -70℃로 냉각시켰다. 헥산중의 부틸리튬 용액(1.6M)(74.4㎖)을 소량씩 가하였다. 혼합물을 -70℃에 1시간동안 교반하고, -15℃로 하고 다시 -70℃로 냉각시켰다. THF(200㎖)중의 중간체(8)(0.052mol)의 혼합물을 소량씩 가하였다. 혼합물을 -70℃에 30분동안 교반하고, 가수분해시키고, EtOAc로 추출하고 경사(decant)시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켜, 12g(46.5%)의 중간체(9)를 수득하였다.
실시예 A6
a)중간체 (10)
Figure 112001011257797-pct00039
의 제조
황산(0.6㎖) 및 아세트산(55㎖)중의 (±)-2-아미노-5-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]페닐](3-클로로페닐)메타논(0.0415mol) 및 2-프로파논(0.124mol)을 밤새도록 교반하고 환류시키고, 실온으로 하고, 얼음상에 붓고, NH4OH로 염기화하고 CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(30g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켜, 12g(60%)의 생성물을 수득하였다. 일부의 이 분획(2g)을 CH3CN으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 1.25g(37.5%)의 중간체(10)을 수득하였다.
b)중간체(11)
Figure 112001011257797-pct00040
의 제조
디옥산(55㎖) 및 물(5.5㎖)중의 중간체(10)(0.0116mol) 및 셀레니윰 디옥사이드(0.0116mol)의 혼합물을 3시간동안 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트(celite)상에서 여과하고 CH2CH2로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜, 5.66g의 중간체(11)을 수득하였다.
실시예 A7
Figure 112001011257797-pct00041
중간체 12 + 중간체 13 중간체 14
헥산중의 부틸리튬(1.6M)(5.3㎖)을 -70℃에 테트라하이드로푸란(25㎖)중의 중간체(12)(0.0071mol)의 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 -70℃에 30분동안 교반하였다. THF(10㎖)중의 중간체(13)의 용액(0.0078mol)을 소량씩 가하였다.
혼합물을 1시간동안 교반하고 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물(3.9g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 두개의 순수 분획을 모으고 그들의 용매를 증발시켜, 1.3g(655%; 출발 물질(중간체13) 및 0.71g(19%)의 중간체(14)를 수득하였다.
실시예 A8
중간체 (15)
Figure 112001011257797-pct00042
의 제조
DMF(50㎖)중의 (4-클로로페닐)[2-클로로-4-(3-클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메타논(0.016mol) 및 NaN3(0.024mol)을 8시간동안 100℃에서 교반하고, 실온으로 하고 얼음상에 부었다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고 CH2Cl2중에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN중에 용해시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 5.1g(76%)의 중간체(15)을 수득하였다.
실시예 A9
중간체 (16)
Figure 112001011257797-pct00043
의 제조
1-부탄올(180㎖)중의 (4-클로로페닐)[2-클로로-4-(3-클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메타논 모노하이드로클로라이드 (0.0349mol) 및 하이드라진카복스알데하이드 (0.0524mol)의 혼합물을 일주일간 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. THF(100㎖) 및 HCl 3N(200㎖)를 가하였다. 혼합물을 3시간동안 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음상에 붓고, NH4OH로 염기화하고, 셀라이트상에서 여과하고, EtOAc로 세척하고 경사(decant)시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(11.8g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2 /CH3OH/NH4OH 97/3/1; 20-45μm)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다.
수득률: 5g(34%)의 중간체(16).
실시예 A10
a)중간체 (17)
Figure 112001011257797-pct00044
의 제조
THF(30㎖)중의 6-브로모-2-클로로-4-(3-클로로페닐)퀴놀린(0.0276mol)의 혼합물을 N2 흐름하에서 -70℃으로 냉각시켰다. 혼합물을 1시간동안 -70℃에서 교반하였다. THF(100㎖)중의 2,4-디플루오로벤즈알데하이드 (0.0276mol)의 용액을 -70℃에서 소량씩 가하였다. 혼합물을 1시간동안 -70℃에서 교반하고, 냉각된 상태로 가수분해하고 EtOAc로 추출하였다.
유기층을 분리하고 H2O로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2 /CH3 OH 99.5/0.5; 20-45μm)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 수득률: 5.2g의 중간체(17)(46%)
b)중간체 (18)
Figure 112001011257797-pct00045
의 제조
MnO2(0.0374mol)을 디옥산(50㎖)중의 중간체(17)의(0.0125mol) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 밤새도록 80℃에서 교반하고, 실온으로 하고, 셀라이트상에서 여과하고 CH2Cl2 로 세척하였다. 여액을 증발시켰다. 수득률: 5g의 중간체(18)(96%)
실시예 A11
Figure 112001011257797-pct00046
a)톨루엔(150㎖)중의 (4-클로로페닐)(4-니트로페닐)-메타논(.0382mol), 1,2-에탄디올(0.0764mol) 및 p-톨루엔설폰산(0.19mol)의 혼합물은 24시간동안 딘 스타크(Dean Stark) 장치내에서 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 10% K2CO3로, 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고 증발시켜, 98%의 중간체 19를 수득하였다.
b)중간체 19 및 이어서 3-클로로-벤젠아세토니트릴(0.147mol)을 메탄올(100㎖)중의 NaOH(0.409mol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 교반하고 환류시켰다. 얼음 및 이어서 에탄올을 가하였다. 혼합물을 결정화시켰다. 침전물을 여과하고 에탄올로 세척하고 건조시켜, 중간체 20를 수득하였다.
c)TiCl3(H2O중의 15%; 308㎖)을 실온에서 THF(308㎖)중의 중간체 20(0.124mol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 48시간동안 실온에서 교반하였다. 물을 가하고 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 10% K2CO 3로 세척하고, 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 중간체 21을 수득하였다.
d)H2SO4 (1㎖) 및 아세트산(100㎖)중의 중간체 21 (0.097mol) 및 2-프로파논(0.291mol)을 24시간동안 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 얼음 및 NH4OH상에서 붓고 CH2Cl2 로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN중에 용해시키고, 여과하고 건조하여, 24g(63%)의 중간체 22를 수득하였다.
e)톨루엔(200㎖)중의 중간체 22(0.0255mol), 1,2-에탄디올(0.102mol) 및 p-톨루엔 설폰산(0.0305mol)을 16시간동안 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 얼음상에 부었다. 10% K2CO3를 가하고 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 및 펜탄으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 9g(80%)의 중간체 23을 수득하였다.
f)디옥산(100㎖) 및 H20(10㎖)중의 중간체23(0.026mol) 및 SeO2(0.0206mol)의 혼합물을 3시간동안 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트상에서 가온상태로 여과하고, H2O 및 CH2Cl2로 세척하고 경사시켰다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매 를 증발시켰다. 잔류물을 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리제:사이클로헥산/EtOAc 80/20)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켜, 4.68g(50%)의 중간체24를 수득하였다.
g)메탄올(60㎖)중의 중간체 24(0.014mol) 및 4-메틸-벤젠설폰산, 하이드라지드(0.0114mol)의 혼합물을 밤새도록 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 에탄올로 세척하고 건조하여, 4.09g(85%)의 중간체 25를 수득하였다.
h)HCl 6N(40㎖) 및 THF(140㎖)중의 중간체 25(0.00865mol)의 혼합물을 48시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음상에서 붓고, 10% K2CO3로 염기화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리제:CH2Cl2/EtOAc 95/5)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켜, 1.2g(33%)의 중간체 26를 수득하였다.
i)NaBH4(0.00344mol)을 실온에서 THF(10㎖) 및 메탄올(10㎖)중의 중간체 26(0.00286mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 15분동안 실온에서 교반하였다. H2O를 가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜, 1.2g의 중간체 27를 수득하였다.
j)CH2Cl2(20㎖)중의 중간체 27(0.00286mol)의 혼합물을 N2하에 0℃에서 교반 하였다. SOCl2(5㎖)를 가하였다. 혼합물을 1시간동안 10℃에서 교반하고, 용매를 증발시켜, 중간체 28을 수득하였다.
실시예 A12
Figure 112001011257797-pct00047
a)아세트산(90㎖) 및 크실렌(300㎖)중의, 실시에 A1과 유사하게 제조된, 중간체 29(0.0727mol)의 혼합물을 72시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 10% K2CO3를 가하고 셀라이트상에서 여과하였다. 유기층을 경사시키고, 증발시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리제:CH2Cl2/CH3OH 99/1)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN으로부터 재결정하였다. 침전물을 여과하고 건조하여, 6.7g(56%)의 중간체 30을 수득하였다.
b)NaBH4(0.0086mol)을 10℃에서 메탄올(30㎖) 및 THF(20㎖)중의 중간체 30(0.00719mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 15분동안 교반하였다. 물을 가하고 혼합물을 농축시켰다. 농축물을 CH2Cl2중에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조하여, 1.45g(48%)의 중간체 31을 수득하였다.
c)포름아미드(19㎖) 및 아세트산(20㎖)중의 중간체 30(0.0096mol)의 혼합물을 48시간동안 160℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시켰다. 얼음을 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 경사시켰다. 유기층을 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜, 4.2g의 중간체 32를 수득하였다.
d)HCl 3N(60㎖) 및 2-프로판올(60㎖)중의 중간체 32(0.0096mol)의 혼합물을 2.5시간동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음상에 붓고, NH4OH로 염기화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리제:CH2Cl2/CH3OH/NH 4OH 98/2/0.1)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN 및 DIPE로부터 재결정하였다. 침전물을 여과하고 건조하여, 1.15g(29%)의 중간체 33을 수득하였다.
실시예 A13
Figure 112001011257797-pct00048
중간체 34
아세트산(30㎖) 및 크실렌(200㎖)중의 중간체 29(0.0472mol)의 혼합물을 48시간동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고, 10% K2CO3으로 건조시키고 세척하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리제:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켜, 15.6g(75%)의 중간체 34를 수득하였다
B.최종 화합물의 제조
실시예 B1
아세트산(10㎖) 및 혼합된 크실렌(100㎖)중의 중간체 (2)(0.0207mol)의 혼합물을 12시간동안 교반하고 환류시킨 후, 냉각시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물중에 용해시키고, NaOH(2N)로 염기화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 증발시켰다. 잔류물을 C2H5OH/CH3OH/2-프로파논중에 에탄디오산 염(2:3)으로 전환시켜, 3.5g(30%)의 (±)-7-[(4-플루오로페닐)((1H-이미다졸-1-일)메틸]-5-페닐이미다졸[1,2-a]퀴놀린에탄디오에이트(2:3)를 수득하였다. 헤미하이드레이트; mp.204.3℃(화합물 3).
실시예 B2
화합물 (95)
Figure 112001011257797-pct00049
의 제조
에탄올(5㎖)중의 중간체 (4)(0.0019mol)의 혼합물을 5시간동안 교반하고, 이어서 냉각시키고 CH2Cl2중에 용해시켰다. 유기 용액을 K2CO3(10%)로 세척하고, 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으로 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논 및 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조하여, 0.14g(12%)의 화합물95); mp. 143℃을 수득하였다.
실시예 B3
1-부탄올(150㎖)중의 중간체 (5)(0.029mol) 및 포르밀하이드라진(0.043mol)의 혼합물을 48시간동안 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논중에 용해시키고 에탄디오에이트 산염(2:3)으로 전환시켜, 4.4g(26.1%)의 (±)-7-[(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일메틸]-5-페닐[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]퀴놀린 에탄디오에이트(2:3)를 수득하였다. 헤미하이드레이트(화합물 5).
실시예 B4
n-부탄올(35㎖)중의 중간체(7) (0.0071mol) 및 트리에틸 오르토아세테이트 (0.0086mol)의 혼합물을 밤새도록 100℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고 물 및 NaCl 포화용액으로 세척하고, 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 1.95g(53%)의 (±)-5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-1-메틸-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴놀린-7-메탄올(화합물 19)을 수득하였다.
실시예 B5
화합물 (20)
Figure 112001011257797-pct00050
의 제조
시아노겐 브로마이드(0.00815mol)를 5℃에서 메탄올(80㎖)중의 중간체(7)(0.00815mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 10분동안 60℃에서 교반한 후, 실온으로 하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 10% K2CO3중에 용해시키고, 여과하고, K2CO3(10%) 및 H2O로 세척하고 건조시켰다. 잔류물을 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 THF/DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 1.45g(34%)의 화 합물(20)을 수득하였다.
실시예 B6
화합물(22)
Figure 112001011257797-pct00051
의 제조
1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸(0.0055mol)을 실온에서 THF(30㎖)중의 중간체(7)(0.00367mol)의 용액에 가하고 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하였다. 얼음 및 이어서 물을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 잔류물을 THF/디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.85g(45%)의 화합물(22)를 수득하였다.
실시예 B7
1-부탄올(150㎖)중의 중간체 (5)(0.029mol) 및 에틸 카바즈에이트 (0.0436mol)의 혼합물을 하룻밤동안 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 진공상태에서 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논중에 용해시키고 에탄디오에이트 산염(1:1)로 전환시켜, 1g(6.3%)의 (±)-7-[(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일메틸]-5-페닐[1,2,4][트리아졸로[4,3-a]퀴놀린-1(2H)-온에탄디오에이트 (1:1)를 수득하였다. 헤미하이드레이트; mp.198.3℃(화합물 7).
실시예 B8
DMF(20㎖)중의 중간체 (9)(0.006mol) 및 소듐 아지드(0.018mol)의 혼합물을 4시간동안 140℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 침전물을 여과하고 H2O로 세척하고 CH2Cl2중에 용해시켰다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN 및 2-프로파논으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 1.2g(38.2%)의 (±)-5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄올;mp.139℃(화합물 29)을 수득하였다.
실시예 B9
CH3OH(60㎖)중의 중간체 (11)(0.0116mol) 및 p-톨루엔설론하이드라지드 (0.0128mol)의 혼합물을 2시간동안 60℃에서 교반한 수 실온으로 하였다. H2O를 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 잔류물을 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 두 개의 순수 분획을 모으고 그들의 용매를 증발시켰다. 원하는 분획을 2-프로파논 및 CH3CN으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 1.25g(21%)의 (±)-5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,3]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-메탄올;mp.222℃(화합물 26)을 수득하였 다.
실시예 B10
메탄올(60㎖)중의 화합물 (29)(0.008mol)의 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 소듐 테트라하이드로보로에이트(0.008mol)을 적가하였다. 혼합물을 1시간동안 5℃에서 교반하고, 가수분해하고, CH2Cl2로 추출하고 경사시켰다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 1.8g(44.6%)의 (±)-5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)]테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄올;mp.212℃(화합물 30)을 수득하였다.
실시예 B11
광유(mineral oil)(0.0083mol)중의 수소화나트륨(80%) 분산액을 N2 흐름하에 5℃에서 DMF(33㎖)중의 중간체 (10)(0.007mol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 30분동안 5℃에서 교반하였다. 요오도메탄(0.008mol)을 가하였다. 혼합물을 30분동안 5℃에서 교반한 후 가수분해하였다. 침전물을 여과하고 H2O로 세척하고 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 유기 용액을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN 및 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.8g (22%)의 (±)-5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-메틸-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)]테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄올;mp.235℃ (화합물 33)을 수득하였다.
실시예 B12
화합물(94)
Figure 112001011257797-pct00052
의 제조
포름아미드(10㎖) 및 아세트산(20㎖)중의 (±)-5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-메탄올(0.005mol)의 혼합물을 5시간동안 160℃에서 교반하고, 얼음상에서 붓고, NH4OH로 염기화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN 및 디에틸에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.84g(35%)의 화합물(94);mp.166℃를 수득하였다.
실시예 B13
화합물(31)
Figure 112001011257797-pct00053
의 제조
화합물(29)(0.006mol)을 저온에서 티오닐 클로라이드(30㎖)중에 가하였다. 혼합물을 2시간동안 40℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켜, 화합물(31)을 수득하였다.
실시예 B14
2-프로판올 및 NH3(35㎖)의 혼합물을 0℃에서 THF(35㎖)중의 화합물(31)(0.006mol)의 혼합물에 신속하게 적가하였다.혼합물을 30분동안 5℃에서 교반한 후 실온으로 하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 H2O중에 중에 용해시키고 혼합물을 경사시켰다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.6g(20%)의 (±)-5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)]테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄아민;mp.159℃(화합물 32)을 수득하였다.
실시예 B15
n-부틸리튬(0.0129mol)을 N2 흐름하에 -70℃에서 THF(25㎖)중의 1-메틸이미다졸(0.0129mol)의 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 30분동안 교반하였다. 클로로트리에틸실란(0.0129mol)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 이어서 -70℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(0.0129mol)을 가하였다. 혼합물을 1시간동안 -70℃에서 교반하고, 이어서 -15℃으로 가온화시키고 -70℃로 냉각시켰다. THF(12㎖)중의 (±)-α-(4-클로로페닐)-5-페닐이미다졸로[1,2-a]퀴놀린-7-메타논(0.0107mol)을 가하였다. 혼합물을 1시간동안 -70℃에서 교반하였다. 물을 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.9g(18%)의 (±)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-페닐이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-메탄올(화합물 11)을 수득하였다.
실시예 B16
화합물(25)
Figure 112001011257797-pct00054
의 제조
CH3CN(20㎖)중의 중간체(28)(0.00286mol) 및 1H-이미다졸(0.017mo1)의 혼합물을 48시간동안 교반하고 환류시킨 후 실온으로 하였다. H2O를 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/CH3OH/NH 4OH 98/2/0.1)에 의해 정제하였다. 잔류물을 CH3CN 및 DIPE으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.55g의 화합물 25(40%)를 수득하였다.
실시예 B17
화합물(114)
Figure 112001011257797-pct00055
의 제조
진한 H2SO4(0.1㎖)을 CH3CN(5㎖)에 소량씩 가하였다. 이어서 화합물(142)(0.00042mol)을 적가하였다. 혼합물을 2시간동안 80℃에서 교반하고, 실온으로 하고 빙수에 부었다. EtOAc를 가하였다. 혼합물을 10% K2CO3으로 염기화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, H2O로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리제:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1;15-40μm))에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 상기 분획을 CH3CN 및 DIPE으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.11g의 화합물 144(44%)를 수득하였다.
실시예 B18
SOCl2(30㎖)중의 화합물 53(0.00464mol)의 혼합물을 6시간동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켜, 화합물 76을 수득하였다.
실시예 B19
1,2-에탄디올(15㎖) 및 진한 H2SO4(5 드롭)중의 화합물 16(0.0022mol)의 화합물을 6시간동안 125℃에서 교반하고 환류시켰다. 10% K2CO3를 가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리제:톨루엔/2-프로판올 /NH4OH 88/12/0.8)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논중의 에탄디오산 염(1:1)으로 전환시키고 CH3CN/2-프로파논으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 0.5g의 화합물 41(35%);mp.150℃를 수득하였다.
실시예 B20
4-(3-클로로페닐)-α6-(4-클로로페닐)-2-하이드라지노-α6(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3,6-퀴놀린메탄올(0.00371mol)을 1N HCl(25㎖)에 가하고 실온에서 교반하였다. H2O(5㎖)중에 NaNO2(0.00408mol)의 용액에 소량씩 가하고 생성된 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 빙수에 붓고 침전물을 여과하고 물로 세척하고, 디에틸에테르로 세척한 후 건조시켜, 1.95g의 화합물 82(92%;mp:>280℃)을 수득하였다.
실시예 B21
3N HCl(20㎖)를 H20(80㎖)중의 화합물 51(0.0123mol)의 용액에 pH 2까지 소량씩 가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 5g(70%)의 화합물 53;mp.>260℃를 수득하였다.
실시예 B22
NH2CH3(2.5㎖)을 실온에서 THF(45㎖)중의 화합물 25 및 화합물 47 (0.0086mol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 30분동안 40℃에서 교반하고, 가수분해하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리제:톨루엔/ 2-프로판올/NH4OH 85/15/1)에 의해 정제하였다. 3개의 분획을 모으고 이들의 용매를 증발시켰다. 분획 1을 CH3CN 및 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 0.4g(9%)의 화합물 48;mp.167℃을 수득하였다. 분획 2를 CH3CN 및 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 0.6g(13%)의 화합물 49;mp.206℃을 수득하였다.
실시예 B23
(R)-1-(1-이소시아나토에틸)나프탈렌(0.0039mol)을 THF(10㎖)중의 화합물 18(0.00196mol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 18시간동안 교반하고 환류시키고, 가수분해하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:사이클로헥산/2-프로판올/NH4OH 70/30/1)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN 및 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.55g의 화합물 135(40%)를 수득하였다.
실시예 B24
화합물 18(0.008mol)을 정제하고 키랄셀 OD(Chiralcel OD)상에서 키랄 칼럼 크로마토그래피(용리제:에탄올 100%)에 의해 그의 에난티오머로 분리하였다. 두 개의 분획을 모으고 이들의 용매를 증발시켰다. 분획 1을 에탄디오 산염(1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 1.59g의 화합물 28(34%);mp.180℃를 수득하였다. 분획 2를 에탄디오 산염(1:1)으로 전환시키고 에탄올로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 1.85g의 화합물 27(39%);mp.172℃를 수득하였다.
실시예 B25
K2CO3(0.096mol)을 5℃에서 H2O(10㎖)중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.09mol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 15분동안 교반하였다. THF(15㎖)중의 화합물 69(0.003mol)의 용액을 소량씩 가하였다. 혼합물을 30분동안 5℃에서 교반하였다. 빙수를 가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리제:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.3)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.17g(11%)의 화합물 98;mp.191℃를 수득하였다.
실시예 B26
진한 NH4OH(10㎖)를 5℃에서 THF(20㎖)중의 화합물 76(0.00464mol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고, 얼음상에 붓고 CH2Cl2로 추출 하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1)에 의해 정제하였다. 두 개의 분획을 모으고 이들의 용매를 증발시켰다. 분획 1을 CH3CN 및 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 0.55g(21%)의 화합물 77;mp.>250℃을 수득하였다. 분획 2를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5;20-45μm)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.17g(6%)의 화합물 80;mp.>250℃을 수득하였다.
실시예 B27
메탄아민(30㎖; H20중의 40%)을 THF(20㎖)중의 화합물 119(0.004mol)의 혼합물을 가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 10% K2CO3를 가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/CH3OH/NH 4OH 90/10/0.1 내지 80/20/0.1)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 THF 및 디에틸에테르으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 1.1g(48%)의 화합물 121;mp.224℃을 수득하였다.
실시예 B28
LiAlH4(0.00663mol)을 N2 흐름하에 5℃에서 THF(30㎖)에 가하였다. 이어서 화합물 52(0.00331mol)을 적가하였다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. EtOAc를 가하였다. 혼합물을 냉각된 상태로 가수분해하고, 셀라이트상에서 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, H2O로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:사이클로헥산/2-프로판올/NH4OH 80/20/1)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 상기 분획을 2-프로파논 및 디에틸에테르으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.98g(51%)의 화합물 75를 수득하였다.
하기 화합물을 상기 실시예중 하나와 유사하게 제조하였다(이들이 유사하게 제조된 실시예 번호를 화합물 번호뒤의 괄호안에 표시한다).
Figure 112001011257797-pct00056
Figure 112001011257797-pct00057
Figure 112001011257797-pct00058
Figure 112001011257797-pct00105
Figure 112001011257797-pct00106
Figure 112001011257797-pct00107

Figure 112001011257797-pct00059
Figure 112001011257797-pct00060
Figure 112001011257797-pct00061
C. 약물학적 실시예
실시예 C.1: "파네실 단백질 트랜스퍼라아제의 억제에 대한 시험관내 분석"
파네실 단백질 트랜스퍼라아제의 억제에 대한 시험관내 분석을 제 WO 98/40383 호 33-34페이지에 기재된 본래대로 수행하였다.
실시예 C.2: "라스-형질전환된 세포 표현형 전환 분석"
라스-형질전환된 세포 표현형 전환 분석을 제 WO 98/40383 호 34-36페이지에 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 C.3: "파네실 단백질 트랜스퍼라아제 억제제 2차 종양 모델"
파네실 단백질 트랜스퍼라아제 억제제 2차 종양 모델을 제 WO 98/40383 호 37페이지에 기재된 바와 같이 사용하였다.
실시예 C.4:"제라닐제라닐트랜스퍼라아제 타입 I 분석"
배경: 효소 GGTase I는 제라닐제라닐 피로포스페이트로부터 유래된 C-20 제라닐제라닐 부위가 K-라스 암유전자 생성물 p21K-라스에 공유결합되는 것을 촉진시킨다. 제라닐제라닐화는 시스-A-A-X 모티프(여기에서, A는 중성 아미노산이고 X는 C-말단 루시딘 또는 메티오닌을 나타낸다)중에 포함된 단일, 특정 시스테인 잔기에 티오에테르 결합을 형성한다. 파네실 단백질 트랜스퍼라아제에 의한 H,N, 및 K-라스 이소폼이 파네실화되기 위해서는 p21라스가 활성되고 원형질막에 결합되어야 한다. 그러나, 인간 종양중 라스의 우성 이소폼인 K-라스 이소폼은 또한 GGRase I에 의해 이소프리닐화(isoprenylate)된다. 따라서, GGRase I의 억제제들은 단백질 파네실 트랜스퍼라아제 억제제에 내성인 K-라스 형질전환된 인간 종양의 비정상적인 성장을 억제할 수 있을 것이다.
방법: 키르스텐 바이러스 형질전환된 인간 골육종((Kirsten virus transformed human soteoxarcoma(KHOS)) 세포로부터 제조된 GGTase I 효소를 사용하여 화합물을 시험관내에서 조사하였다. 분석은 K-라스 펩티드 기질 바이오틴 KKKKKKSKTLCVIM 또는 바이오틴 YRASNRSCAIL 기질로의 공유 결합된 [3H]-제라닐제라닐 피로포스페이트로부터 방사능을 측정하였다.
측정: 대조군 GGTase I 활성(%)
유도 변수: 대조군 효소 활성도 = [담체 용매 존재하에 CPM3H-제라닐제라닐 펩티드 생성물]
시험 화합물의 농도=10μm.
시험 화합물 대조군 활성도 (%)
=
Figure 112001011257797-pct00108
(%)
표준 조건: 화합물을 20mM 농도로 DMSO중에 용해시킨다. 추가의 희석액을 DMSO중에 제조하였다. 분석 배지중의 DMSO의 최종 농도는 10%였다. 스크린닝을 위해 시험된 화합물의 농도는 10μm였다.
D. 조성물 예 : 필름-코팅 정제
정제핵의 제조
100g의 화학식 (I)의 화합물, 570g의 락토오스 및 200g의 전분의 혼합물을 잘 혼합하고 약 200ml의 물중의 5g의 나트륨 도데실설페이트 및 10g의 폴리비닐피롤리돈 용액에 습윤시켰다. 습윤된 분말 혼합물을 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 쳤다. 이어서 100g의 미세결정성의 셀룰로오스 및 15g의 수소화 식물유를 가하였다. 전체 혼합물을 잘 혼합시키고, 타정하여 화학식(I)의 화합물을 10mg씩을 함유하는 정제 10,000 정을 수득하였다.
코팅
150ml의 디클로로메탄중의 에틸 셀룰로오스의 용액 5g을 75ml의 변성 에탄올중의 메틸셀룰로오스 용액 10g에 가하였다. 이어서, 75ml의 디클로로메탄 및 2.5ml의 1,2,3-프로판트리올을 가하였다. 10g의 폴리에틸렌글리콜을 용융시키고, 75ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가하고 이어서 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30ml의 농축된 색소 현탁액을 가하고 전체 혼합물을 균질화시켰다. 이렇게 수득된 혼합물로 코팅 장치내에서 정제핵을 코팅시켰다.

Claims (27)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:
    Figure 712006003390180-pct00063
    상기 식에서,
    =X1-X2-X3은 하기 식의 3가 라디칼이고
    Figure 712006003390180-pct00064
    여기에서, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알킬옥시, 아릴옥시, C1-4알킬옥시카보닐, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 시아노, 아미노, 티오, C1-4알킬티오, 아릴티오 또는 아릴이며;
    Figure 712006003390180-pct00065
    는 하기 식의 3가 라디칼이고
    Figure 712006003390180-pct00066
    여기에서, 각 R9는 독립적으로 수소, 할로, 할로카보닐, 아미노카보닐, 하이드록시C1-4알킬, 시아노, 카복실, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴이며;
    r 및 s는 각각 독립적으로 0,1,2,3,4 또는 5이고;
    t는 0,1,2 또는 3이며;
    각 R1 및 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴옥시 또는 아릴C1-6알킬옥시, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이거나;
    페닐 고리상의 서로 인접한 두개의 R1 또는 R2 치환체는 함께 독립적으로 하기 식의 2가 라디칼을 형성할 수 있고
    Figure 712006003390180-pct00109
    R3은 수소, 할로, C1-6알킬, 시아노, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, 하이드록시카보닐, 하이드록시카보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 아릴, 아릴C1-6알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이거나;
    하기 식의 라디칼이고
    Figure 712006003390180-pct00110
    여기에서, R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 아릴, 아릴C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 또는 식 -Alk-OR13 또는 -Alk-NR14R15이며;
    R11은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이고;
    R12는 수소, C1-6알킬, 아릴, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, C1-6알킬카보닐아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 할로C1-6알킬카보닐, 아릴C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐(여기에서, 알킬 부위는 아릴 또는 C1-3알킬옥시카보닐, 아미노카보닐카보닐, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다), 또는 식 -Alk-OR13 또는 -Alk-NR14R15의 라디칼이며;
    여기에서, Alk는 C1-6알칸디일이고;
    R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 하이드록시C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이며;
    R14는 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이고;
    R15는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이며;
    R4는 하기 식의 라디칼이고
    Figure 712006003390180-pct00069
    ;
    여기에서, R16은 수소, 할로, 아릴, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오C1-6알킬, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이며;
    R16은 또한 식 (c-1) 또는 (c-2)의 이미다졸 고리중의 질소 원자들 중 하나에 결합될 수 있고, 이 경우, 질소에 결합될 때, R16의 의미는 수소, 아릴, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬옥시S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬로 제한되며;
    R17은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, 트리플루오로메틸 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐이며;
    R5는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이고;
    아릴은 페닐, 나프탈레닐, 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, 각 R1 및 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 하이드록시C 1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴옥시 또는 아릴C1-6알킬옥시, 하이드록시카보닐, C1-6 알킬옥시카보닐이거나;
    페닐 고리상의 서로 인접한 두개의 R1 또는 R2 치환체는 함께 독립적으로 하기 식의 2가 라디칼을 형성할 수 있고
    Figure 112001011257797-pct00070
    R16은 수소, 할로, 아릴, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C 1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 하이드록시카보 닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오C1-6알킬, C1-6알킬S(O)C 1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이며;
    R16은 또한 식 (c-1)의 이미다졸 고리중의 질소 원자들 중 하나에 결합될 수 있고, 이 경우, 질소에 결합될 때, R16의 의미는 수소, 아릴, C1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6 알킬옥시S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2 C1-6알킬로 제한되며;
    R17은 수소, C1-6알킬, 트리플루오로메틸 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐인 화합물.
  3. 제 1항 내지 제 2항중 어느 한 항에 있어서, =X1-X2-X3이 식 (x-1),(x-2),(x-3),(x-4) 또는 (x-9)의 3가 라디칼(여기에서, 각 R6은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노 또는 아릴이고 R7은 수소이다)이거나;
    Figure 112001011257797-pct00071
    은 식 (y-1),(y-2),(y-3), 또는 (y-4)의 3가 라디칼(여기에서, 각 R9는 독립적으로 수소, 할로, 카복실, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시카보닐이며; r 은 0,1 또는 2이거나; s는 0 또는 1이거나; t는 0이거나; R1은 할로, C1-6알킬이거나 페닐 고리상에서 서로 오르쏘인 두개의 R1 치환체는 독립적으로 함께 식 (a-1)의 2가 라디칼을 형성할 수 있거나; R2는 할로이거나; R3은 할로 또는 식 (b-1) 또는 (b-3)의 라디칼(여기에서, R10은 수소 또는 식 -Alk-OR13의 라디칼이고, R11은 수소이며, R12는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C 1-6알킬카보닐이고, Alk는 C1-6알칸디일이며 R13은 수소이다)이거나; R4는 식 (c-1) 또는 (c-2)의 라디칼(여기에서, R16은 수소, 할로 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노이다)이거나; R17은 수소 또는 C1-6알킬이거나; 아릴은 페닐인 화합물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, =X1-X2-X3이 식 (x-1)의 3가 라디칼이고,
    Figure 112006036230510-pct00072
    은 식 (y-4)의 3가 라디칼이며, r 은 0 또는 1이고, s는 1이며, t는 0이고, R1은 3-클로로이며, R2는 4-클로로 또는 4-플루오로이고, R3은 수소 또는 식 (b-1) 또는 (b-3)의 라디칼이며, R4는 식 (c-1) 또는 (c-2)의 라디칼이고, R6는 수소이며, R7은 수소이고, R9는 수소이며, R10은 수소이고, R11은 수소이며, R12는 수소인 화합물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, =X1-X2-X3이 식 (x-2) 또는 (x-3)의 3가 라디칼이고,
    Figure 112006036230510-pct00073
    은 식 (y-2), (y-3) 또는 (y-4)의 3가 라디칼이며, r 및 s는 1이며, t는 0이고, R1은 3-클로로 또는 3-메틸이며, R2는 4-클로로이고, R3은 식 (b-1) 또는 (b-3)의 라디칼이며, R4는 식 (c-2)의 라디칼이고, R6는 C1-4알킬이며, R9는 수소이고, R10 및 R11은 수소이며 R12는 수소 또는 하이드록시인 화합물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 7-[(4-플루오로페닐)(1H-이미다졸-1-일)메틸]-5-페닐이미다조[1,2-a]퀴놀린; α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-페닐이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-메탄올; 5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-메탄올; 5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-메탄아민; 5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-메탄아민;5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-1-메틸-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴놀린-7-메탄올; 5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-메탄아민; 5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄올; 5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄올; 5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-N-하이드록시-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라하이드로[1,5-a]퀴놀린-7-메탄아민; α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-(3-메틸페닐)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-메탄아민; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로부터 선택된 화합물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 산 부가염:
    Figure 112007014526492-pct00074
    상기 식에서,
    W1은 할로 그룹이며;
    r, s, t,
    Figure 112007014526492-pct00075
    , R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1항에 정의된 바와 같다.
  10. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  11. 화학식(II)의 중간체를 화학식(III)의 시약 또는 그의 작용성 유도체와 반응시킨 후, 분자내 고리화하여, 제 1항에 정의된 화학식 (I)에 있어서 =X1-X2-X3이 식 (x-1)의 3가 라디칼이고 R6 및 R7이 수소인, 화학식(I-1)로 표시되는 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007014526492-pct00114
    상기 식에서,
    Figure 112007014526492-pct00115
    , R1, R2, R3, R4, R5, r, s 및 t는 제 1항에 정의된 바와 같고, W1은 이탈 그룹이다.
  12. 제 9항에 따른, 화학식 (XV)의 중간체를 할로겐화제와 반응시켜 화학식(II)의 중간체를 제조하는 방법:
    Figure 112007014526492-pct00113
    상기 식에서.
    r, s, t,
    Figure 112007014526492-pct00094
    , R1, R2, R3, R4, R5는 제 1항에 정의된 바와 같고, W1는 할로 그룹이다.
  13. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄아민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로부터 선택된 화합물.
  14. 화학식(IV)의 중간체를 화학식(V)의 시약과 반응시킨 후, 분자내 고리화하여, 제 1항에 정의된 화학식 (I)에 있어서 =X1-X2-X3이 식 (x-1)의 3가 라디칼이고,
    Figure 112007014526492-pct00116
    이 (y-4)의 3가 라디칼이며, R9가 수소이고, R6 및 R7 중 적어도 하나는 수소가 아닌, 화학식(I-1-a)로 표시되는 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007014526492-pct00117
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, r, s 및 t는 제 1항에 정의된 바와 같고; R6 및 R7은 제 1항에 정의된 바와 같되, R6 및 R7 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
  15. 화학식(II)의 중간체를 화학식(VI)의 중간체와 반응시키거나, 화학식(VIII)의 중간체를 화학식(VII)의 중간체(화학식(VII)의 중간체는 화학식 (II)의 중간체를 N2H4와 반응시켜 제조할 수 있다)와 반응시켜, 제 1항에 정의된 화학식 (I)에 있어서 =X1-X2-X3이 식 (x-2)의 3가 라디칼인, 화학식 (I-2)로 표시되는 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007014526492-pct00118
    상기 식에서,
    Figure 112007014526492-pct00119
    , R1, R2, R3, R4, R5, R6, r, s 및 t는 제 1항에 정의된 바와 같고, W1은 이탈 그룹이다.
  16. 화학식(VII)의 중간체를 BrCN과 반응시켜, 제 15항에 정의된 화학식 (I-2)에 있어서 R6이 아민인, 화학식 (I-2-a)로 표시되는 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007014526492-pct00120
    상기 식에서,
    Figure 112007014526492-pct00121
    , R1, R2, R3, R4, R5, r, s 및 t는 제 1항에 정의된 바와 같다.
  17. 화학식(VII)의 중간체를 화학식(IX)의 화합물과 반응시켜, 제 1항에 정의된 화학식 (I)에 있어서 =X1-X2-X3이 식 (x-3)의 3가 라디칼인, 화학식(I-3)으로 표시되는 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007014526492-pct00122
    상기 식에서,
    Figure 112007014526492-pct00123
    , R1, R2, R3, R4, R5, r, s 및 t는 제 1항에 정의된 바와 같다.
  18. 화학식(II)의 중간체를 화학식(X)의 화합물과 반응시켜, 제 1항에 정의된 화학식 (I)에 있어서 =X1-X2-X3이 식 (x-3)의 3가 라디칼인, 화학식(I-3)으로 표시되는 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007014526492-pct00124
    상기 식에서,
    Figure 112007014526492-pct00125
    , R1, R2, R3, R4, R5, r, s 및 t는 제 1항에 정의된 바와 같고, W1은 이탈 그룹이다.
  19. 화학식(II)의 중간체를 NaN3과 반응시켜, 제 1항에 정의된 화학식 (I)에 있어서 =X1-X2-X3이 식 (x-4)의 3가 라디칼인, 화학식(I-4)로 표시되는 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007014526492-pct00126
    상기 식에서,
    Figure 112007014526492-pct00127
    , R1, R2, R3, R4, R5, r, s 및 t는 제 1항에 정의된 바와 같고, W1은 이탈 그룹이다.
  20. 화학식(XI)의 중간체(화학식(XI)의 중간체는 화학식(XIII)의 중간체를 SeO2와 반응시켜 제조하고, 화학식(XIII)의 중간체는 화학식(XIV)의 중간체를 2-프로파논과 반응시켜 제조한다)를 화학식(XII)의 화합물과 반응시켜, 제 1항에 정의된 화학식 (I)에 있어서 =X1-X2-X3는 식 (x-9)의 3가 라디칼이고,
    Figure 112007014526492-pct00128
    이 (y-4)의 3가 라디칼이며, R9가 수소인, 화학식(I-5)로 표시되는 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007014526492-pct00129
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, r, s 및 t는 제 1항에 정의된 바와 같다.
  21. 제 1항에 정의된 화학식 (I)에 있어서
    Figure 112007014526492-pct00130
    이 (y-2) 또는 (y-4)의 3가 라디칼인, 화학식(I-6)으로 표시되는 화합물을 NaBH4 또는 LiAlH4와 반응시켜, 제 1항에 정의된 화학식 (I)에 있어서
    Figure 112007014526492-pct00131
    이 (y-3) 또는 (y-1)의 3가 라디칼이고, R9가 수소인, 상응하는 화학식(I-7)의 화합물로 전환하여 제 1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007014526492-pct00132
    상기 식 (I-6)에서,
    =X1-X2-X3, R1, R2, R3, R4, R5, r, s 및 t는 제 1항에 정의된 바와 같고,
    Figure 112007014526492-pct00133
    는 제 1항에 정의된 (y-2) 또는 (y-4)의 3가 라디칼이며;
    상기 식 (I-7)에서,
    =X1-X2-X3, R1, R2, R3, R4, R5, r, s 및 t는 제 1항에 정의된 바와 같고,
    Figure 112007014526492-pct00134
    는 제 1항에 정의된 R9가 수소인 (y-3) 또는 (y-1)의 3가 라디칼이며, 각각 (y-2) 또는 (y-4)에 상응한다.
  22. 제 1항에 정의된 화학식 (I)에 있어서
    Figure 112007014526492-pct00135
    이 (y-3) 또는 (y-1)의 3가 라디칼이고, R9가 수소인 화학식(I-7)로 표시되는 화합물을 MnO2에 의해 산화시켜, 제 1항에 정의된 화학식 (I)에 있어서
    Figure 112007014526492-pct00136
    이 (y-2) 또는 (y-4)의 3가 라디칼인, 상응하는 화학식(I-6)의 화합물로 전환하여 제 1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007014526492-pct00137
    상기 식 (I-7)에서,
    =X1-X2-X3, R1, R2, R3, R4, R5, r, s 및 t는 제 1항에 정의된 바와 같고,
    Figure 112007014526492-pct00138
    는 제 1항에 정의된 R9가 수소인 (y-3) 또는 (y-1)의 3가 라디칼이며;
    상기 식 (I-6)에서,
    =X1-X2-X3, R1, R2, R3, R4, R5, r, s 및 t는 제 1항에 정의된 바와 같고,
    Figure 112007014526492-pct00139
    는 제 1항에 정의된 (y-2) 또는 R9가 수소인 (y-4)의 3가 라디칼이며, 각각 (y-3) 또는 (y-1)에 상응한다.
  23. 제 1항에 정의된 화학식 (I)에 있어서
    Figure 112007014526492-pct00140
    이 (y-3) 또는 (y-1)의 3가 라디칼이고 R9가 수소인 화학식(I-7)의 화합물을 식 R9-W2의 시약과 반응시켜, 제 1항에 정의된 화학식 (I)에 있어서
    Figure 112007014526492-pct00141
    이 (y-3) 또는 (y-1)의 3가 라디칼이고 R9가 수소 이외의 것인, 화학식 (I-7-a)의 화합물로 전환하여 제 1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007014526492-pct00142
    상기 식 (I-7)에서,
    =X1-X2-X3, R1, R2, R3, R4, R5, r, s 및 t는 제 1항에 정의된 바와 같고,
    Figure 112007014526492-pct00143
    는 제 1항에 정의된 R9가 수소인 (y-3) 또는 (y-1)의 3가 라디칼이며;
    상기 식 (I-7-a)에서,
    =X1-X2-X3, R1, R2, R3, R4, R5, r, s 및 t는 제 1항에 정의된 바와 같고,
    Figure 112007014526492-pct00144
    는 제 1항에 정의된 (y-3) 또는 (y-1)의 3가 라디칼이며, R9는 제 1항에 정의된 바와 같되, 수소 이외의 것이고;
    상기에서 W2는 이탈 그룹이다.
  24. 제 1항에 정의된 화학식 (I)에 있어서 R3이 식(c-2)의 라디칼이고, R4가 하이드록시인 화학식(I-8)의 화합물을 포름아미드의 존재하에서 아세트산중에 교반하여, 제 1항에 정의된 화학식 (I)에 있어서 R3이 식(c-2)의 라디칼이고, R4가 수소인 화학식(I-8-a)의 화합물로 전환하여 제 1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007014526492-pct00145
    상기 식에서,
    =X1-X2-X3,
    Figure 112007014526492-pct00146
    , R1, R2, R5, R16,R17, r, s 및 t는 제 1항에 정의된 바와 같다.
  25. 제 1항에 정의된 화학식 (I)에 있어서 R3이 식(c-2)의 라디칼이고, R4가 하이드록시인 화학식(I-8)의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜, R3이 식(c-2)의 라디칼이고, R4가 할로인 화학식(I-8-b)의 화합물로 전환하여 제 1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007014526492-pct00147
    상기 식에서,
    =X1-X2-X3,
    Figure 112007014526492-pct00148
    , R1, R2, R5, R16,R17, r, s 및 t는 제 1항에 정의된 바와 같다.
  26. 제 1항에 정의된 화학식 (I)에 있어서 R3이 식(c-2)의 라디칼이고, R4가 하이드록시인 화학식(I-8)의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜, R3이 식(c-2)의 라디칼이고, R4가 할로인 화학식(I-8-b)의 화합물로 전환시키고; 연속하여, 화학식(I-8-b)의 화합물을 식 H-NR11R12의 시약으로 처리하여 화학식(I-8-c)의 화합물을 수득하여 제 1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007014526492-pct00149
    상기 식에서,
    =X1-X2-X3,
    Figure 112007014526492-pct00150
    , R1, R2, R5, R11, R12,R16, R17, r, s 및 t는 제 1항에 정의된 바와 같다.
  27. 화학식(I)의 화합물을 공지된 변환 반응에 따라 서로 전환시키거나; 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키거나, 반대로, 화학식(I)의 화합물의 산 부가염을 알칼리로 유리 염기 형태로 전환시켜 제 1항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
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