KR101909845B1 - 중추신경계 장애의 치료를 위한 치환된 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 유도체 - Google Patents

중추신경계 장애의 치료를 위한 치환된 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101909845B1
KR101909845B1 KR1020177005117A KR20177005117A KR101909845B1 KR 101909845 B1 KR101909845 B1 KR 101909845B1 KR 1020177005117 A KR1020177005117 A KR 1020177005117A KR 20177005117 A KR20177005117 A KR 20177005117A KR 101909845 B1 KR101909845 B1 KR 101909845B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrazino
hexahydro
isoquinoline
isoquinolin
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
KR1020177005117A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170029634A (ko
Inventor
기우세페 체체레
귀도 갈레이
로저 노크로쓰
안젤리크 파티니-아담
필립 플리거
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20170029634A publication Critical patent/KR20170029634A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101909845B1 publication Critical patent/KR101909845B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 적합한 산 부가 염, 모든 라세미 혼합물, 이의 모든 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112017018675010-pct00063

상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
L은 결합, -NH-, -C(O)NH-, -NHC(O)- 또는 -NHC(O)NH-이고;
R은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 벤질, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이되, 페닐 및 헤테로아릴 기는 임의적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬 또는 다이-저급 알킬 아미노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나, R은 L이 결합인 경우 할로겐이다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민 결합 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대하여 우수한 친화성을 갖고, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애, 또는 심혈관계 질환의 치료에 사용될 수 있다.

Description

중추신경계 장애의 치료를 위한 치환된 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 유도체{SUBSTITUTED PYRAZINO[2,1-A]ISOQUINOLINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 모든 라세미 혼합물, 이의 모든 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112017018675010-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
L은 결합, -NH-, -C(O)NH-, -NHC(O)- 또는 -NHC(O)NH-이고;
R은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 벤질, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이되, 페닐 및 헤테로아릴 기는 임의적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬 또는 다이-저급 알킬 아미노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나, R은 L이 결합인 경우 할로겐이다.
본 발명에서, 화학식 I의 화합물이 미량 아민 결합 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애, 또는 심혈관계 질환의 치료에 사용될 수 있다.
아드레날린 작용성 수용체에 결합할 수 있는 화합물에 대해 보고된 일부 생리학적 효과(즉, 심혈관계 효과, 저혈압, 진정 유도)(WO 02/076950, WO 97/12874 또는 EP 0717 037)는 상기와 같은 중추신경계 질환을 치료하기 위한 약제의 경우에는 바람직하지 않은 부작용으로 간주될 수 있다. 그러므로, 아드레날린 작용성 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대해 선별성을 갖는 약제를 수득하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적은 아드레날린 작용성 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대한 선별성, 특히 인간 및 랫트 알파1 및 알파2 아드레날린 작용성 수용체에 비해 우수한 선별성을 나타내는 것이다.
전통적인 생체 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초신경계에서 신경전달물질로서 중요한 역할을 한다(문헌[1]). 이의 합성 및 저장뿐만 아니라, 방출 후 이의 분해 및 재흡수는 엄격하게 조절된다. 생체 아민 수준의 불균형은 많은 병리학적 질환하에 변경된 뇌 기능을 초래하는 것으로 공지되어 있다(문헌[2] 내지 문헌[5]). 두 번째 부류의 내인성 아민 화합물, 이른바 미량 아민(TA)은 구조, 대사 및 세포 내 위치에 관하여 전통적인 생체 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하며, 이들은 포유류의 신경계 내에 일반적으로 전통적인 생체 아민보다 낮은 수준으로 존재한다(문헌[6]).
이의 조절장애는 다양한 정신의학적 질환, 예컨대 정신분열증 및 우울증(문헌[7]) 및 다른 질환, 예컨대 주의력 결핍 과잉행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 물질 남용 및 섭식 장애(문헌[8] 및 문헌[9])와 관련되어 있다.
오랫동안, TA-특이적 수용체는 인간 및 다른 포유류의 CNS에서 해부학적으로 별개인 고-친화도 TA 결합 부위에 근거하여 단지 가정되어 왔다(문헌[10] 및 문헌[11]). 따라서, TA의 약리학적 효과는 전통적인 생체 아민의 널리 공지된 기전을 통해, 이의 방출을 유발하거나 이의 재흡수를 억제함으로써, 또는 이의 수용체 시스템과 "교차반응"에 의해 조절되는 것으로 여겨진다(문헌[9], 문헌[12] 및 문헌[13]). 이러한 관점은 새로운 G-단백질 결합 수용체(GPCR) 계열의 몇몇 구성원, 예컨대 최근의 미량 아민 결합 수용체(TAAR)의 확인에 의해 상당히 변화하였다(문헌[7] 및 문헌[14]). 인간에게는 9개의 TAAR 유전자(3개의 가유전자 포함)가 있으며, 마우스에는 16개의 유전자(1개의 가유전자 포함)가 있다. TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않으며(한 가지 예외로, TAAR2는 1개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 단편상에 서로 이웃하여 위치한다. 상세한 GPCR 약물 특이 분자단 유사성 비교 및 약리학적 데이터와 일치하는 수용체 유전자의 계통발생론적 상관관계는 이러한 수용체가 3개의 상이한 아과(subfamily)를 형성함을 시사한다(문헌[7] 및 문헌[14]). TAAR1은 인간과 설치류 사이에서 고도로 보존된 4개의 유전자(TAAR1 내지 4)의 제1 하위부류이다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절장애는 다양한 질환, 예컨대 우울증, 정신병, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 물질 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애의 병인론에 기여하는 것으로 나타났고, 이에 따라 TAAR1 리간드는 이러한 질환의 치료에 대한 높은 잠재력을 갖는다.
따라서, 미량 아민 결합 수용체에 대한 지식을 증가시키기 위한 광범위한 관심이 존재한다.
사용된 참고문헌:
1 Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press;
2 Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;
3 Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260;
4 Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352;
5 Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628;
6 Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976);
7 Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281;
8 Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97;
9 Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475;
10 Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291;
11 McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101;
12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;
13 Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210;
14 Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
본 발명의 목적은 신규한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염; 이들의 미량 아민 결합 수용체의 생물학적 기능과 관련된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 용도; 이들의 제조 방법; 및 질환, 예컨대 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 물질 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애, 또는 심혈관계 질환의 조절 또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 당뇨병이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착되는 기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다. 바람직한 할로겐 기는 불소 또는 염소이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 " 할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 용어 "저급 알킬"에 정의된 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기에서 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 것을 의미한다. 바람직한 할로겐 원자는 플루오로이다. 이러한 기의 예는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 CH2CHF2이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐으로 치환된 저급 알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기에 정의된 알콕시 기를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 의미한다.
용어 "5원 또는 6원 헤테로아릴 기"는 하나 이상의 탄소 원자가 질소 원자로 대체된 환형 방향족 5원 또는 6원 고리를 의미하고, 예를 들어 기 피리딘일, 피리미딘일, 피라졸릴, 피라진일, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴이다.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기산 또는 유기산, 예컨대, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 2,2,2-트라이플루오로 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 L이 결합이고, R이 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물이며, 예를 들어 하기 화합물이다:
(11bR)-9-브로모-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(11bR)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(11bR)-9-에틸-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(11bR)-9-메틸-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(11bR)-9-사이클로프로필-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린; 또는
(11bR)-8-플루오로-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린.
본 발명의 하나의 추가적 실시양태는 L이 -NH-인 화학식 I의 화합물이며, 예를 들어 하기 화합물이다:
(11bR)-N-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
(11bR)-N-[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
(11bR)-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
(11bS)-N-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
(11bS)-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
(R)-N-(5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-2-일)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
(11bR)-N-(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
(11bR)-10-플루오로-N-[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
(11bR)-N-[6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
N4-[(11bR)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-N6,N6-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4,6-다이아민;
(11bR)-N-[6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
(11bR)-N-[6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
(11bR)-N-피리미딘-2-일-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
(11bR)-N-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
(11bR)-N-[4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
(11bR)-N-(5-에틸피리미딘-2-일)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
(R)-N-(6-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
(11bS)-N-[6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-8-플루오로-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
(11bR)-N-(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)-8-플루오로-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
(11bR)-N-[6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-8-플루오로-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
N-[(11R)-2,3,4,6,7,11-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-아민;
(R)-N-(2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-아민; 또는
(11bR)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민.
본 발명의 하나의 추가적 실시양태는 L이 -C(O)NH-인 화학식 I의 화합물이며, 예를 들어 하기 화합물이다:
N-[(11bR)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드;
N-[(11bR)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-4-클로로-벤즈아미드;
N-[(11bR)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복스아미드;
N-[(11bS)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-4-클로로-벤즈아미드;
N-[(11bS)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드;
N-[(11bS)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복스아미드;
N-[(11bR)-10-플루오로-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드;
N-[(11bR)-8-플루오로-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드;
(R)-N-(2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
(R)-N-(2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드; 또는
(R)-3-에틸-N-(2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드.
본 발명의 하나의 추가적 실시양태는 L이 -NHC(O)-인 화학식 I의 화합물이며, 예를 들어 하기 화합물이다:
(11bR)-N-(6-클로로-3-피리딜)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-카복스아미드;
(11bR)-N-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-카복스아미드;
(11bR)-N-(4-클로로페닐)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-카복스아미드;
(11bR)-N-(6-메톡시-3-피리딜)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-카복스아미드; 또는
(11bR)-N-(2-클로로피리미딘-5-일)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-카복스아미드.
본 발명의 하나의 추가적 실시양태는 L이 -NHC(O)NH-인 화학식 I의 화합물이며, 예를 들어 하기 화합물이다:
(R)-1-(2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아; 또는
(R)-1-(2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-(4-메톡시페닐)우레아.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성이 하기 반응식 1 내지 5 및 47개의 구체적인 실시예 기술되어 있다. 상기 반응을 수행하고 생성된 생성물을 정제하는데 요구되는 기술이 당업자에게 공지되어 있다. 상기 방법의 하기 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 달리 명시되지 않는 한 상기 제시된 의미를 갖는다.
보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 주어진 방법에 의해, 실시예에 주어진 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건이 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 하기 반응식 1 내지 5에 도시된 것에 제한되지 않으며, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수되거나, 하기 주어진 방법과 유사한 방법으로, 상세한 설명 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기술된 방법으로, 또는 당해 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있고, 이는
a) 하기 화학식 II의 화합물로부터 N-보호기(PG)를 절단 제거하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
필요에 따라, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계
를 포함한다:
[화학식 II]
Figure 112017018675010-pct00002
[화학식 I]
Figure 112017018675010-pct00003
상기 식에서,
PG는 -C(O)O-tert-부틸로부터 선택된 N-보호기이고,
나머지 정의는 상기에 기재된 바와 같다.
일반적 절차
[반응식 1]
Figure 112017018675010-pct00004
상기 반응식에서, 치환기 R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같다.
단계 A: 2-아릴 에탄아민(2)이 상업적으로 입수가능하지 않은 경우, 이는 상응하는 니트릴(1)을 용매(예컨대 THF, 1,4-다이옥산, 에터 또는 TBME)에서 환원제(예컨대 LiAlH4 또는 BH3·THF)로 처리하여 제조될 수 있다.
바람직한 조건은 0℃ 내지 실온에서 THF에서 BH3·THF 후에, MeOH/THF의 1:2 혼합물에서 환류이다.
단계 B: 2-아릴 에탄아민(2)의 아실화는 무기 염기(예컨대 NaHCO3, KHCO3, Na2HPO4 또는 NaH2PO4)의 존재하에 할로겐화된 용매(예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터 용매(예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME)에서 클로로아세틸 클로라이드[CAS 79-04-9]로 처리하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 다이클로로메탄에서 1시간 동안 0℃에서 NaHCO3 후에 실온에서 16시간 동안이다.
단계 C: 친전자성 클로라이드(3)와 아미노아세트알데하이드 다이메틸 아세탈[CAS 22483-09-6] 사이의 친핵성 치환은 염기의 부재하에 비양성자성 유기 용매(예컨대 다이에틸 에터, THF, 톨루엔, 1,4-다이옥산 또는 TBME)에서 바람직하게 고온에서 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 톨루엔에서 환류 온도에서 2시간 동안 과량의 아미노아세트알데하이드 다이메틸 아세탈을 사용하는 것이다.
단계 D: 중간체 아민(4)의 피라지노이소퀴놀린(5)으로의 고리화는, 김(Kim) 등(문헌[Tetrahedron, 1998, 54, 7395-7400])에 의해 이전에 보고된 절차의 변형에 따라 진한 H2SO4, 및 임의적으로 공-용매로서 다이클로로메탄을 사용하여 산-매개된 피쳇-슈펭글러(Pictet-Spengler) 반응에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 5℃에서 1시간 동안 H2SO4/CH2Cl2의 1:2 혼합물의 사용 후에 실온으로 4시간 동안이다.
단계 E: 삼환형 화합물(5)의 이차 아민의 보호는 임의적으로 유기 염기(예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린)의 존재하에 할로겐화된 용매(예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄), 에터 용매(예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME) 또는 양성자성 용매(예컨대 MeOH 또는 EtOH)에서 다이-tert-부틸 카보네이트로 처리함에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 트라이에틸아민의 존재하에 실온에서 16시간 동안 다이클로로메탄이다.
필요에 따라, 키랄 N-Boc 보호된 피라지노이소퀴놀린(6)의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용함으로써 이를 구성하는 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
단계 F: 아미드(6)의 목적하는 삼환형 유도체(7)로의 환원은 용매(예컨대 다이클로로메탄, THF, 1,4-다이옥산, 에터 또는 TBME)에서 환원제(예컨대 DIBAL-H, LiAlH4 또는 BH3·THF)로 처리함으로써 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 THF에서 실온에서 16시간 동안 BH3·THF이다.
[반응식 2]
Figure 112017018675010-pct00005
상기 반응식에서, 치환기 R1 및 R2는 수소이고, 화학식 8a 및 8b의 화합물은 화학식 5의 화합물에 대하여 반응식 1에 기재된 바와 같이 추가로 반응할 수 있다.
단계 A: 화학식 5의 화합물의 거울상 이성질체(5a 및 5b)는 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다. 바람직한 조건은 CO2에서 에탄올 + 0.05% DEA를 사용하여 5 내지 40% 구배를 사용하는 SFC(컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-3, 100×4.6 mm I.D., 3μm)를 사용하는 것이다.
단계 B: 화합물(5a 및 5b)의 브롬의 제거는, 정상 압력 또는 고압력하에 수소를 사용한 C-Br 결합의 가수소 분해에 의해, 또는 팔라듐 촉매의 존재하에 용매(예컨대 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc, DMF 또는 이들의 혼합물)에서 수소 공급원으로서 포름산 암모늄 또는 사이클로헥사다이엔을 사용한 이동 수소화에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 MeOH에서 실온 및 1 atm H2에서 4시간 동안 활성탄 상의 팔라듐이다.
화합물(5a 및 5b)의 절대 배위 배열은 동일한 참조 문헌 화합물과의(문헌[Cedillo-Cruz and co-workers, Tetrahedron: Asymmetry, 2014, 25, 133-140]) 분광 데이터 및 광학 회전 비교에 기초한다.
[반응식 3]
Figure 112017018675010-pct00006
상기 반응식에서, 치환기 R1 및 R2는 상기에 기재된 바와 같고, R은 벤질, 페닐, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이되, 페닐 및 헤테로아릴 기는 임의적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬 또는 다이-저급 알킬 아미노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, X는 할로겐이다.
단계 A: C-N 결합 형성은 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 용매(예컨대 1,4-다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO)에서 고온에서 예를 들어 팔라듐-촉매 작용 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 반응을 사용하여 화합물(7)을 벤조페논 이민[CAS 1013-88-3]으로 처리하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 톨루엔에서 100℃에서 3시간 동안 촉매성 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매성 rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 나트륨 tert-부톡사이드이다.
단계 B: N-다이페닐메틸렌 기의 제거는 정상 압력 또는 고압력하에 수소로 수소화함, 또는 용매(예컨대 MeOH, EtOH, H2O, 1,4-다이옥산, THF, EtOAc, 다이클로로메탄, 클로로폼, DMF 또는 이들의 혼합물)에서 수소 공급원으로서 포름산 암모늄 또는 사이클로헥사다이엔을 촉매(예컨대 PtO2, Pd-C 또는 레이니(Raney) 니켈)와 함께 사용하여 이동 수소화함으로써 수행될 수 있다.
또한, 변형은 염기(예컨대 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘)와 함께 용매(예컨대 MeOH, EtOH, 1,4-다이옥산, THF, DMF 또는 이들의 혼합물)에서 하이드록시아민 하이드로클로라이드로 처리함으로써 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 MeOH에서 50℃에서 16시간 동안 하이드록시아민 하이드로클로라이드 및 아세트산 나트륨이다.
단계 C: 아미드 형성은 유기 염기(예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린)의 존재하에 용매(예컨대 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, DMF, DMSO; 또는 에터 용매(예컨대 다이에틸 에터, 1,4-다이옥산, THF, DME 또는 TBME))에서 커플링제(예컨대 DCC, EDC, TBTU, HBTU 또는 HATU)를 사용하는 아닐린(10)과 카복시산(11a) 사이의 커플링 반응에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 DMF에서 실온에서 16시간 동안 HBTU 및 N-메틸모폴린이다.
단계 D: 우레아 형성은 임의적으로 유기 염기(예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린)의 존재하에 할로겐화된 용매(예컨대 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 클로로벤젠), 양성자성 용매(예컨대 DMF, NMP, DMA) 또는 에터 용매(예컨대 다이에틸 에터, 1,4-다이옥산, THF, DME 또는 TBME)에서 아닐린(10)과 이소시아네이트(11b) 사이의 커플링 반응에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 염기의 부재하에 THF에서 30 내지 60℃에서 16 내지 24시간 동안이다.
단계 E: 아릴 할라이드(11c)와 아닐린(10) 사이의 커플링 반응은 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기를 사용하여 용매(예컨대 1,4-다이옥산, DMF, THF, 톨루엔, DMF 또는 DMSO)에서 고온에서 예를 들어 팔라듐-촉매작용 부흐발트-하르트비히 반응을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 1,4-다이옥산에서 95℃에서 16시간 동안 촉매성 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매성4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔포스(Xantphos)) 및 Cs2CO3이다.
대안적으로, 아릴 할라이드(11c)가 전자 구인성 치환기의 존재에 기인하여 방향족 친핵성 치환 수행에 대하여 활성화되는 경우, 커플링 반응은 아릴 할라이드(11c) 및 아닐린(10)을 용매(예컨대 DMF, DMSO, NMP, DMA)에서 유기 염기(예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린)의 존재하에 가열함으로써 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 DMA에서 100℃에서 16시간 동안 N,N-다이이소프로필에틸아민이다.
단계 F: N-Boc 보호기의 제거는 용매(예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O)에서 0 내지 80℃에서 무기산(예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 CH2Cl2에서 실온에서 2시간 동안 CF3COOH 또는 1,4-다이옥산에서 60℃에서 2시간 동안 4.0 M HCl 후에 실온으로 16시간 동안 냉각하는 것이다.
[반응식 4]
Figure 112017018675010-pct00007
상기 반응식에서, 치환기 R1, R2 및 L은 상기에 기재된 바와 같고, R은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이다.
단계 A: 아릴 브로마이드(7)의 C-Br 결합의 가수소 분해는, 정상 압력 또는 고압력하에 수소를 사용하여 수행될 수 있거나, 팔라듐 촉매의 존재하에 용매(예컨대 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc, DMF 또는 이들의 혼합물)에서 수소 공급원으로서 포름산 암모늄 또는 사이클로헥사다이엔을 사용하는 이동 수소화에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건 MeOH에서 실온 및 1 atm H2에서 4시간 동안 숯 상의 팔라듐이다.
단계 B: 아릴 브로마이드(7)와 적합한 보론산(11d) 사이의 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 커플링은 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드 및 염기(예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, K2HPO4, KOtBu)를 사용하여 용매(예컨대 DMF, 아세토니트릴, DMSO, THF, DME, 톨루엔, 1,4-다이옥산, H2O 또는 이들의 혼합물)에서 실온 내지 고온에서 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 톨루엔 및 H2O의 20:1 혼합물에서 100℃에서 8시간 동안 촉매성 Pd(OAc)2, 촉매성 트라이사이클로헥실포스핀 및 K2HPO4이다.
단계 C: N-Boc 보호기의 제거는 무기산(예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 용매(예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O)에서 0 내지 80℃에서 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 CH2Cl2에서 실온에서 2시간 동안 CF3COOH 또는 1,4-다이옥산에서 60℃에서 2시간 동안 4.0 M HCl 후에, 실온으로 16시간 동안 냉각하는 것이다.
단계 D: 메틸 에스터(17)는 MeOH에서 유기 염기(예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린) 및 촉매량의 포스핀 리간드의 존재하에 아릴 브로마이드(7)와 기체 CO 사이의 팔라듐-매개된 카본일 반응에 의해 수득될 수 있다.
바람직한 조건은 MeOH/DMSO의 1:1 혼합물에서 80℃에서 16시간 동안 촉매성 Pd(OAc)2, 염기로서 촉매성 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판 [CAS 6737-42-4], 트라이에틸아민이다.
[반응식 5]
Figure 112017018675010-pct00008
상기 반응식에서, 치환기 R1, R2 및 R은 상기에 기재된 바와 같다.
단계 A: 메틸 에스터(17)의 카복시산(18)으로의 가수 분해는 N-Boc 보호기의 존재 때문에 염기성 조건하에 최적으로 수행된다. 전형적 조건은 유기 용매(예컨대 MeOH, EtOH, THF, CH3CN, DMF, DMSO) 및 물의 혼합물에서 실온에서 고온에서 무기 염기(예컨대 LiOH, NaOH, KOH, K2CO3)로 처리함을 포함한다.
바람직한 조건은 THF 및 물의 1:1 혼합물에서 실온에서 12시간 동안 LiOH이다.
단계 B: 아미드 형성은 커플링제(예컨대 DCC, EDC, TBTU, HBTU, HATU 또는 T3P)를 사용하여 유기 염기(예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린 또는 피리딘)의 존재하에 용매(예컨대 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, DMF, DMSO, 에틸 아세테이트 또는 에터 용매(예컨대 다이에틸 에터, 1,4-다이옥산, THF, DME 또는 TBME))에서 카복시산(18)과 아민(11) 사이의 커플링 반응에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 에틸 아세테이트에서 실온에서 16시간 동안 T3P(n-프로판포스폰산 무수물) 및 피리딘이다.
단계 C: N-Boc 보호기의 제거는 용매(예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O)에서 0 내지 80℃에서 무기산(예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 CH2Cl2에서 실온에서 2시간 동안 CF3COOH 또는 1,4-다이옥산에서 60℃에서 2시간 동안 4.0 M HCl 후에, 실온으로 16시간 동안 냉각하는 것이다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기술된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 필요에 따라 임의의 적절한 분리 또는 정제 방법, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 상기 방법의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적절한 분리 및 단리 방법의 구체적인 설명은 하기 본원의 제조예 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나, 다른 등가의 분리 또는 단리 방법이 또한 물론 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다. 또한, 키랄 합성 중간체의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이며 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 상기 전환은 화학량론적 양 이상의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 2,2,2-트라이플루오로 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리함으로써 달성된다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등, 및 유사한 용매에 첨가된 산 중에 용해된다. 온도는 0 내지 50℃로 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나 보다 덜 극성인 용매를 사용하여 용액으로부터 분리될 수 있다.
실시예 1
N-[(11 bR )-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-일]-2-(트 라이플루오로 메틸)피리딘-4- 카복스아미드
Figure 112017018675010-pct00009
a) N-(3-브로모페네틸)-2-클로로아세트아미드
다이클로로메탄(60 mL) 중의 2-(3-브로모페닐)에탄아민(10 g, 48.5 mmol, CAS 58971-11-2) 및 NaHCO3(4.28 g, 50.9 mmol)의 현탁액에 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(4.66 mL, 58.2 mmol, CAS 79-04-9)를 30분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온한 후에, 0℃에서 물을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 10% 수성 HCl 용액 및 염수로 연속적으로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(9.38 g)을 점성의 황색 오일로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
b) N-(3-브로모페네틸)-2-(2,2-다이메톡시에틸아미노)아세트아미드
톨루엔(20 mL) 중의 N-(3-브로모페네틸)-2-클로로아세트아미드(9.38 g, 33.9 mmol)의 용액에 아미노아세트알데하이드 다이메틸 아세탈(7.33 mL, 67.8 mmol, CAS 22483-09-6)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(11.1 g)을 주황색 오일로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
c) (RS)-9-브로모-1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온
CH2Cl2(4 mL) 중의 N-(3-브로모페네틸)-2-(2,2-다이메톡시에틸아미노)아세트아미드(2 g, 5.79 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 황산(2.01 mL, 37.7 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 30분 동안 가온한 후에, 얼음-물에 부었다. 냉각하면서 수성 NaOH(20 중량%)의 첨가로 pH를 12로 조절하였다. 수상을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 구배: CH2Cl2 중 5 내지 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(1.31 g, 80% 수율)을 주황색 결정질 고체로 수득하였다. MS (ISP): 283.4 ([{81Br}M+H]+), 281.4 ([{79Br}M+H]+).
d) (11bR)-9-브로모-1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 및 (11bS)-9-브로모-1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온
(RS)-9-브로모-1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온의 거울상 이성질체를 SFC(컬럼: 키랄팩 AD-H, 250 × 20 mm I.D., 용리제: 70% CO2 중 30% 메탄올 및 0.5% Et2NH)로 분리하여 하기 화합물을 수득하였다:
(-)-(11bR)-9-브로모-1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온(163 mg, 연주황색 오일), 체류 시간 = 5.29분;
(+)-(11bS)-9-브로모-1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온(119 mg, 연주황색 오일), 체류 시간 = 8.64분.
e) tert-부틸 (11bR)-9-브로모-4-옥소-3,6,7,11b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
CH2Cl2(30 mL) 중의 (11bR)-9-브로모-1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온(1.27 g, 4.54 mmol) 및 Et3N(2.21 mL, 15.9 mmol)의 교반된 용액에 Boc2O(1.19 g, 5.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 시트르산(10 중량%)과 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기상을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.41 g, 81%)을 백색 분말로 수득하였다. MS (ISP): 327.4 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 325.4 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
f) tert-부틸 (11bR)-9-브로모-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
THF(60 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-브로모-4-옥소-3,6,7,11b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(1.41 g, 3.7 mmol)의 교반된 용액에 THF 중 1.0 M 보란-테트라하이드로퓨란 복합체(22.2 mL, 22.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고 2회 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 81%)을 백색 분말로 수득하였다. MS (ISP): 369.5 ([{81Br}M+H]+), 367.5 ([{79Br}M+H]+).
g) tert-부틸 (11bR)-9-(벤즈하이드릴리덴아미노)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
스크류-캡 바이알을 tert-부틸 (11bR)-9-브로모-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(100 mg, 0.272 mmol), 벤조페논 이민(104 mg, 0.545 mmol, CAS 1013-88-3), (rac)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(17.0 mg, 0.027 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(7.48 mg, 8.17 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(41.9 mg, 0.436 mmol)으로 충전하였다. 이어서, 바이알을 대안적 배출에 의해 탈기시키고 다시 아르곤으로 충전하였다. 톨루엔(1.5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 스트림으로 10분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 90℃로 오일욕에서 3시간 동안 가열한 후에, 디칼라이트 플러그를 통해 직접 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 헹구고, 여과액을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(112 mg, 88%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 468.8 ([M+H]+).
h) tert-부틸 (11bR)-9-아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
메탄올(6 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-(벤즈하이드릴리덴아미노)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(435 mg, 0.93 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 나트륨(229 mg, 2.79 mmol) 및 하이드록시아민 하이드로클로라이드(142 mg, 2.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 1.0 M 수성 NaOH와 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 20 내지 50% EtOAc + 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(252 mg, 89%)을 주황색 분말로 수득하였다. MS (EI): 304.6 ([M+H]+).
i) tert-부틸 (11bR)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카본일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
DMF(1 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(20 mg, 0.066 mmol)의 교반된 용액에 순차적으로 N-메틸모폴린(27.1 μl, 0.198 mmol), HBTU(37.5 mg, 0.099 mmol) 및 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복시산(16.4 mg, 0.086 mmol, CAS 131747-41-6)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 48%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 477.7 ([M+H]+).
j) N-[(11bR)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(0.3 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카본일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(15 mg)의 교반된 용액에 다이옥산 중 HCl의 4.0 M 용액(0.15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 추가적 12시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 하이드로클로라이드 염을 추가량의 무수 다이에틸 에터로 세척한 후에, 고진공하에 건조하여 표제 화합물(11.4 mg, 87%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 376.1 ([M+H]+).
실시예 2
(11 bR )-9- 브로모 -2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린
Figure 112017018675010-pct00010
1,4-다이옥산(1 mL) 중의 tert-부틸(-)-(11bR)-9-브로모-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(88 mg)의 교반된 용액에 1,4-다이옥산 중의 HCl의 4.0 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 추가적 12시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 하이드로클로라이드 염을 추가량의 무수 다이에틸 에터로 세척한 후에, 고진공하에 건조하여 표제 화합물(31 mg, 42%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 270.5 ([{81Br}M+H]+), 268.5 ([{79Br}M+H]+).
실시예 3
N-[(11 bR )-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-일]-4-클로로- 벤즈아미드
Figure 112017018675010-pct00011
단계 (i)에서 4-클로로벤조산(CAS 74-11-3)을 2-(트라이플루오로메틸)이소니코틴산 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 344.6 ([{37Cl}M+H]+), 342.6 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 4
N-[(11 bR )-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-일]-2-(트 라이플루오로 메틸)피리미딘-5- 카복스아미드
Figure 112017018675010-pct00012
단계 (i)에서 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복시산(CAS 306960-74-7)을 2-(트라이플루오로메틸)이소니코틴산 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 376.3 ([M+H]+).
실시예 5
(11 bR )-N-[2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-아민
Figure 112017018675010-pct00013
a) tert-부틸 (11bR)-9-[[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
DMA(0.5 mL) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(163 μl, 0.123 mmol) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(25 mg, 0.082 mmol)의 교반된 용액에 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(15 mg, 0.082 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 2회 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 27%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 450.7 ([M+H]+).
b) (11bR)-N-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민
1,4-다이옥산(0.5 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-[[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(10 mg)의 교반된 용액에 1,4-다이옥산 중의 HCl의 4.0 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 추가적 12시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 잔사를 분취 HPLC(이동상 A: H2O, B: CH3CN 및 0.05% Et3N, C18 컬럼)로 정제하여 표제 화합물(3.5 mg, 30%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 350.5 ([M+H]+).
실시예 6
(11 bR )-N-[5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-아민
Figure 112017018675010-pct00014
단계 (a)에서 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(CAS 69034-12-4)을 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 5와 유사하게 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 350.5 ([M+H]+).
실시예 7
(11 bR )-N-[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H-피 라지노[2,1-a]이소퀴 놀린-9-아민
Figure 112017018675010-pct00015
a) tert-부틸 (11bR)-9-[[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
1,4-다이옥산(1.0 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(25 mg, 0.082 mmol)의 교반된 용액에 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(18 mg, 0.098 mmol), Pd2(dba)3(7.55 mg, 8.24 μmol), 잔포스(9.54 mg, 16.5 μmol, CAS 161265-03-8) 및 Cs2CO3(40.3 mg, 124 μmol)를 첨가하였다. 진갈색 현탁액을 아르곤의 스트림으로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 17시간 동안 교반한 후에, 디칼라이트 상에 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 물에 붓고 2회 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 80% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 27%)을 주황색 오일로 수득하였다. MS (ISP): 450.5 ([M+H]+).
b) (11bR)-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(1.0 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-[[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(10 mg)의 교반된 용액에 1,4-다이옥산 중의 HCl의 4.0 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 추가적 12시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 하이드로클로라이드 염을 추가량의 무수 다이에틸 에터로 세척한 후에, 고진공하에 건조하여 표제 화합물(7 mg, 81%)을 주황색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 350.5 ([M+H]+).
실시예 8
N-[(11bS)-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-일]-4-클로로- 벤즈아미드
Figure 112017018675010-pct00016
단계 (i)에서 tert-부틸 (11bS)-9-아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트를 tert-부틸 (11bR)-9-아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트 대신에, 4-클로로벤조산(CAS 74-11-3)을 2-(트라이플루오로메틸)이소니코틴산 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 342.5 ([M+H]+).
실시예 9
N-[(11bS)-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-일]-2-(트 라이플루오로 메틸)피리딘-4- 카복스아미드
Figure 112017018675010-pct00017
단계 (i)에서 tert-부틸 (11bS)-9-아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트를 tert-부틸 (11bR)-9-아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 377.1 ([M+H]+).
실시예 10
N-[(11bS)-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-일]-2-(트 라이플루오로 메틸)피리미딘-5- 카복스아미드
Figure 112017018675010-pct00018
단계 (i)에서 tert-부틸 (11bS)-9-아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트를 tert-부틸 (11bR)-9-아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트 대신에, 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복시산(CAS 306960-74-7)을 2-(트라이플루오로메틸)이소니코틴산 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 378.1 ([M+H]+).
실시예 11
(11bS)-N-[2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-아민
Figure 112017018675010-pct00019
단계 (a)에서 tert-부틸 (11bS)-9-아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트를 tert-부틸 (11bR)-9-아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트 대신에 표제 화합물을 실시예 5와 유사하게 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 350.2 ([M+H]+).
실시예 12
(11bS)-N-[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H-피 라지노[2,1-a]이소퀴 놀린-9-아민
Figure 112017018675010-pct00020
단계 (a)에서 tert-부틸 (11bS)-9-아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트를 tert-부틸 (11bR)-9-아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 수득하였다. 주황색 분말. MS (ISP): 350.2 ([M+H]+).
실시예 13
(R)-N-(5-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리미딘-2-일)-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-아민
Figure 112017018675010-pct00021
단계 (a)에서 2-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘을 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 380.2 ([M+H]+).
실시예 14
(11 bR )-N-(5- 사이클로프로필피리미딘 -2-일)-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H-피라지노[ 2,1-a]이소퀴놀린 -9-아민
Figure 112017018675010-pct00022
단계 (a)에서 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘(CAS 166740-44-9)을 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 수득하였다. 주황색 고체. MS (ISP): MS (ISP): 322.2 ([M+H]+).
실시예 15
(11 bR )-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린
Figure 112017018675010-pct00023
MeOH(4 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-브로모-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(101 mg, 0.275 mmol)의 교반된 용액에 10 중량% Pd/C(29.3 mg, 0.027 mmol)를 첨가하고, 생성된 흑색 현탁액을 배출에 의해 퍼징한 후에, 다시 수소의 스트림(벌룬)으로 3회 충전하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 수소 대기하에 교반한 후에, 디칼라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 헹구고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(4.0 mL)에 용해시킨 후에, TFA(2.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 모든 휘발물을 진공하에 제거하여 표제 화합물(31.9 mg, 38%)을 연황색 오일로 수득하였다.
실시예 16
N-[(11 bR )-10- 플루오로 -2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-일]-2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-4- 카복스아미드
Figure 112017018675010-pct00024
a) 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)에탄아민
THF(50 mL) 중의 2-(3-브로모-4-플루오로-페닐)아세토니트릴(5.0 g, 22.9 mmol, CAS 501420-63-9)의 교반된 용액에 0℃에서 THF 중 1.0 M 보란-테트라하이드로퓨란 복합체(45.8 mL, 45.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 가열하여 밤새 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 재냉각하고, MeOH(25 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 90분 동안 환류하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc와 수성 1.0 M HCl 사이에 분배하였다. 수상을 수성 1.0 M NaOH로 염기성화시킨 후에, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하여 표제 화합물(2.79 g, 56%)을 점성의 황색 오일로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
b) N-(3-브로모-4-플루오로페네틸)-2-클로로아세트아미드
다이클로로메탄(15 mL) 중의 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)에탄아민(2.79 g, 12.8 mmol) 및 NaHCO3(4.28 g, 50.9 mmol)의 현탁액에 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(1.23 mL, 15.4 mmol)를 30분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온한 후에, 0℃에서 물을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 10% 수성 HCl 용액 및 염수로 연속적으로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(3.8 g)을 점성의 황색 오일로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
c) N-(3-브로모-4-플루오로페네틸)-2-(2,2-다이메톡시에틸아미노)아세트아미드
톨루엔(20 mL) 중의 N-(3-브로모-4-플루오로페네틸)-2-클로로아세트아미드 (3.8 g, 12.9 mmol)의 용액에 아미노아세트알데하이드 다이메틸 아세탈(2.79 mL, 25.8 mmol, CAS 22483-09-6)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(3.9 g)을 주황색 오일로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
d) 9-브로모-10-플루오로-1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온
CH2Cl2(8 mL) 중의 N-(3-브로모-4-플루오로페네틸)-2-(2,2-다이메톡시에틸아미노)아세트아미드(3.9 g, 10.7 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 황산(3.72 mL, 69.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간 동안 가온한 후에, 얼음-물에 부었다. 냉각하면서 수성 NaOH(20 중량%)의 첨가로 pH를 12로 조절하였다. 수상을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 구배: CH2Cl2 중 5 내지 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(650 mg, 20% 수율)을 주황색 포말로 수득하였다. MS (ISP): 301.0 ([{81Br}M+H]+), 299.0 ([{79Br}M+H]+)
e) tert-부틸 9-브로모-10-플루오로-4-옥소-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2(11bH)-카복시레이트
CH2Cl2(14 mL) 중의 9-브로모-10-플루오로-1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온(650 mg, 2.17 mmol) 및 Et3N(1.06 mL, 7.61 mmol)의 교반된 용액에 Boc2O(569 mg, 2.61 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 시트르산(10 중량%)과 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기상을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(840 mg, 94%)을 점성의 황색 오일로 수득하였다.
f) tert-부틸 (11bR)-9-브로모-10-플루오로-4-옥소-3,6,7,11b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트 및 tert-부틸 (11bS)-9-브로모-10-플루오로-4-옥소-3,6,7,11b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
(RS)-tert-부틸 9-브로모-10-플루오로-4-옥소-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2(11bH)-카복시레이트(840 mg)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 레프로실(Reprosil) 키랄-NR, 250 × 50 mm; 용리제: 30% 에탄올/헵탄; 압력: 18 bar; 유속: 35 mL/분)를 사용하여 분리하여 하기 화합물을 수득하였다:
(+)-tert-부틸 (11bS)-9-브로모-10-플루오로-4-옥소-3,6,7,11b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(363 mg, 연주황색 고체), 체류 시간 = 33분;
(-)-tert-부틸 (11bR)-9-브로모-10-플루오로-4-옥소-3,6,7,11b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(329 mg, 연주황색 고체), 체류 시간 = 42분.
g) tert-부틸 (11bR)-9-브로모-10-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
THF(13 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-브로모-10-플루오로-4-옥소-3,6,7,11b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(329 mg, 0.824 mmol)의 교반된 용액에 THF 중 1.0 M 보란-테트라하이드로퓨란 복합체(4.94 mL, 4.94 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고 2회 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(240 mg, 75%)을 백색 분말로 수득하였다. MS (ISP): 388.3 ([{81Br}M+H]+), 386.3 ([{79Br}M+H]+).
h) tert-부틸 (11bR)-9-(벤즈하이드릴리덴아미노)-10-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
스크류-캡 바이알을 tert-부틸 (11bR)-9-브로모-10-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(140 mg, 0.363 mmol), 벤조페논 이민(132 mg, 0.727 mmol, CAS 1013-88-3), (rac)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(22.6 mg, 0.036 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(10 mg, 0.010 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(56 mg, 0.581 mmol)로 충전하였다. 이어서, 바이알을 대안적 배출에 의해 탈기시키고 다시 아르곤으로 충전하였다. 톨루엔(2.5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 스트림으로 10분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 90℃로 오일욕에서 3시간 동안 가열한 후에, 디칼라이트 플러그를 통해 직접 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 헹구고, 여과액을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(66 mg, 37%)을 황색 왁스질 고체로 수득하였다. MS (ISP): 486.4 ([M+H]+).
i) tert-부틸 (11bR)-9-아미노-10-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
메탄올(2.0 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-(벤즈하이드릴리덴아미노)-10-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(66 mg, 0.136 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 나트륨(33.4 mg, 0.408 mmol) 및 하이드록시아민 하이드로클로라이드(21 mg, 0.300 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 1.0 M 수성 NaOH와 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 20 내지 50% EtOAc + 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 91%)을 무색 포말로 수득하였다. MS (EI): 322.3 ([M+H]+).
j) tert-부틸 (11bR)-10-플루오로-9-[[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카본일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
DMF(1 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-아미노-10-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(20 mg, 0.062 mmol)의 교반된 용액에 순차적으로 N-메틸모폴린(20.5 μl, 0.186 mmol), HBTU(35.4 mg, 0.093 mmol) 및 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복시산(15.5 mg, 0.081 mmol, CAS 131747-41-6)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(18 mg, 58%)을 황색 오일로 수득하였다. MS (ISP): 495.3 ([M+H]+).
k) N-[(11bR)-10-플루오로-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(0.5 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-10-플루오로-9-[[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카본일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(18 mg, 0.036 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산 중 HCl의 4.0 M 용액(0.25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 추가적 12시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 하이드로클로라이드 염을 추가량의 무수 다이에틸 에터로 세척한 후에, 고진공하에 건조하여 표제 화합물(15 mg, 95%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 395.3 ([M+H]+).
실시예 17
(11 bR )-10- 플루오로 -N-[5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-아민
Figure 112017018675010-pct00025
a) tert-부틸 (11bR)-10-플루오로-9-[[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
DMA(0.5 mL) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(123 μl, 0.093 mmol) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-아미노-10-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(20 mg, 0.062 mmol)의 교반된 용액에 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(11.4 mg, 0.062 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 2회 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC(이동상 A: H2O, B: CH3CN 및 0.05% Et3N, C18 컬럼)로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 34%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 468.3 ([M+H]+).
b) (11bR)-10-플루오로-N-[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(0.5 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-10-플루오로-9-[[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(10 mg)의 교반된 용액에 다이옥산 중 HCl의 4.0 M 용액(0.25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 추가적 6시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 하이드로클로라이드 염을 추가량의 무수 다이에틸 에터로 세척한 후에, 고진공하에 건조하여 표제 화합물(3 mg, 37%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 368.1 ([M+H]+).
실시예 18
(11 bR )-N-[6- 메톡시 -2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-아민
Figure 112017018675010-pct00026
a) tert-부틸 (11bR)-9-[[6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
DMA(1.0 mL) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(57 μl, 0.043 mmol) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(95 mg, 0.313 mmol)의 교반된 용액에 4,6-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(39.3 mg, 0.470 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 2회 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(105 mg, 69%)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 486.2 ([{37Cl}M+H]+), 484.2 ([{35Cl}M+H]+).
b) tert-부틸 (11bR)-9-[[6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
메탄올(0.5 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-[[6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(30 mg, 0.062 mmol)의 교반된 용액에 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 용액(310 ul, 0.062 mmol, 25 중량%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 2회 EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(14.2 mg, 48%)을 무색 점성의 오일로 수득하였다. MS (ISP): 480.3 ([M+H]+).
c) (11bR)-N-[6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(0.5 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-[[6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(14.2 mg)의 교반된 용액에 다이옥산 중 HCl의 4.0 M 용액(0.25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 추가적 6시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 하이드로클로라이드 염을 추가량의 무수 다이에틸 에터로 세척한 후에, 고진공하에 건조하여 표제 화합물(10 mg, 82%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 378.3 ([M-H]-).
실시예 19
N4 -[(11 bR )-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-일]- N6 , N6 - 다이메틸 -2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4,6- 다이아민
Figure 112017018675010-pct00027
a) tert-부틸 (11bR)-9-[[6-(다이메틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
DMA(0.25 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-[[6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(30 mg, 0.062 mmol)의 교반된 용액에 다이메틸 아민(62 μl, 0.124 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 2회 EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(17.4 mg, 57%)을 무색 점성 오일로 수득하였다. MS (ISP): 493.4 ([M+H]+).
b) N4-[(11bR)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-N6,N6-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4,6-다이아민 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(0.5 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-[[6-(다이메틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(17.4 mg)의 교반된 용액에 다이옥산 중 HCl의 4.0 M 용액(0.25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 추가적 6시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 하이드로클로라이드 염을 추가량의 무수 다이에틸 에터로 세척한 후에, 고진공하에 건조하여 표제 화합물(8 mg, 53%)을 주황색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 393.3 ([M+H]+).
실시예 20
(11 bR )-N-[6- 메틸 -2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-아민
Figure 112017018675010-pct00028
a) tert-부틸 (11bR)-9-[[6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
스크류-캡 바이알을 tert-부틸 (11bR)-9-[[6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(30 mg, 0.062 mmol), Cs2CO3(80.8 mg, 0.248 mmol), 트라이메틸보록신(17.3 μl, 124 μmol, CAS 823-96-1) 및 비스(트라이사이클로헥실포스핀)팔라듐(0)(4.14 mg, 6.2 μmol, CAS 33309-88-5)으로 충전하였다. 이어서, 바이알을 대안적 배출에 의해 탈기시키고 다시 아르곤으로 충전하였다. 1,4-다이옥산(2.0 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 스트림으로 10분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 80℃로 오일욕에서 4시간 동안 가열한 후에, 디칼라이트 패드를 통해 직접 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 헹구고, 여과액을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(20.4 mg, 71%)을 연황색 고체로 수득하였다.
b) (11bR)-N-[6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(0.5 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-[[6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(20.4 mg)의 교반된 용액에 다이옥산 중 HCl의 4.0 M 용액(0.25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 추가적 6시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 하이드로클로라이드 염을 추가량의 무수 다이에틸 에터로 세척한 후에, 고진공하에 건조하여 표제 화합물(9 mg, 51%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 364.2 ([M+H]+).
실시예 21
(11 bR )-N-[6- 클로로 -2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-아민
Figure 112017018675010-pct00029
1,4-다이옥산(0.5 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-[[6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(20 mg, 0.062 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산 중 HCl의 4.0 M 용액(0.25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 추가적 6시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 하이드로클로라이드 염을 추가량의 무수 다이에틸 에터로 세척한 후에, 고진공하에 건조하여 표제 화합물(5 mg, 30%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 386.2 ([{37Cl}M+H]+), 384.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 22
(11 bR )-N-피리미딘-2-일-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-아민
Figure 112017018675010-pct00030
단계 (a)에서 2-클로로피리미딘(CAS 1722-12-9)을 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 수득하였다 . 회백색 고체. MS (ISP): 282.2 ([M+H]+).
실시예 23
(11 bR )-N-(2,6- 다이메틸피리미딘 -4-일)-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-아민
Figure 112017018675010-pct00031
단계 (a)에서 4-클로로-2,6-다이메틸피리미딘(CAS 32314-39-9)을 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 310.2 ([M+H]+).
실시예 24
(11 bR )-N-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-아민
Figure 112017018675010-pct00032
단계 (a)에서 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘(CAS 33034-67-2)을 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 350.2 ([M+H]+).
실시예 25
(11 bR )-N-(5- 에틸피리미딘 -2-일)-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-아민
Figure 112017018675010-pct00033
단계 (a)에서 2-클로로-5-에틸피리미딘(CAS 111196-81-7)을 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 수득하였다. 연갈색 고체. MS (ISP): 310.2 ([M+H]+).
실시예 26
(R)-N-(6- 메틸 -2-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리미딘-4-일)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-아민
Figure 112017018675010-pct00034
a) 6-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-아민
THF(10 mL) 중의 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-아민(718 mg, 5.00 mmol, CAS 14394-60-6)의 교반된 용액에 실온에서 NaH(240 mg, 미네랄 오일 중 60%, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 2,2,2-트라이플루오로에탄올(500 mg, 5.00 mmol, CAS 75-89-8)을 첨가하고, 혼합물을 75℃로 16시간 동안 가열한 후에, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
b) tert-부틸 (11bR)-9-[[6-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
스크류-캡 바이알을 tert-부틸 (11bR)-9-브로모-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(60 mg, 0.163 mmol), 6-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-아민(40.6 mg, 0.196 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(15 mg, 0.016 mmol), 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(14 mg, 0.037 mmol, CAS 564483-19-8) 및 나트륨 tert-부톡사이드(17.3 mg, 0.180 mmol)로 충전하였다. 이어서, 바이알을 대안적 배출에 의해 탈기시키고 다시 아르곤으로 충전하였다. 1,4-다이옥산(1.0 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 스트림으로 10분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 100℃로 오일욕에서 16시간 동안 가열한 후에, 디칼라이트 패드를 통해 직접 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 헹구고, 여과액을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 80% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 25%)을 주황색 점성 오일로 수득하였다. MS (ISP): 492,4 ([M-H]-).
c) (R)-N-(6-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민
1,4-다이옥산(0.5 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-[[6-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일]아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(20 mg)의 교반된 용액에 1,4-다이옥산 중의 HCl의 4.0 M 용액(0.25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 추가적 6시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 잔사를 분취 HPLC(이동상 A: H2O, B: CH3CN 및 0.05% Et3N, C18 컬럼)로 정제하여 표제 화합물(6 mg, 37%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 392.3, ([M-H]-).
실시예 27
(11 bR )-9-에틸-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린
Figure 112017018675010-pct00035
a) tert-부틸 (11bR)-9-에틸-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
5 mL 마이크로파 반응기를 tert-부틸 (11bR)-9-브로모-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(30 mg, 0.0817 mmol), 에틸보론산(7.83 mg, 0.106 mmol, CAS 4433-63-0), 인산 이칼륨(35.6 mg, 0.204 mmol) 및 Pd(OAc)2(0,91 mg, 4.1 μmol)로 충전하였다. 이어서, 바이알을 대안적 배출에 의해 탈기시키고 다시 아르곤으로 충전하였다. 톨루엔(1.0 mL) 및 물(1.0 mL)을 첨가하고, 생성된 갈색 현탁액을 질소로 10분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열한 후에, 디칼라이트 패드를 통해 직접 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 헹구고, 여과액을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC(이동상 A: H2O, B: CH3CN 및 0.05% Et3N, C18 컬럼)로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 26%)을 무색 오일로 수득하였다.
b) (11bR)-9-에틸-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(0.5 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-에틸-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(10 mg)의 교반된 용액에 다이옥산 중 HCl의 4.0 M 용액(0.25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 추가적 6시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 하이드로클로라이드 염을 추가량의 무수 다이에틸 에터로 세척한 후에, 고진공하에 건조하여 표제 화합물(3.7 mg, 46%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 217.1 ([M+H]+).
실시예 28
(11 bR )-9- 메틸 -2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린
Figure 112017018675010-pct00036
단계 (a)에서 메틸보론산(CAS 13061-96-6)을 에틸보론산 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 27과 유사하게 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 203.1 ([M+H]+).
실시예 29
(11 bR )-9- 사이클로프로필 -2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린
Figure 112017018675010-pct00037
단계 (a)에서 사이클로프로필보론산(CAS 411235-57-9)을 에틸보론산 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 27과 유사하게 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 229.1 ([M+H]+).
실시예 30
(11 bR )-8- 플루오로 -2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린
Figure 112017018675010-pct00038
a) 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)에탄아민
THF(100 mL) 중의 2-(3-브로모-2-플루오로-페닐)아세토니트릴(10 g, 44.4 mmol, CAS 874285-03-7)의 교반된 용액에 0℃에서 THF 중 1.0 M 보란-테트라하이드로퓨란 복합체(88.8 mL, 88.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 가열하여 밤새 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고 MeOH(50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 90분 동안 환류하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc와 수성 1.0 M HCl 사이에 분배하였다. 수상을 수성 1.0 M NaOH로 염기성화시킨 후에, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하여 표제 화합물(9.1 g, 94%)을 점성의 무색 오일로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
b) N-(3-브로모-2-플루오로페네틸)-2-클로로아세트아미드
다이클로로메탄(35 mL) 중의 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)에탄아민(9.1 g, 41.7 mmol) 및 NaHCO3(3.68 g, 43.8 mmol)의 현탁액에 0℃에서 30분 동안 클로로아세틸 클로라이드(4.01 mL, 50.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온한 후에, 0℃에서 물을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 10% 수성 HCl 용액 및 염수로 연속적으로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(7.5 g)을 결정질 연황색 고체로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
c) N-(3-브로모-2-플루오로페네틸)-2-(2,2-다이메톡시에틸아미노)아세트아미드
톨루엔(20 mL) 중의 N-(3-브로모-2-플루오로페네틸)-2-클로로아세트아미드(7.53 g, 25.6 mmol)의 용액에 아미노아세트알데하이드 다이메틸 아세탈(5.64 mL, 51.1 mmol, CAS 22483-09-6)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(9.0 g)을 주황색 오일로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
d) 9-브로모-8-플루오로-1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온
CH2Cl2(20 mL) 중의 N-(3-브로모-2-플루오로페네틸)-2-(2,2-다이메톡시에틸아미노)아세트아미드(8.0 g, 22 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 황산(7.63 mL, 143 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간 동안 가온한 후에, 얼음-물에 부었다. 냉각하면서 수성 NaOH(20 중량%)의 첨가로 pH를 12로 조절하였다. 수상을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 구배: CH2Cl2 중 5 내지 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(2.68 g, 41% 수율)을 연갈색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 301.0 ([{81Br}M+H]+), 299.0 ([{79Br}M+H]+)
e) tert-부틸 9-브로모-8-플루오로-4-옥소-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2(11bH)-카복시레이트
CH2Cl2(60 mL) 중의 9-브로모-8-플루오로-1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온(2.8 g, 9.36 mmol) 및 Et3N(4.57 mL, 32.8 mmol)의 교반된 용액에 Boc2O(2.45 g, 11.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 시트르산(10 중량%)과 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기상을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(3.51 g, 94%)을 점성의 황색 오일로 수득하였다.
f) tert-부틸 (11bR)-9-브로모-8-플루오로-4-옥소-3,6,7,11b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트 및 tert-부틸 (11bS)-9-브로모-8-플루오로-4-옥소-3,6,7,11b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
(RS)-tert-부틸 9-브로모-10-플루오로-4-옥소-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2(11bH)-카복시레이트(3.64 g)의 거울상 이성질체를 SFC(컬럼: 키랄팩 AD-H, 250 × 20 mm; 용리제: 60% CO2 중 40% 메탄올 + 0.1% Et2NH)를 사용하여 분리하여 하기 화합물을 수득하였다:
(+)-tert-부틸 (11bS)-9-브로모-10-플루오로-4-옥소-3,6,7,11b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(1.14 g, 연주황색 고체), 체류 시간 = 5.20분;
(-)-tert-부틸 (11bR)-9-브로모-8-플루오로-4-옥소-3,6,7,11b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(0.790 g, 연주황색 고체), 체류 시간 = 6.15분.
g) tert-부틸 (11bR)-9-브로모-8-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
THF(31 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-브로모-8-플루오로-4-옥소-3,6,7,11b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(790 mg, 1.98 mmol)의 교반된 용액에 THF 중 1.0 M 보란-테트라하이드로퓨란 복합체(11.9 mL, 11.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고 2회 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(240 mg, 75%)을 연황색 포말로 수득하였다. MS (ISP): 388.1 ([{81Br}M+H]+), 386.1 ([{79Br}M+H]+).
h) (11bR)-8-플루오로-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 2,2,2-트라이플루오로아세트산
메탄올(3 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-브로모-8-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(50 mg, 0.130 mmol)의 교반된 용액에 10 중량% Pd/C(13.8 mg, 0.0013 mmol)를 첨가하였다. 생성된 흑색 현탁액을 대안적 배출에 의해 탈기하고 수소의 스트림(벌룬)으로 3회 다시 충전하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 수소 대기하에 교반한 후에, 디칼라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 헹구고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(4.0 mL)에 용해시키고, TFA(2.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 모든 휘발물을 고진공하에 제거하여 표제 화합물(24 mg, 58%)을 연황색 오일로 수득하였다.
실시예 31
(11bS)-N-[6- 클로로 -2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-8- 플루오로 -2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-아민
Figure 112017018675010-pct00039
a) tert-부틸 (11bS)-9-(벤즈하이드릴리덴아미노)-8-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
스크류-캡 바이알을 tert-부틸 (11bS)-9-브로모-8-플루오로-4-옥소-3,6,7,11b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(250 mg, 0.649 mmol), 벤조페논 이민(0.218 ml, 1.3 mmol), (rac)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(40.4 mg, 0.065 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(17.8 mg, 19.5 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(99.8 mg, 1.04 mmol)로 충전하였다. 이어서, 바이알을 대안적 배출에 의해 탈기시키고 다시 아르곤으로 충전하였다. 톨루엔(1.5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 스트림으로 10분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 90℃로 오일욕에서 3시간 동안 가열한 후에, 디칼라이트 플러그를 통해 직접 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 헹구고, 여과액을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(186 mg, 59%)을 황색 오일로 수득하였다. MS (ISP): 486.3 ([M+H]+).
b) tert-부틸 (11bS)-9-아미노-8-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
메탄올(5 mL) 중의 tert-부틸 (11bS)-9-(벤즈하이드릴리덴아미노)-8-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(186 mg, 0.383 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 나트륨(94.3 mg, 1.15 mmol) 및 하이드록시아민 하이드로클로라이드(58.6 mg, 0.843 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 1.0 M 수성 NaOH와 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 5 내지 25% EtOAc + 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(101 mg, 82%)을 백색 포말로 수득하였다. MS (EI): 322.2 ([M+H]+).
c) tert-부틸 (11bS)-9-[[6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노]-8-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
DMA(1.0 mL) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(24.5 μl, 140 μmol) 중의 tert-부틸 (11bS)-9-아미노-8-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(30 mg, 0.093 mmol)의 교반된 용액에 4,6-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(26.3 mg, 0.093 mmol, CAS 705-24-8)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 2회 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 24%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 504.2 ([{37Cl}M+H]+), 502.2 ([{35Cl}M+H]+).
b) (11bS)-N-[6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-8-플루오로-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(0.5 mL) 중의 tert-부틸 (11bS)-9-[[6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노]-8-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(10 mg)의 교반된 용액에 다이옥산 중 HCl의 4.0 M 용액(0.25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 추가적 6시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 하이드로클로라이드 염을 추가량의 무수 다이에틸 에터로 세척한 후에, 고진공하에 건조하여 표제 화합물(10 mg, 57%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 404.1 ([{37Cl}M+H]+), 402.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 32
N-[(11 bR )-8- 플루오로 -2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-일]-2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-4- 카복스아미드
Figure 112017018675010-pct00040
단계 (i)에서 tert-부틸 (11bR)-9-아미노-8-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트를 tert-부틸 (11bR)-9-아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 395.1 ([M+H]+).
실시예 33
(11 bR )-N-(5- 사이클로프로필피리미딘 -2-일)-8- 플루오로 -2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-아민
Figure 112017018675010-pct00041
단계 (a)에서 tert-부틸 (11bR)-9-아미노-8-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트를 tert-부틸 (11bR)-9-아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트 대신에, 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘(CAS 166740-44-9)을 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 340.2 ([M+H]+).
실시예 34
(11 bR )-N-[6- 클로로 -2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-8- 플루오로 -2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-아민
Figure 112017018675010-pct00042
단계 (a)에서 tert-부틸 (11bR)-9-브로모-8-플루오로-4-옥소-3,6,7,11b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트를 tert-부틸 (11bS)-9-브로모-8-플루오로-4-옥소-3,6,7,11b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 31과 유사하게 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 504.2 ([{37Cl}M+H]+), 502.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 35
(R)-1-(2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-일)-3-(4-(트 라이플루오로 메틸) 페닐 ) 우레아
Figure 112017018675010-pct00043
a) tert-부틸 (11bR)-9-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]카바모일아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
THF(2 ml) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(30 mg, 98.9 μmol)의 교반된 용액에 4-(트라이플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(22.3 mg, 0.119 mmol, CAS 1548-13-6)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 모든 휘발물을 증발시켰다. 미가공 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(27.2 mg, 56%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 491.2 ([M+H]+).
b) (R)-1-(2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(0.5 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]카바모일아미노]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(27.2 mg)의 교반된 용액에 1,4-다이옥산 중의 HCl의 4.0 M 용액(0.25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 추가적 6시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 하이드로클로라이드 염을 추가량의 무수 다이에틸 에터로 세척한 후에, 고진공하에 건조하여 표제 화합물(13.7 mg, 40%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 391.2 ([M+H]+).
실시예 36
(R)-1-(2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-일)-3-(4-메 톡시페 닐) 우레아
Figure 112017018675010-pct00044
단계 (a)에서 4-(메톡시)페닐 이소시아네이트(CAS 5416-93-3)를 4-(트라이플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 35와 유사하게 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 353.2 ([M+H]+).
실시예 37
N-[(11R)-2,3,4,6,7,11- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-일]-3-사 이클로프로 필-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-아민
Figure 112017018675010-pct00045
단계 (a)에서 5-클로로-3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸을 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 5와 유사하게 수득하였다. 주황색 고체. MS (ISP): 312.2 ([M+H]+).
실시예 38
(R)-N-(2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-일)-6-메틸-2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4- 카복스아미드
Figure 112017018675010-pct00046
단계 (i)에서 6-메틸-2-(트라이플루오로메틸) 피리미딘-4-카복시산(CAS 945717-59-9)을 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복시산 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 392.2 ([M+H]+).
실시예 39
(R)-N-(2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-일)-3-이소프로필-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복스아미드
Figure 112017018675010-pct00047
단계 (i)에서 5-이소프로필-2-메틸-피라졸-3-카복시산(CAS 78208-73-8)을 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복시산 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 수득하였다. 갈색 오일. MS (ISP): 354.2 ([M+H]+).
실시예 40
(R)-N-(2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-일)-3-메틸-1,2,4- 티아다이아졸 -5-아민
Figure 112017018675010-pct00048
단계 (a)에서 5-브로모-3-메틸-1,2,4-티아다이아졸(CAS 54681-68-4)을 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 5와 유사하게 수득하였다. 주황색 고체. MS (ISP): 302.2 ([M+H]+).
실시예 41
(R)-3-에틸-N-(2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-일)-4- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복스아미드
Figure 112017018675010-pct00049
단계 (i)에서 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복시산(CAS 1094347-64-4)을 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복시산 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 340.2 ([M+H]+).
실시예 42
(11 bR )-N-(6- 클로로 -3- 피리딜 )-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9- 카복스아미드
Figure 112017018675010-pct00050
a) O-tert-부틸 O-메틸 (11bR)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2,9-다이카복시레이트
DMSO 및 메탄올의 1:1 혼합물(4 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-브로모-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(218 mg, 0.594 mmol, 당량: 1.00) 및 트라이에틸아민(601 mg, 827 μl, 5.94 mmol, 당량: 10)의 교반된 용액에 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(49.0 mg, 119 μmol, CAS 6737-42-4) 및 Pd(OAc)2(26.7 mg, 119 μmol)를 첨가하였다. 생성된 흑색 현탁액을 배출에 의히 퍼징한 후에, CO 기체의 스트림(벌룬)으로 3회 다시 충전한 후에, 80℃로 16시간 동안 CO 대기하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 2회 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(121 mg, 59%)을 연황색 오일로 수득하였다. MS (ISP): 347.2 ([M+H]+).
b) (11bR)-2-tert-부톡시카본일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-카복시산
THF 및 물의 1:1 혼합물(3.0 mL) 중의 O-tert-부틸 O-메틸 (11bR)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2,9-다이카복시레이트(196 mg, 0.566 mmol)의 교반된 용액에 LiOH(20.7 mg, 0.885 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. pH를 수성 1.0 M HCl의 적가로 3 내지 4로 조절하였다. 수상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 유기층을 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(169 mg, 90%)로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다. MS (ISP): 331.2, ([M-H]-).
c) tert-부틸 (11bR)-9-[(6-클로로-3-피리딜)카바모일]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트
1,4-다이옥산(0.5 mL) 중의 (11bR)-2-tert-부톡시카본일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-카복시산(30 mg, 0.090 mmol) 및 6-클로로피리딘-3-아민(11.6 mg, 0.090 mmol)의 교반된 용액에 EtOAc 중의 1-프로필포스폰산 사이클릭 안하이드라이드의 50 중량% 용액(114 mg, 107 μl, 0.180 mmol, CAS 68957-94-8)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 미가공물을 분취 HPLC(이동상 A: H2O, B: CH3CN 및 0.05% Et3N, C18 컬럼)로 직접 정제하여 표제 화합물(18 mg, 45%)을 무색 오일로 수득하였다. MS (ISP): 445.1 ([{37Cl}M+H]+), 443.2 ([{35Cl}M+H]+).
d) (11bR)-N-(6-클로로-3-피리딜)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(0.5 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-[(6-클로로-3-피리딜)카바모일]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(18 mg)의 교반된 용액에 다이옥산 중 HCl의 4.0 M 용액(0.25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 추가적 6시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 하이드로클로라이드 염을 추가량의 무수 다이에틸 에터로 세척한 후에, 고진공하에 건조하여 표제 화합물(11.2 mg, 73%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 345.1 ([{37Cl}M+H]+), 343.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 43
(11 bR )-N-[[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H-피 라지노[2,1-a]이소퀴놀 린-9- 카복스아미드
Figure 112017018675010-pct00051
단계 (c)에서 3-(트라이플루오로메틸) 벤질아민(CAS 2740-83-2)을 6-클로로피리딘-3-아민 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 42와 유사하게 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 390.2 ([M+H]+).
실시예 44
(11 bR )-N-(4- 클로로페닐 )-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9- 카복스아미드
Figure 112017018675010-pct00052
단계 (c)에서 4-클로로아닐린(CAS 106-47-8)을 6-클로로피리딘-3-아민 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 42와 유사하게 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 344.2 ([{37Cl}M+H]+), 342.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 45
(11 bR )-N-(6- 메톡시 -3- 피리딜 )-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9- 카복스아미드
Figure 112017018675010-pct00053
단계 (c)에서 6-메톡시피리딘-3-아민(CAS 6628-77-9)을 6-클로로피리딘-3-아민 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 42와 유사하게 수득하였다. 분홍색 고체. MS (ISP): 337.3 ([M-H]-).
실시예 46
(11 bR )-N-(2- 클로로피리미딘 -5-일)-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9- 카복스아미드
Figure 112017018675010-pct00054
단계 (c)에서 2-클로로피리미딘-5-아민(CAS 56621-90-0)을 6-클로로피리딘-3-아민 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 42와 유사하게 수득하였다. 연황색 고체. 344.2 ([{37Cl}M+H]+), 346.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 47
(11 bR )-2,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -1H- 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 -9-아민
Figure 112017018675010-pct00055
1,4-다이옥산(3.0 mL) 중의 tert-부틸 (11bR)-9-아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카복시레이트(172 mg, 0.567 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산 중 HCl의 4.0 M 용액(1.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 추가적 16시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 다이하이드로클로라이드 염을 추가적 무수 다이에틸 에터로 세척한 후에, 고진공하에 건조하여 표제 화합물(119 mg, 76%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 204.1 ([M+H]+).
재료 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정하게 형질감염된 세포주의 구축
발현 플라스미드의 구축을 위해, 인간, 랫트 및 마우스 TAAR1의 암호화 서열을 본질적으로 린데만(Lindemann) 등의 문헌(문헌[14])에 기술된 바와 같이 게놈 DNA로부터 증폭하였다. 익스팬드 하이 피델리티 PCR 시스템(Expand High Fidelity PCR System)(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5 mM Mg2 +와 함께 사용하고, 정제한 PCR 산물을 제조사의 지시에 따라 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터(인비트로젠(Invitrogen))에 클로닝했다. PCR 산물을 pIRESneo2 벡터(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재 BD 클론테크(Clontech))에 서브클로닝하고, 발현 벡터의 서열을 세포주에 도입하기 전에 확인하였다.
HEK293 세포(ATCC # CRL-1573)를 본질적으로 린데만 등의 문헌(2005)에 기술된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 형질감염된 세포주의 생성을 위해, HEK293 세포를 제조사의 지시에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로젠)을 사용하여 (상기와 같은) TAAR 암호화 서열을 함유한 pIRESneo2 발현 플라스미드로 형질감염시키고, 형질감염 24시간 후 배양 배지에 1 mg/mL G418(스위스 부흐 소재 시그마(Sigma))을 보충하였다. 약 10일 동안 배양한 후, 클론을 단리하고, 확장하고, 제조사에 의해 제공된 비-아세틸화 면역분석(EIA) 방법에 따라 cAMP 바이오트랙(Biotrak) 효소 EIA 시스템(아머샴(Amersham))을 사용하여 미량 아민(모두 시그마로부터 구입함)에 대한 반응성에 대해 시험하였다. 15회 계대배양의 배양 기간 동안 안정한 EC50을 나타내는 단일 클론 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
랫트 TAAR1 에 대한 방사성리간드 결합 분석
막 제조 및 방사성리간드 결합
랫트 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 37℃ 및 5% CO2하에 DMEM 고농도 글루코스 배지(소 태아 혈청(10%, 56℃에서 30분 동안 열-불활성화시킴), 페니실린/스트렙토마이신(1%), 및 375 μg/mL 제네티신(깁코(Gibco)) 함유)내에 유지시켰다. 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 배양 플라스크로부터 방출시키고, 회수하고, 빙냉 PBS(Ca2 + 및 Mg2 + 미함유)로 2회 세척하고, 4℃에서 1,000 rpm에서 5분 동안 펠렛화시키고, 동결시키고 -80℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; 10 mM EDTA를 함유)에 현탁화시키고, 폴리트론(Polytron)(PT 6000, 키네마티카(Kinematica))을 사용하여 14,000 rpm에서 20초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 4℃에서 48,000 x g에서 30분 동안 원심분리하였다. 이어서, 상청액을 제거하여 버리고, 펠렛을 폴리트론(14,000 rpm에서 20초)을 사용하여 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; 0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁화시켰다. 상기 절차를 반복하고, 최종 펠렛을 HEPES-NaOH(0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁화시키고 폴리트론을 사용하여 균질화시켰다. 전형적으로, 2 mL의 막 부분의 분취량을 -80℃에서 저장하였다. 각각의 새로운 막 배치(batch)에 대해, 해리 상수(Kd)를 포화 곡선을 통해 결정하였다. TAAR1 방사성리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(WO 2008/098857에 기술되어 있음)을 계산된 Kd 값과 동일한 농도(통상적으로, 약 2.3 nM)로 사용하였으며, 그 결과 결합은 방사성리간드의 약 0.2%를 나타냈고, 특이적 결합은 총 결합의 약 85%를 나타냈다. 비특이적 결합은 10 μM의 비표지된 리간드의 존재하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로서 정의하였다. 모든 화합물을 넓은 범위의 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 이중으로 시험하였다. 시험 화합물(20 μL/웰)을 96 딥 웰 플레이트(트레프랩(TreffLab))로 옮기고, 180 μL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM) 함유, 결합 완충액), 300 μL의 방사성 리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(3.3 x Kd의 nM 농도) 및 500 μL의 막(50 μg/mL 단백질 농도로 재현탁시킴)을 첨가하였다. 상기 96 딥 웰 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리를 유니필터(Unifilter)-96 플레이트(패커드 인스트루먼트 컴파니(Packard Instrument Company))에 통과시켜 급속 여과하여 종결시키고, 유리 필터인 GF/C(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)를 폴리에틸렌이민(0.3%)에 1시간 동안 예비침지시키고, 1 mL의 냉각된 결합 완충액으로 3회 세척하였다. 45 μL의 마이크로신트(Microscint) 40(퍼킨 엘머)을 첨가한 후에, 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고 1시간 후에 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter)(패커드 인스트루먼트 컴파니)를 사용하여 계수하였다.
마우스 TAAR1 에 대한 방사성리간드 결합 분석
막 제조 및 방사성리간드 결합
마우스 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 37℃ 및 5% CO2하에 DMEM 고농도 글루코스 배지(소 태아 혈청(10%, 56℃에서 30분 동안 열-불활성화시킴), 페니실린/스트렙토마이신(1%), 및 375 μg/mL 제네티신(깁코) 함유)내에 유지시켰다. 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 배양 플라스크로부터 방출시키고, 회수하고, 빙냉 PBS(Ca2 + 및 Mg2 + 미함유)로 2회 세척하고, 4℃에서 1,000 rpm에서 5분 동안 펠렛화시키고, 동결시키고 -80℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; 10 mM EDTA를 함유)에 현탁화시키고, 폴리트론(PT 6000, 키네마티카)을 사용하여 14,000 rpm에서 20초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 4℃에서 48,000 x g에서 30분 동안 원심분리하였다. 이어서, 상청액을 제거하여 버리고, 펠렛을 폴리트론(14,000 rpm에서 20초)을 사용하여 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4, 0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁화시켰다. 상기 절차를 반복하고, 최종 펠렛을 HEPES-NaOH(0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁화시키고 폴리트론을 사용하여 균질화시켰다. 전형적으로, 2 mL의 막 부분의 분취량을 -80℃에서 저장하였다. 각각의 새로운 막 배치에 대해, 해리 상수(Kd)를 포화 곡선을 통해 결정하였다. TAAR1 방사성리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(WO2008/098857에 기술되어 있음)을 계산된 Kd 값과 동일한 농도(통상적으로, 약 0.7 nM)로 사용하였으며, 그 결과 결합은 방사성리간드의 약 0.5%를 나타냈고, 특이적 결합은 총 결합의 약 70%를 나타냈다. 비특이적 결합은 10 μM의 비표지된 리간드의 존재하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로서 정의하였다. 모든 화합물을 넓은 범위의 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 이중으로 시험하였다. 시험 화합물(20 μL/웰)을 96 딥 웰 플레이트(트레프랩)로 옮기고, 180 μL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM) 함유, 결합 완충액), 300 μL의 방사성 리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(3.3 x Kd의 nM 농도) 및 500 μL의 막(50 μg/mL 단백질 농도로 재현탁시킴)을 첨가하였다. 상기 96 딥 웰 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리를 유니필터-96 플레이트(패커드 인스트루먼트 컴파니)에 통과시켜 급속 여과하여 종결시키고, 유리 필터인 GF/C(퍼킨 엘머)를 폴리에틸렌이민(0.3%)에 1시간 동안 예비침지시키고, 1 mL의 냉각된 결합 완충액으로 3회 세척하였다. 45 μL의 마이크로신트 40(퍼킨 엘머)을 첨가한 후에, 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고 1시간 후에 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(패커드 인스트루먼트 컴파니)를 사용하여 계수하였다.
화합물은 마우스 또는 랫트에서 TAAR1에 대한 Ki 값(μM)을 하기 표에 제시된 바와 같이 나타냈다.
Figure 112017018675010-pct00056
Figure 112017018675010-pct00057
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제, 예컨대 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예컨대 좌약 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사 용액 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체에 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 담체는 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는, 활성 물질의 성질에 따라 통상적으로 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽을 제조를 위한 적절한 담체는 예컨대, 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약을 위한 적절한 담체는 예컨대, 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 마스킹제, 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한 약학 제제는 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유한 약제, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 기타 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 이의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 중추신경계의 장애를 포함하며, 예컨대 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 당뇨병의 치료 및 예방이다.
투여량은 광범위한 범위내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 맞춰져야 한다. 경구 투여의 경우, 성인의 1일 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 약학적으로 허용되는 이의 염으로 변할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있고, 권고 제시되는 경우에는 본원에 주어진 상한치를 초과할 수도 있다.
정제 제형화(습식 과립화 )
Figure 112017018675010-pct00058
제조 방법
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적절한 밀링 장비에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고, 적절한 압착기 상에서 압축시킨다.
캡슐 제형화
Figure 112017018675010-pct00059
제조 방법
1. 항목 1, 2 및 3을 적절한 혼합기내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐에 충전한다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 이의 라세미 혼합물 또는 이의 거울상 이성질체:
    [화학식 I]
    Figure 112018054774921-pct00060

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    L이 결합인 경우, R은 수소, 할로겐, C1-7 알킬 또는 3원 내지 6원 사이클로알킬이고,
    L이 -NH-인 경우, R은 수소 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고,
    L이 -C(O)NH-인 경우, R은 벤질, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고,
    L이 -NHC(O)-인 경우, R은 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고,
    L이 -NHC(O)NH-인 경우, R은 페닐이거나, 또는
    R이 할로겐이고 L이 결합이며,
    상기 페닐 및 헤테로아릴 기는 임의적으로 할로겐, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알콕시, 3원 내지 6원 사이클로알킬 및 다이-C1-7 알킬 아미노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    단, 화학식 I의 화합물로부터 하기 화합물들은 제외된다:
    1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린,
    9-브로모-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린,
    8-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린,
    10-브로모-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린,
    8-클로로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린,
    9-클로로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린,
    10-클로로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린,
    9-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린,
    10-플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린,
    9,10-다이플루오로-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린, 및
    1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-9-메틸-2H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린.
  2. 제1항에 있어서,
    L이 결합이고, R이 수소, C1-7 알킬, 3원 내지 6원 사이클로알킬 또는 할로겐인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    (11bR)-9-에틸-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린; 또는
    (11bR)-9-사이클로프로필-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린
    인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    L이 -NH-인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    (11bR)-N-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
    (11bR)-N-[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
    (11bR)-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
    (11bS)-N-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
    (11bS)-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
    (R)-N-(5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-2-일)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
    (11bR)-N-(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
    (11bR)-10-플루오로-N-[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
    (11bR)-N-[6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
    N4-[(11bR)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-N6,N6-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4,6-다이아민;
    (11bR)-N-[6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
    (11bR)-N-[6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
    (11bR)-N-피리미딘-2-일-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
    (11bR)-N-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
    (11bR)-N-[4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
    (11bR)-N-(5-에틸피리미딘-2-일)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
    (R)-N-(6-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
    (11bS)-N-[6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-8-플루오로-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
    (11bR)-N-(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)-8-플루오로-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
    (11bR)-N-[6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-8-플루오로-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민;
    N-[(11R)-2,3,4,6,7,11-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-아민;
    (R)-N-(2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-아민; 또는
    (11bR)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민
    인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    L이 -C(O)NH-인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    N-[(11bR)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드;
    N-[(11bR)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-4-클로로-벤즈아미드;
    N-[(11bR)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복스아미드;
    N-[(11bS)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-4-클로로-벤즈아미드;
    N-[(11bS)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드;
    N-[(11bS)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복스아미드;
    N-[(11bR)-10-플루오로-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드;
    N-[(11bR)-8-플루오로-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드;
    (R)-N-(2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    (R)-N-(2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드; 또는
    (R)-3-에틸-N-(2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드
    인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    L이 -NHC(O)-인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    (11bR)-N-(6-클로로-3-피리딜)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-카복스아미드;
    (11bR)-N-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-카복스아미드;
    (11bR)-N-(4-클로로페닐)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-카복스아미드;
    (11bR)-N-(6-메톡시-3-피리딜)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-카복스아미드; 또는
    (11bR)-N-(2-클로로피리미딘-5-일)-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-카복스아미드
    인 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    L이 -NHC(O)NH-인, 화학식 I의 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    (R)-1-(2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아; 또는
    (R)-1-(2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-(4-메톡시페닐)우레아
    인 화학식 I의 화합물.
  12. 하기 화학식 II의 화합물로부터 N-보호기(PG)를 절단 제거하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
    필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112017018675010-pct00061

    [화학식 I]
    Figure 112017018675010-pct00062

    상기 식에서,
    PG는 -C(O)O-tert-부틸로부터 선택된 N-보호기이고,
    R1, R2, L 및 R은 제1항에 정의된 바와 같다.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 정신병적 장애, 정신분열증, 신경퇴행성 장애, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애, 또는 심혈관계 질환의 치료를 위한 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 파킨슨병의 치료를 위한 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 알츠하이머병의 치료를 위한 약학 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
KR1020177005117A 2014-08-27 2015-08-24 중추신경계 장애의 치료를 위한 치환된 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 유도체 KR101909845B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14182460.7 2014-08-27
EP14182460 2014-08-27
PCT/EP2015/069309 WO2016030306A1 (en) 2014-08-27 2015-08-24 Substituted pyrazino[2,1-a]isoquinoline derivatives for the treatment of cns disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170029634A KR20170029634A (ko) 2017-03-15
KR101909845B1 true KR101909845B1 (ko) 2018-10-18

Family

ID=51398569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177005117A KR101909845B1 (ko) 2014-08-27 2015-08-24 중추신경계 장애의 치료를 위한 치환된 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 유도체

Country Status (9)

Country Link
US (2) US9828374B2 (ko)
EP (1) EP3186250B1 (ko)
JP (1) JP6364122B2 (ko)
KR (1) KR101909845B1 (ko)
CN (1) CN106470994B (ko)
CA (1) CA2953040A1 (ko)
MX (1) MX2016016190A (ko)
RU (1) RU2017106928A (ko)
WO (1) WO2016030306A1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002089806A1 (en) 2001-05-10 2002-11-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Heterobicycles fkbp-ligands
WO2008058867A2 (en) 2006-11-16 2008-05-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 4-imidazoles

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4517187A (en) * 1982-10-18 1985-05-14 Pennwalt Corporation 1,3,4,6,7-11b-Hexahydro-7-phenyl-2H-pyrazino[2,1-a]isoquinolines methods of preparation, and use as antidepressants
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
KR100682506B1 (ko) * 2005-01-18 2007-02-15 (주)젠크로스 프라지콴텔, 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물
EP1893613A1 (en) * 2005-06-17 2008-03-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-pyrrolo-isoquinoline compounds for the treatment of cns disorders
TW200813015A (en) * 2006-03-15 2008-03-16 Mitsubishi Pharma Corp 2-(cyclic amino)-pyrimidone derivatives
KR100799020B1 (ko) * 2006-06-30 2008-01-28 주식회사 하이닉스반도체 반도체 메모리 소자의 제조방법
RU2460725C2 (ru) 2007-02-15 2012-09-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1
WO2009124755A1 (en) * 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
CN103910725B (zh) * 2013-01-09 2015-12-02 江南大学 一类吡喹酮类似物、其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002089806A1 (en) 2001-05-10 2002-11-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Heterobicycles fkbp-ligands
WO2008058867A2 (en) 2006-11-16 2008-05-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 4-imidazoles

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Molecules, 18(8), 9163-9178, 2013.*
STN의 Registry Database, 2008-2009.*

Also Published As

Publication number Publication date
EP3186250B1 (en) 2018-04-18
EP3186250A1 (en) 2017-07-05
MX2016016190A (es) 2017-03-08
US20170145010A1 (en) 2017-05-25
WO2016030306A1 (en) 2016-03-03
US9828374B2 (en) 2017-11-28
CN106470994B (zh) 2019-09-24
US10316036B2 (en) 2019-06-11
KR20170029634A (ko) 2017-03-15
CN106470994A (zh) 2017-03-01
CA2953040A1 (en) 2016-03-03
US20180037582A1 (en) 2018-02-08
JP6364122B2 (ja) 2018-07-25
RU2017106928A3 (ko) 2019-03-18
JP2017523990A (ja) 2017-08-24
RU2017106928A (ru) 2018-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2689777C1 (ru) Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
KR102069730B1 (ko) 단백질 키나아제 저해제인 신규 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물
JP2008013527A (ja) チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体
KR101911651B1 (ko) 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일 유도체
KR20130132656A (ko) 헤테로환 아민 유도체
AU2018385724B2 (en) Triazolobenzazepines as vasopressin V1a receptor antagonists
CA3050021A1 (en) Compounds
JP2017122103A (ja) うつ病、糖尿病及びパーキンソン病のような幾つかの障害の処置において使用するためのｔａａｒ調節薬としてのピラゾールカルボキサミド誘導体
RU2690154C2 (ru) Производные морфолин-пиридина
JP2015526496A (ja) トリアゾールカルボキサミド誘導体
US20190359618A1 (en) Compounds for inhibiting lrrk2 kinase activity
KR101880841B1 (ko) 미량 아민 결합 수용체 1(taar1) 조절제로서 5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일 및 5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일 유도체
KR101909845B1 (ko) 중추신경계 장애의 치료를 위한 치환된 피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 유도체
KR102653543B1 (ko) 알파2ｃ 길항제로서의 2-(1-헤테로아릴피페라진-4-일)메틸-1,4-벤조디옥산 유도체
KR20180088318A (ko) 다중 표적 키나아제 저해제로서 융합피리미딘 유도체
KR20150065190A (ko) 피라진 유도체
AU2008266185A1 (en) Compounds and compositions as ITPKb inhibitors
TW202400148A (zh) 作為trpa1抑制劑之吡啶酮化合物
EP2986616A1 (en) Tricyclic triazolic compounds as sigma receptors ligans
OA19571A (en) Triazolobenzazepines as vasopressin V1a receptor antagonists.

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right