DE60024855T2 - Verwendung eines imidazolderivats zur behandlung oder verhütung von hypotension und schock - Google Patents

Verwendung eines imidazolderivats zur behandlung oder verhütung von hypotension und schock Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Imidazolderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Esters oder Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Hypotonie und Schock als Folge geringer peripherer Resistenz. Sie betrifft ferner die Verwendung eines Imidazolderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Esters oder Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bei kardiopulmonaler Reanimation. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Imidazolderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Esters oder Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Hypotonie und Schock als Folge geringer peripherer Resistenz durch Verabreichung eines Imidazolderivats der Formel I:
    Figure 00010001
    worin R Wasserstoff oder Methyl ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Esters oder Salzes davon.
  • Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Imidazolderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Esters oder Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bei kardiopulmonaler Reanimation durch Verabreichung eines Imidazolderivats.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Imidazolderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Esters oder Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Hypotonie und Schock als Folge geringer peripherer Resistenz. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Imidazolderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Esters oder Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bei kardiopulmonaler Reanimation.
  • Weitere Gegenstände und Vorteile der Erfindung sind teils in der nachfolgenden Beschreibung erläutert und teils aus der Beschreibung ersichtlich, oder sie ergeben sich bei der Ausführung der Erfindung. Die Gegenstände und Vorteile der Erfindung lassen sich mit den in den anliegenden Ansprüchen besonders herausgestellten Merkmalen und Kombinationen verwirklichen und erreichen.
  • Es versteht sich, dass sowohl die vorhergehende allgemeine Beschreibung als auch die nachfolgende ausführliche Beschreibung lediglich beispielhafter und erläuternder Natur sind und die Erfindung, wie sie beansprucht wird, nicht beschränken.
  • Die Herstellung der Imidazolderivate der Formel I wurde allgemein in der WO 97/12874 beschrieben. Enterale, topische und parenterale Verabreichungswege und ihre Verwendung als α2-Adrenozeptoragonisten, die sich zur Behandlung von Hypertonie, Glaukom, Migräne, Diarrhöe, Ischämie, Abhängigkeit von chemischen Substanzen, Angst, insbesondere präoperativer Angst, und verschiedenen neurologischen, muskuloskelettalen und psychiatrischen Störungen und Wahrnehmungsstörungen eignen, sowie als Sedativa und Analgetika, nasale Dekongestiva und als Anästhesiezusatz werden in der WO 97/12874 diskutiert.
  • α2-Adrenozeptoragonisten wie Dexmedetomidin induzieren bekanntermaßen ein charakteristisches Muster kardiovaskulärer Reaktionen, einschließlich beispielsweise Bradykardie und Hypotonie, und werden daher üblicherweise als potentielle Kandidaten zur Behandlung von Hypertonie betrachtet.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt den zeitlichen Verlauf des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAP) (oben) und der Herzfrequenz (HR) (unten) bei anästhesierten Ratten nach langsamer intravenöser Gabe (über 5 Minuten) von 3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol bei Dosen von 1 und 3 μg/kg. Gezeigt sind die Mittelwerte ± SEM der prozentualen Änderung vom Grundlinienwert, n = 6 in jeder Gruppe.
  • 2 zeigt den zeitlichen Verlauf des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAP) (oben) und der Herzfrequenz (HR) (unten) bei anästhesierten Ratten nach langsamer intravenöser Gabe (über 5 Minuten) von Dexmedetomidin (DMD) bei Dosen von 3 und 10 μg/kg. Gezeigt sind die Mittelwerte ± SEM der prozentualen Änderung vom Grundlinienwert, n = 6 in jeder Gruppe.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Anmelder haben überraschend gefunden, dass die Imidazolderivate der Formel I anders als reine α2-Adrenozeptoragonisten den Blutdruck nach intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Gabe an einen Säuger nicht senken. Dementsprechend führen sie nach der Verabreichung zu einer Erhöhung des Blutdrucks mit reflektorischer Abnahme der Herzfrequenz. Die Imidazolderivate der Formel I oder ein pharmazeutisch verträglicher Ester oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon können daher in Situationen verwendet werden, bei denen eine Rückführung des Bluts vom peripheren Kreislauf zum zentralen Kreislauf nötig ist, wie bei Kreislaufschock als Folge geringer Resistenz des peripheren Kreislaufs und von Herzstillstand. Der Vorteil der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen im Vergleich mit Adrenalin, das üblicherweise in diesen Situationen verwendet wird, besteht außerdem darin, dass keine direkte Stimulation des Herzens erfolgt, das heißt, die Herzfrequenz steigt nicht an und führt nicht zu weiterer Ischämie des Herzens. Ein Gegenstand ist dementsprechend die Bereitstellung eines Verfahrens zur Vorbeugung oder Behandlung von Hypotonie und Schock als Folge geringer peripherer Resistenz durch Gabe eines Imidazolderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Esters oder Salzes davon an einen Säuger. Eine weiterer Gegenstand ist ein Verfahren zur Behandlung bei kardiopulmonaler Reanimation durch Gabe eines Imidazolderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Esters oder Salzes davon an einen Säuger.
  • Die in der vorliegenden Erfindung bevorzugt verwendete Verbindung ist 3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol.
  • Es ist anzumerken, dass das Verfahren zur Behandlung von Hypotonie und Schock als Folge geringer peripherer Resistenz alle potentiellen Zustände einschließt, die die Behandlung von Hypotonie und Schock erfordern, z. B. Hypotonie als Folge von Vasodilatation, anaphylaktischer Schock, septischer Schock und Schock nach Herzoperation.
  • Die genaue Menge des Wirkstoffs, die einem Säuger zur Vorbeugung und Behandlung von Hypotonie und Schock als Folge geringer peripherer Resistenz und zur Behandlung bei kardiopulmonaler Reanimation zu verabreichen ist, hängt von zahlreichen, dem Fachmann bekannten Faktoren ab, beispielsweise der zu verabreichenden Verbindung, dem allgemeinen Zustand des Patienten, dem zu behandelnden Zustand, der gewünschten Verwendungsdauer, der Art des Säugers, der Verabreichungsweise usw. Die gewünschte Dosis kann intravenös mit einer Bolusdosis oder durch stetige Infusion, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden.
  • Beispielsweise kann die einem Menschen intravenös verabreichte Dosis 3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol etwa 10 bis 500 μg/Patient, vorzugsweise etwa 30–200 μg/Patient betragen.
  • Ein Fachmann kennt die bei diesem Verfahren geeigneten Dosierungsformen. Die Injektionen oder Infusionen können ein oder mehrere Füllstoffe oder Träger enthalten.
  • Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert, das für die Erfindung rein beispielhaft sein soll.
  • BEISPIEL 1
  • Die Wirkung von 3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol auf Blutdruck und Herzfrequenz nach langsamer intravenöser Gabe wurde an anästhesierten Ratten untersucht. Als Vergleichsverbindung wurde Dexmedetomidin (Orion Corporation Orion Pharma, Finnland) untersucht, ein spezifischer α2-Adrenozeptoragonist.
  • Männliche Spraque-Dawley-Ratten (B&K, Schweden) mit einem Gewicht von 290–400 g wurden mit 75 mg/kg ip. Natriumpentobarbital (Mebunat®, 60 mg/ml) anästhesiert. Zur langsamen Wirkstoffinjektion wurde in die linke Femurvene eine Kanüle eingeführt (PE-50). Es wurde eine Kanüle in die linke Femurarterie eingeführt (PE-60), und der mittlere arterielle Blutdruck (MAP) und die Herzfrequenz (HR) wurden kontinuierlich über einen Micro MP-15-Transducer, der mit einem Grass-Polygraphen Modell 7D verbunden war, aufgezeichnet. Der arterielle Blutdruck wurde mit einer Rate von 150 Abtastwerten/Sekunde abgetastet und mit dem Softwareprogramm AcqKnowledge Version 3.5.3 und einer MP100A-Datenaufzeichnungseinheit zur Analog/Digital-Wandlung (BIOPAC Systems, Inc.) auf einem Pinus PC-Computer aufgezeichnet. Zur kontinuierlichen Darstellung der Herzfrequenz wurden Impulswellen des Blutdrucks verwendet. Die Körpertemperatur (rektal) wurde durch Wärmen mit einer Lampe über der Brust des Tiers konstant bei 37 ± 0,5 °C gehalten. Für die Tests wurden nur Ratten mit einem MAP von 73 mmHg oder höher verwendet. Nach einer Stabilisierungsdauer von 10–20 min wurde eine Dosis von 3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol (1 und 3 μg/kg als Hydrochlorid) oder Dexmedetomidin (3 und 10 μg/kg als Hydrochlorid) mittels einer Infusionspumpe (Perfusor® ED 2, B. Braun) als langsame intravenöse Injektion (über 5 min) verabreicht. Das Gesamtinjektionsvolumen wurde in jeder Versuchsgruppe auf 1 ml eingestellt.
  • 3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol induzierte nach langsamer (über 5 Minuten) Gabe iv. von 1 und 3 μg/kg einen sofortigen und dosisabhängigen Anstieg des MAP (maximal +31 %) und eine lang anhaltende Abnahme der HR (maximal –19 %) (siehe 1 und Tabelle 1). Dagegen senkte die Vergleichsverbindung Dexmedetomidin (3 und 10 μg/kg) nach langsamer intravenöser Gabe bei den getesteten Dosen sowohl den MAP als auch die HR (maximal –37 % bzw. –21 %) sofort und dosisabhängig (siehe 2 und Tabelle 1). Tabelle 1 Wirkung von 3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol und Dexmedetomidin auf den mittleren arteriellen Blutdruck (MAP) und die Herzfrequenz (HR) nach langsamer (über 5 Minuten) intravenöser Gabe an anästhesierte Ratten. Die Werte sind Mittelwerte ± SEM, n = 6 in jeder Gruppe.
    Figure 00060001
  • Nach Verabreichung von 3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol war bei allen getesteten Dosen eine sofortige und dosisabhängige anfängliche blutdrucksteigernde Wirkung zu sehen. Ferner wurde nach Verabreichung von 3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol bei allen getesteten Dosen eine sofortige und lang anhaltende bradykardische Wirkung beobachtet. Die Vergleichsverbindung Dexmedetomidin (3 und 10 μg/kg) senkte dagegen nach langsamer intravenöser Verabreichung sowohl der MAP als auch der HR. Nach langsamer intravenöser Verabreichung hat 3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol sowohl blutdrucksteigernde als auch bradykardische Wirkung, anders als Dexmedetomidin, das wiederum die typische kardiovaskuläre Wirkung eines α2-Adrenozeptoragonisten hat.

Claims (6)

  1. Verwendung eines Imidazolderivats der Formel I:
    Figure 00080001
    worin R Wasserstoff oder Methyl ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Esters oder Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Hypotonie und Schock als Folge geringer peripherer Resistenz.
  2. Verwendung eines Imidazolderivats der Formel I:
    Figure 00080002
    worin R Wasserstoff oder Methyl ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Esters oder Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bei kardiopulmonaler Reanimation.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Imidazolderivat 3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Imidazolderivat 3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol-hydrochlorid ist.
  5. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Wirkstoff einem Menschen intravenös in einer Menge von 10 bis 500 μg/Patient verabreicht wird.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der Wirkstoff in einer Menge von 30 bis 200 μg/Patient verabreicht wird.
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