CN109419790A - 芬布芬的新用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于生物医药领域，涉及芬布芬的新用途。本发明提供了芬布芬或其药学上可接受的盐、酯在预防或治疗糖尿病、代谢综合征、及其相关疾病中的应用。芬布芬长期作为抗炎镇痛药物在临床使用，安全性高。目前尚无芬布芬或其药学上可接受的盐、酯作为预防或治疗糖尿病、代谢综合征、及其相关疾病的研究。实验表明芬布芬或其药学上可接受的盐、酯或其药物组合物的降血糖效果明显，与临床药物二甲双胍相当。因而，本发明将为预防或治疗糖尿病、代谢综合征、及其相关疾病提供一种新途径和手段。

Description

芬布芬的新用途

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及芬布芬的新用途，具体而言，涉及芬布芬或其药学上可接受的盐、酯或其药物组合物在制备预防或治疗糖尿病、代谢综合征、及其相关疾病的药物中的应用。

背景技术

糖尿病是一种能量代谢疾病，主要分为1型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）和2型糖尿病（非-胰岛素依赖型糖尿病）。目前全球约有3.66亿糖尿病患者，占世界人口的6.4%，其中2型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90~95%。

糖尿病可以通过饮食调节和锻炼治疗。当这些不能缓解症状时，需要进行药物治疗。目前糖尿病的药物治疗方法包括：双胍类，如二甲双胍，能够减少肝脏中葡萄糖的形成；磺酰脲类，如格列本脲，能够刺激胰腺β细胞分泌更多的胰岛素；噻唑烷二酮类，如吡格列酮，通过激活氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）增强胰岛素的生物效用；α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖，能够抑制肠道内葡萄糖的生成；胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，如利拉鲁肽，能够促进胰腺的β细胞分泌胰岛素；二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂，如西格列汀，能够抑制体内GLP-1的降解。但是，现有的治疗糖尿病的方法都有一定的缺陷，例如胰岛素注射剂和磺酰脲类，可能引起低血糖和体重增加副作用；二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-1类似物可能引起胃肠道副作用；PPAR-γ激动剂可能引起体重增加和水肿副作用；DPP-IV抑制剂可能引起咽上部炎、头疼和感染副作用。针对多个领域的研究正在进行，以期为市场带来更有效的新型降血糖药物。

芬布芬中文别名：苯布芬；联苯丁酮酸；苯酮酸；3-(4-联苯羰基)丙酸；3-(4-苯基苄基)丙酸；4-(联苯-4-基)-4-氧代丁酸等。英文名称：Fenbufen。英文别名：Gamma-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butanoic acid；Gamma-oxo(1,1'-biphenyl)-butanoic acid；4-(4-biphenyl)-4-oxobutyric acid；4-(4-biphenylyl)-4-oxobutyric acid；3-(4-phenylbenzoyl)propionic acid；1’-biphenyl-4-butanoicacid；Gamma-oxo-(3-(4-biphenylylcarbonyl)-propionicacid等。分子式：C₁₆H₁₄O₃。分子量：254.28。CAS：36330-85-5，其结构式如下：

芬布芬为长效非甾体消炎镇痛药。临床结果表明，芬布芬的消炎、镇痛作用比阿司匹林强，毒性比吲哚美辛小，胃肠道副作用小于阿司匹林及其他非甾体消炎镇痛药（Sloboda AE, Tolman E L, Osterberg A C, et al. The pharmacological properties offenbufen. A review [J]. Arzneimittel-Forschung, 1980, 30(4A): 716-721）。

然而，到目前为止芬布芬或其药学上可接受的盐、酯未用于预防或治疗糖尿病、代谢综合征、及其相关疾病。

发明内容

本发明的目的是提供芬布芬的新用途。

本发明所提供的芬布芬的一个新用途是：芬布芬或其药学上可接受的盐、酯在预防或治疗糖尿病、代谢综合征、及其相关疾病中的应用。

所述的盐包括芬布芬形成的无机盐或有机盐。

所述的酯包括芬布芬与醇形成的酯。

所述的无机盐包括芬布芬形成的Li盐、Na盐、K盐、Mg盐、Zn盐、Ca盐、Fe盐等，但不限于举例范围。

所述的有机盐包括芬布芬与有机碱形成的氨盐、伯胺盐、仲胺盐、叔胺盐、季胺盐，有机碱的优选实例，包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6- 二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、 N,N′- 二苄基亚乙基二胺等，但不限于举例范围。

所述的酯包括芬布芬与C₁-C₃₀烷基醇、取代的C₁-C₃₀烷基醇、C₃-C₁₀碳环醇或取代的C₃-C₁₀碳环醇、多元醇（羟基数目大于等于2）等形成的酯，但不限于举例范围。

本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的芬布芬或其药学上可接受的盐、酯以及一种或多种治疗糖尿病药物。

所述的药物组合物在制备预防或治疗糖尿病、代谢综合征、及其相关疾病的药物中的应用。

所述的治疗糖尿病药物，包括胰岛素、胰岛素类似物、促进胰岛β细胞分泌胰岛素的药物、促进外周组织增加葡萄糖利用的药物、抑制肠道葡萄糖吸收的药物、胰岛素增敏剂、促进葡萄糖代谢的药物或者抑制肾脏葡萄糖重吸收的药物等，但不限于举例范围。

所述的治疗糖尿病药物，其优选实例包括胰岛素、胰岛素类似物、格列苯脲、格列喹酮、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、二甲双胍、苯乙双胍、环格列酮、罗格列酮、吡格列酮、利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、阿必鲁肽、阿卡波糖、伏格波糖、米格列醇、沙格列汀、西格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀、曲格列汀、达格列净、卡格列净、艾格列净、Ipragliflozin、Luseogliflozin以及Tofogliflozin等，但不限于举例范围。

所述的代谢综合征及其相关疾病为蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质代谢发生紊乱的病理状态，包括肥胖（Després J P, Lemieux I, Alméras N. Abdominal obesityand the metabolic syndrome [M] Overweight and the Metabolic Syndrome.Springer US, 2006: 137-152）、高血糖（Grundy S M, Cleeman J I, Daniels S R, etal. Diagnosis and management of the metabolic syndrome [J]. Circulation,2005, 112(17): 2735-2752）、血脂异常（Charlton M. Obesity, hyperlipidemia, andmetabolic syndrome [J]. Liver Transplantation, 2009, 15(S2)）、高血黏（Irace C,Scavelli F, Carallo C, et al. Plasma and blood viscosity in metabolicsyndrome [J]. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, 2009, 19(7):476-480）、高尿酸（Yoo T W, Sung K C, Shin H S, et al. Relationship betweenserum uric acid concentration and insulin resistance and metabolic syndrome[J]. Circulation Journal, 2005, 69(8): 928-933）、高脂肪肝（Marchesini G,Bugianesi E, Forlani G, et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, andthe metabolic syndrome [J]. Hepatology, 2003, 37(4): 917-923）和高胰岛素血症（Han T S, Williams K, Sattar N, et al. Analysis of obesity andhyperinsulinemia in the development of metabolic syndrome: San Antonio HeartStudy[J]. Obesity, 2002, 10(9): 923-931；Grundy S M, Brewer H B, Cleeman J I,et al. Definition of metabolic syndrome [J]. Circulation, 2004, 109(3): 433-438）等，但不限于举例范围。

以芬布芬或其药学上可接受的盐、酯或其药物组合物为有效成分制备的预防或治疗糖尿病、代谢综合征、及其相关疾病的药物，也属于本发明的保护范围。

所述预防或治疗糖尿病、代谢综合征、及其相关疾病的药物可通过口服、注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮肉、皮下、静脉、粘膜组织、或是被其他物质混合或包裹后导入机体等，但不限于举例范围。

需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，但不限于举例范围。

用芬布芬或其药学上可接受的盐、酯或其药物组合物为活性成分制备的预防或治疗糖尿病、代谢综合征、及其相关疾病的药物可以制成注射剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式，但不限于举例范围。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

发明的详细说明

除非另有说明，否则说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。

“C₁-C₃₀烷基”可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、葵基等，但不限于举例范围。

“多元醇”可以为乙二醇、丙三醇、苯二酚、苯三酚、单糖、寡聚糖、多聚糖、多聚醇等，但不限于举例范围。

“C₃-C₁₀碳环”可以提及例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等饱和碳环；环丁烯、环戊烯、环己烯等不饱和碳环及苯环、萘环等芳香碳环等，但不限于举例范围。

“杂环”可以提及例如5-10元杂环，构成杂环的原子除了含有碳原子外，还含有一种或两种选自N、S、O的1至4个杂原子，优选5-10元非芳香杂环或5-10元芳香杂环等。具体地，非芳香杂环，例如四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等；芳香杂环，例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基等，但不限于举例范围。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有芬布芬或其可药用的盐、酯联合一种或多种治疗糖尿病药物与其他化学组分的混合物，其他化学组分例如可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进生物体对活性成分的吸收，利于活性成分在生物体内发挥生物活性，降低副作用。

具体实施例

以下生物学测试实施例描述解释本发明。

本发明测试例中具体条件的实验方法通常按常规条件或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常用试剂。

实施例1：本发明中化合物的体内降糖活性可以通过使用如下所述的测定系统测定：

正常小鼠口服糖耐量试验表明芬布芬（100 mg/kg）给药后能够明显改善正常小鼠的口服糖耐量，表现出比二甲双胍（100 mg/kg）更好的降血糖效果

正常小鼠口服糖耐量试验（OGTT）：10 周龄清洁级ICR小鼠（青龙山动物实验中心，江苏南京），体重20～24 g，雄性，随机分为5组，组1：空白对照组（空白溶媒：0.5%的羧甲基纤维素），组2：阳性药对照组（二甲双胍：100 mg/kg），组3：芬布芬组（50 mg/kg），组4：芬布芬组（100 mg/kg），组5：芬布芬组（150 mg/kg），每组8只，实验前小鼠禁食不禁水12小时，各组均口服灌胃给药，断尾取血，测定血糖值。然后5组小鼠分别灌胃给予空白溶媒、二甲双胍、和不同剂量的芬布芬，30 min后测定血糖值记为0 min，之后立即灌胃给予葡萄糖（2 g/kg），并于15，30， 60，120 min测定血糖值。结果见表1。

表1：化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响（±SD，n=8）

实施例2：本发明中化合物的体内降糖活性可以通过使用如下所述的测定系统测定：

糖尿病C57BL/6小鼠口服糖耐量试验表明芬布芬（100 mg/kg）给药后能够明显降低糖尿病C57BL/6小鼠的血糖，表现出比二甲双胍（100 mg/kg）更好的降血糖效果

糖尿病C57BL/6小鼠口服糖耐量试验（OGTT）：糖尿病C57BL/6小鼠，体重30～36 g，雄性，随机分为5组，组1：空白对照组（空白溶媒：0.5%的羧甲基纤维素），组2：阳性药对照组（二甲双胍：100 mg/kg），组3：芬布芬组（50 mg/kg），组4：芬布芬组（100 mg/kg），组5：芬布芬组（150 mg/kg），每组8只，实验前小鼠禁食不禁水12小时，各组均口服灌胃给药，断尾取血，测定血糖值。然后5组小鼠分别灌胃给予空白溶媒、二甲双胍、和不同剂量的芬布芬，30min后测定血糖值记为0 min，之后立即灌胃给予葡萄糖（1.5 g/kg），并于15，30， 60，120min测定血糖值。结果见表2。

表2：化合物对糖尿病C57BL/6小鼠口服糖耐量的影响（±SD，n=8）

测试例3：本发明中化合物的体内降糖活性可以通过使用如下所述的测定系统测定。

正常小鼠口服糖耐量试验表明芬布芬和二甲双胍联合给药明显增强了降血糖效果

正常小鼠口服糖耐量试验（OGTT）：10 周龄清洁级ICR小鼠（青龙山动物实验中心，江苏南京），体重20～24 g，雄性，随机分为5组，组1：空白对照组（空白溶媒：0.5%的羧甲基纤维素），组2：阳性药对照组（二甲双胍：100 mg/kg），组3：芬布芬（100 mg/kg），组4：芬布芬（25mg/kg）联合二甲双胍组（50 mg/kg），组5：芬布芬（50 mg/kg）联合二甲双胍组（50 mg/kg），每组8只，实验前小鼠禁食不禁水12小时，各组均口服灌胃给药，断尾取血，测定血糖值。然后5组小鼠分别灌胃给予空白溶媒、二甲双胍、芬布芬和不同剂量的芬布芬联合二甲双胍，30 min后测定血糖值记为0 min，之后立即灌胃给予葡萄糖（2 g/kg），并于15，30， 60，120min测定血糖值。结果见表3。

表3：化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响（±SD，n=8）

测试例4：本发明中化合物的体内降糖活性可以通过使用如下所述的测定系统测定。

糖尿病C57BL/6小鼠口服糖耐量试验表明芬布芬和二甲双胍联合给药明显增强了降血糖效果

糖尿病C57BL/6小鼠口服糖耐量试验（OGTT）：糖尿病C57BL/6小鼠，体重30～36 g，雄性，随机分为5组，组1：空白对照组（空白溶媒：0.5%的羧甲基纤维素），组2：阳性药对照组（二甲双胍：100 mg/kg），组3：芬布芬（100 mg/kg），组4：芬布芬（25 mg/kg）联合二甲双胍组（50 mg/kg），组5：芬布芬（50 mg/kg）联合二甲双胍组（50 mg/kg），每组8只，实验前小鼠禁食不禁水12小时，各组均口服灌胃给药，断尾取血，测定血糖值。然后5组小鼠分别灌胃给予空白溶媒、二甲双胍、芬布芬和不同剂量的芬布芬联合二甲双胍，30 min后测定血糖值记为0 min，之后立即灌胃给予葡萄糖（2 g/kg），并于15，30， 60，120 min测定血糖值。结果见表4。

表4：化合物对糖尿病C57BL/6小鼠口服糖耐量的影响（±SD，n=8）

Claims (10)

1.芬布芬或其药学上可接受的盐、酯在制备预防或治疗糖尿病、代谢综合征、及其相关疾病的药物中的应用。

2.权利要求1中所述的盐包括芬布芬形成的无机盐或有机盐；所述的酯包括芬布芬与醇形成的酯。

3.权利要求2中所述的无机盐包括芬布芬形成的Li盐、Na盐、K盐、Mg盐、Zn盐、Ca盐、Fe盐等，但不限于举例范围；所述的有机盐包括芬布芬与有机碱形成的氨盐、伯胺盐、仲胺盐、叔胺盐、季胺盐等，有机碱的优选实例包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6- 二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、 N,N′- 二苄基亚乙基二胺等，但不限于举例范围。

4.权利要求2中所述的酯包括芬布芬与C₁-C₃₀烷基醇、取代的C₁-C₃₀烷基醇、C₃-C₁₀碳环醇或取代的C₃-C₁₀碳环醇、多元醇（羟基数目大于等于2）等形成的酯，但不限于举例范围。

5.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的芬布芬或其药学上可接受的盐、酯以及一种或多种治疗糖尿病药物。

6.权利要求5所述的药物组合物在制备预防或治疗糖尿病、代谢综合征、及其相关疾病的药物中的应用。

7.权利要求5所述的治疗糖尿病药物，包括胰岛素、胰岛素类似物、促进胰岛β细胞分泌胰岛素的药物、促进外周组织增加葡萄糖利用的药物、抑制肠道葡萄糖吸收的药物、胰岛素增敏剂、促进葡萄糖代谢的药物或者抑制肾脏葡萄糖重吸收的药物等，其优选实例包括胰岛素、胰岛素类似物、格列苯脲、格列喹酮、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、二甲双胍、苯乙双胍、环格列酮、罗格列酮、吡格列酮、利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、阿必鲁肽、阿卡波糖、伏格波糖、米格列醇、沙格列汀、西格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀、曲格列汀、达格列净、卡格列净、艾格列净、Ipragliflozin、Luseogliflozin以及Tofogliflozin等，但不限于举例范围。

8.权利要求1和权利要求6所述预防或治疗糖尿病、代谢综合征、及其相关疾病的药物，其特征在于，所述的药物还包括药学上可以接受的载体如稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂，但不限于举例范围。

9.权利要求1和权利要求6中所述的预防或治疗糖尿病、代谢综合征、及其相关疾病的药物，其特征在于，该药物可通过口服、注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮肉、皮下、静脉、粘膜组织，或是被其他物质混合或包裹后导入机体等，但不限于举例范围。

10.权利要求1和权利要求6中所述的预防或治疗糖尿病、代谢综合征、及其相关疾病的药物，其特征在于，该药物可制成注射剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式，但不限于举例范围。