CN104220437A - 新α2肾上腺素受体激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及其中X和R1-R6如权利要求中所定义的式(I)化合物，其显示α2激动活性，并因此可用作α2激动剂，尤其是用作α2A激动剂。还提供了使用所述化合物的方法。

Description

新α2肾上腺素受体激动剂
技术领域
本发明涉及药理学活性异色满(isochroman)和异硫代色满(isothiochroman)衍生物或其药学上可接受的盐和酯、包含它们的药物组合物和它们作为α2肾上腺素受体激动剂尤其作为α2A激动剂的用途。
发明背景
α2-肾上腺素受体(α2)是在人体中广泛分布的G蛋白偶联细胞膜受体，在人中它们被细分为三种亚型；α2A、α2B和α2C(Bylund等人,Mol.Pharmacol.,1992,42,1-5)。α2肾上腺素受体具有多样的生物学功能，作用于这些受体的化合物是对于各种疾病的吸引人的靶标(Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,第12版,2011,第12章；Brede等人Biol.Cell 2004,96,343-348)。实际上，已经制备了许多α2活性化合物(Gentili等人,Curr.Top Med.Chem.,2007,7,163-186)并且在临床环境进行测试(Crassous等人,Curr.Top Med.Chem.,2007,7,187-194)。例如，α2A部分激动剂可乐定用作降血压剂，且非-α2亚型非选择性完全激动剂右美托咪定在重病护理病房中用作加镇静剂。
美国专利号3,438,995公开了一些异色满和异硫代色满衍生物，并公开它们可用作橡胶促进剂、抗氧化剂、缓蚀剂、中枢神经系统(CNS)抑郁剂和抗炎剂。WO 2007/085558公开了可用作TAAR配体用于治疗多种病症包括多种CNS病症的各种咪唑衍生物。
发明概述
本发明的一个目的是提供具有对肾上腺素能α-受体尤其是α2A受体的激动活性的新化合物。这些化合物可用于治疗病症、疾患或疾病如谵妄(例如活动亢进型谵妄(hyperactive delirium))、失眠、ADHD、苯并二氮杂(或酒精或阿片样物质或烟草)戒断、早泄、高血压、心动过速、不宁腿综合征、肌痉挛状态、热潮红、焦虑、创伤后应激障碍、疼痛、慢性骨盆痛综合征和爆发性(breakthrough)癌症疼痛以及可用肾上腺素能α2激动剂尤其是α2A激动剂治疗的其它可能疾病。因此，本发明还提供用作协作镇静剂或镇痛剂治疗哺乳动物的化合物。此外，提供了包含本发明化合物的药物组合物。
本发明化合物是口服活性的、穿透脑的选择性α2A激动剂。它们具有改善的α2A活性和/或相对其它α受体的α2A激动选择性和/或提高的效力以及在体外肝细胞中改善的代谢，所有这些提供适度的体内作用持续时间。除了上述药理学作用外，由于小的CYP相互作用，本发明化合物具有更少的副作用。
根据下面的说明书和权利要求，上述以及本发明教导的其它特征和优势将更彻底地被理解。
发明详述
本发明涉及具有通式I的新的异色满和异硫代色满衍生物或其药学上接受的盐或酯：
其中
X是O或S；
R1是羟基、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)烯基、(C2-C6)烯氧基(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基-卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-卤代(C1-C6)烷氧基、羧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、卤代(C1-C6)烷基-(C＝O)-、卤代(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(R6)2N-、(R6)2N-(C1-C6)烷基、(R6)2N-(C＝O)-、R6-(C＝O)-N(R6)-(C＝O)-、R6-(O＝S＝O)-N(R6)-(C＝O)-、R6-(C＝O)-N(R6)-(O＝S＝O)-、R6-(O＝S＝O)-N(R6)-(O＝S＝O)-、(R6)2N-N-、(R6)N＝N-、(R6)2N-O-、(R6)O-N(R6)-、(C1-C6)烷基-S-、(C2-C6)烯基-S-(C2-C6)烯基、羟基(C1-C6)烷基-S-、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-S-、卤代(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-S-卤代(C1-C6)烷基、R6-(O＝S)-、(R6)2N-(O＝S)-、R6-(O＝S＝O)-、(R6)2N-(O＝S＝O)-、苯基、苯基-O-、杂芳基、杂芳基-O-、苯基-N(R6)-、杂芳基-N(R6)-或杂芳基(C1-C6)烷基；
R2是H、羟基、氧代、氟、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)烯基、(C2-C6)烯氧基(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基-卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-卤代(C1-C6)烷氧基、羧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、卤代(C1-C6)烷基-(C＝O)-、卤代(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(R6)2N-、(R6)2N-(C1-C6)烷基、(R6)2N-(C＝O)-、R6-(C＝O)-N(R6)-(C＝O)-、R6-(O＝S＝O)-N(R6)-(C＝O)-、R6-(C＝O)-N(R6)-(O＝S＝O)-、R6-(O＝S＝O)-N(R6)-(O＝S＝O)-、(R6)2N-N-、(R6)N＝N-、(R6)2N-O-、(R6)O＝N-、(C1-C6)烷基-S-、(C2-C6)烯基-S-(C2-C6)烯基、羟基(C1-C6)烷基-S-、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-S-、卤代(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-S-卤代(C1-C6)烷基、R6-(O＝S)-、(R6)2N-(O＝S)-、R6-(O＝S＝O)-、(R6)2N-(O＝S＝O)-、苯基、苯基-O-、杂芳基、杂芳基-O-、苯基-N(R6)-、杂芳基-N(R6)-或杂芳基(C1-C6)烷基；
R3是H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或环(C3-C6)烷基；
R4是H、羟基、卤素、(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷基；
R5是H、羟基、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C2)烷基、环(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、苯基或杂芳基；且
R6在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基，或R6和R6与它们所连接的原子一起形成稠合的(condensed)4、5、6或7元饱和的或不饱和的碳环或稠合的4、5、6或7元饱和的或不饱和的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述碳环或杂环未被取代或被1或2个取代基取代，所述各取代基独立地是羟基、氧代、卤素、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基-；
或R1和R2与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的4、5、6或7元饱和的或不饱和的碳环或稠合的4、5、6或7元饱和的或不饱和的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述碳环或杂环未被取代或被1或2个取代基取代，所述各取代基独立地是羟基、氧代、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
或R2和R3与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的4、5、6或7元饱和的或不饱和的碳环或稠合的4、5、6或7元饱和的或不饱和的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述碳环或杂环未被取代或被1或2个取代基取代，所述各取代基独立地是羟基、氧代、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基。
在式I化合物的可能的亚组中，
R1是羟基、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、羟基(C1-C2)烷氧基、卤代(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、卤代(C1-C2)烷氧基-卤代(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-卤代(C1-C2)烷氧基、羧基、(C1-C3)烷基-(C＝O)-、(C1-C3)烷氧基-(C＝O)-、卤代(C1-C3)烷基-(C＝O)-、卤代(C1-C3)烷氧基-(C＝O)-、(R6)2N-(C1-C2)烷基、(R6)2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-S-、R6-(O＝S)-、R6-(O＝S＝O)-、(R6)2N-(O＝S＝O)-、苯基、苯基-O-、杂芳基、杂芳基-O-或杂芳基(C1-C2)烷基；
R2是H、羟基、氧代、氟、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或氰基；
R3是H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或环(C3-C6)烷基；
R4是H、氟、(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷基；
R5是H、羟基、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C2)烷基、环(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、苯基或杂芳基；且
R6在每次出现时独立地是H、(C1-C3)烷基，或R6和R6与它们所连接的原子一起形成稠合的5、6或7元饱和的或不饱和的碳环或稠合的5、6或7元饱和的或不饱和的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述碳环或杂环未被取代或被1或2个取代基取代，所述各取代基独立地是羟基、氧代、卤素、(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷基-；
或R1和R2与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的5、6或7元饱和的或不饱和的碳环或稠合的5、6或7元饱和的或不饱和的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述碳环或杂环未被取代或被1或2个取代基取代，所述各取代基独立地是羟基、氧代、卤素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、羟基(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷基。
在式I化合物的进一步可能的亚组中，
R1是羟基、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、氰基、(R6)2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-S-或杂芳基；和/或
R2是H或(C1-C6)烷基；和/或
R3是H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；和/或
R4是H或(C1-C2)烷基；和/或
R5是H、羟基、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；和/或
R6是H；和/或
R1和R2与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的6或7元饱和的或不饱和的碳环；例如
R1是羟基、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基或羟基(C1-C3)烷基；和/或
R2是H或(C1-C2)烷基；和/或
R3是H、(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷基；和/或
R4是H或甲基；和/或
R5是H、卤素或(C1-C2)烷基；和/或
R1和R2与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的6或7元饱和的或不饱和的碳环；例如
R1是羟基、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基或羟基(C1-C3)烷基；和/或
R2是H或(C1-C2)烷基；和/或
R3是H、(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷基；和/或
R4是H或甲基；和/或
R5是H、卤素或(C1-C2)烷基；例如
R1是卤素、(C1-C2)烷基、卤代(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基或卤代(C1-C2)烷氧基；和/或
R2是H；和/或
R3是H或(C1-C2)烷基；和/或
R4是H；和/或
R5是H。
在式I化合物的进一步可能的亚组中，X是O。
在式I化合物的另一个可能的亚组中，该化合物是2-(5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(1,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-氯异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)异色满-5-腈、2-(5-烯丙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-乙烯基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-(5-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸盐、2-(5-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑富马酸盐、1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)异色满-5-醇、(1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)异色满-5-基)甲醇、2-(5-溴-1-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-5-氯-3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、1-(1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-甲基异色满-5-基)-2,2-二甲基丙-1-醇的较慢洗脱的异构体、1-(1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-甲基异色满-5-基)-2,2-二甲基丙-1-醇的较快洗脱的异构体、2-(5-乙炔基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-3-乙基-5-(三氟甲基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸盐、2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑半富马酸盐、2-(5-碘异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-3-甲基-5-(三氟甲基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-溴-4-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(1,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的较快洗脱的异构体、2-(1,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的较慢洗脱的异构体、2-((3R)-1,3,5-三甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-环丙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(3,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-氯-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(3-乙基-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-氯-1,3-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-溴-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(1,3,5-三甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-溴-1,3-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-5-溴-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-5-氯-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3S)-5-氯-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3S)-5-溴-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-3,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3S)-3,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-甲氧基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-乙基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-溴-3-丙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-异丙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-氟异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-溴-3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-5-甲氧基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-5-乙基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-5-乙基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-((3R)-5-乙基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑半富马酸盐、2-(3-乙基-5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-3,5-二乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-3-乙基-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-3-乙基-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-((3R)-3-乙基-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸盐、2-((3R)-3-乙基-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑半富马酸盐、2-((3R)-3-甲基-5-(三氟甲氧基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-5-氟-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-乙氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3S)-5-甲氧基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-(呋喃-3-基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-(丙-1-炔-1-基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)异色满-5-甲酰胺、2-(3,7,8,9,10,10a-六氢-1H-环庚三烯并[de]异色烯-3-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、1-(1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)异色满-5-基)乙醇的较慢洗脱的异构体、2-(5,7-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(7-溴-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(7-甲氧基-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(3,5-二甲基异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-溴-3-甲基异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-甲基异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-溴异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-溴-1-甲基异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5,7-二溴-3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-5-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体盐酸盐、2-(5-甲氧基-1-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-甲氧基异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-5-甲氧基-1,3-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-(2,2,2-三氟乙基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-5-乙基-1,3-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-甲基-3-(甲氧基甲基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5-甲基异色满-7-醇氢溴酸盐、1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3-乙基异色满-5-醇盐酸盐、2-(5-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2、2-(1,5-二甲基异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-(三氟甲氧基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-(3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-1盐酸盐、2-(3-(2-氟乙基)-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体、2-5-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2盐酸盐、2-(3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-(7-甲氧基-3,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3)-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2盐酸盐、2-(5-(甲硫基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3)-5-溴-3-丙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2盐酸盐、2-((3R)-3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2盐酸盐、2-(5-(二氟甲氧基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-((3R)-3-乙基-5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-氯异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-1盐酸盐、2-((3R)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-(5-溴-3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体、2-(5-氯异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-1盐酸盐、2-(3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2、2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2盐酸盐、2-(1-甲基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-(二氟甲基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-(5-氯异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2盐酸盐、2-(5-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2盐酸盐、2-(1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-(1-甲基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体、2-(3-甲基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-(3-乙基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、或2-(5-溴-1-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体。
本文所用的术语具有下文指出的含义。下文意义中所用的术语“至少一个”是指一个或数个，例如一个。例如，术语“至少一个卤素”是指一个或数个卤素，例如三个、两个或一个卤素，如三个卤素。
本文所用的术语“羟基”，本身或作为另一基团的部分，是指-OH基团。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”，本身或作为另一基团的部分，是指氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“(C1-C6)烷基”、“(C1-C4)烷基”、“(C1-C3)烷基”，本身或作为另一基团的部分，分别是指具有1-6、1-4、1-3和1-2个碳原子的饱和直链或支链碳链。(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基和(C1-C2)烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基。
本文所用的术语“(C2-C6)烯基”和“(C2-C3)烯基”，本身或作为另一基团的部分，是指分别具有2至6个和2至3个碳原子且含有至少一个碳碳双键的直链或支链碳链。(C2-C6)烯基和(C2-C3)烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基和丙-2-烯-1-基。
本文所用的术语“(C2-C6)炔基”，本身或作为另一基团的部分，是指具有2、3、4、5或6个碳院子并包含至少一个碳-碳叁键的直链或支链的碳链。(C2-C6)炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔-1-基和丙-2-炔基。
本文所用的术语“环(C3-C6)烷基”，本身或作为另一基团的部分，是指具有环部分并包含3、4、5或6个碳原子的饱和烃基。环(C3-C6)烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基”和“(C1-C4)烷氧基”，本身或作为另一基团的部分，分别是指如本文定义的(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷基通过氧原子连接在母体分子部分上。(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、3-甲基丁氧基和正己氧基。
本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷基”，本身或作为另一基团的部分，是指至少一个如本文定义的卤素通过如本文定义的(C1-C6)烷基基团连接在母体分子部分。当有数个卤素时，卤素可以使连接在相同或不同的碳原子上并且卤素可以是相同的或不同的。卤代(C1-C6)烷基的代表性实例包括但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基、2-氯丙基、3-氟丙基、3-溴丙基、1,3-二氟丙基和3,3,3-三氟丙基。
本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷氧基”，本身或作为另一基团的部分，是指至少一个卤素通过如本文定义的(C1-C6)烷氧基连接在母体分子部分上。当有数个卤素时，卤素可以使连接在相同或不同的碳原子上并且卤素可以是相同的或不同的。卤代(C1-C6)烷氧基的代表性实例包括但不限于，氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-溴乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3-氟丙氧基、2-氯丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基和4-氟丁氧基。
本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”，本身或作为另一基团的部分，是指如本文定义的卤代(C1-C6)烷氧基通过如本文定义的(C1-C6)烷基连接在母体分子部分上。
本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷氧基-卤代(C1-C6)烷基”，本身或作为另一基团的部分，是指如本文定义的卤代(C1-C6)烷氧基通过如本文定义的卤代(C1-C6)烷基连接在母体分子部分上。
本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基-卤代(C1-C6)烷氧基”，本身或作为另一基团的部分，是指如本文定义的(C1-C6)烷氧基通过如本文定义的卤代(C1-C6)烷氧基连接在母体分子部分上。
本文所用的术语“羧基”，本身或作为另一基团的部分，是指-COOH基团。
本文所用的术语“氰基”，本身或作为另一基团的部分，是指-CN基团。
本文所用的术语“氧代”，本身或作为另一基团的部分，是指＝O基团。
本文所用的术语“羟基(C1-C6)烷基”，本身或作为另一基团的部分，是指至少一个如本文定义的羟基通过如本文定义的(C1-C6)烷基连接在母体分子部分上。羟基(C1-C6)烷基的代表性实例包括但不限于羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2,2-二羟基乙基、1-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基-1-甲基乙基、1-羟基-1-甲基丙基和1-羟基-2,2-二甲基-丙-1-基。
本文所用的术语“羟基(C2-C6)烯基”，本身或作为另一基团的部分，是指至少一个如本文定义的羟基基团通过如本文定义的(C2-C6)烯基基团连接在母体分子部分上。羟基(C2-C6)烯基的代表性实例包括但不限于1-羟基乙烯基、2-羟基乙烯基和1-羟基丙-2-烯基。
本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”，本身或作为另一基团的部分，是指至少一个如本文定义的(C1-C6)烷氧基通过如本文定义的(C1-C6)烷基连接在母体分子部分上。当有数个(C1-C6)烷氧基时，(C1-C6)烷氧基可以是相同的或不同的。(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基的代表性实例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2,2-二甲氧基乙基、1-甲基-2-丙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基和4-甲氧基丁基。
本文所用的术语“羟基(C1-C6)烷氧基”，本身或作为另一基团的部分，是指至少一个如本文定义的羟基通过如本文定义的(C1-C6)烷氧基与母体分子部分相连。羟基(C1-C6)烷氧基的代表性实例包括但不限于羟基甲氧基、二羟基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基丙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丁氧基和2-羟基-1-甲基乙氧基。
本文所用的术语“羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”，本身或作为另一基团的部分，是指如本文定义的羟基(C1-C6)烷氧基通过如本文定义的(C1-C6)烷基连接在母体分子部分上。
本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基”，本身或作为另一基团的部分，是指至少一个如本文定义的(C1-C6)烷氧基通过如本文定义的(C1-C6)烷氧基连接在母体分子部分上。(C1-C6)烷氧基可以是相同或不同的。(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-丁氧基乙氧基、2,2-二甲氧基乙氧基、1-甲基-2-丙氧基乙氧基、2-甲氧基丙氧基和4-甲氧基丁氧基。
本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”，本身或作为另一基团的部分，是指如本文定义的(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基通过如本文定义的(C1-C6)烷基连接在母体分子部分上。
本文所用的术语“苯基”，本身或作为另一基团的部分，是指6元芳香碳环，其可以是未被取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地是羟基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷基。
本文所用的术语“杂芳基”，本身或作为另一基团的部分，是指含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的3至7元芳香族单环系统。所述杂芳基可以是未被取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地是羟基、卤素、氧代、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷基。杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、噻吩基和吡唑基。
本文所用的术语“杂芳基(C1-C6)烷基”，本身或作为另一基团的部分，是指如本文定义的杂芳基通过如本文定义的(C1-C6)烷基连接在母体分子部分上。
本文所用的术语“(C2-C6)烯氧基”，本身或作为另一基团的部分，是指如本文定义的(C2-C6)烯基通过氧原子连接在母体分子部分上。(C2-C6)烯氧基的代表性实例包括但不限于乙烯氧基、丙-2-烯基氧基、丁-2-烯基氧基和己-3-烯基氧基。
本文所用的术语“(C2-C6)烯氧基(C2-C6)烯基”，是指至少一个如本文定义的(C2-C6)烯氧基通过如本文定义的(C2-C6)烯基连接在母体分子部分上。当有数个(C2-C6)烯氧基基团时，(C2-C6)烯氧基基团可为相同或不同的。(C2-C6)烯氧基(C2-C6)烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基氧基乙烯基和丙-2-烯基氧基乙烯基。
本文所用的表述“本发明化合物”是指式I化合物。
根据本发明的“药学上接受的的盐”包括治疗活性的、非毒性的碱和酸盐的形式，式I化合物能够与有机和无机碱和酸形成它。药学上可接受的碱加成盐形式的代表性实例，例如金属或胺盐包括但不限于铵盐、锂、钠、钾、钙、镁、铝和锌盐，与有机碱如N-甲基-D-葡萄糖胺形成的盐，哈胺(hydrabamine)盐和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸形成的盐，等等。药学上接受的酸加成盐的代表性实例包括但不限于氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、草酸盐、富马酸盐、半富马酸盐和琥珀酸盐。
药学上接受的酯，当适用时，可以通过已知的方法采用药物领域中常规的并且保留游离形式的药理学性质的药学上接受的酸制备。这些酯的非限制性实例包括脂肪族或芳族醇的酯。药学上接受的酯的代表性实例包括但不限于甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、仲丁酯、叔丁酯和苄酯。
本发明包括其范围内的化合物的所有可能的几何异构体，例如Z和E异构体(顺式和反式异构体)，以及本发明化合物的所有可能的旋光异构体，例如非对映异构体和对映异构体。另外，本发明包括其范围内的单个异构体及其任意混合物，例如外消旋混合物。单个异构体可以应用原料的相应异构体形式得到，或者它们可以根据常规的分离方法在最终的化合物制备后进行分离。对于从其混合物中分离旋光异构体、例如对映异构体，可以应用常规的拆分方法，例如分步结晶或制备手性色谱法。
可以通过类似于或根据文献中已知方法的多种合成路线采用适当的起始原料例如通过使2-苯基乙醇或2-苯基乙硫醇与醛或缩醛反应或根据其它已知方法(Larghi等人,Synthesis,2006,2,187-220；Ishibashi等人,J.Heterocyclic Chem 1985,22,1527-1529)制备式I化合物。可以例如通过使乙烷-1,2-二胺与酯或醛反应制备Imidazolenes(Gentili等人,J.Med.Chem.,2003,46,2169-2176；Ishihara等人,Synthesis,2007,1939-1942)。
下面描述的起始原料是可商购的或可以通过文献中已知的合成路线例如通过还原羧酸、羧酸酯或酮、通过用金属化芳香物质打开相应的环氧化物、通过酶解或通过手性分离外消旋的醇来制备(Bunnet等人,J.Org.Chem.,1962,27,3836-3843.；Mangas-Sánchez等人,Organic Lett.,2010,12,3498-3501；等人,Tetrahedron Lett.,2000,41,1171-1174)。
一般而言，式I化合物能够类似于或根据下面流程1制备：
流程1.
其中a)SOCl2、MeOH，b)NaBH4，c)TFA、2,2-二羟基乙酸，d)乙二胺、Me3Al，e)Pd(PPh3)4、HOCH2SnBu3。
本领域技术人员意识到以上描述的反应中的任何原料或中间体，如果需要，可以以本领域已知的方式进行保护。随后，任何保护的官能团可以以本领域已知的方式脱保护。
上文描述的合成途径是为了说明式I化合物的制备，并且制备绝对不限于此，即就本领域技术人员的一般知识，还有其它可能的合成方法。
式I化合物如果需要可以应用本领域已知的方法转化为它们的药学上接受的盐或酯的形式。
本发明将通过以下实施例更详细地解释。实施例仅是为了说明目的，并不是限制权利要求中定义的本发明的范围。
使用了下列一般缩写：EtOAc＝乙酸乙酯、DCM＝二氯甲烷、HCl＝盐酸、MeOH＝甲醇、TFA＝三氟乙酸、THF＝四氢呋喃、Et2O＝乙醚、SiO2＝用于色谱目的的商品化的二氧化硅(CAS 112926-00-8或类似的)、hrs＝小时、RT＝室温。微波加热应用Biotage的微波反应器进行。产物的结构由1H NMR确认。1H NMR共振用Bruker Avance II 400MHz谱仪测定并且化学位移引述为所选化合物相对于作为内标物的四甲基硅烷以百万分之(ppm)移向低场。
分离方法A
将反应混合物用有机溶剂(典型地DCM或EtOAc)稀释并用水或碱水溶液(典型地NH4OH、NaHCO3或NaOH)洗涤并用干燥剂(典型地Na2SO4或K2CO3)干燥，过滤并蒸发。
分离方法B
将反应混合物用有机溶剂(典型地DCM或EtOAc)稀释并用水或酸水溶液(典型地HCl或KHSO4水溶液)洗涤并用干燥剂(典型地Na2SO4或K2CO3)干燥，过滤并蒸发。
分离方法C
将粗产物溶解在有机溶剂(典型地DCM或EtOAc)中并加入在溶剂(典型地EtOAc或Et2O)中的HCl溶液并蒸发溶剂或将沉淀的固体过滤。
分离方法D
将沉淀的固体过滤，在定义的溶剂或溶剂混合物中洗涤或重结晶得到标题化合物。
分离方法E
将粗产物通过柱(商业化的SiO2或来自Teledyne ISCO的具有用完可弃的Redisep柱的CombiFlash仪器)用溶剂混合物洗脱，所述溶剂混合物典型地是EtOAc的庚烷溶液或MeOH的DCM溶液，最终包含三乙胺、氨或其他碱性改性剂，比例为0/100/0至45/45/10，典型地5/94/1。
分离方法F
将反应混合物应用于酸性离子交换柱上并将柱用MeOH洗涤。用包含10％的NH3水溶液、三乙胺或类似的胺碱的MeOH洗脱化合物，过滤并蒸发。
分离方法G
将粗产物通过反相柱(典型地来自Teledyne ISCO的具有用完可弃的Redisep Rf 18柱的combiFlash仪器)用溶剂混合物洗脱。典型地，使用梯度的含有0.1％氨或甲酸的水/乙腈或甲醇作为洗脱剂。
分离方法H
用装备有Chiracel 1A柱或OD-H柱的Agilent HPLC/UV纯化系统装置的制备HPLC完成分离。典型地，使用等度运行的比例70/30到99/1的含有0.1％二乙胺或0.1％TFA的异丙醇/庚烷或己烷作为洗脱剂。
分离方法I
将残留物溶取在水溶液(典型地NH4OH、NaHCO3或NaOH)中并将溶液用有机溶剂(典型地EtOAc、DCM或Et2O)洗涤。然后将水相通过加入酸(典型地HCl)变成酸性的并用有机溶剂(典型地Et2O、EtOAc或DCM)萃取。将萃取液干燥(典型地Na2SO4或K2CO3)、过滤并蒸发。
分离方法J
将残留物溶取在酸性水溶液(典型地HCl)中，并将溶液用有机溶液(典型地EtOAc、DCM或Et2O)洗涤。然后将水相通过加入碱性水溶液(典型地NH4OH、NaHCO3或NaOH)成碱性并用有机溶剂(典型地Et2O、EtOAc或DCM)萃取。将萃取液干燥(典型地Na2SO4或K2CO3)、过滤并蒸发。
分离方法K
将反应混合物蒸发至干并溶解在MeOH中。将其应用到预洗涤(MeOH)的硫脲柱。用MeOH洗脱化合物并蒸发。
分离方法L
用装配有Phenomenex LUX amylase-2柱的制备HPLC/UV纯化系统分离对映异构体。典型地，使用等度运行的正己烷/乙醇/甲酸70/30/0.1作为洗脱剂，并将流分收集后立即用HCl水溶液酸化。
分离方法M
用典型地装配有Chiralpak AD-H柱的Thar SFC 80制备超临界流体HPLC系统完成分离。典型地，使用等度运行的二氧化碳/甲醇93/7至90/10作为洗脱剂。
本发明化合物的制备
实施例1:2-(5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
合成方法A
合成方法A1:5-甲基异色满-1-甲酸
将2-(2-甲基苯基)乙醇(2g)、TFA(10ml)和2,2-二羟基乙酸(1.5g)的混合物回流23hrs并将挥发物蒸发。分离方法I提供标题化合物(2.6g)，为类白色固体。或者，硫酸能够被用于环化中。
合成方法A2:5-甲基异色满-1-甲酸甲酯
将5-甲基异色满-1-甲酸(1g)、甲醇(20ml)和三甲基氯硅烷(2ml)的混合物搅拌1.5hrs并蒸发挥发物。分离方法E提供标题化合物(0.5g)，为微黄色油状物。或者硫酸能够用于代替三甲基氯硅烷。
合成方法A3:2-(5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
向10分钟冰浴冷却的并搅拌的乙二胺(0.29ml)、三甲基铝(2M庚烷溶液,2.2ml)和甲苯(10ml)溶液中加入7-溴异色满-1-甲酸甲酯(0.5g)和甲苯(10ml)的混合物并将反应混合物回流6hrs。加入水(2ml)、甲醇(5ml)和DCM(5ml)，将混合物回流15min并滤出沉淀。蒸发有机物并将标题化合物(0.38g)用分离方法D(2-甲氧基-2-甲基丙烷/MeOH)分离。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.16(s,1H),7.02(s,2H),5.42(s,1H),4.20(ddd,1H),3.94(br s,1H),3.84(td,2H),3.39(br s,2H),3.03(ddd,1H),2.68(d,1H),2.30(s,3H).
实施例2:2-(5-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A和分离方法A和E的程序由2-(2-溴苯基)乙醇(200mg)制备标题化合物。(产量80mg)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.45(d,1H),7.30(d,1H),6.99-7.10(m,1H),5.72(s,1H),4.19(ddd,1H),3.67-3.84(m,5H),2.69-2.93(m,2H).
实施例3:2-(1,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
将NaH(0.77g)、5-甲基异色满-1-甲酸甲酯(3g,合成方法A)和THF(40ml)的混合物在冰浴温度下搅拌75min，加入碘甲烷(2.3ml)并将混合物在环境温度下搅拌3hrs。用分离方法A纯化中间体1,5-二甲基异色满-1-甲酸甲酯(2.5g)，并采用合成方法A步骤3和分离方法D(2-丙醇/庚烷)的程序合成标题化合物。(产量1.0g)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.00-7.18(m,3H),3.99(t,2H),3.54(br s,4H),2.62-2.87(m,2H),2.24(s,3H),1.70(s,3H).
实施例4:2-(5-氯异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
合成方法B
将2-(2-氯苯基)乙醇(1.0g)、2,2-二乙氧基乙酸乙酯(1.7g)、氯化钛(IV)(2.0ml)和1,2-二氯乙烷(15ml)的混合物回流1hr。采用分离方法B和E纯化中间体5-氯异色满-1-甲酸乙酯(0.41g)并采用合成方法A3的程序合成标题化合物。或者能够使用三氟化硼乙醚络合物代替氯化钛(IV)。(产量0.36g)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.20-7.40(m,2H,CHCl3),7.09-7.20(m,1H),5.41(s,1H),4.23(ddd,1H),3.77-4.00(m,3H),3.28-3.51(m,2H),2.77-3.01(m,2H).
实施例5:1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)异色满-5-腈
将2-(5-氯异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(50mg)、二氰基锌(25mg)、双(三-叔丁基膦)钯(0)(3mg)和DMF(2ml)的混合物在微波反应器中在160℃下搅拌30分钟。采用分离方法F和G纯化标题化合物。(产量22mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.63(dd,1H),7.53(d,1H),7.35(t,1H),4.26(ddd,1H),3.92(ddd,1H),3.51-3.72(m,4H),3.07-3.22(m,1H),2.89-3.03(m,1H).
实施例6:2-(5-烯丙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
合成方法C
向2-(5-氯异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(50mg)、烯丙基三丁基锡(69.9mg)、CsF(70.6mg)和双(三-叔丁基膦)钯(3.24mg)的混合物加入二氧六环(2ml)和DMF(0.5ml)。将反应混合物用N2脱气并在微波炉中在160℃下加热30min。通过应用方法F和G纯化标题化合物。(产量5.8mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 6.96-7.21(m,3H),5.94(ddt,1H),4.92-5.08(m,2H),4.22(ddd,1H),3.81(ddd,1H),3.52(s,4H),3.34-3.35(m,2H),2.93(ddd,1H),2.72(dt,1H).
实施例7:2-(5-乙烯基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法C的程序由2-(5-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(100mg)制备标题化合物并采用分离方法F和G纯化。(产量5mg)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.38-7.48(m,1H),7.15-7.30(m,1H,CHCl3),6.80-7.05(m,2H),5.74(dd,1H),5.35(dd,1H),4.25(ddd,1H),3.50-3.85(m,5H),2.80-3.10(m,1H),2.72–2.85(m,1H).
实施例8:2-(5-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
合成方法D
向2-(5-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(100mg)、乙基硼酸(56.2mg)、(1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)与CH2Cl2的络合物(1:1)(13mg)和CsF(108mg)的混合物中加入二氧六环(4ml)和DMF(1ml)。将混合物用N2脱气并在微波炉中在100℃下加热30min并在150℃下加热30min。通过分离方法J和G纯化标题化合物。(产量6.1mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 6.96-7.17(m,3H),5.39(s,1H),4.24(ddd,1H),3.77-3.89(m,1H),3.49-3.69(m,4H),2.87-3.01(m,1H),2.73(dt,1H),2.63(q,2H),1.20(t,3H).
实施例8HCl盐:2-(5-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
盐形成方法A
向实施例8化合物(1g)的乙醇(15ml)溶液中加入4M氯化氢的二氧六环溶液(160mg)并将混合物加热回流，冷却并蒸发，得到标题化合物(1.1g)。或者能够使用其它溶剂、温度和氯化氢源，或从溶液中过滤产物或用其它有机溶剂洗涤。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.72(s,2H),7.14–7.24(m,3H),5.91(s,1H),4.16–4.21(m,1H),3.78-3.90(m,5H),2.89–2.96(m,1H),2.69-2.78(m,1H),2.60(q,2H),1.51(tr,3H).
实施例8硫酸盐:2-(5-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸盐
盐形成方法B
向实施例8的化合物(1.5g)的乙醇(30ml)溶液中加入硫酸(440mg)的乙醇(7.5ml)溶液并将混合物加热回流，冷却、蒸发并用丙酮洗涤，得到标题化合物(1.4g)。或者能够使用其它溶剂和温度，或从溶液过滤产物或用其它有机溶剂洗涤。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.13-7.25(m,2H),7.05(dd,1H),5.61(s,1H),4.08-4.19(m,1H),3.71(br.s,4H),3.78-3.93(m,1H),2.78-2.90(m,1H),2.68-2.78(m,1H),2.59(q,2H),1.07-1.21(m,3H).
实施例8富马酸盐:2-(5-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
盐形成方法C
向实施例8的化合物(2.3g)的乙醇(15ml)溶液中加入富马酸(1.16g)的乙醇(5ml)溶液并将混合物加热回流，冷却、蒸发并用TBME洗涤，得到标题化合物(3.0g)。或者能够使用其它溶剂和温度，或从溶液过滤产物或用其它有机溶剂洗涤。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.15–7.20(m,2H),7.05–7.09(m,1H),6.48(s,2H),5.72(s,1H),4.14–4.19(m,1H),3.80–3.86(m,1H),3.71(s,4H),2.83–2.91(m,1H),2.67-2.75(m,1H),2.58(q,2H),1.15(tr,3H).
实施例9:1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)异色满-5-醇
将2-(5-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(720mg)、双(频哪醇合)二硼(715mg)、双(三-叔丁基膦)钯(0)(39mg)、乙酸钾(503mg)、二氧六环(9ml)和DMF(0.75ml)的混合物在惰性气氛、微波反应器中160℃下搅拌30分钟。另外加入双(三-叔丁基膦)钯(0)(21mg)并持续加热15分钟。采用分离方法A纯化中间体2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(680mg)并与EtOAc(2ml)、水(2ml)和过氧化氢(35％,0.07ml)在冰浴温度下搅拌2hrs。采用分离方法A和E纯化标题化合物。(产量45mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 9.44(s,1H),6.78-7.08(m,1H),6.62(d,1H),6.67(d,1H),5.22(s,1H),4.05–4.15(m,1H),3.70-3.78(m,1H),3.18-3.42(m,4H,H2O),2.53-2.69(m,2H).
实施例10:(1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)异色满-5-基)甲醇
通过使用四(三苯基-膦)钯(10.28mg)作为催化剂并采用合成方法C和分离方法F和G的程序由2-(5-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(50mg)和(三丁基锡基)甲醇(86mg)制备标题化合物。(产量6.2mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.31(d,1H),7.11-7.22(m,2H),5.42(s,1H),4.62(s,2H),4.22(td,1H),3.86(dd,1H),3.54-3.69(m,4H),2.93-3.05(m,1H),2.75-2.86(m,1H).
实施例11:2-(5-溴-1-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
将NaH(0.024g)、5-溴异色满-1-甲酸乙酯(0.2g,合成方法B)和THF(5ml)的混合物在冰浴温度下搅拌90min，加入碘甲烷(0.06ml)并将混合物在环境温度下搅拌16hrs。采用分离方法A纯化中间体5-溴-1-甲基异色满-1-甲酸乙酯(0.11g)，并采用合成方法A3和分离方法E(DCM/EtOAc/Et3N)的程序合成标题化合物。(产量0.07g)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.45-7.47(m,1H),7.39-7.41(m,1H),7.07-7.11(m,1H),4.70-5.20(br s,1H),3.94-4.05(m,2H),3.22-3.87(m,2H),2.83-2.87(m.2H),1.77(s,3H).
实施例12:2-((3R)-5-氯-3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法B和A3的程序由(R)-1-(2-氯苯基)丁-2-醇(400mg)制备标题化合物。采用分离方法B(EtOAc/庚烷)和E纯化中间体(3R)-5-氯-3-乙基异色满-1-甲酸乙酯。(产量235mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.28-7.43(m,1H),7.11-7.26(m,2H),6.12(br s,1H),5.35(s,1H),3.53-3.80(m,3H),3.12-3.29(m,2H),2.73-2.92(m,1H),1.67(m,2H),0.99(t,3H).
实施例13:1-(1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-甲基异色满-5-基)-2,2-二甲基丙-1-醇，较慢洗脱的异构体
在-78℃下，向2-(5-溴-1-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(实施例2,0.075g)的2ml的THF溶液中加入0.33ml的四-丁基锂的戊烷溶液(1.7M)，然后加入1.2ml的20.8M三甲基乙醛的THF溶液。在-78℃下搅拌15min后，将反应用冰淬灭。将标题化合物采用分离方法A和G分离。(产量0.003g)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.43-7.45(m,1H),7.34-7.36(m,1H),7.22-7.24(m,1H),4.73(s,1H),3.88-4.05(m,2H),3.61(br s,4H),2.84-2.91(m,2H),1.78(s,3H),0.97(s,9H).
实施例14:1-(1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-甲基异色满-5-基)-2,2-二甲基丙-1-醇，较快洗脱的异构体
在实施例13的合成中采用分离方法A和G分离标题化合物。(产量0.007g)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.46(d,1H),7.50(d,1H),7.18-7.35(m,3H),4.72(s,1H),4.04(s,1H),3.59-3.81(m,3H),2.81-3.02(m,2H),2.05(d,1H),1.89(s,3H),0.86-1.05(m,9H).
实施例15:2-(5-乙炔基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
向脱气的2-(5-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(300mg)的Et3N(10ml)和乙炔基三甲基硅烷(210mg)溶液中加入四(三苯基膦)-钯(37mg)。将混合物用N2脱气并在微波炉中在120℃下加热60min。将反应混合物在真空下浓缩并采用分离方法K纯化。将K2CO3加入到反应粗品(在MeOH中)中并将混合物在rt搅拌4h。采用分离方法G分离标题化合物。(产量6.2mg)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.42-7.37(m,2H),7.17(t,1H),5.42(s,1H),4.78(s,1H),4.26-4.21(m,1H),4.00-3.73(m,4H),3.08-2.93(m,2H).
实施例16:2-((3R)-3-乙基-5-(三氟甲基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
步骤1:(R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇
将2-碘三氯甲苯(3g)溶解在THF(18ml)中，并冷却至-78℃。将n-BuLi(2.5M在己烷中,13.23ml)滴加到反应混合物中。1h后，加入(R)-(+)-1,2-环氧丁烷(1.4ml)的THF(18ml)溶液。将反应温度缓慢地升至rt。将混合物倾入冰-水(100ml)，并将产物用庚烷萃取。将有机相用盐水和水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空下蒸发。采用分离方法E获得标题化合物。(产量1.05g)。
步骤2:2-((3R)-3-乙基-5-(三氟甲基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法B和A3的程序由(R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇(570mg)制备标题化合物。采用分离方法B(EtOAc/庚烷)和E纯化中间体(3R)-5-三氟甲基-3-乙基异色满-1-甲酸乙酯。(产量360mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.59(d,1H),7.50(d,1H),7.25-7.42(m,1H),5.49(s,1H),3.46-3.72(m,5H),2.98(d,1H),2.82(dd,1H),1.59-1.84(m,2H),0.97-1.18(m,3H).
实施例17:2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑合成方法E
向2-(5-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(200mg)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(5.31mg)、乙酸钯(II)(3.19mg)和Cs2CO3(348mg)的混合物加入甲醇(1ml)和甲苯(2ml)。将混合物用N2脱气，然后在120℃下加热40min并在130℃下加热30min。或者，其它Pd-配体络合物和反应条件能够应用在C-O形成中。采用分离方法E和G纯化标题化合物。(产量5mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.14(t,1H),6.80(d,1H),6.83(d,1H),5.34(s,0.3H),4.16-4.31(m,1H),3.74-3.89(m,4H),3.50-3.68(m,4H),2.61-2.90(m,2H).
实施例17HCl盐:2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
如实施例8所述由实施例17的化合物(263mg)制备标题化合物(Et2O,产量148mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.28(t,1H),6.97(d,1H),6.80(d,1H),5.72(s,1H),4.12-4.19(m,1H),3.99(br.s,4H),3.87-3.95(m,1H),3.86(s,3H),2.78-2.84(m,2H).
实施例17硫酸盐:2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸盐
如实施例8所述由实施例17的化合物(50mg)制备标题化合物(EtOH,产量41.5mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 9.37-10.57(br,2H),7.27(t,1H),6.99(d,1H),6.79(d,1H),5.75(s,1H),4.03-4.20(m,1H),3.85-3.94(m,5H),3.82(s,3H),2.65-2.79(m,2H).
实施例17半富马酸盐:2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑半富马酸盐
如实施例8所述由实施例17的化合物(50mg)制备标题化合物(EtOH,产量38mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.16(t,1H),6.88(d,1H),6.79(d,1H),6.43(s,1H),5.47(s,1H),4.07-4.16(m,1H),3.73-3.82(m,4H),3.40-4.75(br.s,4H),2.58-2.75(m,2H).
实施例18:2-(5-碘异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法B和分离方法D的程序由2-(2-碘苯基)乙醇(1.5g)制备标题化合物。(产量510mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.72-7.84(m,1H),7.24(d,1H),6.94(t,1H),4.21(ddd,1H),3.83(ddd,1H),3.46-3.68(m,4H),2.80-2.95(m,1H),2.56-2.74(m,1H).
实施例19:2-((3R)-3-甲基-5-(三氟甲基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法B和A3的程序由(R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(570mg)制备标题化合物。以与实施例16所述类似的方法由2-碘三氟甲苯和(R)-(+)-环氧丙烷制备起始物质(R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(1.0g)。采用分离方法B(EtOAc/庚烷)和E纯化中间体(3R)-5-三氟甲基-3-乙基异色满-1-甲酸乙酯。(产量340mg).
1H NMR(CD3OD)δppm 7.59(d,1H),7.50(d,1H),7.29-7.43(m,1H),5.51(s,1H),3.83-3.97(m,1H),3.49-3.72(m,4H),2.99(d,1H),2.82(dd,1H),1.25-1.48(m,3H).
实施例20:2-(5-溴-4-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法B和分离方法E的程序由2-(2-溴苯基)丙-1-醇(1.55g)制备标题化合物。(产量70mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.43-7.55(m,1H),7.27(d,0.6H),7.04-7.15(m,1.4H),5.34(s,0.5H),3.98-4.10(m,1H),3.75-3.92(m,1H),3.53-3.67(m,4H),2.94-3.06(m,1H),1.45(d,1.9H),1.33(d,1.1H).
实施例21:2-(1,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，较快洗脱的异构体
采用分离方法H的程序由2-(1,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(实施例3,70mg)制备标题化合物。(产量22mg)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.19-7.40(m,1H,CHCl3),7.02-7.19(m,2H),3.90-4.15(m,2H),2.66-2.81(m,2H),2.24(m,3H),1.79(s,3H).
实施例22:2-(1,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，较慢洗脱的异构体
采用分离方法H的程序由2-(1,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(实施例3,70mg)制备标题化合物。(产量9mg)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.21-7.36(m,1H,CHCl3),7.01-7.18(m,2H),3.91-4.15(m,2H),2.60-2.83(m,2H),2.24(s,3H),1.79(s,3H).
实施例23:2-((3R)-1,3,5-三甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用实施例11和分离方法E(DCM/EtOAc/Et3N)的程序由(3R)-3,5-二甲基异色满-1-甲酸甲酯(454mg,实施例33中间体)制备标题化合物。(产量232mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.12-7.23(m,1H),6.93-7.12(m,2H),6.15(s,0.5H),5.83(s,0.5H),3.87-4.02(m,0.5H),3.61-3.86(m,1H),3.40-3.61(m,1.5H),3.04-3.29(m,2H),2.53-2.71(m,1H),2.27-2.48(m,1H),2.18(s,1.5H),2.16(s,1.5H),1.64(s,1.5H),1.56(s,1.5H),1.23-1.38(m,3H).
实施例24:2-(5-环丙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
将2-(5-溴-1-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(实施例11,0.15g)、碳酸钠(0.27g)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.02g)、环丙基硼酸(0.09g),水(1ml)和乙腈(2ml)的混合物在微波炉中在120℃下加热15min。采用分离方法A和G纯化标题化合物。(产量8mg)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.26-7.28(d,1H),7.11-7.15(tr,1H),6.92-6.94(d,1H),4.03-4.06(m,2H),3.62(br s,4H),2.95-2.98(m,2H),1.80(s,3H),0.87-0.96(br m,2H),0.58-0.69(br m,2H).
实施例25:2-(3,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法B和分离方法E和D的程序由1-o-甲苯基丙-2-醇(800mg)制备标题化合物。(产量19.2mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 6.98-7.11(m,3H),5.43(s,1H),3.88(dd,1H),3.49-3.67(m,4H),2.64-2.76(m,1H),2.57(d,1H),2.23(s,3H),1.39(d,3H).
实施例26:2-(5-氯-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A和分离方法A和D(Et2O,庚烷)的程序由1-(2-氯苯基)丙-2-醇(1.0g)制备标题化合物。(产量0.077g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.32-7.37(m,1H),7.14-7.23(m,2H),6.23(br s,1H),5.36(s,1H),3.83-3.91(br m,1H),3.43(br s,4H),2.82-2.89(m,1H),2.46-2.53(m,1H),1.29-1.34(dd,3H).
实施例27:2-(3-乙基-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法B和分离方法E和D的程序由1-o-甲苯基丁-2-醇(1g)制备标题化合物。(产量16.4mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 6.93-7.11(m,3H),5.41(s,1H),3.45-3.72(m,6H),2.71(dd,1H),2.55(dd,1H),2.17-2.26(m,3H),1.62-1.78(m,2H),0.98-1.14(m,3H).
实施例28:2-(5-氯-1,3-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
将NaH(0.36g)、5-氯-3-甲基异色满-1-甲酸甲酯(1.1g,合成方法A)和THF(20ml)的混合物在冰浴温度下搅拌60min，加入碘甲烷(0.9ml)并将混合物在环境温度下搅拌16hrs。用分离方法A纯化中间体5-氯-1,3-二甲基异色满-1-甲酸甲酯(0.95g)并采用合成方法A和分离方法A的程序合成标题化合物。(产量0.1g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.16-7.33(m,3H),6.14(br s,1H),3.72-4.02(br m,1H),3.40-3.47(br s,2H),2.76-2.86(br s,1H),2.35-2.54(br m,1H),1.60-1.66(d,3H),1.30-1.32(dd,3H).
实施例29:2-(5-溴-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A(在最后步骤中使用43％的制备的5-溴-3-甲基-异色满-1-甲酸甲酯)和分离方法D的程序由1-(2-溴苯基)丙-2-醇(2.5g)制备标题化合物。(产量447mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.42-7.55(m,1H),7.24(d,0.8H),7.02-7.17(m,1.2H),5.41(s,0.7H),4.08(s,0.2H),3.81-3.95(m,0.8H),3.50-3.70(m,4H),2.82-2.93(m,1H),2.40-2.64(m,1H),1.38-1.44(m,2.3H),1.34(d,0.7H).
实施例30:2-(1,3,5-三甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
除了在最终合成步骤中采用分离方法A和D(Et2O和庚烷)外，采用如实施例12所述的方法由1-o-甲苯基丙-2-醇(0.9g)制备标题化合物(产量0.012g).
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.27-7.29(d,1H),7.13-7.17(tr,1H),7.05-7.07(d,1H),4.85(br s,1H),3.82-3.90(m,1H),3.64(br s,4H),2.59-2.64(m,1H),2.44-2.51(m,1H),2.21-2.23(m,3H),1.72(s,3H),1.37-1.38(d,3H).
实施例31:2-(5-溴-1,3-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A的程序由1-(2-溴苯基)丙-2-醇(2.5g)制备标题化合物。在前两步后，将43％(500mg)制备的5-溴-3-甲基-异色满-1-甲酸甲酯溶解在THF(5ml)中。将NaH(140mg)加入到所述溶液中，然后将混合物在冰-浴温度下搅拌。60min后，加入碘甲烷(0.325ml)并将混合物在环境温度下搅拌48hrs。采用分离方法A和E纯化中间体5-溴-1,3-二甲基异色满-1-甲酸甲酯(168mg)并采用合成方法A(步骤3)和分离方法D的程序合成标题化合物。(产量24mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.41-7.54(m,1H),7.25-7.37(m,1H),7.03-7.17(m,1H),4.04(ddd,0.2H),3.76-3.90(m,0.8H),3.44-3.64(m,4H),2.78-2.95(m,1H),2.37-2.62(m,1H),1.74(s,0.6H),1.68(s,2.4H),1.32-1.41(m,3H).
实施例32:2-((3R)-5-溴-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A和分离方法D(庚烷)的程序由(R)-1-(2-溴苯基)丙-2-醇(400mg)制备标题化合物。(产量75mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.49(d,1H),7.24(d,1H),7.02-7.18(m,1H),5.42(s,1H),3.76-3.97(m,1H),3.51-3.72(m,5H),2.75-2.96(m,1H),2.58(dd,1H),1.22-1.51(m,3H).
实施例33:2-((3R)-5-氯-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A和分离方法A和D(Et2O和庚烷)的程序由(R)-1-(2-氯苯基)丙-2-醇(0.3g)制备标题化合物。(产量0.03g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.35-7.37(d,1H),7.17-7.23(m,2H),6.14(br s,1H),5.36(s,1H),3.83-3.91(m,1H),3.6(br m,2H),3.10-3.30(br s,2H),2.82-2.86(d,1H),2.46-2.53(d,1H),1.33-1.34(d,3H).
实施例34:2-((3S)-5-氯-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A和分离方法A和E(Et2O和庚烷)的程序由(S)-1-(2-氯苯基)丙-2-醇(0.3g)制备标题化合物。(产量0.03g)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.34-7.36(d,1H),7.28-7.30(d,1H),7.11-7.15(tr,1H),5.54(br s,1H),3.86-3.94(m,1H),3.56-3.76(br m,4H),2.89-2.94(dd,1H),2.54-2.61(m,1H),1.37-1.43(m,3H).
实施例35:2-((3S)-5-溴-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A和分离方法D(Et2O)和G的程序由(S)-1-(2-溴苯基)丙-2-醇(200mg)制备标题化合物。(产量23mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.38-7.60(m,1H),7.23(d,1H),7.03-7.18(m,1H),5.42(s,1H),4.03-4.13(m,0.3H),3.79-3.98(m,0.7H),3.43-3.71(m,4H),2.81-2.97(m,1H),2.58(dd,0.7H),2.46(dd,0.3H),1.34-1.40(m,3H).
实施例36:2-((3R)-3,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A和分离方法E的程序由(R)-o-甲苯基丙-2-醇(400mg)制备标题化合物。(产量40mg)
1H NMR(CD3OD)δppm 6.99-7.11(m,3H),5.43(s,1H),3.88(ddd,1H),3.53-3.66(m,4H),2.72(dd,1H),2.47-2.61(m,1H),1.39(d,3H).
实施例37:2-((3S)-3,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A和分离方法E和D的程序由(S)-o-甲苯基丙-2-醇(400mg)制备标题化合物。(产量40mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 6.99-7.13(m,3H),5.43(s,1H),3.82-3.93(m,1H),3.53-3.66(m,4H),2.66-2.79(m,1H),2.48-2.62(m,1H),1.39(d,3H).
实施例38:2-(5-甲氧基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法E和分离方法K和G的程序由2-(5-溴-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(200mg)制备标题化合物。(产量5.8mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.07-7.18(m,1H),6.76-6.87(m,2H),5.41(s,1H),3.76-3.87(m,4H),3.55-3.67(m,4H),2.83(dd,1H),2.42(dd,1H),1.31-1.41(m,3H).
实施例39:2-(5-乙基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法D和分离方法J和G的程序由2-(5-溴-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(200mg)制备标题化合物。(产量18.4mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.04-7.14(m,2.6H),6.96-7.01(m,0.4H),5.45(s,0.7H),4.11(s,0.2H),3.87(ddd,0.8H),3.51-3.66(m,4H),2.75-2.89(m,1H),2.54-2.70(m,3H),1.37-1.43(m,2.3H),1.33(d,0.7H),1.20(t,3H).
实施例40:2-(5-溴-3-丙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法B(Lewis酸催化剂BF3*Et2O)的程序由1(-2-溴苯基)戊-2-醇(只有50％的制备的酯用于最后的步骤)制备标题化合物。(产量400mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.41-7.54(m,1H),7.23(d,1H),7.03-7.14(m,1H),5.39(s,1H),3.74(td,1H),3.50-3.68(m,4H),2.85(d,1H),2.58(dd,1H),1.45-1.75(m,4H),0.92-1.04(m,3H).
实施例41:2-(5-异丙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
在冰浴温度下，向2-(5-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(0.25g,合成方法A)、乙酸钯(II)(0.01g)、三-叔丁基膦(0.044ml)和甲苯(3ml)的溶液中加入6.22ml的0.5M异丙基溴化锌的THF溶液，并在环境温度下搅拌3hrs。将反应用稀盐酸淬灭，并且分离有机相。用1M NaOH使水相成碱性，并用分离方法A和G纯化提供标题化合物。(产量2mg)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.20(br s,3H),5.48(s,1H),4.22-4.27(m,1H),3.85-3.91(m,1H),3.63(br s,4H),3.05-3.12(m,1H),2.91-2.99(m,1H),2.75-2.80(m,1H),1.21-1.23(m,6H).
实施例42:2-(5-氟异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法B的程序由2-(2-氟苯基)乙醇(0.4g)制备标题化合物。通过用冷水洗涤蒸发残留物纯化最终产物。(产量0.09g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.17-7.23(m,1H),7.03–7.08(m,2H),6.31(br s,1H),5.32(s,1H),4.10-4.15(m,1H),3.79-3.85(m,1H),3.43-3.75(brs,2H),3.09-3.30(br s,2H),2.67-2.83(m,2H).
实施例43:2-(5-溴-3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法B(用三氟化硼乙醚络合物代替氯化钛(IV))和分离方法D的程序由1-(2-溴苯基)丁-2-醇(600mg)制备标题化合物。(产量480mg)
1H NMR(CD3OD)δppm 7.40-7.53(m,1H),7.24(d,1H),7.09(q,1H),5.39(s,1H),3.52-3.70(m,5H),2.80-2.92(m,1H),2.58(dd,1H),1.56-1.80(m,2H),0.99-1.10(m,3H).
实施例44:2-((3R)-5-甲氧基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法E(采用2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)和分离方法J和G的程序由2-((3R)-5-溴-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(200mg)制备标题化合物。(产量31.4mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.08-7.20(m,1H),6.79-6.85(m,1.7H),6.73-6.75(d,0.3H),5.40(s,0.7H),4.07-4.10(m,0.2H),3.80-3.92(m,3.8H),3.46-3.68(m,4H),2.74-2.90(m,1H),2.28-2.47(m,1H),1.35-1.41(m,2.3H),1.31(d,0.7H).
实施例45:2-((3R)-5-乙基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A的程序由(R)-1-(2-乙基苯基)丙-2-醇(2.2g)制备标题化合物。用分离方法E纯化中间体(3R)-5-乙基-3-甲基异色满-1-甲酸甲酯。(产量146mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.01-7.21(m,3H),5.44(s,1H),4.06-4.17(m,0.15H),3.77-3.96(m,0.85H),3.49-3.69(m,4H),2.75-2.91(m,1H),2.54-2.69(m,3H),1.26-1.46(m,3H),1.19(t,3H).
实施例45HCl盐:2-((3R)-5-乙基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
如实施例8所述由实施例45的化合物(100mg)制备标题化合物(IPA,产量71mg)。
1H NMR(DMSO-d6)ppm 10.63(br.s.,2H),7.13-7.38(m,2H),6.94-7.13(m,1H),5.87(br.s.,1H),3.88(br.s.,4H),3.61-3.74(m,1H),2.66-2.82(m,1H),2.42-2.65(m,1H),2.14-2.32(m,3H),1.60-1.83(m,2H),0.79-1.07(m,3H).
实施例45半富马酸盐:2-((3R)-5-乙基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑半富马酸盐
如实施例8所述由实施例45的化合物(940mg)制备标题化合物(乙醇,产量1.16g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 6.97-7.20(m,3H),6.43(s,1H),5.59(s,0.7H),5.49(s,0.3H),4.04–4.08(m,0.3H),3.80-3.92(m,0.7H),3.59(br.s.,4H),3.55(s,1H),2.77(m,2H),2.56-2.63(m,1H),1.26-1.37(m,3H),1.15(t,3H).
实施例46:2-(3-乙基-5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法B(用三氟化硼乙醚络合物代替氯化钛(IV))和E(采用2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1’-联苯)(C-O偶联反应进行至中间体5-溴-3-乙基异色满-1-甲酸乙酯,只有60％的制备量用于该步骤)的程序由1-(2-溴苯基)丁-2-醇(1.1g)制备标题化合物。该C-O偶联反应得到游离酸，在最后反应步骤之前将其进一步甲基化(合成方法A)。通过浓缩反应混合物获得标题化合物。(产量186mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.12(t,1H),6.82(d,2H),5.38(s,1H),3.82(s,3H),3.48-3.69(m,5H),2.73-2.90(m,1H),2.41(dd,1H),1.70(dt,2H),0.96-1.10(m,3H).
实施例47:2-((3R)-3,5-二乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
步骤1:(R)-1-(2-乙基苯基)丁-1-醇
将1-溴-2-乙基苯(2.0g)溶解在干燥的THF中并将混合物冷却至-78℃。将1.6M n-BuLi(20.26ml)缓慢地加入到反应混合物，然后将混合物在-78℃下搅拌。1h后加入在10ml的THF中的(R)-(+)-1,2-环氧丁烷(1.1g)。将反应混合物升温至环境温度并搅拌过夜。将反应用冰-水淬灭并将产物用庚烷萃取，并最后使用分离方法E纯化提供标题化合物(1.1g)。
步骤2:2-((3R)-3,5-二乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A和分离方法D的程序由(R)-1-(2-乙基苯基)丁-1-醇(1.1g)制备标题化合物。(产量660mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 6.99-7.19(m,3H),5.43(s,1H),3.49-3.68(m,5H),2.74-2.86(m,1H),2.55-2.66(m,3H),1.54-1.79(m,2H),1.19(t,3H),0.95-1.11(m,3H).
实施例48:2-((3R)-3-乙基-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法B的程序由(R)-1-(o-甲苯基)丁-2-醇(463mg)制备标题化合物。使用三氟化硼乙醚络合物代替氯化钛(IV)并采用分离方法E纯化中间体(3R)-3-乙基-5-甲基异色满-1-甲酸乙酯。采用分离方法D用MTBE-庚烷作为溶剂分离标题化合物(产量287mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 6.95-7.12(m,3H),5.98(br s,1H),5.32(s,1H),3.49-3.81(m,3H),3.20(br s,2H),2.66(d,1H),2.40-2.47(m,1H),2.19(s,3H),1.54-1.76(m,2H),0.99(t,3H).
实施例48HCl盐:2-((3R)-3-乙基-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
如实施例8所述由实施例48的化合物(100mg)制备标题化合物(IPA,产量72mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.60(br.s.,2H),7.15-7.28(m,2H),7.03-7.14(m,1H),5.89(s,1H),3.90(br.s.,4H),3.08(s,1H),2.82(d,1H),2.55-2.70(m,3H),1.36(d,3H),1.15(t,3H).
实施例48硫酸盐:2-((3R)-3-乙基-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸盐
如实施例8所述由实施例48的化合物(1.5g)制备标题化合物(乙醇,产量2.0g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.32(s,2H),7.16-7.22(m,2H),7.00–7.02(m,1H),5.78(s,1H),3.87–3.93(m,5H),2.74(dd,1H),2.50-2.59(m,1H),1.66–1.74(m,2H),1.10(t,3H),1.01(t,3H).
实施例48半富马酸盐:2-((3R)-3-乙基-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑半富马酸盐
如实施例8所述由实施例48的化合物(100mg)制备标题化合物(乙醇,产量102.3mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.09-7.19(m,2H),6.99-7.07(m,1H),6.43(s,1H),5.60(s,0.7H),5.50(s,0.3H),4.05–4.08(m,0.3H),3.81-3.92(m,0.7H),3.60(s,4H),2.77(dd,1H),2.56-2.64(m,1H),2.44-2.53(m,2H),1.25-1.37(m,3H),1.15(t,3H).
实施例49:2-((3R)-3-甲基-5-(三氟甲氧基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
步骤1:(R)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇
在-78℃下，历经50分钟向三氟甲氧基苯(5.29mL)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(5.96mL)的四氢呋喃(80mL)溶液中加入仲丁基锂(32mL,1.4M溶液)。2小时后，历经15分钟加入冷却(-78℃)(R)-(+)-环氧丙烷(4.20mL)的四氢呋喃(20mL)溶液，然后历经20分钟加入三氟化硼乙醚络合物(1.89mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时后，加入H2SO4水溶液(0.3M,50mL)和水(10mL)。将混合物升温至室温后，将其用乙醚(2x 100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。蒸发残留物通过分离方法E(乙酸乙酯–庚烷)纯化。(产量1.40g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.24-7.44(m,4H),4.67(d,1H),3.80-3.92(m,1H),2.74(dd,1H),2.65(dd,1H),1.04(d,3H).
步骤2:2-((3R)-3-甲基-5-(三氟甲氧基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法B的程序由(R)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇(110mg)制备标题化合物。使用三氟化硼乙醚络合物代替氯化钛(IV)。(产量36mg).
1H NMR(CD3OD)δppm 7.31-7.16(m,3H),5.45(s,1H),4.12-4.02(m,0.25H),4.94-4.83(m,0.75H),3.70-3.54(m,4H),2.95-2.85(m,1H),2.59(dd,0.8H),2.48(dd,0.3H),1.40(d,2.4H),1.34(d,0.9H).
实施例50:2-((3R)-5-氟-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法B的程序由(R)-1-(2-氟苯基)丙-2-醇(170mg)制备标题化合物。使用三氟化硼乙醚络合物代替氯化钛(IV)。用庚烷研磨粗产物纯化标题化合物。(产量67mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.22-7.14(m,1H),7.05(d,1H),7.01-6.93(m,1H),5.43(s,1H),4.14-4.04(m,0.1H),3.93-3.83(m,0.9H),3.70-3.52(m,4H),2.93-2.83(m,1H),2.56(dd,0.9H),2.46(dd,0.1H),1.40(d,2.6H),1.33(d,0.5H).
实施例51:2-(5-乙氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
步骤1:5-乙氧基异色满-1-甲酸
将5-溴异色满-1-甲酸乙酯(1.0g,合成方法A1和A2)、碳酸铯(4.57g)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(332mg)、碘化亚铜(I)(134mg)和乙醇(10ml)的混合物在微波反应器中在160℃下加热。蒸发甲醇并将标题化合物采用分离方法B分离和纯化。(产量400mg)。
步骤2:2-(5-乙氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A2和A3的程序制备标题化合物，并且采用分离方法D(庚烷)纯化。(产量150mg).
1H NMR(CD3OD)δppm 7.11(t,1H),6.80(t,2H),4.11-4.26(m,1H),4.05(qd,2H),3.79(td,1H),3.51-3.66(m,4H),2.62-2.91(m,2H),1.40(t,3H).
实施例52:2-(5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
步骤1:4,4,4-三氟-1-(o-甲苯基)丁-2-醇
在0℃下，向2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(0.271g)的二氯甲烷/水(15/0.5mL)混合物中加入亚硝酸钠(0.166g)并将得到的黄色溶液在0℃下搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至-78℃并加入2-o-甲苯基乙醛(0.134g)然后加入四氯化锆(IV)。在-78℃下搅拌2hrs后，停止冷却并加入甲醇(3mL)和饱和的NaHCO3(10mL)溶液。将混合物用二氯甲烷萃取并将萃取液干燥并浓缩。将蒸发残留物(194mg)溶解在甲醇(3ml)中并将溶液冷却至0℃。加入硼氢化钠(44mg)并将反应混合物搅拌25分钟。将K2CO3-溶液(2M,5mL)加入到反应混合物中，5min后加入水(5mL)，并将得到的溶液用EtOAc萃取。将萃取液干燥并浓缩，并将残留物采用分离方法E(EtOAc/庚烷)纯化。(产量121mg)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.23-7.12(m,4H),4.26-4.17(m,1H),2.90(dd,1H),2.80(dd,1H),2.45-2.27(m,2H),2.34(s,3H),1.86(d,1H).
步骤2:2-(5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法B的程序由4,4,4-三氟-1-(o-甲苯基)丁-2-醇(121mg)制备标题化合物。使用三氟化硼乙醚络合物代替氯化钛(IV)。采用分离方法E(二氯甲烷-MeOH-NH4OH)纯化标题化合物。(产量11mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.13-7.04(m,2.6H),6.99-6.93(m,0.3H),5.47(s,1H),4.41-4.33(m,0.3H),4.15-4.07(m,0.7H),3.63-3.51(m,4H),2.87-2.46(m,4H),2.25(s,3H).
实施例53:2-((3S)-5-甲氧基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法E(采用2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-苯基)和分离方法G的程序由2-((3S)-5-溴-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(200mg)制备标题化合物。(产量16.3mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.10-7.24(m,1H),6.82-6.90(m,1.6H),6.78(d,0.4H),5.44(s,0.7H),4.05-4.15(m,0.3H),3.80-3.93(m,3.7H),3.53-3.70(m,4H),2.80-2.92(m,1H),2.31-2.50(m,1H),1.41(d,2.1H),1.34(d,0.9H).
实施例54:2-(5-(呋喃-3-基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
向2-(2-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(100mg)、双(三-叔丁基膦)钯(9mg)、呋喃-3-硼酸(80mg)和碳酸铯(202mg)的混合物加入乙二醇二甲醚(4ml)、乙醇(2ml)和水(1ml)。将反应混合物用N2脱气并在微波炉中在100℃下加热30min。通过应用方法J和G纯化标题化合物。(产量19mg).
1H NMR(CD3OD)δppm 7.60-7.67(m,1H),7.52-7.60(m,1H),7.10-7.33(m,3H),6.49-6.70(m,1H),4.18(ddd,1H),3.71-3.84(m,1H),3.55-3.67(m,4H),2.97-3.19(m,1H),2.64-2.81(m,1H).
实施例55:2-(5-(丙-1-炔-1-基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法C和分离方法F和G的程序由2-(2-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(100mg)制备标题化合物。(产量3.7mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.27(dd,1H),7.12(m,2H),5.34(s,0.2H),4.22(ddd,1H),3.83(ddd,1H),3.59(m,4H),2.94(m,2H),2.07(s,3H).
实施例56:1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)异色满-5-甲酰胺
将1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)异色满-5-腈(实施例5,75mg)、乙酰胺(39mg)、氯化锌(zink)(45mg)、THF(0.5ml)和水(0.5ml)的混合物在微波反应器中在320W下加热50秒。应用方法A纯化标题化合物。(产量15mg)。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.06(d,1H),7.57(d,1H),7.32(t,1H),5.17(s,1H),4.16-4.41(m,1H),3.75-4.03(m,1H),2.93-3.44(m,4H),2.77-2.93(m,2H).
实施例57:2-(3,7,8,9,10,10a-六氢-1H-环庚三烯并[de]异色烯-3-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A和分离方法F和G的程序由(6,7,8,9-四氢化-5H-苯并[7]轮烯-5-基)甲醇(300mg)制备标题化合物。(产量3mg)。
1H NMR(CDCl3)δppm 6.96-7.24(m,3H),5.32-5.48(m,1H),3.74-4.03(m,3H),3.39-3.60(m,4H),2.65-2.98(m,2H),1.84-2.11(m,2H),1.52-1.82(m,2H),1.19-1.42(m,2H).
实施例58:1-(1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)异色满-5-基)乙醇，慢洗脱的异构体
采用实施例13的程序由2-(2-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(300mg)制备标题化合物并应用分离方法G纯化。(产量2mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.48(d,1H),7.26(m,2H),5.06(q,1H),3.99(m,2H),3.74(s,4H),2.96(dt,1H),2.84(dt,1H),1.78(d,3H).
实施例59:2-(5,7-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A的程序由2-(2,4-二甲基苯基)乙醇(0,5g)制备标题化合物。使用分离方法I分离中间体5,7-二甲基异色满-1-甲酸并使用分离方法E纯化中间体5,7-二甲基异色满-1-甲酸甲酯。使用分离方法G分离标题化合物。(产量27mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 8.45(br.s.,1H),7.04(s,1H),6.85(s,1H),5.68(s,1H),4.11-4.19(m,1H),3.87-4.02(m,5H),2.76-2.88(m,1H),2.64-2.76(m,1H),2.20-2.35(m,6H).
实施例60:2-(7-溴-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A(在步骤A2中使用4-甲基苯磺酸的甲醇溶液)的程序由2-(4-溴-2-甲基苯基)乙醇(4,5g)制备标题化合物，并采用分离方法D用MTBE-庚烷作为溶剂进行分离。(产量242mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.29(s,1H),7.20(s,1H),6.32(br.s.,1H),5.28(s,1H),4.09(dt,1H),3.82(ddd,1H),3.63(dt,2H),3.18-3.27(m,2H),2.57-2.72(m,2H),2.20(s,3H).
实施例61:2-(7-甲氧基-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A3的程序由7-甲氧基-5-甲基异色满-1-甲酸甲酯(0.25g)制备标题化合物并采用分离方法G分离。(产量113mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 6.65-6.75(m,1H),6.54-6.65(m,1H),6.18(br.s.,1H),5.23(s,1H),3.98-4.25(m,1H),3.71-3.86(m,1H),3.66(s,3H),3.20-3.30(m,4H,H2O),2.52-2.72(m,2H),2.17(s,3H).
实施例62:2-(3,5-二甲基异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A3的程序由3,5-二甲基异硫代色满-1-甲酸甲酯(0.44g)制备标题化合物并采用分离方法G分离。(产量10mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 6.93-7.23(m,3H),3.38-3.68(m,5H),2.98-3.19(m,1H),2.48(dd,1H),2.19-2.37(m,3H).
实施例63:2-(5-溴-3-甲基异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A3的程序由5-溴-3-甲基异硫代色满-1-甲酸甲酯(0.5g,合成方法A1和A2)制备标题化合物并采用分离方法E分离。(产量72mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.53(d,1H),7.03-7.25(m,2H),3.47-3.69(m,5H),3.37-3.46(m,1H),2.57(dd,1H),1.17-1.46(m,3H).
实施例64:2-(5-甲基异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A3的程序由5-甲基-异硫代色满-1-甲酸甲酯(1.3g,合成方法F)制备标题化合物并采用分离方法D用EtOAc/EtOH作为溶剂分离。(产量110mg)。
1H NMR(CDCl3)δppm 6.90-7.17(m,3H),4.63(s,1H),3.52-3.75(m,4H),3.08-3.25(m,1H),2.80-3.02(m,3H).
实施例65:2-(5-溴异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
合成方法F
合成方法F1:2-((2-溴苯乙基)硫基)乙酸甲酯
将2-疏基乙酸甲酯(2.2g)、甲烷磺酸2-溴苯乙基酯(5.7g),2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂(3.7g)和THF(30ml)的混合物在环境温度下搅拌1.5hrs，分离方法A和E提供标题化合物(4.4g)。
合成方法F2:2-((2-溴苯乙基)硫基)-2-氯乙酸甲酯
将2-((2-溴苯乙基)硫基)乙酸甲酯(4.4g)、1-氯吡咯烷-2,5-二酮(2g)和四氯化碳(2.4g)的混合物在冰浴中搅拌2.5hrs，过滤并蒸发得到标题化合物(4.7g)。
合成方法F3:5-溴异硫代色满-1-甲酸甲酯
将2-((2-溴苯乙基)硫基)-2-氯乙酸甲酯(4.7g)、三氯化铝(2g)和DCM(15ml)的混合物在冰浴中搅拌并升温至环境温度并搅拌3.5hrs。分离方法B和E提供标题化合物(2.9g)。
合成方法F4:2-(5-溴异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法A3的程序由5-溴-异硫代色满-1-甲酸甲酯(0.5g)制备标题化合物并采用分离方法E和D分离(2-丙醇,产量21mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.52(dd,1H),7.02-7.19(m,2H),4.65(s,1H),3.77(td,1H),3.17-3.60(br.s.,4H),2.96-3.09(m,1H),2.75-2.95(m,2H).
实施例66:2-(5-溴-1-甲基异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用实施例11和A3的合成方法的程序由5-溴异硫代色满-1-甲酸甲酯(1.6g)制备标题化合物并采用分离方法E分离。(产量30mg).
1H NMR(CDCl3)δppm 7.46-7.56(m,1H),7.21-7.39(m,1H,CHCl3),7.02-7.16(m,1H),3.17-4.0(m,4H),2.70-3.10(m,3H),1.48-2.01(m,4H).
实施例67:2-(5,7-二溴-3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，盐酸盐
步骤1:5,7-二溴-3-乙基异色满-1-甲酸乙酯
在干燥微波管中装载二-μ-甲氧基双(1,5-环辛二烯)二铱(I)(5.0mg)、4,4'-二甲氧基-2,2'-二吡啶基(3.2mg)、双(频哪醇合)二硼(93mg)和2-(5-溴-3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(157mg,实施例43)，并将管用真空/N2循环冲洗数次。加入四氢呋喃(1mL)并将溶液在密闭管中加热至80℃。4小时后停止加热并将反应混合物浓缩。将蒸发残留物溶解在甲醇(6mL)中，并加入CuBr2的水(6mL)溶液。在密闭管中将得到的不均匀混合物加热至80℃。8小时后，将反应混合物冷却至室温并用乙醚萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过分离方法E(乙酸乙酯–庚烷)纯化蒸发残留物。(产量94mg)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.63-7.67(m,1H),7.55-7.58(m,0.33H),7.38-7.44(m,0.63H),5.31-5.36(m,0.11H)5.28-5-31(d,0.89H),4.19-4.38(m,2H),4.00-4.09(m,0.37H),3.50-3.60(m,0.63H),2.72-2.83(m,1H),2.56(ddd,0.64H),2.39(dd,0.36H),1.66-1.90(m,2H),1.30-1.36(m,3H),1.02-1.13(m,3H).
步骤2:2-(5,7-二溴-3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，盐酸盐，
采用合成方法A3合成标题化合物并采用盐形成方法A将其转化为HCl-盐。(产量60mg).
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.59(s,1.57H),10.08(s,0.36H),7.93-7.96(m,1H),7.59(d,0.19H),7.48-7.51(m,0.77H),5.92(br s,0.19H),5.90(br s,0.78H),3.84-4.00(m,4H),3.63-3.78(m,1H),2.74-2.84(m,1H),2.50-2.57(m,1H),1.61-1.77(m,2H),0.94-1.02(m,3H).
实施例68:2-5-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体，HCl盐
步骤1:1-(2-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-酮
在0℃下，向2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(27.1g,200mmol)的DCM(400ml)和水(50ml)溶液中加入NaNO2(15.43g,241mmol)并搅拌1h。然后冷却至-78℃然后加入2-(2-溴苯基)乙醛(20g,100mmol)和ZrCl4(30.4g,130mmol)并搅拌2h。将反应混合物用MeOH(30ml)淬灭。通过分离方法A和E纯化标题化合物。(产量13.0g).
步骤2:(1-(2-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-醇的对映异构体
在0℃下，向1-(2-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-酮(7.0g,24.9mmol)的MeOH(150ml)溶液中加入NaBH4(1.23g,32.3mmol)并在RT下搅拌1h。然后将反应混合物用MeOH淬灭并在减压下浓缩获得粗化合物。通过分离方法A、E和H纯化标题化合物。(产量1.6g的对映异构体-1和1.4g-对映异构体-2)。采用Chiralcel OD-H(4.6X250mm)5μ,己烷:2-PrOH:TFA(90:10:0.1),1ml/min，对映异构体-1显示tr＝5.67min和对映异构体-2显示tr＝9.57min。
步骤3:2-5-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体，HCl盐
通过合成方法B由乙基1-(2-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-醇的对映异构体-1(500mg)制备标题化合物并采用分离方法E分离。将得到的碱采用盐形成方法A(HCl的Et2O和DCM溶液作为溶剂)转化为HCl盐(产量192mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.73(br.s.,1.95H),10.26(br.s.,2.05H),7.70(重叠的dd,2H),7.20-7.42(重叠的m,4H),5.99(br.s,1.02H),5.98(br.s,0.98H),4.16-4.33(重叠的m,2H),3.81-3.96(m,8H),2.59-3.09(m,8H).
实施例69:2-(5-甲氧基-1-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
将乙醛酸乙酯(ethyl glyoxate)(50％甲苯溶液,11.66ml)和2-甲氧基苯乙醇(12.73ml)的溶液搅拌1hr得到2-羟基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯。通过1H NMR检测2-羟基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯的形成并将反应混合物用冰浴冷却并用吡啶(48.4ml)、4-二甲基氨基吡啶(0.44g)、乙酰氯(12.85ml)处理。在+7℃下搅拌1hr后，加入庚烷(50ml)并除去冰浴冷却，使反应混合物到达环境温度，然后过滤。将滤液用MTBE(3x 50ml)洗涤并将合并的溶剂用NaHCO3(饱和水溶液)、水和NaCl(饱和水溶液)洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。将有机物蒸发，加入甲苯并蒸发。将副产物和残留的溶剂蒸馏(0mbar-1mbar/72°-105℃)，并将残留物溶解在乙酸乙酯中，加入硅胶和活性炭，将溶液搅拌10分钟，并过滤。蒸发有机物得到2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯(12.3g)，其用于下一步骤。
在-20℃下，将2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯(12.3g)的二氯甲烷(415ml)溶液用AlCl3(5.5g)处理，并搅拌1hr。将AlCl3(5.5g)加入到溶液中并搅拌3.5hrs，倾入冰-水(400ml)中。应用分离方法A，然后将粗产物蒸馏(1-2mbar/120-130℃)得到5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯(5.1g)。
将NaH(0.68g)、5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯(1g)和DMF(10ml)的混合物在冰浴温度下搅拌2hrs。加入碘甲烷(2.6ml)并将混合物在环境温度下搅拌16hrs。采用分离方法A纯化中间体5-甲氧基-1-甲基异色满-1-甲酸乙酯(0.7g)并采用合成方法A步骤3的程序和分离方法D(乙醚)合成标题化合物。(产量0.1g).
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.10(tr,1H),6.83(dd,2H),6.08(s,1H),3.85(m,2H),3.77(s,3H),3.44–3.70(br m,2H),3.07–3.28(br s,2H),2.62(tr,2H),1.60(s,3H).
实施例70:2-(5-甲氧基异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法F的程序由甲烷磺酸2-甲氧基苯乙基酯(3.58g)制备标题化合物。使用分离方法E纯化标题化合物。(产量60mg).
1H NMR(CD3OD)δppm 7.11(t,1H),6.84(d,1H),6.73(d,1H),3.82(s,3H),3.46-3.66(m,4H),3.03-3.17(m,2H),2.75-2.87(m,2H).
实施例71:2-((3R)-5-甲氧基-1,3-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
将NaH(0.17g),(3R)-5-甲氧基-3-甲基异色满-1-甲酸乙酯(0.3g)和DMF(7ml)的混合物在冰浴温度下搅拌2hrs。加入碘甲烷(0.7ml)并将混合物在环境温度下搅拌16hrs。采用分离方法A纯化中间体(3R)-5-甲氧基-1,3-二甲基异色满-1-甲酸乙酯(0.4g)并采用合成方法A步骤3和分离方法E(EtOAc/DCM/三乙胺10/20/1)的程序合成标题化合物。(产量0.3g).
1H NMR(CDCl3)δppm 7.01–7.24(m,2H),6.71–6.76(m,1H),3.97-4.24(m,1H),3.80–3.84(m,3H),3.37–3.77(br,3H),2.77–2.90(m,1H),2.32–2.42(m,1H),1.77(d,3H),1.35-1.41(m,3H),1.24–1.29(m,1H).
实施例72:2-(5-(2,2,2-三氟乙基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
步骤1:2-(2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)环氧乙烷
将溴-2-(2,2,2-三氟乙基)苯(0.5g)溶解在脱气的甲苯中并加入三丁基(乙烯基)锡(0.67mL)、Pd2(dba)3(0.096g)和三-叔丁基膦(0.25mL,1M溶液)。将反应混合物加热至40℃。4小时后停止加热并加入乙醚和戊烷的1:1溶液(10ml)，然后加入氟化钾(1.0g)。将混合物搅拌30分钟后，将其通过硅胶垫层过滤，并将滤液在500mbar真空下逐渐地浓缩。将蒸发残留物通过柱色谱法(乙醚–戊烷)纯化，并将包含产物的流分通过House真空蒸馏浓缩。将包含甲苯的蒸发残留物(0.389g)和期望的苯乙烯产物溶解在二氯甲烷(12mL)中，并加入3-氯过氧苯甲酸(0.70g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后。将其稀释在二氯甲烷(20mL)中，并加入Na2SO3的溶液(10mL,1M)。将两相混合物搅拌30分钟并将相分离。将水相用二氯甲烷(3x 10mL)萃取。合并所有的有机相，用饱和的NaHCO3-溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩(300mbar压力)。将蒸发残留物通过分离方法E(乙醚–戊烷)纯化。(产量220mg)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.26-7.38(m,4H),4.01-4.07(m,1H),3.42-3.69(m,2H),3.17(dd,1H),2.69(dd,1H).
步骤2:2-(2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)乙醇
将烧瓶中装载Pd(0)EnCat 30NP(0.136g,使用前用乙醇和乙酸乙酯洗涤)并加入2-(2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)环氧乙烷(0.110g)的乙酸乙酯(1.5mL)溶液，然后加入三乙胺(0.33mL)和甲酸(90μL)。将混合物在室温下搅拌26小时后，将其过滤。将沉淀物用乙酸乙酯洗涤并将滤液浓缩。通过分离方法E(乙酸乙酯–庚烷)纯化蒸发残留物。(产量70mg)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.19-7.34(m,4H),3.87(td,2H),3.50(q,2H),2.96(t,2H).
步骤3:2-(5-(2,2,2-三氟乙基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
采用合成方法B的程序由2-(2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)乙醇(70mg)合成标题化合物。使用三氟化硼乙醚络合物代替氯化钛(IV)。(产量53mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.16-7.28(m,3H),5.40(s,0.1H,可交换的质子),4.23(ddd,1H),3.84(ddd,1H),3.46-3.66(m,5H),3.46-3.53(m,1H),2.99(ddd,1H),2.80(dt,1H).
实施例73:2-((3R)-5-乙基-1,3-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
合成方法G
将NaH(0.39g)、(3R)-5-乙基-3-甲基异色满-1-甲酸乙酯(0.6g)和DMF(7ml)的混合物在冰浴温度下搅拌2hrs。加入碘甲烷(1.5ml)并将混合物在环境温度下搅拌16hrs。用分离方法A纯化中间体(3R)-5-乙基-1,3-二甲基异色满-1-甲酸乙酯(0.5g)并采用合成方法A步骤3和分离方法E(EtOAc/DCM/三乙胺10/20/1)的程序合成标题化合物。(产量0.06g)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.30–7.07(m,3H),4,89(br,1H),3.81–4.10(M,1H),2.47–2.77(m,4H),1.73–1.83(d,3H),1.38(tr,3H),1.21(td 3H).
实施例74:2-(5-甲基-3-(甲氧基甲基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
通过合成方法A由3-(甲氧基甲基)-5-甲基异色满-1-甲酸乙酯(200mg)制备标题化合物并通过分离方法D分离。(产量134mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.00-7.14(m,3H),5.45(s,1H),3.96(dd,1H),3.50-3.67(m,6H),3.40-3.46(m,3H),2.63-2.74(m,2H),2.24(s,3H).
实施例75:1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5-甲基异色满-7-醇，氢溴酸盐
将2-(7-甲氧基-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(实施例61,100mg)溶解在氢溴酸(1.5mL,47w-％在水中)中并将混合物加热回流，5.5小时后，将混合物冷却至室温。将溶剂蒸发并将蒸发残留物用乙醇研磨获得标题化合物。(产量27mg)。
1H NMR(D2O)δppm 6.84(d,1H),6.57(d,1H),5.76(s,1H),4.06(t,2H),4.00(s,4H),2.74(t,2H),2.23(s,3H).
实施例76:1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3-乙基异色满-5-醇，盐酸盐
步骤1:3-乙基-5-羟基异色满-1-甲酸甲酯
向5-溴-3-乙基异色满-1-甲酸乙酯(500mg)和KOH(358mg)的混合物中加入二氧六环(4.5ml)和水(1.5ml)。加入2-二-叔丁基-丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′.三异丙基-1′,1′-联苯(38mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和Pd2(dba)3(73mg)，然后将混合物在100℃下加热2.5h。反应后将反应混合物蒸发至干并直接用于下一步骤。
将反应粗品溶解在MeOH(15ml)中。加入三甲基氯硅烷(5.9ml)，并将反应混合物在rt下搅拌过夜。将混合物蒸发至干。通过分离方法E纯化标题化合物。(产量90mg).
步骤2:1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3-乙基异色满-5-醇，盐酸盐
将3-乙基-5-羟基异色满-1-甲酸甲酯(90mg)溶解在二氯甲烷(1mL)中并加入3,4-二氢-2H-吡喃(52μL)和p-甲苯磺酸吡啶盐(9.6mg)。28小时后，加入更多的3,4-二氢-2H-吡喃(102μL)和p-甲苯磺酸吡啶盐(10mg)并将混合物搅拌另外24小时。然后加入3,4-二氢-2H-吡喃(200μL)并将混合物搅拌过夜，然后将其用乙醚(5ml)稀释并用饱和的NaHCO3-溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(乙酸乙酯–庚烷)纯化蒸发残留物，获得37mg的油状物，将其采用合成方法A3转化为2-(3-乙基-5-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(13mg)。将该程序的粗产物溶解在甲醇(1ml)中并加入HCl的乙醚溶液(2M,39μL)。2.5小时后，将反应混合物浓缩并将残留物溶取在水(10mL)中。将溶液用乙酸乙酯洗涤，并将水层在冷冻干燥器中浓缩获得标题化合物。(产量6mg).
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.43(s,1.3H),9.92(s,0.45H)9.80(s,0.9H),7.03-7.14(m,1H),6.78-6.88(m,1H),6.58-6.70(m,1H),5.78(s,0.11H),5.75(s,0.61H),3.84-3.93(m,4H),3.61-3.74(m,1H),2.77(d,1H),2.28-2.44(m,1H),1.53-1.76(m,2H),0.92-1.03(m,3H).
实施例77:2-(5-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)甲基-异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2
步骤1:(R)-4,4,4-三氟-1-(2-甲氧基苯基)丁-2-醇
在0℃下，向4,4,4-三氟-1-(2-甲氧基苯基)丁-2-酮(6g,25.8mmol,如实施例52,步骤1合成的)的MeOH(100ml)溶液中加入NaBH4(1.47g,38.7mmol)并在RT搅拌1h。然后将反应混合物用MeOH淬灭并在减压下浓缩获得粗化合物。通过分离方法A、E和H纯化标题化合物，产量(1.7g)。采用Chiralpak 1A(4.6X250mm)5μ,己烷:2-PrOH:TFA(90:10:0.1),1ml/min，该对映异构体显示tr＝12.8min。
步骤2:2-(5-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2
通过合成方法G由4,4,4-三氟-1-(2-甲氧基苯基)丁-2-醇的对映异构体-2(900mg)制备标题化合物并通过分离方法E分离。(产量30mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.14-7.26(m,2H),6.85(t,1H),5.46(s,1H),4.06(dd,1H),3.81-3.88(m,3H),3.48-3.69(m,4H),2.93(dd,1H),2.45-2.70(m,2H).
实施例78:2-(1,5-二甲基异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
分别使用1,5-二甲基异硫代色满-1-甲酸乙酯和合成方法A步骤3和分离方法D(乙醚)、E(EtOAc/DCM/三乙胺10/18/1)和D(乙醚/庚烷)的程序合成标题化合物。(产量0.06g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.04(m,3H),5.91(s,1H),3.45–3.70(br,2H),3.18–3.30(br,2H),3.03–3.12(m,1H),2.92–2.81(m,3H),2.20(s,3H),1.77(s,3H).
实施例79:2-(5-(三氟甲氧基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，HCl盐
采用合成方法B(使用三氟化硼乙醚络合物代替氯化钛(IV)并且只有1/3的中间体5-(三氟甲氧基)异色满-1-甲酸乙酯用于最后步骤)的程序由1-(2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙醇(2,2g)制备标题化合物。将得到的碱使用盐形成方法A(HCl的Et2O和DCM溶液作为溶剂)转化为HCl盐(产量192mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.64(s,2H),7.27-7.56(m,3H),5.94(s,1H),4.17(dt,1H),3.83-3.96(m,1H),3.90(br.s,4H),2.75-2.99(m,2H).
实施例80:2-(3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-1，HCl盐
采用分离方法L由实施例8的化合物(500mg)制备标题化合物，较快洗脱的对映异构体(138mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.26(d,2H),7.06(t,1H),5.76(s,1H),4.14-4.25(m,1H),3.89-4.02(m,5H),2.79-3.02(m,2H),2.68(q,2H),1.22(t,3H).
实施例81:2-(3-(2-氟乙基)-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，HCl盐
步骤1:1-(2-(苄基氧基)戊-4-烯基)-2-甲基苯
在0℃下，向NaH(4.9g,127.8mmol)的THF(150ml)混悬液中加入1-o-甲苯基戊-4-烯-2-醇(15g的THF溶液,85.22mmol)，搅拌30min。然后在0℃下加入苄基溴(17.85g,102.2mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌16h。然后用冰冷的H2O淬灭并在减压下浓缩获得粗化合物。将标题化合物通过分离方法-A和E分离。(产量13.0g)。
步骤2:3-(苄基氧基)-4-o-甲苯基丁醛
在-78C下，向1-(2-(苄基氧基)戊-4-烯基)-2-甲基苯(5.0g,18.72mmol)的DCM(100ml)溶液中通入O3气体3h。在-78℃下将反应混合物用TEA(5ml)淬灭，并在室温下搅拌5h。将标题化合物通过分离方法A和E纯化。(产量2.0g)。
步骤3:3-(苄基氧基)-4-o-甲苯基丁-1-醇
在0℃下，向3-(苄基氧基)-4-o-甲苯基丁醛(4.0g,14.81mmol)的MeOH(50ml)溶液中加入NaBH4(1.13g,29.62mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用水淬灭并在减压下浓缩，获得粗化合物。将标题化合物通过分离方法A和E纯化。(产量3.0g)。
步骤4:1-(2-(苄基氧基)-4-氟丁基)-2-甲基苯
在0℃下，向3-(苄基氧基)-4-o-甲苯基丁-1-醇(3.0g,11.11mmol)的DCM(50ml)的溶液中加入DAST(2.9ml,22.22mmol)并在室温下搅拌5h。然后冷却至0℃并用NH4Cl(10ml)淬灭。将标题化合物通过分离方法A和E纯化。(产量1.5g).
步骤5:4-氟-1-o-甲苯基丁-2-醇
在氮气下，向1-(2-(苄基氧基)-4-氟丁基)-2-甲基苯(3.0g,11.03mmol)的MeOH(50ml)溶液中加入10％Pd/C(0.3g)，并在40psi下搅拌5h。将反应混合物通过Celite过滤并在减压下浓缩获得粗化合物。将标题化合物通过分离方法E纯化。(产量1.5g).
步骤6:3-(2-氟乙基)-5-甲基异色满-1-甲酸乙酯
通过合成方法A由4-氟-1-o-甲苯基丁-2-醇(3.0g,16.48mmol)制备标题化合物并通过分离方法A和E纯化(产量1.0g)。
步骤7:2-(3-(2-氟乙基)-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，HCl盐
通过合成方法A和盐形成方法A由3-(2-氟乙基)-5-甲基异色满-1-甲酸酯(200mg)制备标题化合物并通过分离方法D分离。(产量50mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.15-7.34(m,2H),7.01-7.12(m,1H),5.83(s,1H),4.53-4.81(m,2H),3.94-4.10(m,5H),2.30(s,3H),2.79-2.94(m,1H),2.59-2.79(m,1H),1.98-2.27(m,2H).
实施例82:2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体
采用分离方法L由实施例17的化合物(160mg)制备标题化合物，较快洗脱的对映异构体,(77mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.54(br.s,2H),7.27(t,1H),6.99(d,1H),6.85(d,1H),5.83(br.s.,1H),4.10-4.17(m,1H),3.87(br.s,4H)3.82-3.86(m,1H),3.81(s,3H),2.65-2.81(m,2H).
实施例83:2-5-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2，HCl-盐
通过合成方法B由乙基1-(2-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-醇的对映异构体-2(500mg,实施例68,步骤2)制备标题化合物并通过分离方法E分离。将得到的碱使用盐形成方法A(HCl的Et2O和DCM溶液作为溶剂)转化为HCl盐(产量290mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.61(br.s.,1.24H),10.50(br.s,0.76H),7.61-7.79(重叠的m,1H),7.21-7.39(重叠的m,2H),5.98(br.s,0.62H),5.97(bs.s,0.38H),4.24(dd,1H),3.83-3.95(m,4H),2.60-3.08(m,4H).
实施例84:2-(3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，HCl盐
步骤1:1-(2-(苄基氧基)-4,4-二氟丁基)-2-甲基苯
在0℃下，向3-(苄基氧基)-4-o-甲苯基丁-1-醇(10g,37.04mmol,实施例81,步骤3)的DCM(100ml)溶液中加入DAST(10ml,Wt/V)并在室温下搅拌5h。然后冷却至0℃并用NH4Cl(50ml)萃取。将标题化合物通过分离方法A和E纯化。(产量7.0g)。
步骤2:4,4-二氟-1-o-甲苯基丁-2-醇
在氮气下，向1-(2-(苄基氧基)-4,4-二氟丁基)-2-甲基苯(10g,34.48mmol)的MeOH(150ml)溶液中加入10％Pd/C(1.0g)，并在40psi搅拌5h。将反应混合物通过Celite过滤并在减压下浓缩获得粗化合物。将标题化合物通过分离方法E纯化。(产量6.0g)。
步骤3:3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基异色满-1-甲酸乙酯
通过合成方法A由4,4-二氟-1-o-甲苯基丁-2-醇(5.0g,25.0mmol)制备标题化合物并通过分离方法A和E纯化。(产量1.5g)。
步骤4:2-(3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，HCl盐
通过合成方法A和盐形成方法A由3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基异色满-1-甲酸乙酯(200mg)制备标题化合物并通过分离方法D分离。(产量130mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.15-7.31(m,2H),7.05(d,1H),6.03-6.30(m,1H),5.83(s,1H),4.09(ddd,1H),3.96-4.04(m,4H),2.86(dd,1H),2.73(dd,1H),2.19-2.40(m,5H).
实施例85:2-(7-甲氧基-3,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
在-78℃下，将2-溴-5-甲氧基甲苯(2g)和THF(10ml)的混合物用正丁基锂(2.5M庚烷溶液8.8ml)处理，并搅拌15min然后加入环氧丙烷(0.9ml)的THF(5ml)溶液。在-78℃下搅拌30min后，将反应混合物升至环境温度，并将中间体1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙-2-醇分别采用分离方法A和E(EtOAc/庚烷)纯化。将2,2-二乙氧基乙酸乙酯(0.6ml)、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙-2-醇(0.5g)和DCE(4ml)的混合物在冰浴温度下搅拌，并加入三氟化硼乙醚络合物(0.7ml)，然后回流4hrs。将中间体7-甲氧基-3,5-二甲基异色满-1-甲酸乙酯(0.05g)分别采用分离方法B和E(乙酸乙酯/庚烷)纯化。采用合成方法A步骤3和分离方法D(乙醚/庚烷)的程序合成标题化合物。(产量0.01g).
1H NMR(CDCl3)δppm 6.74(dd,2H),5.45(d,1h),3.83–3.92(m,1H),3.75(d,3H),3.40–3.71(br,3H),2.368–2.68(m,2H),2.2(s,3H),1.37(dd,3H).
实施例86:2-((3)-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2，盐酸盐
步骤1:(4,4,4-三氟-1-o-甲苯基丁-2-醇的对映异构体
在0℃下，向4,4,4-三氟-1-o-甲苯基丁-2-酮(7.0g,32.4mmol,实施例52步骤1)的MeOH(150ml)溶液中加入NaBH4(1.84g,48.6mmol)并在RT下搅拌1h。然后将反应混合物用MeOH淬灭并在减压下浓缩，获得粗化合物。将标题化合物通过分离方法A、E和H纯化。产量(1.4g)。采用ChiralcelOD-H(4.6X250mm)5μ,己烷:2-PrOH:TFA(90:10:0.1),1ml/min，对映异构体显示tr＝7.0min。
步骤2:2-((3)-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2，盐酸盐
如实施例52那样由4,4,4-三氟-1-o-甲苯基丁-2-醇(1.19g)的对映异构体-2合成标题化合物并根据盐形成方法A转化为HCl盐。(产量74mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.52(br s,1.5H),10.13(br.s,2H),7.16-7.29(m,2H),7.05-7.13(m,1H),5.93(s,0.75H),5.89(s,0.22H),4.14-4.28(m,1H),3.83-3.93(m,4H),2.61-2.91(m,4H),2.23(s,3H).
实施例87:2-(5-(甲硫基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
步骤1:3,4-二氢-5-(甲硫基)-1H-异色烯-1-甲酸乙酯
将5-溴异色满-1-甲酸乙酯(合成方法A1和A2,0.5g,1.75mmol)、NaSMe(0.18,3.3mmol)和CuBr(0.435g,1.8mmol)的DMF(10ml)溶液在微波辐射下加热至90℃，反应15min。将标题化合物通过分离方法D和E纯化。(产量100mg)。
步骤2:2-(5-(甲硫基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
通过合成方法A由5-(甲硫基)异色满-1-甲酸乙酯(490mg)制备标题化合物并通过分离方法G分离。(产量380mg)。
1H NMR(CDCl3)ppm 7.17-7.22(m,2H),7.08-7.13(m,1H),5.44(s,1H),4.24(ddd,1H),3.89(ddd,1H),3.45-3.82(m,4H),2.70-2.93(m,2H),2.46(s,3H).
实施例88:2-((3)-5-溴-3-丙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2，盐酸盐
步骤1:1-(2-溴苯基)戊-2-醇的对映异构体-2
在0℃下，向2-(2-溴苯基)乙醛(16g,80.8mmol)的THF(100ml)溶液中加入丙基溴化镁(48ml(2.0M)的THF溶液),97mmol)，然后在室温下搅拌5h。将反应混合物用氯化铵淬灭然后将标题化合物通过分离方法A、E和H纯化。(产量740mg)。采用Chiralcel OD-H(4.6X250mm)5μ,己烷:2-PrOH:TFA(90:5:0.1),1ml/min，该对映异构体-2显示tr＝5.70min。
步骤2:2-((3)-5-溴-3-丙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体，盐酸盐
采用合成方法B和盐形成方法A的程序由1-(2-溴苯基)戊-2-醇的对映异构体-2(1.0g)合成标题化合物(产量510mg)。使用三氟化硼乙醚络合物代替氯化钛(IV)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.73(br s,1.8H),10.16(br s,0.1H),7.70-7-63(m,1H),7.21-7.34(m,2H),5.92(br s,1H),3.78-3.94(m,5H),2.78-2.88(m,1H),2.61(dd,1H),1.59-1.72(m,2H),1.35-1.57(m,2H),0.93(m,3H).
实施例89:2-(-3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2盐酸盐
步骤1:1-(2-(苄基氧基)-4,4-二氟丁基)-2-甲基苯的对映异构体
用分离方法H将外消旋的1-(2-(苄基氧基)-4,4-二氟丁基)-2-甲基苯(实施例84,步骤2)分离成对映异构体(保留时间8.6min,1ml/min,ChiralcelOJ-H,4.6x250mm,90:10:0.1己烷:iPrOH:TFA)(产量4.0g).
步骤2:2-(-3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2，盐酸盐
采用合成方法A3和盐形成方法A的程序由(3)-3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基异色满-1-甲酸乙酯的对映异构体-2(250mg)合成标题化合物。(产量100mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.67(s,2H),7.09-7.23(m,3H),6.14-6-45(tt,1H),5.93(s,1H),3.97-4.08(m,1H),3.85-3.92(m,4H),2.81(dd,1H),2.63-2.74(m,1H),2.24-2.37(m,2H),2.23(s,3H).
实施例90:2-(5-(二氟甲氧基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，盐酸盐
采用合成方法A3和盐形成方法A的程序由5-(二氟甲氧基)异色满-1-甲酸乙酯(220mg)合成标题化合物。(产量180mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.41(s,2H),7.38(t,1H),7.27(t,1H),7.22(d,1H),7.15(d,1H),5.85(s,1H),4.14(td,1H),3.83-3.95(m,5H),2.72-2.90(m,2H).
实施例91:2-((3R)-3-乙基-5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
通过合成方法E(采用2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯，回流)和A由(R)-5-溴-3-乙基异色满-1-甲酸乙酯(700mg)制备标题化合物。C-O偶联反应(E)得到游离酸，在最后步骤之前将进一步甲基化(合成方法A)。通过浓缩反应混合物获得标题化合物。(产量169mg).
1H NMR(CD3OD)δppm 7.00-7.22(m,1H),6.76-6.85(m,2H),5.38(s,1H),3.82(s,3H),3.45-3.71(m,4H),2.82(dd,1H),2.41(dd,1H),1.53-1.81(m,2H),0.95-1.12(m,3H).
实施例92:2-(5-氯异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-1，HCl盐
用分离方法L由实施例8化合物(500mg)制备标题化合物,较快洗脱的对映异构体,(43mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.50(br.s,2H),7.51(d,1H),7.35(t,1H),7.25(d,1H),5.86(br.s.,1H),4.13-4.22(m,1H),3.83-3.99(m,5H),2.78-2.96(m,2H).
实施例93:2-((3R)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，盐酸盐
步骤1:(R)-1-(2-溴苯基)丙-2-醇
在0℃下，向1-(2-溴苯基)丙烷-2-酮(30g,140mmol)的MeOH(100ml)溶液中加入NaBH4(6.09g,210mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用水淬灭并在减压下浓缩获得粗化合物。通过分离方法A、E和M纯化标题化合物(产量28.0g)。采用Chiralcel OD-H(4.6X250mm)5μ,己烷:2-PrOH:TFA(90:5:0.1),1ml/min，该对映异构体-1显示tr＝7.86min。
步骤2:(3R)-5-溴-3-甲基异色满-1-甲酸乙酯
通过合成方法A1和A2由R-2-(2-溴苯基)制备标题化合物并通过分离方法A和E纯化。(产量2.0g)
步骤3:(3R)-5-羟基-3-甲基异色满-1-甲酸乙酯
在室温下，向(3R)-5溴-3-甲基异色满-1-甲酸乙酯(2.0g,5.95mmol)的二氧六环(50ml)和水(10ml)溶液中加入KOH(1.37g,35.7mmol)、四甲基二叔丁基XPhos(0.28g,0.06mmol)和Pd2(dba)3(0.06g,0.06mmol)。然后将反应混合物用N2脱气三次并在100℃下搅拌16h。将反应混合物用MeOH淬灭并在减压下浓缩获得粗化合物。将粗品溶解在EtOH(80ml)中，加入H2SO4(1.0ml)然后在80℃下搅拌5h。将溶剂蒸发除去得到粗化合物。通过分离方法A和E纯化标题化合物。(产量100mg)。
步骤4:(3R)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基异色满-1-甲酸乙酯
向(3R)-5溴-3-甲基异色满-1-甲酸乙酯(0.25g,1.05mmol)的DMF(5.0ml)溶液中加入K2CO3(0.184g,1.35mmol)。然后在室温下用二氟一氯-甲烷气体冲洗2h并在50℃搅拌4h。将反应混合物用水淬灭。通过分离方法A和E纯化标题化合物。(产量40mg)。采用Chiralcel OD-H(4.6X250mm)5μ,己烷:2-PrOH:TFA(90:5:0.1),1ml/min，该对映异构体-1(即(R)显示tr＝4.71min.
步骤5:2-((3R)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，盐酸盐
采用合成方法A3和盐形成方法A的程序由(3R)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基异色满-1-甲酸乙酯(250mg)合成标题化合物。(产量200mg).
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.81(s,1.75H),10.22(s,0.14H),7.36(t,1H),7.29(t,1H),7.17-7.23(m,2H),5.98(s,0.07H),5.96(s,0.88H),3.84-4.00(m,5H,与H2O信号重叠),2.81-2.92(m,1H),2.57(dd,0.89H),2.45(dd,0.09H),1.36(d,2.65H),1.33(d,0.29H).
实施例94:2-(5-溴-3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体
步骤1:1-(2-溴苯基)丁-2-醇的对映异构体
在0℃下，向2-(2-溴苯基)乙醛(15g,75.37mmol)的THF(100ml)溶液中加入丙基溴化镁(1.0M的THF溶液)(15.13g,113.6mmol)然后在RT下搅拌3h。将反应混合物用氯化铵淬灭然后通过分离方法A、E和M纯化标题化合物。(产量7.0g)。采用Chiralcel OJH(4.6X250mm)5μ,己烷:乙醇(98:02),1ml/min，该对映异构体显示tr＝13.6min。
步骤2:2-(-5-溴-3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体
通过合成方法A由3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基异色满-1-甲酸乙酯的对映异构体(500mg)制备标题化合物并通过分离方法E分离。(产量470mg).
1H NMR(CD3OD)δppm 7.44-7.58(m,1H),7.24(d,1H),7.00-7.16(m,1H),5.39(s,1H),3.49-3.73(m,5H),2.82-2.90(m,1H),2.42-2.64(m,1H),1.54-1.82(m,2H),0.92-1.12(m,3H).
实施例95:2-(5-氯异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-1，HCl盐
通过分离方法L由实施例2(130mg)制备标题化合物，较快洗脱的对映异构体,(28mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.44(br.s.,2H),7.61-7.77(m,1H),7.17-7.34(m,2H),5.85(br.s.,1H),4.08-4.22(m,1H),3.81-4.03(m,5H),2.70-2.93(m,2H).
实施例96:2-(3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2
通过分离方法L由实施例8的化合物(500mg)制备标题化合物，较慢洗脱的对映异构体,(110mg)。
1H NMR(CD3OD)δppm 7.26(d,2H),7.06(t,1H),5.76(s,1H),4.14-4.25(m,1H),3.89-4.02(m,5H),2.79-3.02(m,2H),2.68(q,2H),1.22(t,3H).
实施例97:2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2，HCl盐
通过分离方法L由实施例17的化合物(160mg)制备标题化合物,较慢洗脱的对映异构体,(77mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.45(br.s,2H),7.27(t,1H),6.99(d,1H),6.83(d,1H),5.81(br.s.,1H),4.10-4.17(m,1H),3.87(br.s,4H)3.82-3.86(m,1H),3.81(s,3H),2.65-2.80(m,2H).
实施例98:2-(1-甲基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
将NaH(0.18g)、1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-甲酸甲酯(0.5g)和DMF(2ml)、甲苯(2ml)和THF(6ml)的混合物在冰浴温度下搅拌，加入碘甲烷(0.7ml)并将混合物在环境温度下搅拌3hrs。通过分离方法A和E(EtOAc/庚烷)纯化中间体1-甲基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-甲酸甲酯(0.3g)，并采用合成方法A步骤3和分离方法E(EtOAc/DCM/三乙胺10/20/1)的程序合成标题化合物。(产量0.1g)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.77(td,2H),7.41–7.53(m,3H),7.21(dd,1H),5.14(q,2H),4.92(br,1H),3.14-4.19(br,4H),1.90(s,3H).
实施例99:2-(5-(二氟甲基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，盐酸盐
步骤1:5-(二氟甲基)异色满-1-甲酸乙酯
向5-甲酰基异色满-1-甲酸乙酯(200mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入二乙氨基三氟化硫(275mg)并将溶液在室温下搅拌22小时。将溶剂蒸发并通过分离方法E(EtOAc-庚烷)纯化粗产物。(产量153mg)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.53(d,1H),7.46(d,1H),7.24-7.33(m,1H),6.72(t,1H),5.36(s,1H),4.21-4.38(m,3H),4.01-4.11(m,1H),2.90-3.06(m,2H),1.32(t,3H).
步骤2:2-(5-(二氟甲基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，盐酸盐
采用合成方法A3和盐形成方法A的程序由5-(二氟甲基)异色满-1-甲酸乙酯(153mg)合成标题化合物(产量87mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.51(br.s,2H),7.58(t,1H),7.42-7.48(m,2H),7.21(t,1H),5.93(s,1H),4.11-4.20(m,1H),3.82-3.94(m,5H),2.87-3.11(m,2H).
实施例100:2-(5-氯异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2，HCl盐
通过分离方法L由实施例8的化合物(500mg)制备标题化合物，较慢洗脱的对映异构体,(40mg)
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.50(br.s,2H),7.51(d,1H),7.35(t,1H),7.25(d,1H),5.86(br.s.,1H),4.13-4.22(m,1H),3.83-3.99(m,5H),2.78-2.96(m,2H).
实施例101:2-(5-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2，HCl盐
通过分离方法L由实施例2的化合物(130mg)制备标题化合物，较慢洗脱的对映异构体,(22mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.44(br.s.,2H),7.61-7.77(m,1H),7.17-7.34(m,2H),5.85(br.s.,1H),4.08-4.22(m,1H),3.81-4.03(m,5H),2.70-2.93(m,2H).
实施例102:2-(1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，盐酸盐
在0℃下，向1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-醇(100mg)的乙腈(3mL)溶液中加入碘化锌(II)(86mg)并将混悬液在0℃下搅拌10分钟。加入三甲基氰硅(672μL)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和的NaHCO3溶液(10mL)并将混合物用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂获得110mg 1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-腈，将其与乙二胺单-p-甲苯磺酸盐(157mg)混合，并将混合物加热至200℃。3小时后，将反应混合物冷却至室温并溶取在二氯甲烷(10ml)和NaHCO3水溶液(1:1饱和溶液/水)的混合物中。分离相并将水相用二氯甲烷(5mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。通过分离方法E(aq.NH3-MeOH-二氯甲烷)纯化蒸发残留物。使用盐形成方法A将得到的2-(1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑转化为标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.56(s,2H),7.99(d,1H),7.91(d,1H),7.53-7.62(m,2H),7.41(d,2H),6.25(s,1H),5.22(AB q,2H),3.90-4.05(m,4H).
实施例103:2-(1-甲基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体
通过分离方法H由实施例98的化合物(1.2g)制备标题化合物，较慢洗脱的对映异构体,(10mg)
1H NMR(CDOD3)δppm 7.81(dd,1H),7.77(d,1H),7.41–7.53(m,3H),7.24(dd,1H),5.14(s,2H),4.76-4.84(m,4H,甲醇),1.85(s,3H).
实施例104:2-(3-甲基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，盐酸盐
在-78℃下，历经25分钟向3-甲基苯并[de]异色烯-1(3H)-酮(1.38g)的二氯甲烷(34mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(10.5mL,20％甲苯溶液)。2小时后加入10％柠檬酸水溶液(20mL)并将混合物在室温下搅拌25分钟。向得到的混悬液中加入水(20mL)和二氯甲烷(20mL)并将层分离。将水相用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将在冰箱固化的蒸发残留物用庚烷通过研磨纯化。将得到的3-甲基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-醇(0.92g,非对映异构体的混合物)溶解在二氯甲烷(16mL)中并冷却至0℃。加入三甲基氰硅烷(1.71mL)，然后加入三氟化硼三乙醚合物(1.14mL)。1.5小时后，加入饱和的NaHCO3溶液(10mL)并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过用庚烷研磨纯化蒸发残留物获得0.68g的3-甲基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-腈(非对映异构体的混合物)。
将3-甲基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-腈(100mg)与乙二胺单-p-甲苯磺酸盐(111mg)混合，并将混合物加热至200℃。3小时后，将反应冷却至室温。通过使用中性氧化铝的柱色谱法(乙酸乙酯–庚烷)纯化获得11mg的2-(3-甲基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，将其使用盐形成方法A转化为标题化合物。(产量10mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.76(s,1H),10.25(s,0.5H),7.88-8.05(m,2H),7.52-7.66(m,2H),7.30-7.52(m,2H),6.30(s,0.3H),6.27(s,0.6H),5.35(q,0.6H),3.92(q,0.3H),3.86-4.08(m,4H),1.74(d,2H),1.66(d,1H).
实施例105:2-(3-乙基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，盐酸盐
在-78℃下，向3-乙基苯并[de]异色烯-1(3H)-酮(0.55g)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(2.19mL,20％甲苯溶液)。3小时后，加入10％柠檬酸水溶液(10mL)并将混合物在室温下搅拌15分钟。将相分离并将水相用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。将合并有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(乙酸乙酯–庚烷)纯化蒸发残留物，获得3-乙基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-醇(0.22g,非对映异构体的混合物)，将其溶解在二氯甲烷(5mL)中。将溶液冷却至0℃并加入三甲基氰硅烷(0.39mL)，然后加入三氟化硼三乙醚合物(0.26mL)。2.5小时后加入饱和的NaHCO3溶液(10mL)并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将包含3-乙基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-腈(170mg)的非对映异构体的混合物的蒸发残留物与二氧六环(2mL)混合，加入10％NaOH水溶液(1.6mL)并将混合物加热至回流。13小时后，将反应混合物冷却至室温并加入水(10mL)和二氯甲烷(10ml)。将水相用4M HCl酸化并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将包含3-乙基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-甲酸的蒸发残留物(80mg)使用合成方法A2和A3以及在A3中的分离方法E转为标题化合物。将得到的2-(3-乙基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑使用盐形成方法A转化为标题化合物。(产量5.7mg).
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.73(br s,0.9H),10.42(br s,0.7H),7.99(dd,1H),7.92(dd,1H),7.53-7.63(m,2H),7.31-7.50(m,2H),6.28(s,0.4H),6.24(s,0.5H),5.18-5.23(m,0.5H),5.12(t,0.4H),3.90-4.08(m,4H),2.31-2.43(m,0.5H),1.92-2.24(m,1.4H),1.01-1.12(m,3H).
实施例106:2-(5-溴-1-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体
通过分离方法H由实施例11的化合物(400mg)制备标题化合物，较快洗脱的对映异构体,(160mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.49(dd,1H),7.31(dd,1H),7.11(dd,1H),6.24(s,H),3.79-3.98(m,2H),3.41-3.71(br.s.,2H),3.10-3.73(br.s.,2H),1.62(s,3H).
如上文中已经提到的，式I化合物显示令人感兴趣的药理性质，即它们显示对肾上腺素能α2受体，尤其是α2A受体的激动活性。所述活性采用下面提供的药理学试验证明。本发明的说明性实施例基于文献(等人,Eur.J.Pharmacol.2008,599,65-71)描述的方法就肾上腺素能α2受体活性进行筛选。结果显示在表1中。根据文献方法(Di等人，Int.J.Pharmaceutics,2006,317,54-60)采用冷藏保存的肝细胞测量代谢稳定性。
表1.α2A体外激动活性
式I化合物表现出肾上腺素能α2受体尤其α2A受体激动活性。因此，本发明提供了用作药物的化合物。还提供了用于治疗其中表明α2激动剂例如α2A激动剂是有用的病症、疾患或疾病的化合物。此外，还提供了用于治疗其中表明α2激动剂例如α2A激动剂是有用的病症、疾患或疾病的方法。在所述的方法中，将有效量的至少一种式I化合物施用于需要该治疗的哺乳动物、例如人。还提供了式I化合物在制备用于治疗其中表明α2激动剂例如α2A激动剂是有用的病症、疾患或疾病的药物中的用途。
在本发明的一个实施方案中，上述其中表明α2激动剂例如α2A激动剂是有用的病症、疾患或疾病是谵妄、活动亢进型谵妄、失眠、ADHD、苯并二氮杂或酒精或阿片样物质或烟草戒断、早泄、高血压、心动过速、不宁腿综合征、肌痉挛状态、热潮红、焦虑、创伤后应激障碍、疼痛、慢性骨盆痛综合征、爆发性癌症疼痛或需要镇静或镇痛的疾患；例如活动亢进型谵妄或失眠。
本发明还提供了用作镇静剂或镇痛剂的式I化合物。
本发明化合物可以例如肠内、局部或胃肠外施用，通过用于所述施用并且包含药学上接受的并且有效量的至少一种式I的活性化合物和本领域已知的药学上接受的稀释剂、载体和/或赋形剂的任何药物制剂进行。此类药物制剂的制备在本领域是已知的。
给予需要该治疗的个体的治疗剂量将取决于施用的化合物、治疗的个体的种类、年龄和性别、治疗的具体情况以及施用的途径和方法而不同，并且是本领域技术人员易于确定的。因此，对于成年哺乳动物而言，用于口服施用的典型的剂量是每天10ng/kg至100mg/kg，用于胃肠外施用的典型的剂量是1ng/kg至10mg/kg。
本发明化合物可以以其本身施用于个体，或者与一种或多种其它活性成分(各自在其自己的组合物中，或者某些或全部活性成分组合在单一的组合物中)和/或适合的药物赋形剂组合施用。适当的药物赋形剂包括常规应用的赋形剂和制剂助剂，例如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶剂、凝胶形成剂、乳化剂、稳定剂、着色剂和/或防腐剂。
应用通常已知的药物制备方法将本发明化合物配制为剂型。剂型可以是例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、乳剂、混悬剂或溶液剂。取决于施用途径和盖伦形式，制剂中活性成分的量可以典型地在0.01重量％至100重量％之间不同。
本领域技术人员将意识到可以对本申请中所述的实施方案进行修饰而不偏离本发明的构思。本领域技术人员还应当理解本发明不限于公开的特别实施方案，而也旨在覆盖在本发明范围内的实施方案的修饰。

Claims (16)

1.式I化合物或其药学上接受的盐或酯，
其中
X是O或S；
R1是羟基、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)烯基、(C2-C6)烯氧基(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基-卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-卤代(C1-C6)烷氧基、羧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、卤代(C1-C6)烷基-(C＝O)-、卤代(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(R6)2N-、(R6)2N-(C1-C6)烷基、(R6)2N-(C＝O)-、R6-(C＝O)-N(R6)-(C＝O)-、R6-(O＝S＝O)-N(R6)-(C＝O)-、R6-(C＝O)-N(R6)-(O＝S＝O)-、R6-(O＝S＝O)-N(R6)-(O＝S＝O)-、(R6)2N-N-、(R6)N＝N-、(R6)2N-O-、(R6)O-N(R6)-、(C1-C6)烷基-S-、(C2-C6)烯基-S-(C2-C6)烯基、羟基(C1-C6)烷基-S-、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-S-、卤代(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-S-卤代(C1-C6)烷基、R6-(O＝S)-、(R6)2N-(O＝S)-、R6-(O＝S＝O)-、(R6)2N-(O＝S＝O)-、苯基、苯基-O-、杂芳基、杂芳基-O-、苯基-N(R6)-、杂芳基-N(R6)-或杂芳基(C1-C6)烷基；
R2是H、羟基、氧代、氟、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)烯基、(C2-C6)烯氧基(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基-卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-卤代(C1-C6)烷氧基、羧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、卤代(C1-C6)烷基-(C＝O)-、卤代(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(R6)2N-、(R6)2N-(C1-C6)烷基、(R6)2N-(C＝O)-、R6-(C＝O)-N(R6)-(C＝O)-、R6-(O＝S＝O)-N(R6)-(C＝O)-、R6-(C＝O)-N(R6)-(O＝S＝O)-、R6-(O＝S＝O)-N(R6)-(O＝S＝O)-、(R6)2N-N-、(R6)N＝N-、(R6)2N-O-、(R6)O＝N-、(C1-C6)烷基-S-、(C2-C6)烯基-S-(C2-C6)烯基、羟基(C1-C6)烷基-S-、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-S-、卤代(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-S-卤代(C1-C6)烷基、R6-(O＝S)-、(R6)2N-(O＝S)-、R6-(O＝S＝O)-、(R6)2N-(O＝S＝O)-、苯基、苯基-O-、杂芳基、杂芳基-O-、苯基-N(R6)-、杂芳基-N(R6)-或杂芳基(C1-C6)烷基；
R3是H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或环(C3-C6)烷基；
R4是H、羟基、卤素、(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷基；
R5是H、羟基、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C2)烷基、环(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、苯基或杂芳基；且
R6在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基，或R6和R6与它们所连接的原子一起形成稠合的4、5、6或7元饱和的或不饱和的碳环或稠合的4、5、6或7元饱和的或不饱和的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述碳环或杂环未被取代或被1或2个取代基取代，所述各取代基独立地是羟基、氧代、卤素、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基-；
或R1和R2与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的4、5、6或7元饱和的或不饱和的碳环或稠合的4、5、6或7元饱和的或不饱和的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述碳环或杂环未被取代或被1或2个取代基取代，所述各取代基独立地是羟基、氧代、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
或R2和R3与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的4、5、6或7元饱和的或不饱和的碳环或稠合的4、5、6或7元饱和的或不饱和的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述碳环或杂环未被取代或被1或2个取代基取代，所述各取代基独立地是羟基、氧代、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
2.权利要求1的化合物，其中R1是羟基、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、羟基(C1-C2)烷氧基、卤代(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、卤代(C1-C2)烷氧基-卤代(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-卤代(C1-C2)烷氧基、羧基、(C1-C3)烷基-(C＝O)-、(C1-C3)烷氧基-(C＝O)-、卤代(C1-C3)烷基-(C＝O)-、卤代(C1-C3)烷氧基-(C＝O)-、(R6)2N-(C1-C2)烷基、(R6)2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-S-、R6-(O＝S)-、R6-(O＝S＝O)-、(R6)2N-(O＝S＝O)-、苯基、苯基-O-、杂芳基、杂芳基-O-或杂芳基(C1-C2)烷基；
R2是H、羟基、氧代、氟、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或氰基；
R3是H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或环(C3-C6)烷基；
R4是H、氟、(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷基；
R5是H、羟基、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C2)烷基、环(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、苯基或杂芳基；且
R6在每次出现时独立地是H、(C1-C3)烷基，或R6和R6与它们所连接的原子一起形成稠合的5、6或7元饱和的或不饱和的碳环或稠合的5、6或7元饱和的或不饱和的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述碳环或杂环未被取代或被1或2个取代基取代，所述各取代基独立地是羟基、氧代、卤素、(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷基-；
或R1和R2与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的5、6或7元饱和的或不饱和的碳环或稠合的5、6或7元饱和的或不饱和的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述碳环或杂环未被取代或被1或2个取代基取代，所述各取代基独立地是羟基、氧代、卤素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、羟基(C1-C2)烷基或卤代(C1-C2)烷基。
3.权利要求1或2中任意一项的化合物，其中R1是羟基、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、氰基、(R6)2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-S-或杂芳基；和/或
R2是H或(C1-C6)烷基；和/或
R3是H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；和/或
R4是H或(C1-C2)烷基；和/或
R5是H、羟基、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；和/或
R6是H；和/或
R1和R2与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的6或7元饱和的或不饱和的碳环。
4.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中R1是羟基、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基或羟基(C1-C3)烷基；和/或
R2是H或(C1-C2)烷基；和/或
R3是H、(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷基；和/或
R4是H或甲基；和/或
R5是H、卤素或(C1-C2)烷基；和/或
R1和R2与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的6或7元饱和的或不饱和的碳环。
5.权利要求1至4中任意一项的化合物，其中R1是卤素、(C1-C2)烷基、卤代(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基或卤代(C1-C2)烷氧基；和/或
R2是H；和/或
R3是H或(C1-C2)烷基；和/或
R4是H；和/或
R5是H。
6.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中X是O。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物是2-(5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(1,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-氯异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)异色满-5-腈、2-(5-烯丙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-乙烯基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-(5-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸盐、2-(5-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑富马酸盐、1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)异色满-5-醇、(1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)异色满-5-基)甲醇、2-(5-溴-1-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-5-氯-3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、1-(1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-甲基异色满-5-基)-2,2-二甲基丙-1-醇的较慢洗脱的异构体、1-(1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-甲基异色满-5-基)-2,2-二甲基丙-1-醇的较快洗脱的异构体、2-(5-乙炔基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-3-乙基-5-(三氟甲基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸盐、2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑半富马酸盐、2-(5-碘异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-3-甲基-5-(三氟甲基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-溴-4-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(1,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的较快洗脱的异构体、2-(1,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的较慢洗脱的异构体、2-((3R)-1,3,5-三甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-环丙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(3,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-氯-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(3-乙基-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-氯-1,3-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-溴-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(1,3,5-三甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-溴-1,3-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-5-溴-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-5-氯-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3S)-5-氯-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3S)-5-溴-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-3,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3S)-3,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-甲氧基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-乙基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-溴-3-丙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-异丙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-氟异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-溴-3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-5-甲氧基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-5-乙基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-5-乙基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-((3R)-5-乙基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑半富马酸盐、2-(3-乙基-5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-3,5-二乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-3-乙基-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-3-乙基-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-((3R)-3-乙基-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸盐、2-((3R)-3-乙基-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑半富马酸盐、2-((3R)-3-甲基-5-(三氟甲氧基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-5-氟-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-乙氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3S)-5-甲氧基-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-(呋喃-3-基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-(丙-1-炔-1-基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)异色满-5-甲酰胺、2-(3,7,8,9,10,10a-六氢-1H-环庚三烯并[de]异色烯-3-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、1-(1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)异色满-5-基)乙醇的较慢洗脱的异构体、2-(5,7-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(7-溴-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(7-甲氧基-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(3,5-二甲基异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-溴-3-甲基异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-甲基异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-溴异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-溴-1-甲基异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5,7-二溴-3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-5-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体盐酸盐、2-(5-甲氧基-1-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-甲氧基异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-5-甲氧基-1,3-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-(2,2,2-三氟乙基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3R)-5-乙基-1,3-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-甲基-3-(甲氧基甲基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5-甲基异色满-7-醇氢溴酸盐、1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3-乙基异色满-5-醇盐酸盐、2-(5-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2、2-(1,5-二甲基异硫代色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-(三氟甲氧基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-(3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-1盐酸盐、2-(3-(2-氟乙基)-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体、2-5-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2盐酸盐、2-(3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-(7-甲氧基-3,5-二甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3)-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2盐酸盐、2-(5-(甲硫基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-((3)-5-溴-3-丙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2盐酸盐、2-((3R)-3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2盐酸盐、2-(5-(二氟甲氧基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-((3R)-3-乙基-5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-氯异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-1盐酸盐、2-((3R)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-(5-溴-3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体、2-(5-氯异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-1盐酸盐、2-(3-乙基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2、2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐的对映异构体-2、2-(1-甲基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(5-(二氟甲基)异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-(5-氯异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2盐酸盐、2-(5-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体-2盐酸盐、2-(1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-(1-甲基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体、2-(3-甲基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-(3-乙基-1,3-二氢苯并[de]异色烯-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐或2-(5-溴-1-甲基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑的对映异构体。
8.权利要求1至7中任意一项的化合物，其用作药物。
9.权利要求1至8中任意一项的化合物，其用于治疗其中表明α2激动剂是有用的病症、疾患或疾病。
10.权利要求1至8中任意一项的化合物，其用于治疗其中表明α2A激动剂是有用的病症、疾患或疾病。
11.权利要求10的化合物，其中所述病症、疾患或疾病是谵妄、活动亢进型谵妄、失眠、ADHD、苯并二氮杂或酒精或阿片样物质或烟草戒断、早泄、高血压、心动过速、不宁腿综合征、肌痉挛状态、热潮红、焦虑、创伤后应激障碍、疼痛、慢性骨盆痛综合征、爆发性癌症疼痛或需要镇静或镇痛的疾患。
12.治疗其中表明α2激动剂是有用的病症、疾患或疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用有效量的至少一种权利要求1的化合物。
13.治疗其中表明α2A激动剂是有用的病症、疾患或疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用有效量的至少一种权利要求1的化合物。
14.权利要求13的方法，其中所述病症、疾患或疾病是谵妄、活动亢进型谵妄、失眠、ADHD、苯并二氮杂或酒精或阿片样物质或烟草戒断、早泄、高血压、心动过速、不宁腿综合征、肌痉挛状态、热潮红、焦虑、创伤后应激障碍、疼痛、慢性骨盆痛综合征、爆发性癌症疼痛或需要镇静或镇痛的疾患。
15.药物组合物，该药物组合物包含至少一种权利要求1至7中任意一项的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种其它活性成分。
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