CZ302374B6 - Derivát 1,2-anelovaného chinolinu, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem - Google Patents
Derivát 1,2-anelovaného chinolinu, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302374B6 CZ302374B6 CZ20012142A CZ20012142A CZ302374B6 CZ 302374 B6 CZ302374 B6 CZ 302374B6 CZ 20012142 A CZ20012142 A CZ 20012142A CZ 20012142 A CZ20012142 A CZ 20012142A CZ 302374 B6 CZ302374 B6 CZ 302374B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- chlorophenyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title abstract 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 169
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 82
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- -1 aminocarbonyl carbonyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 16
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 6
- RDBBFCMDRBOXIG-UHFFFAOYSA-N quinolin-7-ylmethanol Chemical compound C1=CC=NC2=CC(CO)=CC=C21 RDBBFCMDRBOXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- VLYOWFSEQNDOCR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)-[5-(3-methylphenyl)tetrazolo[1,5-a]quinolin-7-yl]methanamine Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C3=CC(=CC=C3N3N=NN=C3C=2)C(N)(C=2N(C=NC=2)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 VLYOWFSEQNDOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DMWYQXADRYJCSG-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[5-(3-chlorophenyl)tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)(C=1C=C2C(N3N=NN=C3N=C2C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 DMWYQXADRYJCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- CGJFRYFIVOQHJK-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[5-(3-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]quinolin-7-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanamine Chemical compound CN1C=NC=C1C(N)(C=1C=C2C(N3C=CN=C3C=C2C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGJFRYFIVOQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HAOBPBDFPYHWNM-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-5-phenylimidazo[1,2-a]quinoline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=C2N3C=CN=C3C=C(C=3C=CC=CC=3)C2=C1 HAOBPBDFPYHWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- GQZSLPJPXSZYNE-UHFFFAOYSA-N quinazolin-7-ylmethanamine Chemical compound C1=NC=NC2=CC(CN)=CC=C21 GQZSLPJPXSZYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 4
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 claims 1
- 241000282842 Lama glama Species 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- VYQCFNCFPSYDHE-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]quinolin-7-ylmethanol Chemical compound C1=CC2=NC=CN2C2=CC=C(CO)C=C12 VYQCFNCFPSYDHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000008315 nemaline myopathy 2 Diseases 0.000 claims 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 abstract description 11
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 9
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 abstract 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 133
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 122
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 86
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 38
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 37
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 9
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 8
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 6
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 6
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 108010050749 geranylgeranyltransferase type-I Proteins 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- HQMMMMYFNVTBTJ-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[5-(3-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]quinolin-7-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)(C=1C=C2C(N3C=CN=C3C=C2C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 HQMMMMYFNVTBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKBOADWPZLOLCO-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[5-(3-chlorophenyl)tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanamine Chemical compound CN1C=NC=C1C(N)(C=1C=C2C(N3N=NN=C3N=C2C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 XKBOADWPZLOLCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- CLFRUWPJQKSRRT-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CLFRUWPJQKSRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUMDFLZNHJCMKW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[5-(3-chlorophenyl)-1,5-dihydrotetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)(C=1C=C2C(N3N=NN=C3NC2C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 JUMDFLZNHJCMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVAYARRKPWGODW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[5-(3-chlorophenyl)-4-methyl-5h-tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound C12=CC(C(O)(C=3N(C=NC=3)C)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=C2N2N=NN=C2N(C)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 FVAYARRKPWGODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTKBESMXWXJVMV-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[5-(3-chlorophenyl)tetrazolo[1,5-a]quinolin-7-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)(C=1C=C2C(N3N=NN=C3C=C2C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTKBESMXWXJVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOHGQPZFXJOJ-SNVBAGLBSA-N 1-[(1r)-1-isocyanatoethyl]naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C([C@H](N=C=O)C)=CC=CC2=C1 GONOHGQPZFXJOJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- QJHDALJGTUEZBA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-chloro-4-(3-chlorophenyl)quinoline Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2C3=CC(Br)=CC=C3N=C(Cl)C=2)=C1 QJHDALJGTUEZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical group CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000985284 Leuciscus idus Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- XBTHSFZLJDSSMT-UHFFFAOYSA-N [2-amino-5-[(4-chlorophenyl)-hydroxy-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]phenyl]-(3-chlorophenyl)methanone Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)(C=1C=C(C(N)=CC=1)C(=O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 XBTHSFZLJDSSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 206010004398 benign neoplasm of skin Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000006130 geranylgeranylation Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- MHVCTVIKVGWLDG-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-6-[(4-fluorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-4-phenylquinolin-2-amine Chemical compound C=12C=C(C(C=3C=CC(F)=CC=3)N3C=NC=C3)C=CC2=NC(NCC(OC)OC)=CC=1C1=CC=CC=C1 MHVCTVIKVGWLDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000034918 positive regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- HDZJRNOMBDDFMJ-UHFFFAOYSA-N quinazolin-7-ylmethanol Chemical compound C1=NC=NC2=CC(CO)=CC=C21 HDZJRNOMBDDFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZJLQQKSKBTAG-UHFFFAOYSA-N quinolin-7-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=NC2=CC(CN)=CC=C21 URZJLQQKSKBTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- AWITUWITGGCLTK-UHFFFAOYSA-N tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-ylmethanamine Chemical compound C1=NC2=NN=NN2C2=CC=C(CN)C=C12 AWITUWITGGCLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMWGBOVCJILTDV-UHFFFAOYSA-N tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-ylmethanol Chemical compound C1=NC2=NN=NN2C2=CC=C(CO)C=C12 OMWGBOVCJILTDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
- Information Retrieval, Db Structures And Fs Structures Therefor (AREA)
Abstract
Derivát 1,2-anelovaného chinolinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky prijatelná adicní sul s kyselinou nebo stereochemicky izomerní forma, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem. Derivát vzorce I má inhibicní aktivitu na farnesyltransferázu a geranylgeranyltransferázu; a proto jej lze použití jako protirakovinové cinidlo.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká určitých 1,2-anelovaných chinolinových derivátů, způsobu a meziproduktů pro jejich přípravu, farmaceutických prostředků, které obsahují tyto deriváty a použití těchto derivátů jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
Onkogeny často kódují proteinové složky signálních drah, které vedou ke stimulaci buněčného růstu a mitogenesi. Exprese onkogenů v kultivovaných buňkách vede k buněčné transformaci, charakterizované schopností buněk růst na měkkém agaru a růstem buněk jako hustých ložisek postrádajících kontaktní inhibici vykazovanou netransformovanými buňkami. Mutace a/nebo nadměrná exprese určitých onkogenů je často spojena s lidskou rakovinou. Konkrétní skupina onkogenů je známá jako ras, která byla identifikována u savců, ptáků, hmyzu, měkkýšů, rostlin, hub a kvasinek. Rodina savčích ras onkogenů sestává ze tří velkých členů („isomorfů“): onkogeny H-ras, K-ras a N-ras. Tyto onkogeny ras kódují vysoce příbuzné proteiny genericky známé jako p2TÍÍJ. Při připojení na plasmové membrány, mutantní nebo onkogenní formy p2T“ poskytnou signál pro transformaci a nekontrolovaný růst maligních nádorových buněk. Pro dosažení tohoto transformačního potenciálu se musí prekurzor p21ra5 onkoproteinu podrobit enzyma25 ticky katalyzované famesylaci cysteinového zbytku umístěného v karboxylem zakončeném tetrapeptidu. Takže inhibitory enzymů, které katalyzují tuto modifikaci, např. famesyl transferasa, budou bránit připojení ρ2ΓαΓ a blokovat aberantní růst ras-transformovaných nádorů. Obecně se ve stavu techniky uznává, že inhibitory famesyl transferasy mohou být velice vhodné jako protirakovinová činidla proti nádorům, v nichž se ras podílí na transformaci.
K- ras B isoforma byla zjištěna jako dominantní isoforma, která je mutována v karcinomech lidí, zejména karcinomech ve tlustém střevě (50% výskyt) a pankreasu (90% výskyt). Nicméně bylo rovněž zjištěno, že aktivace proteinu ras vK-ras B isoformě transformovaných karcinomů je resistentní k inhibici famesyl transferasy. Isoforma propůjčuje resistenci vůči inhibitorům fame35 syl transferasy, ale činí tuto ísoformu také substrátem pro geranylgeranyi transferasu I. Proto inhibitory geranylgeranyi transferasy mohou inhibovat aberantní růst K-ras transformovaných tumorů, které jsou resistentní vůči inhibitorům famesyl transferasy.
Jelikož jsou mutované onkogenní formy ras často nacházeny v mnoha lidských karcinomech, zejména ve více než 50 % karcinomů tlustého střeva a pankreatu (Kohl a kol., Science, sv. 260, 1834-1837, 1993), předpokládá se, že by inhibitory famesyl transferasy mohly být velice užitečné proti těmto typům rakoviny.
V EP-0 371 564 se popisuje (lH-azol-l l ylmethyl)substituovaný chinolin a chinolinové deri45 váty, které potlačují plazmovou eliminaci retinových kyselin. Některé z těchto sloučenin mají rovněž schopnost inhibovat tvorbu androgenů z progestinů a/nebo inhibovat působení aromatasového enzymového komplexu.
Ve WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 a WO 98/49157 jsou popsány 2-chinolinové deriváty, které vykazují inhibiční aktivitu vůči famesyl trans terase.
- I CZ 302374 B6
Podstata vynálezu
Neočekávaně bylo zjištěno, že určité podle vynálezu vyvinuté 1,2-anelované chinolinové slouče5 niny, nesoucí přes dusík nebo uhlík připojený imídazol, vykazují inhibiční aktivitu na famesyl protein transferasu a geranylgeranyl transferasu.
Předmětem vynálezu je derivát 1,2-anelovaného chinolinu obecného vzorce l
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma, kde is “X -X2-X’-je trojvazný zbytek vzorce =N-CRSCR7- (x-1),
--N-N-CR6- (x-2), =N-NH—C(=O)- (x-3), =N-N-N- (x-4) nebo =GRÓ-N=N- (x-9), kde každé R6 a R7 jsou nezávisle vodík, Ci_}alkyl, C i^alky loxy karbony 1, amino nebo aryl;
>Y-Y2-je trojvazný zbytek vzorce >C=N- (y-2), >CH-NR- (y-3), nebo >C=CR9- (y-t);
kde každý substituent R9 je nezávisle vodík, halogen, halogen karbony I, aminokarbonyl, hydroxyC]_4alkyl, kyanoskupina, karboxyl, C|4alkyl, C i^alky loxy skup i na, C i^alky loxyC i^alky I, C i^alky loxy karbony 1, mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminoskupina, mono- nebo di(C|.4alkyl)aminoCi_4alkyl, aryl;
r a s jsou nezávisle každý 0 nebo 1;
t je 0, 1,2 nebo 3;
každý substituent R1 a R2 je nezávisle halogen nebo C^alkyl; nebo dva substituenty R1 nebo R2, která spolu sousedí na fenylovém kruhu mohou nezávisle tvořit společně dvoj vazný zbytek vzorce
-2C7 302374 Βή
-O-CH2-O- (a-1),
R3 je vodík, halogen, C t_óalkyl nebo zbytek vzorce
-O-R10 (b-1)nebo
-NRHR12 (b-3), kde Ri0 je vodík nebo zbytek vzorce -Alk-OR13; io R11 je vodík;
R'2 je vodík, Ct^alkyl, hydroxyskupína, C) óalkyloxyskupina, Cf_6alkylkarbony 1, halogen C i<,al ky 1 karbony! Ί C,_6alkyloxy C M!a lkyl karbony 1, mono- nebo di(C(_6alkyl)aminokarbonyl, přičemž alkylová část může být popřípadě substituována jedním nebo více is substítuenty nezávisle vybranými zarylu nebo Ci-3alkyloxykarbonylu, aminokarbonylkarbonylu, mono- nebo di(C i ^alkyl)aminoC i_ňalkvtkarbonylu, nebo zbytku vzorce -AlkOR13, přičemž Alk je C,_6alkandiyl;
R13 je vodík;
R4 je zbytek vzorce c-1 nebo c-2
V* v kde
R16 je vodík;
R17 je vodík, C^alkyl, Ci^alkyloxyCj^alkyl, arylC, 6alkyl, trifluormethyl, nebo di(Ci 6alkvl)30 aminosulfonyl;
Rs je Ci6alkylskupina, C] 6alkoxy skupí na nebo halogen, přičemž je-li t 0, substituent R3 není přítomen;
a aryl je fenyl.
Výhodná provedení výše definovaného derivátu 1,2-ane(ováného chinolinu obecného vzorce I, 40 která rovněž spadají do rozsahu předmětu vynálezu, zahrnují zejména tato provedení:
- provedení, kde ~X‘-X2-X3 je trojvazný zbytek vzorce x-1, >Y-Y2-je trojvazný zbytek vzorce y-4, r je 0 nebo 1, sje 1, t je 0, R1 je 3-chlor-, R2 je 4-chlor- nebo 4-fluor-, R3 je vodík nebo zbytek vzorce b-1 nebo b-3, R4 je zbytek vzorce c-1 nebo c-2, R6je vodík, R7 je vodík, R9 je vodík, R'°je vodík, R11 je vodík a R12 je vodík;
- provedení, kde =X‘-X2-X3 je trojvazný zbytek vzorce x-2 nebo x-3, >Y-Y2-je trojvazný zbytek vzorce y-2, y-3 nebo y-4, r a s jsou 1, t je 0, R1 je 3-chlor- nebo 3-methyl, R“ je 4chlor-, R3 je zbytek vzorce b-1 nebo b-3, R4 je zbytek vzorce c-2, R6 je Ci^alkyl, R9 je vodík,
R10 a R11 jsou vodík a R12 je vodík nebo hydroxyskupína;
- j CZ 302374 B6
- provedení, kde derivát 1,2-anelovaného chinolinu je vybrán z ((4 -tluoríenvi)( IH- imidazol l yl)methyl]-5-fenylimidazo| 1.2-a]chinolinu;
a-(4-chlorfenyl)-a-( 1 -methy I-1 H-\ m idazol-1 -y I ý-5-feny 1 imidazo[ 1.2-a|chinolin-7 methanolu;
5-{3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl}-a-{ l-methyl-l//-imidazol-5-yl)imÍdazo[l .2-a]chínolin-7methanolu;
io
5-(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-<x-( I-methy 1-177-imidazol-5-y l)imidazo[l ,2-a]chinolin-7methanaminu;
5-(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-( 1-methy 1-1//-imidazol-5-yl)tetrazolo[ 1.5-a]chinolini? 7-methanaminu;
5-(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-l-methyl-ci-{]-methyl-l//-Ímidazol-5-yl)-l,2,4-triazolo[4.3-a]chinolin-7-methanolu;
5-(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanolu;
5-(3-chlorťenyl)—a-(4-cblorfenyl)-4.5dihydro—α-( 1-methyl-17/-imidazol-5-yl)tetra/.olo[ 1.5-a]chinazolin-7-methanolu;
5-<3-chÍorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-( 1-methyl-1 //-imidazol-5-yl)tetrazolo[ 1,5-a]chinazolin-7-methanaminu;
5-(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-N-hydroxy-a-( 1-methyl-l//-imidazol-5-yl)tetrazolo[ 1.530 a]chinazolin-7-methanaminu;
a-(4-chlorfenyl)-a-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)-5-(3-methylfenyl)tetrazolo[l .5-a]chinolin7-methanaminu;
jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jeho stereochemicky i zorném í formy.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceuticky prostředek, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství derivátu 1,2-anelovaného chinolinu definovaného výše.
Předmětem vynálezu je dále také derivát 1,2-anelovaného chinolinu obecného vzorce II
(II),
-4CZ 302374 B6 jeho adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma, kde W1 je chlor a r, s, t, >YY2, R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený výše. Tento derivát nalézá použití zejména jako meziprodukt.
s Předmětem vynálezu je také derivát 1,2-anelovaného chinolinu obecného vzorce I pro použití jako léčivo.
Předmětem vynálezu je i způsob přípravy derivátu l ,2-anelovaného chinolinu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z výše uvedených provedení, při němž o
a) pro přípravu derivátu obecného vzorce 1, kde =X-X2-X3 je trojvazný zbytek vzorce x-1 a R6 a R7 jsou vodík, reprezentovaného sloučeninou vzorce 1-1
kde >Y-Y2-, R1, R2, R3, R4, R5, r,sat mají význam uvedený výše se meziprodukt vzorce II
(II), kde >Y-Y2-, R1, R2, R3, R4, R5, r, sa t mají význam uvedený výše a W1 znamená odstupující skupinu, nechá reagovat s reakčním činidlem vzorce III
H2N'
(III) nebo jeho funkčním derivátem a poté se provede intramolekulámí cyklizace;
b) pro přípravu derivátu obecného vzorce I, kde -X'-X2-X3 je trojvazný zbytek vzorce x-1, >Y:-Y2- je trojvazný zbytek vzorce y—4, R9 je vodík a Ró a/nebo R7 nejsou atomy vodíku, reprezentovaného sloučeninou I-l-a
- 5 CZ 302374 B6 (I-l-a)
kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, r, s a t mají význam uvedený výše se meziprodukt vzorce IV
kde R1, R2, R\ R4, R5, r, s a t mají význam uvedený výše, nechá reagovat s reakčním činidlem vzorce V
Br
R' (V) io kde R6 a R7 mají význam uvedený výše, a poté se provede intramolekulámí cyklizace;
c) pro přípravu derivátu obecného vzorce I, kde =X-X2-X3 je trojvazný zbytek vzorce x-2, 15 reprezentovaného sloučeninou vzorce 1-2
kde >Y'-Y2-, R1, R2, R3, R4, R5, R\ r, s a t mají význam uvedený výše, se sloučenina vzorce 11 definovaná v odstavci a) nechá reagovat s meziproduktem vzorce VI
(VI),
-6CZ 302374 B6 kde Rh má význam uvedený výše, nebo se sloučenina vzorce VIII
(Vili), kde R6 má význam uvedený výše, nechá reagovat s meziproduktem vzorce VII
kde >Y‘--Y2 ~, R!, R2, R3, R4, R5, r, s a t mají význam uvedený výše, přičemž meziprodukt vzorio ce Vil se může připravit reakcí meziproduktu vzorce Π s hydrazinem;
d) pro přípravu derivátu vzorce (1-2), kde >Y’-Y2™, R5, R2, R3, R4, R\ R6, r, s a t mají význam uvedený výše, a Ró je amino, reprezentovaného sloučeninou vzorce I-2-a
kde >Yl-Y2-, R1, R2, R3, R4, R5, r, s a t mají význam uvedený výše, meziprodukt obecného vzorce VII definovaný v odstavci c) nechá reagovat s bromkyanem;
e) pro přípravu derivátu obecného vzorce I, kde =X1-X2-X3 je troj vazný zbytek vzorce x-3, reprezentovaného sloučeninu vzorce 1-3
(1-3)/ io kde >Y-Y2-, R1, R2, R3, R4, R5, r, s a t mají význam uvedený výše, se meziprodukt vzorce Vil definovaný v odstavci c) nechá reagovat se sloučeninou vzorce IX
nebo se sloučenina vzorce X
O (IX) (X) nechá reagovat se sloučeninou vzorce II definovanou v odstavci a);
f) pro přípravu derivátu obecného vzorce I, kde =X’-X2-X3 je troj vazný zbytek vzorce x-4, reprezentovaného sloučeninou vzorce 1-4
(1-4), kde >Y'-Y2-, R1, r’, R3, R4, R5, r, s a t mají význam uvedený výše, se meziprodukt vzorce II definovaný v odstavci a) nechá reagovat s azidem sodným;
kde Rl, R2, R3, R4, R5, r, s a t mají význam uvedený výše, se meziprodukt vzorce XI
-8C7 302374 B6
kde R1, R2, R3, R4, R5, r, s a t mají význam uvedený výše, nechá reagovat se sloučeninou vzorce XII h3c-
NH2
O (XII), přičemž meziprodukt vzorce XI se připraví reakcí meziproduktu vzorce XIII
kde R[, R2, R3, R4, R5, r, sa t mají význam uvedený výše, s oxidem seleničitým a meziprodukt vzorce XIII se připraví reakcí meziproduktu vzorce XIV
kde R1, R2, R3, R4, R5, r, s a t mají význam uvedený výše, s 2-propanonem; h) sloučenina vzorce 1-6
(1-6)
-9CZ 302374 B6 kde -X-X2-X3, R1, R2, R3, R4, R5, r, s a t mají význam uvedený výše a >Y-Y2-je trojvazný zbytek vzorce y-2 nebo y^4, se převede na odpovídající sloučeninu vzorce 1-7
(Ι-7Ϊ kde -X1-X2-X3, R1, R2, R3, R4, R5, r, s a t mají význam uvedený výše a >Y‘-Y2-je trojvazný zbytek vzorce y-3 a R9 je vodík, reakcí s tetrahydroboritanem sodným nebo tetrahydrohlinitanem sodným nebo se naopak sloučenina vzorce 1-7 převede na odpovídající sloučeninu vzorce 1-6 oxidací oxidem manganičitým;
i) sloučenina vzorce I~7 definovaná v odstavci h) se převede na sloučeninu vzorce 1-7-a
kde -X'-X2-X3, R1, R2, R3, R4, R5, r, sa t mají význam uvedený výše a >Y-Y2-je trojvazný zbytek vzorce y-3 a R9 je odlišný od vodíku, reakcí s reakčním činidlem vzorce
R-W2, kde R9 má shora uvedený význam a W2 znamená odstupující skupinu;
j) sloučenina vzorce I, kde R3 znamená hydroxy skupinu a R4 znamená zbytek vzorce c-2, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený výše, reprezentovaná sloučeninou vzorce 1-8
(1-8),
- 10CZ 302374 B6 kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, se za míchání v kyselině octové za přítomnosti formamidu převede na sloučeninu vzorce 1-8-a
(I-8-a)r kde obecného symboly mají význam uvedený výše;
k) sloučenina vzorce 1-8 definovaná o odstavci j) se reakcí s halogenačním činidlem převede na sloučeninu vzorce 1-8-b
(1-8-b), kde halo znamená halogen a ostatní obecné symboly mají význam uvedený výše, a potom se sloučenina vzorce I-8-b převede působením reakčního činidla vzorce
H-NRhR12 kde R]l a R12 mají význam uvedený výše, na sloučeninu vzorce 1-8—c
(I-8-cí kde obecné symboly mají význam uvedený výše; a
l) nebo se sloučenina vzorce I převede na jinou sloučeninu vzorce I a, pokud je to žádoucí; převelí de se sloučenina vzorce í na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, nebo se naopak, adiční sůl s kyselinou sloučeniny vzorce I převede alkálií na volnou bazickou formu a, pokud je to žádoucí, připraví se jednotlivé stereochemicky izomerní formy.
-11CZ 302374 B6
Ve výhodném provedení způsobu, kterýje předmětem vynálezu se meziprodukt vzorce II
(II), kde W1 znamená odstupující skupinu a ostatní obecné symboly mají výše uvedený význam, připravuje reakcí sloučeniny vzorce XV
io kde obecné symboly mají význam uvedený výše, s halogenačním činidlem.
Do rozsahu vynálezu spadají výhradně aspekty, které jsou výše charakterizovány jako „předmět vynálezu“. V dalším textu je vynález vysvětlován v širším kontextu, který příležitostně může zahrnovat nejen nárokované aspekty, nýbrž i některé jejich extrapolace, které již do rozsah ochrany nespadají.
Jak se bude používat v následujících definicích a dále, halogen je generické označení pro fluor, chlor, jod a brom; termín Ci_4alkyl definuje přímý a větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-methyl propyl a podobné; termín C|_óalkyl zahrnuje CMalkylové radikály ajejich vyšší homology, mající 5 až 6 atomů uhlíku, jako je například 2-methylbutyl, pentyl, hexyl, 2-methylpentyl a podobné; C| 6alkandiyl definuje dvojvazné přímé nebo větvené řetězce nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethandiyl,
1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl ajejich větvené izomery; O 6alkenyl definuje přímé nebo větvené řetězce uhlovodíkových radikálů obsahujících jednu dvojnou vazbu a mající od 2 do 6 atomů uhlíku, jako je například ethenyl, 2-propenyl, 3- butenvl, 2pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, a podobně. Termín ,,S(O)“ označuje sulfoxid a„S(O)2“ sulfon.
Farmaceuticky přijatelné kyselinové adiční soli, jak byly zmíněny výše, jsou míněny, že zahrnují formy terapeuticky účinných netoxických adičních solí s kyselinami, které jsou sloučeniny vzorce 1 schopné tvořit. Sloučeniny vzorce I, které mají bazické vlastnosti, mohou být konvertovány na jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami zpracováním uvedené bazické formy s vhodnou kyselinou. Příslušné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny jako kyseliny halogenovodíkové, tedy chlorovodíková nebo bromovodíková kyselina; sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxy octová, mléčná, pyrohroznová, oxalová (tedy ethandiová), malonová, jantarová (tedy butandíová kyselina), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethan- 12CZ 302374 Rfi sulfcnová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Termín kyselé adiční soli také zahrnuje hydráty a adiční formy s rozpouštědly, které jsou schopné s sloučeniny vzorce I tvořit. Příklady takových forem jsou například hydráty, alkoholáty a podobné.
Termín „stereochemicky izomemí formy“ sloučenin vzorce I, jak se zde používá, definuje všechny možné sloučeniny vytvořené ze stejných atomů vázaných stejnou sekvencí vazeb, ale io mající odlišné trojrozměrné struktury, které nejsou vnitřně zaměnitelné, v nichž se sloučeniny vzorce I mohou vyskytovat. Pokud není uvedeno nebo zmíněno jinak, označuje chemické označení sloučenin směs všech možných stereochemicky izomemích forem, které uvedená sloučenina může vykazovat. Uvedená směs může obsahovat všechny diastereomery a/nebo enantiomery základní molekulové struktury uvedené sloučeniny. Všechny stereochemicky izomerní formy sloučenin vzorce I, v čisté formě nebo ve směsi navzájem, jsou uvažovány za zahrnuté do rozsahu předloženého vynálezu.
Některé ze sloučenin vzorce I mohou rovněž existovat ve svých tautomemích formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně uvedeny ve výše uvedeném vzorci, jsou předpokládány, že jsou zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.
Pokud nebude uvedeno jinak, termín „sloučeniny vzorce 1“ je míněn, že také zahrnuje farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a všechny stereo izomerní formy.
Skupina zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce I, kde platí jedno nebo více z následujících omezení:
=X-X2-X3 je troj vazný radikál vzorce x-l, x-2, x-3, x-4 nebo x-9, kde každé R6 nezávisle je vodík, Ci^alkyl, C|4alky loxy karbony I. aminoskupina nebo aryl, a R7 je vodík;
- >Y’-Y2-je trojvazný radikál vzorce y-1, y~2, y-3 nebo y-4, kde každé R9 je nezávisle vodík, halogen, karboxyl, C^alkyl nebo Ci^alky loxy karbonyl;
r je 0, 1 nebo 2;
- s je 0 nebo 1;
- tjeO;
- R1 je halogen, C^alkyl nebo dva Rl substituenty ortho- navzájem na fenylovém kruhu mohou nezávisle společně tvořit dvojvazný radikál vzorce a~l;
R2 je halogen;
- R3 je halogen nebo radikál vzorce b-1 nebo b-3, přičemž
R10 je vodík nebo radikál vzorce -Alk-OR13.
R je vodík;
R’2 je vodík, Ci_6alkyl, C]_6alkylkarbonyl, hydroxyskupina, Ci_6alkyloxyskupina nebo mono- nebo di(C]_6alkyl)amino Ci_6alkylkarbonyl;
Alk je C, <?alkandiyl a Rt3 je vodík;
- 13 CZ 302374 B6
R14 je radikál vzorce c-1 nebo c-2, kde
Rl6je vodík, halogen, nebo mono- nebo dí(Ci 6alkyl)aminoskupina;
R17 je vodík nebo Ci 6alkyl;
aryl je fenyl, a y-l znamená skupinu >CH-CHR9-.
Konkretni skupina sloučenin sestava z těch sloučenin vzorce 1, kde =X‘-X-X·' je trojvazný io radikál vzorce x-l, x-2, x-3 nebo x-9, >Y’-Y2-je trojvazný radikál vzorce y-2, y-3 nebo y-4, r je 0 nebo 1; s je I; t je 0; R1 je halogen, Cí 4alkyl nebo tvoří dvojvazný radikál vzorce a-l; R2 je halogen nebo C( 4alkyl, R3 je vodík nebo radikál vzorce b-1 nebo b~3, R4 je radikál vzorce c-1 nebo c-2, R6 je vodík, Ci 4alkyl nebo fenyl; R7 je vodík, R9 je vodík nebo C)_4alkyl, R10 je vodík nebo -Alk-OR13, R11 je vodík, a R12 je vodík nebo C i^alkyIkarbonyl; a R13 je vodík.
Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, kde =X,-X2-X3 je trojvazný radikál vzorce x-l, >Y'-Y2—je trojvazný radikál vzorce y—4, rje 0 nebo 1, sje 1, t je 0, R1 je halogen, přednostně chlor a nejvýhodněji 3-chlor-, R2 je halogen, přednostně 4-chlor- nebo 4-fluor- R3 je vodík nebo radikál vzorce b-I nebo b-3, R4 je radikál vzorce c-1 nebo c-2, R6 je vodík, R7 je vodík, R9 je vodík, Rin je vodík, R je vodík a R12 je vodík.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, kde =X-X2-X3 je trojvazný radi25 kál vzorce x-2 nebo x-3, >Yl-Y2-je trojvazný radikál vzorce y-2, y-3 nebo y-4, r a sjsou 1, t je 0, Rl je halogen, přednostně chlor- a nejvýhodněji 3—chlor-, nebo R1 je Cj 4alkyl, přednostně
3-methyl, R2 je halogen, přednostně chlor-, a nejvýhodněji 4-chlor-, R3 je radikál vzorce b-1 nebo b-3, R4 je radikál vzorce c-2, R6 je C^alkyl, R9 je vodík, R10 a R“ jsou vodík a R'2 je vodík nebo hydroxyskupina.
Nej výhodnějším i sloučeninami vzorce I jsou:
7-[(4-fluorfenyl)( 1 //-imidazol-1 -y l)methyl]-5-fenylimidazo[ 1.2-a]chínolin;
a-(4-ch lorfenyl)-a-(l-methy l-l//-imidazol-1-yl)-5-fenylimidazo[l .2-a]chinolin-7methanol;
5-(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-( 1-methy 1-1 H-imidazol-5-yl)imidazo[ 1.2-a]chinolin-7methanol;
5-(3-chiorfenyi}-a-(4-chlorfenyl)-a-( 1-methyl-l//-imidazol-5-yl)imidazo[ 1.2-a]chinolin~7methanamin;
5-(3-ch lorfenyl)~-a-{4-chIorfenyl)-ct-(l-methy 1-1/7-im idazo 1-5-y l)tetrazo lo[ 1,5-a]chinoIin45 7-methanamin;
5~(3-chlorfenyl)-a-( 4—chlorfenyl)-l-methyl-a-(l-methy l-l//-imidazol-5-y 1)-1,2,4-triazolo[4.3-a]chinolin-7-methanol;
5-(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)tetrazolo[1.5-a]chinazolin-7-methanamin;
5-(3~chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-(l-methyl-l//-imÍdazol-5-yl)tetrazolo[1.5-a]chÍnazolín—7-methanol;
- 14 CZ 302374 Bó
5-(3<hlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl>-4,5-dihydro-a-( 1 -methyl-1 //-imidazol-5-y l)tetrazolo[ 1,5-a]chinazolin-7-methanol;
5-(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-( 1 -methyl-17/-imidazol5yl)tetrazolo[ 1,5-a]chinazo1 in-7-methanaminu;
5-(3-chlorfeny l)-a-(4-chlorfenyI)-N-hydroxy-a-( 1 -methyl_l//-imidazoI-5-yl)tetrahydro[1.5-a]chinolin-7-methanamin;
io a-(4-chlorfenyl)-a-(l-methyl-l//-imÍdazol-5-yl)-5-(3-methylfenyÍ)tetrazolo[1.5-a]chinolÍn7-methanamtn;
a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami ajejich stereochemicky izomerní formy.
Sloučeniny vzorce I, kde =X-X2-X3 je trojvazný radikál vzorce x-1 a R6 a R7 jsou vodík, reprezentované sloučeninami vzorce I-l, mohou být obecně připraveny reakcí meziproduktu vzorce 11 s reakční látkou vzorce III nebo jejími funkčními deriváty, kde W1 je příslušná odstupující skupina, jako je chlor- následovanou intramolekulámí cyklizací, která může být prováděna v reakčně inertním rozpouštědle, jako je xylen, a za přítomnosti vhodné kyseliny, například kyseliny octové. Reakce se běžně provádí za zvýšených teplot ležících v rozmezí od 80 °C do teploty refluxu.
Alternativně sloučeniny vzorce I, kde =X-X2-X3 je trojvazný radikál vzorce x-I, >Y'-Y2-je trojvazný radikál vzorce y-4, R9 je vodík a R6 a nebo R7 nejsou vodík, reprezentované sloučeninami vzorce (I-l-a), mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce IV s reakční látkou vzorce V, následovanou intramolekulámí cyklizací, která může být prováděna v reakčně inertním roz30 pouštědle, jako je ethanol. Reakce se běžně provádí při teplotách ležících v rozmezí od teploty místnosti do 80 °C.
- 15 CZ 302374 B6
Sloučeniny vzorce 1, kde =XI-X2-X3 je trojvazný radikál vzorce x-2, reprezentované sloučeninami vzorce 1-a, mohou být obecně připraveny reakcí sloučeniny vzorce H s meziproduktem vzorce VI. Uvedená reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je 1-butanol, při zvýšených teplotách ležících v rozmezí od 80 °C do teploty refluxu.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce 1-2 připraveny reakcí sloučeniny vzorce Vlil s meziproduktem vzorce VU. Uvedená reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je nbutanol, při teplotě ležící v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu. Meziprodukty vzorce VII mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce II sNiH4. Uvedená reakce může io probíhat v reakčně inertním rozpouštědle, jako je dioxan. Reakce se běžně provádí při teplotě ležící v rozmezí mezi teplotou místnosti a 100 °C.
Sloučenina vzorce 1-2, kde R6 je amin, reprezentované sloučeninami vzorce I-2-a, mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce VII s BrCN v reakčně inertním rozpouštědle, jako je methanol. Reakce se běžně provádí při teplotách ležících v rozmezí mezi 0 °C a 100 °C.
Sloučeniny vzorce I, kde =X-X2-X3 je trojvazný radikál vzorce x-3, reprezentované sloučeninami vzorce 1-3, mohou být obecně připraveny reakcí sloučeniny vzorce IX s meziproduktem
- 16 CZ 302374 B6 vzorce Vil v reakčně inertním rozpouštědle Jako je tetrahydrofuran. Reakce se může provádět při teplotách ležících v rozmezí mezi 0 °C a 50 °C.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce 1-3 připraveny reakcí sloučeniny vzorce X s mezipro5 duktem vzorce II. Uvedená reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je 1-butanol, při zvýšené teplotě ležící v rozmezí od 80 °C do teploty refluxu.
io Sloučeniny vzorce 1, kde -X*-X2-X3 je trojvazný radikál vzorce x-3, reprezentované sloučeninami vzorce I—4, mohou být obecně připraveny reakcí meziproduktu vzorce 11 s NaN3 v reakčně inertním rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid. Uvedená reakce se může provádět při zvýšené teplotě ležících v rozmezí mezí 60 °C a 150 °C.
Sloučeniny vzorce 1-4 mohou být také připraveny reakcí meziproduktu vzorce XVIII sNaNO? v kyselém vodném prostředí, jako je například HCI ve vodě.
- 17CZ 302374 B6 h2n.
(XVIH)
Sloučeniny vzorce I, kde =Xl-X2-X3 je trojvazný radikál vzorce x-9, >Y-Y2-je trojvazný radikál vzorce y—4 a R9 je vodík, reprezentované sloučeninami vzorce 1-5, mohou být obecně připra5 vény reakcí meziproduktu vzorce XI se sloučeninou vzorce XII v reakčně inertním rozpouštědle, jako je methanol. Běžné reakční teploty leží v rozmezí od teploty místnosti do 80 °C. Meziprodukty vzorce XI mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce XIII s SeO2 v reakčně inertním rozpouštědle, jako je dioxan. Reakce se může běžně provádět při zvýšené teplotě ležící v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu. Meziprodukty vzorce XIII mohou být obecio ně připraveny reakcí meziproduktu vzorce XIV s 2—propanonem v kyselinovém roztoku, jako je směs kyseliny octové a H?SO4. Reakce se může běžně provádět při zvýšené teplotě ležící v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu.
Sloučeniny vzorce 1-6, definované jako sloučeniny vzorce I, kde >Y'-Y2-je trojvazný radikál vzorce y-2 nebo y—4, mohou být konvertovány na odpovídající sloučeniny vzorce 1-7, kde >Y'Y~-je trojvazný radikál vzorce y-3 nebo y-1 a R9 je vodík, použitím ze stavu techniky známých redukčních postupů, jako je zpracování sNaBH4 nebo LiAlH4 ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol nebo tetrahydrofuran.
- 18 CZ 302374 B6
Obráceně, sloučeniny vzorce 1-7 mohou být konvertovány na sloučeniny vzorce I-7-a, kde >Y’Y2-je trojvazný radikál vzorce y-3 nebo y-1 a R9 je jiný než vodík, reakcí těchto sloučenin vzor5 ce 1-7 s reakčním činidlem vzorce R9-W2, kde W2 je vhodná odstupující skupina jako je jod-, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je dímethylformamid a za přítomnosti NaH. Reakce se běžně provádí pří teplotách ležících mezi 0 °C a teplotou místnosti.
Sloučeniny vzorce I, kde R1 je radikál vzorce c-2 a R4 je hydroxyskupina, reprezentované sloučeninami vzorce 1-8, mohou být konvertovány na sloučeniny vzorce I-8-a, kde R4 je vodík, tím, že se podrobí sloučeniny 1-8 vhodným redukčním podmínkám, jako je míchání v kyselině octové za přítomnosti formamidu.
Dále mohou být sloučeniny vzorce 1-8 konvertovány na sloučeniny vzorce I-8-b, kde R4 je halogen, reakcí sloučenin vzorce Ϊ-8 s vhodným halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid nebo bromid fosforitý. Následně mohou být sloučeniny vzorce I-8-b zpracovány s reakčním činidlem vzorce H-NRr'2 v reakčně inertním rozpouštědle, čímž se získají sloučeniny vzorce I-8-c.
- 19CZ 302374 B6
Meziprodukty vzorce II mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce XV s vhodným halogenačním činidlem, jako je POCI3.
Meziprodukty vzorce XV, kde >Y’-Y2-je vzorce y-1 nebo y-4 a R4 je vzorec c-1, mohou být připraveny jak je popsáno ve WO 97/16443, od strany 6 řádky 16 do strany 16 řádky 3.
Meziprodukty vzorce XV, kde >Y-Y2-je vzorce y-1 nebo y—4 a R4 je vzorce c-2, mohou být připraveny, jak je popsáno ve WO 97/21701, od strany 7 řádky 28 do strany 16 řádky 3.
Meziprodukty vzorce XV, kde >Yl-Y2-je vzorce y-2 nebo y-3 a R4 je vzorce c-1 nebo c-2, mohou být připraveny, jak je popsáno ve WO 98/49157, od strany 6 řádky 27 do strany 13 řádky 14.
Alternativně mohou být meziprodukty vzorce II, kde W1 je chlor- a R3 je hydroxy-, reprezentované meziprodukty vzorce ΙΙ-a, připraveny reakcí meziproduktu vzorce XVI, kde W3 je vhodná odstupující skupina jako je Br, s meziproduktem—ketonem vzorce XVII. Tato reakce se provádí konvertováním meziproduktu vzorce XVI na organokovovou sloučeninu, jejím mícháním se silnou bází, jako je butyllithium, a následně přidáváním meziproduktu ketonu vzorce XVII. Hydroxyderívát může být následně konvertován na další meziprodukty, kde R4 má jiný význam, pomocí ze stavu známých transformací funkčních skupin.
-20CZ 302374 B6
Meziprodukty vzorce IV mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce XIV s CH3CN za přítomnosti NaH a vhodné báze jako pyridinu. Reakce se může běžně provádět při zvýšené teplotě ležící v rozmezí mezi 50 °Ca 100 °C.
Meziprodukty vzorce XIV mohou být připraveny postupy popsanými ve WO 97/16443 a WO 97/21701.
Sloučeniny vzorce I a některé meziprodukty mají ve své struktuře alespoň jedno stereogenní centrum. Toto stereogenní centrum může být přítomno v R nebo S konfiguraci.
Sloučeniny vzorce I, jak jsou připraveny ve výše uvedených postupech, jsou obvykle racemické směsi enantiomerů, které mohou být odděleny navzájem postupy resoluce známými ze stavu techniky. Racemické sloučeniny vzorce I mohou být konvertovány na odpovídající formy diastereomemích solí reakcí s vhodnou chirální kyselinou. Uvedené formy diastereomemích solí jsou postupně separovány, například selektivní nebo frakční krystalizací, a enantiomery jsou z nich potom uvolněny alkálií. Alternativní postup separace enantiomemích forem sloučenin vzorce I zahrnuje kapalnou chromatografií za použití chirální stacionární fáze. Uvedené čisté stereochemicky izomemí formy mohou být také odvozeny zodpovídajících čistých stereochemicky izomerních forem příslušných výchozích materiálů, stím, že reakce probíhá stereospecificky. Výhodně, pokud je požadován specifický stereo i zomer, uvedená sloučenina bude syntetizována stereospecifickými metodami přípravy. Tyto metody s výhodou využívají enantiomemě čisté výchozí materiály.
Sloučeniny vzorce I, farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a jejich stereoizomemí formy mají hodnotné farmako logické vlastnosti v tom, že překvapivě mají inhibiční účinky jak farnesyl protein- transferasy (FPTasy) i geranylgeranyl-transferasy (GGTasy).
Dále sloučeniny vzorce I, zejména ty sloučeniny vzorce I, kde =X]-X2-X3 je trojvazný radikál vzorce x-4, vykazují potentní inhibicí GGTasy.
Další sloučeniny vzorce I jsou stanoveny jako zvláště vhodné pro inhibicí aktivity FPTasy.
Tento vynález poskytuje metody inhibice abnormálního růstu buněk, včetně transformovaných buněk, podáváním účinného množství sloučeniny podle vynálezu. Abnormální růst buněk se týká růstu buněk nezávisle na normálním mechanismu růstu (např. ztráta inhibice kontaktu). Ten zahrnuje abnormální růst: (1) nádorových buněk (tumorů) exprimujících aktivovaný ras onkogen; (2) nádorových buněk, v nichž je ras protein aktivován jako výsledek onkogenní mutace jiného genu; (3) benigních nebo maligních buněk jiných proliferačních onemocnění, v nichž probíhá aberující ray aktivace. Dále se v literatuře předpokládá, že ras onkogeny se podílí na růstu tumorů in vivo nejen přímým účinkem na růst nádorových buněk, ale také nepřímo, tedy podporováním tumorem indukované angiogenese (Rak, J. a kol., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Proto by farmakologicky cílené mutantní ras onkogeny případně mohly potlačovat růst pevných tumorů in vivo, z části, inhibicí angiogenese indukované tumorem.
Tento vynález také poskytuje způsob inhibice růstu tumorů podáváním účinného množství sloučeniny podle předloženého vynálezu subjektu, např. savci (a konkrétně člověku), který potřebuje takové léčení. Konkrétně tento vynález poskytuje způsob inhibice růstu tumorů exprimujících aktivovaný ras onkogen podáváním účinného množství sloučenin podle předloženého vynálezu. Příklady tumorů, které mohou být inhibovány, ale bez omezení se pouze na ně, jsou rakovina plic (tedy adenokarcinom), rakoviny pankreatu (jako pankreatický karcinom jako takový, například exokrinní pankreatický karcinom), rakoviny tračníku (jako kolorektální karcinomy, jako je např. adenokarcinom tračníku a adenom tračníku), hematopoézních tumorů limfoidního kmene (jako akutní leukémie lymfocytů, lymfom B-buněk, Burkittův lymfom), myeloidní leukémie (např. akutní myelogenní leukémie (AML), ty ro i dní folikulámí rakovina, myelodysplastický syndrom (MDS), tumory mesenchymálního původu (jako fibrosarkomy a rabdomyosarkomy), melanomy,
-21 CZ 302374 B6 teratokarcínomy, neuroblastomy, glíomy, benigní tumor kůže (jako keratoacantomas), karcinom prsu, karcinom jater, karcinom vaječníků, karcinom močového měchýře aepidermální karcinom.
Tento vynález také poskytuje způsob i nh i biče prolíferacních onemocnění, benigních a maligních, kde proteiny ras jsou aberantně aktivovány jako důsledek onkogenní mutace genů. Uvedené inhibice je docíleno podáváním účinného množství sloučenin popsaných zde, subjektu, který takovou léčbu potřebuje. Například benigní proliferační choroba neurofíbromatóza nebo tumory, v nichž je aktivovaný ras díky mutaci nebo přeexprimování onkogenů tyrosin-kinasy, mohou být inhibovány sloučeninami podle vynálezu.
io
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou zejména vhodné pro léčení prolíferacních onemocnění, benigních i maligních, kde K-ra$ B isoforma je aktivována jako výsledek onkogenní mutace.
Předložený vynález tedy popisuje sloučeniny vzorce 1 pro použití jako léčivo stejně jako použití těchto sloučenin vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení jednoho nebo více ze zmíněných chorobných stavů.
S ohledem na jejich vhodné farmakologické vlastnosti mohou být předmětné sloučeniny formu20 lovány do různých farmaceutických forem pro účely podávání.
Při přípravě farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu je účinné množství konkrétní sloučeniny, ve formě soli kyseliny nebo ve formě soli báze, jako účinné složky, spojeno v dokonalou směs s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít řadu forem v závislosti na for25 mě přípravku požadované pro podávání. Tyto farmaceutické prostředky jsou vhodně v jednotné dávkové formě, vhodné, přednostně, pro orální, rektální, perkutánní podávání nebo parenterální injekcí. Například při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické medium, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy, a podobné v případě orálních kapalných přípravků jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosilo če, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační činidla a podobné v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Pro snadnost svého podávání reprezentují tablety a kapsle nej výhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, přičemž v tomto případě se obvykle používají pevné farmaceutické nosiče, U parenterálních prostředků obsahuje obvykle nosič sterilní vodu, alespoň z větší části, přičemž mohou být zahrnuty i jiné přísady, například na usnadnění rozpustnosti.
Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nichž obsahuje nosič fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Mohou být rovněž připraveny injekční suspenze, v nichž se použijí vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a podobné. V prostředcích vhodných pro perkutánní podávání výhodně obsahuje nosič látky zvyšující penetraci a/nebo vhodná zvlhčující činidla, výhodně kombinovaná s vhodnými přísadami jakékoliv povahy v menších množstvích, přičemž tyto přísady nevykazují závažné škodlivé účinky na kůži. Uvedení přísady mají usnadňovat podávání na kůži a/nebo mohou napomáhat přípravě požadovaných prostředků. Tyto prostředky mohou být podávány různými cestami, např. jako transdermální náplasti, jako místní aplikace nebo jako masti. Zejména výhodné je formulovat výše uvedené farmaceutické prostředky pro usnadnění podávání a jednotnost dávek v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma, jak se používá v popise a nárocích, označuje fyzikálně diskrétní jednotky vhodné jako jednotné dávkování, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky vypočtené pro zajištění požadovaného léčebného účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených nebo potahovaných tablet), kapsle, pilule, sáčky s práškem, oplat50 ky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah čajové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobné, ajejich oddělené násobky.
Odborník znalý stavu techniky snadno stanoví z dále uvedených výsledků testů účinné množství. Obecně se předpokládá, že účinné množství bude od 0,01 mg/kg do asi 100 mg/kg tělesné hmot55 nosti, přednostně od 0,05 mg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být výhodné podávat
-22 CZ 302374 B6 požadovanou dávku jako dvě, tři, čtyři nebo více pod-dávek v příslušných intervalech v průběhu dne. Uvedené pod-dávky mohou být formulovány jako jednotkové dávkové formy, například obsahující 0,5 až 500 mg, a zejména 1 mg až 200 mg účinné látky na dávkovou jednotku.
Následující příklady jsou uvedeny pro účely doložení.
Příklady provedení vynálezu ιο V postupech popsaných dále budou používány následující zkratky: „THF“ pro tetrahydrofuran, „DIPE“ pro diisopropylether, „EtOAc pro ethylacetát, „DME“ pro 1,2-dimethoxyethan a „EtOAc“ pro ethylacetát.
A. Příprava meziproduktů s
Příklad AI
a) Směs (±)-6-[(4-í1uorfcnyl)(lH-imidazol--l-yl)methyl]-4-fenyl-2(l H)-chinolinu zo (0,0253 mol) v fosforylchloridu (30 ml) byla refluxována po 1 hodinu. Směs byla odpařena téměř do sucha a produkt byl použit bez další purifikace, za získání 10,4 g (99 %) (±)-2chlor-6-[(4-fluorfenyl)-(l//-imidazol-l-yl)methyfpTřeny Ichinol inu (meziprodukt 1).
b) Směs meziproduktu 1 (0,0251 mol) ve 2,2-dimethoxyethylaminu (20 ml) byla míchána pří
1 20 °C po 12 hodin. Směs byla nalita do ledové vody a extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla sušena (MgSO4) a odpařena téměř do sucha. Olejový zbytek (21 g) byl puntíkován chromatografii na koloně přes silikagel. Čisté frakce byly spojeny a odpařeny, bylo získáno 10 g (83 %) (±)-N-(2,2-dimethoxyethyl)-6_[(4-fluorfenyl)(l#-imidazol-l-yl)methyl]^4-fenyl-2-chinolinaminu (meziprodukt 2).
Příklad A2
a) Příprava meziproduktu 3
Hydrid sodný (0,0384 mol) byl přidáván po částech do směsi (±)-[2-amino-5-[(4-chlorfenyl)hydroxy(1 -methyl- l//-imidazol-5-yl)methyl]fenyl](3-ehlorfenyl)methanonu (0,00961 mol) a acetonitrilu (0,058 mol) v pyridinu (30 ml). Směs byla míchána při 90 °C po 6 hodin a potom byla ochlazena. Byla přidána voda. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán CH2CI>. Organický roztok byl promyt H2O, sušen (MgSO4), filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek (6,1 g) byl purifikován chromatografii na koloně přes silikagel. Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání 2,9 g (63 %) meziproduktu 3.
-23 CZ 302374 B6
b) Příprava meziproduktu 4
Ethylbrompyruvát (0,0023 mol) byl přidán do směsi meziproduktu 3 (0,0019 mol) v DME (5 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 19 hodin. Pryskyřice byla odfiltrována, promyta diethy letherem a použita bez další purifikace, za získání meziproduktu 4.
Příklad A3
Směs (-t)-6-[(4-ehlorťenyl)-l//-imidazol-l-ylmethyl]-4-fěnyl-2(l/Z)-chinolinu (0,022 mol) v fosforylchloridu (100 ml) byla míchána a refluxována po 2 hodiny. Směs byla odpařena ve vakuu, zbytek byl odebrán CH2CI2 a alkalizován K2CO3 (10 %). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), odfiltrována a odpařena. Produkt byl použit bez další purifikace, za získání 8 g (85 %) (±)-2-chlor-6-[(4~chlorfenyl)-(17/-imidazol-l-ylmethyl]-4-fenylchinolinu (meziprodukt 5),
(Meziprodukt 6) (Meziprodukt 7)
Směs meziproduktu 6 (0,0242 mol) v hydrazin hydrátu (120 ml) a dioxanu (240 ml) byla míchá25 na při 70 °C přes noc a potom byla teplota snížena na teplotu místnosti. Byla přidána voda a směs byla extrahována CH2CI2, Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem NaCl, sušena (MgSO4), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání 11,8 g meziproduktu 7.
-24CZ 302374 B6
Příklad A5
(Meziprodukt 8) (Meziprodukt 9)
Roztok butyllithia v hexanu (1,6 M) (74,4 mol) byl po kapkách přidáván při -70 °C pod průtokem N? do směsi 1-methylimidazolu (0,119 mol) v THF (200 ml). Směs byla míchána pri -70 °C po 30 minut. Byl přidán chlortriethylsilan (0,119 mol). Směs byla pomalu přivedena na 10 °C a opět ochlazena na -70 °C. Roztok butyllithia v hexanu (1,6 M) (74,4 ml) byl přidáván po kapkách. Směs byla míchána při -70 °C 1 hodinu, přivedena na -15 °C a opět ochlazena na -70 °C. to Směs meziproduktu 8 (0,052 mol) v THF (200 ml) byla přidána po kapkách. Směs byla míchána při -70 °C po 30 minut, hydro lyžována, extrahována EtOAc a děkan to vána. Organická vrstva byla sušena (MgSO4), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel. Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání g (46,5 %) meziproduktu 9.
Příklad A6
a) Příprava meziproduktu 10
Směs (±)-6-[2-amino-5“[(4-chlorfenyl)hydroxy(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)methyl]fenyl](3-chlorfenyl)methanonu (0,0415 mol) a 2-propanonu (0,124 mol) v kyselině sírové (0,6 ml) a kyselině octové (55 ml) byla míchána a refluxována přes noc, přivedena na teplotu místností, nalita na led, alkalizována NH4OH a extrahována CH3CI2. Organická vrstva byla separována, sušena (MgSO4), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek (30 g) byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel. Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání 12 g (60%) produktu. Část této frakce (2 g) krystalizovala z CH?CN. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 1,25 g (37,5 %) meziproduktu 10. b) Příprava meziproduktu 11
Směs meziproduktu 10 (0,0116 mol) a oxidu seleničitého (0,0116 mol) v dioxanu (55 ml) a vodě (5,5 ml) byla míchána a refluxována po 3 hodiny. Směs byla ochlazena, filtrována přes celit, promyta CH7CI2, sušena (MgSO4), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání 5,66 g mezi5 produktu 11.
Příklad A7
(Meziprodukt 12) + (meziprodukt 13) (meziprodukt 14)
Butyllithium v hexanu (1,6 M) (5,3 ml) bylo přidáno po kapkách při -70 °C do směsi meziproduktu 12 (0,0071 mol) v tetrahydrofuranu (25 ml), Směs byla míchána při -70 °C po 30 minut. Roztok meziproduktu 13 (0,0078 mol) v THF (10 ml) byl přidán po kapkách. Směs byla míchána po 1 hodinu, hydrolyzována a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla separována, sušena (MgSO4), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno téměř do sucha. Zbytek (3,9 g) byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel. Dvě čisté frakce byly spojeny ajejich rozpouštědla byla odpařena, za získání 1,3 g (95 %; výchozí materiál (meziprodukt 13) a 0,71 g (19 %) meziproduktu 14.
Příklad A8
Příprava meziproduktu 15
Směs (4-chlorfěnyl)[2-chlor-4 -(3-chlorfen\ l)~6-chinolinJmethanonu (0,016 mol) a NaN3 (0,024 mol) v DMF (50 ml) byla míchána při 100 °C po 8 hodin, přivedena na teplotu místnosti a nalita na led. Sraženina byla odfiltrována, promyta H2O a odebrána v CH2CI2. Organická vrstva byla separována, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán do CH3CN. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 5,1 g meziproduktu 15 (76 %).
-26CZ 302374 B6
Příklad A9
Příprava meziproduktu 16
Směs (4—chlorfěnyl)[2--chlor—4-(3—chlorfěnyl)-6--<hinolin]rnethanonu monohydrochloridu (0,0349 mol) a hydrazinkarboxaldehydu (0,0524 mol) v 1-butanolu (180 ml) byla míchána aretluxována přes víkend. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Byl přidán THF (100 ml) a HCl 3M io (200 ml). Směs byla míchána a refluxována po 3 hodiny. Směs byla ochlazena, nalita na led, alkalizována NH4OH, filtrována přes celit, promyta EtOAc a dekantována. Organická vrstva byla sušena (MgSO4), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek (11,8 g) byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CHiCVCHsOH/NRjOH 97/3/0,1; 20 až 45 pm).
Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 5 g meziproduktu 16 (34 %).
Příklad A10
a) Příprava meziproduktu 17
Směs 6—brom—2-chlor-4-(3-chlorfenyl)chÍnolinu (0,0276 mol) v THF (30 ml) byla ochlazena na -70 °C pod průtokem N2. Po kapkách bylo při -70 °C přidáno BuLi 1,6M v hexanu (0,033 mol).
Směs byla míchána při -70 °C po 1 hodinu. Roztok 2,4-difluorbenzaIdehydu (0,0276 mol) v THF (100 ml) byl přidáván po kapkách při -70 °C. Směs byla míchána při -70 °C po 1 hodinu, za studená hydrolyzována a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla separována, promyta H2O, sušena (MgSO4), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH 99,5/0,5; 20—45 pm). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 2,5 g meziproduktu 17 (46 %).
b) Příprava meziproduktu 18
27CZ 302374 B6
MnO2 (0,0374 mol) byl přidán do směsi meziproduktu 17 (0,0125 mol) v dioxanu (50 ml). Směs byla míchána při 80 °C přes noc, přivedena na teplotu místnosti, filtrována přes celit a promyta CH2C12. Filtrát byl odpařen. Výtěžek: 5 g meziproduktu 18 (96 %).
Příklad A11
io a) Směs (4-chlorfenyl)(4-nitrofenyl)methanonu (0,0382 mol), 1,2-ethandiolu (0,0764 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (0,19 mol) v toluenu (150 ml) byla míchána a refluxována v Dean-Starkově zařízení po 24 hodin. Směs byla promyta K2CO3 10% a potom s vodou. Organická vrstva byla sušena, odfiltrována a odpařena, za získání (98 %) meziproduktu 19.
b) Meziprodukt 19 a potom 3-chlorbenzacetonitril (0,147 mol) byly přidány do směsi NaOH (0,409 mol) v methanolu (100 ml). Směs byla míchána a refluxována. Potom byl přidán led a potom ethanol. Směs byla ponechána krystalizovat. Sraženina byla odfiltrována, promyta ethanolem a sušena, za získání meziproduktu 20.
c) T1CI3 (15% v H2O; 308 mol) byl přidán při teplotě místnosti do směsi meziproduktu 20 (0,124 mol) v THF (308 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 48 hodin. Byla přidána voda a směs byla extrahována CH?C12. Organická vrstva byla oddělena, promyta
K.7CO3 10%, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání meziproduktu 21.
d) Směs meziproduktu 21 (0,097 mol) a 2-propanonu (0,291 mol) v H2SO4 (1 ml) a kyselině octové (100 ml) byla míchána a refluxována po 24 hodin. Směs byla nalita na led a NH4OH a extrahována dvakrát s CH2C12. Spojená organická vrstva byla separována, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán v CH3CN, odfiltrován a sušen, za získání 24 g (63 %) meziproduktu 22.
e) Směs meziproduktu 22 (0,0255 mol), 1,2-ethandiolu (0,102 mol) a p-toluensulfonové kyseliny (0,0305 mol) v toluenu (200 ml) byla míchána a refluxována po 16 hodin. Směs byla
-28CZ 302374 B6 nalita na led. K2CO3 10% byl přidán a směs byla extrahována dvakrát s CH2C12. Spojená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z DIPE a pentanu. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 9 g (80 %) meziproduktu 23.
f) Směs meziproduktu 23 (0,0206 mol), SeO3 (0,0206 mol) v dioxanu (100 ml) a H2O (10 ml) byla míchána a refluxována po 3 hodiny. Směs byla odfiltrována za horka přes celit, promyta H2O a CH2C12 a dekantována. Organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl puriftkován chromatograflí na koloně přes silikagel (eluens:
cyklohexan/EtOAc 80/20). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání 4,68 g (50 %) meziproduktu 24.
g) Směs meziproduktu 24 (0,0104 mol) a 4-methylbenzensulfonové kyseliny, hydrazidu (0,0114 mol) v methanolu (60 ml) byla míchána pri 50 °C přes noc. Směs byla ponechána (5 ochladit na teplotu místnosti. Sraženina byla odfiltrována, promyta ethanolem a sušena, za získání 4,09 g (85 %) meziproduktu 25.
h) Směs meziproduktu 25 (0,00865 mol) v HCI 6M (40 ml) a THF (140 ml) byla míchána pri teplotě místnosti po 48 hodin. Směs byla nalita na led, alkalizována s K2CO3 10% a extra2o hována s EtOAc. Organická vrstva byla separována, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2Cl2/EtOAc 95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání 1,2 g (33 %) meziproduktu 26.
i) NaBH4 (0,00344 mol) byl přidán pri teplotě místnosti do roztoku meziproduktu 26 (0,00286 mol) v THF (10 ml) a methanolu (10 ml). Směs byla míchána pri teplotě místnosti po 15 min. Byla přidána H2O a směs byla extrahována CH2C12. Organická vrstva byla separována, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání 1,2 g meziproduktu 27.
j) Směs meziproduktu 27 (0,00286 mol) v CH2C12 (20 ml) byla míchána při 0 °C pod N2. Byl přidán SOC12 (5 ml). Směs byla míchána pri 10 °C po 1 hodinu, rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání meziproduktu 28.
Příklad Al2
-29CZ 302374 B6
a) Směs meziproduktu 29, připraveného analogicky k příkladu Al (0,0727 mol), v kyselině octové (90 ml) a xylenu (300 ml), byla míchána po 72 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán v CH2C12. K2CO3 10% byl přidán a filtrován přes celit. Organická vrstva byla dekantována, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografíí na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 99/1). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek rekiystalizoval zCH3CN. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 6,7 g (56 %) meziproduktu 30.
b) NaBH4 (0,0086 mol) byl přidán po částech při 10°C do roztoku meziproduktu 30 io (0,00719 mol) v methanolu (30 ml) a THF (20 ml). Směs byla míchána 15 minut. Byla přidána voda a směs byla koncentrována. Koncentrát byl odebrán v CH2CI2. Organická vrstva byla separována, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z 2-propanonu. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 1,45 g (48 %) meziproduktu 31.
c) Směs meziproduktu 31 (0,0096 mol) v formamidu (19 ml) a kyseliny octové (20 ml) byla míchána při 160 °C po 48 hodin. Směs byla ochlazena. Byl přidán led. Směs byla extrahována CH2Cl2 a dekantována. Organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání 4,2 g meziproduktu 32.
d) Směs meziproduktu 32 (0,0096 mol) v HCt 3M (60 ml) a 2-propanolu (60 ml) byla míchána při 80 °C po 2,5 hodiny. Směs byla nalita na led, alkalizována NH4OH a extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla separována, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografíí na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH/25 NH4OH 98/2/0,1). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z CH3CN a DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 1,15 g (29 %) meziproduktu 33.
Příklad A13
(Meziprodukt 34)
Směs meziproduktu 29 (0,0472 mol) v kyselině octové (30 ml) a xylenu (200 ml) byla míchána 35 a refluxována po 48 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán do CH2CI2, promyt
K2CO3 10%, sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/ CH3OH /NH4OH 99/1/0,1). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání 15,6 g (75 %) meziproduktu 34.
B. Příprava finálních sloučenin
Příklad Bl
Směs meziproduktu 2 (0,0207 mol) v kyselině octové (10 ml) a směsných xylenech (100 ml) byla míchána a refluxována po 12 hodin a ochlazena. Směs byla odpařena a zbytek byl odebrán vodou, alkalizován NaOH (2M) a extrahován CH2C12. Zbytek byl purifikován chromatografíí přes
-30C7. 302374 B6 silikagel. Čisté frakce byly spojeny a odpařeny. Zbytek konvertoval na sůl kyseliny ethandiové (2:3) v C2H5OH/CH3OH/2-propanonu, za získání 3,5 g (30 %) (±>7-[(4-fluorfenylXlHÍmidazol-l-yÍ)methyI]-5-fenyIimidazo[l,2~a]chinolin-ethandioátu (2:3) hemihydrátu; t.t. 204,3 °C (slouč. 3).
Příklad B2
Příprava sloučeniny 95 io
Směs meziproduktu 4 (0,0019 mol) v ethanolu (5 ml) byla míchána při 80 °C po 5 hodin, potom byla ochlazena a odebrána do CH2C12. Organický roztok byl promyt K2CO3 (10%), sušen, filtro15 ván a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel. Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z 2—propanonu a DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 0,14 g (12 %) sloučeniny 95; t.t. 143 °C.
Příklad B3
Směs meziproduktu 5 (0,029 mol) a formylhydrazinu (0,043 mol) v 1-butanolu (150 ml) byla míchána a refluxována po 48 hodin. Směs byla odpařena, zbytek byl odebrán v CH2CI2 a promyt vodou. Organická vrstva byla sušena, filtrována a odpařena. Zbytek byl purifikován chromatogra25 fií na koloně pres silikagel. Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn ve 2-propanonu a byl konvertován na sůl kyseliny ethandiové (2:3) za získání 4,4 g (26,1 %) (±)-7-[(4-chlorfenyl)-l//-imidazol-l-ylmethyl]-5-fenyl-l ,2,4-triazolo[4,3-a]ehinolin-ethandioátu (2:3) hemihydrátu; (slouč. 5).
Příklad B4
Směs meziproduktu 7 (0,0071 mol) a triethyl—ortho-acetátu (0,0086 mol) v nbutanolu (35 ml) byla míchána při 100 °C přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán v CH2C12, promyt vodou a nasyceným NaCl roztokem, sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel. Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z 2-propanonu. Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 1,95 g (53 %) ( t)-5-(3-eh1orfenyl)_a-(-T-chlorfenyl)-l-methy!-a-(l-methyl-l//imidazol-5-yl)-l,2,4-triazolo[4,3-a]chinolin-7-methanoIu (slouč. 19).
-31 CZ 302374 B6
Příklad B5
Příprava sloučeniny 20 5
Bromkyan (0,00815 mol) byl přidán po částech při 5 °C do roztoku meziproduktu 7 (0,00815 mol) v methanolu (80 ml). Směs byla míchána při 60 °C po 10 minut, a potom byla přiio vedena k teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán do K2CO3 (10%), zfiltrován, promyt K2CO3 (10%) a H2O a sušen. Zbytek byl puriftkován chromatografií na koloně přes silikagel. Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z THF/DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 1,45 g (34 %) sloučeniny 20.
Příklad B6
Příprava sloučeniny 22
Ι,Γ-Karbonyibis-lH-imidazol (0,0055 mol) byl přidán při teplotě místnosti do roztoku meziproduktu 7 (0,00367 mol) v THF (30 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po 30 minut. Byl přidán led a potom voda, a směs byla extrahována dvakrát s EtOAc. Spojená organická vrst25 va byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán v CH2C12. Sraženina byla odfiltrována a sušena. Zbytek krystalizoval z THF/diethyletheru. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 0,85 g (45 %) sloučeniny 22.
Příklad B7
Směs meziproduktu 5 (0,029 mol) a ethylkarbazátu (0,0436 mol) v 1-butanolu (150 ml) byla míchána a refluxována po jednu noc. Směs byla odpařena ve vakuu, zbytek byl odebrán v CH2CI2 a promyt vodou. Organická vrstva byla sušena, odfiltrována a odpařena. Zbytek byl purifi kován chromatografií na koloně přes silikagel· Čisté frakce byly spojeny a odpařeny. Zbytek byl rozpuštěn ve 2-propanonu a konvertován na sůl kyseliny ethandiové (1:1) za získání 1 g (6,3 %) (±)-7[(4-chlorfenyl)-17/-imidazol]-yl methy l]-5-fenyl [1,2,4]triazol[4,3-a]chinolin-l (2H)-onu ethandioátu (1:1) hemihydrátu; t.t. 198,3 °C. (slouč. 7).
-32 C7 302374 B6
Příklad B8
Směs meziproduktu 9 (0,006 mol) a azidu sodného (0,018 mol) v DMF (20 ml) byla míchána pří 5 140 °C po 4 hodiny. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a nalita do ledové vody. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a odebrána v CH2C12. Organický roztok byl sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval zCH3CN a 2-propanonu. Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 1,2 g (38,3 %) (±)-5-(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-(l“ methyl-l/í-imidazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]chinazolin-7-methanolu; t.t. 139 °C (slouč. 29).
Příklad B9
Směs meziproduktu 11 (0,0116 mol) a p-toluensulfonhydrazidu (0,0128 mol) v CH3OH (60 ml) 15 byla míchána při 60 °C po 2 hodiny a potom byla přivedena na teplotu místnosti. Byla přidána voda. Směs byla extrahována CH2C12. Organická vrstva byla separována, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografii na koloně pres silikagel. Dvě čisté frakce byly spojeny ajejich rozpouštědla byla odpařena. Požadovaná frakce krystalizovala z
2-propanonu a CH-jCN. Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 1,25 g (21 %) (± )-5-(320 ch lorfeny 1)—a-(4—chlorfeny l)—α—(1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)-[ 1,2,3]tríazolo[ 1,5-a]ch inol in—
7-methanolu; t.t. 222 °C (slouč. 26).
Příklad Β10
Směs sloučeniny 29 (0,008 mol) v methanolu (60 ml) byla ochlazena na 5 °C. Tetrahydroboritan sodný (0,008 mol) byl přidán po částech. Směs byla míchána při 5 °C po l hodinu, byla hydrolyzována, extrahována CH2C12 a dekantována. Organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z 2-propanonu. Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 1,8 g (44,6%) (±}-5-(3-chlorfěnyl)-a-(4-chlorfěnyl}--4,5-'dihydro~a-( l-methyl17/-imidazoI-5-yl)tetrazolo[l,5-a]chinazolin-7-methanolu; t.t. 212 °C (slouč. 30).
Příklad Β11
Disperze hydridu sodného (80%) v minerálním oleji (0,0083 mol) byla přidána při 5 °C pod průtokem N2 do směsi meziproduktu 10 (0,007 mol) v DMF (33 ml). Směs byla míchána při 5 °C po 30 min. Byl přidán jodmethan (0,008 mol). Směs byla míchána při 5 °C po 30 minut a potom byla hydrolyzována. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a odebrána v CH2Cl2. Organic40 ký roztok byl sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel. Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z CH3CN a DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 0,8 g (22 %) (±)-5-(3-chlorfeny l)-a-(4-chlorfeny l)-4,5-dÍhydro“4-methyl-a-( 1-methyl-1 H-im idazol-5yl)tetrazolo[l,5-a]chinazolin-7-methanolu; t.t. 235 °C (slouč. 35).
-33 CZ 302374 B6
Příklad B12
Příprava sloučeniny 94
Směs (±)-5-(3-chlorfenyl)~a-(4—chlorfenyl)-a-( 1-methyl-l//-imidazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]chinolin-7-methanoIu (0,005 mol) ve formamidu (10 ml) a kyselině octové (20 ml) byla míchána při 160 °C po 5 hodin, nalita na led, alkalizována NH4OH a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla separována, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifíkován chromatografií na koloně přes silikagel. Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval zCH3CN a diethyletheru. Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 0,84 g (35 %) sloučeniny 94; t.t. 166 °C.
Příklad B13
Příprava sloučeniny 31
Sloučenina 29 (0,006 mol) byla přidána při nízké teplotě do thionylchlorídu (30 ml). Směs byla míchána při 40 °C po 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno za získání sloučeniny 31.
Příklad B14
Směs 2-propanolu a NFf (35 ml) byla přidávána rychle po kapkách při 0°C do směsi sloučeniny 31 (0,006 mol) v THF (35 ml). Směs byla míchána při 0 °C po 30 min a potom byla přivedena na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán v CH2CI2 a H2Ó a směs byla dekantována. Organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifíkován chromatografií na koloně pres silikagel. Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval zCHúCl· a DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 0,6 g (20%) (±)-5-(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-(l-methyl-l/Z-imidazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]chinazolin-7-methanaminu; t.t. 159 °C (slouč. 32).
- 34 CZ 3Θ2374 B6
Příklad Bl5 n-Butyllithium (0,0129 mol) bylo pomalu přidáváno při -70 °C pod průtokem N2 do roztoku 15 methylimidazolu (0,0129 mol) v THF (25 ml). Směs byla míchána po 30 min. Byl přidán chlortriethylsílan (0,0129 mol). Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a potom byla ochlazena na-70 °C. Bylo přidáno n-butyllithium (0,0129 mol). Směs byla míchána při -70 QC po 1 hodinu, potom byla ponechána ohřát na -15 °C a ochladila se na -70 °C. Byl přidán roztok (±)-a(4-chlorfenyl)-5-fenylimidazo[l,2-a]chinolin-7-methanonu (0,0107 mol) v THF (12 ml). Směs io byla míchána při -70 °C po 1 hodinu. Byla přidána voda. Směs byla extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purífíkován chromatografií na koloně přes silikagel. Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z 2-propanonu. Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 0,9 g (18 %) (±)~a-(4-chlorfenyl)-a-( l-methyl-l//-imidazol-5-yl)-5-fenyIimidazo[l ,2-a]chinolin15 7-methanolu (sloučenina 11).
Příklad B16
Příprava sloučeniny 25
Směs meziproduktu 28 (0,00286 mol) a l/í-imidazolu (0,017 mol) v CH3CN (20 ml) byla míchá25 na a refluxována po 48 hodin a potom byla přivedena na teplotu místnosti. Byla přidána H2O.
Směs byla extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně pres silikagel (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z CH3CN a DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 0,55 g slou30 ceniny 25 (40 %).
Příklad Bl7
Příprava sloučeniny 144
Do CH3CN (5 ml) byla přidávána H2SO4 konc. (0,1 ml). Potom byla po částech přidávána slou40 cenina 142 (0,00042 mol). Směs byla míchána při 80 °C po 2 hodiny, přivedena na teplotu místnosti a nalita do ledové vody. Byt přidán EtOAc. Směs byla alkalizována K2CO3 (10%) a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla separována, promyta H2O, sušena, filtrována a rozpouš-35CZ 302374 B6 tédlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: OTCI>/CIGOH/NH.|OH 96/4/0,1; 15 až 40 pm). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Tato frakce krystalizovala zCH5CN a DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 0,11 g sloučeniny 144 (44 %).
Příklad B18
Směs sloučeniny 53 (0,00464 mol) v SOCI2 (30 ml) byla míchána při 60 °C po 6 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání sloučeniny 76.
Příklad B19
Směs sloučeniny 16 (0,0022 mol) v 1,2-ethandiolu (15 ml) a H2SO4 (konc.) (5 kapek) byla míchána a refluxována při 125 °C po 6 hodin. Byl přidán K2CO2 (10%) a směs byla extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla separována, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: toluen/2-propanol/NH4OH 88/12/0,8). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek konvertoval na sůl kyseliny ethandiové (1:1) ve 2-propanonu a krystalizoval z CH3CN/2-propanonu. Sraženina byla odfiltrována, promyta diethyletherem a sušena, za získání 0,5 g sloučeniny 41 (35 %); t.t. 1 50 °C.
Příklad B20
4-( 3 —C h 1 orfeny 1 )-aň-( 4-c h I orfe ny 1 )-2-hy d raz i ηο- α6--< 1 -m et hy 1-1 H-\m i dazo 1-5 -y I )-3,6ehinolindiinethanol (0,00371 mol) byl přidán do HCI 1M (25 ml) a míchán při teplotě místnosti. Roztok NaNO2 (0,00408 mol) v H2O (5 ml) byl přidáván po kapkách a získaná reakční směs byla míchána a refluxována po jednu hodinu. Směs byla ponechána ochladit na teplotu místnosti, potom byla nalita na ledovou vodu a sraženina byla odfiltrována, promyta vodou, promyta diethyletherem a sušena, za získání 1,95 g sloučeniny 82 (92 %; t.t. >280 °C).
Příklad B21
HCI 3M (20 ml) byla přidávána po kapkách do roztoku sloučeniny 51 (0,0123 mol) v H?O (80 ml) (až do pH = 2). Směs byla míchána po jednu hodinu. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 5 g sloučeniny 53 (70 %); t.t. >260 °C.
Příklad B22
NH2CH3 (2,5 ml) byl přidáván po kapkách při teplotě místnosti do směsi sloučeniny 25 a sloučeniny 47 (0,0086 mol) v THF (45 ml). Směs byla míchána při 40 °C po 30 min, hydrolyzována a extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla separována, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: toluen/2-propanol/NH4OH 85/15/1). Tři frakce byly spojeny ajejich rozpouštědla byla odpařena. Frakce 1 krystalizovala z CH3CN a DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 0,4 g sloučeniny 48 (9%); t.t.: 167 °C. Frakce 2 krystalizovala zCH3CN a d i ethy letheru. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 0,6 g sloučeniny 49 (13 %); t.t. 206 °C.
-36CZ 302374 Bfi
Příklad B23 (R)-1-(1-Isokyanatoethyl)naftalen (0,0039 mol) byl přidán do směsi sloučeniny 18 (0,00196 mol) v THF (10 ml). Směs byla míchána a refluxována po 18 hodin, hydrolyzována a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla separována, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatograflí na koloně přes silikagel (eluens: cyklohexan/2propanol/NH4OH 70/30/1). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z CH3CN a DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 0,55 g sloučeniny 135 (40%).
Příklad B24
Sloučenina 18 (0,008 mol) byla purifikována a rozdělena na své enantiomery chirální chromatograflí na koloně přes Chiralcel OD (eluens: ethanol 100%). Dvě čisté frakce byly spojeny ajejich rozpouštědla byla odpařena. Frakce 1 konvertovala na sůl kyseliny ethandiové (1:1). Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 1,59 g sloučeniny 28 (34 %); t.t. 180 °C. Frakce 2 konvertovala na sůl kyseliny ethandiové (1:1) a krystalizovala z ethanolu. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 1,85 g sloučeniny 27 (39 %); t.t. 172 °C.
Příklad B25
K2CO3 (0,96 mol) byl přidán při 5 °C do směsi hydroxylaminu hydrochloridu (0,09 mol) v H2O (10 ml). Směs byla míchána po 15 minut. Roztok sloučeniny 69 (0,003 mol) byl přidáván po kapkách, Směs byla míchána pří 5 °C po 30 min. Byla přidána ledová voda a směs byla extrahována CH2C12. Organická vrstva byla separována, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatograflí na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,3). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Tento zbytek krystalizoval z EtoAc. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 0,17 g sloučeniny 98 (11 %); t.t. 191 °C.
Příklad B26
NH4OH konc. (10 ml) byl přidáván po kapkách při 5 °C do směsi sloučeniny 76 (0,00464 mol) v THF (20 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 2 hodiny, nalita na led a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatograflí na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI7/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1). Dvě čisté frakce byly spojeny ajejich rozpouštědla byla odpařena. Frakce 1 krystalizovala zCH3CN a DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 0,55 g sloučeniny 77 (21 %); t.t. >250 °C. Frakce 2 byla purifikována chromatograflí na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 20-45 pm). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z CH3CN. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 0,17 g sloučeniny 80 (6 %); t.t. >250 °C.
Příklad B27
Methanamin (30 ml; 40% v H2O) byl přidán do směsi sloučeniny 119 (0,004 mol) v THF (20 ml). Směs byla míchána po 1 hodinu. Byl přidán K2CO3 (10%) a směs byla extrahována CH2C12. Organická vrstva byla separována, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH/NH4OH 905/10/0,1 a 80/20/1). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystali-37CZ 302374 B6 zoval z THF a diethyletheru. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 1,1 g sloučeniny 121 (48%); t.t. 224 °C.
Příklad B28
LiAlH4 (0,00663 mol) byl přidán při 5 °C pod povrchem N2 do THF (30 ml). Potom byla po částech přidávána sloučenina 52 (0,00331 mol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 1 hodinu. Byl přidán EtOAc. Směs byla hydrolyzována za studená, filtrována přes celit a promyta
EtOAc. Filtrát byl extrahován EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, promyta H2O, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl puntíkován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: cykiohexan/2 -propanol/NH4OH 80/20/1). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Tato frakce krystalizovala z 2-propanonu a diethyletheru. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 0,98 g sloučeniny 75 (51 %).
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky kjednomu zvýše uvedených příkladů (číslo analogického příkladu, podle kterého byly připraveny, je uvedeno v hranatých závorkách za číslem sloučeniny).
- 38CZ 302374 B6
Ethanedioat (2:3) Hydráte (2:1) /h 1(B1]; *4.
Ethanedioat- '2:3) Hydrát
Ethanedioat (2:3) Hydrát (1:1) fi. 2[B1); fc.t.
jj. 6[Β3]; 6.t.259°C
Ethanedioat (2:3) // 9[B3); M 194°C
íi. 10[Bl];*í.l31eC
Ethanedioat (2:3) Hydrát (2:1) ů.ů,
Ethanedioat (1:1) Hydrát (2:1) Γ/. 7[B7];
T—J H
Ethanedioat (2:3) Hydrát (2:1) 4/. 4(B1];
Ethanedioat (1:1) fl8[B20]
202°C
Hydrochlorid (1:2) tt 13[B13] °ΎΊ tn
Ethanedioat (1:2) Hydrát (2:3) 14[B14]
-39CZ 302374 B6
Η·»' JU (A) Ethanedioat (1:1)
Γ/. 28[B24]; £*180°C 'Ψ 9° tl. 29[B8]; 6.t.l39°C
Hydrochlorid (1:1) tl. 23[B13]
tl. 24(B14]
th 30[B10]; £i.212’C f=7
o tl. 19[B4]
hh.
I
H
t). 21[B4] w=w
Γ/. 25[B 16]; t=fc.242eC Γ=7
Hydrochlorid (1:1) γΛ 31[B13]
<7. 26[B9]; 64.222°C r=v ir h
Cf. 32[B14j; 4.4.159eC 1=7
Λ’ SU (B)Ethanedioat <1·0 Ch 27[B24]; t.£.1729C
33[B11]; 6.1235°C
Hydrochlorid (1:1) 34[B13]
-40C.7. 302374 B6
Hydrochlorid (1:1) 36[B13]
J3
Ethancdioat (1:1) Hydrát(1:1) (6. 41[B19]; 4*. 150°C
-Ϋ ‘Z
H tl. 42(B25); é£.205°C xřoX rf=í.· tl. 43[B8];<é.>260°C
Hydrochlorid (1:1) 47[B13]
^.48(B14J; é.t 167°C
H
X
Ň==N
a. 37; 6.é.237°C[B14J
il·. 38{B3]; é.fc. >260°C
Ψ tl. 39(B1]; «Α. 200°C η'Ύ> l—1
Ň=Ň <£.40[B17];
>260°C
| Hydrochlorid (1:1) | |
| 44[B13] | Λ |
| C< hS | Ůh u |
tl. 45(B14); Í.Í.21TC /í.46[B25]; M 214’C st. 49[B22]; W.206’C
M. fl. 5O[B8]; ^,255’C
H=N tl. S1[B8]
f( 52[B8); 3.é.>260°C =N ° ,1=*?
Hydrochlorid (1:1) Λ. |53[B21); ii. >260’C
-41 CZ 302374 B6 i
56[B8]; ^-204°C
JC? (X*
Λ
Hydrát (1:1)
62[B8];-tó218*C
/ř. 68[B8]; £<-. >260°C
Hydrochlorid (1:1)
Hydrochlorid (1:1) si.
Hydrochlorid (1:1) fé.
/6. 64[B14]; *.*. >260°C
JÍ. 70[B14); 4Á231°C
Hydrochlorid (1:1) jí. 71[B13)
Hydrochlorid· (1:1) 65[B13] h O /A 72[B14]; í.ť.
Hydrochlorid (1:1) Jí·
Hydrochlorid (1:1) // 60[B13] ji, 66[B14]; ^.214°C
fí. 67[B8]; tó.222fC
74[B14]; 163°C
-42 CZ 302374 B6
X. 75[B28]; /4 215°C
A—A
Hydrochlorid (1:1) f4·
Hydrochlorid (1:1) X, 76(B18)
82[B20];H >280°C
/^.89(825):^157^
Hydrochlorid (1:2) d.
Ut 77[B26); i.*·
Hydrochlorid (1:1) X.
X, 81[B20]; 4*. 280°C
Jt. 83[B8]; 6* 270?e
Elhanedioat (2:5) Hydrát (1:2) Z< 93{B14); t/é. 208°C
ti. 88[B25];ťí.220°C
Hydrát (1:1) fL91[B14];rf.-i. 173°C
I
H
Hydrochlorid (1:2) 92(B13]
-43 CZ 302374 B6
Hydrochlorid (1:1)
rt. 97[B14];é.£281’C
ft. 98[B25]; ť.é,191°C
rt. 99[B25J; í.4.280°C
215°C
rt 101[B25];
/ř.lO7[B17];iír.
/^.103[B20];-t.t.
rt. 104 [B8];í.t. 255X7
? i. 105[B20]; í-t.
rt- 106[B8J; ·ί.ί. 263X2
/£-108[B25]; £é>·
A*. 109[B8]; á.6.232°C
rt. 112[B8];-í.fc.220°C
-44 C.7, 302374 B6
ft. 113[B8];^<246°C
ft. 114[B17];
X. 120[B27]; i-i·
ft. 124[B17J; t.-t. 286’C
X. 116[B17]; l-í.
ft. 117[BI7J;
ft. 1211B27]; t*.
„-“γο M,
Hydrát (1:1) ft. 125 [B17]; 4.<235°C
/ř,127[B17); i.i, 259’C
Γ-ϊ ΓΎ°
ft. 118[B17]; H223°C
tt. 123[B17]; 243°C
Wj yCQ [R(R*.S*)]+[S(R*,R*)1 X.128[B23]; *-t,187°C
/£.129[B17]; ti. 241’C
-45 CZ 302374 B6
[R(R*,R»)]+[S(R‘,S·)]
Jl. 135(B23]; 46230°C
Jc· 142[B8]; 44212’C
46. 143[B8]; 44 >260°C
Jí. 132[B14); 6,-6.
ti. 133[B25]; 4-4.
J*. 134[B17); 4,6. 260°C
Ji. 136[BI7]; 44. 210°C
Hydrát (1:1) JÍ137[B17];46- 217Ό
Jí-. 138[B8];46.270°C
Hydrát (1:1) /4. 139[B17]; i.t. 185 °C
/fl47[B17]
-46CZ 302374 B6
153[B8]
C. Farmako logický příklad
Příklad C.l: „Test in vitro na inhibici farnesyl protein-transferasy“
Test in vitro na inhibici farnesyl protein-transferasy byl prováděn v podstatě jak je popsáno ve to WO 98/40383, str. 33-34.
Příklad C.2: „Test reverse Ras-transformovaného buněčného fenotypu“
Test reverse ras-transformovaného buněčného fenotypu byl prováděn v podstatě jako je popsáno ve WO 98/40383, str. 34-36.
Příklad C.3: „Sekundární tumorový model farnesyl protein-transferasy inhibitoru'*
Sekundární tumorový model farnesyl protein-transferasy inhibitoru byl použit jako je popsáno ve WO 98/40383, str. 37.
Příklad C.4: „Test geranylgeranyl-transferasy Typ I“
Stav techniky: Enzym GGTasa I katalyzuje kovalentní připojení C-20 geranylgeranyl části odvozené z geranygeranyl-pyrofosfátu na K-ras onkogenový produkt p21K_ra'. Geranylgeranylace probíhá přes vznik thioetherové vazby na jediný, specifický cysteinový zbytek obsažený v cys30 A-A-X-motivu, kde A označuje neutrální aminokyseliny a X označuje C-terminální leucin nebo methionin. Farn esy láce Η, N a K-ras isoforem farnesyl protei n-transfe rasou je požadována pro aktivaci a připojení ρ2Γ ' na plasmové membrány. Nicméně K-ras isoforma, která je dominantní
-47 CZ 302374 B6 isoformou ras v nádorech u lidí, je také isoprenylovaná GGTasou I. Proto inhibitory GGTasy I mohou ínhibovat aberující růst K-ras transformovaných tumorů u lidí, které jsou resístentní k inhibitorům protein-farnesyltransferasy.
Metody: Sloučeniny byly zkoumány in vitro použitím enzymu GGTasy připraveného z Kirsten virem transformovaných buněk lidského osteosarkomu (KHOS). V testu se měřilo kovalentní přichycení radioaktivity z [3H]-geranylgeranyl-pyrofosfátu na K-ras peptidový substrát biotinKKKKKKSKTLCVIM nebo biotinYRASNRSCAIL substrát.
Měření: Procenta aktivity kontrolní GGTasy I.
Odvozené proměnné: Aktivita kontrolního enzymu = [CPM3H-geranylgeranyl peptid produktu za přítomnosti rozpouštědla nosiče].
Koncentrace testované sloučeniny = 10 μΜ. Kontrolní aktivita testované sloučeniny v % = [aktivita CPM3H-geranylgeranyl peptid produktu za přítomnosti testované sloučeniny/kontrolního enzymu] X 100%.
Standardní podmínky: Sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO v koncentraci 20 mM. Další zředění byla připravena v DMSO. Finální koncentrace DMSO v testovaném mediu byla 10 %. Koncentrace testované sloučeniny pro screening byla 10 μΜ.
D. Příklady složení: Filmem potažené tablety
Příprava jádra tablety:
Směs 100 g sloučeniny vzorce I, 570 g laktózy a 200 g škrobu je dobře smísena a potom zvlhčena roztokem 5g dodecylsulfátu sodného a lOg polyvinylpyrrotídonu vaši 200 mg vody. Vlhká prášková směs je prošita, sušena a opět prošita. Potom je přidáno 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. To celé se dobře smísí a slisuje do tablet, za získání 10 000 tablet, každá obsahuje 10 mg sloučeniny vzorce I.
Potah
Do roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu je přidán roztok 5 g ethyleelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se sem přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3propantriolu. 10 g polyethylenglykolu se roztaví a rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok je přidán do předchozího a sem je potom přidáno 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze a celé se to homogenizuje. Jádra tablet jsou potažena takto získanou směsí v povlékacím zařízení.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát 1,2-anelovaného chinolinu obecného vzorce l nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma, kde =X'-X2-X3-je trojvazný zbytek vzorce =N-CRÓ=CR7- (x-l), :=N-N=CR6- (x-2), =N-NEM2(=O)- (x-3), =N-N=N- (x-4) nebo =CR6-N=N- (x-9), kde každé R6 a R7 jsou nezávisle vodík, C^alkyl, C^alkyloxykarbony 1, amino nebo aryl;>Y'-Y2-je trojvazný zbytek vzorce >C=N- (y-2), >CH-NR9- (y-3), nebo >C=CR9- (y-4), kde každý substituent R9 je nezávisle vodík, halogen, halogen karbony 1, aminokarbonyl, hydroxy C]4alkyL kyanoskupina, karboxyl, C^alkyl, C|4alkyloxy skupí na, Cj^alkyloxyCMalkyl, Ci^alkvloxykarbonyl, mono- nebo di(C, 4alkyl)aminoskupina, mono- nebo di(CMalkyl)aminoC]_4alkyl, aryl;r a s jsou nezávisle každý 0 nebo 1;t je 0, 1, 2 nebo 3;každý substituent Rl a R2 je nezávisle halogen nebo Ci_6alkyl; nebo dva substituenty R1 nebo R2, které spolu sousedí na fenylovém kruhu mohou nezávisle tvořit společně dvojvazný zbytek vzorce-O-CH^O- (a-1),R3 je vodík, halogen, C^alkyl nebo zbytek vzorce-49CZ 302374 B6-O-R10 (b-l) nebo-NRHR12 (b-3),5 kde Ri0 je vodík nebo zbytek vzorce -Alk-OR13;R11 je vodík;R12 je vodík, C^alkyl, hydroxy skupí na, C^alky loxy skupina, Ct_6alkylkarbonyl, halogen 1» C|,6alkylkarbonyl, Cí^alkyloxy Ci^alkylkarbonyl, mono- nebo di(Ci^alkyl)aminokarbonyl, přičemž alkylová část může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými zarylu nebo C i^alky loxy karbony lu, am i nokarbonyl karbony lu, mono— nebo di(C|_6alkyl)aminoCi_6alkylkarbonylu, nebo zbytku vzorce -Alk-OR13, přičemž Alk jeCi-^alkandiyl;R13 je vodík;R4 je zbytek vzorce c-1 nebo c-2 (c-2),V16 kdeR16 je vodík;R17 je vodík, C)_6alkyl, C[_<>alkyloxyCi_6alkyl, arylC^alkyl, trifluormethyl, nebo di(C|_ňalkyl)aminosulfonyl;R je C, f,alkylskupina, C]_6alkoxyskupina nebo halogen, přičemž je-li t 0, substituent R5 není 30 přítomen;arylje fenyl.
- 2. Derivát l ,2-anelovaného chinolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde “Χ'-Χ'-Χ'je troj vazný zbytek vzorce (x-1), >Y1-Y2-je trojvazný zbytek vzorce (y-4), r je 0 nebo 1, sje 1, t je 0, R1 je 3-chlor-, R2 je 4-chlor- nebo 4—fluor-, R3 4 je vodík nebo zbytek vzorce (b—1) nebo (b— 3), R4 je zbytek vzorce (c-1) nebo (c-2), R6je vodík, R7 je vodík, R9 je vodík, R10 je vodík, R11 je40 vodík a R12 je vodík.
- 3. Derivát l ,2-anelovaného chinolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde =X-X2-X3 je trojvazný zbytek vzorce (x-2) nebo (x-3), >Y’-Y2-je trojvazný zbytek vzorce (y-2), (y-3) nebo (y-4), r a sjsou 1, tje 0, R1 je 3-chlor-, nebo 3-methyl, R2 je 4—chlor-, R3 je zbytek vzorce (b45 1) nebo (b-3), R4 je zbytek vzorce (c-2), R6 je C^alkyl, R9 je vodík, R10 a R” jsou vodík a R12 je vodík nebo hydroxy skupí na.
- 4. Derivát 1,2-anelovaného chinolinu podle nároku 1 vybraný z50 7-[(4-fluorfenyl)(1//-imidazol-l-yl)methyl]-5-fenylimidazo[1.2-a]chinolinu;- 50CZ 302374 B6 a-(4-chlorťenyí)—α-( l-methy l-l//-imtdazol-l-yl)-5-fenylÍmidazo[ 1,2-a]chinolÍn-7methanolu;
- 5-(3-chlorfenyl)—a-(4—chlorfeny l)—a-(l-methyl-l//-imidazo 1-5-yl)imidazo[l .2-a]chinolm-7methanolu;5-<3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-(l-methyl-l/í-iniidazol-5-yl)imidazo[l .2-a]chinolín-7methanaminu;5-(3-ehlorfeny l)-a-(4-chlorfenyl)-<z~( 1 -methyl-1 //-imidazol-5-yl)tetrazolo[ 1.5-a]chinolin7-methanaminu;5-( 3-c h 1 orfeny 1 )-a-(4—ch I orfeny I)-1-methy 1-α-( 1-methy 1-1//-i m idazo l-5-y I >-1,2,4-tr i azo I o[4.3-a]chinolin-7-methanolu;5-(3-chlorfenyl)-a-(4~chlorfenyl)-a-(l-methyl~l//-imidazol-5-yI)tetrazolo[1.5-a]chinazolin-7-methanolu;5/3-ch lorfeny l)-ct-(4-ch lorfenyl}-4,5-dihydro-a-( 1-methy 1-1//-Ím idazoí-5-yl)tetrazo1o[1.5-a]chinazolin-7-methanolu;5-(3-ehlorf'eny !><x-(4-chlortěnyl)-a-(l-methy l-l//-iinidazoi-5-yl)tetrazolo[l ,5-a]chinazolin-7-methanaminu;5-(3-ehlorfenvl)—a-(4—chlorfenyl)-N-hydroxy-a-< 1 -methy 1-17/-imidazol-5-yl)tetrazolo[ 1.5a] c h i nazo 1 i n—7-methanamin u;a-(4-chlorfenyl)-a-(l-methyl~l//-imidazol-5-yl)-5-(3-methylfenyl)tetrazolo[l,5-a]chinolin7-methanam inu;jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jeho stereochemicky izomemí formy.5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přija telný nosič, a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství derivát 1,2-anelovaného chinoli nu definovaného v kterémkoliv z nároků 1 až 4.
- 6. Derivát 1,2-anelovaného chinolinu obecného vzorce II jeho adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma, kde W1 je chlor a r, s, t, >Y!Y2, R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 1,
- 7. Derivát 1,2-anelovaného chinolinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro použití jako léčí vo.-51 CZ 302374 B6
- 8. Způsob přípravy derivátu 1,2-~anelováného chinolinu podle nároku 1 obecného vzorce 1, vyznačující se tím, žea) pro přípravu derivátu obecného vzorce 1, kde ^Χ' Χ'-Χ'je trojvazný zbytek vzorce x-1 a R6 a R7jsou vodík, reprezentovaného sloučeninou vzorce 1-1 (M), kde >Y' -Ύ2-, R1, R2, R3, R4, R5, r, s a t mají význam uvedený v nároku 1, se meziprodukt vzorce II odstupující skupinu, nechá reagovat s reakčním činidlem vzorce lil xOH2N' ch3o.(III) ch3 nebo jeho funkčním derivátem a poté se provede intramolekulámí cyklizace;b) pro přípravu derivátu obecného vzorce I, kde =XI-X2X3 je trojvazný zbytek vzorce x-l, >Y —Y2- je trojvazný zbytek vzorce y-4, R9 je vodík a R6 a/nebo R7 nejsou atomy vodíku, reprezentovaného sloučeninou 1-1-a (M-a),-52CZ 302374 B6 kde Rl, R2, R3, R4, R\ R\ R7, r, s a t mají význam uvedený v nároku 1 se meziprodukt vzorce IV5 kde R1, R2, R3, R4, R5, r, sa t mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s reakčním činidlem vzorce VBr'R7 (V) ιο kde Ró a R7 mají význam uvedený v nároku t, a poté se provede intramo leku lamí cyklizace;c) pro přípravu derivátu obecného vzorce I, kde =X1-X2-X3 je trojvazný zbytek vzorce x-2, reprezentovaného sloučeninou vzorce 1-2 d-2^ kde >Y-Y2-, Rl, R2, R3, R4, Rs, R6, r, s a t mají význam uvedený v nároku 1, se sloučenina vzorce II definovaná v odstavci a) nechá reagovat s meziproduktem vzorce VI (VI), kde R6 má význam uvedený v nároku 1, nebo se sloučenina vzorce VIII (VIII), °ΊCHS kde R6 má význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s meziproduktem vzorce VII-53 CZ 302374 B6 kde >Y‘-Y2-, R.1, R2, R\ R4, R5, r, s a t mají význam uvedený v nároku t, přičemž meziprodukt vzorce VII se může připravit reakcí meziproduktu vzorce II s hydrazinem;d) pro přípravu derivátu vzorce (1-2), kde >Y-Y2-, R1, R2, R3, R4, R5, r, s a t mají význam uvedený v nároku l a R(> je amíno, reprezentovaného sloučeninou vzorce l-2-a io kde >Y'-Y2-, R1, R2, R\ R4, R5, r, s a t mají význam uvedený v nároku I, se meziprodukt obecného vzorce VII definovaný v odstavci c) nechá reagovat s bromkyanem;e) pro přípravu derivátu obecného vzorce I, kde =X-X2-X3 je trojvazný zbytek vzorce x-3, 15 reprezentovaného sloučeninou vzorce 1-3 kde >Y'-Y2-, R1, R2, R3, R4, R5, r, s a t mají význam uvedený v nároku 1, se meziprodukt vzor20 ce VII definovaný v odstavci c) nechá reagovat se sloučeninou vzorce IX nebo se sloučenina vzorce X (IX)-54CZ 302374 B6 (X) nechá reagovat se sloučeninou vzorce II definovanou v odstavci a);f) pro přípravu derivátu obecného vzorce I, kde =XI-X2-X3 je trojvazný zbytek vzorce x—4, reprezentovaného sloučeninou vzorce 1-4 kde >Yl-Y2-, R1, R2, R3, R4, R5, r. s a t mají význam uvedený v nároku 1, se meziprodukt vzorce II definovaný v odstavci a) nechá reagovat s azidem sodným;g) pro přípravu derivátu obecného vzorce I, kde =X'-X2-X3 je trojvazný zbytek vzorce x-9, >Y -Y2-je trojvazný zbytek vzorce y-4 a R6 je vodík, reprezentovaného sloučeninou vzorce 1-5 (R3X d-5), kde R1, R2, R3, R4, R5, r, s a t mají význam uvedený v nároku 1, se meziprodukt vzorce XI kde R1, R2, R3, R4, R5, r, s a t mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou vzorce XII-55CZ 302374 B6 v / h3c oII HS—K—NHII 0 (XII), přičemž meziprodukt vzorce XI se připraví reakcí meziproduktu vzorce XIII kde R1, R2, R3, R4, R5, r, s a t mají význam uvedený v nároku 1, s oxidem seleničitým a mezipro dukt vzorce XIII se připraví reakcí meziproduktu vzorce XIV kde R1, R2, R3, R4, R5, r, s a t mají význam uvedený v nároku 1, s 2-propanonem;kde -'X1- X“-X‘\ R1, R2, R3, R4, R5, r, s a t mají význam uvedený v nároku 1 a >Y'-Y2- je troj vazný zbytek vzorce y-2 nebo y—4, se převede na odpovídající sloučeninu vzorce 1-7- 56 C7. 302374 R6 kde =X'-X2-X3, R\ R2, R3, R4, R\ r, s a t mají význam uvedený v nároku 1 a >Y’-Y2-je trojvazný zbytek vzorce y-3 a R9 je vodík, reakcí s tetrahydroboritanem sodným nebo tetrahydro5 hlinitanem sodným nebo se naopak sloučenina vzorce 1-7 převede na odpovídající sloučeninu vzorce 1-6 oxidací oxidem manganičitým;i) sloučenina vzorce 1-7 definovaná v odstavci h) převede na sloučeninu vzorce I-7-a kde =X1-X2-X3, Rl, R2, R3, R4, R5, r, s a t mají význam uvedený v nároku 1 a >Y-Y2-je trojvazný zbytek vzorce y-3 a R9 je odlišný od vodíku, reakcí s reakčním činidlem vzorceR9-W2, kde R9 má shora uvedený význam a W2 znamená odstupující skupinu;j) sloučenina vzorce I, kde R3 znamená hydroxyskupinu a R4 znamená zbytek vzorce c-2, při20 čemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, reprezentovaná sloučeninou vzorce 1-8 kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku l, se za míchání v kyselině octové za25 přítomnosti formám idu převede na sloučeninu vzorce I-8-a-57CZ 302374 B6 kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku I;k) sloučenina vzorce 1-8 definovaná v odstavci j) se reakcí s halogenačním činidlem převede na sloučeninu vzorce I-8-b io kde halo znamená halogen a ostatní obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, a potom se sloučenina vzorce I~8-b převede působením reakčního činidla vzorceH-NRnR12,15 kde R11 a R12 mají význam uvedený v nároku 1, na sloučeninu vzorce I-8-c kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1; a1) nebo se sloučenina vzorce I převede na jinou sloučeninu vzorce I a, pokud je to žádoucí; převede se sloučenina vzorce I na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, nebo se naopak, adiční sůl s kyselinou sloučeniny vzorce I převede alkálií na volnou bazickou formu a, pokud je to žádoucí, připraví se jednotlivé stereochemicky izomemí formy.- 58 CZ 302374 B6 kde W1 znamená odstupující skupinu a ostatní obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, se připraví reakcí sloučeniny vzorce XV io kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, s halogenačním činidlem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98204444 | 1998-12-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012142A3 CZ20012142A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CZ302374B6 true CZ302374B6 (cs) | 2011-04-20 |
Family
ID=8234557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012142A CZ302374B6 (cs) | 1998-12-23 | 1999-12-17 | Derivát 1,2-anelovaného chinolinu, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6458800B1 (cs) |
| EP (1) | EP1140935B1 (cs) |
| JP (1) | JP4725940B2 (cs) |
| KR (2) | KR100712226B1 (cs) |
| CN (1) | CN1178938C (cs) |
| AR (1) | AR021995A1 (cs) |
| AT (1) | ATE240327T1 (cs) |
| AU (1) | AU765437B2 (cs) |
| BG (1) | BG65124B1 (cs) |
| BR (1) | BR9916827A (cs) |
| CA (1) | CA2355717C (cs) |
| CZ (1) | CZ302374B6 (cs) |
| DE (1) | DE69907964T2 (cs) |
| DK (1) | DK1140935T3 (cs) |
| EA (1) | EA004542B1 (cs) |
| EE (1) | EE04962B1 (cs) |
| ES (1) | ES2200591T3 (cs) |
| HK (1) | HK1038746B (cs) |
| HR (1) | HRP20010454B1 (cs) |
| HU (1) | HU229404B1 (cs) |
| ID (1) | ID29241A (cs) |
| IL (2) | IL143859A0 (cs) |
| NO (1) | NO318922B1 (cs) |
| PL (1) | PL199080B1 (cs) |
| PT (1) | PT1140935E (cs) |
| SI (1) | SI1140935T1 (cs) |
| SK (1) | SK286072B6 (cs) |
| TR (1) | TR200101961T2 (cs) |
| TW (1) | TW531533B (cs) |
| UA (1) | UA71592C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000039082A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200105136B (cs) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1255537T1 (sl) * | 2000-02-04 | 2006-10-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitorji farnezil protein transferaze za zdravljenje raka dojk |
| ATE375794T1 (de) | 2000-02-24 | 2007-11-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dosierschema enthaldend farnesyl protein transferase inhibitoren für die behandlung von krebs |
| EP1261341A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds |
| JP2003525255A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤とさらなる抗癌剤との組み合わせ剤 |
| JP2003525237A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤 |
| CA2397425A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Ivan David Horak | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds |
| CA2397349A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Ivan David Horak | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody |
| EP1261342A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations |
| AU2001242434A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with vinca alkaloids |
| AU2001239275A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives |
| EP1261356A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds |
| US20030186925A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-10-02 | Palmer Peter Albert | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives |
| US20030078281A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-04-24 | Rybak Mary Ellen Margaret | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor alkylating agents |
| JO2361B1 (en) * | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl |
| US7053105B2 (en) * | 2000-09-25 | 2006-05-30 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
| AU2001293835A1 (en) * | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives |
| AU2002220559A1 (en) * | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives |
| WO2002024683A1 (en) * | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-[(substituted phenyl)methyl]-quinoline and quinazoline derivatives |
| CA2421782A1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline and quinolinone derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists |
| JP4348080B2 (ja) | 2000-11-21 | 2009-10-21 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害するベンゾ複素環誘導体 |
| PT1339407E (pt) * | 2000-11-28 | 2006-08-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inibidores da proteina farnesil transferase para o tratamento de doenca inflamatoria do intestino |
| JP4351445B2 (ja) | 2000-12-27 | 2009-10-28 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する４−置換−キノリンおよびキナゾリン誘導体 |
| ATE415161T1 (de) * | 2001-02-15 | 2008-12-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl-protein-transferase hemmer in kombination mit antiöstrogenen |
| EP1390033A1 (en) * | 2001-04-25 | 2004-02-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating cachexia |
| US6740757B2 (en) * | 2001-08-29 | 2004-05-25 | Pfizer Inc | Enantiomers of 6-[(4-chloro-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3h-imidazol-4-yl)-methyl]-4-[3-(3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl)-phenyl]-1-methyl-1h-quinolin-2-one and salts thereof, useful in the treatment of cancer |
| CA2468015A1 (en) * | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Merck & Co., Inc. | 2-aminoquinoline compounds |
| ATE425978T1 (de) | 2001-12-19 | 2009-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Durch c-verbundene imidazole substituierte 1,8- annellierten chinolon-derivate als farnesyl transferase inhibitoren |
| WO2003080058A1 (en) * | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Janssen Pharmaceutica. N.V. | Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors |
| AU2003226737B2 (en) * | 2002-03-29 | 2008-09-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands |
| US7511138B2 (en) | 2002-04-15 | 2009-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles |
| US20030125268A1 (en) * | 2002-08-28 | 2003-07-03 | Rybak Mary Ellen Margaret | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
| EP1668009A1 (en) | 2003-09-26 | 2006-06-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Hcv inhibitors and methods of using them |
| WO2005089518A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Uch-l1 expression and cancer therapy |
| SI2362218T1 (sl) | 2004-11-05 | 2014-12-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Postopki za spremljanje učinkovitosti inhibitorjev farneziltransferaze |
| US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
| US20060281788A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
| US20060281755A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators |
| US20060281769A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators |
| US20070213366A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-09-13 | Justman Craig J | Treatment of Synucleinopathies |
| DE102006012545A1 (de) * | 2006-03-18 | 2007-09-27 | Sanofi-Aventis | Substituierte 2-Amino-4-phenyl-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
| AU2007240443B2 (en) | 2006-04-20 | 2012-11-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibitors of c-fms kinase |
| US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
| CA2649736C (en) * | 2006-04-20 | 2013-11-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase |
| JO3240B1 (ar) * | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
| US8232402B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-07-31 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| JP2012508768A (ja) | 2008-11-13 | 2012-04-12 | リンク・メディスン・コーポレーション | アザキノリノン誘導体及びその使用 |
| TW201329025A (zh) | 2011-11-01 | 2013-07-16 | Astex Therapeutics Ltd | 醫藥化合物 |
| JP6199902B2 (ja) * | 2012-02-13 | 2017-09-20 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | イミダゾリルケトン誘導体ａｓｄアルドステロン合成酵素阻害剤 |
| JOP20180012A1 (ar) | 2012-08-07 | 2019-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد |
| JP6359537B2 (ja) | 2012-08-07 | 2018-07-18 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | 複素環エステル誘導体の調製プロセス |
| JP6250686B2 (ja) | 2012-10-16 | 2017-12-20 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | Ｒｏｒγｔのヘテロアリール結合させたキノリニルモジュレータ |
| CA2888210C (en) | 2012-10-16 | 2021-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t |
| MX2015004784A (es) | 2012-10-16 | 2015-08-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de quinolinilo unidos a fenilo de receptor nuclear de acido retinoico-gamma-t. |
| BR112016008215A2 (pt) | 2013-10-15 | 2017-09-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | moduladores de quinolinila ligados por alquila de roryt |
| CA2927182A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinyl modulators of ror.gamma.t |
| US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
| US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US11311519B2 (en) | 2014-05-01 | 2022-04-26 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| US10076512B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-09-18 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| WO2016090107A2 (en) * | 2014-12-04 | 2016-06-09 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| ES2844848T3 (es) | 2015-04-21 | 2021-07-22 | Eiger Biopharmaceuticals Inc | Composiciones farmacéuticas que comprenden Lonafarnib y Ritonavir |
| JP6630742B2 (ja) | 2015-08-17 | 2020-01-15 | クラ オンコロジー， インコーポレイテッド | ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を用いて癌患者を治療する方法 |
| CN109071425B (zh) * | 2016-03-23 | 2021-01-15 | 陈裕仁 | 法尼基转移酶抑制剂及其用途 |
| ES2863730T3 (es) | 2016-11-03 | 2021-10-11 | Kura Oncology Inc | Inhibidores de la farnesiltransferasa para uso en el tratamiento del cáncer |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997016443A1 (en) * | 1995-10-31 | 1997-05-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
| WO1997021701A1 (en) * | 1995-12-08 | 1997-06-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives |
| WO1998040383A1 (en) * | 1997-03-10 | 1998-09-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with n- or c-linked imidazoles |
| WO1998049157A1 (en) * | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2002864C (en) | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
| DE69807222T2 (de) * | 1997-06-02 | 2003-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse | (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivativen als inhibitoren von proliferation der glatten muskelzellen |
-
1999
- 1999-12-17 SI SI9930350T patent/SI1140935T1/xx unknown
- 1999-12-17 TW TW088122193A patent/TW531533B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 JP JP2000590995A patent/JP4725940B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 EE EEP200100318A patent/EE04962B1/xx unknown
- 1999-12-17 WO PCT/EP1999/010214 patent/WO2000039082A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 EP EP99969220A patent/EP1140935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 HR HR20010454A patent/HRP20010454B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 ES ES99969220T patent/ES2200591T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 DK DK99969220T patent/DK1140935T3/da active
- 1999-12-17 US US09/868,992 patent/US6458800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 KR KR1020017006140A patent/KR100712226B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 CA CA2355717A patent/CA2355717C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 AU AU27953/00A patent/AU765437B2/en not_active Expired
- 1999-12-17 UA UA2001064401A patent/UA71592C2/uk unknown
- 1999-12-17 CZ CZ20012142A patent/CZ302374B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 PT PT99969220T patent/PT1140935E/pt unknown
- 1999-12-17 BR BR9916827-8A patent/BR9916827A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 DE DE69907964T patent/DE69907964T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 HU HU0104582A patent/HU229404B1/hu unknown
- 1999-12-17 ID IDW00200101373A patent/ID29241A/id unknown
- 1999-12-17 KR KR1020067021243A patent/KR100818541B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 TR TR2001/01961T patent/TR200101961T2/xx unknown
- 1999-12-17 SK SK873-2001A patent/SK286072B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 IL IL14385999A patent/IL143859A0/xx active IP Right Grant
- 1999-12-17 PL PL349504A patent/PL199080B1/pl unknown
- 1999-12-17 EA EA200100708A patent/EA004542B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 HK HK02100160.2A patent/HK1038746B/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 AT AT99969220T patent/ATE240327T1/de active
- 1999-12-17 CN CNB99814763XA patent/CN1178938C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 AR ARP990106687A patent/AR021995A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-06-20 IL IL143859A patent/IL143859A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 BG BG105631A patent/BG65124B1/bg unknown
- 2001-06-21 ZA ZA200105136A patent/ZA200105136B/en unknown
- 2001-06-21 NO NO20013088A patent/NO318922B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-24 US US10/179,444 patent/US6914066B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997016443A1 (en) * | 1995-10-31 | 1997-05-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
| WO1997021701A1 (en) * | 1995-12-08 | 1997-06-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives |
| WO1998040383A1 (en) * | 1997-03-10 | 1998-09-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with n- or c-linked imidazoles |
| WO1998049157A1 (en) * | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302374B6 (cs) | Derivát 1,2-anelovaného chinolinu, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem | |
| EP0970079B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with n- or c-linked imidazoles | |
| US7173040B2 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 6-[(substituted phenyl)methyl]-quinoline and quinazoline derinazoline derivatives | |
| US20030203904A1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors | |
| EP1347966B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives | |
| EP1339709B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives | |
| EP1351954A1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 4-heterocyclyl-quinoline and quinazoline derivatives | |
| EP1458720B1 (en) | 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors | |
| MXPA01006614A (en) | 1,2-annelated quinoline derivatives | |
| AU2003229688A1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles | |
| HK1024689B (en) | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with n- or c-linked imidazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20191217 |