EA004542B1 - 1, 2-аннелированные производные хинолина - Google Patents

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты и стереохимически изомерным формам, где =Х-Х-Х- представляет собой тривалентный радикал; >Y-Y- представляет собой тривалентный радикал; r и s представляют собой, каждый независимо, 0, 1, 2, 3, 4 или 5; t равно 0, 1, 2 или 3; каждый Rи Rнезависимо представляет собой гидрокси, галоген, циано, Cалкил, тригалогенметил, тригалогенметокси, Салкенил, Cалкилокси, гидрокси Cалкилокси, Cалкилтио, СалкилоксиСалкилокси, Салкилоксикарбонил, аминоСалкилокси, моно- или ди(Салкил)амино, моно- или ди (Cалкил)аминоСалкилокси, арил, арилСалкил, арилокси или арилСалкилокси, гидроксикарбонил, Салкилоксикарбонил; оба Rили Rзаместителя, соседние друг с другом, образуют бивалентный радикал; Rпредставляет собой водород, галоген, Салкил, циано, галоген Cалкил, гидрокси Салкил, цианоСалкил, аминоСалкил, CалкилоксиСалкил, СалкилтиоСалкил, аминокарбонилСалкил, гидроксикарбонил, гидроксикарбонилСалкил, СалкилоксикарбонилСалкил, СалкилкарбонилСалкил, Салкилоксикарбонил, арил, арилСалкилоксиСалкил, моно- или ди(Салкил)аминоСалкил или радикал формулы -O-R, -S-Rили -NRR; Rпредставляет собой необязательно замещенный имидазолил; арил представляет собой необязательно замещенный фенил или нафталенил; имеющим фарнезилтрансферазную и геранилгеранилтрансферазную ингибирующую активность; к их получению, их содержащим композициям и их использованию в медицине.

Description

Настоящее изобретение относится к новым 1,2-аннелированным производным хинолина, их получению, фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые соединения, и к использованию этих соединений в качестве лекарств, а также к способам лечения путем введения указанных соединений.

Онкогены часто кодируют белковые компоненты путей передачи сигнала, которые приводят к стимуляции клеточного роста и митогенеза. Экспрессия онкогена в культивированных клетках приводит к клеточной трансформации, характеризующейся способностью клеток к росту в мягком агаре и росту клеток в виде плотных очагов, не проявляющих контактное ингибирование, характерное для нетрансформированных клеток. Мутация и/или избыточная экспрессия определенных онкогенов часто связана со злокачественными опухолями у человека. Определенная группа онкогенов, известная как газ, была обнаружена у млекопитающих, птиц, насекомых, моллюсков, растений, грибов и дрожжей. Семейство онкогенов млекопитающих таз состоит из трех основных членов («изоформ»): онкогены Н-газ, К-газ и Ν-газ. Данные онкогены газ, кодирующие близкородственные белки, обычно известны как р21^газ. Прикрепившись к плазматическим мембранам, мутированные или онкогенные формы р21^газ обеспечивают сигнал к трансформации и неконтролируемому росту злокачественных опухолевых клеток. Приобретая такую возможность к трансформации, предшественник р21^г08 белка может подвергаться ферментативно катализируемому фарнезилированию цистеинового радикала, находящегося на карбоксиконцевом тетрапептиде. Таким образом, ингибиторы ферментов, которые катализируют данный переход, например, фарнезилтрансферазы, будут предотвращать присоединение р21^газ и блокировать аномальный рост газ-трансформированных опухолей. Следовательно, широко используемые в данной области ингибиторы фарнезилтрансферазы могут быть весьма полезными в качестве противораковых агентов в случае опухолей, в которых газ способствует трансформации.

В-изоформа К-газ была обнаружена как преобладающая изоформа, являющаяся мутантной в злокачественных опухолях человека, в частности в злокачественных опухолях толстой кишки (50% случаев) и поджелудочной железы (90% случаев). Однако, также было обнаружено, что активация белка газ в злокачественных опухолях, трансформированных В-изоформой К-газ, устойчива к ингибированию фарнезилтрансферазы. Изоформа устойчива к ингибиторам фарнезилтрансферазы, однако, делает изоформу также субстратом для геранилгеранилтрансферазы I. Следовательно, ингибиторы геранилгеранилтрансферазы способны ингибировать аберрантное образование трансформированных К-газ опухолей, которые являют ся устойчивыми к ингибиторам фарнезилтрансферазы.

Так как мутированные онкогенные формы газ часто обнаруживаются во многих человеческих злокачественных опухолях, особенно часто, более чем в 50% случаев карциномы толстой кишки и поджелудочной железы (КоЫ е! а1., 8с1епсе, νοί. 260, 1834-1837, 1993), было замечено, что ингибиторы фарнезилтрансферазы могут быть весьма полезны для лечения этих видов злокачественных опухолей.

В ЕР-0371564 описаны производные (1Назол-1-илметил)замещенного хинолина и хинолинона, которые супрессируют элиминацию ретиноевой кислоты из плазмы. Некоторые из этих соединений также обладают способностью ингибирования образования андрогенов из прогестинов и/или ингибирования активности ароматазного ферментного комплекса.

В УО 97/16443, УО 97/21701, УО 98/40383 и УО 98/49157 описаны производные 2-хинолона, которые проявляют ингибирующую фарнезилтрансферазу активность.

Неожиданно было обнаружено, что данные новые 1,2-аннелированные хинолиновые соединения, содержащие азот- или углеродсвязанный имидазол, демонстрируют ингибирующую фарнезилпротеинтрансферазу активность и ингибирующую геранилгеранилтрансферазу активность.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы

или их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и стереохимическим изомерным формам, где =Х¹-Х²-Х³- представляет собой тривалентный радикал формулы Х-СК⁶ СГО- (х-1), =СК⁶-СК⁷=СК⁸- (х-6), Х-Х-СК⁶- (х-2), СК-ХСК⁷- (х-7), =^т-С(=О)- (х-3), СК-ХНС(=О)- (х-8) или =Ν-Ν=Ν- (х-4), =СК⁶^=^(х9); Х-СК⁶ X- (х-5), где каждый из К⁶, К⁷ и К⁸ независимо представляет собой водород, С_1-4алкил, гидрокси, С1-4алкилокси, арилокси, С1-4алкилоксикарбонил, гидроксиС_1-4алкил, С_1-4алкилоксиС_1-4 алкил, моно- или ди(С_1-4алкил) аминоС_1-4алкил, циано, амино, тио, С_1-4алкилтио, арилтио или арил;

>Υ¹-Υ²- представляет собой тривалентный радикал формулы >СН-СНК⁹- (у-1), ->С Ν- (у-

2), >СН-т⁹- (у-3) или >С=СК⁹- (у-4);

где каждый В⁹ независимо представляет собой водород, галоген, галогенкарбонил, аминокарбонил, гидроксиС_1-4алкил, циано, карбоксил, С1_-4алкил, С_1-4алкилокси, С_1-4алкилоксиС_1-4 алкил, С_1-4алкилоксикарбонил, моно- или ди(С_1-4 алкил)амино, моно- или ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4 алкил, арил;

г и 8 представляют собой, каждый независимо, 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

ΐ равно 0, 1, 2 или 3;

каждый из В¹ и В² независимо представляет собой гидрокси, галоген, циано, С1-6алкил, тригалогенметил, тригалогенметокси, С2-6алкенил, С1-6алкилокси, гидроксиС1-6алкилокси, С1-6алкилтио, С1-6алкилоксиС1-6алкилокси, С1-6 алкилоксикарбонил, аминоС1-6алкилокси, моноили ди(С1-6алкил) амино, моно- или ди(С1-6 алкил) аминоС1-6алкилокси, арил, арилС1-6алкил, арилокси или арилС1-6алкилокси, гидроксикарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, аминокарбонил, аминоС1-6алкил, моно- или ди(С1-6алкил)аминокарбонил, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил; или два соседних заместителя В¹ или В² на фенильном кольце могут вместе независимо образовывать бивалентный радикал формулы -О-СН2-О- (а-1), -О-СН2-СН2-О- (а-2), -О=СН=СН- (а-3), -О-СН2-СН2- (а-4), -О-СН2СН2-СН₂- (а-5) или -СН=СН-СН=СН- (а-6); В³ представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, циано, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6 алкил, цианоС1-6алкил, аминоС1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6 алкил, С1-6алкилтиоС1-6алкил, аминокарбонил С1-6алкил, гидроксикарбонил, гидроксикарбонил С1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкил, С1-6 алкилкарбонилС1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонил, арил, арилС1-6алкилоксиС1-6алкил, моноили ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил; или радикал формулы -О-В¹⁰ (Ь-1), -8-В¹⁰ (Ь-2), -ИВ¹¹В¹² (Ь-3), где В¹⁰ представляет собой водород, С1-6 алкил, С1-6алкилкарбонил, арил, арилС1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонилС1-6 алкил, или радикал формулы -А1к-ОВ¹³ или -А1к-№К.¹⁴В¹⁵; В¹¹ представляет собой водород, С_1-6алкил, арил или арилС1-6алкил;

В¹² представляет собой водород, С1-6алкил, арил, гидрокси, амино, С1-6алкилокси, С1-6алкилкарбонилС1-6алкил, арил-С1-6алкил, С1-6алкилкарбониламино, моно- или ди(С1-6алкил) амино, С1-6алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, галогенС1-6алкилкарбонил, арил С1-6алкилкарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6 алкилоксиС1-6алкилкарбонил, 5 моно- или ди (С_1-6алкил)аминокарбонил, где алкильная часть необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из арила или С_1-3алкилоксикарбонила, аминокарбонилкарбонила, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкилкарбонила, или радикал формулы -А1к-ОВ¹³ или -А1к-№К.¹⁴В¹⁵; где А1к представляет собой С_1-6алкандиил;

В¹³ представляет собой водород, С_1-6алкил, С_1-6алкилкарбонил, гидроксиС_1-6алкил, арил или арилС_1-6алкил;

В¹⁴ представляет собой водород, С_1-6алкил, арил или арил С_1-6алкил;

В¹⁵ представляет собой водород, С_1-6алкил, С_1-6алкилкарбонил, арил или арилС_1-6алкил;

В⁴ представляет собой радикал формулы

где В¹⁶ представляет собой водород, галоген, арил, С_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, С_1-6алкилоксиС1-6алкил, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, гидроксикарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкилтиоС1-6 алкил, С_1-6алкил8(О)С_1-6алкил или С_1-6алкил 8(О)С_1-6алкил;

В¹⁶ может также быть связан с одним атомом азота имидазольного кольца формулы (с-1) или (с-2), в таком случае значение В¹⁶, когда он связан с азотом, ограничено водородом, арилом, С1-6алкилом, гидроксиС1-6алкилом, С1-6алкилоксиС1-6алкилом, С1-6алкилоксикарбонилом, С1-6алкил8(О)С_1-6алки-лом или С_1-6алкилом 8 (О)₂ С_1-6 алкилом;

В¹⁷ представляет собой водород, С_1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, арилС_1-6алкил, трифторметил или ди(С1-4алкил)аминосульфонил;

В⁵ представляет собой С_1-6алкил, С_1-6 алкилокси или галоген; арил представляет собой фенил, нафталенил или фенил, замещенные 1 или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6 алкила, С_1-6алкилокси или трифторметила.

Дополнительная группа соединений содержит такие соединения формулы (I), где каждый из В¹ и В² представляет собой, независимо, гидрокси, галоген, циано, С_1-6алкил, тригалогенметил, тригалогенметокси, С2-6алкенил, С_1-6алкилокси, гидроксиС_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилоксиС_1-6алкилокси, С_1-6 алкилоксикарбонил, аминоС1-6алкилокси, моноили ди(С1-6алкил)амино, моно- или ди(С1-6 алкил)аминоС1-6алкилокси, арил, арилС1-6алкил, арилокси или арилС1-6алкилокси, гидроксикарбонил, С1-6алкилоксикарбонил; или два соседних заместителя В¹ или В² на фенильном кольце могут вместе независимо образовывать бивалентный радикал формулы

-О-СН2-О- (а-1),

-О-СН2-СН2-О- (а-2),

-О=СН=СН- (а-3),

-О-СН2-СН2- (а-4),

-О-СН2-СН2-СН2- (а-5) или

-СН=СН-СН=СН- (а-6);

В¹⁶ представляет собой водород, галоген, арил, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио, амино, моно- или ди(С1-4алкил) амино, гидроксикарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6ал килтиоС1_₆алкил, С_1-6алкил8(О)С_1-6алкил или С1.балкил8(О)₂С1_балкил;

К¹⁶ может быть также связан с одним из атомов азота имидазольного кольца формулы (с1), в таком случае значение К¹⁶, связанного с азотом, ограничивается водородом, арилом, С_1-6 алкилом, гидроксиС_1-6алкилом, С_1-6алкилоксиС_1-6 алкилом, С_1-6алкилоксикарбонилом, С_1-6алкил 8(О)С_1-6алкилом или С_1-6алкил8(О)₂С_1-6алкилом;

К¹⁷ представляет собой водород, С_1-6алкил, трифторметил или ди(С_1-4алкил)аминосульфонил.

Как использовалось в вышеуказанном определении и далее, галоген является родовым определением для фтора, хлора, брома и йода; С_1-4алкил обозначает насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1метилэтил, 2-метилпропил и тому подобное; С_1-6 алкил включает С_1-4алкил и более высокие гомологи, содержащие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например, пентил, 2-метилбутил, гексил, 2-метилпентил и тому подобное; С_1-6 алкандиил обозначает бивалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и их разветвленные изомеры; С2-6алкенил обозначает углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, имеющие одну двойную связь и содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3пентенил, 3-метил-2-бутенил и тому подобное. Термин 8(0) относится к сульфоксиду, а 8(0)₂ к сульфону.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, как показано выше, включают терапевтически активную нетоксичную соль добавления кислоты, которую способно образовывать соединение формулы (I). Соединения формулы (I), которые обладают основными свойствами, могут быть преобразованы в их фармацевтически приемлемые соли прибавления кислот путем обработки указанных форм оснований соответствующей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоту; серную; азотную; фосфорную и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусную, пропановую, гидроксиуксусную, молочную, пировиноградную, щавелевую, малоновую, янтарную (то есть бутандиовую кислоту), малеиновую, фумаровую, молочную, винную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, п-толуолсуль-фоновую, цикламиновую, салициловую, п-ами-носалициловую, памовую и тому подобные кислоты.

Термин соли присоединения кислоты также включает гидраты и сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.

Термин стереохимически изомерные формы соединения формулы (I), как указано выше, характеризует все возможные соединения, состоящие из указанных атомов, путем указанной последовательности связей, однако имеющих различные, не взаимозаменяемые трехмерные структуры, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не оговорено или не указано противное, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми могут обладать указанные соединения. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основных молекулярных структур указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединения формулы (I) в чистой форме или в виде смеси друг с другом включены в объем настоящего изобретения.

Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в виде таутомерных форм. Такие формы, хотя и не указаны специально в вышеуказанной формуле, включены в объем настоящего изобретения.

Всегда, когда здесь используется термин «соединения формулы (I)», это означает, что включены также фармацевтически приемлемые соли прибавления кислоты и все стереоизомерные формы.

Группа представляющих интерес соединений включает такие соединения формулы (I), где применяются один или несколько следующих ограничений:

=Х¹-Х²-Х³ представляет собой тривалентный радикал формулы (х-1), (х-2), (х-3), (х-4) или (х-9), где каждый К⁶ независимо представляет собой водород, С_1-4алкил, С_1-4алкилоксикарбонил, амино или арил и К⁷ представляет собой водород;

>Υ¹-Υ²- представляет собой тривалентный радикал формулы (у-1), (у-2), (у-3) или (у-4), где каждый К⁹ независимо представляет собой водород, галоген, карбоксил, С_1-4алкил или С_1-4алкилоксикарбонил; г равно 0, 1 или 2; 5 равно 0 или 1; ΐ равно 0;

К¹ представляет собой галоген, С_1-6алкил или два заместителя К¹ в положении орто относительно друг друга на фенильном кольце могут вместе независимо образовывать бивалентный радикал формулы (а-1);

К² представляет собой галоген;

К³ представляет собой галоген или радикал формулы (Ь-1) или (Ь-3), где

К¹⁰ представляет собой водород или радикал формулы -А1к-0К¹³;

К¹¹ представляет собой водород;

К¹² представляет собой водород, С_1-6 алкил, С_1-6алкилкарбонил, гидрокси, С_1-6алкилокси или

Ί моно- или ди(С1.₆алкил)аминоС1.₆алкилкарбонил;

А1к представляет собой С_1-6алкандиил и К¹³ представляет собой водород;

К⁴ представляет собой радикал формулы (с-1) или (с-2), где

К¹⁶ представляет собой водород, галоген или моно- или ди(С1-4алкил)амино;

К¹⁷ представляет собой водород или С_1-6алкил;

арил представляет собой фенил.

Конкретная группа соединения включает такие соединения формулы (I), где =Х¹-Х²-Х³ представляет собой тривалентный радикал формулы (х-1), (х-2), (х-3) или (х-9), >Υ¹-Υ² представляет собой тривалентный радикал формулы (у-2), (у-3) или (у-4), г равно 0 или 1, 8 равен 1, 1 равно 0,

К¹ представляет собой галоген, С(_1-4)алкил или бивалентный радикал формулы (а-1),

К² представляет собой галоген или С_1-4алкил,

К³ представляет собой водород или радикал формулы (Ь-1) или (Ь-3),

К⁴ представляет собой радикал формулы (с-1) или (с-2),

К⁶ представляет собой водород, С_1-4алкил или фенил,

К⁷ представляет собой водород,

К⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил,

К¹⁰ представляет собой водород или -А1кОК¹³,

К¹¹ представляет собой водород, и

К¹² представляет собой водород или С1-6алкилкарбонил, и

К¹³ представляет собой водород.

Предпочтительными соединениями являются такие соединения формулы (I), где =Х¹-Х²-Х³ представляет собой тривалентный радикал формулы (х-1), >Υ¹-Υ² представляет собой тривалентный радикал формулы (у-4), г равно 0 или 1, 8 равно 1, 1 равно 0,

К¹ представляет собой галоген, предпочтительно хлор и более предпочтительно 3-хлор,

К² представляет собой галоген, предпочтительно 4-хлор или 4-фтор,

К³ представляет собой водород или радикал формулы (Ь-1) или (Ь-3),

К⁴ представляет собой радикал формулы (с-1) или (с-2),

К⁶ представляет собой водород,

К⁷ представляет собой водород,

К⁹ представляет собой водород,

К¹⁰ представляет собой водород,

К¹¹ представляет собой водород и

К¹² представляет собой водород.

Другие предпочтительные соединения представляют собой такие соединения формулы (I), где =Х¹-Х²-Х³ представляет собой тривалентный радикал формулы (х-2) или (х-3), >Υ¹-Υ² представляет собой тривалентный радикал формулы (у-2), (у-3) или (у-4), г и 8 равны 1, 1 равно 0,

К¹ представляет собой галоген, предпочтительно хлор и более предпочтительно 3-хлор, или К¹ представляет собой С_1-4алкил, предпочтительно 3-метил,

К² представляет собой галоген, предпочтительно хлор и более предпочтительно 4-хлор,

К³ представляет собой радикал формулы (Ь-1) или (Ь-3),

К⁴ представляет собой радикал формулы (с-2), ₆

К⁶ представляет собой С_1-4алкил,

К⁹ представляет собой водород,

К¹⁰ и К¹¹ представляют собой водород и

К¹² представляет собой водород или гидрокси.

Более предпочтительными соединениями формулы (I) являются

7-[(4-фторфенил)( 1Н-имидазол-1 -ил)метил] 5-фенилимидазо-[1,2-а]хинолин;

а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол5-ил)-5-фенилимидазо [1,2-а]хинолин-7-метанол;

5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)имидазо [1,2-а]хинолин7-метанол;

5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)имидазо [1,2-а]хинолин7-метанамин;

5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тетразоло [1,5-а]-хинолин-7-метанамин;

5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-1-метила-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]хинолин-7-метанол;

5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тетразоло[1,5-а]хинолин-7-метанамин;

5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тетразоло [1,5-а] хиназолин-7-метанол;

5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тетразоло [1,5-а] хиназолин-7-метанол;

5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-тетразоло [1,5-а] хиназо лин-7-метанамин;

5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-Ы-гидрокси-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тетрагидро [1,5-а] хинолин-7-метанамин;

а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-5-(3-метилфенил)тетразоло [1,5-а]-хинолин-7-метанамин;

фармацевтически приемлемые соли прибавления кислот и стереохимически изомерные формы.

Соединения формулы (I), где =Х'-Х²-Х³ представляет собой тривалентный радикал фор мулы (х-1) и К⁶ и К⁷ представляют собой водород, представленные соединениями формулы (I1), обычно могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с реагентом формулы (III) или его функциональным производным, где А¹ представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как хлор, с последующей внутримолекулярной циклизацией, которая может быть проведена в инертном растворителе, таком как ксилол, и в присутствии подходящей кислоты, например уксусной кислоты. Реакцию можно удобно проводить при повышенной температуре в пределах от 80°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Альтернативно, соединения формулы (I), где =Х¹-Х²-Х³ представляет собой тривалентный радикал формулы (х-1), >Υ¹-Υ² представляет собой тривалентный радикал формулы (у-4), К⁹ представляет собой водород и К⁶ и/или К⁷ не является водородом, представленные формулой (^1-а), могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (IV) с реагентом формулы (V), с последующей внутримолекулярной циклизацией, которую можно проводить в инертном растворителе, таком как этанол. Реакцию удобно проводить при температуре в пределах от комнатной до 80°С.

Соединения формулы (I), где =Х¹-Х²-Х³ представляет собой тривалентный радикал формулы (х-2), представленные соединениями формулы (I-2), обычно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (VI). Указанная реакция может проводиться в подходящем растворителе, таком как 1-бутанол, при повышенной температуре в пределах от 80°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Альтернативно, соединения формулы (Ί-2) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (VIII) с промежуточным соединением формулы (VII). Указанная реакция может проводиться в подходящем растворителе, таком как н-бутанол, при температуре в пределах от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником. Промежуточные соединения формулы (VII) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с Ν₂Η₄. Указанная реакция может проводиться в инертном растворителе, например диоксане. Реакцию обычно можно проводить при температуре в пределах от комнатной температуры до 100°С.

Соединения формулы (П2), где К⁶ представляет собой амин, представленные соединениями формулы (П2-а), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII) с ΒγΟΝ в инертном растворителе, таком как метанол. Реакцию обычно можно проводить при температуре в пределах от 0 до 100°С.

νη₂

Соединения формулы (I), где =Х¹-Х²-Х³ представляет собой тривалентный радикал формулы (х-3), представленные соединениями формулы (1-3) обычно могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII) с соединением формулы (IX) в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакцию обычно можно проводить при температуре в пределах от 0 до 50°С.

Альтернативно, соединения формулы (4-3) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (X) с промежуточным соединением формулы (II). Указанную реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как 1-бутанол, при температуре в пределах от 80°С до температуры кипения с обрат-

представляет собой тривалентный радикал фор11 мулы (х-4), представленные соединениями формулы (1-4), обычно могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с ΝαΝ₃ в инертном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид. Реакцию обычно можно проводить при повышенной температуре в пределах от 60 до 150°С.

Соединения формулы (1-4) могут также быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVIII) с Νί··ιΝΟ₂ в кислой водной среде, такой как, например, НС1 в воде.

(XVIII)

Соединения формулы (I), где =Х¹-Х²-Х³ представляет собой тривалентный радикал формулы (х-9), >Υ^Χ-Υ² представляет собой тривалентный радикал формулы (у-4) и К⁹ представляет собой водород, представленные соединениями формулы (П5), обычно могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XI) с соединением формулы (XII) в инертном растворителе, таком как метанол. Удобная реакционная температура находится в пределах от комнатной температуры до 80°С. Промежуточные соединения формулы (XI) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII) с 8еО₂ в инертном растворителе, таком как диоксан. Реакцию обычно можно проводить при повышенной температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Промежуточные соединения формулы (XIII) обычно могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIV) с 2пропаноном в кислом растворе, таком как смесь уксусной кислоты и Η₂8Ο₄. Реакцию обычно можно проводить при повышенной температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения формулы (П6), определенные как соединения формулы (I), где >Υ¹-Υ² представляет собой тривалентный радикал формулы (у-2) или (у-4), могут быть преобразованы в соответствующие соединения формулы (I-?), где >Υ¹-Υ² представляет собой тривалентный радикал формулы (у-3) или (у-1) и К⁹ представляет собой водород, используя известные в данной области способы восстановления, такие как обработка ΝηΒΗ₄ или Ь1Л1Н₄ в подходящем растворителе, таком как метанол или тетрагидрофуран.

И наоборот, соединения формулы (I-?) могут быть преобразованы в соответствующие соединения формулы (П6) известными в данной области способами окисления, такими как окисление с помощью МпО₂ в инертном растворителе, таком как дихлорметан.

Кроме того, соединения формулы (I-?) могут быть преобразованы в соединения формулы (Σ-7-а), где >Υ¹-Υ² представляет собой тривалентный радикал формулы (у-3) или (у-1), и К⁹ не является водородом, путем взаимодействия этих соединений формулы (I-?) с реагентом формулы К⁹-а², где а² представляет собой соответствующую удаляемую группу, такую как иод, в инертном растворителе, например диметилформамиде, и в присутствии №Н. Реакцию обычно можно проводить при температуре в пределах от 0 до комнатной температуры.

Соединения формулы (I), где К³ представляет собой радикал формулы (с-2) и К⁴ представляет собой гидрокси, представленные со13 единениями формулы (1-8), могут быть преобразованы в соединения формулы (Ι-8-а), где К⁴ представляет собой водород, подвергая соединения формулы (Ι-8) соответствующим условиям восстановления, например перемешиванию в уксусной кислоте в присутствии формамида.

Далее, соединения формулы (Ι-8) могут быть преобразованы в соединения формулы (Ι8-Ь), где К⁴ представляет собой галоген, путем взаимодействия соединений формулы (Ι-8) с соответствующим галогенирующим агентом, например, тионилхлоридом или трибромидом фосфора. Соединения формулы (Ι-8-Ь) могут быть успешно обработаны реагентом формулы Η-ΝΚ¹¹Κ¹² в инертном растворителе с получением, таким образом, соединения формулы (Ι-8-с).

Промежуточные соединения формулы (ΙΙ) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XV) с соответствующим галогенирующим реагентом, таким как РОС1₃.

(XV)

Промежуточные соединения формулы (XV), где >Υ¹-Υ² представлен формулой (у-1) или (у-4) и К⁴ представлен формулой (с-1), могут быть получены как описано в АО 97/16443, со строки 16, стр. 6 до строки 3, стр. 16.

Промежуточные соединения формулы (XV), где >Υ¹-Υ² представлен формулой (у-1) или (у-4) и К⁴ представлен формулой (с-2), могут быть получены как описано в Ж.) 97/21701, со строки 28, стр. 7 до строки 3, стр. 16.

Промежуточные соединения формулы (XV), где >Υ¹-Υ² представлен формулой (у-2) или (у-3) и К представлен формулой (с-1) или (с-2), могут быть получены как описано в Ж.) 98/49157, со строки 27, стр. 6 до строки 14, стр.

13.

Альтернативно, промежуточные соединения формулы (ΙΙ), где А¹ представляет собой хлор и К³ представляет собой гидрокси, представленные промежуточными соединениями формулы (ΙΙ-а), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (Ν^), где А³ представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как Вг, с промежуточным кетоном формулы (XVII). Эту реакцию осуществляют путем преобразования промежуточного соединения формулы (XV!) в металлоорганическое соединение путем перемешивания его с сильным основанием, таким как бутиллитий, и затем добавлением промежуточного кетона формулы ^ΥΕΙ). Гидроксипроизводное может быть затем преобразовано в промежуточное соединение, где К⁴ имеет другое значение, путем осуществления известных в данной области преобразований.

(XVI) (ХУЛ)

Промежуточные соединения формулы (XV) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы ^У) с 0Η₃0Ν в присутствии ΝαΗ и подходящим основанием, таким как пиридин. Реакцию обычно можно проводить при повышенной температуре в пределах от 50 до 100°С.

Промежуточные соединения формулы ^У) могут быть получены по методам, описанным в АО 97/16443 и АО 97/21701.

Соединения формулы (Ι) и некоторые промежуточные соединения имеют в структуре по меньшей мере один стереохимический центр. Этот стереохимический центр может иметь К или 8 конфигурацию.

Соединения формулы (Ι), полученные способами, описанными выше, обычно представляют собой рацемические смеси энантиомеров, которые могут быть разделены с помощью следующих известных в данной области методов. Рацемические соединения формулы (Ι) могут быть преобразованы в соответствующую диастереомерную соль путем взаимодействия с соответствующей хиральной кислотой. Указанную диастереомерную соль затем разделяют, например, путем селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры выделяют с помощью щелочи. Альтернативный способ выделения энантиомера соединения формулы (Ι) включает жидкую хроматографию с использованием стационарной хиральной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих стереохимически чистых изомерные форм соответствующих исходных продуктов, при условии, что реакция протекает стереоселективно. Предпочтительно, если желателен конкретный стереоизомер, указанное соединение синтезируют стереоспецифическими методами получения. В этих методах успешно используются энантиомерно чистые исходные продукты.

Соединения формулы (Ι), их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и стереоизомерные формы обладают различными фармакологическими свойствами, где они неожиданно имеют фарнезилпротеинтрансферазный (ФПТаза) и геранилгеранилтрансферазный (ГГТаза) ингибирующий эффект.

Кроме того, соединения формулы (I), в частности такие соединения формулы (I), где =Х'Х²-Х³ представляет собой тривалентный радикал формулы (х-4), проявляют сильное ингибирование ГГТазы.

Обнаружено, что другие соединения формулы (I) являются особенно полезными для ингибирования активности ФПТазы.

Данное изобретение относится к способу ингибирования аномального роста клеток, включая трансформированные клетки, путем введения эффективного количества соединения по изобретению. Аномальный рост клеток относится к росту клеток независимо от нормальных механизмов регуляции (например, утрата контактного ингибирования). Он включает аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей) экспрессирующих активированный онкоген гак; (2) опухолевых клеток, в которых белок гак активирован в результате онкогенной мутации другого гена; (3) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аномальная активация гак. Кроме того, в литературе было высказано предположение о том, что онкогены гак не только способствуют росту опухолей ίη νίνο путем прямого воздействия на развитие опухолевой клетки, но также косвенно, то есть путем способствования индуцированному опухолью ангиогенезу (Вак. 1. е! а1., Сапсег Векеагск. 55, 4575-4580, 1995). Следовательно, фармакологическое нацеливание мутантных онкогенов гак могло бы подавлять рост солидной опухоли ίη νίνο частично путем ингибирования индуцированного опухолью ангиогенеза.

Данное изобретение относится также к способу ингибирования роста опухоли путем введения эффективного количества соединения по настоящему изобретению субъекту, например млекопитающему (и, более конкретно, человеку), нуждающемуся в таком лечении. В частности, данное изобретение относится к способу ингибирования роста опухолей, экспрессирующих активированный онкоген гак, путем введения эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Примерами опухолей, которые могут быть ингибированы, являются, не ограничиваясь, злокачественная опухоль легкого (например, аденокарцинома), злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, карцинома поджелудочной железы, такая как, например, экзокринная панкреатическая карцинома), злокачественные опухоли толстой кишки (например, колоректальная карцинома, такая как, например, аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), опухоли из системы крови лимфоидного ряда (например, острый лимфолейкоз, В-клеточная лимфома, лимфома Беркитта), миелолейкозы (например, острый миелолейкоз (ОМЛ)), фолликулярная злокачественная опухоль щитовидной железы, миелодиспластический синдром (МДС), опухоли мезенхимального происхождения (например, фибросаркомы и рабдомиосаркомы), меланомы, тератокарциномы, нейробластомы, глиомы, доброкачественные опухоли кожи (например, кератоакантомы), карцинома молочной железы, карцинома почек, карцинома яичника, карцинома мочевого пузыря и эпидермальная карцинома.

Данное изобретение может также относиться к способу ингибирования пролиферативных заболеваний, как доброкачественных, так и злокачественных, где белки гак аномально активированы в результате онкогенной мутации в генах. Указанное ингибирование достигается путем введения эффективного количества описанного здесь соединения субъекту при необходимости такого лечения. Например, нейрофиброматозные доброкачественные пролиферативные расстройства или опухоли, в которых гак активируется путем мутации или избыточной экспрессии тирозинкиназных онкогенов, могут быть ингибированы с помощью соединений по данному изобретению.

Соединения по настоящему изобретению являются особенно применимыми для лечения пролиферативных заболеваний, как доброкачественных, так и злокачественных, где К-гак В изоформа является активированной в результате онкогенной мутации.

Итак, в настоящем изобретении описаны соединения формулы (I) для использования в качестве лекарственного препарата, а также для использования самого соединения формулы (I) для получения лекарственного препарата для лечения одного или нескольких вышеуказанных состояний.

Ввиду этих полезных фармакологических свойств предложенные соединения могут быть включены в состав препаратов в виде различных фармацевтических форм для целей введения.

Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения в виде основания или соли прибавления кислот в качестве активного ингредиента объединяли в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, которая может принимать разнообразные формы, в зависимости от вида препарата, необходимого для введения. Фармацевтические композиции, желательно в единичной дозированной форме, пригодны предпочтительно для введения перорально, ректально, подкожно или путем парентеральных инъекций. Например, при получении композиций в пероральной дозированной форме может использоваться любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное, в случае пероральных жидких составов, такая как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазки, связующие вещества, разрыхляющие агенты и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную пероральную дозированную единичную форму, в этом случае, очевидно, используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере, в большей степени, чем другие ингредиенты, хотя другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости могут быть включены. Могут быть получены, например, растворы для инъекций, в которых носители содержат физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического или глюкозного раствора. Также могут быть получены суспензии для инъекций, и в таком случае используются соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. В композициях, пригодных для подкожного введения, носитель необязательно содержит агент для усиления проникновения и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенные с соответствующими добавками любой природы в незначительной пропорции, которые не вызывают значительного вредного эффекта для кожи. Указанные добавки могут способствовать проникновению в кожу и/или могут быть полезны для получения желаемых композиций. Эти композиции могут вводиться различными способами, например в виде трансдермального пластыря, в виде разбрызгивания, в виде мази. Это особенно полезно для приготовления вышеуказанных фармацевтических композиций в виде дозированных единичных форм для легкого введения и однородности дозировки. Дозированная единичная форма, как здесь использовано в описании и формуле, относится к физически дискретным единицам, соответствующим единичным дозам, каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанного для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных единичных форм являются таблетки (включая таблетки с ядром или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластинки, растворы или суспензии для инъекций, расфасовки, соответствующие чайным ложкам, столовым ложкам и тому подобное, и их разделенные единицы.

Специалисты в данной области смогут легко определить эффективное количество по результатам экспериментов, представленных ниже. Обычно предполагается, что эффективное количество может быть от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг массы вещества, и в частности, от 0,05 мг/кг до 10 мг/кг массы вещества. Оно может быть приемлемым для введения требуемой дозы в виде двух, трех, четырех или более субдоз при соответствующих интервалах в течение дня. Указанные субдозы могут быть получены в виде стандартной лекарственной формы, например содержащей от 0,5 до 500 мг, и в частности от 1 до 200 мг активного ингредиента на единичную дозированную форму.

Следующие примеры даны в целях иллюстрации.

Экспериментальная часть

Здесь и далее «ТГФ» означает тетрагидрофуран, «ДИПЭ» означает диизопропиловый эфир, «ДМЭ» означает 1,2-диметоксиэтан и «ЕЮАс» означает этилацетат.

А. Получение промежуточных соединений Пример А1.

a) Смесь (±)-6-[(4-фторфенил)(1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-фенил-2(1Н)-хинолинона (0,0253 моль) в фосфорилхлориде (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь упаривали досуха и продукт использовали без дополнительной очистки с получением 10,4 г (99%) (+)-2-хлор-6-[(4-фторфенил)(1Нимидазол-1-ил)метил]-4-фенилхинолина (пром. соед. 1).

b) Смесь промежуточного соединения (1) (0,0251 моль) в 2,2-диметоксиэтиламине (20 мл) перемешивали при 120°С в течение 12 ч. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой сушили (Мд§О₄) и упаривали досуха. Маслянистый остаток (21 г) очищали с помощью колоночной хроматографии. Чистые фракции собирали и упаривали с получением 10 г (83%) (±)-Ы-(2,2-диметоксиэтил)-6-[(4-фторфенил)(1Н-имидазол-1-ил)метил]-4-фенил-2-хинолинамина (пром. соед. 2).

Пример А2.

а) Получение промежуточного соединения

К смеси (±)-[2-амино-5-[(4-хлорфенил) гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]фенил](3-хлорфенил)метанона (0,00961 моль) и ацетонитрила (0,058 моль) в пиридине (30 мл) добавляли порциями гидрид натрия (0,0384 моль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 6 ч и затем охлаждали. Добавляли Н₂О. Растворитель упаривали. Остаток обрабатывали СН₂С1₂. Органический раствор промывали Н₂О, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток (6,1 г) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Чистые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 2,9 г (63%) промежуточного соединения 3.

Ь) Получение промежуточного соединения

К смеси промежуточного соединения (3) (0,0019 моль) в ДМЭ (5 мл) добавляли этилбромпируват (0,0023 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Смолу отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и использовали без дополнительной очистки с получением промежуточного соединения (4).

Пример А3.

Смесь (±)-6- [(4-хлорфенил)-1Н-имидазол1-илметил]-4-фенил-2(1Н)-хинолинона (0,022 моль) в фосфорилхлориде (100 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали СН₂С1₂ и подщелачивали К₂СО₃ (10%). Органический слой сушили (М§80₄), отфильтровывали и упаривали. Продукт использовали без дополнительной очистки с получением 8 г (85%) (±)-2-хлор-6-[(4хлорфенил)-1Н-имидазол-1-илметил]-4-фенилхинолина (пром. соед. 5).

Пример А4.

промежуточное соединение 6 промежуточное соединение 7

Смесь промежуточного соединения (6) (0,0242 моль) в гидразингидрате (120 мл) и диоксане (240 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи и затем доводили до комнатной температуры. Добавляли Н₂О и смесь экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (М§80₄), фильтровали и растворитель упаривали с получением 11,8 г промежуточного соединения 7.

Пример А5.

промежуточное соединение 8 промежуточное соединение 9

Раствор бутиллития в гексане (1,6 М) (74,4 мл) добавляли по каплям при -70°С в токе Ν₂ к смеси 1-метилимидазола (0,119 моль) в ТГФ (200 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин. Добавляли хлортриэтилсилан (0,119 моль). Смесь медленно доводили до 10°С и охлаждали вновь до -70°С. Добавляли по каплям раствор бутиллития в гексане (1,6 М) (74,4 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч, доводили до -15°С и охлаждали вновь до

-70°С. По каплям добавляли смесь промежуточного соединения (8) (0,052 моль) в ТГФ (200 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин, гидролизовали, экстрагировали ЕЮАс и декантировали. Органический слой сушили (М§80₄), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии. Чистые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 12 г (46,5%) промежуточного соединения (9).

Пример А6. а) Получение промежуточного

Смесь (±)- [2-амино-5-[(4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] фенил] (3-хлорфенил)метанона (0,0415 моль) и 2-пропанона (0,124 моль) в серной кислоте (0,6 мл) и уксусной кислоте (55 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи, доводили до комнатной температуры, выливали на лед, подщелачивали NН₄0Н и экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили (М§80₄), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток (30 г) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Чистые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 12 г (60%) продукта. Часть этой фракции (2 г) кристаллизовали из СН₃СК Остаток отфильтровывали и сушили с получением 1,25 г (37,5%) промежуточного продукта (10).

Ь) Получение промежуточного соединения

Смесь промежуточного соединения (10) (0,0116 моль) и диоксид селена (0,0116 моль) в диоксане (55 мл) и воде (5,5 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали, фильтровали через целит, промывали СН₂С1₂, сушили (М§80₄), фильтровали и растворитель упаривали с получением 5,66 г промежуточного соединения (11).

Пример А7.

промежуточное соединение 12 + промежуточное соединение 13 промежуточное соединение 14

К смеси промежуточного соединения (12) (0,0071 моль) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли по каплям при -70°С бутиллитий в гексане (1,6 М) (5,3 мл). Смесь перемешивали при

-70°С в течение 30 мин. Раствор промежуточного соединения (13) (0,0078 моль) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение 1 ч, гидролизовали и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (М§8О₄), фильтровали и растворитель упаривали досуха. Остаток (3,9 г) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Две чистые фракции собирали и растворители упаривали с получением 1,3 г (65%; исходный продукт (промежуточное соединение 13)) и 0,71 г (19%) промежуточного соединения (14).

Пример А8. Получение промежуточного

Смесь (4-хлорфенил) [2-хлор-4-(3-хлорфенил)-6-хинолинил]метанона (0,016 моль) и ΝαΝ₃ (0,024 моль) в ДМФ (50 мл) перемешивали при 100°С в течение 8 ч, доводили до комнатной температуры и выливали на лед. Остаток отфильтровывали, промывали Н₂О и обрабатывали СН₂С1₂. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток обрабатывали СН₃СЫ. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 5,1 г промежуточного соединения (15) (76%).

Пример А9. Получение промежуточного

Смесь (4-хлорфенил) [2-хлор-4-(3-хлорфенил)-6-хинолинил]метанон моногидрохлорида (0,0349 моль) и гидразинкарбоксальдегида (0,0524 моль) в 1-бутаноле (180 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение выходных. Растворитель упаривали. Добавляли ТГФ (100 мл) и 3н НС1 (200 мл). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали, выливали на лед, подщелачивали ΝΗ₄ΟΗ, фильтровали над целитом, промывали ЕЮАс и декантировали. Органический слой сушили (М§8О₄), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток (11,8 г) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОНМН₄ОН 97/3/0,1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Выход: 5 г промежуточного соединения 16 (34%).

Пример А10.

а) Получение промежуточного соединения

Смесь 6-бром-2-хлор-4-(3-хлорфенил) хинолина (0,0276 моль) в ТГФ (30 мл) охлаждали до -70°С в токе Ν₂. Добавляли по каплям 1,6 н ВиЕ1 в гексане (0,033 моль) при -70°С. Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. Добавляли по каплям раствор 2,4-дифторбензальдегида (0,0276 моль) в ТГФ (100 мл) при -70°С. Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч, гидролизовали холодной и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали Н₂О, сушили (М§8О₄), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: СН2С12/СН3ОН 99,5/0,5; 20-45 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Выход: 5,2 г промежуточного соединения (17) (46%).

Ь) Получение промежуточного соединения

К смеси промежуточного соединения (17) (0,0125 моль) в диоксане (50 мл) добавляли МпО₂ (0,0374 моль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, доводили до комнатной температуры, фильтровали над целитом и промывали СН2С12. Фильтрат упаривали. Выход: 5 г промежуточного соединения (18) (96%).

Пример А11.

пг

а) Смесь (4-хлорфенил)(4-нитрофенил)метанона (0,0382 моль), 1,2-этандиола (0,0764 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (0,19 моль) в толуоле (150 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 24 ч. Смесь промывали 10% К₂СО₃ и затем водой. Органический слой сушили, фильтровали и упаривали с получением (98%) промежуточного соединения 19.

Ь) К смеси №О11 (0,409 моль) в метаноле (100 мл) добавляли промежуточное соединение и затем 3-хлорбензацетонитрил (0,147 моль). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником. Добавляли лед и затем этанол. Смесь оставляли кристаллизоваться. Остаток фильтровали, промывали этанолом и сушили с получением промежуточного соединения 20.

с) К смеси промежуточного соединения 20 (0,124 моль) в ТГФ (308 мл) добавляли Т1С1₃ (15% в Н₂О; 308 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой отделяли, промывали 10% К₂СО₃, сушили, фильтровали и растворитель упаривали с получением промежуточного соединения 21.

б) Смесь промежуточного соединения 21 (0,097 моль) и 2-пропанона (0,291 моль) в Н₂§0₄ (1 мл) и уксусной кислоте (100 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь выливали на лед и ΝΗ₄ΟΗ и дважды экстрагировали СН₂С1₂. Объединенные органические слои отделяли, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток обрабатывали ί.Ή₃ί.'Ν. отфильтровывали и сушили с получением 24 г (63%) промежуточного соединения 22.

е) Смесь промежуточного соединения 22 (0,0255 моль), 1,2-этандиола (0,102 моль) и птолуолсульфоновой кислоты (0,0305 моль) в толуоле (200 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь выливали на лед. Добавляли 10% К2СО3 и смесь дважды экстрагировали СН2С12. Объединенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ и пентана. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 9 г (80%) промежуточного соединения 23.

ί) Смесь промежуточного соединения 23 (0,0206 моль) и §е0₂ (0,0206 моль) в диоксане (100 мл) и Н₂О (10 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Теплую смесь фильтровали через целит, промывали Н20 и СН2С12 и декантировали. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/ЕЮАс 80/20). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 4,68 г (50%) промежуточного соединения 24.

д) Смесь промежуточного соединения 24 (0,0104 моль) и 4-метилбензолсульфоновой кислоты, гидразина (0,0114 моль) в метаноле (60 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Остаток отфильтровывали, промывали этанолом и сушили с получением 4,09 г (85%) промежуточного соединения 25.

11) Смесь промежуточного соединения 25 (0,00865 моль) в 6н НС1 (40 мл) и ТГФ (140 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь выливали на лед, подщела чивали 10% К₂СО₃ и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ЕЮАс 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 1,2 г (33%) промежуточного соединения 26.

ί) К раствору промежуточного соединения 26 (0,00286 моль) в ТГФ (10 мл) и метаноле (10 мл) добавляли при комнатной температуре ΝαΒΗ₄ (0,00344 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли Н₂О и смесь экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель упаривали с получением 1,2 г промежуточного соединения 27.

_)) Смесь промежуточного соединения 27 (0,00286 моль) в СН2С12 (20 мл) перемешивали при 0°С в Ν₂. Добавляли §0С1₂ (5 мл). Смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч, растворитель упаривали с получением промежуточного соединения 28.

a) Смесь промежуточного соединения 29, получаемая аналогично примеру А1 (0,0727 моль), в уксусной кислоте (90 мл) и ксилоле (300 мл) перемешивали и в течение 72 ч. Растворитель упаривали. Остаток помещали в СН2С12, добавляли 10% К2СО3 и фильтровали через целит. Органический слой декантировали, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ СН30Н 99/1). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток перекристаллизовывали из ΓΉ₃ΟΝ. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 6,7 г (56%) промежуточного соединения 30.

b) К раствору промежуточного соединения 30 (0,00719 моль) в метаноле (30 мл) и ТГФ (20 мл) порциями добавляли №ВН₃ (0,0086 моль) при 10°С. Смесь перемешивали при °С в течение 15 мин. Добавляли воду и смесь концентрировали. Концентрат обрабатывали СН2С12. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из 2-пропанона. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 1,45 г (48%) промежуточного соединения 31.

c) Смесь промежуточного соединения 30 (0,0096 моль) в формамиде (19 мл) и уксусной кислоте (20 мл) перемешивали при 160°С в те чение 48 ч. Смесь охлаждали. Добавляли лед. Смесь экстрагировали СН₂С1₂ и декантировали. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель упаривали с получением 4,2 г промежуточного соединения 32.

ά) Смесь промежуточного соединения 32 (0,0096 моль) в 3н НС1 (60 мл) и 2-пропанола (60 мл) перемешивали при 80°С в течение 2,5 ч. Смесь выливали на лед, подщелачивали NН4ОН и экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ СНзОНЖНдОН 98/2/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из СН₃СN и ДИПЭ. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 1,15 г (29%) промежуточного соединения 33.

Смесь промежуточного соединения 29 (0,0472 моль) в уксусной кислоте (30 мл) и ксилоле (200 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Растворитель упаривали. Остаток обрабатывали СН₂С1₂, промывали 10% К₂СО₃, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОНЖН₄ОН 99/1/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали с получением 15,6 г (75%) промежуточного соединения 34.

В. Получение целевого соединения.

Пример В1.

Смесь промежуточного соединения (2) (0,0207 моль) в уксусной кислоте (10 мл) и смешанных ксилолов (100 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч и охлаждали. Смесь упаривали и остаток обрабатывали водой, подщелачивали \аО11 (2н) и экстрагировали СН2С12. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Чистые фракции собирали и упаривали. Остаток преобразовывали в соль этандиовой кислоты (2:3) в С₂Н₅ОН/СН₃ОН/2-пропаноне с получением 3,5 г (30%) (±)-7-[(4-фторфенил)(1Нимидазол-1 -ил)метил]-5-фенилимидазо[1,2-а]хинолин этандиоата (2:3).

Гемигидрат; т.пл. 204,3°С (соед. 3).

Пример В2. Получение промежуточного

Смесь промежуточного соединения (4) (0,0019 моль) в этаноле (5 мл) перемешивали при 80 °С в течение 5 ч, затем охлаждали и обрабатывали СН2С12. Органический раствор промывали 10% К2СО3, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из 2пропанона и ДИПЭ. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 0,14 г (12%) соединения (95); т.пл. 143°С.

Пример В3.

Смесь промежуточного соединения (5) (0,029 моль) и формилгидразина (0,043 моль) в 1-бутаноле (150 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Смесь упаривали, остаток обрабатывали СН2С12 и промывали водой. Органический слой сушили, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Чистые фракции собирали и упаривали. Остаток растворяли в 2-пропаноне и преобразовывали в соль этандиовой кислоты (2:3) с получением 4,4 г (26,1%) (±)-7-[(4-хлорфенил)-1Нимидазол-1-илметил]-5-фенил[1,2,4]-триазоло[4,3-а]хинолина этандиоата (2:3), гемигидрат (соед. 5).

Пример В4.

Смесь промежуточного соединения (7) (0,0071 моль) и триэтилортоацетата (0,0086 моль) в н-бутаноле (35 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Растворитель упаривали. Остаток обрабатывали СН2С12, промывали Н2О и насыщенным раствором ИаС1, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из 2-пропанона. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 1,95 г (53%) (±)-5-(3хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-1-метил-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]хинолин-7-метанола (соед. 19).

Пример В5. Получение промежуточного

К раствору промежуточного соединения (7) (0,00815 моль) в метаноле (80 мл) добавляли порциями цианидбромид (0,00815 моль) при 5°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение 10 мин и затем доводили до комнатной температуры. Растворитель упаривали. Остаток обрабатывали 10% К₂СО₃, отфильтровывали, промывали К₂СО₃ (10%) и Н₂О и сушили. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из ТГФ/ДИПЭ. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 1,45 г (34%) соединения (20).

Пример В6. Получение промежуточного соединения

К раствору промежуточного соединения (7) (0,00367 моль) в ТГФ (30 мл) добавляли при комнатной температуре 1,1'-карбонилбис-1Нимидазол (0,0055 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли лед и воду и смесь экстрагировали Е1ОЛс. Объединенный органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток обрабатывали СН2С12. Остаток отфильтровывали и сушили. Остаток кристаллизовали из ТГФ/диэтилового эфира. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 0,85 г (45%) соединения (22).

Пример В7.

Смесь промежуточного соединения (5) (0,02 9 моль) и этилкарбазат (0,0436 моль) в 1бутаноле (150 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение одной ночи. Смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали СН2С12 и промывали водой. Органический слой сушили, отфильтровывали и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии. Чистые фракции собирали и упаривали. Остаток растворяли в 2-пропаноне и преобразовывали в соль этандиовой кислоты (1:1) с получением 1 г (6,3%) (±)-7-[(4-хлорфенил-1Н-имидазол-1-илметил]-5-фенил-[1,2,4] триазоло[4,3-а]хинолин-1(2Н)-он этандиоата (1:1), гемигидрат; т.пл. 198,3°С (соед. 7).

Пример В8.

Смесь промежуточного соединения (9) (0,006 моль) и азида натрия (0,018 моль) в ДМФ (20 мл) перемешивали при 140°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Остаток отфильтровывали, промывали Н₂О и обрабатывали СН₂С1₂. Органический раствор сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из СН₃С№ и 2-пропанона. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 1,2 г (38,2%) (±)-5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-а(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тетразоло [1,5- а] хиназолин-7-метанола; т.пл. 139°С (соед. 29).

Пример В9.

Смесь промежуточного соединения (11) (0,0116 моль) и п-толуолсульфонгидразида (0,0128 моль) в СН₃ОН (60 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч и затем доводили до комнатной температуры. Добавляли Н2О. Смесь экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии. Две чистые фракции собирали и растворители упаривали. Желаемые фракции кристаллизовали из 2-пропанона и С11₃С\. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 1,25 г (21%) (+)-5-(3-хлорфенил)-а(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил) [1,2,3]-триазоло [1,5-а] хинолин-7-метанола; т.пл. 222°С (соед. 26).

Пример В10.

Смесь соединения (29) (0,008 моль) в метаноле (60 мл) охлаждали до 5°С. Порциями добавляли тетрагидроборат натрия (0,008 моль). Смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, гидролизовали, экстрагировали СН2С12 и декантировали. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из 2-пропанона. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 1,8 г (44,6%) (±)-5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тетразоло [1,5а]-хиназолин-7-метанола; т.пл. 212°С (соед. 30).

Пример В11.

К смеси промежуточного соединения (10) (0,007 моль) в ДМФ (33 мл) при 5°С в токе Ν₂ добавляли дисперсию гидрида натрия (80%) в минеральном масле (0,0083 моль). Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин. Добавляли йодметан (0,008 моль). Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин и затем гидролизовали. Остаток отфильтровывали, промывали Н2О и обрабатывали СН2С12. Органический раствор сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из СН₃СN и ДИПЭ. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 0,8 г (22%) (±)-5-(3-хлорфенил)-а-(4хлорфенил)-4,5-дигидро-4-метил-а-(1-метил1Н-имидазол-5-ил)тетразоло [1,5-а] хиназолин-7метанола; т.пл. 235°С (соед. 33).

Пример В12. Получение промежуточного соединения

Смесь (±)-5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тетразоло [1,5-а]хинолин-7-метанола (0,005 моль) в формамиде (10 мл) и уксусной кислоте (20 мл) перемешивали при 160°С в течение 5 ч, выливали на лед, подщелачивали NН₄ОН и экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Ос29 таток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из СН₃СК и диэтилового эфира. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 0,8 4 г (35%) соединения (94); т.пл. 166°С.

Пример В13.

Получение промежуточного соединения

Ν=Ν

Соединение (29) (0,006 моль) добавляли при пониженной температуре к тионилхлориду (30 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Растворитель упаривали с получением соединения (31) .

Пример В14.

Смесь 2-пропанола и ΝΗ₃ (35 мл) быстро добавляли по каплям при 0°С к смеси соединения (31) (0,006 моль) в ТГФ (35 мл). Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин и затем доводили до комнатной температуры. Растворитель упаривали. Остаток обрабатывали СН₂С1₂ и Н₂О и смесь декантировали. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из СН₂С1₂ и ДИПЭ. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 0,6 г (20%) (±)-5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-а(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тетразоло [1,5- а] хиназолин-7-метанамина; т.пл. 159°С (соед. 32).

Пример В15.

К раствору 1-метилимидазола (0,0129 моль) в ТГФ (25 мл) при -70°С в токе Ν₂ медленно добавляли н-бутиллитий (0,0129 моль). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли хлортри-этилсилан (0,0129 моль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем охлаждали до -70°С. Добавляли нбутиллитий (0,0129 моль). Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч, затем давали нагреться до -15°С и охлаждали до -70°С. Добавляли раствор (±)-а-(4-хлорфенил)-5-фенилимидазо[1,2-а]хинолин-7-метанона (0,0107 моль) в ТГФ (12 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. Добавляли воду. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из 2-пропанона. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 0,9 г (18%) (±)-а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Нимидазол-5-ил)-5-фенилимидазо[ 1,2-а]-хинолин-7метанола (соединение 11).

Пример В16.

Получение промежуточного соединения

Смесь промежуточного соединения 28 (0,00286 моль) и 1Н-имидазола (0,017 моль) в СΗ₃СN (20 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч и затем доводили до комнатной температуры. Добавляли Н2О. Смесь экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюент: СН₂С1₂/ СΗ₃0Η/NΗ₄0Η 98/2/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из СΗ₃СN и ДИПЭ. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 0,55 г соединения 25 (40%).

Пример В17.

Получение промежуточного соединения

К СΗ₃СN (5 мл) добавляли по каплям конц. Н₂80₄ (0,1 мл). Затем добавляли порциями соединение (142) (0,00042 моль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, доводили до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Добавляли ЕЮАс. Смесь подщелачивали 10% К₂СО₃ и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали Н2О, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ СН₃0НМН₄0Н 96/4/0,1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Эту фракцию кристаллизовали из СΗ₃СN и ДИПЭ. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 0,11 г соединения (144) (44%).

Пример В18.

Смесь соединения 53 (0,00464 моль) в 80С12 (30 мл) перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Растворитель упаривали с получением соединения 76.

Пример В19.

Смесь соединения 16 (0,0022 моль) в 1,2этандиоле (15 мл) и Н₂80₄ (конц.) (5 капель) перемешивали и кипятили с обратным холодильником при 125°С в течение 6 ч. Добавляли 10% К2СО3 и смесь экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: толуол/2-пропанолМН₄0Н 88/12/0,8). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток преобразовывали в соль этандиовой кислоты (1:1) в 2-пропаноне и кристаллизовали из СН₃ОХ/2-пропанона. Остаток отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 0,5 г соединения 41 (35%); т.пл. 150°С.

Пример В20.

4-(3-Хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-2-гидразино-а⁶-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-3,6-хинолиндиметанол (0,00371 моль) добавляли к 1н НС1 (25 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли по каплям раствор ΝαΝΟ₂ (0,00408 моль) в Н₂О (5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры, затем выливали в ледяную воду и остаток отфильтровывали, промывали водой, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 1,95 г соединения 82 (92%; т.пл.: >280°С).

Пример В21.

К раствору соединения 51 (0,0123 моль) в Η2Ο (80 мл) добавляли по каплям 3н НС1 (20 мл) (до рН=2). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 5 г соединения 53 (70%); т.пл. >260°С.

Пример В22.

К смеси соединения 25 и соединения 47 (0,0086 моль) в ТГФ (45 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям ΝΗ₂ΟΗ₃ (2,5 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение 30 мин, гидролизовали и экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: толуол/2-пропанол/ИН₄ОН 85/15/1). Собирали три фракции и растворители упаривали. Фракцию 1 кристаллизовали из №^Ν и ДИПЭ. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 0,4 г соединения 48 (9%); т.пл. 167°С. Фракцию 2 кристаллизовали из ΟΗ^Ν и диэтилового эфира. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 0,6 г соединения 49 (13%); т. пл. 206°С.

Пример В23.

К смеси соединения 18 (0,00196 моль) в ТГФ (10 мл) добавляли (К)-1-(1-изоцианатоэтил)нафталин (0,0039 моль). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч, гидролизовали и экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/2пропанол/ИН₄ОН 70/30/1). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из ΟΗ₃ΟΝ и ДИПЭ. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 0,55 г соединения 135 (40%).

Пример В24.

Соединение 18 (0,008 моль) очищали и разделяли на его энантиомеры с помощью хиральной колоночной хроматографии на СЫга1се1

ΟΌ (элюент: этанол 100%). Две чистые фракции собирали и растворители упаривали. Фракцию 1 преобразовывали в соль этандиовой кислоты (1:1). Остаток отфильтровывали и сушили с получением 1,59 г соединения 28 (34%); т.пл. 180°С. Фракцию 2 преобразовывали в соль этандиовой кислоты (1:1) и кристаллизовали из этанола. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 1,85 г соединения 27 (39%); т.пл. 172°С.

Пример В25.

К смеси гидроксиламин гидрохлорида (0,09 моль) в Н2О (10 мл) добавляли при 5°С К₂СО₃ (0,096 моль). Смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли по каплям раствор соединения 69 (0,003 моль) в ТГФ (15 мл). Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин. Добавляли ледяную воду и смесь экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ СН₃ОН/ИН₄ОН 95/5/0,3). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из ЕЮАс. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 0,17 г соединения 98 (11%); т.пл. 191°С.

Пример В26.

К смеси соединения 76 (0,00464 моль) в ТГФ (20 мл) при 5°С добавляли по каплям конц. ИН₄ОН (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, выливали на лед и экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН/1ЧН₄ОН 95/5/0,1). Собирали две чистые фракции и растворители упаривали. Фракцию 1 кристаллизовали из №^Ν и ДИПЭ. Эстаток отфильтровывали и сушили с получением 0,55 г соединения 77 (21%); т.пл. >250°С. Фракцию 2 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ СН₃ОН/ИН₄ОН 95/5/0,5; 20-45 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из СН₃СХ Остаток отфильтровывали и сушили с получением 0,17 г соединения 80 (6%); т.пл. >250°С.

Пример В27.

К смеси соединения 119 (0,004 моль) в ТГФ (20 мл) добавляли метанамин (30 мл; 40% в Н2О). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли К₂СО₃ (10%) и смесь экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ СН₃ОН/ИН₄ОН 90/10/0,1 и 80/20/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из ТГФ и диэтилового эфира. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 1,1 г соединения 121 (48%); т.пл. 224°С.

Пример В28.

К ТГФ (30 мл) добавляли при 5°С в токе Ν₂ Ь1А1Н₄ (0,00663 моль). Затем порциями добавляли соединение 52 (0,00331 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли ЕЮАс. Смесь гидролизовали холодной, фильтровали через целит и промывали ЕЮАс. Фильтрат экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали Н₂О, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/2-пропанол/NН₄ОН 80/20/1). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Эту фракцию кристаллизовали из 2-пропанона и диэтилового эфира. Остаток отфильтровывали и сушили с получением 0,98 г соединения 75 (51%).

Следующие соединения получали аналогично одному из примеров, указанных выше (номер примера, аналогично которому они получены, указан в скобках после номера соеди-

нения).

Эгандиоат (2:3)Гидрат (2:1) Соад 1 [В1]; т.пл.

Эгандиоат (2:3) Гидрат (1:1)Соад.2 [В1];т.пл.

2ОЗ°С

Этандиоат (2:3) Гидрат (2:1) Соед.з [В1]; т.пл. 204°С

V

Этандиоат (2:3) Гидрат (2:1) Соад.4 [В1];т.пл. 202’С

Эгандиоат (23) Гидрат (2:1) Соад 5 [ВЗ]

Соад. 6 (ВЗ); т.пл. 259°С

Эгандиоат (1:1)Гвдрат (2:1) Соед.7 [В7];т.лп. 198°С

Эгандиоат (1:1) Соад. 8[В20]

Соед.12 [В15]

Гидрохлорид (Г.2) Соад

Этаидиоат (Г.1) Гидрат (1:1) Соад. 41[В19];тлл.

150^вС

Гидрохлорид (1:1) Соад

44[В13]

13ЕВ131

Эгандиоат (1:2) Гидрат (2:3) Соад. 14 [В 14]

Соад. 45{В14];тлж 217°С

Соад. 46[В25];тлл. 214°С

Соад. 50[В8]; т.пп. 255°С

Соад. 51[В8]

Соад 52[В8];т.пл. >260°С

Гидрохлорид (1:1) Соад

53[В21]; т.пл. >260°С

58[В13]

Гидрохлорид (1:1) Соед.

65ΓΒ13Ί

Соед. 75[В28); т.пл. 215°С

Гидрохлорид (1:1) Соед.

76[В18]

Соед. 77[В26]; т.пл.

Гидрохлорид (1:1) Соед. 78[В13]

Соед. 79[В14]; тлл.216°С

Соед. 80[В26); т.пл. >250°С

Гидрохлорид (1:1) Соед.

82[В20];т.пл. >280°С

Соед. 83[В8];тлл 270°С

Соед. 68[В8];тлл >260°С

Гидрохлорид (1:1) Соед. 69(В13]

Соед. 70 [В 14]; тлл. 231 °С

Соед. 72[В14];т.пл. >260°С

Гидрохлорид (1:1) Соед. 73[В13]

Соед. 89[Β25];τ.ιυι. 157°С

Гидрохлорид (Г.2) Соед 90[В13]

Этандиоат (2:5) Гидрат (1:2) Соед. 93(Β14);τ.ιυι. 208°С

Соед. 94[В12]; тлл. 166°С

Гидрат (1:1) Соед. 91[В14]; тлл. 173°С

Гидрохлорид (1:2) Соед 92[В13]

Сульфат (2:1) Соед. 119[В17]

Гидрохлорид (1:1)Соед 9б[В13]

Соед. 129[В17]; т.пл. 241°С [В(К*,5*Л+18(К*Д·)]

Соед. 128[В23]; т.пл.187°С

Соед. 116{В17];т.пл. 210°С

Соед. 117[В17); т.пл

Соед. 102[В17];тлл.

Соед. ЮЗГВ201; тлл.

Соед. 121[В27]; т.пл.

224°С

Соед. 122ГВ17]; тлл.

Соед. 108[В25];т.пл. 290°С

Соед. 81[В20]; тли. 280*С

Соед. 144ΓΒΙ7]

Соед. 145ГВ171

Соед. 146ГВ151

260'

Соад. 133[В25];т.пл. 228°С

С. Фармакологический пример.

Пример С.1. «Исследование ίη νίΐΓΟ ингибирования фарнезилпротеинтрансферазы».

Исследование ίη νίΐτο ингибирования фарнезилтрансферазы проводилось, по существу, как описано в №0 98/40383, стр. 33-34.

Пример С.2. «Исследование реверсии фенотипа гак-трансформированной клетки».

Исследование реверсии фенотипа гактрансформированной клетки проводилось, по существу, как описано в №0 98/40383, стр.3436.

Пример С.3. «Ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы модели вторичной опухоли».

Ингибирование фарнезилпротеинтрансферазы модели вторичной опухоли проводилось, как описано в №0 98/40383, стр. 37.

Пример С.4. «Исследование геранилгеранилтрансферазы типа I».

Предпосылки: «Фермент ГГТаза I катализирует ковалентное присоединение С-20 геранилгеранильной группы, производной геранилгеранилпирофосфата, к К-гак онкогенному продукту р21^К-гак. Геранилгеранилирование происходит путем образования тиоэфирной связи с отдельным, конкретным цистеиновым радикалом, содержащимся в мотиве сук-α-Α-Α-X, где А представляет собой нейтральные аминокислоты и X представляет собой С-концевой лейцин или метионин. Фарнецилирование Н, Ν и К-гак изоформы с помощью фарнезилпротеинтрансферазы необходимо для активации и прикрепления р21^гак к плазматическим мембранам. Однако, К-гак изоформа, которая представляет собой главную изоформу гак в человеческих злокачественных опухолях, также изопренилируется путем ГГТазы I. Поэтому ингибиторы ГГТазы I могут ингибировать аномальный рост трансформированных К-гак человеческих опухолей, которые устойчивы к фарнезилтрансферазным ингибиторам.

Способы.

Соединения скринировали ίη νίΐτο, используя фермент ГГТазу I, полученную из клеток человеческой остеосаркомы (КН08), трансформированных вирусом К1гк1еп. При исследовании измеряли радиоактивность [³Н]-геранилгеранилфосфата, ковалентно присоединенного к К-гак пептидному субстрату биотинККККККЗКТЪСММ или биотин

ΥΡΑδ^^Α^ субстрату.

Система измерения. Процентная активность контрольной ГГТазы I.

Изменяющиеся переменные. Активность контрольного фермента = [число имп/мин ³Нгеранилгеранилпептидного продукта в присутствии транспортного растворителя].

Концентрация тестируемого соединения = 10 мкМ. Контрольная активность тестируемого соединения в % = (число имп/мин ³Н-геранилгеранилпептидного продукта в присутствии тестируемого соединения/активность контрольного фермента) X 100%.

Стандартные условия. Соединения растворяли в ДМСО при концентрации 20 мМ. Дополнительные растворы готовили в ДМСО. Конечная концентрация ДМСО в исследуемой среде равнялась 10%. Концентрация тестируемого соединения для скринига равнялась 10 мкМ.

Р. Пример композиции. Покрытые пленкой таблетки. Приготовление ядра таблетки.

Смесь 100 г соединения формулы (I), 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно перемешивали и затем смачивали раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона в около 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивали, сушили и вновь просеивали. Затем добавляли 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Полученную смесь тщательно перемешивали и прессовали в таблетки, получая 10000 таблеток, по 10 мг соединения формулы (I) в каждой.

Покрытие

К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляли 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем до39 бавляли 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3пропантриола. 10 г полиэтиленгликоля расплавляли и растворяли в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляли к первому и затем туда добавляли 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной окрашенной суспензии и всё гомогенизировали. Таблеточную основу покрывали полученной таким образом смесью в аппарате для нанесения покрытия.

Claims (17)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, или его стереохимически изомерная форма, где =Х^х-Х²-Х³- представляет собой тривалентный радикал формулы

   =ы-ск⁶=св⁷- (χ-1), =СК⁶-СР.^?=СР.^а- (χ-6), =Ν-Ν=ΟΚ⁶- (х-2). =св⁶-и=ск⁷- (х-7). =Ν-ΝΗ-0[=0) - (Х-З), =СК⁶-ИН-С (=0)- (χ-9) или =Ν-Ν=Ν- £χ-4), =0Κ⁶-Ν=Ν- (χ-9) ; =Ν-0Κ⁶=Ν- (χ-5) ,

   где каждый из К⁶, К⁷ и К⁸ независимо представляет собой водород, С1-4алкил, гидрокси, С1-4алкилокси, арилокси, С1-4алкилоксикарбонил, гидроксиС1-4алкил, С1-4алкилоксиС1-4алкил, моно- или ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкил, циано, амино, тио, С1-4алкилтио, арилтио или арил;

   >Υ¹-Υ²- представляет собой тривалентный радикал формулы >СН-СНК⁹- (у-1), >С=Ы- (у-2), >СН-ЫК⁹- (у-3) или >С=СР.⁹- (У-4);

   где каждый К⁹ независимо представляет собой водород, галоген, галогенкарбонил, аминокарбонил, гидроксиС1-4алкил, циано, карбоксил, С1-4 алкил, С1-4алкилокси, С1-4алкилоксиС1-4алкил, С1-4 алкилоксикарбонил, моно- или ди(С1-4алкил) амино, моно- или ди(С1-4алкил) аминоС1-4алкил, арил;

   г и § равны, каждый независимо, 0, 1, 2, 3, 4 или 5; ΐ равно 0, 1, 2 или 3;

   каждый из К и К независимо представляет собой гидрокси, галоген, циано, С_1-6алкил, тригалогенметил, тригалогенметокси, С2-6алкенил, С_1-6алкилокси, гидроксиС_1-6алкилокси, С1-6алкилтио, С1-6алкилоксиС1-6алкилокси, С1-6 алкилоксикарбонил, аминоС_1-6алкилокси, моноили ди(С1-6алкил)амино, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилокси, арил, арилС1-6алкил, арилокси или арилС1-6алкилокси, гидроксикарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, аминокарбонил, аминоС1-6алкил, моно- или ди(С1-6алкил)аминокарбонил, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6 алкил; или два соседних заместителя К¹ или К² на фенильном кольце могут вместе независимо образовывать бивалентный радикал формулы

   -о-сн₂-о-о-сн₂-сн₂-о-о-сн=сн-о-сн₂-сн₂-о-сн₂-сн₂-сн₂-сн=сн-сн=сн(а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5) или (а-б);

   К³ представляет собой водород, галоген, С_1-6алкил, циано, галогенС_1-6алкил, гидроксиС_1-6 алкил, цианоС_1-6алкил, аминоС_1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, С₁.₆алкилтиоС₁.₆алкил, аминокарбонилС1-6алкил, гидроксикарбонил, гидроксикарбонилС1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонил С1-6алкил, С1-6алкилкарбонилС1-6алкил, С1-6 алкилоксикарбонил, арил, арилС1-6алкилоксиС1-6 алкил, моно- или ди(С1-6алкил) аминоС1-6алкил;

   или радикал формулы

   -О-К¹⁰ (Ь-1),

   -3-К¹⁰ (Ь-2) или

   -ΝΚ^ηΚ¹² (Ь-3), где К¹⁰ представляет собой водород, С_1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, арил, арилС1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонилС1-6 алкил, или радикал формулы -А1к-ОК¹³ или -А1кЖ¹⁴К¹⁵;

   К¹¹ представляет собой водород, С_1-6алкил, арил или арилС1-6алкил;

   К¹² представляет собой водород, С_1-6алкил, арил, гидрокси, амино, С1-6алкилокси, С1-6алкилкарбонилС1-6алкил, арилС1-6алкил, С1-6алкилкарбониламино, моно- или ди(С1-6 алкил)амино, С1-6алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, галогенС1-6алкилкарбонил, арилС1-6алкилкарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил, моно- или ди(С1-6алкил) аминокарбонил, где алкильная часть необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из арила, С1-3алкилоксикарбонила, аминокарбонилкарбонила или моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилкарбонила, или радикал формулы -А1к-ОК¹³ или -А1кЖ¹⁴К¹⁵;

   где А1к представляет собой С1-6алкандиил;

   К¹³ представляет собой водород, С1-6алкил, С_1-6 алкилкарбонил, гидроксиС_1-6алкил, арил или арилС_1-6алкил;

   К¹⁴ представляет собой водород, С_1-6алкил, арил или арилС_1-6алкил;

   К¹⁵ представляет собой водород, С_1-6алкил, С_1-6 алкилкарбонил, арил или арилС_1-6алкил;

   К⁴ представляет собой радикал формулы где К¹⁶ представляет собой водород, галоген, арил, С_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, гидроксикарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкилтиоС_1-6алкил, С_1-6алкил8(О)С_1-6алкил или С_1-6алкил 8(О)₂С _1-6алкил;

   К¹⁶ может также быть связан с одним атомом азота имидазольного кольца формулы (с-1) или (с-2), в таком случае значение К¹⁶, связанного с азотом, ограничено водородом, арилом, С_1-6алкилом, гидроксиС_1-6алкилом, С_1-6алкилоксиС_1-6алкилом, С_1-6алкилоксикарбонилом, С_1-6 алкил8(О)С_1-6алкилом или С_1-6алкил8(О)₂С_1-6 алкилом;

   К¹⁷ представляет собой водород, С_1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, арилС_1-6алкил, трифторметил или ди(С_1-4алкил)аминосульфонил;

   К⁵ представляет собой С_1-6алкил, С_1-6алкилокси или галоген;

   арил представляет собой фенил, нафталинил или фенил, замещенные 1 или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси или трифторметила.
2. 2. Соединение по п.1, где каждый из К¹ и К² представляет собой, независимо, гидрокси, галоген, циано, С_1-6алкил, тригалогенметил, тригалогенметокси, С2-6алкенил, С1-6алкилокси, гидроксиС_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилоксиС_1-6алкилокси, С_1-6алкилоксикарбонил, аминоС_1-6алкилокси, моно- или ди(С_1-6 алкил)амино, моно- или ди(С_1-6алкил) аминоС_1-6алкилокси, арил, арилС1-6алкил, арилокси или арилС1-6алкилокси, гидроксикарбонил, С1-6алкил- оксикарбонил; или два соседних заместителя К¹ или К² относительно друг друга на фенильном кольце могут вместе независимо образовывать бивалентный радикал формулы

   -О-СН2-О- (а-1), -о-сн₂-сн₂-о- (а-2), -о-сн=сн- (а-3), -О-СН2-СН2- (а-4), -О-СН2-СН2-СН2- (а-5) или -сн=сн-сн=сн- (а-6);

   К¹⁷ представляет собой водород, С_1-6алкил, трифторметил или ди(С_1-4алкил)аминосульфонил.
3. 3. Соединение по любому из пп.1 и 2,

   1 2 3 где =Х -Х -Х - представляет собой тривалентный радикал формулы (х-1), (х-2), (х-3), (х-4) или (х-9), где каждый К⁶ независимо представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил, амино или арил и К⁷ представляет собой ^{водород}1^; ₂ >Υ¹-Υ²- представляет собой тривалентный радикал формулы (у-1), (у-2), (у-3) или (у-4), где каждый К⁹ независимо представляет собой водород, галоген, карбоксил, С_1-4алкил или С_1-4алкилоксикарбонил;

   г равно 0, 1 или 2; 8 равно 0 или 1; ΐ равно 0;

   К¹ представляет собой галоген, С1-6алкил или два заместителя К¹ в орто-положении относительно друг друга на фенильном кольце могут вместе независимо образовывать бивалентный радикал формулы (а-1);

   К² представляет собой галоген;

   К³ представляет собой галоген или радикал формулы (Ь-1) или (Ь-3), где К¹⁰ представляет собой водород или радикал формулы -А1к-ОК¹³, К¹¹ представляет собой водород;

   К¹² представляет собой водород, С_1-6алкил, С_1-6 алкилкарбонил, гидрокси, С_1-6алкилокси или моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкилкарбонил;

   А1к представляет собой С1-6алкандиил и

   К¹³ представляет собой водород;

   К⁴ представляет собой радикал формулы (с-1) или (с-2), где К¹⁶ представляет собой водород, галоген или моно- или ди(С_1-4алкил)амино;

   К¹⁷ представляет собой водород или С_1-6 алкил;

   арил представляет собой фенил.
4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где =Х¹-Х²-Х³- представляет собой тривалентный радикал формулы (х-1), >Υ¹-Υ²- представляет собой тривалентный радикал формулы (у-4), г равно 0 или 1, 8 равно 1, ΐ равно О,

   К¹ представляет собой 3-хлор,

   К² представляет собой 4-хлор или 4-фтор,

   К³ представляет собой водород или радикал формулы (Ь-1) или (Ь-3),

   К⁴ представляет собой радикал формулы (с-1) или (с-2),

   К⁶ представляет собой водород,

   К⁷ представляет собой водород,

   К⁹ представляет собой водород,

   К¹⁰ представляет собой водород,

   К¹¹ представляет собой водород и

   К¹² представляет собой водород.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4,

   К¹⁶ представляет собой водород, галоген, арил, С_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, С_1-6алкилоксиС1-6алкил, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, гидроксикарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкилтиоС1-6алкил, С_1-6алкил8(О)С_1-6алкил или С_1-6алкил8(О)₂С_1-6 алкил;

   К¹⁶ может быть также связан с одним из атомов азота имидазольного кольца формулы (с1), в таком случае значение К¹⁶, связанного с азотом, ограничено водородом, арилом, С1-6алкилом, гидроксиС1-6алкилом, С1-6алкилоксиС1-6 алкилом, С1-6алкилоксикарбонилом, С1-6алкил

   8(О)С_1-6алкилом или С_1-6алкил8(О)₂С_1-6алкилом;

   где =Х¹-Х²-Х³-представляет собой тривалентный радикал формулы (х-2) или (х-3), >Υ¹Υ²- представляет собой тривалентный радикал формулы (у-2), (у-3) или (у-4), г и 8 равны 1, ΐ равно 0, К? представляет собой 3-хлор или 3метил, К² представляет собой 4-хлор, К³ представляет собой радикал формулы (Ь-1) или (Ь-3), К⁴ представляет собой радикал формулы (с-2), К⁶ представляет собой С_1-4алкил, К⁹ представляет собой водород, К¹⁰ и К¹¹ представляют собой водород и К¹² представляет собой водород или гидрокси.
6. 6. Соединение по п.1 или 2, выбранное из группы, включающей
7. 7-[(4-фторфенил)(1Н-имидазол-1-ил)метил]-5-фенилимидазо [1,2-а] хинолин;

   а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол5-ил)-5-фенилимидазо [1,2-а] хинолин-7-метанол;

   5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)имидазо [1,2-а] хинолин7-метанол;

   5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)имидазо [1,2-а] хинолин7-метанамин;

   5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тетразоло [1,5-а] хинолин7-метанамин;

   5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-1-метила-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-1,2,4-триазоло [4,3-а] хинолин-7-метанол;

   5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тетразоло [1,5-а]-хинолин-7-метанамин;

   5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тетразоло [1,5-а]-хинолин-7-метанол;

   5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тетразоло [1,5-а] хиназолин-7-метанол;

   5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-№гидрокси-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тетрагидро [1,5-а] хинолин-7-метанамин;

   а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол5-ил)-5-(3-метилфенил)тетразоло [1,5-а] хинолин-7-метанамин или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или стереохимически изомерная форма.

   7. 5-(3-Хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-а-(1метил-1Н-имидазол-5-ил)тетразоло [1,5-а] хиназолин-7-метанамин или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или стереохимически изомерная форма.
8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения, указанного в любом из пп.1-7.
9. 9. Способ получения фармацевтической композиции, указанной в п.8, заключающийся в том, что терапевтически эффективное количест во соединения, указанного в любом из пп.1-7, тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве лекарственного средства.
11. 11. Применение по п.10, где лекарственным средством является лекарственное средство для ингибирования аномального роста клеток.
12. 12. Применение соединения по п.10, где лекарственным средством является лекарственное средство для ингибирования роста опухоли.
13. 13. Применение соединения по п.10, где лекарственным средством является лекарственное средство для ингибирования пролиферативных заболеваний.
14. 14. Способ получения соединения, указанного в п.1, представленного соединением формулы (1-4), где =Х¹-Х²-Х³-представляет собой тривалентный радикал формулы (х-4), путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с ΝαΝ₃ где >Υ'-Υ²-. К¹, К², К³, К⁴, К⁵, г, 8 и 1 такие, как указано в п.1, и А¹ представляет собой удаляемую группу.
15. 15. Способ получения соединения по п.1, представленного формулой (1-7), где >Υ'-Υ²представляет собой тривалентный радикал формулы (у-3) или (у-1) и К⁹ представляет собой водород, путем взаимодействия соединения формулы (1-6), где >Υ'-Υ²- представляет собой тривалентный радикал формулы (у-2) или (у-4), с №1ВН₄ или Ь1А1Н₄ где =Х^!-Х²-Х³-, К¹, К², К³, К⁴, К⁵, г, 8 и 1 такие, как указано в п.1.
16. 16. Способ получения соединения по п.1, представленного формулой (1-6), где >Υ'-Υ²представляет собой тривалентный радикал формулы (у-2) или (у-4), путем окисления с помощью МпО₂ соединения формулы (1-7), где >Υ'Υ²- представляет собой тривалентный радикал формулы (у-3) или (у-1) и К⁹ представляет собой водород где =Х^!-Х²-Х³-, К¹, К², К³, К⁴, К⁵, г, 8 и 1 такие, как указано в п.1.
17. 17. Способ получения соединения по п.1, представленного формулой (Ь8-с), путем взаимодействия соединения формулы 0-8) с галогенирующим агентом и образованием соединения формулы ^-8-Ь), где К⁴ представляет собой галоген, с последующим взаимодействием соединения формулы ^-8-Ь) с реагентом формулы НИК¹¹К¹² где =Х^!-Х²-Х³-, Υ'-Υ-, К¹, К², К³, К⁴ (в соединении ^8-Ь К⁴ представляет собой галоген), К⁵, К¹¹, К¹², К¹⁶, К¹⁷, г, 8 и 1 такие, как указано в п.1.