JP4969016B2 - 抗エストロゲン剤とファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ物 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、腫瘍細胞の増殖を抑制するためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及び抗エストロゲン剤の組み合わせ物（以下、組み合わせということもある）に関し、そして癌の処置において有用である。
【０００２】
癌遺伝子は、細胞増殖及び有糸分裂誘発の刺激をもたらすシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードすることが多い。培養細胞における癌遺伝子発現は、軟寒天において増殖する細胞の能力及び非トランスフォーム細胞によって示される接触阻止を欠く密集したフォーカスとしての細胞の増殖を特徴とする細胞のトランスフォーメーションを引き起こす。ある種の癌遺伝子の突然変異及び／もしくは過剰発現は、しばしば、ヒト癌と関連する。癌遺伝子の特定の群は、哺乳動物、鳥類、昆虫、軟体動物、植物、真菌及び酵母において同定されているｒａｓとして知られている。哺乳動物ｒａｓ癌遺伝子のファミリーは、３つの主要なメンバー（「アイソフォーム」）：Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓ及びＮ−ｒａｓ癌遺伝子からなる。これらのｒａｓ癌遺伝子は、総称的にｐ２１^ｒａｓとして知られている非常に関連するタンパク質をコードする。ｐ２１^ｒａｓの突然変異体もしくは発癌型は、いったん形質膜に結合すると、悪性腫瘍細胞のトランスフォーメーション及び制御されない増殖のシグナルを与える。このトランスフォーミング能力を獲得するためには、ｐ２１^ｒａｓ癌タンパクの前駆体は、カルボキシル末端のテトラペプチドに位置するシステイン残基の酵素的に触媒されるファルネシル化を受けなければならない。それ故、この修飾を触媒する酵素、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤は、ｐ２１^ｒａｓの膜結合を防ぎ、そしてｒａｓでトランスフォームされる腫瘍の異常な増殖を阻止する。従って、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ｒａｓがトランスフォーメーションに寄与する腫瘍の抗癌剤として非常に有用であり得ることは当該技術分野において一般に認められている。
【０００３】
ｒａｓの突然変異した発癌型は、多数のヒト癌において、最も顕著には５０％より多くの結腸癌及び膵臓癌において頻繁に見出されるので（Ｋｏｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ ２６０，１８３４−１８３７，１９９３）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、これらのタイプの癌に対して非常に有用であり得ることが示唆されている。さらなる研究の後に、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ｒａｓ遺伝子突然変異を有する及び有さない様々なヒト腫瘍細胞系においてインビトロで抗増殖性作用そしてインビボで抗腫瘍作用を実証できることが見出されている。
【０００４】
ＷＯ−９７／２１７０１は、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害（イミダゾリル−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体の製造、製剤及び製薬学的性質、並びに式（Ｉ）の化合物にインビボにおいて代謝される式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の中間体を記述する。式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、
【０００５】
【化９】

【０００６】
その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩及び立体化学的異性体、によって表され、ここで、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素もしくは硫黄であり；
Ｒ^１は水素、Ｃ_１−１２アルキル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１−６アルキル、キノリニルＣ_１−６アルキル、ピリジルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、または式−Ａｌｋ^１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ａｌｋ^１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^９もしくは−Ａｌｋ^１−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^９の基であり、
ここで、Ａｌｋ^１はＣ_１−６アルカンジイルであり、
Ｒ^９はヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_１−８アルキルアミノ、もしくはＣ_１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_１−８アルキルアミノであり；
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^１６は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルオキシ、アミノＣ_１−６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルオキシ、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ^２オキシ、Ａｒ^２Ｃ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_２−６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または
隣接する位置である場合、Ｒ^２及びＲ^３は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）
の二価の基を形成することができ；
Ｒ^４及びＲ^５は各々独立して水素、ハロ、Ａｒ^１、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルもしくはＣ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６及びＲ^７は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ａｒ^２オキシ、トリハロメチル、Ｃ_１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノであるか、または隣接する位置である場合、Ｒ^６及びＲ^７は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ｃ−１）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）
の二価の基を形成することができ；
Ｒ^８は水素、Ｃ_１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルＣ_１−６アルキル、カルボキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、または式
−Ｏ−Ｒ^１０ （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ^１０ （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ^１１Ｒ^１２ （ｂ−３）
の基であり、
ここで、Ｒ^１０は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルＣ_１−６アルキル、または式−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３もしくは−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５の基であり；
Ｒ^１１は水素、Ｃ_１−１２アルキル、Ａｒ^１もしくはＡｒ^２Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１２は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−１６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ^１カルボニル、Ａｒ^２Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３もしくは−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５の基であり；
ここで、Ａｌｋ^２はＣ_１−６アルカンジイルであり；
Ｒ^１３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ａｒ^１もしくはＡｒ^２Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１４は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ^１もしくはＡｒ^２Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１５は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ａｒ^１もしくはＡｒ^２Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１７は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ^１であり；
Ｒ^１８は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシもしくはハロであり；
Ｒ^１９は水素もしくはＣ_１−６アルキルであり；
Ａｒ^１はフェニル、またはＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして
Ａｒ^２はフェニル、またはＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。
【０００７】
多数の乳癌はエストロゲン受容体を有し、そしてこれらの腫瘍の増殖はエストロゲンによって刺激され得る。それ故、抗エストロゲン剤は癌、特に乳癌の処置に提示されそして使用されている。そのような薬剤の最も広く使用されるものの一つは、エストロゲン受容体（ＥＲ）へのエストラジオール結合の拮抗阻害剤であるタモキシフェンである。タモキシフェンは、ＥＲに結合すると、受容体の三次元形状の変化を引き起こし、ＤＮＡ上のエストロゲン応答配列（ＥＲＥ）へのその結合を妨げる。通常の生理学的条件下で、エストロゲン刺激は、トランスフォーミンング増殖細胞ｂ（ＴＧＦ−ｂ）、腫瘍細胞増殖の自己分泌阻害剤の腫瘍細胞生産を増す。これらの経路を遮断することにより、タモキシフェン処置の最終結果は、乳癌増殖の自己分泌刺激を減らすことである。さらに、タモキシフェンは、周囲の組織によるインシュリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）の局所生産を減らし：ＩＧＦ−１は、乳癌細胞のパラクリン増殖因子である（Ｊｏｒｄａｎ ａｎｄ Ｍｕｒｐｈｙ，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．，１９９０，１１；５７８−６１０）。タモキシフェンは、転移性の乳癌にかかっているかもしくは疾患からの再発の高い危険にさらされている閉経後の女性にとって最適な内分泌処置である。タモキシフェンはまた、ＥＲ陽性腫瘍を有する閉経前の女性においても用いられる。長期間のタモキシフェン処置の様々な潜在的副作用、例えば、子宮内膜癌の可能性及び血栓塞栓性事象の発生がある。従って、タモキシフェンはヒトにおいて化学療法薬として広く使用されているが、全ての患者においてもしくは全てのタイプの腫瘍に対して治療的に有効とは限らない。他のエストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体モジュレーターには、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス及びラロキシフェンが包含される。
【０００８】
閉経後の女性において、循環するエストロゲンの主要な源は、末梢組織におけるアロマターゼ酵素によるエストロゲン（エストロン及びエストラジオール）への副腎及び卵巣アンドロゲン（アンドロステンジオン及びテストステロン）の転化からである。アロマターゼ阻害もしくは不活性化によるエストロゲンの喪失は、ホルモン依存性乳癌にかかっているある閉経後患者にとって有効で且つ選択的な処置である。アロマターゼ阻害剤もしくは不活化物質の例には、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールもしくはボロゾールが包含される。
【０００９】
「抗エストロゲン剤」という用語は、エストロゲン受容体アンタゴニスト及び選択的エストロゲン受容体モジュレーターだけでなく上記に説明するようなアロマターゼ阻害剤も包含するように本明細書において用いる。
【００１０】
ＷＯ−０１／４５７４０は、少なくとも一つの選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えばタモキシフェン及び少なくとも一つのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＦＴＩ−２７７を含んでなる組成物を包含する乳癌を処置しそして／もしくは防ぐための組成物及び方法を記述する。
【００１１】
腫瘍増殖に対する抗エストロゲン剤の抑制効能を高め、そしてまた患者への不都合な有毒副作用の可能性を減らすためにそのような薬剤のいっそう低い投薬量の使用のための手段を提供する必要性がある。
【００１２】
組み合わせの個々の成分によって示されるそれぞれの効果と比較して、腫瘍細胞増殖に対する有利な抑制効果を有する抗エストロゲン剤とファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の治療的組み合わせを提供することは本発明の目的である。
【００１３】
従って、本発明によって、抗エストロゲン剤と（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンであるのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の化合物の組み合わせを提供する：上記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、適当な酸での処理によってその製薬学的に許容しうる酸付加塩に転化することができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などのような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。
【００１４】
本発明による使用に特に好ましい抗エストロゲン剤はタモキシフェンである。タモキシフェンは、例えばＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｐｌｃから商標Ｎｏｌｖａｄｅｘで市販されており、そして例えばＧＢ特許明細書１０６４６２９及び１３５４９３９に記述されているようにもしくはそれと同様の方法によって製造することができる。他の抗エストロゲン剤には、例えばＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｐｌｃから商標Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔで市販されているファスロデックス、例えばＥｌｉ Ｌｉｌｌｙから商標Ｅｖｉｓｔａで市販されているラロキシフェン、例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商標Ｆａｒｅｓｔｏｎで市販されているトレミフェン、及びタモキシフェン類似体ドロロキシフェンが包含される。アロマターゼ阻害剤には、レトラゾール、例えばＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｐｌｃから商標Ａｒｉｍｉｄｅｘで市販されているアナストロゾール、例えばＰｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎから商標Ａｒｏｍａｓｉｎで市販されているエキセメスタン、及びボロゾールが包含される。
【００１５】
本発明はまた、例えば腫瘍細胞の増殖を抑制する医学療法における使用のための本発明による組み合わせにも関する。
【００１６】
本発明はまた、腫瘍細胞の増殖を抑制する製薬学的組成物の製造のための本発明による組み合わせの使用にも関する。
【００１７】
本発明はさらに、本発明による組み合わせの有効量を投与することによってトランスフォーム細胞を包含する細胞の異常な増殖を抑制するための、本発明による組み合わせ物の使用にも関連する。細胞の異常な増殖は、通常の調節機構に依存しない（例えば、接触阻止の喪失）細胞増殖をさす。これには、（１）活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）ｒａｓタンパク質が別の遺伝子の発癌性突然変異の結果として活性化される腫瘍細胞；（３）異常なｒａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な増殖が包含される。さらに、ｒａｓ癌遺伝子は、腫瘍細胞増殖に対する直接作用によってだけでなく、間接的にも、すなわち、腫瘍により誘発される血管新生を促進することによってもインビボにおいて腫瘍の増殖に寄与することが文献において示唆されている（Ｒａｋ．Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，４５７５−４５８０，１９９５）。従って、突然変異体ｒａｓ癌遺伝子を薬理学的に標的とすることは、一つには、腫瘍により誘発される血管新生を抑制することによって、インビボにおける充実性腫瘍増殖をおそらく抑制することができる。
【００１８】
特に、本発明は、本発明による組み合わせの有効量の投与によって活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の増殖を抑制するための、本発明の組み合わせ物の使用にも関連する。本発明は、進行した疾患を包含する乳癌の処置に特に適用できる。抑制することができる他の腫瘍の例には、肺癌（例えば腺癌及び非小細胞肺癌を包含する）、膵臓癌（例えば外分泌性膵臓癌のような例えば膵臓癌）、結腸癌（例えば結腸腺癌及び結腸腺腫のような例えば結腸直腸癌）、リンパ系の造血腫瘍（例えば、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺濾胞癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍（例えば、線維肉腫及び横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えばケラトアカントーマ）、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌及び表皮癌が包含されるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本発明はまた、ｒａｓタンパク質が遺伝子における発癌性突然変異の結果として異常に活性化される、すなわち、ｒａｓ遺伝子自体は発癌型に突然変異ないし発癌性突然変異によって活性化されない、良性及び悪性の両方の増殖性疾患を抑制する方法も提供し、該抑制は、そのような処置を必要とする被験体への本発明による組み合わせの有効量の投与によって成し遂げられる。例えば、良性の増殖性疾患の神経線維腫症、またはｒａｓがチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異もしくは過剰発現のために活性化される腫瘍は、本発明による組み合わせによって抑制することができる。
【００２０】
抗エストロゲン剤及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、同時に（例えば別個もしくは単一の組成物において）もしくはいずれかの順序で順次投与することができる。後者の場合、有益なもしくは相乗効果が得られることを保証するために十分な期間内そして量及び方法でこれら２種の化合物を投与する。組み合わせの各成分の投与の好ましい方法及び順序並びにそれぞれの投薬量及び処方計画は、投与する特定の抗エストロゲン剤及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、組み合わせの投与の経路、処置する特定の腫瘍、並びに処置する特定の宿主により決まることが理解される。投与の最適な方法及び順序並びに投薬量及び処方計画は、常法を用いてそして本明細書において提示する情報を考慮して当業者が容易に決定することができる。
【００２１】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして特に０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の有効量で都合よく投与する。さらに特に、成人患者には、投薬量は都合よく１日２回（ｂｉｄ）５０〜５００ｍｇの範囲、都合よく１日２回１００〜４００ｍｇ、そして特に１日２回３００ｍｇである。
【００２２】
抗エストロゲン剤は、特定の薬剤及び処置する症状により毎日約１〜１００ｍｇの投薬量で都合よく投与する。タモキシフェンは、１日２回５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの投薬量で経口的に都合よく投与し、治療効果を達成しそして維持するために十分な期間にわたって治療を続ける。トレミフェンは、１日１回約６０ｍｇの投薬量で経口的に都合よく投与し、治療効果を達成しそして維持するために十分な期間にわたって治療を続ける。アナストロゾールは、１日１回約１ｍｇの投薬量で経口的に都合よく投与する。ドロロキシフェンは、１日１回約２０−１００ｍｇの投薬量で経口的に都合よく投与する。ラロキシフェンは、１日１回約６０ｍｇの投薬量で経口的に都合よく投与する。エキセメスタンは、１日１回約２５ｍｇの投薬量で経口的に都合よく投与する。
【００２３】
上記に示す範囲の抗エストロゲン剤の投与量と７、１４、２１もしくは２８日間１日２回１００もしくは２００ｍｇの投薬量でファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を投与することが特に好ましい。
【００２４】
本発明による組み合わせの成分、すなわち、抗エストロゲン剤及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、それらの有用な薬理学的性質を考慮すると、投与目的の様々な製薬学的形態に調合することができる。これらの成分は、個々の製薬学的組成物に別個にもしくは両方の成分を含有する単一の製薬学的組成物に調合することができる。ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤は、当該技術分野において既知である方法によって、そしてＷＯ−９７／２１７０１に記述されている方法に従って製造しそして製薬学的組成物に調合することができる。
【００２５】
従って、本発明はまた、抗エストロゲン剤及び（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンであるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を一つもしくはそれ以上の製薬学的担体と一緒に含んでなる製薬学的組成物にも関する。本発明による使用のための製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、塩基もしくは酸付加塩形態の特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口的、直腸的、経皮的、もしくは非経口注入による投与に適当な望ましくは単一剤形である。例えば、経口剤形の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び液剤のような経口液体製剤の場合には例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；もしくは散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には澱粉、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。錠剤及びカプセル剤は、それらの投与の容易さのために最も都合のよい経口単位剤形であり、この場合、固体の製薬学的担体を明らかに用いる。非経口組成物では、例えば溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、担体は、通常、少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液、もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液体担体、沈殿防止剤などを用いることができる。経皮投与に適当な組成物において、担体は、わずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と場合により組み合わせて、浸透促進剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）及び／もしくは適当な湿潤剤を場合により含んでなり、これらの添加剤は、皮膚への著しい有害作用を引き起こさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するのに有用であることができる。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチとして、スポットオン剤として、軟膏として投与することができる。
【００２６】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために上記の製薬学的組成物を単位剤形で調合することが特に有益である。単位剤形は、本明細書及び本明細書の請求項において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に分離した単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算される有効成分の既定量を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠もしくは被覆錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、小さじ1杯、大さじ1杯など、及びその分離した倍数である。
【００２７】
組み合わせの各成分の必要な投与量を処置のクールを通して適切な間隔で２、３、４もしくはそれ以上のサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として投与することが適切であり得る。サブ用量は、例えば、各場合において単位剤形当たり独立して０．０１〜５００ｍｇ、例えば、０．１〜２００ｍｇ、そして特に１〜１００ｍｇの各有効成分を含有する、単位剤形として調合することができる。
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及び抗エストロゲン剤の組み合わせの抗腫瘍活性
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、すなわち、上記の化合物７５として特定される化合物（Ｒ１１５７７７）、及び抗エストロゲン剤、すなわち、タモキシフェン（ＴＭＸ）の組み合わせを、以下に記述するように、組み合わせの個々の成分の活性と比較して抗腫瘍活性に関して試験した。
マウス／管理
８週齢のメスＮｕｄｅ−Ｈｏｍｏ ＮＣＲＮＵ非卵巣摘出マウスに水及び放射線を照射した標準的なげっ歯類の餌を適宜与えた。マウスは、２１−２２℃及び４０−６０％の湿度で１２時間の光周期で安定なミクロアイソレーター（ｍｉｃｒｏｉｓｏｌａｔｏｒ）において飼育した。
腫瘍
マウスに側腹部において１ｘ１０^７ ＭＣＦ７ヒト乳癌細胞を皮下に接種した。腫瘍を最初は週２回、そして次に腫瘍が所望のサイズ、約１００ｍｇに達するにつれて毎日モニターした。癌が計算腫瘍重量において６２−１４４ｍｇの間のサイズに達すると、動物を様々な処置群にペアマッチさせた（ｐａｉｒ ｍａｔｃｈｅｄ）（群平均腫瘍重量は、８３−８５ｍｇの範囲であった）。
【００２８】
概算腫瘍重量は、式：
【００２９】
【数１】

【００３０】
ＭＣＦ７腫瘍のｍｍ単位のｗ＝幅、そしてｌ＝長さ、
を用いて計算した。
【００３１】
エストロゲンペレット剤（０．３６ｍｇ：α−エストラジオール、６０日放出）をＭＣＦ７細胞接種の２日前に各マウスの背側領域にｓ．ｃ．移植した。新しいエストロゲンペレット剤を最初の移植の６４日後に移植した。タモキシフェンを投与した２群（群３及び５）から１日目にエストロゲンペレット剤を取り除いた。群１、２及び４ではペレット剤を所定の位置に残し、そして新しいエストロゲンペレット剤を実験の６２日目に群１、２及び４のマウスに移植した。古いペレット剤は、置換時にこれらの群から取り除かなかった。ＭＣＦ７乳癌異種移植片は、この癌の進行性増殖を維持するために外因性エストロゲンを宿主マウスに供給することを必要とする。
薬剤
賦形剤は、０．１Ｎ ＨＣｌ中２０％のベータ−シクロデキストリンであった。絶えず攪拌するおおよその容量の０．１Ｎ ＨＣｌにベータ−シクロデキストリンをゆっくりと加えて４０％ベータ−シクロデキストリン溶液を得た。混合物をアルミホイルで覆い、そして完全に溶解するまで攪拌した（数時間）。次に溶液を最終容量にし、そして濾過した（０．２μｍ）。
【００３２】
Ｒ１１５７７７は、一度に７日の投薬に十分なバッチにおいて溶解した。Ｒ１１５７７７を４℃で１０分間パルス超音波破砕し、濾過し（０．２μｍ）、そして滅菌した１５もしくは５０ｍｌのバイアルに移した。この溶液をさらに低い濃度用量群には０．１Ｎ ＨＣｌ中２０％のベータ−デキストリンを用いてさらに希釈した。バイアルをアルミホイルに包み、そして４℃で保存した。投薬容量（０．２ｍｌ／２０ｇマウス）を重量調整した。
【００３３】
タモキシフェンは、１０ｍｇ／ｍｌでトウモロコシ油において再構成した。投薬を体重調整せず；各マウスに１００μＬの溶液（１ｍｇ／マウス）を与えた。
処置計画
ＭＣＦを保有するヌードマウスを１日目に各々１２匹の動物の５群にペアマッチさせた。タモキシフェンは、最後まで毎日（ｑｄ ｔｏ ｅｎｄ）１ｍｇ／マウスの用量でｓ．ｃ．で与えた。Ｒ１１５７７７は、最後まで毎日１００ｍｇ／ｋｇで経口的に投与した。組み合わせ治療群は、タモキシフェン及びＲ１１５７７７単一治療群において用いたのと同じ処方計画を使用した。増殖コントロール（未処置群）及び賦形剤コントロール群を研究に含んだ。タモキシフェン抗エストロゲン効果を中和することを防ぐために、エストロゲンペレット剤を１日目にタモキシフェン単一治療及び組み合わせ治療群から取り除いた。
終点
様々な処置の効能を評価するために腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）終点をこの研究に用いた。腫瘍負荷終点は、カリパスによって測定する場合に１．０ｇに定めた。ＴＧＩ値は、処置関連もしくは手続きの原因から終了したものを除いて、全てのマウスが試験下である場合、研究の最終日（5日目）に決定した。マウスを最後に安楽死させ、それらのＭＣＦ７腫瘍を切り出して重さを量り、そしてＴＧＩ値を最終群平均癌実際重量から計算した（腫瘍縮小を受けたもの；ＣＲもしくはＰＲを除く）。
【００３４】
切り出し時に、１日目のそれらのサイズより小さい腫瘍をＰＲ（部分緩解）と称し、そして可視の癌のないマウスをＣＲ（完全緩解）と称した。
【００３５】
ＣＲもしくはＰＲと記録される動物は、ＴＧＩ計算に含まなかった。以下の式をＴＧＩ値を計算するために用いた。
【００３６】
【数２】

【００３７】
サンプル収集
終点で、腫瘍を取り除き、そして重さを量った。それらの終点で、２７日目の後、各腫瘍を外科用メスで半分に切断し、そして半分を１５〜２０容量の１０％自然緩衝ホルマリン中に置いた。もう半分を液体窒素においてスナップ凍結させ（ｓｎａｐ−ｆｒｏｚｅｎ）、そして−８０℃で保存した。それらの終点で、３０日目の後、ＣＯ_２麻酔下で心臓穿刺によって群３、４及び５の残存マウスから血液を集めた。血清を回収し、そして研究の最後まで−８０℃で保存した。
【００３８】
【表１】

【００３９】
これらのデータは、試験する組み合わせが、意外にも、組み合わせの個々の成分の細胞静止効果と比較して細胞傷害性腫瘍緩解を増すことを示す。
【００４０】
【表２】

Claims (9)

1. 乳癌を処置するための、抗エストロゲン剤と（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンであるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ物、もしくはその製薬学的に許容しうる酸付加塩。
2. 抗エストロゲン剤がエストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体モジュレーターである請求項１において請求するとおりの組み合わせ物。
3. 抗エストロゲン剤がファスロデックス、ラロキシフェン、トレミフェンもしくはドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）である請求項２において請求するとおりの組み合わせ物。
4. 抗エストロゲン剤がアロマターゼ阻害剤である請求項１において請求するとおりの組み合わせ物。
5. 抗エストロゲン剤がレトラゾール、アナストロゾール、エキセメスタンもしくはボロゾールである請求項４において請求するとおりの組み合わせ物。
6. 抗エストロゲン剤と前記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤とを１つもしくはそれ以上の製薬学的担体と一緒に含んでなる製薬学的組成物の形態の請求項１−５のいずれかにおいて請求するとおりの組み合わせ物。
7. 医学療法における使用のための請求項１−６のいずれかにおいて請求するとおりの組み合わせ物。
8. 腫瘍細胞の増殖を抑制するための請求項７において請求するとおりの組み合わせ物。
9. 腫瘍細胞の増殖を抑制するための製薬学的組成物の製造における請求項１〜６のいずれかにおいて請求するとおりの組み合わせ物の使用。