CN105646306B - 一种4-甲硫基苯乙酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种经过对卤代苯乙酸及其苯乙酸衍生物为起始物料，制备4‑甲硫基苯乙酸的方法。其特征在于：对卤代苯乙酸及其苯乙酸衍生物和甲硫醇钠在亚铜离子和DMF催化下反应，经过后处理后生成4‑甲硫基苯乙酸。避免采用Willgerodt‑kindler反应产生的硫化氢产生的环境污染。本发明的操作简单，环境友好，适合大规模工业化生产。

Description

一种4-甲硫基苯乙酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种合成4-甲硫基苯乙酸的方法， 属于化学制药领域。
背景技术
依托考昔为默克公司开发的一种选择性环氧酶抑制剂，具有抗炎，镇痛，解热作用。本品目前已经在全球80多个国家上市销售。全球原料药需求大约为100吨。
4-甲硫基苯乙酸为制备依托考昔关键中间体。传统的方法是采用4-甲硫基苯乙酮通过Willgerodt-kindler重排后水解制备到4-甲硫基苯乙酸。在本化合物的制备中，Willgerodt-kindler重排反应是通过升华硫，吗啉为反应试剂，制备到硫代酰胺中间体，在经过水解得到4-甲硫基苯乙酸。现有技术的4-甲硫基苯乙酸的合成路线如图1所示。
虽然现有技术的合成方法具有合成成本低，收率高等优点，在全球多个公司已经产业化。但是本法采用升华硫作为反应试剂，最后以硫化氢气体放出，对环境造成极大的危害。
文献虽然报道了其他合成方法，但是均存在各种缺点，最终都没有实现产业化。
发明内容
本发明是要目前工业上生产4-甲硫基苯乙酸存在的环境污染大的问题而提供一种新的合成路线。本发明是以常用工业原料对卤代苯乙酸以及衍生物为起始物料，和在亚铜离子催化下，生成4-甲硫基苯乙酸以及衍生物，在经过后处理得到4-甲硫基苯乙酸。本发明提供的4-甲硫基苯乙酸的合成路线如图2所示。
本发明制备4-甲硫基苯乙酸，其包含下列步骤：
（1） 化合物4-卤代苯乙酸及其衍生物和甲硫醇钠反应后，经过酸化，制备到4-甲硫基苯乙酸。R1基团可以为羧基，酯基，氰基，酰胺等具有可能形成羧基的基团。R2基团为卤素，优选溴原子。
（2） 本发明中必须使用催化剂，催化剂之一为亚铜离子，优选溴化亚铜和氯化亚铜。
（3）本反应另一种催化剂为DMF，DMF也可以为溶剂。
本合成路线具有起始物料来源广泛， 对环境污染较小，操作简便，易于实现工业化等优点。
附图说明
图1 为现有技术的4-甲硫基苯乙酸的合成路线图。
图2为本发明提供的4-甲硫基苯乙酸的合成路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
实施例 1 ：4-溴代苯乙酸为起始物料制备目标化合物。
取4-溴代苯乙酸10g于100mL三口瓶中，加入DMF 20mL，加入甲硫醇钠5.0g，加入溴化亚铜0.1g，氮气置换后，搅拌下提高反应温度至130℃，氮气保护下搅拌反应4小时，冷却反应液，加入40%NaOH 5mL，搅拌10分钟。冷却反应液，加入乙酸乙酯25mL萃取两次，水层中加入乙酸乙酯50mL，加入10%稀硫酸调节pH至2-4，收集乙酸乙酯，乙酸乙酯用水10mL洗涤后，蒸馏出乙酸乙酯至20mL左右，加入正己烷20mL，提高反应温度至回流，待固体全部溶解后，缓慢冷却至室温，过滤，得到浅黄色鳞片状结晶，干燥后得到目标产物6.38g，收率76.1%。
实施例2：4-溴代苯乙酸乙酯为原料合成目标化合物。
取4-溴代苯乙酸乙酯10g于100mL三口瓶中，加入DMF 20mL，加入甲硫醇钠5.0g，加入溴化亚铜0.1g，氮气置换后，搅拌下提高反应温度至130℃，氮气保护下至反应结束，冷却反应液，加入40%氢氧化钠20mL回流2小时，冷却反应液，加入乙酸乙酯25mL萃取两次，水层中加入乙酸乙酯50mL，加入10%稀硫酸调节pH至2-4，收集乙酸乙酯，乙酸乙酯用水10mL洗涤后，蒸馏出乙酸乙酯至20mL左右，加入正己烷20mL，提高反应温度至回流，待固体全部溶解后，缓慢冷却至室温，过滤，得到浅黄色鳞片状结晶，干燥后得到目标产物5.17g，收率：65.6%
实施例 3：4-溴代苯乙腈为原料合成目标化合物。
取4-溴代苯乙腈10g于100mL三口瓶中，加入DMF 20mL，加入甲硫醇钠5.0g，加入溴化亚铜0.1g，氮气置换后，搅拌下提高反应温度至130℃，氮气保护下至反应结束，冷却反应液至室温，加入50%硫酸20mL，回流5h，冷却反应液，加入乙酸乙酯25mL萃取三次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层中加入5%氢氧化钠100mL，搅拌5分钟后，收集水层。水层中加入乙酸乙酯100mL，加入10%稀硫酸调节pH至2-4，分出乙酸乙酯层，用水10mL洗涤后，蒸馏出乙酸乙酯至20mL左右，加入正己烷20mL，提高反应温度至回流，待固体全部溶解后，缓慢冷却至室温，过滤，得到浅黄色鳞片状结晶，干燥后得到目标产物5.66g，收率：61.6%。
实施例4：4-氯代苯乙酸为起始物料制备目标化合物。
取4-溴代苯乙酸10g于100mL三口瓶中，加入DMF 20mL，加入甲硫醇钠5.0g，加入溴化亚铜0.5g，氮气置换后，搅拌下提高反应温度至130℃，氮气保护下搅拌反应24小时，冷却反应液，其余操作同本发明实施例1，收率：79.3%。

Claims (1)

1.一种4-甲硫基苯乙酸的制备方法，该制备方法使用如下合成路线制备：取4-溴代苯乙酸10g于100mL三口瓶中，加入DMF 20mL，加入甲硫醇钠5.0g，加入溴化亚铜0.1g，氮气置换后，搅拌下提高反应温度至130℃，氮气保护下搅拌反应4小时，冷却反应液，加入40%NaOH5mL，搅拌10分钟，冷却反应液，加入乙酸乙酯25mL萃取两次，水层中加入乙酸乙酯50mL，加入10%稀硫酸调节pH至2-4，收集乙酸乙酯，乙酸乙酯用水10mL洗涤后，蒸馏出乙酸乙酯至20mL左右，加入正己烷20mL，提高反应温度至回流，待固体全部溶解后，缓慢冷却至室温，过滤，得到浅黄色鳞片状结晶，干燥后得到目标产物。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN1080262C (zh) * 1995-12-20 2002-03-06 阿温蒂斯药物公司 可用于治疗过敏性疾病的新的取代的4－(1h－苯并咪唑－2－基)[1,4]二氮杂环庚烷
CN104220437A (zh) * 2012-04-02 2014-12-17 奥赖恩公司 新α2肾上腺素受体激动剂

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Title
4-甲硫基苯乙酸的合成研究;黄银华;《化学世界》;20051130(第11期);第675页右栏反应路线图 *

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