CZ256198A3 - Terapeutické činidlo proti cukrovce - Google Patents

Terapeutické činidlo proti cukrovce Download PDF

Info

Publication number
CZ256198A3
CZ256198A3 CZ982561A CZ256198A CZ256198A3 CZ 256198 A3 CZ256198 A3 CZ 256198A3 CZ 982561 A CZ982561 A CZ 982561A CZ 256198 A CZ256198 A CZ 256198A CZ 256198 A3 CZ256198 A3 CZ 256198A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
hydrogen
optionally substituted
aryl
Prior art date
Application number
CZ982561A
Other languages
English (en)
Inventor
Hisashi Shinkai
Hidekazu Ozeki
Noboru Furukawa
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc. filed Critical Japan Tobacco Inc.
Publication of CZ256198A3 publication Critical patent/CZ256198A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/31—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/105—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing rings
    • C07C49/11—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing rings monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
    • C07C49/297—Saturated compounds containing keto groups bound to rings to a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
    • C07C49/303—Saturated compounds containing keto groups bound to rings to a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
    • C07C49/307—Saturated compounds containing keto groups bound to rings to a seven- to twelve-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
    • C07C49/313—Saturated compounds containing keto groups bound to rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
    • C07C49/313—Saturated compounds containing keto groups bound to rings polycyclic
    • C07C49/323—Saturated compounds containing keto groups bound to rings polycyclic having keto groups bound to condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/543—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings to a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/563—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/784—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic with all keto groups bound to a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/788—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic with keto groups bound to a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/796—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/205—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/347—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing keto groups
    • C07C59/353—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing keto groups containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/20—Saturated compounds containing keto groups with a saturated six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/22—Saturated compounds containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká nového terapeutického léku proti Cukrovce. Konkrétněji se předkládaný vynález týká nového terapeutickéholéku proti cukrovce, který obsahuje sloučeninu Obsahující dikařbonylovou strukturu, její proTékovou sloučeninu, její 'farmaceuticky přijatelnou sůl, její hydrát nebo její solvát, přičemž tento lék nemá vážné vedlejší účinky jako je hypogl-ykemie a má vynikající farmakologickou aktivitu, která zlepšuje pouze hyperglykemii.
.Dosavadní stav techniky
Cukrovka je chronické onemocnění způsobení nedostatkem insulinu, které se vyznačuje nenormálním metabolismem glukosy, lipidů a aminokyselin. Pokud se neléčí, dochází k přetrvávání hyperglykemie a k výskytu glykošurie. Cukrovka se dělí na typ závislý na insulinu a typ nezávislý na insulinu a 90 % pacientů s: cukrovkou patří k druhému typu.
Diabetes mellitus závislý na insulinu vede k rozvinutí ketonemie a acidosy díky vymizení vylučování insulinu a pokud se neléčí, vyvolá diabetické koma. Žádný léčebný efekt nelze očekávat od diety nebo orálního podávání hypoglykemickýcn činidel, protože tuto cukrovku lze léčit pouze insulinem.
V případě diabetes mellitus nezávislého na insulinu, ačkoliv působení insulinu není dostatečné, není insulin nezbytný k léčení, protože tendence ke ketonemii a aeidose je menší.
Některé z případů hyperglykemie zjištěné u pacientů s diabetes mellitus nezávislým na insulinu se pokládají za nenormální glukosou stimulované vylučování insulinu a zvýšeným odporem cílových buněk vůči insulinu. O nenormálním vylučování insulinu se předpokládá, že je způsobeno nenormální funkcí • · · ft ·
β-buněk pankreasu, které špatně stanovují koncentraci glukosy v krvi, a špatně vylučují insulin v závislosti na zjištěné koncentraci, i když podrobnosti celého mechanismu nebyly dosud objasněny. Nenormální vylučování insulinu nezahrnuje pouze nedostatečnost vylučování insulinu, ale také vymizení vylučováni v úvodních fázích a opožděné vylučování, což vede k vyvolání hypěrglykemie. Odpor vůči insulinu znamená snížení účinnosti insulinu nebo odebírání glukosy do buněk pomocí insulinu. V- tomto smyslu jsou .příčinou neňormálnost samotného insulinu, nenormálnošt insulinových receptoru cílových buněk a nénormálnost signálně transdukčního systému. Ale co způsobuje odpor vůči insulinu čeká na další objasnění (Chiryogaku., ”29(4), str.**378-381 (1995?).'^
V současnosti existují insulinové preparáty, sulfonylmočovinová činidla, biguanidová činidla, terapeutická Činidla proti cukrovce, která zlepšují odpor vůči insulinu, a-glukosidasové inhibitory a podobně, určená pro léčení hyperglykemie. Insulinové preparáty se používají pro léčení diabetes melli.tus závislého na insulinu a určitého snížení hladiny glukosy v krvi. Tyto preparáty lze ovšem podávat pouzeinjekčně a jejich použití je spojeno s nebezpečím vyvolání hypoglykemié. Sulfonylmočovinová činidla stimulují β-buňky pankreasu a podporují endogenní vylučování insulinu, přičemž načasování a množství vylučovaného insulinu závisí na okamžiku podáváni léku a na jeho množství bez ohledu na množství glukosy v krvi. Tak byla jako vedlejší účinek pozorována hypoglykemie způsobená léky s dlouhodobým účinkem. Navíc dochází k určitým symptomům, které souvisí s trávením, jako je
-nechutenstv-í-... — ^Su-l-f-on-y-l-močov-i-n©vá— -ě-i-n-i-d-l-a-- - ne-l-z-e- -poU-ž-rt—pro pacienty s vážnou ketosou nebo s poruchami funkce jater nebo ledvin. Biguanidové léky nepůsobí stiumlačně na β-buňky pankreasu a nezpůsobují hypoglykemii při podávání ani u zdravých osob ani u pacientů postižených cukrovkou. 0 -jejich
π
V
Μ 0 ·
• 0 * 0*0 0*0 0 0 0 *
000 00 mechanismu působení se předpokládá, že je založen na zvýšeném využití glukosy v anaerobní glykolyse, potlačení glvkoneogenese, potlačení střevní absorpce glukosy a podobně. Jako vedlejší účinek se objevuje tendence k poměrně prudké mléčné acidose. Farmaceutická činidla, která zlepšují odpor vůči insulinu zahrnují thiazolidinové deriváty. Thiazolidinové deriváty nepodporují vylučování insulinu, ale zvyšují aktivitu insulinu, aktivují insulin receptorovou kinasu, podporují odběr glukosy v periferních tkáních a potlačují přebytečnou produkci cukru v játrech. Také způsobují jako vedlejší účinky onemocnění trávících orgánů, otoky a podobně. Navíc snižují počet erytrocytů, množství hemaťocritů a koncentraci hemoglobinu a zvyšují množství LDH (Atarashii Tonyobyb Chiryogaku, str. 90-99 (1994), Pharmaceutical Journal Corp.).
Na druhou stranu existují jiné terapeutické léky proti cukrovce, které ínhíbují α-giukosidasu. Inhibitory ,α-glukosidasy prodlužují trávení a absorpci glukosy v trávicím traktu a potlačují následné zvýšení množství glukosy v krvi. Zároveň, ale způsobují vedlejší účinky, jako je pocit plnosti, kručení v žaludku, průjem a podobně (Joslin's Diabetes Mellitus 13. vydání 521-522). Japonská patentová neprozkoumaná publikace č. 54321/1998 popisuje orální hypoglykemické činidlo, které vykazuje okamžité a přechodné vylučování insulinu, které je rychlé a má krátké trvání. K vylučování insulinu ovšem nedochází podle množství krevní glukosy a jeho účinek závisí na - dávkování a době ‘podání léku, množství glukosy v krvi nelze tímto lékem snadno kontrolovat a špatné podání léku může vést k hypoglykemii. Navíc, Japonská -pa ten to vá—nepro z-kouman-á- - -pubi-ík-ace- čv -1-2 82 66/199-2-popisu-jev - -'žer inhibitor aldosa reduktasy má také stimulační účinek na vylučování insulinu v závislosti na koncentraci insulinu. Tento inhibitor je třeba podávat ve větších množstvích a množství glukosy v krvi nelze uspokojivě kontrolovat. Proto
« t » · ft » « t · • · * · · v· · * » «*· · • ♦ a · « • · · * ·· ·· existuje potřeba farmaceutického činidla, které pouze nesnižuje množství glukosy v krvi, ale je schopné kontrolovat množství glukosy v krvi tak, aby bylo v normálním rozsahu.
Některé ze sloučenin použité jako aktivní složky ve farmaceutickém činidle proti cukrovce podle předkládaném vynálezu jsou známy. Ale, žádná známá publikace nepopisuje, že jsou tyto sloučeniny účinné jako vynikající terapeutické činidlo proti cukrovce, ani nejsou známy údaje, které by tuto skutečnost naznačovaly. Dále jsou uvedeny strukturní vzorce takových známých sloučenin, jméno publikace, ve které byly uvedeny [registrační číslo (r.č.), číslo patentové .publikace nebo jméno publikace) a hlavní použití, ke kterému podle uvedené publikace slouží, což je vše sumarizováno v 'tabulkách až 8.
Tabulka 1 · · ·· 9 * «9·· •9 9 9*9 * 9 « « _ · · · · ···«·»* S 9»· 9 9 · 9 · « 99 9 99999 99 «·
Publikace o cukrovce
sloučenina publikace
gS JP58-183676 Výchozí materiál léků proti cukrovce
o JP3-63218 Publikace o dávkové -formě. Popis glykosurie jako medicínsky léčitelného symptomu, na který lze
° použít dávkovači formu.
JP61-106521 Určité procento pacientů s cukrovkou vykazuje abnormální proliferaci krevní kapiláry oční bulvy. Pro léčení se používá angioproliferační inhibitor obsahující jako aktivní složku sloučeni nu/ 'která má protizánětlivý * · účinek. Popisuje komplikace cukrovky. JP57-32218 Použití.pro léčení onemocnění krevních kapilár jako komplikace u cukrovky.
o JP5-16431 Meziprodukt pro léčení
diabetické rětinopathie.
XI JP49-42633 Má antilipemický účinek.
0 0 / 0 Jj K JPó2^175458 Výchozí látka sloučeniny, která má antihypergíykemickou aktivitu.
0
VCA>J θ JP5-279319 Meziprodukt pro sloučeninu,
H s°2x^ která má antidiabetickou nefropathickou aktivitu.
Xagi
• · ♦
Tabulka 2
Běžné použití známých sloučenin ·* · • · •» «
sloučenina /ř.č. publikace
0 JP58-183676 Výchozí materiál pro
Ar diabetické léky
JP53-65845 Činidlo snižující hladinu
JI o Cholesterolu
2051-95-8 US5308852 Inhibitor syntézy
149049^9-4 leukotrienu (meziprodukt)
0 Ά. ^OH Chem. Pharm. Bull. 36(6) , 2ÓS0-206.0
T T (1988): antirevmátikum
6939-36-2
0
>—K,QH ......-w*’’.’- ........ | „ „„ .. . ..... -
il if Chem. Pharm. Bull. 36 (6) , 2050-2060
XX JJ . (1988): antirevmatikum US3947460:.sedativum
Me 59618-44-9
0
^Ax-^V011 AJ ° DE4.4 21750 : anti septikům WO9300334: psychoterapeutikum
Me''
4619-20-9
0
JJ 2>H
J T žádné popsané použití
B 17503-46-7
0
^x JI ^x OH Chem. Pharm. . Bull . 36 (6), 2050-2060
AS^ > 0 (1988): antirevmatikum s 15 dalšími
Et''
49594-75-4 *
0 Jk >-OH
i[ ~ If žádné popsané použití
V z o
Pr 19829-33-5
. 0
/x >311
Γ T y WO9300334: Terapeutické činidlo pro
pr 0 regresivní nemoci.
57821-78-0
• 0
Tabulka 3
Běžné použití známých sloučenin
sloučenina / r.č. publikace
Ίτ 0 Chem. Pharm. Bull. 36(6), 2050-2060 (1988): antiřevmatikum s 21 dalšími
iPr 6947-81-5
y O EP327306: LTB4 antagonista EP251466: fungicidní činidlo
72271-71-7 (meziprodukt)
0 JP5-25078: Inhibice agregace destiček -r Col 1 ect.- G zech. -Commun. 53 (8.)18 62-1872
Et. ,1
100972-33-6 73434^17-6 73120-67-9 (1988;) : proti zánětu s 10 dalšími
Me
0 EP3-4 7123: ant ihi s taminikum
V ΪΓ ΙΪ EP251466: fungicidní činidlo se 17
l| ,U} dalšími
tBu' . 35288-08-5
JP7-223942: proti zánětu, analgetikum
JP61-106521: Terapeutické činidlo proti
J Ϊ komplikacím při cukrovce
f í 36330-85-5 JP57-32218: Terapeutické činidlo proti
v komplikacím při cukrovce s 278 dalšími ,
oc ll Žádná, publikace
JJ
94501-25-4 ' -
US4219668: antithrombotická aktivita,
CJj ° proti zánětu se 3 dalšími
) 74277-78-4
hqA
O EP519831: antagonista angiotensinového
receptoru II (meziprodukt)
Γ Γ T i Chem. Pharm. Bull. 36(6), 2050-2060
si? v ·Ά> θ 54364-86-2 (1988): antiřevmatikum
Me - IJ JP49-42633: Terapeutické činidlo proti
hyperlipémii.
Tabulka 4
Běžné použití známých sloučenin • · · • · * • · 0 0-0 ·« *.
ΦΦΦ « <
Φ · I
ΦΦ ΦΦ
sloučenina / r.č. publikace
f-Axr™ xxxkx 0 101790-09-4 Žádná publikace
0 Itj-ΧΧ 1O25S3-53-7 Žádná publikace
0 63471-89-6 Collect. Czech. Gonur.un. 53(8·) .1.862-1.872^(1988) :, protiyácětuye 4 dalšími
1590-22-3 EP512352: proti ischemii, proti astma Arch. Pharm. 322(5)281-284 (1989) US4435329: a-ntihypertensivum s '23 dalšími
Me 0 X xk xx /M MX kk 78948-98-8 0 53626-90-7 Žádný popis cukrovky s 15 dalšími
0 583-05-1 Žádný popis cukrovky se 102 dalšími
0 Χχ/ΧχΧχΜc kx J o Ml 13901-86-5 Žádný popis cukrovky s 6 dalšími
0 ^/k/v“6 [J 63472-37-7 JhMed.Chem. 33(1) 21-31 (1990): Inhibitor syntézy cholesterolu (meziprodukt) Farmaco.Ed.Sči. 39(6) 524-537 (1984): analgetikum, proti zánětu (meziprodukt) s 2 dalšími
* *
Tabulka 5
Běžné použití známých sloučenin ♦ · · I • · ··
sloučenina / r.č. publikace
0 x-x. Me J.Med.Chem, 33(1) 21-31 (1990): Inhibitor
¥ syntézy cholesterolu (meziprodukt)
u 123263-79-6
0
Ληρ J.Med.Chem. 33(1) 21-31 ¢1990): Inhibitort
syntézy cholesterolu (meziprodukt)
Ji o 123183-98-2
0
• - -F * *JI “HHfr. _ _____,-u.
.X^X | Žádný popis cukrovky s 1 dalším.
Mex Kx 0
139963-72-7
0
X\ Ό Žádný popis cukrovky se 2 dalšími
Mex 139963-72-7
0 Ίι Ac Žádný popis cukrovky s 1 dalším
130850-70-3
0 COOH
T ^Ι,ΟΗ Žádný popis cukrovky se 2 dalšími
5538-01 r2
0 Ac r
Γ /\Mc Žádný popis cukrovky se 6 dalšími
b 52313-43-6
o
ΌΗ WO9414749: antibiotikum
¥ HU63142: terapeutické činidlo proti
¥ l| 0 h.ypoxii
112895-82-6 29123-58-8 17812-07-6 19522-26-6 WO9312079: proti vředu
Tabulka 6
Běžné použití známých sloučenin
4' 4 * · 4 4
4*4» • •4 « · * 4 4
44
sloučenina / r.č. publikace
0 Agents Actions 32(1-2) 70-72
yAAy T T OH (1991): PLA2 inhibitor
J, Chem. Res. Synop(12) 2801-2830
AaA I . 151832-56-3 (1990): antibiotické působení
ky 160428-91-1 Eur. J. Med. Chem. 2.3(1) 45-52
71149-96-7 34682-12-4 (1988): proti, vředu s 28 dalšími
0
A ΌΗ
yy ll fl DE2047806. proti zánětu,
Vi0 antitussikům
Ay
37992-35-1. - --- tr .. r ______ ..... _ ... , *-.., .™
Π 0 Avt°h
DE2047806. proti zánětu,
Ay antitušsik.um
rA JI 37992-33-9
,U
0
Ayoli
ΠΓ J. Chem. Res. Synop(12) 2801-2830
r,AJ (1990): antibiotické .působení
A 1 /ÍZ 13297Γ74-5
1 yy
0 WO931076: proti vředu
„OH Chem. Pharm. Bull. 37(5) 1260-1267
a- A\/yA I iT (1989): antihyperlipemický účinek
i -yy 0 (meziprodukt)
80611-59-2 EP643.85: antihypertensivum
16194-88-0 23328-06-5 151832-57-4 J; Chem. Res. (1)8 (1979):
antibiotické působení se 6 dalšími
0
•j^ -y^A-yíAyMe - Žádný popis cukrovky s 16 dalšími
Vz 33651-05-7
0
Ά^υΡγ JP58-38202: fungieidni činidlo
Vz 85999-95-7
A
&
?á *
i
A
♦ · · φ φφφ φφφ φ φ · φφφ ΦΦ<
Tabulka 7
Běžné použiti známých sloučenin ·· φ • · φ φ • · φφ φφ φ φ φ φ φ φ
sloučenina / r.č. publikace
Ck Me o γ J. Org. Chem. 59(18) 5466-5467
(1994): Syntetický způsob pro E, Z
sloučeniny
/ 156666-86-3
0
Agrokimiya (.4) 116-122 (1967): růstová aktivita se 7 dalšími
15971-95-6
.0 JI OH Arch. Farmacol. Toxicol. 11(2)
' H líj - ii --hw*'· —*·* -W* - -99-108-(1985) :. analgetikum,-proti- *
J Me 0 zánětu se 7 dalšími
152518-04-2
106192-10-3 7315-67-5
0
Me j T JP54-79271: proti vředu, antihypertensivum s 1 dalším
„N 0
64388-88-1
0 J I WO8802251.: ochrana proti spáleni
ks sluncem se 2 dalšími
>N 53842-14-1
0 COOH 1 I i f
11 JL^ J 1 J. Chromatogr. (353) 379-387 (1986):
JJ “ 1 j 86528-42-9 6939-99-1 působení na testosteron s 6 dalšími
O-. CGOH OH
Mc. Eur. J. Med. Chem. 22(1) 45-57
f || (198?): působí na snížení množství
cholesterolu s 1 dalším
J 88598-78-1
G
JI Λ O Agrókhimiya (4) 116-122 (1967):
j If Mc růstová aktivita se 2 dalšími
14886-54-5
Tabulka 8
Běžné použití známých sloučenin
-í i
i • flfl · • flfl • flfl flflfl • flflflfl* • flfl fl • · flfl flflfl · · flfl · • fl flfl
sloučenina / r.č. publikace
Π Actual. Chim. Ther. (16) 269-277
o Y (1989): thromboxan A2, syntéza
j J prostacyklinu US'422 6775: inhibitor ACE se 17
41034-60-0 4370-96-1 dalšími
1 jO :
Farmaco, Ed, Sci 39,(6) 524-537 (1984)
γΧ3* ° s 1 dalším
J 34733-60-3
O Žádný.popis cukrovky se .3 dalšími
18986^63-5
O Me * Collecť. Czech. Chém. Cominun. 53(8)
/A 1862-1872 (1988)proti zánětu Arch. Pharmacol. Res. 10(1) 5Ό-59
0 84143-18-0 84143-17-9 , (1987) : inhibitor MAO
Collect. Czech. Chem. Commun. 51(11)
84143-16-8 61713-74M 1771-65-9 2617-2625 (1986).: Inhibice agregace destiček s 26 dalšími
0 J. Med. Chem. 33(1) 21-31 (1990): Inhibitor syntézy cholesterolu s 6
dalšími
.61771-79-7
O
Žádný popis cukrovky s 1 dalším
131.373-79-0
r - > O Z\/X/X/ Me Žádný .popis cukrovky s 1 dalším
155125-27-2 θ
O II
Mc /sAz^J48 Žádný popis cukrovky Se 2 dalšími
Me 84092-31-9
.y i
ř.
ΐ
• ·
·.
• · · • · ·φ ·# · • ·· • · ·« · ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález je zaměřen na poskytnutí farmaceutického činidla, které způsobí snížení obsahu glukosy v krvi při hyperglykemii, a které nemá vedlejší účinky, jako je hypoglykemie a podobně. Předkladatelé vynálezu provedli intenzivní studii a nalezli farmaceutické činidlo, které po podání nezpůsobuje vážné vedlejší účinky, jako je hypoglykemie, svůj účinek směruje pouze na hyperglykemii a je použitelné jako lék proti cukrovce a jako preventivní lék při chronických komplikacích cukrovky, což vedlo k završení př ed k 1 á da n ého_,vynálezu_ t i[ _ __ ·,. _ , , _ ____
Předkládaný vynález se týká terapeutických činidel proti cukrovce, které obsahují sloučeniny uvedené pod body (1) až (11), jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich hydráty nebo jejich solváty, nové sloučeniny uvedené pod body (12) až (28), jejich proléky, jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich hydráty a jejich solváty, včétně jejich aktivních metabolitů. Také se týká farmaceutických činidel a sloučenin uvedených pod body (29) až 32) a terapeutických činidel proti cukrovce uvedených v bodě (33).
(1) Terapeutické činidlo proti cukrovce, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) :
kde
X je nebo -O— (i)
β
Jt • ♦ · · *·« * · · ♦ Φ·* φ φ ♦ · · · · · φφφ φφ φφ φ» kde R< a R5 jsou stejné nebo různé a každé z nich je vodík, nepovinně substituovaný alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, nepovinně substituovaný alkenyl sestávající ze 2 áž 6 atomů uhlíku, nepovinně substituovaný aryl, nepovinně substituovaný ácyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxy! nebo nepovinně substituovaný alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku a R6 je vodík nebo skupina chránící amin; , •R.t je nepovinně substituovaný alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, nepovinně substituovaný alkenyl sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku, nepovinně substituovaný aryl, nepovinně sUbs ti tuovaný heterocykiu s, který obsahuje přinejmenším jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry, nepovinně substituovaný cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenyl sestávající z 5 až 7 atomů uhlíku, který v cyklu obsahuje přinejmenším .jednu dvojnou vazbu,· nepovinně substituovaný adamantyl, nepovinně . substituovaný ihdanyl, nepovinně substituovaný fluorenyl, nebo
R2 je vodík, nepovinně substituovaný alkyl sestávající z 1 až 5. atomů uhlíku, nepovinně substituovaný alkenyl sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku, nepovinně substituovaný aryl, nepovinně substituovaný acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo nepovinně substituovaný alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku;
R2' je vodík;
R3 je nepovinně substituovaný alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, nepovinně.substituovaný alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, hydroxyl, nepovinně substituovaný aryl, nepovinně substituovaný cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku nebo amin;
R2 a R·, tvoří dohromady -{CH2)~ nebo -(GH2)2~;
4 v
• · · • * · ! Γ · · · ·· · • ; * · · · ♦ · · · ** * · · ··· * · • · · · • ·· ·· ·»
R2 a R5 nepovinně tvoří vazbu nebo -(CH2)-, -(CH2)2-, - (GH2) 3nebo - (CH2)4-;
R2, R?', R4 a R5 nepovinně tvoří =CH-CH=CH-CH=;
Rj a R5 nepovinně tvoří -(CH2)3-, - (CH2)4-,
O
I O u —O—CH2 , —ϋ—(CH2k'— nebo —ϋ—(ΟΙ2)3
R2' a R3 nepovinně tvoří —C.H—O—CH—CH—O— , — CH—CH— —CH-NHÁg ik b b Áa
-O—CH—O-CH—CH nebo tNH-CH kde Ra a R9 jsou stejné nebo různé a každé z nich je vodík, nepovinně substituovaný alkyl sestávající z 1 áž 5 atomů uhlíku, nepovinně substituovaný alkoxyl sestávající z 1 až 4 nepovinně substituovaný alkoxykarbonyl 2 až 5 atomů uhlíku nebo nepovinně substituovaný acyloxyl. sestávající ze 2 až. 5 atomů uhlíku;
její prolěk, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo její šolvát.
(2) Terapeutické Činidlo proti cukrovce podle bodu (1) , kde v obecném vzorci (I)
X je atomů uhlíku, sestávající ze
-Nnebo -0kde R4 je vodík, alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, acyl sestávající _ze 2 áž. 5 atomů uhlíku nepovinně substituovaný alkoxylem sestávajícím z 1 až 4 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající že 2 až 5 atomů uhlíku, Rs je vodík nebo alkyl sestávající z 1 áž 5 atomů uhlíku a R6 je vodík nebo acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku;
• 0 0 0 0 • · 0 0 0«
0 0 000 0 « • · *00 0 00 00 · uhlíku, který je sestává ze 3 až 7 • 0 ·
0 0 • · · · ··.* :
Rj jě alkyl sestávající z 1 až 5 atomů nepovinně substituovaný cykloalkylem, který atomů uhlíku, nebo arylem, alkenyl sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný cykloalkylem, který sestává ze 3 az 7 atomů uhlíku, nebo arylem, aryl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, bifenylu, naftylu a terfenylu (tyto aryly jsou nepovinně substituovány jedním nebo více áubstituěnty vybranými ze .skupiny sestávající z alkylu, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, alkylu, který sestává z 1 áž 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkylu, který sestává z 1 az 5 atomů uhlíku, a je substituovaný alkoxylem, který sestává Z 1 áž 4 atomů uhlíku, alkenylu, .který sestává ze 2 až 6. atomů uhlíku, ac.ylu, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylu, alkoxykarbonylu, který sestává ze 2 až 5 atomů uhlíku, hydroxylu, cykloa.1 kýlu, který sestává že 3 až 7 atomů uhlíku, alkoxylu, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, aminu, aminu, substituovaného alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku·, aminu di substituovaného C1 až C-5 alkylem, aminu substituovaného acylem, který sestává ze- 2 až 5 atomů uhlíku, aminu disubsti.tuovaného ' C2 až C5 acylem, heterocyklu a halogenu), heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z furylu, thien.ylu, pyridylu, benžothienylu a benzofur.ylu. (tyto heterocykly jsou nepovinně substituovány alkylem, který sestává ž 1 áž 5 atomů uhlíku, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkylem,· který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je- substituovaný alkoxylem, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, alkenylem, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku, acylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, karboxýlem, alkoxykarbonylem, který sestává ze 2 až 5 atomů uhlíku, hydroxylem, cykloalkylem, který sestává že 3 až 7 atomů uhlíku, alkoxylem, který sestává z 1 až 4 átomů uhlíku, aminem, aminem substituovaným alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, aminem disubstituovaným Cj až C5 alkylem, aminem substituovaným acylem, který sestává ze 2 až 5 atomů ·'<
.7
• · · · ♦ ♦ · · ·· · ·* ·· ·· uhlíku, aminem disubstituovaným C2 až Cs afcylem a halogenem), cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylem, cykloalkenyl sestávající z 5 až 7 atomů uhlíku, který obsahuje v cyklu alespoň jednu dvojnou va2bu, adamantyl, indanyl nepovinně substituovaný alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylem, fluorenyl nebo
R7
R2 jě vodík nebo alkyl sestávající ,z 1 až 5 atomů uhlíku nepovinně substituovaný arylem nebo karboxylem;
R3 je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku nepovinně substituovaný alkoxýlem sestávajícím z 1 až 4 atomů uhlíku nebo arylem, alkoxyl sestávající z 1 áž 4 atomů uhlíku, hýdroxyl, aryl vybraný ze skupiny sestávající z fen.ylu, bifenylu, haf tylu á terfer.ylu, cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku nepovinně substituovaný alkylem sestávajícím z 1 až 5 atomů uhlíku nebo amin;
R2 a R7 tvoří dohromady -(CH2)- nebo -(Ctt2.)2-;
R2 a Rs tvoří vazbu nebo -(CH2)-, -(.CH2)2-, -(CH2)3- nebo
- (CH2 ).<-;
R2, R2', R4 a R5 tvoří =CH-CH=GH“CH=;
R3 a R5 tvoří - (CH2) 3-, - (GH2)4-,
OOO —í!--o—CH2— , — (CH2)2·— nebo —(!—(CH2)3—
R2' a R, tvoří.
—CH—O—
-CH-ČH-OÁg Á9
-CH—CHCH-NH— —O —;-CH-0-CH-GHÁg Á9 nebo
-NH—CH18 ·
• 99
9 9
9 9
9 •» v * • · * · « • · * • « · · * • « · « * ♦ ·· ·♦» I 9
9· · · ♦ · fc« kde Rb a R, jsou stejné nebo různé a každé z nich je vodík, alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku nebo acyloxyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku.
(3) Terapeutické činidlo proti cukrovce podle bodu (1), kde v obecném vzorci (I)
X je
—N—R<, nebo -0kde R4 je vodík, alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, fenyl, acyl sestávající ze 2 až S atomů uhlíku, karboxyl nebo alkox.ykarbóňyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, R5 je vodík nebo alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku.a R6 je vodík nebo ačyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku;
RT je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný cykloalkylem, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, nebo arylem, aryl vybraný ze s-kupiny sestávající z fenyíu, bifenylu, naftylu a terfenylu (tyto aryly jsou nepovinně substituovány jedním nebo více substituénty vybranými -ze, skupiny sestávající z. alkylu, který sestává z í áž 5 atomů uhlíku, alkylu, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkylu, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný alkoxylem, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, alkenylu, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku·, acylu, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylu, cykloalkylu, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, heterocyklu a hydroxylu), heterocyklus vybraný že skupiny sestávající z furylu, thienylu, benzothienylu a pyridylu (tyto heterocykly jsou nepovinně substituovány alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkenylem, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku, acylem, který sestává z 1 až 5
Ň
• · « · · · ··« • · · * · · · · «··t « ··· »·· ·*· ]_g ·· · ta* «a aa aa atomů uhlíku, karboxylem, cykloalkylem, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku nebo hydroxylem), cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů Uhlíku nebo arylem, adamantyl, indanyl, fluorenyl nebo
R-2 je vodík nebo alkyl sestávající z 1 áž 5 atomů uhlíku;
R2' je 'vodík; - .... ....
R3 je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku nepovinně . substituovaný alkoxylem sestávajícím z 1 ,až 4 atomů uhlíku ~ ~nebc *-arylem7^-alkoxyl—’ sestávající· z l· až atomů'-uhlí ku,·* hydroxyl, aryl vybraný ze skupiny, sestávající z fenylu, 'bifenylu, naftylu a terfenylu nebo cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku.nepovinně substituovaný alkylem sestávajícím z 1 áž 5 atomů uhlíku;
R2 a R7 tvoří dohromady - fCH2)- nebo -(GHZ)2-;
R, a R5 nepovinně tvoří vazbu nebo -(CH2)-, - (CIL) “(GH2),j nebo -(CH2)4-;
R2, R2', R4 a R5 nepovinně tvoří =GH-CH=CH-CI-h=;
R3 a R5 nepovinně tvoří -(CH2)3-, -(CH2)4-,
O O 0 —ϋ—Ó—CIL— s —ϋ—(CHjL— nebo —-ii—(CI-Lb-—
R2' a Rj nepovinně tvoří —-CH—O— —CH—CH—O— , —CH-CH— —CH—NH— ^8 ‘ 1^8 b Á9 —0—CH— —0—CH-CH— neb0 —NH—CH— il Á b iL kde Re a R9 jsou stejné nebo různé a každé z nich je vodík, alkyl sestávající 2 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxýl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku nebo acyloxyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku.
* · • * ·· (4) Terapeutické činidlo proti cukrovce podle bodu (1), kde v obecném vzorci (I) X je
nebo -0kde R4 je vodík, alkyl sestávající 2 1 až 5 atomů uhlíku·, acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, R5 je vodík nebo alkyl sestávající z 1 až 5 atomů Uhlíku a R6 je vodík;
Rj je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, který je
nepovinně substituovaný cykloalkýlem, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, nebo arylem, aryl vybraný ze skupiny sestávající
z fenylu, bifenylu, naftylu a terfenylu . (tyto aryly jsou nepovinně substituovány jedním nebo více substituenty -'·* vybranými ze skupiny sestávající z alkylu, který sestává z 1 | až 5 atomů Uhlíku, alkylu, který . sestává z 1 až 5 atomů ;
uhlíku, a je substituovaný hydroxylem,- alkylu, který sestává z i až '5 atoiiiů uhlíku, a je substituovaný alkoxylem, který , I seát-ává z 1 až 4 atomů uhlíku, alkenylu, který sestává ze 2 až j atomů uhlíku, acylu, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, karbox.ylu, cykloalkylu, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, heterocyklu a hydroxylu), heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z furylu, thíenylu, bénzothienylu a pyridylu, cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je nepovinně Substituovaný alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylem, adamantyl, indanyl, flůorenyl nebo
Ř7
R, je vodík nebo alkyl sestávající 2 1 až 5 atomů uhlíku;
R/ je vodík;
R3 je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku nepovinně substituovaný alkoxylem sestávajícím z 1 až 4 atomů uhlíku * · φ φ φ φ * · φ φ · · φφ φ φ φφ φφφφ φ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ φφ φ ΦΦΦΦ· φφ φφ nebo arylem, alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, hydroxyl, aryl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, bifenylu, naftylu a terfenylu;
R2 a R-, tvoří dohromady -(CH2)2-;
R2 a R5 nepovinně tvoří vazbu nebo -(ČH2)~, ~(CH2)2-, -(CH2)3nebo -('CH2.)4-;
R2, R2', R( a Rs nepovinně tvoři =GH-CH=CH-CH=;
R; 1 a R3 nepovinně tvoří —CH-O— ; —CH—Cli—0— , -CH-CH— , —CH—NH— .
Rs R« R9 Rs R9
-Č>—CHCH CH nebo
-NH-CH— kde Rg a R9 jsou stejně nebo různé a každé z- nich je· vodík.
(5) Terapeutické činidlo proti cukrovce podle bodu (1) , kde v obecném vzorci (I)
X je nebo -0kde-R, j-.e vodík, alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, ácyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, R5 je vodík nebo alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku a R6. je vodík;
Rj je alkyl sestávající z 1 áž 5 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný cykloálkylem, který sestává ze 3 áž 7 atomů uhlíku, nebo arylem, aryl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, bifenylu, naftylu a terfenylu (tyto ar.yly jsou nepovinně substituovány alkylem., který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a j.e substituovaný hydroxylem, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný alkoxylem, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, alkenylem, který sestává ze 2 až 6 atomů • · Φ * 1 • * 4
ΦΦ ΦΦ uhlíku, acylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylem, čykloalkylem, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, heterocyklem nebo hydroxylem), heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z furylu, thienylu, benzothienylu a pyridylu, cykloalkyl sestávající ze 3 až Ί atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, nebo arylěm, adamantyl, indanyl nebo fluorenyl;
R2 je vodík nebo alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku;
R2·' je vodík;
R3 je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, hydroxyl, aryl vybraný ze Skupiny sestávájící^z , fenyl-u, bifenylu, naftylu a, terfenylu.;
R2 a .Η; nepovinně tvoří vazbu nebo -(CH2)3- nebo -(CH2)4-;
R2' a R, nepovinně tvoří
-CH—0-CH—CHil —CH-NH— 1 —O—CH— nebo —NH—CH—
Rs Rs kde Re a R9 jsou každé vodík.
(6) Terapeutické činidlo proti cukrovce podle bodu {1J v obecném vzorci (I)
X je kde
X
Á.S
Ť
-Nriebo -0kde R, je vodík, alkyl sestávající z 1 áž 5 atomů uhlíku, acyl sestávající ze 2 áž 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 áž 5 atomů uhlíku, R5 je vodík nebo alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku a R6 je vodík;
Rj je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů- uhlíku> který je nepovinně substituovaný čykloalkylem, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, nebo arylem, aryl vybraný ze skupiny sestávající • 9 : ΐ » i 6· • * I ·» ·· z fenylu, bifenylu, naftylu a terfenylu (tyto aryly jsou nepovinně substituovány alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhliku, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný alkoxylěm, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, alkenylem, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku, acylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylem, cykloalkylem, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku., heterocyklem nebo hydroxylem) , oykloalkyl sestávající, ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je nepovinně .substituovaný alkylem, který sestává z 1 až '5 atomů uhlíku nebo arylem, ί·ΐί|,. Λ. *1 . adamanty],.i.ndanyl,.nebo„fluorenyl; _
R2 je vodík;
R2' je vodík;
R3 je alkyl sestávající z 1 'až 5 atomů uhlíku, alkox.yl .Sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku nebo hydroxy!.;
R2 a R5 nepovinně tvoří vazbu;
R2' a R3 nepovinně tvoří —CH—O— li —CH—CH— Ág Áf, —CH—NH— —o—CH— ll nebo —NH—CH—
Re kde Re a R9 jsou.každé vodík.
(7) Terapeutické činidlo proti cukrovce podle bodu (1), kde v obecném vzorci (I)
X je
-L -t nebo -0kde R4 je vodík, alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo b-*· • t 0 0 0 0 · * 00
0 · ♦ ·» · · 0 ·
Λ/*»· · · · »0* «· * ··· *· ·♦ ·· alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, R5 je vodík nebo alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku a R6 je vodík;
Rj je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný cykloalkylem, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, nebo arylem, aryl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, bifenylu, naftylu a terfenylu (tyto aryly jsou nepovinně substituovány alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, alkylem, který sestává .z 1 až 5 atomů Uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a '.je substituovaný alkoxylem, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, alkenylem, který sestává ze 2 áž 6 atomů uhlíku, acylem, který Sěstává z .1 až 5 atomů uhlíku, karboxylem, cykloalkylem, -který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, heterocyklem nebo· hydroxylem) nebo cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylem;
Rj. je vodík;
:R2.' je vodík;
R3 je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku nebo hydroxyl;
R2' a R3 nepovinně tvoří
-.9
i —CH-O—
A, —CH-CH—
—CH-NH— ^0—CH— nebo —NH—CH—
Rg. Rg kde R8 a R9 jsou každé vodík.
(8) Terapeutické činidlo proti cukrovce podle bodu (1), kde v obecném vzorci (I)
X je
—N— *
nebo -O1 kde R4 je vodík, alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo álkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, R5 je vodík nebo alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku a RĚ je vodík;
Rj je aryl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, bifenylu, naftylu a terfenylu (tyto aryly jsou nepovinně substituovány -alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, alkylem, který sestává z 1 až '5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkylem, který sestává z i až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný alkoxylem, který sestává z 1 áž 4 atomů uhlíku, álkenylem^který^ sestává* ze 2 až 6 atomů uhlíku, acylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylem, cykloalkylem, který sestává ze 3 až Ί atomů uhlíku, hetérocyklem nebo hydroxylemj nebo -cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylem;
R2 je vodík;
R2' je Vodík;
R3 je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku nebo hydroxyl.
19) Terapeutické činidlo proti cukrovce podle bodu (1)·, kde v obecném vzorci (I) X je kde R4 je vodík, alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku a R5 je vodík nebo alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku;
R] je aryl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, bifenylu, naf tylu a terfenylu (.tyto aryly jsou nepovinně substituovány alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, alkylem, který > · v * k · I ·♦» · sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný alkoxylem, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, alkenylem, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku, acylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylem, cykloalkylem, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, heterocyklem nebo hydroxylem) nebo cykloalkyl sestávající ze 3. až 7 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylem;
R2 j:e vodík;
R2' je vodík;
R3 jě alkyl 'sestávající z 1 áž 5 atomů uhlíku, alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku nebo hydroxy1.
(10) Terapeutické činidlo proti cukrovce podle bodu (!)-, kde v obecném vzorci (I)
X je .
X
Á5 .
kde R4 a R5 jsou vodíky;
Rl· je aryl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, bifenylu, naftylu a terfenylu (tyto aryly jsou nepovinně substituovány alkylem, ' který sestává z 1 a-ž 5 atomů uhlíku, alkylem·, který sestává z , 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkylem, který sestává z 1 až '5 atomů uhlíku, a je substituovaný alkoxylem, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, alkenylem, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku, acylém,. který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylem, cykloalkylem., který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, heterocyklem nebo hydroxylem) nebo cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylem;
R2 je vodík;
R2' je vodík;
. 4 $
:.l .-•i/· .·.?<
• ·· · · · · v • · fe · «fe·· ♦ · » · · · ·· · ♦ * » fefe* · ♦ · fe ·««·· · · ··
R-j je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku nebo hydroxyl.
(11) Terapeutické činidlo proti cukrovce podle bodu (1), kde v obecném vzorci (I)
X je
X
Λ kde R4 a R5 jsou vodíky;
R, je aryl vybraný ze skupiny sestávající z fenylů, bifenylu, naftylu a terfenylu (tyto aryly jsou. nepovinně substituovány alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný alkoxylem, který sestává z i až 4 atomů uhlíku, alkenylém, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku, acylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylem, cykloalkylem, který sestává ze 3 až 7 atomů Uhlíku, heterocyklem nebo hydroxylem) nebo cykloalkyl sestávající ze -3. az 7 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylem;
R2 je vodík;
R2' je vodík;
R-( je hydroxyl.
kde pokud Rj’ ' je -hydroxyl,
R4’’ je vodík, acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku a · 0 «0 00 000«
00« 000 00··
0*0 « 0 0 0 00· 0 0
OQ 000 000 000
Ζθ *· 0 000 0« ·· ··
-Rj*’ je cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je monosubstituovaný substituentem vybraným ze skupiny sestávající z alkylu, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, hydroxylu, alkoxylu, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, arylu, acylu, který sestává ze 2 až 5 atomů uhlíku, aminu, karboxylu a alkoxykarbonylu, který sestává ze 2 až 5 atomů uhlíku; a pokud R3'’ je alkyl, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku nebo alkoxyl, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku,
R/''' je acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku a
Ri'' je cykloalkyl sestávající ze 3 až -7 atomů uhlíku, který je monosubstituovaný substituentem vybraným ze skupiny sestávající z alkylu, který sestává z 1 až -4 atomů uhlíku, hydroxylu, alkoxylu, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, arylu, acylu, který sestává ze 2 až 5 atomů uhlíku, aminu, karboxylu a alkoxykarbonylu, který sestává ze 2 .až 5 atomů uhlíku; a její -.prolék., její farmaceuticky přijatelná sůl-, její hydrát a její solvát.
(13) Sloučenina podle bodu (12), kde R3' ' je hydroxyl, její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát a její solvát.
(14) Sloučenina podle bodu (12) nebo (13) , kde R/ ' je vodík., její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát a její solvát.
(15) Sloučenina podle kteréhokoliv z bodů (12) až (14), kde R, je cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je monosubstituovaný alkylem, který sestává z 1 áž 4 atomů uhlíku, j.ejí prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl., její hydrát a její solvát.
(16) Sloučenina podle kteréhokoliv z bodů (12) až (15) , kde R/' je cykloalkyl sestávající ze 3 až .7 atomů uhlíku, který je
T.i.( ;
w '· 1 ;5 • 9« • · 9 9 • · 9 • * · 9
9 9 • 9 · 9 > 9
999 '
monosubstituovaný methylem, její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát a její solvát.
(17) Sloučenina podle kteréhokoliv z bodů (12) až (16), která je vybrána ze skupiny sestávající z
1) 4-(l-methylcyklohexyl)-4-oxobutanové kyseliny,
2.) trans-4-(4-methylcyklohexyl) -4-oxóbutanové kyseliny,
3) trans-4-(4-ethylcyklohexyl.)-4-oxobutanové kyseliny,
4) trans-4- (4-isopřopylcyklohex-yl) -4-oxobutanové kyseliny,
5) trans-4- (4-tert.-butylcy.klohexyl) -4-oxobutanové kyseliny,..
6) trans-4- (4-fenylcyklohexyl) -4-oxobutanové kyseliny,
7) cis-4-(4-methylcyklohexyl) -4-oxobutanové kyseliny, ^L8) 4--(l-ÉiethyicyklQhexyl)^4-oxobutanově· kyseliny,., ... . ... ,
9) dimethylester kyseliny 2-[2-(l-methylcyklohexyl)-2-oxoethyl ] pr op e lid i o v é
10, methyléster kyseliny 2-acety.l-4-(l-methylcyklohexyl)-4óxobutanové;
její prolék,. její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát a její solvát.
(18) Sloučenina podle kteréhokoliv z bodů (12) až (17·), která je vybrána ze Skupiny sestávající z
1) 4—(l-methylcyklohexyl)-4-oxobutanové kyseliny,
2) trans-4- (4-methylcyklohexyl.)-4-oxobutanové kyseliny,
3) trans-4- (4-et-hylcykiohexyl, -4-oxobutanově kyseliny,
4) trans-4- (4^-isopropylc.yklohex.yl·)-4-oxobutanové kyseliny,
5) trans-4-(4-tert.-butylcyklohexyl)-4-oxobutaňové kyseliny,
6) tr.ans-4-(4-fenylcyklohexyl) -4-oxobutanové kyseliny, ·
7j cis-4-(4-methylcyklohexyl)-4-oxobutanové kyseliny,
8) 4-(3-methylcyklohexyl)-4-oxobutanové kyseliny;
její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát a její solvát.
(19) Sloučenina obecného vzorce (III) :
• · « flflflfl · · V fl • · fl flflfl flflflfl • flfl · fl· fl* flflfl· · • flfl flflfl flflfl flfl fl flflflfl· flfl flfl
(III) kde pokud R3' ' 1 je hydroxyl,
R4' ' ' je vodík, alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze'2 až 5 atomů uhlíku,
R5' ''T je vodík, alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo * alkoxykarbonyl·' sestávající ze '2'až 5 atomů uhlíku, a ’
R,01 je alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku Substituovaný hydroxylem;
pokud R3’’1 je alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku,
Rl’’’ je vodík, alkyl sestávající ž 1 až 4 atomů uhlíku, acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo álkoxykárbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku,
Rj1’’ je vodík, alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, acyl sestávající že 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, a
RJ01 je alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku substituovaný hydroxylem' nebe aryl substituovaný substituentem vybraným ze skupiny sestávající z karboxylu, alkoxykarbonylů, který sestává ze 2 až 5 atomů uhlíku, hydroxylu, alkylu, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, alkoxylu, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, a‘r.ylu, acylu, který sestává ze 2 až 5 atomů uhlíku a aminu; a pokud R/ ' ' je alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku,
R4''1 je vodík, alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku,
i 5 · φ φφ * · ««tt • * · φφφ φφφφ • Φφ · φφφφ φφφ φ φ «φφ φφφ φφφ ·· · ..... ·· ··
Rs’'' je vodík, alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, a
R101 ίθ alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku substituovaný hydroxylem nebo aryl substituovaný substituentem vybraným ze skupiny sestávající z karboxylu, alkoxykarbonylu, který sestává ze 2 až 5 atomů uhlíku, hydroxylu, arylu, acylu, který sestává ze 2 . až 5 atomů .uhlíku a aminu.;
její prolék,.její farmaceuticky přijatelná/sůl,_její hydrát a její solvát.
(20) Sloučenina podle bodu (19), kde R3’’’ je hydroxyl, její p^rolék, ujej,í_farmaceutickyypřijátelná· sůl, její . hydrát a. její. solvát.
(21) -Sloučenina podle bodů (19) nebo (20), kde R/' ' nebo R5'’ ’ je vodík, její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát a její solvát.
(22) Sloučenina podle kteréhokoliv z bodů (19) až (21), kde R/’’ a R5' ’ ' jsou vodíky, jéjí prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát a její solvát.
(23) Sloučenina podle kteréhokoliv z bodů (19) až (22), kde Rltn je alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, který je substituovaný hydroxylem, její prolék, její fármaceuticky přijatelná sůl, její hydrát a její solvát.
(24) Sloučenina podle kteréhokoliv z bodů (19) až (23), která je vybrána ze skupiny sestávající z
1) 4-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-4-oxobutanové kyseliny,
2) 1-(4-hydroxymethylfenyl]-1,4-pentandionu,
3) 1-[4-(1-hydróx-yethyl) fenyl]-1,4-pentandionu a
4) 1-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-1,4-pentandionu, její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát a její solvát.
(25) Sloučenina obecného vzorce (IV):
- » V ·««* · * ·· fc fcfcfc ·«·**«» * · · » 9 9 fcfc 9 9 9 fc fc * · · fcfcfc fcfcfc ·· · ·· fcfc ·· fcfc
kde A a B jsou stejné nebo různé a každé z nich je C, NH nebo 0 a pokud R2''' je vodík,
R101' je alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, který je substituovaný-hydroxylem nebo nepovinně substituovaný aryl; á pokud R2’ ' ' je alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku,
R10]' je vodík, alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku,
který - - je- - substituovaný'* 'hydroxylem, , nebo 'nepovinně'
substituovaný aryl; i
její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát a i S- 1
její só-lvát. Λ
(26) Sloučenina podle bodu < 25), kde R2 1 1· T je alkyl . ·,·*
sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, j:ejí farmaceuticky • í
přijatelná sůl, její hydrát a její Solvát
(27) . Sloučenina podlé bodu (25) nebo (26), kde R2' ' ' je
methyl, její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její
hydrát a její solvát.
(28) Sloučenina podle kteréhokoliv z bodů (25) až (27·),
která je vybrána ze skupiny sestávající z
1) (+)-3-behzoyl-3-methyl-l-cyklopentanonu,
2) (+j-dihydro-4-(4'-fenylbenzoyl)-2(3H)-furanonu,
3) (+)-dihydro-4-methyl-4-(4'-fenylbenzoyl)-2(3H)-furanonu,
4) (.+ ) -dihydro-4- .(4·' -hydroxymethylbenzoyl) -2 (3H) -furanonu,
- 5) (+)-dihydro-5-(4'-fenylbenzoyl)-2(3H)-furanonu,
6) ( + )-dihydro-5-(4'-hýdroxymethylbenzoyl)-2(-3Ή)-furanonu,
7) ( +)-dihydro-5-(4'-hýdroxymethylbenzoyl)-5-methyl-2(3H)furanonu,
8) {-)-dihydro-5-methyl-5-(4'-fenylbenzoyl)-2(3H)-furanonu, '9)(+)“dihydro-5-methyl-5-(4'-fenylbenzoyl)-2(3H)-furanonu,
-- * v · · · · · · fe fe·· · fe · fefe»· • · · fefe·· fefefe · · • fefe fefe· «fefe ♦ · · fefe* fefe fefe fefe
10) (S)-(“)-5~(4’-fenylbenzoyl)-2-pyrrolidonu a
11) { + )-4-(4'-hydroxymethylbenzoyl)-2-pyrrolídonu;
její prol.ék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát a její šolvát.
(29) Farmaceutické činidlo obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů (12) až (16), (19) až (23) a (25) až (27), její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát a její šolvát.
(39) Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu .podle kteréhokoliv z bodů (12) až (16), (19) až (23) a (25) až (27), její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, .její hydrát a její šolvát.
(31) Farmaceutické činidlo obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů (17) , (18), (24.) a (28), její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát a její šolvát.
(32) Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů (17) , (:18), (24) a (28), její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát a jějí šolvát.
(33) Činidlo ha léčení cukrovky obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů (17), (18), (24) a. (28)., její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát a její šolvát.
Stručný popis obrázků
Obr. 1 je graf zobrazující změny obsahu cukru v krvi (křivky) a Čas (osa) po orálním podání sloučeniny podle předkládaného vynálezu (příklad 93j a karboxymethýlcělulosy (kontrola) po dodání glukosy.
Obr. 2 je graf zobrazující změny obsahu cukru v krvi (křivky) a čas (Osa) po orálním podání sloučeniny podle předkládaného vynálezu (příklad 65) v různých množstvích a karboxymethýlcělulosy (kontrola) po dodání glukosy.
Obr. 3 .je graf zobrazující změny obsahu cukru v krvi (křivky) a čas (osa) po orálním podání tolbutamidu a karboxymethýlcělulosy (kontrola) po dodání glukosy.
• · * φφφφφ φφ • φ · φ φ φ · «φφ · φ • φφ φφφ φφφ φφ φ φφφ φφ φφ φφ
Obr. 4 je graf zobrazující změny v ubývání cukru v krvi (křivky) a čas (osa) po orálním podání sloučeniny podle předkládaného vynálezu (příklad 93) , tolbutamidu a karboxymethylcelulosy (kontrola) po dodání glukosy.
Podrobný popis vynálezu
V předkládaném . vynálezu, alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku z nepovinně substituovaného alkylu sestávajícího z 1 až 5 atomů uhlíku, označuje lineární nebo rozvětvený alkyl,, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, jehož příkladem je methyl, i ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentvl, 3-pentyl, tert.-pentyl á podobně. S výhodou je alkyl sestávající z 1 až ý atomů uhlí ku v případě R- , například, isopropyl., tert. -butyl, 1 'i3-pentyl a s výhodou je alkyl sestává jící z 1 až 5 atomů ' f uhlíku v případě R2, R3, Rv Rs, Re a Rg, například, methyl a - J ethyl. Příkladem substituentu je aryl, jako je fenyl, naftyl, i bifenyl, terfenyl a podobně; cykloalkyl, jako je cyklopro.pýl., , 1 cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cvkloheptyl .a podobně; hydroxyl; alkoxýl, jako je methoxyl, ethoxyl, propoxyl, butoxyl a podobně; acyl, jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl a podobně; karboxyl; alkoxykarbonyl, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl., propdxykarbonyl, butoxykarbonyl a podobně; alkenyl, jáko je ethenyl, přopenyl, butenyl, pehtenyl a podobně; heterocykličká skupina, jako je thiertyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazoiyl, isoxazolyl, morfolinyl, pi.perazihyl, ·.·· ” piperidinyl., pyrraňyl, pyridyl, thiopyrranyl, benzothienyl, běnzofuryl a podobně; amin; alkylamin, jako je methylamin, ethylamin, prop.ylamín, butylamin a podobně; dialkylamin, jako je dimethylamin, diethylamin, dipropylamin, dibutylamin a podobně; acylamin, jako je formylamin, acetylamin, propionylamin, butyrylamin, valerylamin a podobně; halogen, jako je fluor, chlór, bróm, jód a podobně. Tyto substituenty • · · » · ♦ t ► · »· ·· « » * • · « • Λ * · jsou vedle uvedených substituovány dalšími substituenty. Preferované substituenty alkylu sestávajícího z 1 až 5 atomů uhlíku v případě Rj jsou aryl, cykloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amin a halogen, s tím, že aryl a cykloalkyl jsou zejména preferovány. Preferované substituenty alkylu sestávajícího 2 1 až 5 atomů uhlíku v případě Rz, R4, R5, Re a R9, jsou acyl, hydroxyl, .alkoxyl a karboxyl, s tím, že zejména preferován je karboxyl. Preferované substituenty alkylu sestávajícího z 1 až 5 atomů uhlíku v přípaďě.R3 jsou aryl, cykloalkyl .a alkoxyl.
V předkládaném vynálezu, alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku označuje. lineární n.ebo rozvětvený alkyl, který sestává ,z. 1 _až 5 atomu^uhlíku, jehož příkladem je.methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-but-ýl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopent.yl, 3-pentyl, tert.-pentyl a podobně.
Alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku označuje lineární nebo rozvětvený alkyl, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, jehož příkladem, je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl a podobně. Alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku v případě R·/' je, s výhodou, methyl, ethyl a ještě výhodněji methyl. Preferovaný alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku v případě R3' ' je methyl a ethyl, zejména methyl. Alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku v případě R/ ' * je, s výhodou, methyl, ethyl a ještě· výhodněji methyl. Alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku v případě R5' 1 ’ je, s výhodou, methyl, ethyl a ještě -výhodněji methyl, -Alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku v případě R101 je, s výhodou, methyl, ethyl a ještě výhodněji methyl. Alkyl sestávající z 1 až 4 atomů Uhlíku v případě R3''' je, s výhodou, methyl, ethyl a j.eště výhodněji methyl. Alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku v případě R101' je, s výhodou, methyl, ethyl a ještě výhodněji methyl. Alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku v případě R2' ’ ’ je, s výhodou, methyl, ethyl a ještě výhodněji methyl.
• · ftft • ft ftftftft • ftft
Alkenyl sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku z nepovinně substituovaného alkenylu sestávajícího ze 2 až 6 atomů uhlíku, označuje lineární nebo rozvětvený alkenyl, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku, jehož příkladem je ethenyl, própenyl, butenyl, péntenyl, hexenyl a podobně. Alkenyl sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku v případe R:, R2, R4, nebo R5 je, s výhodou, ethenyl nebo própenyl. Příkladem substituentu je aryl, jako je fenyl, naftyl, bifenyl, terfenyl a podobně; cykloalkyl, jako je cyklopropyl, čyklobutyl, cyklopentyl,cyklohexyl, cykloheptyl a podobné; hydroxyl; alkoxyl, jako je methoxy!, ethoxyl, propoxyl, butoxyl a podobně; acyl, jako je formyl, acetyl ,iw, propionyl,butyřyl,*. valeryl a. podobně.; karboxyl.;,. alkoxykarbonyl·, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, pr.opox-y karbon ylbutoxýkarbonyl a podobně; heterocyklická skupina, jako je thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazo.lyl, thiázolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrranyl, pyridyl, thiopyrranyl, henzothienyl, benzofuryl a podobně; amin; alkylamin, jako je methyla-min, ethylamin, propylamin, butylamin a podobně; dialkylamin, jako je dimethylamin, diethylamin, dipropylamin, dibutylamin a podobně; acylamin, jako je formylamih, acétylamin, propionylamin, butyrylamiň, valerylamin a podobně; halogen, jako je fluor, chlór, bróm·, jód a podobně. Tyto substituenty jsou vedle uvedených substituovány dalšími substituenty. Substituent alkenylu sestávajícího ze 2 až 6 atomů uhlíku v případě Rt je, s výhodou, aryl, cykloalkyl a alkoxyl a ještě výhodněji aryl a cykloalkyl:. Substituent alkenylu-sestávajícího ze 2 až 6 atomů uhlíku v případě R2, R„ a R-j je, s výhodou, aryl, cykloalkyl a alkoxyl a ještě výhodněji aryl a cykloalkyl.
Alkenyl sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku v předkládaném vynálezu označuje lineární nebo rozvětvený alkenyl, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku, jehož příkladem je ethenyl, própenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl a podobně.
« 4 * ft 4 ·« • · · · 4· · · · • » · · · • · · · · · 99
Aryl z nepovinně substituovaného arylu je konkrétně fenyl, bifenyl, naftyl, terfenyl a podobně. Preferovaný aryl v případě Rlř R2, R3, R4 a R5 je fenyl, bifenyl a naftyl, zejména, s výhodou, fenyl a bifenyl. Příkladem substituentu je alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopen-tyl, 3-pentyl, tert.-pentyl a podobně; hydroxyalkyl, jako je hycroxymcthyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypěntyl a podobně; alkenyl, jako je ethenyl, propenyl, buťenýl, pentenyl, hexenyl a podobně; cykldalkyl, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, čykloheptyl a podobně; ^hydroxyl; a-lkoxyl, „jako je methoxyl, ethoxyl, prcpoxyl, butoxyl a podobně; acyl, jako je formyl, acetyl, prcpionyl, butyryl, valeryl a podobně; karboxyl; alkoxykarbonyl, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbony!, butoxykarbonyl a podobně; hetérocyklická skupina, jako je thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl., thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl., morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrranyl, pyridyl, thiopyrranyl, benzothienyl, benzofuryl a podobně; amin; alky.l.aniin, jako je methylamin, ethylamin·, propylamin, butylamin a podobně; dialkylamin, jako je dimethylamin, diethylamin, d.ipropylamin, dibutylamin a podobně; acylamin, jako je •fořmylamin, acetylamin,. . propion.ýlamin, butyrylamin’ válerylamin a podobně; halogen, jako je fluor, chlór, bróm, jód a podobně. 'Tyto substituenty jsou vedle uvedených substituovány dalšími substituenty. Substituentem arylu v případě Rj je, s výhodou, alkyl, hýdřoxyalkyl, alkenyl, oykloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, acyl, amin., acylamin a halogen, ještě výhodněji je to alkyl, hydroxyalkyl a hydroxyl a nejvýhodněji hydroxymethyl. Substituentem arylu v případě R2, R3, R4, Rc. a Ró je, s výhodou, alkyl a hydroxyalkyl.
Příkladem arylu podle předkládaného vynálezu je fenyl, bifenyl, naftyl, terfenyl a podobně, v případě R/' sě, s • ······· • · » « · *·· · »1 • » ♦ · · · · · «
38............
výhodou, jedná o fenyl a bifenyl, ještě výhodněji o fenyl. Aryl v případě R101 je, s výhodou, fenyl a bifenyl, ještě výhodněji, fenyl. Aryl v případě R101' je, s výhodou, fenyl a bifenyl, ještě výhodněji, fenyl.
Heterocyklická skupina v nepovinně substituované heterocyklické skupině je aromatický heterocyklický kruh nebo nasycený heterocyklický kruh, který kromě atomů uhlíku sestává z i až 3 heteroátomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry, které ífeMt jsou součástí kruhu. Konkrétní příklady zahrnují thienýl, $ furvl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolýl, 3 isothiazolyl, oxa.zólyl, isoxazolyl, morfolinyl, . piperazinyl, piperidinyl, pyrranyl, pyridyl, thiopyrranyl, benzothienyl, benzofuryl a podobně. Heterocyklická skupina v případě Ri je, s ϋ výhodou, piperazinyl, pyridyl, benzothienyl a benzofuryl, | a
ještě výhodněji pyridyl, benzothienyl a benzofuryl. Příkladem substituentu je alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, ?
isopropyl,· butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, pentyl, . isopentyl, neopentyl, 3-pentyl, tert.-pentyl a podobně; $ hydroxyalkyl, jako je hydroxymethyl, hydroxyethyl, | hydroxypropyl, hydroxybut.yl, hydroxypentyl a podobně; alkenyl, -i jako' je etheny-1, propenyl, butenyl, peritenýl, hexenyl a podobně; cykloalkyl, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobně; hydřoxyl;
alkoxyl, jako je methoxyl, ethoxyl, propoxýl, butoxyl a podobně; acyl, jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl a podobně; karboxyl; alkoxykarbonyl, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykaíbonyl, butoxykarbonyla podobně; amin; alkylamin, jako jě methylamin, ethylamin, propylamin, butylamin a podobně; dialkylamin, jako je dimethylamin, diethylamin, dipropylamin, dibutylamin a podobně; acylamin, jako je formylámin, acetylam-in, přopionylamin, butyrylamin, valerylamin a podobně; halogen, jako je fluor, chlór, bróm, jód a podobně. Tyto substituenty jsou vedle uvedených substituovány dalšími substituenty.
« φ *
φφ • * φφ ·♦ φ · φ • φ φ φ· *·
Preferovanými substituenty heterocyklické skupiny v případě Rj jsou, například, alkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, cykloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, acyl, amin, acylamin a halogen, zejména preferovány jsou alkyl, hydroxyalkyl a hydroxyl.
Cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku z nepovinně substituovaného cykloalkylu, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, je konkrétně cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl a v případě Rj a R3 je cykloalkyl sestávájící z_e 3 až 7 atomů uhlíku,t s Hvýhodou, „ cyklopentyl a cyklohexyl. Příkladem substituentu je alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutýl, Sec.-butyl, tert.-butylpentyl, * isopentyl, neopentyl, 3-pentyl, tert.-pentyl a podobně; hydroxyalkyl, jako je hydroxymethyl, hydroxy.ethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl a podobně; alkenyl, jako je ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl a podobně; cykloalkyl,' jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl·, cykloheptyl a podobně; hydroxyl; alkoxyl, jako je methoxy 1-, ethoxyl, propox.yl, butoxyl a podobně; acyl, jako je formyl, acetyl, propion.yl, butyryl, valeryl a podobně; aryl, jako je fényl, nafty!, bifenyl, terfenyl a podobně; heterocyklícka skupina, jako je thienyl, furyl, pyrrolvl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolýl, isothiazolyl, oxazoíyl, isoxaz.dlyl, morfolinyl, pipěrazinyl, piperidinyl, pyrranyl, pyridyl, thiopyrranyl, benzothieny.1, benzofuryl a podobně; karboxyl; alkoxykarbonyl, jako je methoxykarbony!, · ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a podobně; amin; alkylamin, jato je methylamin, ethylamin, propylamin, butylamin a podobně; dialkyiamin, jako je dimethylamin, diethylamin, dipropylamin, dibutylamin a podobně; acylamin, jako je formylsmin, acetylamin, propionylamin, butyr.yiamin, valerylamin a podobně; halogen, jako je fluor, chlór, bróm, jód a podobně. Tyto substituenty jsou vedle uvedených substituovány dalšími substituenty. Preferovaný substituent cykloalkylu sestávajícího ze 3 až 7 * * v · h
atomů uhlíku v případě Rj je, s výhodou, alkyl, hydroxyalkyl a aryl, ještě výhodněji je to alkyl a aryl a nejvýhodněji alkyl. Preferovaný substituent cykloalkylu sestávajícího ze 3 až 7 atomů uhlíku v případě R3 je, s výhodou, alkyl a aryl, ještě výhodněji je to alkyl.
Příkladem cykloalkylu sestávajícího ze 3 až 7 atomů uhlíku podle předkládaného vynálezu je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl·, cykloheptyl a podobně. Cykloalkyl sestávající ze 3 áž 7 atomů uhlíku v případě Rj, R3 a R/1 je, s výhodou·, cyklopentyl nebo cyklohexyl, ještě výhodněji cyklohexyl.
Cykl o alkenyl 'sestávající z 5 až 7 atomů. uhlíku z nepovinně substituovaného cykloalkenylu, který sestává z 5 áž 7 atomů uhlíku, je konkrétně c.yklopentenyl, cyklohexeny.l a cykloheptenyl a příkladem substituentu je alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, isópřopyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 3-pentýl, tert.-pentyl a podobně; hydroxyalkyl, jako je hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, . hydroxypentyl a podobně; alkenyl, jako je ethenyl, propeny!, ' butenyl, pentenyl, hexenvla podobně; cykloalkyl, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobně; hydroxyl; alkoxyl, jako je methoxy1, ethoxyl, propoxyl, butoxyl a podobně; acyl, jako je- formyl, acetyl, propionyl/ butyryl, valeryl a podobně; aryl, jako je fenyl, naftyl, bifenyl, terfenyl a podobně; heterocyklická skupina, jako je thienyl, furyl, .pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, ťhiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrranyl, pyridyl, thiopyrranýl, benzothienyl, benzofuryl a podobně; karboxyl; alkoxykarbonyl, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propóxykarbonyl, butoxykarbonyl a podobně; amin; alkylamin, jako je methylamin, ethylámin, přopylamin, -butylamin a podobně; dialkylamin, jako je dimethylamin, diethylamin, dipropylamin, dibutylamin a .•sO • •3t. 4:
I í
.?
• $ • · » * « t * yl i · * · <· · podobně; acylamin, jako je formylamin, acetylamin, propionylamin, butyrylamin, valerylamin a podobně; halogen, jako je fluor, chlór, bróm, jód a podobně. Tyto substituenty jsou vedle uvedených substituovány dalšími substituenty. Preferovaný substituent cykloalkenylu sestávajícího z 5 až 7 atomů uhlíku v případě Rj je, s výhodou, alkyl, hydroxyalkyl, aryl a halogen, ještě výhodněji je to alkyl a aryl.
Alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku z- nepovinně substituovaného a.lkoxyiu sestávajícího z 1 až 4 atomů uhlíku je konkrétně methoxyl, ethoxyl, propoxy!, isopropoxy-1, butoxyl, isobutoxyl, sec.-butoxyl a tert.-butóxyl, s výhodou se v případě R,, Rfl a R9 jedná o methoxyl nebo ethoxyl, ještě výhodněji se jedná o methoxyl. Příkladem substituentu je cykloalkyl, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobně; hydřoxyl; alkoxyl, jako je methoxyl, ethoxyl, propoxyl, butoxyl a podobně; acyl, jako je formyl, acetyl., propionyl, butyryl, valeryl a podobně; aryl, jako je. fenyl., naft.yl, bifenyl, terfenyl a podobně; heterocyklická skupina, jako je thienyl, furyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrrol) oxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrranyl, benzofuryl a podobně;
je methoxykarbonyl, pyridyl, thiopyrranyl, benzothienyl, karboxyl; alkoxykarbonyl, jako ethoxykarbonyl, propoxykarbony1, butoxykarbonyl a podobně; amin; alkylamin, jako je methylamin, ethylamin, própylamin, butylamin a podobně; dialkyiamin, jako je dimethylamin, diefehylamin, dipropylamin, dibutylamin a podobně; acylamin, jako je fořmylamin, acetylamin, propionylamin, butyrylamin, valerylamin a podobně; halogen, jako je fluor, chlór, bróm, jód a podobně. Tyto. substituenty jsou vedle uvedených substituovány dalšími substituenty. Preferovaný substituent alkoxylu sestávajícího z 1 až 4 atomů uhlíku v případě R3 je, s výhodou cykloalkyl nebo aryl a preferovaný substituent ϊ í »’ « « a · » * · · ···· · , ~ * · · · * · · · *· * ··· ·* ·· ·· alkoxylu sestávajícího z 1 až 4 atomů uhlíku v případě R0 a R9 je, s výhodou hydroxyl, alkoxyl nebo amin.
Příkladem alkoxylu sestávajícího z 1 až 4 atomů uhlíku podle předkládaného vynálezu je methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butoxyl, isobutoxyl., sec.-butoxyl, tert.-butoxyl a podobně. V případě R/' je alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, s výhodou, methoxyl nebo ethoxyl, ještě výhodněji methoxyl. V případě R3' ' je alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, s výhodou, methoxyl nebo ethoxyl, ještě výhodněji methoxyl. V případě R101 je alkoxyl nestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, s výhodou, methoxyl nebo ethoxyl, ještě ' výhodněji methoxyl.
Alkoxykarbonyl sestávající ze 2 áž 5 . atomů uhlíku z nepovinně substituovaného alkoxykarbonylu sestávajícího ze’ 2 uhlíku je konkrétně methoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, isóbutoxykarbonyl, sec.-butoxykarbonyl a tert.-butoxykarbonyl, s výhodou se v případě R2, R<, R5, R0 a R9 jedná o methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, ještě výhodněji '«'ČÍŠ az 5 atomu ethoxykarbonyl, butoxykarbonyl, se jedná o methoxykarbonyl. Příkladem substituentu je cykloalkyl, jako j,e cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobně; hydroxyl; alkoxyl, jako je methoxyl, ethoxyl, propoxyl, butoxyl. a podobně; acyl, jako je -formyl, acetyl, propionyl, bůtyrýl, valeryl a podobně; aryl, jako je fenyl, naftyl, bifenyl, terfenyl a podobně; heterocyklieká skupina, jako je thiěnyl, furyl, thiazolyl, isothiazolyl, piperazinyl, piperidinyl, imidázolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, pyridyl, thiopyrranyl, benzothienyl, karboxyl; alkoxykarbonyl, jako pyrrolyl, oxazolyl, pyrranyl, benzofuryl a podobně; je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a podobně;
amin; alkylamin, jako je methylamin, ethylamin, propylamin, butylamin a podobně; dialkylamin, jako je dimethylamin, diethylamin, dipropylamin, dibutylamin a podobně; acylamin, · · · 0b·· ···· » h · · · · · ··· · < 0·· 00 · · ** jako je formylamin, acétylarain, propionylamin, butyrylamin, valerylamin a podobně; halogen, jako je fluor, chlór, bróm, jód a podobně. Tyto substituenty jsou vedle uvedených substituovány dalšími substituenty. Preferovaný substituent alkoxykarbonýlu sestávajícího ze 2 až 5 atomů uhlíku v případě R2, R4, R5, Rg a R9 je hydroxyl, alkoxyl, halogen, acyl, aryl nebo amin.
isopropoxykarbonyl, sec.-butoxykarbonyl,
Příkladem alkoxykarbonylu sestávajícího ze 2 až 5 atomů uhiíku podle předkládaného vynálezu je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propcxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, tert.-butóxykarbonyl a podobně a v .případě alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, s výhodou, methoxykarbonyl nebe ethoxykarbonyl, ještě výhodněji methoxykarbonyl. V případě R/' je alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, s výhodou, methoxykarbonyl a ethoxykarbonyl, ještě výhodněji methoxykarbonyl. V případě
R4' ' ' je alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, s výhodou, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, ještě výhodněji methoxykarbonyl. V případě R5''' je alkoxykarbonyl sestávající
z.e 2 až 5 atomů uhlíku, s výhodou, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, ještě výhodněji methoxykarbonyl. V případě R101 je alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhliku, s výhodou, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, ještě výhodněji methoxykarbon.yl.
Acyloxyl sestávající ze* 2 až 5 atomů uhliku z nepovinně substituovaného acyloxylu sestávajícího ze 2 až 5 atomů uhlíku je konkrétně acetyloxyl, propionyloxyi a bUtyryloxyl, s výhodou se v případě Re a R9 jedná o acetyloxyl a propionyloxyi. Příkladem substituentu je cykloalkyl, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobně; hydroxyl; alkoxyl, jako je methoxyl, ethoxyl, propoxyl,. butoxyl a podobně; acyl, jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl a podobně.; aryl, jako je fenyl, i
fc *
naftyl, bifenyl, terfenyl a podobně; heterocyklická skupina, jako je thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrranyl, pyridyl, thiopyrranyl, benzothienyl, benzofuryl a podobně; karboxyl; alkoxykarbonyl, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a podobně; amin; alkylamin, jako je methylamin, ’ ethyiamin, propylamin, butylamin a podobně; dialkylamin, jako je dimethylamin, di.ěthylamin, dipropylamin, dibutylamin a podobně; a.cylamin, jako je formylamin, acetylamin, propionylamin, butyrylamin, valerylamin a podobně; halogen, jako je fluor, chlór, bróm, jód a podobně. Tyto substituenty jsou vedle uvedených substituovány dalšími substituenty. \ a
Preferovaný substituent acyloxylu 'se&távajíčího ze 2 až 5· ' c;
atomů uhlíku v případě Rfl a R9 je hydroxyl, aryl nebo amin. 1
Příklady- substituentu v nepovinně substituovaném adamantylu u jsou alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, γ isobutyl, sec.-^butyl, tert.-butyl, pentyl, .isopehtyl, y neopentyl, 3-pentyl, tert.-pentyl a podobně; hydroxyalkyl, ? n jako je hydroxymethyl, hydroxyéthyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl a podobně; alkenyl, jako jeethenyl, propenyl, butenyl., p.entenyl, hexenyl a podobně; cykloalkyl, jako je cyklopropyl, cykíobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobně; alkoxýl, jako je methoxyl, ethoxyl, propoxyl., butoxyl a podobně; acyl, jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl a podobně; arýl,· jako je fenyl, naftyl, bifenyl, terfenyl a podobně; heterocyklická c skupina, jako je thienyl, fur.yl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, išoth-iazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrranyl, pyridyl, thiopyrranyl, benzothienyl, benzofuryl a podobně; karboxyl; alkoxykarbonyl, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a podobně; amin; alkylamin, jako je methylamin, ethyiamin, propylamin, butylamin a • * · · · · · · · fe fe* » fe fe fe · ·· · fe · fe fe fe · · * ··' • fe fe *· · fe« · · J· podobně; dialkylamin, jako je dimethylamin, diethylamin, dipropylamin, dibutylamin a podobně; acylamin, jako je formylamin, acetylamin, propionylamin, butyrylamin, válerylamin a podobně; halogen, jako je fluor, chlór, bróm, jód a podobně. Tyto substituenty jsou vedle uvedených substituovány dalšími substituenty. Preferovaný substituent adamantylu v případě je, s výhodou, alkyl, hydroxyalkyl, nebo halogen^ ještě, výhodněji je to alkyl.
Příklady substituentu v nepovinně substituovaném indanyiu zahrnují alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl/ isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 3-pentyl, tert.-pentyl a podobně; hydroxyalkyl, ja-ko je hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypenl.yl a podobně; alkenyl, jako je ethenyl, propeny!, butenyl, pentenyl, hexenyl a podobně; cykloalkyl, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cýklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl á podobně; alkoxyl, jako je methoxyl, ethoxy.l, propoxy 1, butoxyl a podobně; acyl, jako je formyl/ acetyl, propionyl, butyryl, valeryl a podobně; aryl, jako je fenyl, naftyl, bifenyl, terfenyl a podobně; heterocyklická skupina, jako je thienyl., furyl, pyrrolyl, imidazolyl, i· pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, .pyrranyl, pyridyl, thiopyrranyl, benzothienyl, benzofuryl- a. podobně; karboxyl;· alkoxykarbonyl, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbónyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a podobně; amin; alkylamín, jako je méthy.lamin, ěthylamin, propýlamin, butylamin a podobně; dialkylamin, jako je dimethylamin, diethylamin, dipropylamin, dibutylamin a podobně; acylamin, jako je formylamin, acetylamin, propionylamin, butyrylamin, valerylairiin a podobně; halogen, jako je fluor, chlór, bróm, jód a podobně. Tyto substituenty jsou vedle uvedených substituovány dalšími substituenty. Preferovaný substituent ir 0 « «·0 *0·>
0« 0 00 0 0 000« ♦ Λ r · 0 * 0.00 -ί·#*
U 0* 0 0*0 00 · *· indanylu v případě R3 je, s výhodou, alkyl, hydroxyalkyl, nebo halogen, ještě výhodněji je to alkyl.
Příklady substituentu v nepovinně substituovaném fluorenylu zahrnují alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, . isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopéntyl, neopěntyl, 3-pentyl, tert.-pentyl a podobně; hydroxyalkyl, jako je hydrox.ymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl a podobně; alkenyl, jako je ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl a podobné; cykloalkyl, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobně;, hydroxyl;, alkoxyl, jako je měthoxyl, ethoxyl, propoxyl, butoxyl a podobně; acyl, jako je formyl, acetyl, propior.yl, butyryl, valeryl a podobně; aryl, jako je fenyl, naftyl, bifenyl., terfenyl a podobně'; heterocyklická skupina, jako je thienyl, furyl, ‘imidazoíyl, pyrazolyl, thiazolyl, isoxázolyl, morfolinyl, piperazinyl, pyridyl, thiopyrranyl, . behzotliienyl, karboxyl; alkoxykarbonyl, jako pyr.ro lyl, isothiazoly!, oxazolyl/ p ipe ridiny1, pyr rany1, benzofuryl a podobně; je méthoxyka.rbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a podobně; amin; alkylamin, j.ako je methylamin, ethylamin, propylamin, butylámin a podobně; dialkylamin, jako je dimethylamin, diethylamin, dipropýlamin, dibutylamin a podobně; acylamin, jako je formylamin, acetylámin, . prppionylamin, butyrylamin, valerylamin a podobně; halogen, jako je fluor, chlór, bróm, jód a podobně. Tyto substituenty jsou vedle uvedených substituovány dalšími substituenty. Preferovaný substituent fluorenylu v případě- Rx je, s výhodou, alkyl, hydroxyalkyl, nebo halogen, ještě výhodněji je to alkyl.
Acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhííku z nepovinně substituovaného acylu sestávajícího ze 2 až 5 atomů uhlíků je konkrétně acetyl,,, propionyl, butyryl, valeryl a podobně a s výhodou se v případě R2, R4 a R5 jedná o acetyl nebo propionyl, ještě výhodněji o acetyl. Příklady substituentu zahrnují fl i · * fl fl • fl
cykloalkyl, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobně; hydroxyl; alkoxyl, jako je methoxyl, ethoxyl, propox.yl, butoxyl a podobně; acyl, jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl,. valeryl a podobně;' aryl, jako je fenyl, naftyl, bifenyl, terfenyl a podobně; hetěrocykli.ckou skupinu, jako je thienyl, furyl, p.yrrolvl, imidazolyl, pyrazolyí, thiazolyl,. isothiazólyl, oxazolyl, isoxazolyl, morfolin-yl, .piperazinyl, piperidinyl, .pyrranyl, pyridyl, thiopyrranyl, -benzothienyl, benzofuryl a podobně; karboxyl; alkoxykarbonyl, jaké je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a podobně; amin; alkylamin, jako je methylamin, ethylamin, propylamin, ·-·** Κ» ** > HBé'·! j·*· μ. -Ku).. V butylamin a podobně; dialkylamin, jako je dimethylamin, dřethylamin, dipropylamin, dibutylamin a podobně; acylamin, jako je formylamin, acetylamin, propionylamin, butyřylamin, valerylamin a podobně; halogen, jako je fluor, chlór, bróm, jód a podobně. Tyto substituenty jsou vedle uvedených substituovány dalšími substituenty. Substituent acylu sestávajícího ze 2 až 5 atomů uhlíku v případě R2, R4 a R5 je, s výhodou, hydroxyl, alkoxyl nebo halogen a ještě výhodněji alkoxyl.
Příkladem acylu sestávajícího ze 2 až 5 atomů uhlíku podle předkládaného. vynálezu j.e konkrétně acetyl, propionyl, butyryl, valeryl a podobně a v -případě R6 jě acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, s výhodou, acetyl nebo propionyl, ještě 'výhodněji, acetyl. Acyl sestávající ze · 2 až 5 atomů uhlíku je v případě R„'', s výhodou, acetyl a propionyl, ještě výhodněji, acetyl.. Acyl sestávající ze 2 až 5 atomů Uhlíku je v případě R, ’'', š výhodou, acetyl nebo propionyl, ještě výhodněji, acetyl. Acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku je v případě R/'', s výhodou, acetyl nebo propionyl, ještě výhodněji, acetyl. Acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku je v případě R5’ ’ ’, s výhodou, acetyl nebo propionyl, ještě výhodněji, acetyl. Acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku je fe · v případě R101, • fe fe fe fe fe· fe fe
I Ϊ’·.’ . · · « fe • · · • · ·· acetyl nebo propionyl, ještě s výhodou výhodněj i, acetyl.
Příkladem acylu sestávajícího z 1 až 5 atomů uhlíku podle předkládaného vynálezu je konkrétně formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl a podobně. Substituent aryluje, s výhodou, formyl nebo acetyl.
Chránící skupina pro amin je některá.z běžně používaných v organické syntéze, jako je benzyl, 3,4-diméťhoxybenzyl, 1-fenylethyl, bifenylmethyl, bis (4-ir.ethcxyfenyl)methyl, tri fenylmethyl, fenacyl, acetyl, benzyloxykařbonyl, tert.-butoxykarbonyl a
2-nitrobenzyl, trifluotacetyl, podobně.
Prolék je derivát získaný chemickou modifikací molekuly léku, který sám o sobě nemá fyziologickou aktivitu. Po podání se v- tele převede na původní molekulu léku a- vykazuje farmaceutické účinky,.
Aktivní metabolit je sloučenina, která zlepší nebo vyvolá účinek po působení enzymu, který metábolizuje lék.
Farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje, ale není tímto výčtem nijak omezena, různé soli alkalických kovů, jako je sodná sůl a draselná sůl; různé soli kovů alkalických zemin, jako je hóřečnátá sůl a vápenatá sůl; amonnou sůl a podobně. Sloučenina podle předkládaného vynálezu může obsahovat asymetrický uhlíkový atom a v. těchto případech existují opticky čistý enántiomer, racemát a směsi, které mají různý poměr obou ·enantiomerů. 'Předkládaný vynález zahrnuje terapeutické léky proti cukrovce, které obsahují jakékoliv takové izomery. Navíc, v případě raeemátů Se., pokud je to nutné, získávají optickým štěpením opticky aktivní sloučeniny. Zúska.t opticky aktivní sloučeninu přímo lze asymetrickou syntézou. Navíc, sloučenina podle předkládaného vynálezu může být ve formě hydrátu nebo solvátu, jak okolnosti vyžadují.
Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu lze vyrobit smícháním sloučeniny s
4 4 44 4« ·*·
4 « 4 4» 4 4 44 • ba * a 4 4 a 4a 4 4 ·
444 4 4 4 444 »· 4 4*4 I* 44 44 farmakologicky přijatelnými nosiči, excipienty, ředidly, plnivy, dezintegrátory, stabilizátory, konzervačními látkami, pufry, emulgátory, vonnými látkami, barvivý, sladidly, zahušťovadly, příchutěmi, solubilizátory a dalšími přísadami, která jsou v dané problematice známa, jako je voda, rostlinný olej, alkoholy, jako je ethanol, benzylalkohol a hydroxypropylalkohol, polyethylenglykol, triacetát glycerolu, želatina, cukry, jako je laktosa a škrob, stearát hořečnatý, ^talek, lanolin, vazelína, sacharosa, glukosa, manni.t, sorbit, krystalická celulosa, akáci.e, děxtrin, hydroxypropylmethyl: celulosa, polyvinylpyrrolidon, mákrogol, karnaubový vosk,
... půl yoxy ethylen, , _polyoxypropylen, glykol, kakaové máslo,— kyselina laurové, lecithin, glycerin, parahydroxybenzoát sodný, benzoát sodný, kyselina salicýlová, .sorbát draselný a podobně, do formy tablet., pilulek, prášků, granulí, doplňku výživy, injekcí, kapalin, kapslí a podobně, které lze podávat orálně nebo parenterálně. Ačkoliv se dávka mění v závislosti na stupni nemoci, podávané sloučenině, způsobu, podávání, věku, pohlaví a tělesné hmotnosti pacienta., obecně se podává 0,001 mg až 1, 000 mg, konkrétněji 0,1 mg. až 100 mg sloučeniny podle, předkládaného vynálezu dospělému denně.
Předkládaný vynález jé konkrétněji popsán referencemi na způsoby vyroby dikarbonylových sloučenin podlé předkládaného < vynálezu, ale předkládaný vynález není tímto výčtem nijak omezen.
Dále -jsou uvedeny syntetické způsoby, pomocí kterých je předkládaný vynález podrobněji vysvětlen.
o
Obecný způsob výroby 1
OC □C
V - r*>
š>έ
H Ř*»'» 1
Ό
cm
\ 5 ’—t <
oo
O cr
I
» · * * • · ·φ.
*«· · · φ * φ «V « Φ
Reakční schéma na minulé straně schématicky zobrazuje Obecný způsob výroby 1, kde Rx, R2, R3, R< a Rs jsou použity v obecném významu symbolů, tak jak se používají ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu. Stejné symboly mají obecně stejný význam ve všech vzorcích, ačkoliv se mohou vyskytnout případy kdy se rozsah udaný jednotlivým symbolem liší od stejného symbolu v závislosti na konkrétní reakci.
Obecný způsob výroby 1 je dále podrobněji popsán v jednotlivých krocích.
«- I. , I T
Obecný způsob výroby 1-1
Ψ
Rn Rs
kde Rlf R2, R3, R4 a Rs odpovídají již uvedeným definicím, X! je halogen, jako je chlór, bróm, jód a podobně, R10 je nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl a podobně nebo dvě R1Q tvoří dohromady nižší alkylen, .jako je methylen, ethylen, trimethylen a podobně, Ru je nižší alkyl, jako je methyl, *
♦ 0
0 *00 • · · 0
0*0 ethyl, propyl, butyl a podobně nebo dvě Ru tvoří dohromady nižší alkylen, jako je ethylen, trimethylen a podobně.
Krok 1
Sloučenina 1 se nechala reagovat s alkoholem, jako je methanol, ethanol, propanol, butanol, ethylenglykol, trimethylenglykol a podobně, v rozpouštědle, jako je benzen :
toluen, xylen, methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlore'than a podobně nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti anorganické kyseliny, j jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina $ bromovodíková nebo organické kyseliny, jako je
.. P toluensulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina,_ , methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonové kyselina a 1 podobně při zahřívání, s výhodou- při zahřívání k varu pod | zpětným chladičém, čímž byla získána sloučenina 2. t
Krok 2 Hořčík se nechal reagovat se sloučeninou 2 v rozpouštědle, $ jako jsou různé ethery (např. diethylether, -tetrahydrofuran a ' podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan a podobně nebo ;
ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel. Pak byl do ·. .· jreakční směsi přidán aldehyd, jako -je acetylaldehyd, propionaldehyd, benzaldehyd a podobně a reakční směs se nechala reagovat za teploty od Chlazení až' po zahřívání. Tato ‘ reakce často poskytuje lepší výsledky, pokud se s hořčíkem použije nižší alkylhalogenid, jako je methyljodid, ethyljodid,
1,2-dibromeťhan, 1,2-dijodethan a podobně, nebo jód. Získaný produkt se nechal reagovat s anorganickou kyselinou, jako je ' kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromovodíková a podobně nebo s organickou kyselinou, jako je trifluoroctová kyselina, mravenčí kyselina, octová kyselina, trifluormethansulfonové kyselina, p.-toluensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina a podobně, ve vodě nebo ve směsném rozpouštědle z tetrahydrofuranu,
1,4-dioxanu, ethanolu nebo chloroformu, nebo methylenchloridu » « · ft · «V·· • ftft ftft · ftftftft • •'ft ft ftftftft ftft· · · *·· ft ft · ftftft • ft · ftftft ftft ·· ·· a vody za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty až po zahřívání, čímž byla získána sloučenina 3.
V alternativním způsobu kroku 2 se sloučenina 2 nechala reagovat s vinyltributylcínem v rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, N,·N-dimethylformamid, acetonitril a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel v přítomnosti fosfinpalladiového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin) palladium (0.), transbenz.yl (chlor) bis (tri fenyl fosf in) palladium (II) a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za^laboratorná teplotý až po zahřívání;* získaný produkt se pak nechal reagovat se substituovanými borany, jako je diboran, borandimethyl sulfidový komplex, boř.antétrahydrofuranový komplex, 9-boranbicyklo[3.3. l]nonan, 2,3-dim.ethyl-2-butylbóran, bis (1,2-dimethylpropylj boran, boranový komplex a podobně, v rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. diethylether, diglym, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexaň a '3 ί
:s i
ΐ podobně, nebo ve směsném rozpouštědle ž uvedených rozpouštědel a vodném roztoku báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý a podobné, a k reakční směsi byl přidán vodný peroxid vodíku a získaný produkt se nechal reagovat s kyselinou, jako je anorganická kyselina (např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromovodíková a podobně) nebo jako je -organická kyselina (např. trifluoroctové kyselina, mravenčí kyselina a podobně) ve vodě nebo ve směsném rozpouštědle z tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu, ethanolu, chloroformu, nebo methylenchloridu a vody za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty až po zahřívání, čímž byla získána .sloučenina 3.- Pokud je použit krok 2, pak je Rj ve sloučenině 3 fenyl substituovaný hydroxymethylem.
• · * · t ft »» ··· · · • · · ·* • · · « · * •' ·. · « · * « · • ♦ * · · ί * ®*e
Krok 3
Sloučenina 4 se nechala reagovat s nižším alkylformiáthalogenidem, jako je methylchloroformiát, methylbromoformiát·, ethy.lchloroformiát, ethylbromoformiát, propylchloroformiát, propylbromoformiát, isopropylchloroformiát, isopropylbromoformiát a podobně, nebo acylhalogenídem, jako je tosylchlorid, pivaloylchlorid a podobně v rozpouštědle, jako jsou různé ) ethery (např. diethylether, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan, ϊ methylenchlorid, chloroform a podobně, nebo ve směsném i rozpouštědle z uvedených rozpouštědel v přítomnosti organické i báze., jako je triethylamin., pyridin, N-methylmorfolin a ' podobně, a k reakční směsi byl přidán roztok tetrahydřido- 1 bořitanu litného, tetrahydridoboritanu sodného, tesrahydrico- A borítanu draselného a podobně, ve vodě, methanolu, ethanolu., v isopropanolu a podobně, za teploty od chlazení až po í zahřívání, s výhodou, za teploty od chlazeni po Laboratorní í teplotu. Získaný produkt se rozpustil v dimethylsuifoxidu nebo. ? ve směsném rozpouštědle z dimethylsulfoxidu a methylenchloridu í a do reakční směsi byla v přítomnosti komplexu pyridin^oxíd· sírový nebo oxalylchioridu a podobně, přidána organická báze, jako je triethylamin., N-methylmorfolin a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za teploty od chlazení pb laboratorní teplotu, byla získána sloučenina 3.
Krok 4
Sloučenina 5 se nechala reagovat s tetr.ah.yčridúboriťanem litným, tetrahydridcboritanem sodným, tetrahydridoboritaném ΐ draselným a podobně, v rozpouštědle, jako je voda, různé alkoholy (např. methanol, ethanol, isopropanol a podobně) a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za teploty od chlazení po laboratorní teplotu. Pak se získaný produkt nechal reagovat s anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková·, kyselina sírová, kyselina bromovodíková a *·· • * ♦ · · • * « o« · « · · · » * ·· ··· · · • · · * * podobně nebo s organickou kyselinou, jako je p.-toluensulfonová kyselina, benzensulfonóvá kyselina, trifluoroctové kyselina, mravenčí kyselina, octová kyselina a podobně, ve vodě nebo ve směsném rozpouštědle z tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu, methanolu, ethanolu, chloroformu, methylenchloridu a podobně, a vody, čímž byla získána sloučenina 3. Pokud je použit krok 4, pak je RL ve sloučenině 3 fenyl substituovaný hydroxyalkylem.
Krok. 5
Sloučenina 6 se nechala reagovat s Meldrumovou kyselinou v rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. diethylether,
1,4-d'ioxan, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan, methylenchlorid, chloroform, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel v přítomnosti báze, jako je triethylamin, pyridin, Ň-methylmorfolin a podobně, čímž byla získána sloučenina 7.
íl )í . át
V» h
Krok -6
Sloučenina 7 se nechala reagovat s alkoholem, jako fje methanol, ethanol, a podobně, v rozpouštědle, jako je benzen toluen, a podobně nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromovodíková a podobně, nebo organické kyseliny, jako je p.-toluensulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina a podobně za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za varu pod zpětným chladičem, a získaný produkt se nechal reagovat v přítomnosti halogenidu alkalického kovu, jako je chlorid litný, chlorid sodný, chlorid draselný a podobně ve vodném dimethylsulfoxidu nebo vodném N, N-dimethylformamid za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za varu pod zpětným chladičem. Získaný produkt se nechal reagovat s dialkylhliníky, jako je diisobutylaluminium hydrid a podobně, • ·φ • φ · • t ♦· ·· Φ » • · · t • Φ ΦΦ' jako tetrahydrofuran a trialkylhlinitany litnými, jako je trimethylhlinitan litný a podobně nebo trialkoxyhydridohlinitany litnými, jako je tri-tert.-butoxyhydridohlinitan litný v rozpouštědle, jsou různé ethery (např. diethylether, podobně)., benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za chlazení, čímž byla získána sloučenina 3. Pokud je použit krok 6, pak je Rj ve sloučenině 3 indanyl.
-Krok 7
Sloučenina 3 se nechala reagovat s methylvinylketonem, •ethylvinylketonem, propylvinylketonem, fenylvinyl ketonem, bifenylvinylketonem a podobně, v rozpouštědle, jako jsou různé alkoholy (např. methanol, ethanol a podobně), N,N-dimethylformamid, 1,4-dioxán a podobně, nebo ye směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel kvarterních thiažoliových solí,
3-benzyl-5- (2-hydřoxyethyl) -4-methyl-l, 3-thiazolium 3-e-th.yl-5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-l, 3-thiazolium v přítomnosti j ako .j e chlorid, bromid,
5-(2-hydroxyethyl)-3,4-dimethylthiazolium jočid a podobně, a organické báze, jako je triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin a podobně nebo kyanidu, jako je kyanid sodný, kyanid draselný a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty až po zahřívání, čímž byla získána sloučenina [I]-l.
fc fcfc •ι * • • fc v w · fc fc fl fc fc fcfc fc fc fcfcfc fc ·> « fcfcfc • fc fcfc
Obecný způsob výroby 1-2
,kdé.--Ri-odpovídá- uvedené-definici,· R2, R, a R,'jsou vodíky, R3 je methyl, R12 je methoxyl, tert.-butyldimethylsilyl nebo tert.-ybutyl, R13 je nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl a podobně, nebo dvě R13 tvoři dohromady, nižší alkylen-, jako je ethylen, trimethylen a podobně.
Krok 8
Pokud R12 je methoxymethyl nebo tert.-butyldimethylsilyl: sloučenina 8 se nechala reagovat s činidlem chránícím hydroxyl, jako je chlormethylmethylether, tert.-butyldiméthylsilylchlorid a podobně v rozpouštědle, jako jsou různé ethery i
(např. diethylether, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklóhexan, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, aceton, acetonitril a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličítan sodný, hydrogenuhiičiťan draselný, triethylamin, N-methylmorfolni, pyridin, imidazol, tert.-butylchlorid, 2-methoxymethylchlorid, uhličitan draselný a podobně, za teploty od chlazení áž po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty až po zahřívání, čímž byla získána sloučenina 9. Pokud R12 je tert.-butyl: sloučenina 8 se nechala reagovat s isobutenem v rozpouštědle, jako jsou různé ethery ν «* v « · · » * φ φ φ φφφ φ.φφφ φ φ φ · φφ φφφφ φφφ φφφ Φφφ φφφ φφ φ φφφ φφ φφ ·· (např. diethylether, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel v přítomnosti anorganické kyseliny, jako je chlorovodík, kyselina sírová, bromovodík a podobně nebo organické kyseliny, ja-ko j.e p.-toluensulf.onová kyselina, benzensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina, trifluormethansuTfonová kyselina a podobně·, čímž byla získána sloučenina 9.
Krok 9
Hořčík se nechal reagovat s 2-(brométhyl)-2-methyl-l,3dioxolanem, kdy tato reakce často poskytuje lepší výsledky, pokud se s hořčíkem použije jód nebo 1,2-dibromethan, v rozpouštědle, jako jsou různě ethery (např. diethylether, 1,2-dimethoxyethan, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan a podobně nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel a do reakční směsi se .pak přidala sloučenina 9 za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za chlazení, čímž byla získána sloučenina 10.
Krok 10
Sloučenina 10 se rozpustila v dimethylsulfoxidu nebo ve směsném rozpouštědle z dimethylsUlfoxidu a methylenchloridu v přítomnosti komplexu pyridin-oxi.d sírový nebo oxalylchloridu a podobně, a dále sé nechala reagovat s Organickou bází, jako je triethylamin, N-methylmorf.olin a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty až po zahříváni, čímž byla získána sloučenina 11.
Krok 11
Sloučenina 11 se nechala reagovat s anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromovodíková a podobné nebo s organickou kyselinou, jako je p.-toluenšulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, mravenčí kyselina, octová kyselina, trifluoroctová kyselina, methansulfonová kyselina, trifluořmethansulfonová kyselina a
• * · ·· • φ ·>· φ • φ φφ «φ podobně, v rozpouštědle, jako je voda nebo různé ethery (např.
1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), methylenchlor.id, chloroform,, různé alkoholy (např. methanol, ethanol, propanol, ísopropanol a podobně) a podobně nebo ve směsném rozpouštědle ž uvedených rozpouštědel s vodou za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty až po zahřívání, čímž byla získána sloučenina [IJ—1. Pokud je použít krok 11, pak j.e Rx ve sloučenině [I]-l fenyl substituovaný hydroxylem.
Obecný způsob výroby 1-3
Rn
R2 0 ÍI]-1 kde Rt a R3 odpovídají již uvedeným definicím, R2, R4 a R5 jsou vodíky.
Krok 12
Sloučenina 12 se rozpustila v rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. diethylether, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan, methylenchlořid, chloroform, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a podobně nebo vé směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel. Sloučenina 12 se nechala reagovat s halogenidem mědi jako je chlorid měďn.ý, bromid mědhý, jodid mědhý a podobně, octan mědhý, oxid stříbrný a podobně, v přítomnosti. báze, jako je diisop-ropylámid litný, hexamethyldisilazid a podobně za teploty od laboratorní teploty áž po zahřívání, a od chlazení, Čímž byla získána sloučenina [I]-1, kde.Rj a R3 jsou stejné.
• . · φφφ
Obecný způsob výroby 1-4
R2 » φ φ « » φφ φφ · · φ φ φ φ φφ φφ
Rd Rs
Rj 0 [l]-1 kde Rx a P.4 odpovídají uvedené definici, R2 je nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl a podobně, R3 je nižší alkyl, jako je methyl, ethyl., propyl, isopropyl, butyl, isobutýl, sec.-butyl, tert.-butyl a podobně, fenyl, benzyl nebo 2-fenethyl, Rs je vodík, acyl, nižší alkylkarbonyl nebo benzylkarbonyl, R14 je nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobůtyl, sec.-butyl, tert.-butyl a
4
44 ν «V ·
4 44
4*4 4 4
4 4 4 · 4* podobně, nebo benzyl, a Xx je halogen, jako je chlór, bróm a jód.
Krok 13
Sloučenina 4 se nechala reagovat s alkyllithiem, jako je methyllithium, ethyllithium a podobně, v rozpouštědle., jako jsou různé ethery (např. diethylether, 1,2-dimethoxyethan,
1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan, methylenchlorid, chloroform a podobně nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel za
teploty od chlazení až po zahřívání, . s výhodou, od 0 °C až po
laboratorní teplotu, čímž byla získána sloučenina 13, kde. R2 je
nižší alkyl.
Krok 14
Sloučenina 13 se nechala reagovat s halogenem, jako je chlór
nebo bróm nebo 4-(dimethylamino)pyridiniumbromidperbromid v rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. diethylether,
1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan, methylenchlorid, chlorid uhličitý, kyselina octová, chloroform, různé alkoholy jnapř. methanol, ethanol a podobně) a podobně nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel za teploty od chlazení až po zahříváni., s výhodou, od 0 °C až po laboratorní teplotu, čímž byla získána sloučenina 14, kde Rž je nižší alkyl. V této reakci se často dosahuje lepších výsledků, pokud je přidána kyselina chlorovodíková nebo kyselina brómóvodíková.
Krok 15
Sloučenina 4 se nechala reagovat s oxalylchloridem, oxalylbromi.dem, thionylchlorióem a podobně, v rozpouštědle, jako je benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan, methylenchlorid, chloroform a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, od 0 °C až po laboratorní teplotu, čímž byla získána sloučenina 15. V této reakci se často dosahuje lepších výsledků, pokud je přidán dimethylformamid a podobně.
• · * · · * ·«·· • · · · ···· ··· · · „ · · · ··· «·· ¢2 ·· · ··· ·· ·· ··
Krok 16
Sloučenina 15 se nechala reagovat s nižším diazoalkylem, jako je diazomethan, diazoethan a podobně v rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. diethylether, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan, chloroform, dichlormethan a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, od 0 rC až po laboratorní teplotu. Získaný produkt se nechal reagovat s vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodnou kyselinou bromovoďíkovou nebo bromovodíkem v roztoku kyseliny octové, čímž byla získána sloučenina 14, ve které R2 je nižší alkyl.
Krok 17
Sloučenina 14 se nechala reagovat se sloučeninou 17 v rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. diethylether,
1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel v přítomnosti báze, jako je hydrid litný, hydrid draselný, hydrid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, diisoprópy.lamid litný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobně za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, od 0 °C áž po laboratorní teplotu, čímž byla. získána, sloučenina [I]-2.
Krok 18
Pokud R14 je nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl .a podobně:
Sloučenina (I}-2 byla pdehráněna ve vodě nebo ve směsném rozpouštědle z vody a různých alkoholů (např. methanol, ethanol, propanol, isopropanol a podobně), různých etherů (např. 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně) a vody, v přítomnosti báze, jako je hydroxid litný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid barnatý a podobně za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, od ·
• · · · · • · * • · * ·· *
O °C .až po laboratorní teplotu, čímž byla získána sloučenina [I]-1.
Pokud Ř14 je tert.-butyl:
Sloučenina [I]-2 byla odchráněna v rozpouštědle, jako je benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan, methylenchlorid, chloroform a podobně nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel nebo béz rozpouštědla v přítomnosti nebo bez přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je mravenčí kyselina, octové kyselina, .trifluoroctová kyselina, p.^toluénsulfonová kyselina a- podobně za teploty od chlazení až po zahříváni, s výhodou, za laboratorní teploty až po zahřívání, čímž byla získána sloučenina (I]-l. Alternativně se sloučenina [I ]—2 odchránila v rozpouštědle, jako je ďimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid a podobně, v přítomnosti chloridu litného, chloridu sodného, chloridu draselného a podobně a vody za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za varu pod zpětným chladičem, čímž byla získána sloučenina [ÍJ-1.
Pokud R,4 je benzyl:
Sloučenina [I)~2 byla odchráněna v rozpouštědle, jako jsou různé alkoholy (např. methanol, ethanol, propanol a podobně), různé ethery (např. 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), ethylacetát a podobně nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel', v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je palladium na uhlí, palladiová čerň a podobně v hydrogenační atmosféře za teploty od chlazení až po zahřívání, .s výhodou, za laboratorní teploty až po zahřívání, čímž byla získána sloučenina [I]-l. Pokud je použit krok 18, pak byla získána sloučenina [I]-l, kde R2 je nižší alkyl, R3 je nižší alkyl, fenyl, benzyl nebó 2-fenylethyl a Ř5 je vodík.
Krok 19
Sloučeninu [I]-l lze získat stejným postupem jako v kroku .17 ze sloučenin 16 a 14.. Pokud je .použit křok 19, pak byla získána sloučenina [1}-1, kde R2 je nižší alkyl, R3 je nižší alkyl, fenyl, benzyl nebo 2-fenylethyl a R5 je nižší alkylkarbonyl nebo benzylkařbonyl.
Obecný způsob výroby 1-5 (Modifikace RJ
R«
Ri
Rz [I]-1
Rs >
li Krok 20 modif ik au ‘ Ri
Ri Rs
(modifikováni) R 2 0 [l]~3
K^olt 21 modif ik<xct
Ri
R« Rs
(modifikovat) R2 o Li.] -4 kde R.r, R2, Rj, R4 a R5 odpovídají již uvedeným definicím.
Krok 20
Pokud Rj je aryl substituovaný halogenem, sloučenina (IJ-1 se nechala reagovat s viny.ltributylcínem nebo isopreňyltributylcinem v rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např.
1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, N, N-dimethylfórmamid, acetonitril a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel v přítomnosti fosfínpalladiového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifénylfosfínj palladium (Oj , transbenzyl(chlor)bis(trifenylfosfin)palladium (II) a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty áž po zahřívání, čímž byla získána sloučenina [IJ-3, kde R3 je modifikováno. Alternativně, v rozpouštědle, jako jsou různé ethery .(např. diethylether, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel lze získat Grignardovo činidlo z hořčíku a nižšího arylalkylu substituovaného halogenem, jako je (o.-, m.-, p.-) chlorsubstituováný toluen, (o.-, m.-, p.-)4
2?
i t
• · «
bromsubstituovaný toluen, (o.-, m.-, p.-) chlorsubstituovaný ethylbenzen, (o.-, m.-, p.-·) bromsubstituovaný ethylbenzen, (o.--, m.-, p.-) chlorsubstituovaný propylbenzen, (o.-, m.-,
p.-) bromsubstituovaný propylbenzen a podobně nebo bifěnylhalogénid, jako je 4-chlorbifenyl, 4-brombifenyl, 3-chlorbifenyl, 3-brombifenyl, 2-chlorbifenyl, 2-brombifenyl a podobně. Sloučenina [I]-1 se nechala reagovat s tímto
Grignardovým činidlem v ..přítomnosti halogenidu zinku, jako je W chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý a podobně, a >
fosfinpálladiového katalyzátoru, jako je tetrakis{trifenyl- $ fosfinlpalladium (Ó), transbenzyl(chlor)bis(trifenylfosfin)palladium (II) a podobně, čímž byla získána sloučenina [I]-3, kde- Rj je modifikováno. V kroku 20 takto získané, modifikované I
Rj ve sloučenině [I]—3 je aryl substituovaný nižším alkenylem | nebo arylem. ' Ί
Krok 21 $
Pokud Rj. je aryl substituovaný hydroxy-nižším alkylem, jako ΐ je h.ydrox.ymethyl, hydroxyethyl, hydrox.ypropyl, hydroxyisopropyl, hydroxybutyl, hydroxyisobutyl, hydroxysec.-butyl, ;
hydroxytert.-butyl a podobně: í
Sloučenina [I]-l se přidala do rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid nebo směsně rozpouštědlo z dimethylsulfoxidu a methylenchloridu, v přítomnosti komplexu pyridin-oxid sírový nebo oxalylchloridu á podobně, á nechala se reagovat s organickou bází, jako je triethylamin, N-methylmorfolin a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za chlazení až po laboratorní teplotu, čímž byla získána sloučenina [I]-4, kde Rj je substituováno acylem, jako je formyl, acetyl, -propionyl, butyryl, valeryl a podobně. Alternativně se takto získaná sloučenina [I]—4, která je substituovaná acylem, jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl a podobně, nechala reagovat s peroxidem vodíku a oxidačním činidlem, jako je chlořitan sodný, chlořitan draselný a podobně, ve vodě nebo ve vodném fl v • flflfl • flflfl • fl * flfl ·♦ acetonitrilu v přítomnosti hydrógenfosforečnanu sodného, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za chlazení až po laboratorní .teplotu, čímž byla získána sloučenina fl]—4, kde Rj je modifikováno. V kroku 21 takto získané, modifikované Rj ve sloučenině [I]-4 je aryl substituovaný acylem, karboxylem, karboxy nižším alkylem, jako je karboxymethyl, karboxyéthyl, karboxypropyl a podobně.
Obecný způsob výroby 1-6
[l]-6 '#·
X
Krok 22
Sloučenina [I]-l byla převedena na sloučeninu .18 v rozpouštědle, jako je benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan, methylenchlorid, chloroform, N,Ň-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, voda, -různé alkoholy (např. methanol, ethanol a podobně), anhydrid kyseliny octové a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina polyfdsforečná, kyselina bromovodíková a podobně nebo organické kyseliny, jako je p.-toluehsulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, trifluoroctcvá kyselina, methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina, • «9 šťavelová kyselina a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty až po zahřívání.
Krok 23
Sloučenina 18 se nechala reagovat s organickým peroxidem, jako jé m.-chlorperoxybenzoová kyselina, peroxyoctová kyselina a podobně, v rozpouštědle, jako je benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan, methylenchlorid, chlorid uhličitý, chloroform a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za teploty 0 °C až po laboratorní teplotu, čímž byla získána sloučenina [Ij-5.
Krok 24
Sloučenina 18 se nechala reagovat s halogenem, jako je. chlór, bróm, . jód a podobně ve vodném'rozpouštědle, -jako jsou různé alkoholy (např. methanol, ethanol a podobně), aceton,
ácetonitrii a podobně, nebo
uvedených rozpouštědel, za
zahřívání, s výhodou, za
sloučenina II]-6.
ve směsném rozpouštědle z teploty od chlazení až po chlazení, čímž byla tiskána )
i s
í t
í i
Obecný způsob výroby 2
Cí tr 'Φ
Obecný způsob výroby 2-2
Ri —MgBr KroU 26 kde Rj, R2 a R5 odpovídají již uvedeným definicím, Ř3 je hydroxyl a R4 je vodík nebo nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl a butyl.
Krok 26
Sloučenina 20 se nechala reagovat s derivátem anhydridů kyseliny jantarové, jako je anhydrid kyseliny jantarové, anhydrid kyseliny maleinové, anhydrid kyseliny citrakonové, anhydrid kyseliny pyrohroznové, anhydrid -kyseliny cis-cyklóhexandikarboxylpvé, anhydrid kyseliny cis-cyklopentadikarboxylové a podobně, v rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. diethylether, 1,2-dime thoxy ethan , 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel, za teploty od chlazení až pó zahřívání, čímž byla získána sloučenina [I]-9.
Obecný způsob výroby 2-3
R*
COQRi4
CQORi4
Rt CQORu
PAXCfi r2 o [l]-7
KroU 28
Rí GOOH
R2 0 [l]-8
ÍOoU 29 modifikotcx
Rs
Ri» Rs
R2 0 [I]-9 • · • «
Q R4 Rs
R,
Rs
Rz 0 El]-9
Reakční schéma na minulé straně schématicky zobrazuje Obecný způsob výroby 2, kde Rx, R2, R3, R4 a R5 jsou použity v obecném významu symbolů, tak jak se používají ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu. Stejné symboly mají obecně stejný význam ve všech vzorcích, ačkoliv se mohou vyskytnout případy kdy se rozsah udaný jednotlivým symbolem lisí od stejného symbolu v závislosti na konkrétní
Obecný způsob výroby 2 je jednotlivých krocích·.
Obecný způsob výroby 2-1
Ri Ή :_
Κτ-,ν. 25 19 kde Rx odpovídá již uvedené definici, R2 a R5 jsou vodíky, R3 je hydroxyl a je vodík nebo nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl a butyl.
Krok 2'5
Sloučenina 19 še nechala reagovat s anhydridem kyseliny, jako je anhydrid kyseliny jantarové, anhydrid kyseliny maleinové, anhydrid kyseliny citrakonové, anhydrid kyseliny pyrohroznové a podobně, v rozpouštědle, jako je sirouhlík, meťhylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, tetrachlorethan, nitrobenzen a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, chlorid zinečnatý, fluorid boritý a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, čímž byla získána sloučenina [I]-9, kde R3 je hydroxyl.
reakci.
dále podrobněji popsán v
kde Rlř R2 a R4 odpovídají již uvedené definici, R3 je hydroxyl, R5 je vodík a R14 je nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl·, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl a podobně, nebo benzyl a Xj je halogen, jako je chlór, bróm, jód a podobně.
Krok 27
Sloučenina 14 se nechala reagovat se sloučeninou 21, v rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. diethylether,
1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně·), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexar., N,N-ďimethylformamid, tíimethylsulfoxid, voda a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel, v přítomnosti báze, jako je hydrid litný, hydrid draselný, hydrid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, diisopropylamid litný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobně., za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, od teploty 0 °C až po laboratorní teplotu, čímž byla získána sloučenina ř.IJ-7.
Krok 28
Sloučenina {I]-7 byla odchráněna ve vodě nebo ve směsném rozpouštědle z vody a alkoholu, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol a podobně, nebo ve -směsném rozpouštědle z vody a etherů, jako je 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně, . y .přítomnosti báze, jako je hydroxid -litný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, ' hydroxid barnatý a podobně za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, od 0 °C až po laboratorní teplotu, čímž byla -získána sloučenina {!]—8.
Krok 29
Sloučenina [I]-9 byla získána zahříváním sloučeniny [Ij-8.
• 0 • 0 • ·· • ·0 »00 0 4
0 4 »0 00
Obecný způsob výroby 2-4
Rn Rs
R* Rs
Ri
Rz 0
R3
Ri
R3
(íkot< 31 modifikace
Rz 0
R3 kde R;, R2, -R-, R4 a R5 odpovídají již uvedené definici a jsou v každém kroku modifikovány.
Krok 30
Když R3 ve sloučenině [I]—9 je hydroxyl, sloučenina [I]-9 byla převedena na sloučeninu [I]-10 v rozpouštědle, jako je benzen, toluen, xylen a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel, v přítomnosti nižšího alkoholu, jako je methanol, ethanol, propanol a podobně a anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromovodíková a podobně nebo organické kyseliny, jako je p.-toluensulfonová kyselina, behzensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za varu pod zpětným chladičem. Ve sloučenině [I]—10 Rs je vodík a R3 je nižší alkoxyl, jako je měthoxyl, ethoxyl, butoxyl a podobně.
Krok 31
Když Rt ve sloučenině [I]-10 je aryl substituovaný halogenem, sloučenina [í]-10 Sé nechala reagovat s kyselinou boritou substituovanou heterocyklem, jako je kyselina boritá *
•
9
substituovaná pyridinem, kyselina boritá substituovaná thiofenem, kyselina boritá substituovaná pyperazinem, kyselina boritá substituovaná benzothiofenem, kyselina boritá substituovaná bénzofuranem a podobně v rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. diethylether, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, voda a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel, v přítomnosti báze, jako je uhličitan litný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid litný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhiičítan sodný a podobně, za teploty od -chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní 'teploty až po zahřívání k varu pod zpětným chladičem, čímž byla získána sloučenina [I]-11, kde Rx je ár.yl substituovaný heterocyklem.
Krok 32
Když R3 ve sloučenině [IJ-11 je nižší alkoxyl, jako je met-hoxyl, ethoxyl, butoxyl a podobně, sloučenina [I]-11 se podrobila stejné reakci, jako v kroku 28, čímž byla získána sloučenina [I]-9, kde R3 je hydroxyl.
Krok 33
Když R1 ve sloučenině [I]-10 -je aryl substituovaný methylem, sloučenina [I]-10 se nechala reagovat s N-halogenovaným sukcinimidem, jako je N-chlorsukcinimid, N-bromsukcinimid, N-jodsukcinimid a podobně, po ozáření světlem nebo po přidání radikálového iniciátoru, jako- je 2,2'-azobis(isobutyronitril), benzoylperoxid a -podobně, za laboratorní teploty až -po zahřívání k varu pod zpětným chladičem, a získaný produkt byl převeden na sloučeninu ,[IJ-12 v přítomnosti uhličitanu, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, uhličitan barnatý a podobně zahříváním ve vodě nebo ve směsném rozpouštědle z vody a etheru, jako je tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a podobně. Ve sloučenině [IJ-12, RT je fenyl substituovaný hydroxymethylem.
• · · ♦ · 4 ·· 4
I · ·· • · 4 · * * · 4
4·
Krok 34
Když R3 ve sloučenině [I]-12 je nižší alkoxyl, jako je methoxyl, ethoxyl, butoxyl a podobně, sloučenina [I]—12 se podrobila stejné reakci, jako v kroku 28, čímž byla získána sloučenina [Ip9, kde R3 je hydroxyl.
Obecný způsob výroby 2-5
Ri
RvoU 36 modifikací.
' Ri
Rí Rs
R3
Rí 0
kvA 40
R, H kde kde Rlř R2, R4 a >R5 odpovídají již uvedené definici, R3 je hydroxyl, RL6 je nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl a podobně, nebo dvě R16 tvoří dohromady nižší alkylen,· jako je ethylen a podobně.
Krok 35
Sloučenina 22 se hydrolyzovala v rozpouštědle, jako je voda nebo ve směsném rozpouštědle z různých alkoholů, jako je methanol, ethanol, propanol a podobně nebo různých etherů, jako je 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně, a vody, v přítomnosti hydroxidu kovu, jako je hydroxid litný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid barnat.ý, hydroxid vápenatý *
• · • 0 • · · · · ·» 0
00» • 0 * » »0 » 0 » » · 0 »0 a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty až po zahřívání, čímž byla získána sloučenina Pokud je použit krok 35, R3 ve sloučenině [I]-9 je hydroxyl.
Krok 36
Pokud R4 ve sloučenině 22 je aryl(fenyl) substituovaný halogenem,' v rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. diethylether, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel, lze získat Grigňardovo činidlo z hořčíku a nižšího arylalkylu substituovaného halogenem, jako je (o.-, m.-, p..-j chlorsubstituovan.ý toluen, (o.-, m.-, p.-)bromsubstituovaný toluen, (o.-, m.-, p.-j ehlorsubstituovaný ethylbenzen, (o.-, m.--, p.-) bromsubsti tuovaný ethylbenzen, (o.-, m.-, p.-) ehlorsubstituovaný propyl-bénzen, (o.-, m.-, p.-j bromsubsti tuovaný propylb.enzen a podobně, bromsubstituovaný nižší alkcxymethoxybenzen, jako je bromsubstituovaný roethoxymethoxybenzen, bromsubstituovaný ethoxymethoxybenzen, bromsubstituovaný propoxymethoxybenzen, bromsubstituovaný trimethylsilyloxybenzen, bromsubstituovaný tert.-butyldimethylsilyloxybenzen a podobně. Sloučenina 22 se nechala reagovat s tímto Grignardovým činidlem v přítomnosti halogěnidu zinku, jako je chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý a podobně, a fosfinpalladiového katalyzátoru, jako je tetrakis (trifenylfosfin)palladium (0) , transbenz.yl (chlor jbis(triíenylfosfin)palladium (II) a podobně, čímž byla získána sloučenina 23. Pokud je použit krok 36, Rj ve sloučenině 23 je nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl a pódobně nebo aryl(bifenyl) substituovaný nižším alkylsubstituovaným silyloxylem.
Krok 37
Sloučenina 23 byla hydro-lyzována v rozpouštědle, jako je voda nebo ve směsném rozpouštědle z různých alkoholů, jako je methanol, ethanol, propanol a podobně nebo různých etherů, * · • flflfl • flfl· · • fl · flflfl ··♦ • fl · flflfl flfl *♦ »· jako je 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně, a vody, v přítomnosti hydroxidu kovu, jako je hydroxid litný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid barnatý, hydroxid vápenatý a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty až po zahřívání., čímž byla získána sloučenina [I]-9. Pokud R3 je fenolická hydroxylová skupina nesoucí '.chrániči skupinu, uvedený produkt byl odchráněn v přítomnosti anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromovodíková a podobně nebo organické kyseliny, jako je trifluořoctová kyselina, mravenčí kyselina, octová kyselina, trif.luormethansulfonová kyselina, p. -t.o.1 uens.ulfonová kyselina, methansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina a podobně, ye vodě nebo ve směsném rozpouštědle z terahydrofuranu,
1,4-dioxanu, ethanolu, chloroformu nebo methylenchloridu s vodou, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty až po zahřívání, čímž byla získána sloučenina [11-9. Pokud je použit krok 37, R3 ve sloučenině [I]-9 je hydroxyl.
Krok 38
Sloučenina 22 byla převedena na sloučeninu 24 v rozpouštědle, jako je benzen, toluen, xylen, methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlóreťhan a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel nebo bez rozpouštědla v přítomnosti alkoholu, jako je methanol, ethanol., propahol, ethylenglykol · a podobně a anorganické kyseliny, jako jě kyselina chlorovodíková, kyselina sírová,. kyselina bromovodíková a ..podobně nebo organické kyseliny, jako je p.-toluensuifonová kyselina, benzensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina., trif luormethansulfonová kyselina a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za varu pod zpětným chladičem.
Krok 39
Sloučenina 24 byla hydrolyzována v rozpouštědle, jako je voda a různé alkoholy, jako je methanol, ethanol a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel, v přítomnosti hydroxidu kovu, jako je hydroxid litný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid barnatý, hydroxid vápenatý a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty až po zahřívání a pak byl získaný produkt převeden na sloučeninu [I.]-9 v přítomnosti anorganické kyseliny·, jako. je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromovodíková a podobně nebo organické kyseliny, jako je p.-toluensulfonová kyselina, benzensulfonové kyselina, trifluoroctová kyselina, methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonové kyselina a podobně, za teploty od chlazeni až po Zahřívání, s výhodou, od teploty Q °C až po laboratorní teplotu. Pokud je použit krok 39, R3 ve sloučenině [11-9 je hydroxyl.
Krok 40
Sloučenina 25 se nechala reagovat s akrylonítrilém v rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, 1,4-dioxan, různé alkoholy (např. methanol, ethanol a podobně) a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle- z uvedených rozpouštědel v přítomnosti kvarterních thiazoliových solí, jako je 3-benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l,3-thiazolium chlorid, 3-ethyl-5-'(2-hydroxyeth'yl) -4-methyl-l, 3-thiazolium bromid,
5-(2-hydroxyethyl)-3·, 4-dimethylthiazo.'..ium jodid a podobně, a organické báze, jako je triethylamin, N-methylmorfolin á podobně nebo kyanidu·, jako je kyanid sodný, kyanid draselný a podobně, za teploty od chlazení, až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty až po zahřívání, čímž byla získána sloučenina 22. Pokud je použit krok 40, R3, R4 a R5 ve sloučenině 22 jsou vodíky.
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · » ··. · 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ·· t> 999 99 99 99
Rs
R2
Obecný způsob výroby 2-6
Rí
AlKíSn
Ri OH 4
Ri
Rz
Rs
R4 krok 43
Ri» Rs
Ri
Rj krok 35
Rz 0 [l]-9 kde Rx jě indanyl·, R2, R4 a Rs odpovídají již uvedené definici, R3 j® hydřoxyl a Alk je nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, šec.-butyl, tert.-butyl a podobně.
Krok 41
Sloučenina 7 byla převedena na dikarboxylovoú kyselinu v rozpouštědle, jako jsou různé ethery, jako je diethylether,
1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel, v přítomnosti vody a anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromovodíková a podobně nebo organické kyseliny, jako je p.-toluensulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, š výhodou, za varu pod zpětným chladičem, a dikarboxylová kyselina byla dekarboxylována zahřátím, čímž byla získána sloučenina 4, kde Rx je indanyl.
Krok 42
Sloučenina 4 se nechala reagovat a thionylchloridem., oxalylchloridem, oxalylbromidem a podobně, v rozpouštědle, •
• · · · « · · · « · · * · « · · »··» · • · · ··· · · ♦ ·* * ···· ♦· ·· jako je benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan, methylenchlorid, chloroform a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel nebo bez rozpouštědla, za teploty od chlazeni až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty až po zahřívání (v- této reakci se často dosahuje lepších výsledků, pokud je přidán dimethylformamid a podobně), a pak se získaný produkt nechal reagovat se sloučeninou 26 v rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. diethylether, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan, N,N-dimethylformamid a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel v přítomnosti fosfinpalladiového katalyzátoru, jako :je tetrakis (trifenyl- fosfin)palladium (0), transbenzyl(chlor)bis(trifenylfcsfin)- palladium (II) a podobně, za teploty bd chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty až po zahřívání, Čímž byla získána sloučenina 27, kde R2 je indanyl.
Krok 43
Sloučenina 27 se nechala reagovat a kyselinou octovou a kyanidem, j.áko je kyanid litný, kyanid sodný, kyanid draselný a podobně, v rozpouštědle, jako jě N, N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, voda, různé' alkoholy (např. methanol, ethanol a podobně) a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel, za teploty od Chlazení až po zahřívání, čímž byla získána sloučenina 22, kde R2 je indanyl.
Reakcí sloučeniny 22 podle kroku 35 byla získána sloučenina [I]-9, kde Rt je indanyl.
Pokud je použit krok 43, R3 ve sloučenině [í]-9 je hydroxyl.
Obecný způsob výroby 3
X.-->
Ri [II-13
COGAlk
COOAlk
ÍI]-14 φ
φφφ · · ♦ · · á Λ λ. * te te te te te te te te • ·
on ·· »·. · · O U ·· · ··· ·· ·· • te·
kde Rx odpovídá již uvedené definici, Xx je halogen, jako je
chlór, bróm, jód a podobně a Alk je nižší alkyl, jako je
methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutýl, sec.-butyl, tert ..-butyl a podobně.
Krok 44
Sloučenina 15 se nechala reagovat s monobenzylmalonátem nebo monotert.-butylmalonátem v rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. diethylether, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), benzen, . toluen, n-hexan, cyklohexan,
N,N-ďimethyifořmamid a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle' z uvedených rozpouštědel v přítomnosti báze, jako je hydrid litný, hydrid Sodný, hydrid draselný, methoxid Sodný, ethoxid sodný, diisopropylamid litný, butyllithiům a podobně, -za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za chlazení, a získaný produkt byl nechán zrěagovat s halogenovaným nižším alkylaceťátem, jako je methylchloracetát, ethylchloracetát, propylchloracetát, methylbromacetat, e th yIbřomacetát, propylbromacetát a podobně v -rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. diethylether, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně.), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan,
N,N-dimethylformamid a.podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel v přítomnosti báze, jako je hydrid litný, hydrid sodný, hydrid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, diisopropylamid litný, butyllithium a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za chlazení. Pokud získaný produkt obsahoval benzylovou skupinu, sloučenina Se nechala reagovat s vodíkém v -rozpouštědle, jako je ethylacetát, methanol, ethanol, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel, v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je palladium na uhlí, palladiová čerň a podobně v hydrogenační atmosféře za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty až po zahřívání, čímž byla získána sloučenina [1)-13. Pokud získaný produkt obsahoval φ ·φ · φ φ · , ♦ • · · · φ * · φ φ φ ·
β φφφφ « • φ · φ · ·Φ tert.-butylovou skupinu, sloučenina se převedla na sloučeninu [IJ-13 v rozpouštědle, jako je benzen, toluen a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel, v přítomnosti nebo bez přítomnosti organické kyseliny, jako je octová kyselina, mravenčí kyselina, p.-toluensulfonová kyselina a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty až po zahřívání.
Krok 45
Sloučenina. [1)--13 byla hydrólyžována v rozpouštědle, jako je voda, nebo ve směsném rozpouštědle z 1,4-di.óxanu nebo různých ?
i alkoholů, jako je methanol, ethanol a podobně a vody, v přítomnosti báze, jako je hydroxid litný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid horečnatý, hydroxid vápenatý, hydroxid barnatý a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty, čímž byla získána sloučenina [I]—14.
Obecný způsob výroby 4 •3
Ri
KřoU 46
R,
Rs
I
N 'Ri
ÍI kde Rt, R3 a R6 odpovídají již uvedené definici.
Krok 46
Sloučenina 28 se nechala reagovat s acylchloridem nebo anhydridem karboxylové kyseliny v rozpouštědle, jako jsou ethery (např. diethylether, l,4--dioxan, tetrahydrofuran a podobně), bénzén, toluen, n-hexan, cyklohexan, methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý,
Ν,Ν-dimethýlformamid, dimethylsulfoxid a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, triethylamin, N-methylmorfolin a podobně, za teploty od * 4 chlazení až po zahřívání, s výhodou, za zahřívání, čímž byla získána sloučenina [T]-15.
Obecný způsob výroby 5
Ri H
->
kvalt 48 >
Rz Ri 7
ZZ
Ri 8 Y 0
Krok .49 — -———>
kde R, a R2 odpovídají již uvedené definici, R16 je chránící t skupina, jako je substituovaný silyl, jako je trimethylsilyl, ) tert.-butyldimethylsilyl a podobně, nižší alkoxyalkyl, jako je ;
methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl a ;
podobně, R1? a R1S jsou stejné nebo různé a každé z nich je í vodík, nižší alkyl,, jako je methyl, ethyl a podobně, nižší alkoxyl, jako j.e methoxyl, ethoxyl a. podobně, nižší acyloxyl, jako je acetyloxyl, própionyloxyl á podobně, nižší alkoxykarbonyl, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propóxykarbonyl a podobně a Y je uhlík, kyslík nebo dusík.
Krok 47
Pokud R16 j;ě substituovaný silyl, jako je trimethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl a podobně: c- Sloučenina 25 se nechala reagovat se substituovaným silylnitrilem, ve kterém je silyl substituován, jako trimethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl a podobně, v rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. diethylether,
1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan., cyklohexan, methylenchlorid, chloroform a podobně, za teploty od chlazení ledem až po zahřívání, s výhodou, za «*» « chlazení ledem až po laboratorní teplotu, čímž byla získána sloučenina 29. v této reakci lze často dosáhnout lepších výsledků, pokud je přidána organická báze, jako je triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 2,6-ruthidin a
'.podobně.
Pokud R16 je nižší álkoxylakyl, jako je methoxymethyl, ethoxymethyl. a podobně:
Sloučenina 25 se nechala reagovat s kyanidem, jako je kyanid sodný, kyanid draselný, kyanid stříbrný a podobně, v ’ přítomnosti chlormethylmethyletheru, broinmethylmethyletheru, <
chlormethylěthyletheru a podobně, v rozpouštědle, jáko jsou různé alkoholy (např. methanol, ethanol a podobně),
N, N-dimethylf ormamid, dimefehyls.ulfoxid; 1,4-dioxan, voda a f podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených b rozpouštědel, za teploty od chlazení ledem až po zahřívání, s u výhodou, za teploty od chlazení ledem až po laboratorní μ teplotu, čímž byla získána sloučenina 29.
Krok 48
Sloučenina 29 se nechala reagovat se sloučeninou 30 v t přítomnosti báze, jako je diisopropylamid litný, ·.
hexamethyldisilazid sodný, methoxid sodný, methoxid draselný, tert.-butoxid sodný, . tert.-butoxid draselný, triethylamin a podobně, za chlazení, s výhodou, za teploty od -80 °C až po !
chlazení ledem, čímž byla získána sloučenina 31.
Krok .4 9
Sloučenina 31 byla převedena na sloučeninu [I]-16 -v ;
rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. diethylether, i
1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan, methylenchlorid, chloroform,
N,N-diměthylformamid, dimethylsulfoxid, voda, různé alkoholy (např. methanol, ethanol a podobně), nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel, za teploty od chlazení ledem až po zahřívání, s výhodou, za teploty od chlazení ledem až po laboratorní teplotu. Pokud Rlé jě substituovaný silyl,
ft ft • ft ftftftft jako je trimethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl a podobně, pak se lepších výsledků dosahuje, pokud se přidá sloučenina fluoru, jako je tetrabutylamoniumfluorid, amoniumfluorid, pyridin-fluorovodík, fluorid stříbrný a podobně a pokud Rre je nižší alkoxylakyl, jako je methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl a podobně, pak se lepších výsledků dosahuje, pokud se přidá anorganická kyselina, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičné a podobně' - do -rozpouštědla z vody a různých .alkoholů (např. methanolu, ethanolu a podobně)·.
Obecný způsob výroby 6
OŘl 6
Ri CN 29
Ri 9 52
COORzi -
kvót 51
Ri
R2 OH Rz o 34
kde kde Rx a R2 odpovídají již uvedené definici, R16 je Chrániči skupina, jako je substituovaný silyl, jako je trimethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl a podobně, nižší alkoxyalkyl, jako je methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl a podobně, R„ a R20 jsou stejné nebo různé a každé z nich je vodík, nižší alkyl, jako je méthyl, ethyl a podobně, nižší alkoxyl, jako je methoxyl, ethoxyl a podobně, nižší acylóxyl, jako je acetyloxyl, propionytoxyl a podobné, nižší alkoxykarbonyl, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, própoxýkarbonyl a podobně a RZ1 je vodík nebo nižší alkyl, jako je methyl., ethyl a podobně.
Krok 50
Sloučeninu 33 lze získat tak, že se sloučeniny 29 a 32 podrobí stejné reakci jako v kroku 4,8.
Krok 51
Sloučeninu 34 lze získat tak, že se sloučenina 33 podrobí stejné reakci jako v kroku 49.
Krok 52
Sloučenina 34 -byla převedena na sloučeninu [I]-17 v anorganické -kyselině, jako je 'kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina bromovodíková a podobně, nebo v organické kyselině, jako je mravenčí kyselina, octová kyselina., trifluoroctová kyselina, propionová kyselina a podobně, za teploty od 0 °C až po var pod zpětným chladičem. Alternativně byla sloučenina 34 převedena· na sloučeninu [I]-17 v rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. diethylether,
1,4-ďioxan, tetrahydrofuran a podobně)·, ' benzen, toluen, n-hexan, cyklóhexan, methylenchlorid, chloroform,
Ν,Ν-dimethylformantid, dimé.thylsuífoxid, voda, různé alkoholy (např. methanol, ethanol a podobně) a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel a pokud je tó nutně v přítomnosti organické kyseliny, jako je p.-toluehsulfonová kyselina.
Obecný způsob výroby 7
Ri
Ri -M 38
H
Ei]-T8
*.
kde Rx odpovídá již uvedené definici, R22, R23 a R24 jsou stejné nebo různé a každé z nich je vodík, nižší alkyl, jako je methyl, ethyl a podobně, nebo nižší alkoxyl, jako je methoxyl, ethoxyl a podobně, R25 je chránící skupina pro amin, jako je karbobenzoxyl, karbo-tert.-butoxyl a podobně a M je lithium nebo magnézium halogenid.
Krok 53
Sloučenina 35 se nechala reagovat s N,O-dimethylhydrcxyaminem v rozpouštědle, jako jsou různé ethery :(např. diethylether, 1,4-d.ioxan, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan, methylenchlorid·, chloroform, N, N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel, v přítomnosti dícyklohexylkarbodíimidu, 1-(3~dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu nebo jejich soli, za teploty od chlazení ledem áž po zahřívání, s výhodou, za teploty od chlazení ledem áž po laboratorní teplotu, čímž byla získána sloučenina 36. Přidáním 1-hydroxybenzotriazolu, N,N-dimethylaminopyridinu a podobně se často dosahuje lepších výsledků.
Krok 54
Sloučenina 3.6 se nechala reagovat s vodíkem v rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), voda, různé alkoholy (např. methanol, ethanol a podobně) a podobně, nebo ve směšném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel, v<přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je palladium na uhlí, palladiová čerň a podobně v hydrogěnační atmosféře za laboratorní teploty, .čímž byla získána sloučenina 37.
Krok 55
Sloučenina 37 se nechala reagovat se sloučeninou 38 v rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. diethylether, 1,-4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených fe fe .♦· fe fe · fefe • · fefe * · · * «fefe • fe fefe rozpouštědel, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, při -80 °C až po chlazení ledem, čímž byla získána sloučenina [I]-18.
Obecný způsob výroby 8
Rj
X2-Br,Cl.
KvůU 56 zCOORi» A COORi <,
Ri
COORi«,
COORi4
íll-20
íll-21 kde Řj odpovídá již uvedené definici, R,14 je- nižší alkyl, jako je methyl,· ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl a podobně nebo benzyl a X2 je Br nebo Gl.
Krok 5.6
Sloučenina 39 se nechala reagovat se. sloučeninou 40, v rozpouštědle, jako jsou různé ethery (např. diethylether, 1.,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel, v přítomnosti báze, jako je hydrid litný, hydrid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, diisopropylamid litný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobně, za teploty od chlazení až po zahříváníčímž byla získána sloučenina [I]-19.
Krok 57
-Sloučenina [Ι]“19 byla odchráněna ve vodě nebo ve směsném rozpouštědle z vody a alkoholů (např. methanol, ethanol a podobně) nebo cyklických etherů (např. 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), v přítomnosti báze, jako je hydroxid litný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid ί π| · ί·: Ιϊ· Ο i · C r;' < v, f> i' €« i“ ·’ «: ίχ r: ' 4*· μ; (>
0*3/ »?r #·; éc.
sodný, a.,podobně za.teploty od, chlazení.až po zahřívání, čímž byla.získána'sloučénina [IJ-20.
Krok 58
Sloučenina (rf-21‘byla,«získána, zahříváním sloučeniny JI'J-20 ·' · - Γ . . f k dekarboxylaci . ' M ~. i · ' ..i Obecný ;způsob výroby,· 9 - ..,· (f
V·
/kvót, .59..Í /r • *. . .-·’ O}·
Ri -COOH , o ů · ’ 1 cl· ;
KřoV -.60 <
O., '·.<
f- Η·:
Ri —GOXi
i μ,O COORsi
COORs krob 62
Ri v COORs 2 : [l]-22
Krok 63
, [l]ř21b, ··, ia - i,» kde, Řjíjě cyklohexyl' .substituovaný, nižším ..alkylem; jako je methyl;, ethyl, 'propyl, butyl?a podobně, R-S1 *je,,tert.ybutyl, R52 nižší alkyl s nerozvětvéným řetězcem,, jako je methyl, ethyl, propyl a podobně/ R53 je nižší alky! a X3 je halogen, jako je chlór, bróm, jód a podobně.
Krok 59
Sloučenina 41 se.nechala reagovat s vodíkem v rozpouštědle, jako jsou alkoholy (např. methanol, ethanol a podobně), ethylacetát, octová kyselina, 1,4-dioxan a podobně pomocí platinového katalyzátoru, jako je platina na uhlí, platina na al.umiňě, platinová čerň; . oxid platičitý a podobně . v hydrogenační atmosféře pod-.·tlakem 101, 325 kPa až 506, 625; kPa
0 0 0 0 0 0 000 0 0000 000 0 0 000 000 000
0 ·00 ·0 00 00 ro
1., 4-dioxan, za laboratorní teploty až po zahřívání, čímž byla získána sloučenina 42.
Krok 60
Sloučenina 42 se nechala reagovat s oxalylchloridem, oxalylbromidem, thionylchloridem a podobně, v rozpouštědle, jako je benzen, toluen, n-hexan, cyklohex.an, methylenchlorid, chloroform a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel nebo bez rozpouštědla, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za teploty 0 °C až po zahřívání., čímž byla získána sloučenina 43. V této reakci se často dosahuje lepších výsledků, pokud je přidán dimethylformamid a podobně.
Kro k 61
Sloučenina 43 se nechala reagovat se sloučeninou 44, v ethery (např. diethylether, a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených jako jsou tetrahydrofuran rozpouštědel, v přítomnosti báze, jako je hydrid litný, hydrid sodný, methoxid . sodný, ethoxid sodný, diisopropylamid litný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobně, za teploty od chlazeni až po zahřívání, čímž byla získána sloučenina 45.
Krok. 62
Sloučenina 45 byla odchráněna a dekarboxylována v rozpouštědle, jako je benzen, toluen, n-hexan, Cyklohexan., methylenchlorid, chloroform a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených’rozpouštědel nebo bez rozpouštědla v přítomnosti kyselého katalyzátoru, ja-ko je mravenčí kyselina, trifluoroctová kyselina, p.-toluenšulfonová kyselina a podobně za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty až po zahřívání, čímž byla -získána sloučenina [Ij-22.
Krok 63
Sloučenina [I]— 22 b.yla hydrolyzována ve vodě nebo ve Směsném rozpouštědle z vody a alkoholů (např. methanol., ethanol a
0
00 » 0 0 I ► 0 00
000 0 a 0 0 a • 0 00 podobně) nebo cyklických etherů (např. 1,4-dioxan, tétrahydrofuran a podobně) v přítomnosti báze, jako je hydroxid litný, hydroxid draselný, hydrid sodný a podobně, za teploty od chlazení až sloučenina [I]-21.
Obecný .způsob, výroby 10 po zahřívání, čímž byla získána
-COXi
X^/COORs 2
Krok 65
COOH
COOŘs2 46
Xi^CÓORsz
GOORs 2 COORsz lil-23 krok 66
rozpouštědle, jako jsou 1,4-dioxan, tétrahydrofuran kde -Rj odpovídá již uvedené definici, R52 je nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl a. podobně a XT je halogen, jako je chlór, bróm, jód a podobně.
Krok .64
Sloučenina 43 se nechala reagovat se sloučeninou 46 v ethery (nápř. diethylether., a podobně) , benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan a podobně, nebo vesměsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel v přítomnosti báze, jako je n-butyllithium, diisopropylamid litný a podobně, za teploty od chlazení až po laboratorní teplotu. Čímž byla získána sloučenina'47. ............. .....
Krók 65
Sloučenina 47 se nechala reagovat se sloučeninou 48 v přítomnosti alkoxidu sodného, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný a podobně (alkylová skupina z R52, alkohol a aíkoxid jsou, s výhodou, stejně) v rozpouštědle, jako jsou alkoholy • « • ·' * · ··
9 9 9
9 9 9 9 99 • 9 · * · ··9 · · • · » · · · «· » 99 99 99 (např. methanol, ethanol a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan a podobně, nebo ve směšném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za varu pod zpětným chladičem, čímž byla získána sloučenina [I]-23.
Krok 66
Sloučenina [I]-23 byla nydrolyzována ve vodě nebo ve směsném rozpouštědle z ' vody a alkoholů (např. methanol, ethanol a podobně) nebo etherů (např. 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně) v přítomnosti báze, jako je hydroxid litný, hydroxid draselný, hydrid sodný a podobně, 2a teploty od chlazení až po zahřívání a následně dekarboxylována v rozpouštědle, jako je benzen, toluen, xylen a podobně, nebo ve směšném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel v přítomnosti nebo bez přítomnosti kyselého katalyzátoru, jáko je mravenčí kyselina·, trifluoroctová kyselina, p.-toluensulfonová kyselina a podobně, za teploty ód chlazení až po zahřívání, s výhodou, od laboratorní teploty až po zahřívání, čímž byla získána sloučenina
Obecný způsob výroby 11
[íl-22 fl flfl * * « fl • fl flflfl fl · flflfl « · « flflfl • fl flfl kde Ri je cykloalkyl substituovaný nižším alkylem, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl a podobně, R52 odpovídá použitému alkoholu a R53 je vodík nebo nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl a podobně.
Krok 67
Sloučenina 49 se nechala reagovat s anhydridem kyseliny jantarové v rozpouštědle, jako je sirouhlík,· methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, tetrachlorethan, nitrobenzen a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených- rozpouštědel v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, chlorid zinečňatý, fluorid boritý a podobně, za teploty od Chlazení až ;.po zahřívání, čímž byla získána sloučenina [I]-24.
Krok 68
Sloučenina [I]-24 byla esterifi kována v rozpouštědle z alkoholů (např. methanol, ethanol, propanol a podobně) v přítomnosti anorganické kyseliny, jako je chlorovodík, kyselina sírová á podobně nebo kyselého katalyzátoru, jako je p.-toluensuifonová kyselina, benzensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty až po var pod zpětným chladičem, čímž byla získána sloučenina [I]-25.
Krok 69
Sloučenina fl]—25 se nechala reagovat s ethylenglykolem v přítomnosti pyridinium p,-toluensulfónátu a triesteru orthoformiátu, jako je trimethylo-rthoformiát a triethýlorthoformiat, za laboratorní teploty až po zahřívání, s výhodou, za zahřívání, za současného odebírání vznikajícího alkoholu, čímž byla získána sloučenina 50.
Krok 70
Sloučenina 50 se nechala reagovat s vodíkem v rozpouštědle, jako jsou různé alkoholy (např. methanol, ethanol, propanol a podobně), ethylacetát, octová kyselina a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel v přítomnosti platinového katalyzátoru, jako je platina na uhlí, platina na • * · · · • · · · · • · ·«· · · • · · * »« ·· alumině, platinová čerň, oxid platičitý a podobně nebo rhodiového katalyzátoru, jako je rhodium, na uhlí, rhodium na alumině a podobně v hydrogenační atmosféře pod tlakem 101,325 kPa až 506,625 kPa za laboratorní teploty až po zahříváni, a pak byla převedena na sloučeninu (I]-22 v octové kyselině, za laboratorní teploty až po zahřívání, s výhodou, za zahřívání.
Krok 71
Sloučenina [I]-22 byla převedena na sloučeninu [I]-21 ve vodě nebo ve směsném rozpouštědle ž vody a alkoholů (např. methanolu, ethanolu, propanolu a podobně) nebo cyklických etherů (např. 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně) v přítomnosti báze·, jako je hydroxid litný, hydroxid draselný, hydrid sodný a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání.
Obecný způsob výroby 12
Ri -COOH
Ri —COORs z
COOH krok 74
kde Ρη je cykloalkyl substituovaný nižším alkylem, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl a podobně, RS2 odpovídá použitému alkoholu, R53 je nižší alkyl a n je celé číslo 2 až 6.
Krok 7 2
Sloučenina 42 byla převedena na sloučeninu 51 v rozpouštědle z alkoholů (např. methanol, ethanol, propanol a podobně) v přítomnosti anorganické kyseliny, jako je chlorovodík, v « v » ” » ««*« « v ··«··· ft
4«· · *«44**4· 4
Ω /1 · * · · · ·♦·
27^ «· 4 4·· 44 «4 4« kyselina sírová a podobně nebo kyselého katalyzátoru, jako je p.-toluensulfonová kyselina, benzensulfonové kyselina, methansulfonová kyselina a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty až po zahřívání k varu pod zpětným chladičem.
Krok 73
Sloučenina 51 se nechala reagovat s anhydridem kyseliny jantarové v rozpouštědle, jako jsou ethery (např. diethylether, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel v přítomnosti báze, jako je n-butyllithium, diisoprop.ylamid litný, hydroxid sodný a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, číntž byla získána sloučenina [IJ-26.
Krok 74
Sloučenina [I]-26 byla převedena na sloučeninu [I]-21 ve vodě nebo ve směsném rozpouštědle z vody a alkoholů (např. methanolu, ethanolu, propanolu a podobně) v přítomnosti báze, jako je hydroxid litný, hydroxid, draselný, hydrid sodný a podobně, za teploty od laboratorní teploty až po zahřívání.
Obecný způsob výroby 13
Ri -OH —-52 ’ 0
Krok 76 Ri -Xi ----61
Krouc 77 R. -MgX. —:20'
Ri COOH [Ib21 kde R3 odpovídá již uvedené definici a X: je halogen, jako je chlór, bróm, jód a podobně.
ft · • · · ftft · ft « • ftft « ftft » ftftftft * ftftft · · • · ft ftft ftft
Krok 75
Sloučenina 52 se nechala reagovat s thionylchloridem, chloridem fosforitým, chloridem fosforečným, plynným chlorovodíkem, oxychloridem fosforečným a podobně, v rozpouštědle,· jako je hexan, cyklohexaň, methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý a podobně, nebo bez rozpouštědla, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za chlazení, čímž byla získána sloučenina 61.
Krok 76
Sloučenina 61 se nechala reagovat š hořčíkem v rozpouštědle., jako jsou ethery (např. diethylether, tetrahydrofuran a podobně) v proudu dusíku, za teploty od laboratorní teplotý až po zahřívání, čímž byla získána sloučenina 20' . Přídavek jódu na počátku reakce může zvýšit výtěžek.
Krok 77
Sloučenina 20' se nechala reagovat s anhydridem kyseliny jantarové v rozpouštědle, jako jsou ethery (např. diethylether, tetrahydrofuran a podobně), za chlazení až po zahřívání, s výhodou, za chlazení, čímž byla .získaná sloučenina {I.] — 21. Přídavek acětylacetonátu železitého, jako katalyzátoru, může zvýšit výtěžek.
COORsi
Φ φ . · φ · φ φ φ · φφ φφφ « ί ΦΦΦ Φ · ( ·*Φ ΦΦ Φ· ΦΦ
Obecný způsob výroby 14
Ri -COXi 43 .0
Krok 78
-> Ri COORs,
COORsi 54 53
UvoU 79
Ri
.i i
Ϊ 'T
kde Rj odpovídá již uvedené definici, R5l je tert.-butyl a Xx je halogen, jako je chlór, bróm, jód a podobně.
.Krok 78. ......
Sloučenina 43 se nechala reagovat se sloučeninou 53 v rozpouštědle, jako jsou různé ethery {např. diethylether, tetrahydrofuran a podobně), benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan a podobně, nebo ve směsném rozpouštědle z uvedených rozpouštědel v přítomnosti jodidu mědhého, fosfinpalladiového ·«· · * · katalyzátoru, jako je bis (trifenylfosfin)palladium (II)chlorid a podobně a organické báze, jako je triethylamin, N-methylmorfolin a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty, čímž byla získána sloučenina 54.
Krok 79
Sloučenina 54 se nechala reagovat s butadienem, s výhodou, za vysokého tlaku a při zahřívání v rozpouštědle, jako je chloroform, :dichlormethan, diethylether a podobně nebo bez rozpouštědla, čímž byla získána sloučenina 55.
Krok 80
Sloučenina 55 se nechala reagovat s vodíkem v rozpouštědle, jako jsou různé alkoholy (např. methanol, ethanol, propanol a podobně)·, za použití palladiového katalyzátoru, jako je palladium na uhlí, palladiová čerň, hydroxid palladnatý a podobně v hydrogehační .atmosféře pod tlakem 101,325 kPa až 506,625 kPa za laboratorní teploty, čímž byly získány sloučeniny [i]-27 a 60.
Krok 81
Sloučenina [I]-27 byla převedena na sloučeninu [I]-29 v organickém rozpouštědle, jako je mravenčí kyselina a trifluoroctová kyselina, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty.
Krok 82
Sloučenina ίI]-27 bylá převedena na sloučeninu [I]—30 v přítomnosti báze, jako· je hydroxid litný, hydroxid draselný, hydroxid sodný a podobně v rozpouštědle, jako jsou různé alkoholy (např. methanol, ethanol, propanol, tert.butanol a podobně), za teploty od· chlazení až po zahřívání... ..... . ..
Krok 83
Sloučeninu [I]-3l lze získat tak, že še sloučenina [I]-30 podrobí stejné reakci jako v kroku 81.
i i
* · « · · · · * · · · Φ · · · a • · · · · a • ·* · » φ · φφ
Krok 84
Sloučenina 60 byla převedena na sloučeninu [I]-32 v dimethylsulfoxidu nebo ve směsném rozpouštědle z dimethylsulfoxidu a methylenchloridu, v přítomnosti komplexu pyridin-oxid sírový nebo oxalylchloridu a podobně, a organické bázi, jako je triethylamin, N-methylmorfolin, za . teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za laboratorní teploty.
Krok 85
Sloučeninu [I]-33 lze získat tak, že se sloučenina [I]-32 podrobí stejné reakci jako v kroku 81.
Obecný způsob výroby 15 ^COORsi 87
Ri —COXi 43
Ri
Ll]-34 íčtrolt 88
- $ '$ • ϊ *
kde Ry Odpovídá již uvedené definici, X3 je halogen, jako je chlór, bróm, jód a podobně, a R51 je tert.-butyl.
Krok 86
Sloučenina 43 -se nechala reagovat s diazométhanem. v rozpouštědle., jako jsou různé ethery (např. diethylether, tetrahydrofuran a podobně), chloroform, methylenchlorid a podobně, za teploty od chlazení až po laboratorní teplotu,. a následně se získaný produkt nechal reagovat s tert.-butylakrylátem v rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrofuran, hexan, cyklohexan, benzen, toluen, chloroform, methylenchlorid a - podobně, nebo bez rozpouštědla, při zahřívání, čímž byla získána sloučenina [IJ-3.4.
v · i <
Krok 87
Sloučenina fl]—34 byla převedena na sloučeninu [I]-35 v kyselém rozpouštědle, jako je mravenčí kyselina, trifluoroctová kyselina, roztok bromovodíku v kyselině octové, roztok chlorovodíku v dioxanu a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání,.
Krok 88
Sloučenina [I]-34 se nechala reagovat s bází., jako je hydroxid litný, hydroxid draselný, hydrid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, tert.-butoxid draselný a podobně v rozpouštědle, jako jsou různé alkoholy (např. methanol, ethanol, propanol, tert.-butanol a podobně), za teploty od chlazení až po zahřívání, a následně se získaný produkt nechal reagovat s kyselinou chlorovodíkovou ve vodě nebo ve směsném rozpouštědle z vody a kteréhokoliv z rozpoštědel, jako je methanol, ethanol, tetrahydrofurari, 1,4-dioxan a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání, čímž byla získána sloučenina [I]-36.
Obecný způsob výroby 16 .h
Pa s
.'í.i •A .líý
.ř.i
5T 58
:í
[11-37
100 · > · · · · • · v »· • · ♦ · · » · • · * · kde Rx je cykloalkyl substituovaný nižším alkylem, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl a podobně, R52 odpovídá použitému alkoholu, R„ je nižší alkohol., n je celé číslo 2 až 6 a Xx je halogen, jako je chlór, bróm, jód a podobně.
Krok 89
Sloučeninu 56 lze získat tak, že se sloučenina 51 a anhydrid kyseliny glutarové podrobí stejné reakci jako v kroku 73.
Krok 90
Sloučeninu 57 lze získat tak, že se sloučenina 56 podrobí stejné reakci jako v kroku 74. ,
Krok 91
Sloučenina 57 se nechala reagovat s brómem v rozpouštědle, jako jé '.diethylether, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, methanol, ·. š ethanol, benzen, toluen, n-hexan, cyklohexan, methylenchlorid ' .·. :
chloroform a kyselina octová, za teploty od chlazení až po zahřívání, s výhodou, za teploty 0 °C až po laboratorní teplotu, čímž byla získána sloučenina 58. v.·
Krok 92
Sloučenina 58 byla převedena na sloučeninu [I]-3'7 v ‘ i ! rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid, acetonizril a podobně v přítomnosti anorganické báze·, jako je 1 hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, -uhličitan sodný a podobně nebo organické báze, jako je triethylamin, í
N-methylmorfolin a podobně, za teploty od chlazení až po zahřívání. * . V uvedených reakcích, kde R, je cyklohexyl substituovaný nižším alkylem, sloučenina [I]-21 zobrazuje termodynamicky stabilnější izomer z hlediska cis-trans izomerie. Další 7 iz.omery, které nejsou termodynamicky stabilní, lže získat .... ·;. reakcí směsi cis-trans ízomerů s isobutenem v rozpouštědle, jako je diethylether, chloroform, methylenchlorid a podobně, v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je kyselina sírová, za teploty od chlazení až po laboratorní teplotu, čímž byla získána sloučenina ve formě tert.-butyl esteru, oddělením
- * · · · φ φ φ φ · · * · φ φφφ φφφφ • φφ φ φφ φφ φφφφ φ ιηι · · · φφφ φφφ
1U1 φφ φ φφφ φφ «φ φφ cis-trans izomeru pomocí HPLC a deesterifikaci žádané sloučeniny ve formě t,ert.-butyl esteru pomocí kyselina mravenčí nebo kyseliny trifluoroctové.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1-fenyl-l,4-pentandion
a) methyl-'2-acetyl-4-Oxo-4-fenylbutarioát
K suspenzi hyďridu sodného (60¾ disperze v oleji', 1,05 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl po kapkách přidán roztok methylacétoácetátu (2,70 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty 0 °C .a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu -1 hodiny. Pak byl. po kapkách přidán roztok 2-bromacetpfénonu :(4,99 g) v terahydrofuranu (8 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty.. Do reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a získahá směs byla extrahována ethylacetátem.. extrakt byl vysušen síranem horečnatým, odpařen a čištěn silikagelovou kolonovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (4,89 g) .
bj 1-fenyl-l,4-pentandion
K roztoku methyl-2-acetyl-4-oxo-4-fenylbutanoátU (2,35 g) získanému v příkladu la) . v tetrah-ydrofuranu (20 ml) byl za laboratorní teploty přidán 2 N roztok hydroxidu sodného (10/5 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin. Pak byl k reakční směsi přidán roztok 10% vodné kyseliny citrónové, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Směs byla zamíchána a extrahována ethylacetátem.. ...Extrakt byl vysušen síranem horečnatým, odpařen a čištěn silikagelovou, kolonovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,96 g).
102 » · φφφφ • · φ φ φφφ • · φ φ φφφφ · φ · φ φφφ φφφ φφ φφ φφ
Příklad 2
1-(4-bifenylyl)-1,4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-brom-4'-fěnýlaeétofenon.
Příklad 3
1- (-2-naftyl) -1,4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 1 š tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-broni-2 '-acetonaf ton.
Příklad 4
1-(1-naftyl)-1,4-pentandion
a) 2-brom-l'-acetonafton ' --1.
K roztoku 1' --ácetonaftonu (15,2 ml) v kyselině octové
(200 iitl)· byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková
(0,2 ml) . Pak -byl po kapkách přidán za laboratorní teploty
roztok brómu (-5,2 ml) v kyselině octové (20 ml) a vzniklá
reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Reakční směs pak byla odpařena a odparek byl promyt ethylacetátem, destilovanou vodou, nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, destilovanou vodou a nasyceným roztokem Chloridu sodného, vysušen síranem· hořečnatým a odpařen, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (25,86 g) .
b) 1-(1-naftyl) -1,4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným Způsobem jako v. příkladu 1 s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-brom-4r-fenylacetofenon.
Příklad 5
a.) l-cyklohexyl-l-ethanon
K roztoků kyseliny cyklohexankarboxylové (12,9 g) v diethyletheru (700 ml) byl po kapkách přidán l,09.M roztok (190 ml) methyllithia v diethyletheru za teploty.0 °C. Vzniklé reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 4 hodin. Reakční směs pak byla nalita do směsi 1 N kyseliny « · *·· · · · ···
103 ·* ’ .........
chlorovodíkové (250 ml) a ledu (50 ml) a vše bylo zamícháno.
Směs byla extrahována diethyletherem a organická vrstva byla promyta nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (9,47 ml).
b) 2-brom-l-cy'klohexyl-l-ethanon
K roztoku 1-cyklohexyl-l-e't-haňonu (1,75 ml) získaného v příkladu 5a) v methanolu (6,0 ml) byl za teploty 0 9C po kapkách přidán bróm (0,55 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Za laboratorní teploty byla přidána destilovaná voda a vše bylo zamícháno. Směs byla extrahována diethyletherem -a organická vrstva byla promyta nasyceným, vodným- roztokem hydrogenuhličitanů sodného a destilovanou vodou, vysušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,40 g.) .
c) 1-cyklohexyl-l,4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-brom-l-cyklohexyl-Í-e.thanon získaný v příkladu 5b) . //.Příklad 6 /
1- (1-methyl-l-c.yklóhexylj -1, 4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako- v příkladu '5 s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita 1-methyl-l-cyklohexankarboxylová kyselina.
- Příklad 7 .
1-cýklópent.yl-l, 4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 5 s tím rozdílem, žé jako výchozí látka, byla použita cyklopentankatboxylová kyselina.
* *
104 • · · · · • · ««· « · • · · ft
Příklad 8
1-cyklohepyl-l,4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 5 s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita cykloheptarikarbox.ylová kyselina.
Příklad 9 l-cyklohexyl-2,5-hexandion aj .cýklohexyacetylchlorid
K roztoku oykJohexyloctcvé 'kyseliny (.-8,.0 g) v dichlormethanu (50 ml) byl za teploty 0 °C po kapkách přidán oxalylchlorid (5,89 ml). Pak byl přidán dimethylf ormamid (0,1 ml), Reakční směs byla za-hřáta na laboratorní teplotu a míchána po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu, (8,.43 g) .
b) l-brcm-3-c.yklohexyl-^2-p-ropanon
K roztoku cyklohexyacetylchloridu (8,43 g) získaného v příkladu 9a) v diethyletheru (100 ml) byl přidán roztok (0,7 M, 350 ml) diazomethanu v diethyletheru a vzniklá reakční směs byla -míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs pák byla odpařena a postupně byl k odparku za teploty 0 °C, po- kapkách přidán roztok .(16,99 m-lj 25% bromovodíku. v kyselině . octové, vyjádřeno v. procentech hmotnostních. Reakční směs byla odpařena -a odparek -byl rozpuštěn v diethyletheru a promyt nasyceným roztokem chloridu sódneho. Organická vrstva byla vysušena Síranem sodným a odpařená, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (10,19 g) .
c) l-cyklohexyl-2., 5-hexandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit l-brom-3-cyklohexyl-2-propanon získaný v příkladu 9b).
* « · · · · · 0···
00 · ·0 00 0 0 0 0 0 «00 000 00»
105 ·· · ..... ·· ··
Příklad 10
1- (2-methylfenyl)-1,4-pentandion
a) 2-brom-2'-methylacetofenon
K roztoku 2'-inethylacetofenonu (5,0 g) v kyselině octové (93 ml) byl za laboratorní teploty přidán 4-(dimethylamin©)pyridiniumbromidperbromid (14,87 g, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin. Pak byla k reakční směsi přidána destilovaná voda a směs byla extrahována dichlormethanem. Organická vrstva pak byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (7,94 g).
b) tert·.-butyl ester kyseliny 2-aeetyl-4-(2-methylfenyl)-4oxobutanové
Sloučenina uvedená v titulu- byla získána stejným způsobem jako v příkladu laj s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-brom-2'-methylacetofenon získaný v příkladu 10a) a tert.-butylacetóacetát.
c) 1-(2-methylfenyl)-1,4-pentandion
Tert.-butyl ester kyseliny 2-a.cetyl-4-(2-methylfenyl)-4oxobutanové (3,45 g) získaný v příkladu 10b) byl zahříván na teplotu 185 °C po dobu 2,5 hodiny. Směs byla čištěna silikagelovou kolonovou chromatografi i, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,912 g).
Příklad 11
1—(3-methylfenyl)-1,4-pentandion aj tert.-butyl ester kyseliny 2-acetyl-4-(3-methylfenyl)-4oxobutanové
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 10a) a b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 3'-methylacetofenon.
b) l-’( 3-methylfenyl)-1, 4-pentandion
K roztoku tert.-butyl esteru kyseliny 2-ácetyl-4- (3methylfenyl)-4-oxobutanové (4,0 g) získané v příkladu 11a) v
106 * · · · ftft ft · ftft · « · «•ft ftftft ftftft • ft ft ftftftftft ftft ftft dimethylsulfoxidu (20 ml) byla přidána destilovaná voda (0,27 mí) a chlorid litný (0,64 g) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za teploty 185 °C. Pak byla do reakční směsi přidána destilovaná voda a vzniklá směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným, odpařena a čištěna silikagelovou, kolonovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0.,50 g) .
Příklad 12
1-(4-tert.-butylfenyl)-1,4-pentandion
a) 2-brom-'4 ' -tert. -butylacetofenon
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 4a) š tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit '4 ’-tert.-butylacetofenon. -
b) tert.-butyl ester kyseliny 2-acetýl-4-(4-tert.-butyl- t fenyl)-4-oxobutanové
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu ,10b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2Abrom-4'-tert ..-butylacetofenon získaný v t příkladu 12a) .
c) 1- (4-tert,-butylfenyl)-1,4-péntandion
Tert.-butyl ester kyseliny 2-acetyl-4-(-4-tert.-butyl fenyl)-4-oxobutanové (50,1 mg) získaný v příkladu 12b) byl rozpuštěn v kyselině mravenčí (ly 0 ml) a vzniklá reakční směs bylá míchána-po dobu 4 hodin za laboratorní teploty a pak po dobu 10 minut za teploty 150 °c. Směs byla odpařena a čištěna silikagelovou, kolonovou chromatograf ií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (26,6 g). :
107 » · φ Φ Φ
Φ β ΦΦΦ
Φ Φ ΦΦΦ Φ ·
Φ Φ · Φ
I Φ Φ Φ Φ
Příklad 13
1- (4-cýklohexylfenyl.) -1, 4-pentandion
a) tert.-butyl ester kyseliny 2-acetyl-4-(4-cyklohexylfenyl)-4-oxobutanové
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu- 10a) a b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 4’-cyklohexylacetofenon.
' b) 1-(4-cyklohexylfenyl)-1,4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 11b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl ester kyseliny 2-acet-.yl-4-(4-cyklphexylfenyl)-4-oxobutanové získaný v příkladu 13a).
Příklad 14
2- methyl-4,7-oktandiqn
a) 1-brom-4-methyl-2-pent anon
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 9b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isovalerylchlorid.
b) 2-methyl-4,7-oktahdion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 10b) a č). s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 1-brom-4-methyl-2-pentanon získaný v přikladu 14a).
Příklad 15 třans-1- (4-methylcyklohexyl-l, 4-pentandi.on
a) trans-2^broift-l-(4-methylcyklohexyl)-l-ethanon
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 9a) a b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita 4-methyl-l-cyklohexankarboxylo.vá kyselina.
CDC13 300 MHz
0, 90 (3H, d, J-6, 0 Hz) , 0,97 (2H, dq, J=3,0 Hz, 12, 0' Hz) ,
1, 41 (2H, dq, J=3,0 Hz, 12,0 Hz)., , 1,2.6 až 1,43 (1H, m) , 1,79
(2H, dd, 0-3,0 Hz, 12,0 Hz), 1,90 (2H, dd, J=3,0 Hz, 12,0 Hz) ,
2, 64 (1H, tt, 0=3, 0 Hz, 12, 0 Hz) , 3,97 )2H, S) .
108 • ♦ · • fe · ’» » · · · * I • · · · « fefe •fe ·· fetfefe 1 ♦ ·· · ♦ 1 »·· fefe fefe fefe
b) trans-1-{4-methylcyklohexyl)-1, 4-pentandion K roztoku bénzylacetoacetátu (3,16 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) byl přidán hydrid sodný (60% disperze v oleji, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 0,69 g) za teploty 0 °C a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Pák byl po kapkách přidán roztok trans-2-brom-l-.(4-methylcyklohexylj-1ethanonu (4,0 gj získaného v příkladu 15a) v tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs byla .míchána po dobu 2 hodin míchána za laboratorní teploty. K reakční směsi byl přidán nasycený vodný .*· roztok Chloridu amonného, směs byla promíchána a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla 'promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným,, odpařena a čištěna silikagelovou, kolonovou chromatografii.,. Čímž. byl získán benzyl ester trans-2-acetyl-4-(4-methylcyk.l ohexyl i-4oxobutanové kyseliny (3,96 g) . Získaný benzyl ester trans-2-acetyl-4-(4- methylcyklohexyi)-4-oxobutanové kyseliny (3,96 g.) byl rozpuštěn v ethanolu. (59 mi) a bylo k němu palladium na uhlí, vyjádřeno v procentech (0,791 g) . Reakční směs byla míchána za přidáno 10% hmotnostních, laboratorní teploty po dobu 1 hodiny pod vodíkovou atmosférou.
10% palladium ua uhlí., vyjádřeno v procentech hmotnostních,' bylo odfiltrováno., filtrát. b.yl odpařen a čištěn silikagelovou, kolonovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,00 g).
Příklad 16
1-(1-adamantylj-1,4-pentandion
a) 1-(1-adamantyl) -2-brom-l-et.hanon
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 5a) a b) s tím rozdílem, že jako výchozí.látka byla použita 1-adamantankarboxylová kyselina.
bj 1-(1-adamantyl)-i,4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným Způsobem jako v příkladu 15 bj s tím rozdílem, že jako výchozí látka
109
I * t » · ♦ * * · » · « «« · V • · * · · · » • · · * « ·» • · · · ··» * * «· «( byl použit 1-(1-adamantyl)-2-brom-l-ethanon získaný v příkladu 16a).
Příklad 1-7 trans-1-(4-fenylcyklohexyl)-1,4-pentandion .a) třans-4-fenylcyklohexankarboxylOvá kyselina
Do isOamylalkoholu (400 ml) byla přidána 4-fenylbenzoová kyselina (4,0 g) , vzniklá reakční směs byla zahřáta na 130 ’C a po částech k ní byl přidán sodík (28,0 g) . Směs byla zahřáta na 150 °C a míchána po dobu 15 hodin. Reakční směs byla za chlazení -ledem nalita do nasyceného vodného roztoku chloridu .
amonného. Směs byla extrahována ' ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a odpařena, čímž. byla získána sloučenina uvedená v titulu (4,12 g) .
CD,OD 300 MHz
1,47 až 1,70 (4H, m) , 1,92 až 1,96 (2H, m) , 2,09 až .2,12 i··.' (2H, m), 2,28 (ÍH, tt, J=3,’6 Hz, 11,7 Hz), 2,55 {ÍH, tt,
J=3,6 Hz, 11,7 Hz), 7,3.4 až 7,31 (5H, m) .
b) trans-1-(4-fenylcyklohexyl)-1,4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 15 s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita -trans-4-f.enylcyklohexankarboxylová kyselina získaná v přikladu·17a).
Příklad 18
1- (2-pyridyl) -1, 4-pentandron i-.
K roztoku pikolinaldehydu .(,1,5 g) v ethanolu (3,0 ml) byl za laboratorní teploty .přidán methylvinylketon (1,17 ml),
3-benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazolium chlorid (378 mg) a triethylamin (0,782 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin. Reakční směs pak byla nalita do roztoku hydrogensíranu sodného, vyjádřeno v hmotnostních, a vodná vrstva byla promyta
5¾ vodného procentech chloroformem. pH vodné vrstvy bylo pomocí hydrogenuhličitanů sodného upraveno na 8 a pak byla vodná vrstva extrahována * 0 · »00 ···· * ·« · 0 · · ·· · · «
1-ΐΛ·· 000 ··»
Ut· · 000 00 ·· ·· chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným, odpařena a čištěna silikagelovou, kolonovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu {329 mg) .
Příklad 19
1— (3-pyřidyl) - 1, 4-peritandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 18 s tím- rozdílem, že jako výchozí látka byl použit nikot inald.ehyd. λ
Příklad 20 .. .
1- (4-hydroxyme thyl fenyl) -1,4-pentand-i-on
a) 4-hydroxymethyIbenzaldehyd
K roztoku tetrahydridoboritanu sodného (7,26 g) v methanolu . ;
(4 00 ml) byl po kapkách přidán roztok monódiéthylacetalu í tereftalaídeh.ýdu (26,1 ml) v methanolu (.20 mí) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní -.:-1 teploty. Reakční směs byla odpařena, í odparku byl přidán í nasycený vodný roztok chloridu sodného a vzniklá směs byla o extrahována diethyletherem-. Organická vrstva byla promyta í nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem ,horečnatým. Odparek získaný odpařením -organické vrstvy byl rozpuštěn v chloroformu (80 ml). Pak byl za .teploty 0 ’C přidán 50% vodný. roztok kyseliny trifluoroctové, vyjádřeno v T • procentéch hmotnostních,· (40 ml) a získaná směs byla míchána po dobu 30 minut. Reakční směs byla neutralizována é hydrogenuhličitanem sodným a chloroform- byl 'odpařen. Odparek b.yl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt dešti lávanou .vodou, vysušen síranem hořečnatým a odpařen, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (15,09 g).
b) 1 - (4-hydroxymethy 1 fenyl )-1,-4 -pentandion
K roztoku 4-hydroxymethylbenzaldehydu (1,94 g) získaného v přikladu 20a) v ethanolu (20 mí) byl přidán methylvinylketon (2,5 ml), triethylamin (0,85 ml) a 3-benzyl-5-(2-hydroxyethyl ) -4-methylthiazolium chlorid (410 mg) a vzniklá reakční
111’, • * * · i ·» • · · · ·* · · * • · · · · · ♦ ·· · · ·· ·· směs byla zahřívána k varu pod zpětým chladičem po dobu 8 hodin. K reakční směsi pak byla nalita destilovaná voda a vzniklá směs byla extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, odpařena a čištěna silikagelovou, kolonovou chromatografii, čímž' byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,32 g).
Příklad 21
1- [4-(1-hydroxyethyl.) fenyl] -1,4-pentandion Mfcfeiř
a) ethylenacetal 4-brombenzaldehydu .·' f
K roztoku 4-brombcnzaldehydu (25,27 g) v benzenu (150 ml) | byl přidán ethylenglykol (11 ml) ' a monohydrát >
,p.-toluerisulfonové kyseliny (0,264 g.) a vzniklá reakční směs í byla zahřívána -k varu pod zpětným chladičem v Dean-Starkove j jímači po dobu 24 hodin. Reakční směs byla neutralizována ‘ - $ uhličitanem draselným, organická vrstva byla promy-ta destilovanou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byla získána (i sloučenina uvedená v titulu (30,49 g). j
b) 4-(1-hydroxyethy.l.)benzaldehyd ·.$
Ke směsi hořčíku (hoblinky 2,434 g) a tetrahydrofuranu £ (10 ml) bylo pod argonovou atmosférou za zahřívání přidáno | ml roztoku ethylenacetalu 4-brombenzaldehydu (21,3 gj ;
získaného v příkladu 21a) v tetrahydrofuranu (70 ml) a ' -I
1,2-dibromethan (0,2 ml). Po nastartování reakce byl zbylý- ;
roztok přidán po kápkách tak, aby se reakce udržela v mírném ? „ | varu. Pak byla reakční směs zahřívána k varu pod, zpětným < | chladičem po dobu 30 minut a ochlazena na laboratorní teplotu.
Pak byl po kapkách přidán roztok acetaldehydu (5,3 ml) v ΐ tetrahydrofuranu (40 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Po proběhnutí reakce byl .přidán nasycený, vodný roztok chloridu amonného a vzniklá směs byla zamíchána, extrahována ethylacetátem, vysušena uhličitanem draselným, odpařena a čištěna silikagelovou, kolonovou chromatografii, čímž byl získán ethylenacetal 4-(1-hydroxyethyl)benzalďehydu
112,?
* · ·
(7,58 g) . K roztoku ethylenacetalu 4-(1-hydroxyethyl)benzaldehydu (2,92 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) byla za laboratorní teploty přidána 1 N kyselina chlorovodíková (2 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zředěna destilovanou vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta destilovanou vodou, nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena .síranem hořečnatým 'a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu. (2,14 g) .
c) 1-.(4-(1-hydroxyethylj fenyl]-l,4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 20b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 4-(1-hydroxyéthyl)benzaldehyd získaný v příkladu 21)b.
Příklad 22
1-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-1,4-pentandion
a) ethylenacetal 4-vinylbenzaldehydu
K roztoku ethylenacetalu 4-brombenzaldehydu (5,455 g) získanému v příkladu 21a) v toluenu .(10 ml) byl přidán, pod argonovou atmosférou, vinyltributylcín (8,35 g) a tetrakis(trifenylfosfin)pálladium (0) (0,555 g) a vzniklá reakční směs byla zahřívána, po dobu 2 hodin k varu pod zpětným Chladičem. Pak byl k reakční směsi přidán nasycený, vodný roztok fluoridu sodného (20 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty, potom byla reakční směs přefiltrována přes sloupeček křemeliny. Filtrát byl extrahován ethylacetátem, promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem hořečnatým, odpařen a čištěn, kolonovou, silikagelovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,188 g).
b) 4-(2-hydroxyethyl)benzaldehyd
K roztoku ethylenacetalu 4-vinylbenzaldehydu (1,4.71 g) získanému v příkladu 22a) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl po kapkách přidán, pod argonovou atmosférou, za teploty 0 °C jí
O:
a a
>
i í
, J .fl fl komplex boran-tetrahydrofuran (1,0 M, 10 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Pak byl k reakční směsi přidán 4 M vodný roztok hydroxidu sodného (6,0 ml) a pak 30% vodný peroxid vodíku, vyjádřeno v procentech hmotnostních., (10 ml) a vše bylo zamícháno. Pak byl přidán chlorid sodný a reakční směs byla extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Získaný odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml) a pak byla přidána 1 N kyselina chlorovodíková (5 ml) . Směs byla míchána po dobu 12 hodin, odpařena -a čištěna kolonovou, silikag.elo.vou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,261 g).
c) 1- [4 - (2-hydroxyethyl.) fenyl] -1, 4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v .příkladu 20b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 4-(2-hydroxyethyl)benzaldehyd získaný v příkladu 22 b).
Příklad 23
1-(benzoíbjthiofen-2-yl)-1,4-pentandion
a) (benzo[b]thiofen-2-yl)methanol ‘K roztoku b.enzo [b] thiófen-2-karboxylové kyseliny (8, '925 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl za teploty 0 °C přidán triethylamin (7,7 ml). Pak byl po kapkách .přidán roztok iscprop.ylchloroformiátu (6,816 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) a reakční směs byla míchána za teploty 0 °G po dobu 1 hodiny·. Reakční směs byla· přefiltrována přes sloupeček křemeliny a filtrát byl , za teploty 0 “C nalit do roztoku tetrahydridobor i tanu sodného (3,801 g) ve vodě (50 ml). Směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs pak byla okyselena 1 N kyselinou chlorovodíkovou, které byla přidána za teploty 0 °C, a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva pak byla promyta nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitánu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem
...... >
114* «· » ·
Λ 4 · • 4 4 horečnatým a odpařena, čímž bylá získána sloučenina uvedená v titulu (7,89 g) .
b) benzo[b]thiofen-2-karbaldehyd
K roztoku (benzo[b]thiofen-2-yl)methanolu (4,94 g) získanému příkladu 23a) dimethylsulfoxidu (35 ml) byl přidán triethylamin (29 ml) a po kapkách byl přidán roztok komplexu pyridin-oxid sírový (14,78 g) v diměthylsulfoxidu (.40 ml). Směs pak byla míchána po dobu 1 .hodiny. Do reakční směsi byla přidána ledová voda a směs byla extrahována .ethylacetátem. Organická vrstva pák postupně byla promyta destilovanou vodou, 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem' chlornanu sodného, nasyceným·, vodným roztokem chloridu amonného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem horečnatým, odpařena a čištěná kolonovou, silikagelovog chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (4,41 g) .
c) 1—(benzo[b]thiofen-2-ylj-l,4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 20b)· s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit benzo [b} thiof en-2-karb'aldehyd získaný v příkladu 23b).
Přiklad 2.4
1-(indan-2-yl)-1,4-pentandion
a) 2, 2-dimethyl- (spiro [ i. 3] dioxan-5,-2 ' -indan) -4, 6-dion
K roztoku Meldrumovy kyseliny (5,78 g) v dimethylsulfoxidu (150 ml) byl za laboratorní teploty přidán triethylamin (1.1,2 ml) a pák roztok α,α'-dibrom-o.-xylenu (10,56 g) v dimethylsulfoxidu (50 ml). Směs byla míchána po doku 20 hodin. K reakční směsi byla přidána destilované voda a směs byla extrahována ethylacetátem a odpařená, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (6,56 g).
W-··
b) ethyl ester indan-2-karboxylové kyseliny
K roztoku 2,2-dimethyl-(spiro[1.3]dioxan-5,2'-indan)-4,6dionu (6,56 g) získanému v příkladu 24a) v ethanolu (50 ml) fc « fc fc • fc
115*,»* fcfc fc · • · · · • · fc · fcfc ··· « fc fc · · * * · fc ·»· *fc «fc ·· byl přidán monohydrát p.-toluensulfonové kyseliny (0,232 g) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, Reakční směs byla odpařena a odparek byl rozpuštěn v dimeťhylsulfoxidu (140 ml). Pak byla přidána destilovaná voda (0,89 ml) a chlorid litný (1.,05 g) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny za teploty 150 °C. Pak byla do reakční směsi opět přidána destilovaná voda a po zamíchání byla směs extrahována ethylacetátem. Organická vrstva pak byla promyta nasyceným chloridem sodným, vysušena· síranem hořečnatým, odpařena a čištěna kolonovou, silikagelovou chromatografii, čímž byla .získána sloučenina uvedená .v titulu (2,183 g). .
c) 2-indankarbaldehyd
K roztoku ethyl ester indan-2-karbóxylové kyseliny (1,98 g) získanému v příkladu 24b) v toluenu (10 ml)· byl po kapkách za t argonové atmosféry při teplotě -72 °C přidán roztok (1,01 M, m-·.'
12,5 ml) diisobutýlaluminiumhyďridu v toluenu. Směs byla /... míchána po dobu 1 hodiny. Pak byl k reakční směsi přidán 1 N vodný roztok kyseliny citrónové, směs byla zamíchána a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva pak byla promyta V destilovanou vodou, vysušena síranem horečnatým', odpařena á ý čištěna kolonovou, silikagelovou chromatografii, čímž 'byla ... .
získána sloučenina uvedená v titulu (0,951 g) .
d.) 1-(indán-2-yl)-1,4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 20b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl i použít 2-indankarbaldehyd získaný v;příkladu 24c). t
Příklad 25
1- (4-vinylfenyl) -1,4-pentandion /-
a) l-(4-bromfenyl)-1,4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 20b) s tím rozčílerti, že jako . výchozí látka byl použit 4-brombenzaldehyd.
116.
* φφ · φ φφφφ φ φ φ φ Β φ ·· • φ φ · φ φ φφφφ · φ φ · · φ φ · • «φφ φφ φφ φφ
b) 1-(4-vinylfenyl)-1,4-pentandion
Roztok 1-(4-bromfenyl)-1,4-pentandionu (3,83 g) získaného v příkladu 25a), vinyltributylcínu (8,80 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (0, 346 g) v toluenu (20 ml) byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny pod argonovou atmosférou. Pak byl k reakční směsi přidán vodný roztok fluoridu sodného (10 ml), vzniklá směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty a potom byla reakční směs přefiltrována přes sloupeček kř.emeliny. K filtrátu byl přidán ethylacetát a směs byla promyta destilovanou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým, odpařena a čištěna kolonovou, -sílíkagelovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,26 g) .
Přiklad 2 6
1-(4-isopropylfenyl)-1,'4-pentandion a) isopropenylmagnesiumbromid
Ke směsi hořčí ku (hoblinky 6,33 g) a tetrahydrofuranu (20 ml) byl po kapkách pod argonovou atmosférou za zahřívání přidán roztok 2-brompropenu (20 ml) v tetrahydrofuranu (230 ml) . Po nastartování reakce byl zbylý roztok přidán po kapkách tak, aby se reakce udržela v mírném varu. Pak byla reakční směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a ochlazena na laboratorní teplotu, čímž byl získán roztok (0,82 M) sloučeniny uvedené v titulu v tetrahydrofuranu.
,b) isopropenyltributylcín
K roztoku (0,82 M, 170 ml) isopropýlmagnesiumbromidu získaného v příkladu 26a) v terahydrofuranu byl po kapkách pod argonovou atmosférou přidán roztok tributylcínchloridu (27,0 ml) v tetrahydrofuranu (100 ml) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Tetrah.ydrofuran byl odpařen z reakční směsi a odparek byl destilován (teplota varu při tlaku 186,65 Pa 104 °C
117' • ·♦ až 108 °C), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (32,56 g).
c) I-(4-isopropenylfenyl)-1,4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 25b) stím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 1-(4-bromfenyl)-l,4-pentandion získaný v příkladu 25a) a isopropenyltributylcín získaný v příkladu 26b).
Příklad 27
1-(p.-terfenyl-4-yl)-1,4-pentandion a) 4-bifenylylmagnesiumbromid
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 26a) sítím -rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 4-brombifenýl.
b) 1- (p.-těrfenyl-4-yl)-1,4-pentandion
K suspenzi bromidu zinečnatého (1,09 g.) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl po kapkách teploty 0 C přidán 4-bifenylylmagnesiumbromidu pod argonovou . atmosférou za roztok (0,73 M, 6,50 ml) získaného v příkladu 27a) v tetrahydrofuranu. Pak byl přidán chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (II) (56,0 mg) a směs byla míchána po dobu .16 hodin za laboratorní teploty. K reakční směsi byl přidán 1 N vodný roztok kyseliny citrónové, směs byla zamíchána a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta destilovanou vodou,· nasyceným, vodným roztokem- hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým, odpařena a čištěna kolonovou, silikagelovou chromatografií, čímž byla získána titulní sloučenina ('434· mg) . Příklad 28 l-{4-formylfenyl)-1,4-pentandion
K roztoku 1-(4-hydroxymethylfenyl)-1, 4-pentandionu (1,05 g.) získanému v příkladu 20b)· v dimethylsulfoxidu (12 ml) byl po kápkách přidán triethylamin (4,50 ml) a roztok komplexu pyridin-oxid Sírový (2,39 g) v dimethylsulfoxidu (12 ml) a směs pak byla míchána po dobu 3.0 minut za laboratorní teploty.
** * · T· ♦ » ii 4..* : *· « · « · * « · · · · *· A *’» «· « · · · * • » * * « · ··· ·· 9 9
Do reakční směsi byl přidán 1 N vodný roztok kyseliny
citrónové (50 ml) a směs byla zamíchána, extrahována
ethylacetátem a promyta destilovanou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým a odpaření byl odparek čištěn kolonovou, silíkagelovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0, 85 g).
Příklad 29
4- (1.., 4-dioxopentyi) benzoová kyselina
K roztoku l-.(4-formy Ifenyl)-1,4-pentandionu (0,824 g) získanému v příkladu 28 v acetonitrilu (8 ml) byl za teploty 0 °C přidán roztok hydrogenfosforečnanu sodného (94,8 mg.) ve vodě (1 ml) a pák byl přidán 30% peroxid vodíku, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (0., 4 3 g) . Po kapkách- byl přidán roztok chloritanu sodného (0, 645 g.) ve vodě (6 ml) a .směs byla míchána po dobu 3 hodin. Do reakční Směsi byl přidán 10% thiosíran sodný, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (2 ml) a 1 N kyselina chlorovodíková . (6 ml), kterou byla okyselena reakční .směs. Pak byla k reakční směsi přidána destilovaná voda, směs byla zamíchána a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta destilovanou vodou a nasyceným roztokem Chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,815 g).
Příklad 30
1- (4-hydroxyfenyl) -1 ,.4-pentandi'on .
á) 4-(methoxymethoxy)benzaldehyd
K roztoku 4-hydroxybenzaldehydu (6,823 g) v acetonu (150 ml) byl za teploty 0 °C přidán uhličitan draselný (13,81 g) a po kapkách přidán ehlormethylmethylether (5,70 ml). Směs byla míchána po dobu ,10 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla přefiltrována přes sloupeček křemeliny a filtrát byl odpařen, čímž byla získána . Sloučenina uvedená v titulu (9,19 g).
* . < *1 « t b·! ' «
119ŮY t e*j· »: i « ·>
♦: »i *!>
< i·· » ·: <
·: «: ·', <> ř 4» »7
b) Γ-[4-(methoxymethoxy)fenyl]-4,4-ethyléndioxy-l-pentancl
Ke 'směsi hořčíků ‘(hobiinký 1,686 g) a tetrahydrofuranu (4 ml) byl * pod argonovou . atmosférou přidán 1,2-dibromethan * , »· . - , ! · t - - 1 d τ’ <
|3Ό μΐ) . Po kapkách' byl za teploty 25 x i». i » t* I < IV ' ··*> i? V it ·, , ť « ’C přidán ' roztok
2- (bromethylj-2-methyl-l, 3-dioxol.anu (4,503 g) v tetrahydrofuránu (15 mi; takovou rychlostí, aby se reakce udržela v mírném x i*)» < í r;‘ 't ,> .t o - sf ., , var-u'. Po skončení přidávání byla směs míchána· -po' dobu Vhodiriy za laboratorní' teploty’ K roztoku 4- (me.thoxymethoxybenzalde·’ · . / - -i ' U . * J' ►.-·* Ί. * hyclu) (1, 664 g) získaného .-v příkladu 30ta) , v tetrahydro.furanu (10 ml) byla po kapkách za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přidána uvedená reakční směs (10·, 5 ml) . Vzniklá ~ ·. f 4 M 'c , .
reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin. K reakční směsi byl . tjí ·- ,\f:.. přidán nasycený, vodný roztok chloridu amonného a vzniklá směs byla zamíchána, extrahována ethylacetátem, vysušena síranem hořečnatým, odpařena a čištěna silikagelovóu, kolonovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,068 g).
v.--.
-«ii··
c) 1- [4- (methoxymethoxyj fenyl] -4, 4-ethylendioxy-l-pent.anon K roztoku 1-[4-(methoxymethoxyj fenyl]-4,4-eťhylendioxy-lpentanolu (2, 068 .gj získanému v .příkladu 30bj ‘v dimethylsulfoxidu (10 ml) ” byl* přidán triethylamin * (6 , -6 : ml.·) a
V . ,i .ř · ’ . Y pak byl přidán roztok komplexu pyridin-oxid sírový (3,495 g) v ’’ dimethylsulfoxidu (10 ml) . Směs pak byla míchána po dobu » ' . ' : i f < .· if-A- .·ν-«···Ί ϊ. e ?.· ·.»·»·. t , hodiny. Reakční směs byla pridana do ledove vody a ’:r ,.’·'. » .-.1. -··. · extrahována ethylacetátem. Organická vrstva pak postupně byla vodným roztokem chlornanu sodného, 1 N vodným roztokem kyseliny citrónové a nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs byla vysušena síranem hořečnatým, odpařena a čištěna kolonovou, silikagelovou chromatografii, čímž byla- získána sloučenina uvedená v titulu (1,493 g) .
•ťsujzíw. >' ť
d) 1-(4-hydroxyfenyl)-1,4-pentandion
1- [4- (me-thoxymethoxy) fenyl]-4, 4-ethylendicxy-l-pehtanon (1,446 g) získaný v příkladu 30c) byl rozpuštěn v φ' ··
ΦΦΦ φφφφ
Φ Φ Φ φ φφφφ φφφ Φ φ η 9 ηι φ φ φφφ φφφ
Z. U φφ · φφφ φφ φφ φ· tetrahydrofuranu (4,0 ml). Pak byl ke směsi přidán isopropanol (4,0 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2,0 ml). Směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. K reakční směsi byla přidána destilovaná voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným, vodným roztokem chloridu amonného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs byla vysušena síranem hořečnatým, odpařena a čištěna kolonovou, silikagelůvou chromatográfii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,901 g).
Příklad 31
1-(4-bifenylyl)-4-fenyl-l,4-buťandion
a) ethyl ester 2-benzoyl-4-(4-bifenylyl)-4-oxóbutanové kyseliny
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným .způsobem jako v příkladu laj s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit -2-brom-4'-fenylacetofenon.á ethýlbenžoylacetát.
b) 1-(4.-bifenyly!)-4-fenyl-l,4-butandion
Sloučenina uvedená v titulu ' byla .získána stejným způsobem jako v příkladu lb) s tím roždílem, že jako výchozí látka byl .použit ethyl ester 2-benzoyl-4-(4-bifenylyl) -4^oxobutanové kyseliny získaný v přikladu 31a).
Příklad 32
1-(4-bifenylyl)-4-cyklohexyl-l,4-butandion a) hydročhlorid 3-dime'thylamino-4 '-fenylpřopiofenonu K roztoku 4-acely.lbifénylu (10 g) v isoamylálkoholu (40 ml) byl přidán paraformaldehyd (2,76 g), hydročhlorid dimethylaminu (5,61 g) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,1 ml) a vzniklá směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs byla za horka zfíltrována a k filtrátu byl přidán aceton- (100 ml).. Výsledná sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (6,51 gj .
φ · · φ* * φ φφφφ φφφ φφφ « φ φφ • Φ Φ φ Φ Φ ΦφΦφΦΦ ·
-(91·»· »·» ·«· ltl φφ φ φφφ φφ φφ ΦΦ
b) 3- (4-bifenylyl)-3-oxopropyltrimethylamonium jodid
Hydrochlorid 3-dimethylamino-4'-fenylpropiofenonu (6,51 g) získaný v příkladu 32a) byl rozpuštěn v nasyceném, vodném roztoků uhličitanu draselného a vzniklá směs byla extrahována diethyletherem, vysušena síranem sodným a odpařena a Odparek byl rozpuštěn v ethanolu (30 ml) . Pak byl přidán methyljodid (2,24 ml) a vzniklá směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem .po dobu 2 hodin. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a vzniklá sraženina byla odfiltrována·, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,01 g) .
c) 4-bifenylylvinylketon
3-(4-bifehylyi)-3-oxopropyltrimethylamonium jodid (8,01 g) získaný v příkladu 32b) byl· rozpuštěn v 16% vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (500 ml) a roztok byl extrahován diethyletherem. Organická Vrstva byla promyta 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou a pak nasyceným roztokem - chloridu sodného, vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (.1, 62 g) .
d) l-(4-bifenylyl)-4-cyklohexyl-l, 4-butandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 20b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit á-bifenylyX-vínylketon získaný v příkladu 32 c) a cyklohexankařbaldehyd.
Příklad 33
5- (4-bifehylyl) -l-fenyl-2, 5-pentandion.
Sloučenina uvedená v titulu bylá získána stejným způsobem l
jako v příkladu 20b) s tím rozdílem, ze jako výchozí látka byl použit fenylacetaldehyd a 4-bifenylylvinylketon .získaný v příkladu 32 c).
Příklad 34
1-(4-bifenylyl)-1,4-heptandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 20b.) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl * · te tetetet te··· te tet · « · φφ·· te · · „ ·· · te ··*
-IQQtete» «·· ·· použit 1-butanal a 4-bifenylylvinylketon získaný v příkladu 32c).
Příklad 35 l-methoxy-5-fenyl-2,5-pentandion
a) methyl ester 2-(methoxyacetyl)-4-oxo-4-fenylbutanové kyseliny
Sloučenina uvedená v titulu byla- získána stejným způsobem jako v příkladu la·) s tím rozdílem, že jako výchozí lá.tka .byl použít 2-bromačetoíer.on a me.thyl-4-me'thoxyacetoacetát.
b) l-methoxy-5-fenyl-2, 5-pentandipn
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v. příkladu lb) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit methyl ester 2-(methoxyacetyl)-4-oxo-4-fenylbutanové kyseliny získaný v příkladu 35a) .
Příklad 36
1,4-dicyklóhexyl-l,4-pentándioň
K roztoku diisopropylamidu litného (1,35 g) v tetrahydrofuranu (26,4 ml) byl po kapkách pod argonovou atmosférou za teploty -78 °C přidán roztok
c.yklohexylmethylketonu (1,51 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) a vzniklá směs byla mícháhá po dobu 15 minut. Pak byl po .kapkách přidán 0,66 M. roztok chloridu měďnatého v tetrahydrofuranu (19 ml) a vzniklá směs bylá míchána po dobu 4,0 minut. Pak byl do, reakční směsi přidán 10% vodný roztok kyseliny citrónové, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a směs byla extrahována diethyletherem. Organická vrstva bylá postupně promyta 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým, odpařena a čištěna kolonovou, silikagelovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,72 g).
12?..·' :
• · · » » > » » • · · ·· ·' · ···· · « ftftft ftft ftft
Příklad 37
1,4-bis(1-methylcyklohexyl)-1, 4-pentandion
a) methyl-1-methylcyklohexylketon
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 5 a) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita 1-methyl-l-cyklohexankarboxylová kyselina.
b) 1,4-bis(1-methylcyklohexyl)-1,4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako. v příkladu 36 s tím rozdílem, že. jako výchozí látka byl použit methyl-1-methyl cyklohexyl keton získaný v příkladu 37a.) .
Příklad 38 .(Z) r 1 - (4 -b-i f en y 1 yl) - 2 -pen t en -1,4 - di on
a) 2-(4-bifenylyl)-5-methylfuran
K roztoku 1-(4-bifenylyl)-1,4-pentandionu (7,53 gj získaného v příkladu 2 v benzenu (100 ml) byl přidán monóhydrát p.-toluensulfonové kyseliny (0, 383 g) a směs byla po dobu 2 hodin podrobována azeotropické dehydrataci v Dean-Starkově jímači. Reakční směs byla odpařena a získaný odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a destilovanou vodou, vysušen síranem hořečnatým, odpařen a čištěn kolonovou, silikagelovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,19 gj .
. b) (Z)rl-(4-bifenylylj-2-penten-l,4-dion
K roztoku 2-(4-bifenylyl)-5-methylfuranu (1,00 g) získanému v příkladu 38aj v, dichlormethanu (10 ml) byla za teploty 0 °C přidána m.-chlorperoxybeňzoová kyselina (1,01 g) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny.. Do reakční směsi byl přidán nasycený, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a 10¾ vodný roztok thiosíranu sodného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, čímž bylo pH směsi upraveno na 8 a směs pak byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,07 g).
Příklad 39 (Z)-l-cyklohexyl-2-penten-l, 4-dion
Sloučenina- uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 38 s tím rozdílem, že jako výchozí látka- byl použit 1-oyklohe-xyl-l, 4-pentandion získaný v příkladu 5.
Příklad 40 (Z.) -l-(l-methyl-l-cýklohexyl) -2-penten-l, 4-dion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 38 s tím.rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 1-(1-methyl-l-cyklohexyl)-1,‘4-pentandion získaný v příkladu 6.
Příklad 41 (H.)-l- (4-bi feny.l.y.1) -2-penten-l, 4-dion
2- (4-bifenylyl)-5-methylfuran (1,0 g.) z-ískaný v příkladu 38a) byl rozpuštěn ve vodném acetonu (aceton : destilovaná voda = 85 : 15, 100 ml) a byl k němu za teploty -25 cC přidán roztok (0,65 M, 6,6 ml) brómu ve vodném acetonu a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny. Pak byl k reakční směsi přidán hydrog.enuhličitan sodný (4,0 g) a směs byla odpařena. Odparek -byl rozpuštěn v .destilované vodě. Pak byl přidán 10% vodný roztok thiosíránu sodného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a po zamíchání byla směs extrahována ethylacetátem. Organická- vrstva byla postupně promyta nasyceným, vodným- roztokem hydrogenuhličitanu sodného, destilovanou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,12 g) .
v, v · φΦ W · · · > ·
ΦΦ « Φ Φ: Φ «ΦΦΦ φ ř φ φ » φφφφ φφφφ φ Λ · · · . ♦ · · ·
125·· · ··· ·· ·· ··
Příklad 42
3-acetyl-l-(4-bifenylyl)-1,4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v.příkladu la) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-brom-4'-fenylacetofenon a 2,4-pentandion.
Příklad 43
3-acetyl-l-(4-bifenylyl)-3-methyl-l, 4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem ··*#&<£' j.ako v příkladu la) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-brorn-4 '-fenylacetofenon a 3-methyl-2, 4-pentandion. ;
Příklad 44
3-acetyl-l- (1-methyl-l-čyklohexyl) -1, 4-pentand.ion
a) 2-brom-l-(1-methyl—1-cyklohexyl) -1-ethanon- /·
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem ά ;ř jako v příkladu 5b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit methyl-l-methylcykl-ohexylketon získaný v příkladu 37a) . Λ
b) 3-acetyl-l-(1-methyl-l-cyklohex.yl)-1, 4-pentandion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem i jako v příkladu la) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl i použit 2-brom-l-(1-methyl-l-cyklohcxyl)-i-ethanon získaný v příkladu 44aj a 2,4-pentandion.
Příklad 45
1-acetyl-l-(4-bifenylyl) -2-penten-l, 4-dion ·;
a) 3-acetyl-5-(4-bifenylyl)-2-methylfuran
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem v jako v příkladu 38a.) s tím- rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 3-acetyl-l-(4-bifenylyl)-1,4-pentandion získaný v příkladu 42.
bj 1-acetyl-l-(4-bifenylyl)-2-penťen-l,4-dion
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 41 s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 3-ácetyl-5-(4-bifenylyl)-2-methylfuran získaný v příkladu 45a).
12β jantarové {2,00 g) v kapkách pod argonovou • 1' · · * · 00 t • 0 0 0
0 0 1 * 0*00 0 0 0
Příklad 46
4-oxo-4-fenylbutanová kyselina K roztoku anhydridů kyseliny tetrahydrofuranu (25 ml) byl po atmosférou přidán roztok (1 Μ, 20 ml) fenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu- a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Do reakční směsi byl přidán 1 N vodný roztok .kyseliny citrónové směs -byla zamíchána a extrahována ethylacetátem. Získaná organická vrstva byla extrahována 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného a pak byl přidán 1 N vodný roztok kyseliny citrónové v takovém množství, aby se vodná vrstva okyselila. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a promyta nasycenmý roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ¢3/20 g.) .
Příklad 47
4- (4-bifehylyl.) -4-oxobutanová kyselina
K roztoku bifenylu (5,20 g) a anhydridů kyseliny jantarové (3/0 g) v L, 1,2,2-tetraehlorethanu (50 ml·)· byl za teploty 0 °C přidán chlorid hlinitý (9/4 7 g) a vzniklá směs byla míchána po dobu 6 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla nalita do ledové vody a okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs -byla extrahována ethylacetátem. K organické vrstvě byl přidán 1 N roztok hydroxidu sodného, kterým bylá tato vrstva extrahována. Získaná vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou -kyselinou chlorovodíkovou a opět extrahována ethylacetátem, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byla zíshána sloučenina uvedená v titulu (6,40 gj .
Příklad 48
4-(2-fluorenyl)-4-oxobutanová kyselina
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 47 s tím rozdílem,· že jako výchozí látka byl použít fluoren.
-JÍ ,-^i •í
» ·
9 9 « • · ·· ♦ ··· · · • « · ·* ··
Příklad 49
4- [4- (hydroxymethyl).fenyl] -4-oxobutanová kyselina
a) 4-(4-methylfenyl)-4-oxobutanová kyselina
K roztoku toluenu (5,52 g) a anhydridu kyseliny jantarové (4,0 g) v 1,1,2,2-tetrachlorethanu (40 ml) byl za teploty 0 °C přidán chlorid hlinitý (12,78 g) a vzniklá směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Do reakční směs byla nalita ledová voda a směs byla okyselena .koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs byla 'extrahována ethylacetátem. K organické vrstvě byl přidán 1 N roztok hydroxidu sodného, kterým byla tato vrstva extrahována.
Získaná Vodné vrstva byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou., extrahována ethylacetátem, promyta' našycěným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (7-,50 gj .
b)' methyl ester 4- ('4-methylfenyl)-4-oxobutanové kyseliny K roztoku 4-(4-methylfenyl)-4-oxobutanové kyseliny (7,05 gj získané v příkladu 49a) v methanolu (140 ml) byl přidán monohydrát p.-toluěnsulfonové kyseliny (0,698 g) a vzniklá směs byla zahřívána po 'dobu 3 hodin k varu pod zpětným Chladičem. Reakční směs byla odpařena, rozpuštěna v ethylacetátu, postupně promyta nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a odpařena,, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (6,43. g) .
c) methyl ester . 4-[4-Uh.ydfox.ymethyl)»] fenyl)-4-oxobutánové kyseliny . K roztoku methyl esteru 4-(4-methylfen.yl) -4-oxobutanové' kyseliny (6,43 gj získaného v příkladu 49b) v chloridu uhličitém (193 ml) byl přidán N-bromšukcinímid (5, 30 g) . Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut za osvětlení lampou o výkonu 100 W. Nerozpustná hmota byla z reakční směsi odfiltrována a filtrát byl odpařen. Získaný odparek byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (75 ml). Pak byla do směsi
12Í v * · » · *.
• - · · · « ·* » » · · ··· » · • t · · · « «·· ·· ·· ·· přidána destilovaná voda (75 ml) a uhličitan vápenatý (13,4 g) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Směs byla nalita do 1 N kyseliny chlorovodíkové a směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným, odpařena a čištěna kolonovou silikagelovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,55 gi .
d) 4-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-4-oxobutancvá kyselina
K roztoku methyl esteru 4-[4-(hydřoxyméthyl).] fenyl)-4oxobutanové kyseliny (3,55 g) získaného v příkladu 49c) v tetrahydrofuranu (35,5 ml) byl za .teploty 0 °C přidán 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (33,0 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs' byla neutralizována l.N kyselinou ..chlorovodíkovou a odpařena .tak, že byl odstraněn tetrahydrofurán. ' Směs byla okyselena 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována éthylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,89 g).
Příklad 50 (E)-4-oxo-4-fenyl-2-butenová kýselina
K roztoku anhydridu -kyseliny- maleinové (3,43. g) v benzenu byl za laboratorní teploty přidán chlorid hlinitý (10-,5 g) a vzniklá Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Za teploty 0 °C byla k reakční směsi přidána destilovaná voda a koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Benzen byl odpařen a odparek byl přefiltrován. Filtrát byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta destilovanou vodou. Organická vrstva byla extrahována 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného a vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, extrahována ethylacetátem, vysušena síranem hořečnatým a « W » · » » « · * ·♦♦»··· fe fe fe fc fefe·· fe·· · · • · · · fe · fefe·
129·· · ··· ·· ·· ·· odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (5,32 g) .
Příklad 51
4- (4'-methylbifenyl-4-yl)-4-oxobutanová kyselina
a) 4-(4-foromfenylj-4-oxobutannitril
K roztoku kyanidu sodného (3,36 gj v dimethylformamidu (50 ml) byl po kapkách za teploty 45 °C přidán roztok 4-brombenzaldehydu (25, 57 g) v dimethylforamidu ,(100 ml) a pak byl po kapkách přidán roztok akryloni.t-rilu (8,90 ml) v dimethylformamidu .(100 ml) a vzniklá r.eakční směs byla míchána po dobu 2 hodin zá teploty 40 °G. Pak byla k r.eakční směsi přidána ledová voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým . a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (19,29 g).
b) 4- (4 ' -methylbifenyl-4-yl) -4-oxob.uťannltril
Ke směsi hořčíku (hoblinky 2,68 gj a tetrahydrofuranu (10 ml) byl pod argonovou atmosférou za zahříváni po kapkách přidán roztok (10 ml) 4-bromtoluenu (17,1 g) v tetrahydrofuranu (75,2 ml). Po nastartování reakce byl zbylý roz.ťok přidán po kapkách tak, aby se reakce udržela v mírném varu. Po ukončení přidávání byla reakční směs zahřívána k vá-ru pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Pak byla po kapkách pod argonovou atmosférou za teploty 0 °C ke směsi bromidu zinečnatého (1,694 g) a tetrahydrofuranu (20 ml) přidána -uvedená směs (7,5 ml) a vzniklá reakční .směs byla míchána po dobu 1 hodiny .za laboratorní teploty. Pak byl za teploty 0 ®C přidán 4-(4-bromf enyl)-4-oxobutannitr'il (1,19 g) získaný v příkladu 51a) a tetrakis(trifenylfósfin)palladigm (0) (0,119 gj a vzniklá směs byla zamíchána. Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po proběhnutí reakče byla přidána destilovaná voda a nasycený, vodný roztok chloridu amonného a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem, vysušena síranem hořečnatým, odpařena a čištěna
4 • · 4
130./ :
444 4
4« 4
4 4 4 4
44 44 silikagelovou, kolonovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu .(0,740 g) .
c) 4-(4'-methylbifenyl-4-yl)-4-oxobůtanová kyselina
K roztoku 4-(4'-methylbifenyl-4-yl)-4-oxobutannitrilu (0,537 g) 'získaného v pří.ladu 51b) v ethanolu (2,0 ml) byl přidán 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (3,0 ml) a vzniklá směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. K reakční směsi byla .přidána 1 N kyselina chlorovodíková a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická -vrstva byla promyta nasyceným roztokem, chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0, 502 g) .
Příklad 52
4- (3 ' -methyibifenyl-4-y 1) -4-oxobutaňová kyselina
Sloučenina uvedené v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 51b) a c) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 3-břomtoluen a 4-(4-bromfenyl)-4oxóbutannitril získaný v příkladu 51a).
Příklad 5-3
4- (2 ' -methyibifenyl-4-yl) -4-oxobutano,vá kyselina
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 51b) a c) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-bromtoluen á 4-(4-brcmfenyl)-4oxob.utannitril získaný v příkladu 51a) .
Přiklad 54
4- (2'.-hydroxýbifenyl-4-yl),-4-oxobutanová -kyselina a) 1 -brom-21- (methox.ymethoxy)benzen
K roztoku 2-bromfenolu (17,27 g) v acetonu (20 ml) byl za teploty 0 °C přidán uhličitan draselný (27,8 g) a po kápkách byl přidán chlormeťhylméthylether (12,0 ml). Vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty .po dobu 1 hodiny a přefiltrována přes sloupeček křemeliny. Filtrát byl odpařen, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (20,42 g) ;
« φ * « φ φ φφ φφ φφφ · φ»·· φφφ φ φ
-ΙΟ#·· φφφ φφ ·
1j1«» · φφφ φφ φφ φφ
b) 4- [2 ’ -(methoxymehoxy)bifenyl-4-yl]-4-oxobutannitril
Ke směsi hořčíku (hoblinky 1,337 g) a tetrahydrofuranu (5 ml) byl pod argonovou atmosférou za zahřívání po kapkách přidán roztok (5 ml) l-brom-2-(methoxymethoxy)benzenu (10,86 g) získaného v příkladu 54a) v tetrahydrofuranu (37 ml) . Po nastartování reakce byl zbylý roztok přidán pó kapkách tak, aby se reakce Udržela v mírném varu. Po ukončení přidávání byla reakční směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem po .dobu 3 hodin. Pak byla pc kapkách, pod argonovou atmosférou .za teploty 0’ °C ke směsi bromidu zinečňátého (2,266 g) a tetrahydrofuranu (10 ml) přidána uvedená směs (9,0 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byl za .teploty 0 °C přidán 4-(4-bromfěnyl)-4-oxohUtannitril (1/19 g) získaný v příkladu 51a) a ťetrakis (trifenylfosfin)palladium (-0) (0,119 g) a vzniklá směs byla míchána. Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, K reakční směsi byla přidána destilovaná voda a nasycený, vodný roztok chloridu amonného a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem, vysušena síranem hořečnatým, odpařena a čištěna silikagelovou, kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,761 g).
c) .4- (2 '-hydroxybifenyl-4-yr)-4-oxóbutanová kyselina
K roztoku 4-(2’- (methoxymethoxy) bi. fenyl-4-yl) -4-oxobutannitrilu (0,761 g) získaného v pří.ladu 54b) v ethanolu (3,0 ml) byl přidán 2 N vodný .roztok hydroxidu sodného (4,0 ml) a vzniklá směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. K reakční směsi byla přidána destilovaná voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Vodná vrstva byla okyselena 1 N kyselinou chlorovodíkovou, extrahována ethylacetátem·, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem horečnatým a odpařena. Získaný odparek byl rozpuštěn v terahydrofuranu (4 ml) byla k němu přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml) a vzniklá směs ··« *·····* • · · · »··· ··* · · o *, ·· · · · ··· už·· » ··· ·· ·· ·· byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Tetrahydrofuran byl odpařen a odparek byl extrahován ethylacetátem, promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem hořečnatým a odpařen, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,405 g.) .
Příklad 55
4-(3'“hydroxybifenyly4-yl)-4-oxobutanová kyselina
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 54 s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 3-brómfenol.
Příklad 56
4- (4 '-hydroxýbifenyl-4-yl)-4-exobutanová kyselina
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 54 s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 4-bromfénol.
Příklad 57 '4-OXO-4-[4-{3-thienyl)fenyl·)butanová kyselina á) 4-(4-bromfenyl)-4-oxobutanová kyselina
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 51c) s tím rozdílem·, že jako výchozí látka byl použit 4-(4-bromfenyl)-'4-ox'obutannitril získaný v příkladu -51a) .
b) methyl ester 4-(4-bromfenyl)-4-oxobutanová kyselina •Sloučenina uvedená v titulu bylá získána stejným způsobemjako v příkladu 49 b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita 4-(4-bromfenyl)-4-oxobutanová kyselina.získané v příkladu 57a).
c) methyl ester Aoxo-4-[4-(3-thienyl) fenyl]butanové kyseliny
K roztoku methyl esteru 4-(4-bromfenyl)-4-oxobutanové kyseliny (0,542 g) získaného v příkladu 57b) v benzenu (4 ml) byl pod argonovou atmosférou přidán roztok thiofen-3-borité kyseliny (0,445 g) v ethanolu (0,5 ml) a 2 M vodný roztok uhličitanu sodného (2 ml) a vzniklá reakční směs byla • · · · · • · • · ·
133..· I zahřívána k varu po dobu 1 hodiny. Pak byl k reakční směsi přidán diethylether a vzniklá směs byla extrahována nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická .vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena. Získaný surový produkt byl čištěn kolonovou silikagelovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,586 g).
d) 4-oxo-4-[4-(3-thienyl)fenylpbUtanová kyselina 'Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 49dj s- tím rozdílem, že jako výchozí látka- byl použit methyl ester 4-oxo-4-[4- (3-t.hienyl) fenyl}butanové kyseliny získaný v příkladu 57 c).
Příklad 58
4-cyklchexyl-4-oxobutauová kyselina
a) dimethyl ester 2-(2-cyklohexyl-2-cxoethyl)propandiové kyseliny
K roztoku ' dimethylmalonátu (2,17 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) byl přidán hydrid sodný (60% disperze v oleji·, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 0,69 gj za teploty 0 °C. Po 30 minutách míchání byl po kapkách přidán roztok
2-bróm-l-čýklohexyl-l-ethanonu (3,75 g:) získaného v přikladu 5b) v tetrahydrofuranu (20-ml) . Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty- K reakční směsi byl .přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného., Směs byla promíchána a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného,, vysušena síranem sodným, odpařena a čištěna silikagelovou, kolonovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,70 g) .
b) 2-(2-cyklohexyl-2-oxoéthyljpropandiová kyselina
K roztoku methyl esteru 2-(2-cyklohexyl“2“Oxoethyl) propandiové kyseliny (2,97 g)' získaného v příkladu ,58a.) v tetrahydrofuranu (3.0 ml) byl za teploty 0 °C přidán 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (24,3 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 4 hodin. Z reakční směsi byl odpařen tetrahydrofuran a
134 pak byla přidána destilovaná voda. Směs byla promyta diethyletherem a vodná vrstva byla okyselena 5% vodným roztokem hydrogensíranu draselného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl vysušen síranem sodným á odpařen, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,94 g).
o) 4-cyklohexyl-4-oxobutanová kyselina
2^ (2-cyklohexyl-2-oxoeth.yl) propandiová kyselina (1,94 gj získaná v příkladu 58b) byla zahřáta a dekarboxylována, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,50 gj .
Příklad 59
Methyl ester 4-cyklohexyl-4-oxcbutanové kyseliny
K roztoku 4-cyklohexyl-4-oxobutanové kyseliny (1,22 g) získané v příkladu 58 v methylenchloridu (20 ml) byl za laboratorní teploty přidán methanol (12 ml). Pak byl přidán roztok (10%, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 14 ml) (trimethylsilyl)diažomethánu v hexanu a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla odpařena a čištěna kolonovou, silikagelovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.(1,19 gj .
Příklad 60
D.i methyl ester 2-.[2— (l^me-thylcyklohexyl) -2-oxoe.thyl] propenoiové kyseliny
Sloučenina uvedená v titulu byla Získána stejným- způsobem jako v příkladu 58a) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-jbrom-l- (1-methyl-l-cyklohexyl)-1-ethanon .získaný v příkladu 44a).
Příklad 61
4- (1-methylcyklohexyl) -4-qxob.utanová kyselina
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 58 s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-brom-l-(l-méthyl-l-cyklohexyl)-1-ethanon Získaný v příkladu 44a).
• · * · ·
135*
Přiklad 62
Methyl ester 4- (1-methylcyklohexyl)-4-oxobutanové kyseliny
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 59 s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita '4-(1-methylcyklohexyl)-4-oxobutanová kyselina získaná v příkladu 61.
Příklad 63
Methyl ester 2-a'cětyl-4r (1-methylcyklohexyl) -4-ox’ob.utanové kyseliny
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu la) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-brom-l-(1-methyl-l-cyklohexyl)-1-ethanon získaný v příkladu 44a).
Příklad 64
4-c y klo hepty1-4-oxobutanova' kyse i ina
-.a) 2-brom-l-cykÍoheptyl-l-ethanon
Sloučenina uvedená v titulu byla získána Stejným způsobem jako v příkladu 5a) a b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita cykloheptankarboxylová kyselina.
b) 4-cykloheptyl-4-oxobutanová kyselina
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v .příkladu 58’ s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použít 2-brom-l-cykloheptyl-l-et.hanon získaný v příkladu 64a) .
Přiklad 65 trans-4- (4-methylcyklohexyl)-4-oxobutanová kyselina
Způsob výroby 1
a) dimethyl ester 2-.[2-(trans-4-methylc.yklohexyl)-2-oxoethyl]propandiové kyseliny
K roztoku dirnethylmalonátu (2,17 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) byl přidán hydrid sodný (60% disperze v oleji, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 0, 694 g) za teploty 0 °C·. Po 30 minutách míchání byl po kapkách přidán roztok trans-2-brom-l-(4-methylcyklohexyl)-1-ethanonu (4,00 g.) získaného v přikladu 15a) v ' tetrahydrofuranu (20 ml). Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. K reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného, směs byla promíchána a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného,· vysušena síranem sodným, odpařena a čištěna silíkagelovou, kolonovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3-,901 g) .
b) 2-j2-(trans-4-methylcyklohexyl) -2-oxoéthyl]propandiová kyselina
K roztoku dimethyl esteru 2-[2-( trans-4-nethy.l cyklohexyl) -2-T oxoethyl.] propandiové kyseliny (3,9.01 g) Získaného v příkladu 65, způsob výroby la) , v methanolu (39,0 ml) byl za teploty 0 °C přidán .1 N vodný. roztok hydroxidu sodného (30, 30 ml.) a vzniklá směs byla míchána po dobu 2 hodin. Reakční směs byla okyselena 5%vodným roztokem hydrogensíranu draselného, vyjádřeno v procentech -hmotnostních, extrahována ethylacetátem, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a odpařena·, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,50 g).
c) trans-4-(4-methylcyklohexyl)-4-oxobutanová kyselina
2- [2- (trans-4-methylcyklohexylj -2-oxoethyl] pro.pandiová kyselina (3,50 g) získaná v příkladu 65, způsob výroby lb), byla zahřívána po dobu 2 hodin a čištěna rekrystaližací z ethylacetátu a hexanu·, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,42 g:) .
Způsob výroby 2
a) 4-methylcyklohexankarbohylchlorid
K roztoku 4-měthyl-1-cyklohexankarbóxylové kyseliny (36,05 g) v methylenchloridu (500 ml) byl za teploty 0 °C .po kapkách přidán dimethylforamamid (0,1 ml) a oxalylchlorid (24,33 ml). Pak byla směs zahřáta na laboratorní teplotu, míchána po dobu 1-hodiny a odpařena, čímž bylá získána sloučenina uvedená v titulu (36,30 g).
• «
• · · • * * ·
137..· :
b) ethyl ester 4-(4-methylcyklohexyl.)-4-oxo-3, 3-bis (tert. butoxykarbonyl)butanové kyseliny
K 'suspenzi hydridu sodného (60% disperze v oleji, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 17,62 g) v tetrahydrofuranu (500 ml) byl po kapkách za laboratorní teploty přidán roztok ditert.-butylmalonátu (98,88 ml) v tetrahydrofuranu (500 mlj a vzniklá směs byla míchána po dobu .2 hodin. Po kapkách byl za teploty 0 přidán roztok ethylbromacetátu (37,57 ml), v tetrahydrofuranu (250 ml) a vzniklá směs bylá míchána po dobu' '4,5 hodiny. K reakční směsi byl přidán nasycený, vodný roztok chloridu ' amonného a za sníženého tlaku byl odpařen tetrahydrofuran. Vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným·, odpařena a destilována za sníženého tlaku, čímž byl získán' ditert.-bucvl ester 2-(ethoxykarboňylmethyl)propandiové kyseliny (68,32.g). Pak- byl k suspenzi hydridu sodného (60% disperze v Oleji, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 9,49 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl po kapkách za teploty 0 °C přidán roztok ditert.-butyl esteru 2-'( ethoxykarboňylmethyl) propandiové kyseliny (68,32 g) v tetrahydrofuranu (642 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a. pak k ní byl po kapkách za teploty 0 °C přidán roztok 4-methylcyklohexankarbonylchloridu (36,30 g) získaného v příkladu 65, způsob výroby 2a), vtetrahydrofuranu (180 mlj. Pak byla vzniklá směs míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. K reakční směsi byl přidán nasycený, vodný roztok chloridu amonného, směs byla .<
extrahována ethylacetátem,. postupně promyta nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (91,47 g) .
φφφ φ φ φ φφφφ • φφ φ φφ φφ φφφφ φ φφφ φ b φ φφφ
138 ·· * .........
c) ethyl ester trans-4-(4-methylcyk.lohexyl)-4-oxobutanové kyseliny
K roztoku ethyl esteru 4-(4-methylcyklohexýl)-4-oxo-3,3-bis(tert.-butoxykarbonyl(butanové kyseliny (91,47 g) získaného v příkladu 65, způsob výroby 2b), v toluenu (914 ml) byl přidán monohydrát p.-toluensulfonová kyseliny (4,08 g) a vzniklá směs byla zahřívána po dobu 12 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla naředěna ethylacetátem a pak b.yla postupně promyta nasyceným, vodným roztokem hyčrogenuhliči-tanu sodného á nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byla -získána sloučenina uvedená v titulu .(4 6, 64 g) .
d) tráns-i-4- (4-methylcyklohexyl) -4-oxobútanóvá kyselina
K roztoku ethyl esteru trans-4-(4-methylcyklohexyl)-4oxobutanové kyseliny (46,64 g) získaného v příkladu 65, způsob výroby 2c) , v ethanolu (500 ml) byl přidán 1 M vodný roztok hydroxidu litného (226,7 ml) a .vzniklá směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla neutralizována nasyceným, vodným roztokem chloridu amonného- a ethanol byl odpařen za sníženého tlaku. Získaný odparek byl rozpuštěn v nasyceném·, vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaný vodný roztok byl promyt diethyletherem. Vodná vrstva byla okyselena hydrogensíranem sodným, extrahována ethylacetátem, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena· síranem sodným, odpařena a čištěna rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž, byla získána sloučenina uvedená v titulu (27,0 g) a směs (8,16 g) čis-4-(4-methylcyklohěxyl)-4-oxobutanové -kyseliny a tranš-4-(4-methylcykiohexyl)-4-oxobutanové kyseliny.
Způsob výroby 3
a) ethylhydrogenmaloňát
K roztoku ethylmalonátu draselného (50 g) ve vodě (30 ml) byla za teploty 5 °C až 10 °C po kapkách přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (25 ml) . Vysrážený chlorid draselný
139'..’
F * · Φ φ ♦ * ΦΦΦΦΦ φΦ ·· byl odfiltrován a filtrát byl extrahován diethyletherem, vysušen síranem hořečnatým a odpařen, čímž byla získána Sloučenina uvedená v titulu (38,8 g) .
b.) ethyl ester (4-methylcyklohexylkarbonyl)acetátu K roztoku ethylhydrogenmalonátu (3,50 g.) získaného v příkladu 65, způsob výroby 3a) v terahydrofuranu (80 ml) byl po kapkách za teploty -78 °C až -30 přidán roztok (1,68 M,
31,'5 ml) n-butyllithia v hexanu. Vzniklá směs byla míchána po je# dobu 30 minut za teploty -10 °C. Pak byl po kapkách za . z teploty -78 °c přidán roztok 4-methylcykldhexankarbonyl- . j chloridu (2,0 gj získaného v příkladu 65, způsob výroby 2a) -v tetrahydrofuranu (20 ml). Po ukončení přidávání byla směs f zahřáta na laboratorní teplotu a míchána po dobu 1 hodiny. K J reakční směsi byl přidán 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu j draselného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a směs byla - .'$ extrahována diethyletherem, postupně promyta nasyceným, vodným 7Í ' roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem n· chloridu sodného, vysušena síranem sodným a odpářena, čímž byla .získána sloučenina uvedená v titulu (2,38 g). . >
c) diethyl ester (4-methylcyklohexylkarbonyl)butandiové kyseliny Ϊ
K roztoku ethoxidu sodného :(0,321 g) v ethanolu (40 ml) byl <
po kapkách za laboratorní teploty přidán roztok ethyl- ) ('4-methylcyklohexy.lkarbonyl) acetátu (1,0 g) získaného v příkladu '65, způsob výroby 3b) v ethanolu ('4,0 ml). Pak byla 1 reakční směs po dobu 30 minut. zahřívána k varu pod zpětným j chladičem a po -kapkách byl přidán ěthylbrom-acetát (:0,522 ml). £, Λ
Reakční směs byla .po dobu 30 minut zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla neutralizována nasyceným, vodným roztokem chloridu- amonného a ethanol byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt nasyceným roztokem Chloridu sodného, vysušen síranem sodným a odpařen, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,4.0 g) .
140’.
♦ ·«
d) trans-4-(4-methylcyklohexyl)-4-oxobutanová kyselina K roztoku diethyl esteru (4-methylcyklohexylkarbonyl)butandiové kyseliny (1,40 g) získaného v příkladu '65, způsob výroby 3c), v ethanolu (20 ml) byl přidán 1 M vodný roztok hydroxidu litného (20 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs byla neutralizována nasyceným, vodným roztokem chloridu amonného a ethanol byl odpařen za sníženého tlaku. Získaný odparek byl <·<>· rozpuštěn v diethyletheru a extrahován nasyceným, vodným <
roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva byla í okyselena hydrogensíraném draselným, extrahována ethylacetátem, promyta nasyceným roztokem· chloridu sodného, ;
vysušena síranem sodným a odpařena/ Odparek býl rozpuštěn v .,j.
toluenu (30 ml) a pak byl k němu přidán monohydrát j
p.-tpluensulfonové kyšeliny (80 g) .a vzniklá směs byla -· Ά zahřívána po· dobu 4 hodin k varu pod. zpětným chladičem. ·„
Reakční směs byla zředěna ethylacetátem, promyta nasyceným p roztokem chloridu sodného, vysušena síranem'sodným, odpařena a g čištěna rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž .
byla získána sloučenina uvedená v titulu (0, 612 g). . .%
Způsob výroby 4 ·;
a) 4-(4-methylfenyl)-4-oxobutanová kyselina
K roztoku chloridu hlinitého -(100 g) v methylenchloridu 1 (450 ml) byl za laboratorní teploty přidán toluen (44,0 ml) a. anhydrid kyseliny jantarové (34,02 g). -Pak byla vzniklá směs i míchána po dobu 12 hodin. Reakční směs byla nalita na led (650 gj a směs byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem:. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (62,1 g).
b) methyl ester 4-.(4-methylfenyl) -4-oxobutanové kyseliny
K roztoku 4-(4-methylfenyl)-4-oxobutanové kyseliny (91,2 g) získané v příkladu 65, způsobu výroby 4a), v methanolu • 4 · «4» v 4 · · • · * · * « ··· · 4 η λ η 4 · 4 · 4 4 · · ·
141 »* 4 «·· ·« «· ·· (760 ml) byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (1,33 ml) a vzniklá směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a methanol byl odpařen za sníženého tlaku. Získaný odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu, postupně promyt vodou, nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nsyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a odpařen, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ('9-9,4 g·) .
c) methyl ester 4, 4-ethylendioxy-4-(4-meťh.ylfenyl)butanové kyseliny
K roztoku methyl esteru 4-(4-róethy-lfenyl) ^4-oxobutanové kyseliny (20,0 g) získané v příkladu 65, způsob výroby 4b), v ethylenglykolu (100. ml.) byl . přidán. pyridinium
p.-toluensulfoná.t (2,44 g) a trimethylorthoforniát (64 ml), vzniklá směs byla zahřívána na teplotu 95 °C po dobu 30 hodin . ii a vznikající methanol byl -odstraňován. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a byla -k ní přidána / destilovaná voda. Vzniklá směs byla extrahována toluenem a ./:“ organická vrstva byla postupně promyta 5% roztokem kyseliny ' ýcitrónové, vyjádřeno v procentech hmotnostních, vodou, nasyceným, vodným roztokem·hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu Sodného a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (23,5 g).
d) methyl ester 4-(4-methylcyklohexyl)-4-oxobutánové kyseliny , . ,
K roztoku methyl esteru 4,4-ethylend.ioxy-4-('4-methylfenylj - /... -15 butanové kyseliny (1,0 g) získané v příkladu 65, způsob výroby 4c) , v ethylacetátu (10,0 ml) bylo přidáno 5% rhodium na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (0,2 g) a vzniklá směs byla míchána pod hydrogenační atmosférou za tlaku 303,975 kPa po dobu 5 hodin za laboratorní teploty. 5% rhodium na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, bylo odfiltrováno a filtrát byl odpařen. Získaný odparek- byl
14?.?
» · 0 • 0 0
0 0
0 0
P »0 0 ·
0» » « 0 »· • •0 0 ·
0 · rozpuštěn v kyselině octové (8,0 ml) a pak byla přidána voda (2,0 ml). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a kyselina octová byla odpařena za sníženého tlaku. K získanému odparku byla přidána voda a směs byla extrahována toluenem. Organická vrstva byla postupně promyta vodou, nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0, 78.7 gj .
e) trans-4-(4-méthylcykiohexyl)-4-oxobutanová kyselina K roztoku methyl esteru 4-(4-methylcykiohexyl)-4-oxobutanové kyseliny (21,22 g) získaného v příkladu .65, způsob výroby 4dj v methanolu (15 -ml) byl přidán 1 Ň vodný roztok hydroxidu sodného (150 ml) a vzniklá směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ochlazena ledem a okyselena koncentrovanou kyselinou čhlorovodíkovou. Směs byla extrahována ethylacetátem, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným, odpařena a čištěna rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu a pak rekrystalizována ze směsi ethanolu a vody, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (10,7 g).
Způsob výroby 5 aj methyl ester 4-methylcyklohexylkarboxylové kyseliny K roztoku 4-methyl-l-cyklohexankarboxylové kyseliny (25 gj v methanolu (250 1) byia přidána koncentrovaná kyselina sírová (0,94 mí) a vzniklá směs byla míchána ,po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena, zředěna ethylacetátem, promyta nasyceným, hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným sodného, vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (27,0 g).
vodným roztokem roztokem chloridu φφ* ·«» · φ · ·
3·· · ♦ · ··· Α Μ φ «· «· |* ··
b) 4-(l-methoxykarbonyl-4-methylcyklohexyl)-4-oxobutanová kyselina
Κ roztoku methyl esteru 4-methylcyklohexyikarboxylové kyseliny (11,87 g) získaného v příkladu 65, způsob výroby 5a), v tetrahydrofuranu (15 ml) byl za teploty -5 °C po kapkách přidán roztok (1,5 M, 53,1 ml) diisopropylamidu litného v cyklohexanu a vzniklá Směs byla míchána po dobu 2 hodin. Získaný roztok byl po kapkách za laboratorní teploty přidán do roztoku anhydridu kyseliny jantarové (7,61 g) v tetrahydrofuranu (91 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Pak ' byl k reakční směsi přidán nasycený, vodný roztok chloridu amonného a tetrahydrofuran byl .odpařen za sníženého tlaku. Reakční směs byla okyselena, koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou á směs bylá extrahována ethylacetátem, promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým . á odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (17,55 g).
c) trans-4-(4-methylcyklohexyl)-4-oxobutanová kyselina
4- (l-methoxykarbon.yl-.4^ňiethylcyklohexyl) -4-oxobutanová kyselina (17,5-5 gj. získaná v příkladu 65, způsob výroby 5b), byla rozpuštěna ve 2 N vodném roztoku hydroxidu sodného (120 ml) a vzniklá směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs byla za chlazení ledem okyselena koncentrovanou, kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a odpařena. Odparek byl čištěn rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (6,50 g).
Způsob výroby 6 a) l-chlpr-4-methylcyklohexan
Chlorid fosforečný (497,07 g) byl suspendován v hexanu (2,43 1) a po kapkách byl za teploty 5 °C pod proudem dusíku přidán 4-methylcyklohexanol (248, 7 g) . Reakční směs byla neutralizována 5 N vodným roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva byla promyta destilovanou vodou, vysušena síranem sodným, odpařena a čištěna destilací (teplota varu za tlaku 5,33 kPa 70 °C až 71 °C), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (110,65 g) .
b) trans-4-(4-m'ethylcyklohexylj-4-oxobutanová kyselina Ke směsi hořčíku (9,27 g) a tetrahydrofuranu (5,0 ml·) byl pod proudem dusíku přidán l-chlor-4-methylcyklohexan (1,, 00 g) získaný v přikladu 65, způsob výroby 6a), a pak byl přidán jód (50 mg) a vzniklá směs byla míchán po dobu 5 minut. Byl .přidán tetrahydrofuran (150 ml) a po kápkách byl během 30 minut přidán l-chlor-4-methyícyklohexan (49,00 g) získaný v příkladu 65, způsob výroby 6a), ták, že směs vřela. Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a ochlazena na laboratorní teplotu.. Pak byly rozpuštěny anhydrid kyseliny jantarové (34,21 g) a acetylacetónát železitý (3,07 g) v tetrahydrofuranu (330 ml) a -k nim byla po kapkách za teploty 5 °C přidána uvedená- směs (210,86 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 30 minut. Za teploty 10 °C byla k reakční směsi po kapkách přidána kyselina chlorovodíková (50 ml), vysráž.ené soli byly odfiltrovány a tetrahydrofuran byl odpařen. Odparek byl rozpuštěn v toluenu a promyt vodou. Toluen byl odpařen a odparek byl rozpuštěn ve .směsném roztoku 5 M vodného roztoku hydroxidu sodného (100 -ml) a ethanolu (50 ml.) . Vzniklá .směs byla míchána po. dobu 12 hodin za- teploty 3 °C. Reakční směs pak byla, za teploty 0 °C neutralizována koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vysrážené krystaly byly odfiltrovány a čištěny rekrystalizaci ze směsi ethanolu a vody, čímž byla získána sloučenina uvedené v titulu (36,68 g).
149./ * * · ·’ ftftftft • · ftft · V ftft· · · • ftftft ft · « • ··· 9· · ftft
Příklad 66
1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenoctová kyselina
a) 2-brom-3, 4-dihydro-l (2H) -naftalenon
K roztoku 3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu (1,99 ml) v kyselině octové (30 ml) byl za laboratorní teploty po kapkách přidán bróm (0,85 ml) a .vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny. K reakční směs byl za chlazení ledem přidán 5% vodný roztok chlornanu sodného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a směs byla zamíchána. Pak byla směs extrahována diethylethe-rem. Organická vrstva byla promyta nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,24 g) .
b) 1,2,3,4-tetřahydro-l-oxo-2-naftalenoctová kyselina
Sloučenina uvedená v .titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 58 s .tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-brom-3,4-dihydro-l,(2H)·-naftalenon získaný v příkladu 66a).
Příklad 67
Dimethyl ester 2- (3-cyklohexy.l -2-oxopropyl) propandiové kyseliny
Sloučenina -uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu' 58a) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit l-brom-3-cyklohexyl-2-propanon získaný v příkladu 9b).
Příklad 68
2-(2-oxo-2-fenylethyl)propandiová kyselina
Sloučenina uvedená v titulu byla .získána stejným způsobem jako v příkladu 5.8a) a b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-bromacetofenon.
Příklad 69
2- [2- (4-bi'fenylyl) -2eQxoethyl]propandiová kyselina
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 58a) a b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-brom-41-fenylacetofenon.
14(5 ·« fc fc » » » • fcfc fcfc»· fc fc · » ·*· · * • · * · · * • fcfc ·· · · · *
Příklad 70
2- (2-(4-bifenylyl)-2-oxoethyl]-2-methylpropandiová kyselina
Sloučenina uvedená v titulu bylá získána stejným způsobem jako v příkladu 58a) a b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-břom-4'-fenylacetofenon a diethyl ester methylmalonové kyseliny.
Příklad 71
3- methyl-4-oxo-4-fenylbutanová kyselina
a) 2-brompropiofenon
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 5b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit propiofenon.
b) dimethyl ester 2-(2-oxo-2-fenyl-l-methylethyl)propandiové kyseliny
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 58a)· s tím rozdílem·, že jako výchozí látka byl použit 2-brompropiofenon získaný v přikladu 71a).
c) methyl ester 3-methyl-4-oxo-4-fenylbutanové kýsel.iny
K. roztoku, dimethyl esteru 2- (2-oxo-2-fehyl-l-methylethyl.) propandiové kyseliny (2,64 g) získaného v příkladu 71b) v dimethylsulfoxidu (60 ml) byla za laboratorní teploty přidána destilovaná voda (0,36 ml) a chlorid litný (0,424 g) a vzniklá směs byla míchána po dobu 2,5 hodiny za teploty 170 °C. K reakční směsi pak byla přidána destilovaná voda a směs byla zamíchána a existována ethylacetátem.. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného., . vysušena síranem horečnatým, odpařena a čištěna kolonovou, silikagelovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,33 g).
d) 3-methyl-4-oxo”4-fehylbutanová kyselina
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 49d) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit methyl ester 3-methyl-4-oxo-4-fenylbutanové kyseliny získané v příkladu 71čj.
fe·· fe·· ·»·· ··· · fe fe V fe ··« · ·
Λ® ·· · · fei ··· ·· · fe·· «·- ·· *·
Příklad 72
2-methyl-4-oxo-4-fenylbutanová kyselina
a) 2-methyl-2-,(2-oxo-2-fenylethyl) propandiová kyselina
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 70 s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-broraacetofenon.
b) 2-methyl-4-oxo-4-fenylbutanová kyselina
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v- příkladu 58c) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použitá 2-methyl-2-(2-oxo-2-fenylethyljpropandiová kyselina získaná v příkladu 72aj .
Příklad 73
4~oxo-2,4-difenylbutanová kyselina
a) 4-OXO-2,4-difenyl'butannitril
K roztoku trans-chalkonu (20.,8 g) v ethanolu (350 ml) byla za. teploty 35 °C přidána octová kyselina (5,7 ml) a po kapkách byl přidán roztok kyanidu draselného (13,0. g) ve vodě (30 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 4 hodin za teploty 40 °C. Pak byla· směs ponechána stát za teploty '0 °C po dobu 12 hodin a vysrážené krystaly byly odfiltrována, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (21,0 g) .
b) 4-OXO-2·, 4-difenylbutano.vá kyselina
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 51c) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 4-oxo-2,4-difenylbutahnitřil získaný v příkladu 73a).
Příklad 74
4-(2-naftyl)-4-oxobutanová kyselina
a) 4-(2-naf.týl) -4-Oxobútannitril
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 51a) s ť-ím ro-zdilěm, že jako výchozí látka byl použit 2-naftaldehyd.
bj 4-(2-naftyl)-4-oxobutanová kyselina • φφ * v φ φφ Φ Φ «
8..· :
• φ φ · φ φ φφφ φ φ φφφ φ φ φ φφφ φφ φφ
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 51c) s tím rozdílem, žě jako výchozí látka byl použit 4-,(2-naftyl)-4-oxobutannítril získaný v příkladu 74a).
Přiklaď 75
4-!(indan-2-yl) -4-oxobuťaňová kyselina aj indan-2-karboxylová kyselina
K roztoku 2, 2-dimethyl-(spiro [1.3]dioxan-5·, 2 '-indan)-4, 6dionu (14,1 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) byla .přidána 1 N kyselina chlorovodíková (30 ml) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Pak byl k reakční směsi přidán 1 N vodný roztok hydroxidu sodného. Směs byla promyta ethylacetátem a vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs byla extrahována ethylacetátem, vysušena síranem sodným a odpařena. Získaný odparek byl zahříván na teplotu 170 °C po dobu 1 hodiny, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,53 gj.
bj 1-.(indan-2-yl) -2-propen-l-on : K roztoku indan-2-karboxylové kyseliny (1,624. g) získané v příkladu 75a) v dichlormethanu (20 ml;) byl za teploty 0 °C přidán oxalylchlorid (2j.O ml) . Pak byl přidán dimethyl formamid (0,05 ml) a směs byla míchána po dobu 2 hodin. Reakční směs byla odpařena a získaný odparek byl rozpuštěn v chloroformu (10 ml) pak byl přidán vinyltributylcín (3,2 ml) a transbenz.ylf chloro)bis (trifenylfosfinjpalladium (II) (0,070 gj a vzniklá -směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Pak byl k reakční směsí přidán nasycený,' vodný roztok fluoridu sodného (10 ml) a směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Směs byla přefiltrována přes sloupeček křeméliny a filtrát byl extrahován éthylacetátem, vysušen síranem hořečnatým, odpařen a čištěn kolonovou, silikagelovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,186 g).
14.9, • 0 0 • · t 0 ·
0 0 ·· « 0 ·· 0 ·
0 0 0
c) 4-(indán-2-yl)-4-oxobutánnitril
K roztoku 1-(indan-2-yl)-2-propen-l-onu (1,186 g) získaného v příkladu 75b) v ethanolu (24 ml) byla přidána kyselina octová (0,40 ml) a za teploty 40 °C byl po kapkách přidán rozto'k kyanidu sodného (0,667 gj ve vodě (2,6 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Ethanol byl z reakční. směsi odpařen a byla přidána destilovaná voda. Po zamíchání bylá reakční směs extrahována exthylacetátem. Organická vrstva byla promyta destilovanou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem · hořečnatým, odpařena a čištěna kolonovou, silikage iovo.u chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená V titulu (l-,0'4 gj .
d) 4, 4-ethyledioxy-4-;(indan-2-yl) butanriitril '
K ' -roztoku 4-(indan-2-ylj-4-ox.obutarin-itrilu (1,00 gj získaného v přikladu 75c) v benzenu (5,0 ml) byl přidán eth.ylenglykol (0,6 ml) a monohýdrát p.-toluensulfonové kyseliny (0,101 g) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem v Dean-Starkově jímači po dobu 12 hodin. Pak byl k reakční směsi přidán benzen a. směs byla promyta nasyceným roztokem ' hyd-rogehuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým, odpařena á čištěna kolonovou, silikagelovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,185 g) .
e) 4-(indan-2-yl)-4-oxobutano-vá kyselina . K roztoku . 4,4-eth.yledidxy-4-(ihdán-2-yl) butannitrilu (0,735 g) Získaného v přiladu 75d) v ethanolu (3-.,0 ml) byl přidán 2 N Vodný roztok -hydroxidu sodného (4,5 ml.) a vzniklá směs byla Zahřívána k varu pod zpětným chladičem, po dobu 3 hodin. Reakční směs byla okyselena 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem horečnatým a odpařena. Získaný odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (4 ml) byla k němu přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Tetrahydrofuran byl odpařen a odparek byl extrahován ethylacetátem, promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem hořečnatým a odpařen, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0, 597 g).
Příklad 76 (2R*,3S*)-2,3-dimethyl-4-oxo-4-fenylbutanová kyselina
a) 2-fenyl-2-.(tr'imethýlsil.yl) ethannitri 1
K roztoku benzaídéhydu (10,2 ml) v dichlormethanu (200 ml) byl po kapkách za teploy 0 °C přidán trimethylsilylkyanid (13.,4 ml) a triethylamin (1,40 ml). Reakční směs byla odpařena a získaný odparek byl destilován za sníženého tlaku (teplota varu. při tlaku 146,,65 Pa 88 °C až 97 °C), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (19,193 g).
b) methyl est.eř 2,.3-dimethyi-4-kyano-4-fenyl-4-(trimethylsiíylox.y)butanové kyseliny
Roztok (1,5 M·, 7,5 ml) di isopropyl amidu litného v cyklohexanu byl zředěn tetrahydrofuranem (10 ml) za teploty -78 °C pod argonovou atmosférou. Pak byl po kapkách . přidán roztek 2“fenyl-2-'(trimethylsilyl) ethannitrilu (2, 059 g) získaného v příkladu 76a) v tetrahydrofuranu (6,0 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 30 minut. Pak· byl přidán methyl ester (E)-2-methyl-2-butenové kyseliny a vzniklá směs byla míchána po dobu 30 minut.. K reakční směsi byla přidána destilovaná voda a směs byla zahřáta na laboratorní teplotu. Pak byla přidána 1 N kyselina chlorovodíková a směs byla extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla promyta nasyceným· roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,148 g).
»
151’ • 4 V 4 4 4
4 4 4 44
4 4 444 4 · « 4 4 4
4« 44 44
c) methyl ester (2R*, 3S*)-2, 3-dimethyl-4-oxo-4-fenylbutanové kyseliny
K roztoku methyl esteru 2,3-dimethyl-4-kyano-4-fenyl-4(trimethylsilyloxy)butanové kyseliny (3,08 g) získané v příkladu 76b) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán roztok (1 M, 10 ml) tetrabutylamo.niumf luoridu v tetrahydrofuranu a vzniklá směs byla míchána po dobu 30 minut. Pak byla k reakční směsi přidána destilovaná voda a směs byla extrahována diethyletherem, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Získaný odparek- byl rozpuštěn v methanolu (10 ml·)·, byl k němu přidán methoxid sodný (0,227 g) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byl k reakční směsi přidán nasycený, vodný roztok chloridu amonného a směs byla extrahována diethylétherem. Organická vrstva byla promyta destilovanou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým, odpařena a čištěna kolonovou, silikagelovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,41.2 g) .
d) ,(2'R*, 3S*j-2, 3“dimethyl-4-oxo-4'-fenylbutanová kyselina
K roztoku methyl esteru (2R*, 3S*)-2,3-dimethyl-4-oxo-4fenylbutanové kyseliny (0,218 g) získaného v příkladu 76c) v methanolu (2,0 ml) byl přidán za teploty 0 °C 2 N vodný roztok hydroxidu sodného a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Pak byl k reakční směsi přidán 1 N. vodný roztok kyseliny citrónové a směs byla extrahována , ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta destilovanou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,197 g).
Příklad 77 (1R*,2S*)-2-benzoylcyklohexankarboxylová kyselina
K roztoku anhydridu čis-cyklohexandikarboxylové kyseliny (1,543. g) v dieth.yletheru (30 ml) byl po kapkách pod argonovou
152·..· :
* lit* • 4 4 4 44 • 44 94 4 4 4
4 4 9 4 •49 44 44 atmosférou za teploty 0 °C přidán roztok (1,0 M, 12,0 ml) fenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu a směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny. K reakční směsi byla přidána 1 N kyselina chlorovodíková a pak destilovaná voda. Směs byla extrahována ethylacetátém. Organická vrstva byla promyta destilovanou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem horečnatým a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2, 368 g) .
Přiklad 78 . + (IR*,2S*j-2-behzoylcyklopentankarboxylOvá kyselina
a) l-bromcyklopentylfenylketon
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 4aj s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit cyklopentylfénylketon.
b j 1 - c y k 1 o p e n t e n yl fen y i k e t on
Roztok 1-bromcyklopentylťer.ylketonu (12, 66 g) získaného v příkladu 78a) v pyridinu (20 ml) byl po dobu 12 hodin zahříván k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs bylá za chlazení ledem nalita do 1 N kyseliny chlorovodíkové á vzniklá směs byla extrahována diethyletherem. Organická vřstva byla .postupně promyta destilovanou vodou, nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného., vysušena síranem hořečnatým, odpařená a čištěna kolonovou, silikagelovou chromatografii, čímž byla získána .sloučenina uvedená v titulu (4>70 g) .
c) (IR*,-2R*) -2-benzoylc.yklopentankarboxylová kyselinaSloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 73 s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 1-cyklopentenylfenylketori získaný v příkladu 7.8b) .
d) tert.-butyl ester (IR*, 2R*)-2-benzoylcyklopentankarboxylové kyseliny
K roztoků (IR*,2R*)-2-benzoylcyklopentankarboxylové kyseliny (0, 654 g) získané v příkladu 78c) v dichlormethanu (10 ml) byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,1 ml) a pak byl za teploty -20 °C přidán isobuten (3,0 ml) a vzniklá reakční směs byla zahřáta na laboratorní teplotu a míchána po dobu 12 hodin. Pak byl k reakční směsi přidán nasycený, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs byla extrahována diethyletherem, vysušena síranem horečnatým, odpařena a čištěna kolonovou, silikagelovou chromatografii, čímž b.yla získána sloučenina uvedená v titulu (0,425 g) .
ej tert.-butyl ester (ÍŘ*, 2S*)-2-benzoylcyklopentankarboxylové kyseliny 7
Roztok (1,5 M, 1,40 ml) drisopropylamidu litného v ·.$ cyklohexanu byl zředěn tetrahydrofuranem (3,0 mlj za teploty -78 °C pod argonovou atmosférou a pak byl po kapkách přidán ?
roztok tert.-butyl esteru (IR*,2R*)-2-benzoylcyklopentan- 4 karboxylové kyseliny (0, 277 g) získaného v příkladu 78d) v ' O tetrahydrofuranu (3,0 ml). .Vzniklá směs byla míchána po dobu A hodin. Pak byl k reakční směsi přidán nasycený, vodný roztok chloridu amonného a směs byla zahřáta na laboratorní teplotu a pak byl přidán 1 N roztok kyseliny citrónové. Směs byla extrahována diethyletherem a Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým, odpařena a čištěna kolonovou, silikagelovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,122 g)·.
f) (IR*,25*j-2-benzoylcyklopentankarbcxylová kyselina
Tert.-butyl ester (IR*,2S*j-2-benzoylcyklopentankarboxylové kyseliny (94 mg) získaný v. příkladu 78e) byl. rozpuštěn v kyselině mravenčí (2 mlj a vzniklá směs byla míchána po dobu
1,5 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla kyselina mravenčí odpařena a byla přidána destilovaná voda. Směs byla zamíchána a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a odpařen, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (74 mg) .
« · ·· ··· · · • · ·
154 • >
• · ·
Přiklad 79
3-(4-fenylbenzoyl)pentandiová kyselina
a) benzylhydrogenmalonát
K roztoku dibenzylmalonátu (5,0 ml) v benzylalkoholu (10 ml) byl za laboratorní teploty po kapkách přidán roztok hydroxidu draselného v benzylalkoholu (10 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 3 hodin. Pak byl do reakční směsi přidán diethylether. Vodná vrstva byla promyta diethyletherem. Vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická, vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,296 g).
b) benzyl-(4-fenylbenzoyl)acetát.
K roztoku 4-fenylbenzoové kyseliny (17,98 g) v dichlormethanu (200 ml) byl za teploty 0 °.C přidán oxalylchlorid (12,6 g) . Pak byl přidán dimethylformamid (0,1 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a po dobu 4 hodin za teploty. 50 °C. Reakční směs byla odpařena, čímž byl Získán
4-fenyÍbenzoylchlorid (20,11 g). Pak byl k roztoku b.enzylhydro.genmalonátu (1,98 g) získaného v příkladu 79a) v terahydroíuranu (25 ml) po kapkách pod argonovou atmosférou za teploty -78 ’C přidán roztok (1,69 m, 12 ml) n-butyllithia v hexanu. Vzniklá směs byla· míchána po dobu 3.0 minut. Pak byl po kapkách přidán roztok 4-fenylbénzoylčhloridu (2,178 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 30 minut. K reakční směsi byla za laboratorní teploty přidána 1 N kyselina chlorovodíková a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým, odpařena a čištěna kolonovou, silíkagelovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,285 g).
ji ·» φ · · · φ φ φφ I
155
c) diethyl ester 3-benzyloxykárbonyl-3-(4-fenylbenzoyl) pentandiové kyseliny
K roztoku benzyl-(4-fenylbenzoyl)acetátu (0,229 g) získaného v příkladu 79b) v dimethylforamidu (3,0 ml·) byl za laboratorní teploty přidán hydrid sodný (60% disperze v oleji, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 30 mg) a pak byl· přidán ethyl bromacétát (8Ό μΐ) a vzniklá směs byla míchána .po dobu 30 minut. Pak býl k reakční směsi- přidán další hydrid sodný (60% disperze v oleji, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 30 mg) . Pak byl přidán ethyl bromacétát (150 μ1·) a vzniklá směs byla míchána po dobu 12 hodin. K reakční směsi bylá přidána destilovaná voda, směs byla zamíchána a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla- promyta destilovanou .vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, odpařena a čištěna kolonovou, silikagelovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,263 g),.
d) diethyl ester 3-(4-fenylbenzoy-l)pentandiové kyseliny
Ar í# -
K roztoku díe.thyl esteru 3-benzyloxykarbonyl-3-(4fenylbenzoyl)pentandiové kyseliny (.0,263 g) získaného v příkladu 79c) v ethylacetátu (6,0 ml) bylo přidáno 10% palladium na, uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (0,301 -g) a směs byla míchána pod hydrogenační atmosférou za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Palladium na uhlí bylo odfiltrováno pres sloupeček křemeliny a filtrát byl odpařen á čištěn kolonovou, silikagelovou chromatografií, čímž byla získána 'sloučenina uvedená v’titulu (0,093 g). *
e) 3-(4-fenylbenzoyl)pentandiové kyselina
K roztoku diethyl esteru 3-(4-fenylbenzoyl)pentandiové kyseliny (93 mg) získaného v příkladu 79d) v methanolu (2,5 ml) byl za laboratorní teploty přidán 1 M vodný roztok hydroxidu sodného (0,75 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 12 hodin. -Reakční směs byla extrahována ethylacetátem.
Organická vrstva byla promyta destilovanou vodou a nasyceným
• · 0 0 0 0 0 0 156 ·„· : • 00 0 · * 0 0 • 0 0 0 0 · · • 0 0 0 0 • 0 00 I 0 0 0 0 · 0 0 0 00 0·
roztokem chloridu sodného, vysušena síranem horečnatým a
odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v
titulu (70 mg) .
Příklad 80
2-acetaminofenon
:K roztoku hydrochloridu 2-aminoacetófenonu (2,0 g) v
pyridinu (20 mlj byl po kapkách přidán ac.etylchlorid
(0,829 ml) a vzniklá směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut. Reakční směs byla nalita do ledové vody a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla postupně promyta 50% vodným roztokem hydrogensíranu draselného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a čištěna -kolonovou, silikagelovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,Γ80 g).
Příklad 81 ( + )-4-benzoyldihydro-2(3H)-furanon
a) ( + )-2-trimebhylsil-ylox.yfenylacetonitri-1
K rozto.ku benzaldehydu (10,2 ml) a trimethylsilylnitriiu (1-3,4 ml) v methylenchloridu (200 ml) byl po, kapkách přidán tr.iethy.lamin (140 ml) a vznilá směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl destilován (teplota varu při tlaku 146,65 Pa 88 °C až 97 °C), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (19,2 g).
b) { + ) -4-benzoyl.dihyd.ro-2 (3H) -furanon
K. roztoku di isopropyl amidu litného (35 ml, 1,5 M roztok v cykiohexanu) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl po kapkách pod argonovou atmosférou přidán roztok (+}-2-trimethylsilyloxyfenylacetonitrilu (1,02 g) získaného v příkladu 81a) v tetrahydrofuranu ,(5 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 30 minut za teploty -78 °C. Pak byl po kapkách přidán 2 (5H)-furanon (0,36 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu
Λ C.“7 *·· · · · · « · _L / >· · ····· * · · hodiny. Reakce byla ukončena nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a reakční směs byla zahřáta na laboratorní teplotu. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla promyta destilovanou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno a k roztoku odparku v kyselině octové (0,'50 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) byl po kapkách přidán 1,0 M roztok tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (5,5 ml). Směs byla míchána po dobu 3C minut za- laboratorní teploty. Pák byla k reakční směsi přidána destilovaná voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta destilovanou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou., silikagelovou chromatograf ii (mobilní fáze hexan : ethylacetát - 62 : 38), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,68 g).
Příklad 82 (+)-dihydro-4-(4'fenylbenzoyl)-2(3Hj -furánon
a) (+j -2-trimethyls-ilyloxy-4 ' -bifenyl aceton!trii Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 81a) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použít 4-fenylbenzaldehyd.
b) (+)-dihydro-4-(4'fenylbenzoyl)-2(3H)-furanon Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným- způsobem jako v příkladu 81b) s tím rozdílem, žé jako výchozí látka byl použit -(+)-2-trimethylsilyloxy-4' -bifenylacetonitril získaný v příkladu 8-2a) .
Příklad 83
(.+ )/-dihydro-4-raethyl-4- (4 ' -fenylbenzoyl) -2 (3H) -furanon Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 81b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit '( + ) -2-trimethylsilyloxy-4' -bifenylacetonitril získaný v příkladu 82a) a 4-methyl-2(5H)-furanon.
*«· ·
158
Příklad 84 (+)-3-benzoxyl-l-cyklopentanon
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 81b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit (+) -2-trimethylsilyloxýfenylacet-onitril získaný v příkladu 81a.) a 2-cýklopenten-l-on.
Příklad 85
(.+ ) -3-benzoxyl-3-methy1-1-cyklopentanon
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 81b) s tím rozdílem, že jako- výchozí látka byl použit (jj-2-trimethylsilyloxyfenylacetonitril získaný v příkladu 81aj a 3-met.hyl-2-cyklopenten-l-on.
Příklad 86 (+)-3-methyl-3-(47-fenýlbenzoyl)-1-cykiopentanon
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 81b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit (+)-2-trimethylsilylóxy-4'+bifenylacetonitril získaný v příkladu. 82a) a 3-methyl-2-eyklopenten-l-on.
Příklad 87 ( + ) -dihydro-4- (4·' -hydroxymethylbenzoyl) -2 (3H) -furanon
a) 4-hydroxymeth.ylbenzaidehyd
K roztoku -tetřahydridoboritanu sodného (12,6 g) v methanolu (500 ml) byl po kapkách přidán roztok moncdiethylacetalu tereftaldehydu (60,5 ml) v methanolu (100 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin za laboratorní teploty. Methanol byl odpařen, byl přidán, nasycený roztok chloridu sodného a směs byla extrahována- diethyletherem. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl rozpuštěn v chloroformu (-200 ml) a pak- byl přidán 25% vodný roztok kyseliny trif luoroctové, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (100 ml). Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným, vodným roztokem
159 « « « »·♦ · * · «· · ·*··· · · ·· hydrogenuhličitanu sodného a vysušena uhličitanem draselným. Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
b) (+)-4'-tert.-bútyldimethylsilyloxymethýl-2-trimethylsilyloxýfenylacetonitrii
K roztoku 4-hydroxymethylbenzaldehydu (32,8 g) získaného v příkladu 87 a) a imidazolu (40,9 g) v dimethylformamidu (20Ό nlj byl přidán tert.-butylchlořdimethylsilan (43,6 g) a směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Reakční směs byla nalita do ledové vody a směs byla extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a. vysušena uhličitanem draselným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl zpracován stejným způsobem jako v příkladu 81a), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (teplota varu při tlaku 38,66 Pa 145 °C až 152 °G).
c) (+) -dihydro-4- (4 ’ -hydroxymethylbenzoyl) -2(3Ή) -furanon
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 81b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit ’( + ) -4 ’ -tert. í-butyldimethylsilyloxymethyl-2-trimethylsilyloxyfenylacetOnitril získaný v příkladu 87b) .
Příklad '88 (+) -3- (4 ' -hydroxymethylbenzoyl)-3-měthyl-1-cyklopentanon
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobemjako. v příkladu 81b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit ( + ) -4 1 -tert. -butyld.imethylsilyIoxymethyl-2-trimethylsilyloxyfenylacetonitril získaný v příkladu 87b) a 3-mct.hyl-2-cyk.l.openten-l-on.
Příklad 89 ( + ) -5-benzoyldiliydro-2 (3-H) -furanon
a) ethyl ester (+)-4-benzoyl-4-hydroxybutanové kyseliny
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 81b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl
160 použit (+)-2-trimethylsilyloxyfenylacetonitril získaný v příkladu 81a) a ethyl ester semialdehydjantarové kyseliny.
b) ( + ) -5-benzoyldihyd'ro-2 (3H) -furanon .( + )-4-benzoyl-4-hydroxybutanová kyselina (176 mg) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem v kyselině octové (2 ml) po dobu 2 hodin, pak bylo rozpouštědlo odpařeno, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Příklad 90 ( + ) -dihydro-5-{4 1 -féhylbenzo-yl.) -2- (3 Hj - furanon
Sloučeni-na uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 89 s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl •použit ( + )-2~trimeth.ylsilýloxy-4'-bifenylacetonitril získaný v příkladu 82a) . <
Příklad 91 (-+)-dihydro-5-(4'-hydroxymetnyibenzoyl)-2- (3Hj-furanon a) ethyl ester ( + )-4-hydroxy-4-(-4 ’ -hydroxymethylbenzoyl). butanové kyseliny
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 89á) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit ( + ) -4' -tert. -butyldimethylsilyloxymethyl-2-trimethylsilyloxyfenylacetonitril získaný v příkladu 87b).
' k) (i)-dihydro-5-(4’-hydroxymethylbenzoyl)-2-(3H)-furanon
Roztok ethyl esterů (+j-4-hydroxy-4-(41-hydroxymethylbenzoyl) butanové kyseliny (0,248 g) získaného v přikladu 91a)a hydrátu p.-toluěnsulfonové kyseliny (19 mgj v benzenu (5 ml) byl zahříván k varu pod .zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž bylá získána sloučenina uvedená v titulu.
Příklad 92 (+)-dihydro-5-(4'-hydroxymethylbenzoyl)-5-methyl-2-(3Hjfuranon
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 91 s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl
161 • φ · · ♦ φ φ · · φ φφφφφ·· φ · φ * · ·· · φ · φφφ φ φ φ φφ * φφφφφ φφ φφ použit (+)-41-tert.-butyldimethylsilyloxymethyl-2-trimethylsilyloxyfenylacetonitril získaný v přikladu 87b) a ethyl ester kyseliny levulové.
Příklad 93 '(-)-dihydro-5-methyl-5-(4'-fenylbenzoyl)-2(3H)-furanon
a) ( + )-4-hydroxy-4-(4’-fenylbenzoyl)valerová kyselina
Ethyl ester (+)-4-jhydroxy-4- (4 '-fenylbenzoyl)valerové kyseliny získaný stejným způsobem jako v příkladu 81b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit ( + ) -2-tri-methylsilyloxy-4 '-bi fenylacet-onitril získaný v příkladu 82a) a ethyl ester kyseliny levulové býl.y rozpuštěny v methanolu. Pak byl přidán 1 M vodný roztok hydroxidu litného a vzniklá směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Methaopl byl odpařen a směs- byla okyselena· 10¾ vodným roztokem kyseliny citrónové, vyjádřeno v procentech 'hmotnostních. Směs byla extrahována ethylacetátem a vysušena šíraném hořečnatým; Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
b) (-) -4-hydřoxy-4-(4 '-fenylbenzoyl )· valerová kyselina
Směs (+]'-4-hydróxy-4-(4 '-řenylbenzo.yl} valerové kyseliny (0,597 g) získané v příkladu 93a) a (Sj - (-)-1-fenylethyl.aminu (0,260 ml) byla rékrysťalízována ze směsi rozpouštědel methanolu (10 ml) a dřisopropyletheru (10 ml). Získané krystaly byly rozpuštěny v 10% vodném roztoku kyseliny citrónové a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta' vodou a vysušena síranem hořečnatým.
Rozpouštědlo bylo odpařeno, Čímž byla získána sloučenina ·.··*·· ..... . , » uvedená v titulu.
cj (-) -dihydro-5-rnethyl-5·- (4 '-fenylbenzoyl) -2 (3H) -furanon .{-) -d-byciroxy-4- (4 ’-fenylbenzoyl) valerová kyselina (77 mg) Získaná v příkladu 93b) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem v kyselině octové (1 ml) po dobu 1,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
162 ·· • ftft • · · · • ftftft* ft ·· · · ♦ ft · · · • e ·«
Příklad 94 (+)-dihydro-5-methyl-5-{4'-fenylbenzoyl)-2-(3H)-furanon
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 93b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl .použit (+)-4-hydroxy-4-{4'-fenylbenzoyl)valerová kyselina získaná v příkladu 93a) a (R)-(+)-1-fenylethylamin.
Příklad 95 (R)- ( +)-5-benzoyl-2-pyrrolídinon
a) (R)-Na+karbobenzoxy-N-méthOxy^N-methylpyroglutamid
K roztoku (R) - (+;)-N-ka-rbobenzoxypyrůglutamové kyseliny (10,0 g) a hydrochloridu N, 0-dim.ethylhýdřox-yaminu (3,71 g) v methylenchloridu (50 ml) byl za chlazení ledem přidán triethylamin (4,23 gj a hydrát 1 -hydr'oxybenzotr.iazolu (5,65 g) . Pak byl přidán hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopr.opyL·)-3-ethylkarb'odiimidu (7,65 g.) . Reakční směs byla zahřáta na laboratorní teplotu a míchána po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs byla zředěna -methylenchloridem (100 ml), promyta nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, loj vodným roztokem· kyseliny citrónové., vyjádřeno v procentech hmotnostních, a nasyceným roztokem chloridu sodného, -vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byla získána sloučenina -uvedená v titulu (.10, 0. g) .
b) (R)-N-methcxy-N-methylpyroglutamid (R) -Na-karbobenzcxy-N-methoxy-N-methylpyroglu-tarnid (5, 44 g) získaný v -příkladu 95a) byl rozpuštěn v methanolu (100 ml) a pak bylo přidáno 5% palladium na uh-lí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (.0,52 g.) . Směs byla míchána pod hydrogenační \/ j atmosférou za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla přefiltrována. přes sloupeček křemeliny a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,61 g).
* *
163 » · » · · » · · · · • * * · ♦ t · · * * · · • · · · ♦ · » · · ·· · Μ» β« ·» ·· cj (R) - (+) -5-benzoyl-2-pyrrolidinon (R) -N-methoxy-N-methylpyroglutamid (0,850 g) získaný v příkladu 95b) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) a po kapkách byl pod argonovou atmosférou za teploty -78 °c přidán 1,8 M roztok fenyllithium / cyklohexan ether (9,30 ml.) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny, kdy byla postupně zahřáta na -30 °C. Reakce byla ukončena přidáním vodného roztoku chloridu amonného a vodného roztoku kyseliny citrónové. Směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou, silikagelovou chromatografii (mobilní fáze chloroform : methanol = 97 : 3), čímž - byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Příklad 9.6 (S) - (- ) -5-benzoyl-'2-pyrrolidinon
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 95 s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita (S)-(-)-N-karbobenzoxypyroglutamová kyselina.
/Příklad 97 (+}-5-benzoyl-2-pyrrolidinon
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 95 s tím rozdílem, že jako výchozí látka bylá použita (+)-N-karbobenzoxypyroglutamová kyselina.
Pří-klad 98 (S) - M -5- (4 ' 7-feny.lbenzoyl) -2-pyrr.olidinon
K roztoku 4-brombifenylu (2,55 g) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) byl po kapkách pod argonovou atmosférou za teploty -78 °C 1,6 M roztok butyllithia v hexanu (6,50 ml). Směs byla míchána po dobu 10 minut a reakční směs byla po kapkách za teploty -78 °C pod argonovou atmosférou přidána do roztoku (S)-N-methoxy-N-methylpyroglutamidu (0, 857 g.) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) . Směs byla zahřáta na -40 °C a míchána po dobu 1 hodiny a pak byl přidán chlorid amonný a
v * e fe · • fefe· • fefe fe fe · fe • · fefe
164 ♦ · · · • · fe • fe • fe fefe • fefe fefe· · • fefe fe · • fe · ·« fefe
vodný roztok kyseliny citrónové Směs byla extrahována
ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným
roztokem chloridu sodného a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl rekrystalizován z et-hariolu a ethylacetátu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0, 465 g) .
Přiklad 99 (Sj- (-)-5-(4'-hydroxymethylbenzoyl) -2-pyrrolidinon áj 1-brom-4-tert. -butyldimethylsiIyloxymethy1benzen K roztoku 4-brombenzylaikdholu (65,6 g) a imidazolu (55,0 gj v N, N-dimethyi-formamidu (300 ml) byl .přidán tert.-butyldiměthylsilylchlorid (58,1 g) a směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Reakční směs byla nalita do ledové vody a směs byla extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a. vysušena uhličitanem draselným. Rozpouštědlo bylo- odpařeno a odparek byl destilován (teplota varu při tlaku 0,2 kPa 129 °C áž 133 °C), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (101 gj .
b) jSj -Na-karbobenzoxy^N-methoxy^N-methylpy.roglutamid K roztoku (Sj-(-)-N-karbobenzoxypyroglutamové kyseliny (100 g) a hydrochloridu N, 0-dimethylh.ydrox.yaminu (37,1. g) v methylenchloridu (500 ml) byl za chlazení ledem přidán triethylamin (42,3 g) a hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (56,5 .g) a pak byl přidán hydrochlorid 1-(3-díiňethylaminopropyl)3-et.hyikarbodiimidu (76., 5 g) ,· Reakční směs byla· zahřáta na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Reakční směs byla promyta nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% vodným roztokem hydrogensironu draselného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byla 2ískána sloučenina uvedené v titulu (108 gj .
165 « · · · • · ·· ·«· · * • · · « · · · · * »· · ίί» β» β · ··
c) (S)-N^methoxy-N-methylpyroglutamid (SJ-Na-karboben2oxy-N-methoxy-N-methylpyroglutamid (108 g) získaný v příkladu 99b) byl rozpuštěn v methanolu (800 ml) a pak bylo přidáno 5% palladium na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (10,0 g). Směs byla míchána pod hydro.genační atmosférou za laboratorní teploty, po dobu 6,5 hodiny. Reakční směs byla přefiltrována přes sloupeček křemeliny a rozpouštědlo bylo .odpařeno, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (58,9 g).
d) (S)-5-[4'-(tert.-butyldimethylsilyloxýmethyl)benzoyl]-2pyrrolidinon
K roztoku I-broir.-4-tert. -butyidircethylsilyloxymethylbenzenu (73, 5 .g) získaného v příkladu 99a) v suchém tetrahydrofuranu (610 ml) byl po kapkách pod argonovou atmosférou za teploty -78 °C přidán 1,6 M · roztok n-butyllithia' v hexanu (141 ml) . Směs byla míchána po dobu 1 hodiny a .pák byla reakční směs po kapkách za teploty -78 °C pod argonovou atmosférou přidána do roztoku ,(S.)-N-methoxy-Nmeťhylpyroglutamidu (20,0 g) v suchém tetrahydrofuranu (580 mlj . Směs byla zahřáta na -40' °C á míchána po dobu 1 hodiny a pak do ní byl přidán vodný roztok chloridu amonného. Směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva bylá promyta 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, vyjádřeno v procentech ' hmotnostních, a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem sodným.
Rozpouštědlo bylo odpařen© a odparek byl čištěn kolonovou, silikagelovou .chromatografii (mobilní fáze chloroform : methaňol = 99 : 1), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
e) {S)-(-)-5-(4’-hydřoxymethylbenzoyl)-2-pyrrolidinon
Roztok (S)-5-[4’-(tert.-butyldimethylsilyloxymethyl) benzoyl]-2-pyrrolidinonu (0,406 g) získaného v příkladu 99d)' v tetrahydrofuranu (1 ml), destilované vodě (1 ml) a kyselině octové (3 ml) byl míchán za laboratorní teploty přes noc.
166
Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl promyt směsí hexanu s diethyletherem (4 ml / 1 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,204 g).
Příklad 100 (+)-4-benzoyl-2-pyrrolidinon
a) methyl ester kyseliny (+)-2-oxo-4-pyrrolidinkarboxylově Dimethylitakonát (25,0 g) byl míchán za laboratorní teploty přes noc v roztoku 6,2% amoniaku v methanolu, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (85 ml). Rozpouštědle bylo odpařeno a odparek byl čištěn silikagelovou, kolonovou chromatografií (mobilní fáze chloroform : methanol = 9:1), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (11,7 g).
b) methyl . ester kyseliny ( + ) -N-karbóbenzoxy-2-óxo-4pyrrolidinkarbox.ylové
Roztok methyl esteru kyseliny (+)-2-oxo-4pyrrolidinkarboxylové (21,9 g) získaný v příkladu 100a) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) byl za teploty 0' °C po kapkách přidán do suspenze hydridu sodného (3,6 gj v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) . Pak byl pů kapkách přidán roztok benzylchlorOformiátu (23,8 ml) v suchém tetrahydrofuranu (17Ό ml) a směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Směs byla míchána po dobu 3,5 hodiny. Reakční sihěs byla nalita do . ledové vody a směs byla extrahována ethylacetátem.
Organická vrstva byla promyta destilovanou vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn silikagelovou, kolonovou chromatografií (mobilní fáze hexan : ethylacetát = 1 : .1)., čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (11,5 g) .
cj (f) -N-karbobenzox.y-2-oxo-4-pyrrolidinkarboxylová kyselina K roztoku methyl esteru kyseliny ( + )-N-karbobenzoxy-2-oxo-4“ pyrrolidinkarbpxylově (1.0,3 g) získaném v příkladu 100b) v methanolu (350 ml) byl přidán 0,1 N vodný roztok uhličitanu draselného (556 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po * ·
flfl· · · « flflfl · · fl
167 dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla promyta diethyletherem, okyselena 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem sodným, rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (6,48 g) .
d) amid (+) -N-methoxy-N-methyl-2-oxo-4“pyrrolidinkarboxyiové kyseliny
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v přikladu 95a) a b) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita (+·)-N-karbobenzoxy-2-ox.o-4-pyrrolidinkarboxylová kyselina získaná v příkladu 100c).
e) (+)-4-benzoyL-2-pyrrolidinon
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 95cj s tím rozdílem,, že jako výchozí látka byl použit amid .( + )-N^methoxy-N-methyl-2-oxo-4-pyrrolidinkarboxylové kyseliny získaný v příkladu lOOd) .
Příklad 101
(.+ ) -4- (4 ' -hydroxymethylbenzoyl) -2-pyrrOlidinon
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 99d) a e) s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použít amid (+) -N-methoxy-N-mei;hyl-2-oxo-4pyrrolidinkarboxylové kyseliny získaný v příkladu lOOd).
Příklad 102 trans-4-(4-ethylcyklohexyl)-4-oxobutanová kyselina a) 4-ethylcyklohexankarboxylová kyselina
K roztoku 4-ethylbenzoové kyseliny (10 g) v kyselině octové (150 ml) byl přidán oxid- platičitý (1,0 g) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty pod vodíkovou atmosférou při tlaku 303,975 k-Pa. Platinový katalyzátor byl odfiltrován přes křemelinu a filtrát byl odpařen, čímž byla získána sloučenina uvedéná v titulu (10,0 g) .
• ·
168
• v
b) trans-4-(4-ethylcyklohexyl)-4-oxobutanová kyselina
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 65, způsob výroby 2, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita 4-ethylcyklohexylkarboxylová kyselina získaná v příkladu 102a).
Příklad 103 trans-4-(4-isopropylcyklohexyl)-4-oxobutanová kyselina
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v příkladu 102, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita kumová kyselina.
Příklad 104 trans-4- (4-tert. -butvlcyklohexyl) -'4-oxobutanová kysélina
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v přikladu 65, způsob výroby 2, s tím rozdílem, že jako výchozí, látka byla použita 4-t'ert. -butylcyklphexankárboxylová kyselina.
Příklad 105 trans-4-(4-fěnylcyklohexyl)-4-oxobutanová kyselina
Sloučenina uvedená v titulu byla získána stejným způsobem jako v . příkladu 65, způsob výroby 2, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita trans-4-fenylcyklohěxankarboxylová kyselina získaná v příkladu 17a)· .
Příklad 106 cis-4-(4-methylcyklohexyl)-4-oxobutanová kyselina a) tert.-butyl ester cis-4-{4-méthylcyklohexyl)-4oxobutanové kyseliny
K roztoku směsi trans-4-(4-meth.ylcyklohexyl)-4-oxobutanové kyseliny a cis-4-(4-méthylcyklohexylj-4-oxobutanové kyseliny získané v příkladu 65, způsob výroby 2., v methylenchloridu (20 ml) byla za teploty -20 °C přidána koncentrovaná kyselina sírová (0/2 ml) a isobuten (5,0 mlj. Reakční směs byla zahřáta na -laboratorní teplotu a míchána po dobu Í2 hodin. K reakční směsi pak byl přidán nasycený, vodný roztok hydrógenuhličitanu Sodného a směs byla extrahována ethylacetátem, vysušena • « • · · · · · * ··· · *
169 ·./ : ..··./ síranem hořečnatým, odpařena a čištěna HPLC, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,500 g).
b) cis-4-(4-methylcyklohexyl)-4-oxobutanová kyselina
Roztok tert.-butyl esteru cis-4-(4-methylcyklohexyl)-4oxobutanové kyseliny (0,500 g.) získaný v příkladu 106a) v mravenčí kyselině (5,0 ml) byl míchán po dobu 2 hodin za laboratorní teploty a pak byla mravenčí kyselina odpařena za sníženého tlaku. Pak byla přidána destilovaná voda a směs byla extrahována ethylacetátem, vysušena síranem horečnatým a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0., 355 g) .
Příklad 107
4-(3-měthylcyklohexyl)-4-oxobutanová kyselina >
Sloučenina uvedená v titulu byla získána .stejným způsobem jako v příkladu 65, způsob výroby 2, s ťím rozdílem, že jako výchozí látka byla použitá 3-methyl-l-cyklohexankařboxylová kyselina.
Příklad 108 cis-2- (trans-4-methylcykl.ohěxylkarbonyl) cykldhexankarboxylová kyselina
a) trans-4~methylcyklohexankarbonylchlorid
K roztoku trans-4-methyl-l-cyklohexankarbox.ylové kyseliny (7,12 g) v methylenchloridu· (50 ml) byl za laboratorní teploty po kapkách přidán oxalylchiorid (5,5 ml) a dimethylformamid .(0,05 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla odpařena a destilována . za sníženého tlaku, čímž byla Získána sloučenina uvedená v titulu (7,24 g) .
b) tert.-butyl ester kyseliny trans-4-(4-methylcyklohexyl)4-ΟΧΟ-2-butinové
K suspenzi jodidu měďného (38 mg) a chlorid bis(trifenylfosfinlpalladnatého (II) (38 mg) v benzenu (20 ml) byl přidán tert.-butyl ester kyseliny propionové (3,30 ml) a triethylamin (3,10 ml). Pak byl po kapkách za laboratorní teploty přidán roztok trans-4-methylcyklohexankarbonylchloridu (3,21 g)
170 ·· «
získaného v příkladu 108a) v benzenu -(20 ml) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ochlazena ledem a pak byla přidána destilovaná voda. Směs byla extrahována hexanem, promyta destilovanou vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým, odpařena a čištěna kolonovou, silikagelovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,87 g).
c) tert.-butyl ester kyseliny 2-(trans-4-methylcyklohexylkarbonyl) -1,4-cyklohexaňdien-l-karbox.ylové
K roztoku tert.-butyl esteru kyseliny trans-4-(4-methylcyklohexyl)-4-oxo-2-butinové (3,86 g) získaného v příkladu 10.8b) v toluenu (20 ml) byl přidán 2,6-di-tert. butyl-4-methylfenol (0,05 g) a do reakční směsi byl nabublán l.,3-butadi.en (1,0 g). .Směs byla míchána za zahřívání na teplotu 60 °C po dobu 12 hodin. Do reakční směsi byl opět nabublán 1,3-butadien (1,0 g) a reakční směs byla míchána za zahřívání na teplotu 8.0 ?C po dobu 24 hodin. Reakční směs byla odpařena a čištěna kolonovou, silikagelovou .chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (4,34 g).
d) tert.-butyl ester cis-2-(trans-4-methyleyklohexylkarbonyl) cyklohexankarboxylové kyseliny
K roztoku, tert.-butyl esteru kyseliny 2-(trans-4-methylcyklohexylkarbony-1) -1, 4-cyklohexand'ien- 1-kařboxylové (4,34 g) získanému v příkladu 108c) v ethanolu (14 ml) bylo přidáno 5% palladium na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (0,434 g) a vzniklá směs byla míchána.pod vodíkovou atmosférou při tlaku 101,325 kPa po dobu 8 hodin. Palladium na uhlí bylo odfiltrováno přes sloupeček křémeliny a filtrát byl odpařen a čištěn kolonovou, silikagelovou chromatografii, čímž byi získán tert.-butyl ester 2-(1-hydroxy-l-(trans-4-nethylcyklohexyl)methyl]benzoové kyseliny (1,26 g) a sloučenina uvedená v titulu (2,42 g) .
171 • »
é) _ cis-2-(.trans-4-methylcyklohexylkarbonyl) cyklohexankarboxylová kyselina
Roztok tert.-butyl esteru cis-2- (trans-4-methylc.yklohexylkarbonyl)cyklohexankarboxylové kyseliny (0,623 g) získaného v příkladu 108d) v kyselině mravenčí (5,0 ml) byl míchán za laboratorní teploty po dobu 4 hodin. -Reakční směs byla odpařena .a získaný odparek byl rozpuštěn v diethyletheru. Směs byla promyta destilovanou vodou, vysušena síranem horečnatým·, odpařena a čištěna rekrystalizací z diethyletheru a hexanu, čímž byla získána sloučenina uvedená v .titulu (0,224 g) .
Příklad 109 trans-2-(trans-4-methylcyklohexylkarbonyl)cyklohexankarboxylová kyselina áj tert.-butyl ester trans^Z-(trans-4-methylcykldhexylkarboňyl)cyklohexankarboxylové kyseliny
K roztoku tert.-butyl esteru cis-2-(trans-4-methylcyklohexylkarbonyl)cyklohexankarboxylové kyseliny (0,626 g) získanému v přikladu 108d) v tert .-butanolu (10 ml) byl za laboratorní teploty přidán tert.-butoxid draselný (35 mgj a směs byla míchán po dobu 12 hodin. Pak byl k reakční směsi přidán 10% vodný roztok kyseliny citrónové, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a tert.-butanol byl. odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl- extrahován diethyletherem, promyt vodou, nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušen síranem hořečnatým, odpařen a čištěn kolonovou, silikagělovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,52 6 g).
b) trans-2- (trans-4-methylcyklohexylkarbonyljcyklohexankarboxyiová kyselina
Roztok tert.-butyl esteru trans-2-( traris-4-methylcyklchexylkarbgnyl)cyklohexankarboxylové kyseliny (0,526 g) získaného v příkladu 109a) v kyselině mravenčí (5,0 ml) byl míchán po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a
172 ·« « • · · * · • i » ·· • · · · · * * · · čištěna rěkrystalizací z ethylacetátu a hexanu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,181 g) .
Příklad 110
2-(trans-4-methylcyklohexylkarbonyl)benzoová kyselina a) tert.-butyl ester 2-(trans-4-methylcyklohexylkarbonyl)benzoové kyseliny
K roztoku tert.-butyl esteru 2-[l-hydroxy-l-(trans-4-methylc.ykldhexyl)methyl]benzoové (1,26 g) získaného v příkladu 108d) v dimethylsulfoxidu (5,0 ml) byl přidán triethylamin (2,60 ml) a roztok komplexu pýridin-oxid sírový (1,30 g) v dime.thylsulf.oxidu (5,0 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla postupně promyta 5% vodným roztokem kyseliny citrónové, vyjádřeno v procentech hmotnostních, vodou, vodným roztokem chlornanu sodného a vodou, vysušena síranem hořečnatým, odpařena a čištěna kolonovou, silíkagelovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0, 735 g) .
b) 2-(trans-4-methylcyklohexylkarbonyl)benzoová kyselina Roztok tert.-butyl esteru 2—(trans-i-methyicyklohexylkarbonyl) benzoové kyseliny (0,753 g) získaného v příkladu 110a) v kyselině mravenčí (5,0 ml.) byl míchán po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla- odpařena a promyta hexanem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,480 g) . Příklad 1Ϊ1 trans-2- (zrans-4^niethylcyklohexylkarbonyl) cyklo.propankarboxylová kyselina
a) tert.-butyl ester trans-2-Ctrans-4-méth.y lcyklohex.ylkarbohýl)cyklopropankárboxylově kyseliny
K .roztoku (1 M, 80· ml) diazomethanu v diethyletheru byl po kapkách přidán roztok- trans-4-.methylcyklohexankarbonylchloridu (3,218 g) .získaného v příkladu 108á) v diethyletheru (20 ml) a směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty.
173 « ·
• · •Reakční směs byla odpařena a získaný odparek byl rozpuštěn v tert.-but-yl esteru kyseliny akrylové (30 ml). Roztok byl míchán po dobu 1 hodiny za teploty 120 °C a reakční směs byla čištěna kolonovou, silikagelovou chromatografii, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,850 g).
b) trans-2-{trans-4-methylcýklohexylkarbonyl)cyklopropankarboxylová kyselina
Roztok tert.-butyl esteru trans-2-(trans^4-meťhylcyklohexylkarbonyl) cyklopropankarbo-xylové kyseliny (0, 538 g) získaného v příkladu lila) v kyselině mravenčí (10 ml) byl míchán .po dobu 1 ·hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a čištěna rekrystalizací z diethyletheru a hexanu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,360 g).
.Příklad 112 eis-2-(trans-4-methylcykíohexylkarbonyl)cyklopropankarboxylová kyselina
K roztoku tert.-butyl esteru trans-2-(trans-4-methylcyklohexylkarbonyl)eyklopropankarboxylové kyseliny (0,238 g) získaného v příkladu lila) v methanolu (1Ό ml) byl přidán methoxid sodný (0,103 g) a směs bylá pó dobu 4 hodin zahřívána k varu pod zpětným chladičem a methanol byl odpařen za sníženého tlaku. Získaný odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a byla k němu přidána 1 N kyselina chlorovodíková (5-ml) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným- chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs· byla odpařena a odparek byl rozpuštěn v nasyceném, .vodném roztoku hydrogenuhíičitanu sodného. Vodná vrstva byla promyta diethyletherem a okyselena kyselinou chlorovodíkovou. Směs byla extrahována die-thyl.etherem, odpařena a čištěna rekrystalizací z methanolu a vody, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,170 g).
174 *
Příklad 113 trans-5- (4-methylcyklohexylkarbonyl) -dihydro-2. (3H) -furanon
a) 5-(l-methoxykarbonyl-4-methylcyklohexyl)-5-oxopentanová kyselina
Roztok (1,5 M, 100 ml) díisopropylamidu litného -v cykiohexanu byl po kapkách za teploty -5 °C, .přidán k roztoku methyl esteru 4-methýlcýklohexankárboxylové kyseliny (-22,34 g) získaného v příkladu 65, způsob výroby 5a), v tetrahydrofuranu (40 ml) a získaná -reakční směs byla míchána po dobu 30-minut za teploty 0 °C. Pak byla celá směs po kapkách přidána do roztoku anhydridů kyseliny glutarové (16,32 g) v tetrahydrofuranu (-160 ml) za teploty 5 °C a vzniklá. Směs bylá míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Pak byl do reakční směsi přidán 5% vodný roztok hydrogensíranu draselného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (28,75 g) .
b) trans-5-(4-methylcyklohexyl·) -5-oxopentanová kyselina
5-(l-methoxykarbonyl-4-methylcyklohexyl)-5-oxopentanová kyselina (28,75 gj získaná v příkladu 113a) byla rozpuštěna v roztoku hydroxidu sodného (14,83 gj ve vodě (230 ml), který byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Za chlazení byla přidána koncentrovaná kyselina Chlorovodíková, kterou byla reakční směs okyselena, á směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem Chloridu sodného, vysušena síranem, sodným a odpařena. Odparek byl čištěn rekrystalizací z ethylacetátu a hexanu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (8,88 g.) .
c) 4-brom-5-(trans-4-methylcyklohexyl)-5-oxopentánová kyselina
K roztoku třans-S-(4-methylcyklohexyl)-5-oxopentanové kyseliny (2,0 g) získané v příkladu 113 b) v kyselině octové
175 *« · ·» » φ φφφ* φ φ φ φφφ φ* ·· φ φφ · φφ φ» φφφφ * φφφ φφφ φφφ φφ φ φφφφφ φ* ·· (30 ml) byl přidán bróm (0,483 ml) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,70 g) .
d) trans-5-(4-meťhylcyklohexylkarbony1)-dihydro-2 (3H)furanon
K roztoku 4-brom-5-(trans-4-methylcyklohexyl)-5-oxopéntanové kyseliny (2,70 g) získané v příkladu 113c) v dimethylformamidu (6,0 ml) byl přidán hydrcgeriuhličitan Sodný (1,35 g) a směs byla míchána po ..dobil 2 hodin za laboratorní teploty. Pak byla do reakční směsi přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn rekrystalizaci ž ethylacetátu a hexanu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,28 g).
Vlastnosti sloučenin uvedených- v příkladech provedení vynálezu jsou uvedeny v následujících tabulkách.
* * • ·* • •Φ · · • te Φ ·· φφ
Tabulka 9
176 ·· φ
Př. č. Strukturní vzorec teplota tání hmotnost NMR
1 olej FAB+ 177,0 CDC1·, 300 MHz 2,26 (3H,s), 2,89 {2H,t,J=6,3 Hz), 3,28 (2H, t,.J=6, 3 Hz) , 7,46 (2H,dt,8=1,.5 Hz, 7,0 Hz), 7,56 (lH,m), 7,98 (2H,dd,J=l,5 Hz, 7,0 Hz).
2 o teplota tání 113,9 *C až 117/4 °C FAB+ 299.,0 277,1 242,1 213,1 CDClj 300 MHz ,2,27 (3H,s), 2.,91 !2H,t,J=6,3 Hz), 3,31 (2H,t,J=6,3 Hz), 7,39 až 7,49 (3H,m), 7,63 .(2H, dd, J=l, 5 Hz, 6,7Hz), 7,69 (2H,dd,J~2,0 Hz, '6,6 Hz), 8,06 (2H,dd,J-l,9 Hz, 8,6 Hz).
3 ’ αΛτ teplota tání 88,6 SC až 89,5 °C FAB+ 227,1 CDClj 300 MHz :2,28 (3H,s), 2,94 (2H,t,J=6,4 Hz) , 3,42 (2H,t,J=6,4 Hz), 7,52 až 7,63 (2H,m), 7,88 (2H,dd,J=5,5 Hz, .8,-2 Hz), 7,92 (2H,dd, J=7,2 Hz), 8,03 (1-H, dd, J=l, 8 Hz, 6,9 Hz), 3,51 (lH,s).
4 2)¼ olej FAB+.227,1 CDClj 300 MHz 2,2.9 (3H,s), 2,97 (2H,t, J=6,.O Hz), 3,34 (2H,t,J=6,0 Hz), 7/48 až 7,61 (3H,m), 7,87 (2H,.ďd,J=3,0 Hz, 9,0 Hz), 7,97 (2H,t,J=9/0 Hz), 8,56 (lH,d,J=9,0 Hz).
5' olej FAB+ 183,1 FAB- 180,9 CDClj 300 MHz 1,1-4 až 1,40 (5H,m-)í· 1,63 až 1,67 (lH,m)-, 1,74 až-1,78 (2H,m), 1,84 až 1,88 (2H,m), 2,17 (3H,s), 2,30 až 2,40 ílH,m), 2,65 až 2,71 (4H,m).
6 olej FAB+ 198,7 FAB- 197>3 CDC1., 3Q0 MHz 1,08 (3H,s), 1,23 až 1/56 (8H,m), 1,91 až 1, 97 (2H,m) , 2,18 (3H, s) , 2,’6.3 až 2,68 (2H,m), 2,73 až 2,77 (2H,m).
Ί olej FAB+ 169,1 CDC13 300 MHz 1,52 až 1,89 (8H,m), 2,19 (3H,s), 2,69 až '2,75 (4H,m), 2,9Í (1H,quint.,J-6,0 Hz).
177 * φφ
Tabulka 10
Φ φ φφφ φφφ φφ φ • φ φ φ · φ φ φ ·· φ φ, φφφφ ·, φ φφφ φφ φφ
Př. Č. strukturní vzorec teplota tání hmotnost NMR
8 olej FAB+ 197,1 CDClj 300 MHz 1,42 až 1,63 (8H,m), 1,70 až 1,77 (2H,m) , 1, 83 .až 1,92 (2H,m), 2,19 .(3H,s), 2,52 až 2,60 (lH,m), 2,67 až 2,74 (4H,m).
9 ' olej FAB+ 197,1 FAB- 194,9 CDC1-, 300 MHz 0,84 až 0,96 (2H,m), 1,09 až 1, 33 , 1,64 až 1, 67 !5H,m), 1,76 až 1,87 (lH,m), 2,18 (3H,s), 2,30 (2H,d,J=6,9 Hz), 2,61 až 2’, 70 (4H,m).
ίο olej FAB+ 191,1 FAB- 1.88,8 CĎC1, 300 MHz ' 2,24 (3H,s), 2,47 (3H,s), 2,86 (2H-,t, J=6, 0 Hz), 3,16 :(2H,t,J=6,0 Hz), 7,22 až 7,27 (2H,m), 7,36 (lH,dt,J=l,5 Hz, 6,0' Hz), 7,72 (lH,d,J=9,0 Hz).
11 olej FAB+ 1-91,1 CDClj 300 MHz 2,26.. (3H, s) , 2,41 (3H,s), 2,88 (2H,t, J=6.,0 Hz), 3,27 (2H,t,J=6,0 Hz), 7,31 až 7,39 (2H,m), 7,76 až 7,79 (2H,m).
12 0 olej FAB+ 233,1 FAB- 230,8 CDC1, 300 MHz 1,36 (9H,s), 2,26 (3H,s)., 2,88 (2H,t, J=6,0 Hz), 3,26 . (2H,t,J=6,O Hz), 7,4-8 (2H,dd,J=l,5 Hz, 6,0 Hz), 7,92 ,(2H,d,-J=l, 5 Hz,, .6,0 Hz) .
13 Ó pevná látka teplota tání 63,3 eC’ až .64,0 °C FAB+ 259,1 FAB- 256,9 .CDClj 300 MHz 1,23 až 1,.50 '(:5H,m), '1,75 až 1,89 (5H,m), 2,25 (3H,s), 2,52 až 2,60 (lH,m), 2,88 (2H,t,J=6,3 Hz), 3,25 , (2H-, t, J=6, 3 Hz), 7,29 : (2H,dt,J=8,4Hz, 1,8 Hzj, 7,91 (2H,dt,.0=8,4 Hz, 1,8 Hz) .
,14 olej FAB+ 157,1 CDC1, 300/MHz 0,92 (6H,’d, J=6, 0 Hz) , 2,16 (ÍH,J=6,0 Hz), 2,19 (3H,.s), 2,33 . (2H, d, J=6, 0> Hz), 2,63 až 2,72 (4H.,m) .
178
Φ 9
Tabulka 11 » » w « v » w
-φφφ Φ · • Φ · ·; ·♦· ·
ΦΦΦ Φ ·
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
Př. : Č. Strukturní vzorec teplota tání hmotnost NMR
15 olej FAB+ 197,2 FAB- 194,9 CDCl3 300 MHz 0,89 (3H,d,J=3,0 Hz), 0,88 až 1,01 (2H,m), 1,35 <2H, dq,J=3,0 Hz, 12,0 Hz), 1,28 áž 1,41- ,{lH,m), 1,75 až 1,80 (2H,m), 1,87 až 1,92 (2H,m), 2,18 (3H,s) 2,32 (lH,’tt, J=4,5 H-z, 12,0 Hz), -2.,.67 až 2, 73 (4H,m) .
16'.· olej FAB+ 235, 1 CDGl3 '300 MHz 2,67 až 2,78 (6H,m)·, 1,84 (6H,brs), 2,04 (3H,brs), 2,19(3h,s), 2,63 až 2,69 (2H,m), 2,72 až 2,74 (2H,m).
17 σΟ1^ olej FAB+ 259,1 FAB- 256,9 CDCl3 300 MHz 1,43 až 1,58 (4H,m), 1,98- až 2, 07 (4H,m), 2,19 (3H,s), 2,42 až .2,53 (2H,mj, 2,69 až 2,78 <4H,m), 7,16 až 7,21 (3H,m), 7, 27 až 7, 32 {-2H, m) .
18 0 pevná látka teplota tání •41,9 °C a z 42,-6 °C FAB+ 178,1 CDC1, 300 MHz 2,23 (:3H,s), 2.,87 (2H,t,J=6,0 Hz), 3,49 (2H,t.,J=6,0 Hz), 7,42 až 7,47 (lH,m), 7,81 (ÍH,t, J-6,0 Hz)., 7,99 (lH,d,J=6;0 Hz), 8,65 až 8,68 <lH,m) .
19 0 olej FAB+ 178,1 FAB- 175,7 ČDCI, 300 MHz 2,25 .(3H,šj, 2,91 (-2H,t, J=6,1 Hz) , 3,26 (2H,t,J=6,l Hz), 7,38 až 7,43 (lH,m), 8,23 (ÍH,dt,J=8,0 Hz, 1.7 Hz), 8,77 (lH,dd,J=l,7 Hz, 4.8 Hz), 9,19 (lH,d,J=l,7 Hz).
20 0 .pevná látka teplota tání 54 °C až 57 °C ' FAB+ 207,1 FAB- 204., 6 CDC13 300 MHz 2,22 {1H,t,J=5,6 Hz), 2,25 (3H,s)., 2,88 (2H,t,J=6,3 Hz), 3,25.(2H,t,j=6,3 Hz), 4,75 (2H,d,J=5,6 Hz), 7,43 (2H,d,0=8,3 Hz), 7,94 (2H,dd, J=l,7 Hz,. .6,6 Hz) .
21' 0 |1C)^yXX^''y^ olej FAB+ 221,1 ČDCI, 300 MHz 1,50 (3H,d,J=.6,5 Hz), 1,61 (ΙΗ,ξ), 2,26 (3H,s), 2,88 (2H,t,J=6,3 Hz), 3,26 (2H,t,J=6,3 Hz), 4,96 (lH,brq), 7,46 <2H,d,J=8,3 Hz), 7,96 (2H,d, J=.8,3 Hz) .
»«» • ·
179 ·· ··
Tabulka 12 ♦ · · · ·· ··
Př. č. Strukturní vzorec teplota tání hmotnost NMR
22 HO'''' J olej FAB+ 221,1 CDClj 300 MHz 1,43 (lH,brt), 2,26 (-3H,s.), 2,88 (2H,t,J=6,3 Hz), 2,93 (2H,t, 3=6,3 Hz) , 3,26 (2H,t,J=6,3 Hz), 3, 90 (2H,q,J=6,2 Hz), 7,33 .(2H, dd, 3=1,6 Hz, 8,2 Hž), 7/94 (-2H, dd, 3=1,6 Hz, 8,2 Hz) .
23 Tý -s o 0 pevná látka teplota tání 104,0 “C až. 108,6 ’C FAB+ 233,1 . CDC1, 300- MHz 2,2.6 (3H,s), 2,92 (2H,t,3=6,4hz), 3,32 (2H,t,J=6,4 Hz), 7,37 až 7,48 (2H,rn), 7.,-88 (2H, t, 3=8,-5 Hz), 8,02 (lH,s).
24 ý> .0 0 olej FAB+ 217,2 CBC1, 300 MHz 2,20 (3H,s), 2,74 až 2,81 (:4H,m), 3,12 áž 3,27 (4H,m) , 3,50 (IH/kvint,3=8,6 Hz), 7,12 až 7,22 (4H,m).
25 ,/\ O 0 pevná látka teplota tání 37,6 °C až 41,1 ’C FAB+ 203,1 CDC1, 300 MHz 2,56 (3H,s), 2,88 (2H,t,3=6,3 Hz), 3,26 (2H,ť,J=6,3 Hz), 5,39 • <ÍH,d, J=10,8 Hz), 5,87 (lH,d,3=17,5 Hz), 6,75 (lH,dd,3=10*9 Hz,- 17/6 Hz), 7,48 (2H.,dd, J=l,7 Hz, 8,3 Hz), 7,94 (2H, dd, J=.l, 7 Hz, .-8,3 Hz) .
. 26 0 0 o peyná látka .teplota- tání 45,7 ’C až 4.9,8 C . FAB+ 217,1 CDClj 300 MHz 2,17 (3H,dd, 3=1,4 Hz, 0.,7 Hž)', 2,26 (3H,n), 2,88 (2H,t,3=6,3 Hz), 3,27 (2H,-t, J=6, 3 Hz) , 5,2.0 <lH,brs) 5,47 (lH,brs), 7,53 (2H,dt,3=8/6 Hz', 1,9 Hz), 7,94 (2H,dt, 3=8, 6 Hz,. 1, 9 Hz) .
' 27. L T i Ϊ L 0 o pevná látka teplota tání 198,3 °C až 202,.0 ’C FAB+ 329,1 CDC13 300 MHz 2,28 (3H,s), 2,92 {-2H,.t, 3=6,2 Hz) ,3,32 (2H,t, 3=6,2 Hž), 7,38 (1H,d,3=7,5 Hz), 7,47 (2H,t,J=7,4 Hž), 7,63 až 7,75 (8H,m), 8,07 (2H,d,3=8,3 Hz) .
28 H O Q 0 0 pevná látka teplota tání 50,2 °C až 51,8 ’C FAB+ 205,1 CDClj 300 MHz '2,26 (3H,s), 2,92 (2H,t,J=6,2 Hz), 3,29 (2H,t,J=6,2 Hž)., -7,97 (2H,dd,J=l/7 Hz, 6,6 Hz), 8,12 .(2H,dd, J=l.,7 Hz, 6,6 Hz), 10,10 (1H,S).
• · * ·· ··
180 ·· • ♦ · · ·
Tabulka 13
Př. č. Strukturní vzorec teplota tání hmotnost NMR
29 ho^ r pevná látka teplota tání 177,6 ’C až 1-80,3 ’C FAB+ 221, 1 FAB- 218,9 DMS0-d6 300 MHz 2,16 (3H,s), 2/83 (2H,t,J=6,4 Hz), 3,25 (2H,t,J=6,4 Hz), 8,06 (4H,s), 13/29 (ÍH,s).
30 HOX P 0 j pevná látka teplota tání 97,8 'C až 99,2 ’C FAB+ 193,1 FAB- 190,8 CDClj 300 MHz 2,29 (3H,sj, 2,90 (2H,t,J=6,2 Hz), 3,22 (2H,t,j-6,2 Hz), 6,83 (2H,dd,J=l,9 Hz, 6,8 Hz), 6,99 . (lH,s), 7,82 (2H,dd,J=l,9 Hz, 6,8 Hz).
31 0 X) -0 . jQ pevná látka teplota tání 187,9 eC až 188,4 ’C FAB4- 315,1 CDCl3 300 MHz 3,50 (4H,s), 7,26 až 7,52 {5H,m), 7,56 až 7,72 (5H,m), 8,04 až 8,13 (4-H,m).
32 u p Ό pevná lá.tka teplota tání 94,7 °C až 96,0’C FAB4- 32-1,1 GDClj 300 MHz 1/19 až 1,48 (5H,m), 1,65 až 1,71 (lH,mj, 1,79 až 1, 83 (2H,,m), 1,92 až 1,96 (2H,m), 2,43 až 2,52 (lH,m), 2,92 (2H,t,J=6,3 Hz), 3,30 (2H, t, J=6,3 Hz) , 7,37 až -7,49 (3H,ni), 7/61 až .7./69 (4H,m), 8,06 (2H,d,J=8,3 Hz).
33 L 0 r^X' j. í O ro pevná látka teplota tání •100,5 ’C až 101,2 °C FAB+ 329,0 CDC1, .300 MHz 2,94 (-2H, t;,· j=6, 3 Hz) , 3,31 <2H> t,J=6,3 Hz), 3, 86 , (2H, s)., 7,26až 7,51 (4H,m), 7,63 až 7,71 (3H,m), 8,05 (2H,d,J=8,3 Hz).
34 0 pP :O 0 pevná látka teplota tání 71,8 ’C až 74,2 ’C FAB+ 2-81, 1 FAB- 278,9 CDC1, 300 MHz 0/95 (3H,t,J-6,0 Hz), 1,67 (2H,sext.,J=6,0 Hz), 2,52 (-2H, t, J=6,.O Hz), 2,87 (2H,t,J=6,,fl Hz), 3,31 „(2H,t,J=6,0 Hz), 7,39 až 7, 4 9 (3H,m) , 7,61 až 7,69 f4H,ra) , 8,05 (2H,d,J=9, 0 Hz).
35 0 jP^OMc. olej FAB+ 207,1 CDC1, 300 MHz 2-,84 (2H, t,'J=6/0 Hz) , 3,32 (2H,t,J=6,0 Hz), 3,44 (3H,s), 4,13 (2H,.s), 7,43 ,{2H,t, J~6, 0:Hz) ·, 7,52 až 7,56 (lH,m), 7,95 (2H,d/J=6,0 Hz). '
φ φ
181
Tabulka 14
Př.
č.
Strukturní vzorec teplota tání hmotnost • φ • φ φ φφφ ·· φ
φ φ φφ «φφ * · φ φ ·
4« Φ·
NMR
olej teplota varu 230 C při tlaku 117 Pa FAB+ 251,2 FAB- 24.8,9
CDC13 300 MHz
1,16 až 1,43 {l0H,.m), 1,62 až 1,89 ίΙΟΗ,ην), 2,33 až 2,42 2,70 (4H,s).
olej teplota varu 210 'C při tlaku 10 Pa
FAB+ 279,2 FAB- 276,8
CDClj 3Ό0 MHz 1,13 (6H,s), 1,25 až-1,60 (6H,m), 1,95 až 2,05 (4H,m), 2,75 (4H,s).
pevná látkateplota tání 107,4 ’C až 112,7 °C FAB+ 251,1 FAB- 249,3
CD'C13 300 MHz 2,29 (3H,s), 6,56 (111,8,3=12,0 Hz), 6,89 (1H,d,3=11,9), 7,38 áž 7,49 (3H,m), 7,61 (2H,d,J=6,9 Hz), 7,68 {-2H,d, 3=8,5 Hz), 8,00 (2H,d,.3=8., 5 Hz).
olej
FAB+ 181 o-l ej
,1
CDC1, 300 MHz 1,18 až 1,44 (5H,m), 1,66 až 1,69 (lH,m), 1,78 až 1,81 :(2H,m), 1,91 až 1,93 (2H,m)., 2,28 (3H,s), 2,42 až 2,53 (lH,m),. 6, 30 ílH,d, J=ll, 9 Hz)., 6,41 (lH,d,3=12,0 Hz) .'
CDC.1·, 300 MHz
FAB+ 195,1 pevná látka teplota tání 102,0 ’C až 104,1 ’C FAB+ 251,1 FAB- 249,5 pevná látka teplota tání 120,2 °C až 123,2 “C FAB+ 295,1 FAB- 292,9
1,13 (3H,s), 1,32 až 1,58 <8H,-m), 1, 90 až 1.,97 (2H,m) , 2,30 (3H,s), 6,33 (lH,d,J=12,0 Hz), 6,59 (lH,d,3=12,0 Hz).
CDClj '300 MHz 2,45 (3H,s·), 7,12 (lH,d,J=15,8 Hz), 7,39 až 7.,52 (3H,m), 7,63 (2H,dd, J=l, 6 Hž, 8,5 Hz), 7,73 (lH,d,3=15,7 Hz) 7,74- (2H,.d, J=8,4 Hz), 8,07 (2)1,8,3=8,5 Hz).
CDClj 300-MHz 2,37 (6H,sj, 3,63 (2H,d,3=6,9 Hž), 4,42 (lH,t,3=6,9 Hz), 7,38 až -7,53 (3H,m), 7,64 (2H,d,3=8,5 Hz), 7,70 (2H,d, J-8,6 Hz), 8,05 (2H,d,3=8,6 Hz).
fcfcfc • ·
Tabulka 15
182 *· • · ·· « · ··· a fc * ··· • fc «
Př.' č. Strukturní vzorec teplota tání hmotnost NMR
43 pevná látka teplota tání 108,5 ’C až 109,0 eC FAB+ 309 CDC1-, 300 MHz 1,57 (3H,s), 2,24 <6H,s), 3,73 (2H,s), 7,38 až 7,50'(3H,m), 7,63 (2H,d,J=6,9 Hz), 7,70 (2H,d,J=8,4 Hz), 8,04 (2H,d,J=8,4 Hz).
44. olej FAB+ 239,1 CĎeij 300 MHz •1,10 ;3H,S) , 1,30 až 1,63 (8H,m), 1,.92 až 1,98 (2H,;m) , 2,28 (6H,s), 3,08 (2H,d,J=?,'0 Hz), 4,19 (2H,t,J=7,0 Hz).
45 pevná látka teplota tání 130,8 ‘C až 134,7 ’C FAB+ 293,1 FÁB- 291,8 CDČlj 300 MHz 2,47 (3H,s), 2,49 (3H,s), 7,40 až 7,52 (3H,m), 7,61 až 7,65 (3H,m), .7/74 (2H,d,J=8., 2 Hz), 8,05 (2H,d,J=8,3 Hz).
46; 0 pevná látka teplota tání 119,0 SC FAB+ 179,1 DMSO-d( 300 MHz 2,57 (2H,t,J=6, 0 Hz), 3,26 (2H,t,J=6,0 Hz), 7,50 až 7,55 (2H,m), 7,61 až 7,67 (lH,m), 7,95 až 7,99 (2H,m) , 12,11 {lH,.brs.) .
47 ' 0 pevná látka teplota tání 182,5 ’C až 183,6 °C FAB+ 255,1 FAB- 252,9 DMSO-dg. 300 MHz 2, 61 (2Ii,t, J=6,3 Hz), 3,29 (2H, t, J=6,3-Hz), 7-,40 áž 7,54 (3H,m), 7,75 <2H,dd,J=l, 5 Hž, 8,1 Hz), 7,.84 (2H,d,J=9,6 Hz), 8,07 (211, d, J-8,4 Hz).
48- 0 pevná látka teplota tání 215,0 °C FAB+ 266,9 DMSO-dĚ 300 MHz 2,61 (2H, t, J=6,3 Hz),3,31 (2B, t,J=6, 3 Hz), 4,02 (2H,s), 7,38 až 7,42 (2H,m), 7,65 (lE,d,J=6,3 Hz), 8,00 až 8,04 :(3H,m), 8,20 (lH,s), 12,13(lH,brs).
49 0 . pevná látka teplota tání 129,4 °C až 130,1 °C FAB.+ 208,.9 FAB- 206,8 DMSO-d6 300- MHz 2,57 (2H,t, J=6,'3 Hz) , 3,23 (2H,t,J=6,3 Hz), 4,58 (2H,d,J=5,5 Hz) , 5,34 (1H,t,J=5,5 Hz), 7,46 (2H,d,J=8,3 Hz), 7)94 (2H,d,J=8,3 Hz), 12,10 (lH,břs).
• · «
flfl • •fl flfl
Tabulka 16
183 • « i ·· • fl flfl· · · fl · · *
Př. c. Strukturní vzorec teplota tání hmotnost NMR
50 0 0 OH 0 pevná látka teplota tání 93,3 ’C až '95,9 °C FAB+ 177,1 FAB- 17 4,-9 DMSO-d6 300 MHz 6,67 (lH,d,J=15,0 Hz), 7,54 až 7,59 (2H,m), 7,69 až 7,72 (lH,m), 7,87 (lH,d,J=15,0 Hz), 8,02 (2H,d,J=6,0 Hz), 13,15 (lH,brs).
51 jTI X Q | ^^,01 f pevná látka teplota tání 182,2 ŮC až -185,7 ’C(rozkl.) FAB+ 269,1 FAB- -267,1 DMSO-d6 300 MHz 2,36 (3H, s>, 2,60 (2H, t, J=6, 4 Hz) 3^28 (2H,t,J=6,4 Hz), 7,32 . {•2H,d,J—8,1 Hz), 7,65 (2H,d,J=8,1 Hz) , 7,81 <2H,d,J=8,4 Hz·)., 8,05 (2H, d,J=8,4 Hz), 12,12 (lH,brs)·.
52 ΥΊ X 0 1 χ\^0Η ! pevná' látká teplota tání 161,5 °C až 163,7 *C FAB+ 268,9 FAB- 267,0 DMS0-d6 300 MHz 2,40 (3H,s), 2,60 (2Ή,t,J=6>5 Hz), 3,28 (2H,t,J=6/5 Hz), 7,25 (1Ή, d, J=7,5 Hz) , 7,39 '. (lH,t,J=7,5 Hz), 7,53 až 7,57 (2H,m), 7,82 (2H,d,J=8,4 Hz), 8,06 (2H,d,J=8,4 Hz).
53 u o 0 /\,OH 0 pevná látká teplota tání . 130,6 ’C až 131,3 °C ' FAB+ 269,0 FAB- 267,1 DMSO-dé 300 MHz 2,23 (3H,s), 2,60 (2H, t, J-6, 4 Hz}·,, 3/29 (2H,t,J=6, 4 Hz), 7,21 až 7,35 (4H,m), 7,50 (2H,d,J=8,4 Hz) , 8,00 (2H,d,J=8,4 Hz), 12,14 (lH,brs).
54 . OH u o .0 ,λΌΗ .0 pevná látka teplota tání 156; 7 ’C až ' 161,0 °C FAB+ 271,1 FAB- 269,1 DMSO-ti,. 300 MHz 2,60 (2H,t,J=6,2 Hz), 3,27 ' . (2H,t,J=6,2 Hz), .6,90 až 6,99 (2H,m), 7,18 až 7,27 (lH,m), 7,32; {2H,dd,J=l, 4 Hz, 7,6 Hž), 7,71 (2H,d,.J=8,3 Hz), 8,00 (2H,d,J=8,3 Hz)i 9,70 (lH,s), 12,14 (lH,brs).
55 : rjy .,/\z jí 0 j 0 pevná látka teplota tání 184,,3 °C až 187/6 °C FABi 271,1 FAB- 269/0 DMSO-d6 300 MHz 2,59 (2H,t,J=6,2 Hz), 3,27 (2H,t,J=6,2 Hz), 6,82 (1H,d,J=7,5 Hz), 7,08 <lH,s)', 7,14 (lH,d,J=7,5 Hz), 7,29 (1H,t,J=7,8 Hz), 7,75 (2H,d, J=8,1 Hz) ,.- 8,04 (2H,d,J=7,8 Hz), 9,60 (lH,brs).
56 J 0 J ^VOH 0 pevná látka teplota tání 231,0 eC až 233,0 °C FAB- 269,.0 DMSO-dfi 300 MHz 2,58 (ZH,t,J=6;2 Hz), 3,25 (2H, t,J=6,2 Hz) , 6,87 (2H,d,J=8,4 Hz), 7,59 (2H,d,J=8,7 Hz) , 7, 73 (2H,d,J=8,4 Hz), 8,00 (2H,d,J=8,7 Hz), 9,70 (lH-,s), 12,11 (lH,s).
* · φ φ φ · φ φ φ φ φ
Tabulka 17 φφφφ
184
Přel·. Strukturní vzorec teplota tání hmotnost NMR
57 o pevná látka teplota tání 208,0 ’C až 209,0 ’C FAB+ 260 , 9 DMSO-d6 300 MHz 2,59 (2H,t,J=6,3 Hz), 3,27 (2H,t,J=6,3 Hz), 7,65 až 7,73 (2H,m), 7,78 (2H,d,J=8,4 Hz), 8,01 (2H,d,J=8,4 Hz), 8,08 (lH,t, J=l,4 Hz), 12,11 (lH,br,s).
58 0 teplota tání 73,8 °C až 74,9 °C FAB4 185,1 FAB- 182,8 CDClj 300 MHz 1.,17 až 1,43 (5H,m), 1,64 až 1,69 (lH,m), 1,77 až 1,88 (4H,m), 2,31 až 2,40 (lH,m), 2,62 (2H,t,J=6,2 Hz), 2,75 (2H,t,.J=6, 2 Hz).
59 o olej FAB+ 199,1 FAB- 193,7 CDG13 300 MHz 1,18 až 1,42 (5H,m), 1,66 až 1,68 ίΐΗ,ηι), 1,77. až 1,89 (4H-,m), 2,38 (1H, dt, J=3,0 Hz, 12,0 Hz), 2,58 (2H,t,J=6,8 Hz), 2,76 (2H,t, J=6,8 Hz) , 3,67 (3H, sj.
60- Ch CJMc .0 ¥¥J¥x°Me Olej FAB+ 271,1 CDC1, 300 MHz 1,03 (3H>s), 1,25 až 1,61 (8H,mj, 1,93 až 1,98 (2H,ni), 3,12 (2H,d,J=7,1 Hz), 3,74 (6H,s), 3,90 (lH, t,J=7,2 Hz) .
61 0 Χ^χχΧΗ teplota tání 66,8 C až 67,2 ’C FAB+ 199,1 FAB- 196,9 CĎC1, 300 MHz 1,10. (3H,s), 1,26 až 1,41 (8H,m), 1,93 až 2,00 (2H,m), 2,62 (2H,d,J=6,0 Hz), 2,81 (2-H,t,J=6,0 Hz) .
62 0 X\X\/0Me O olej CDClj 3.00 MHz 1,11 (3H,s), 1,29 až 1,60 (8H,m), 1,94 až 2,00 (2H,m), 2,58 (2H,t,J=6,5 Hz), 2,81 '(2H,t,J=6,5 Hz), 3,68 (3H,s).
63 Os. / 0 *^X χζ>Χ.ΟΜε 0 olej FAB+ 255,3 CDGij 300 MHz 1,11 (3H,S)-, 1,26 až 1,59 (8H,m), 1,93 až 1,98 (2H,m), 2,3.7 <3H,s), 3,00 ,(1H, dd, J=5, 6 Hz, 18,4 Hz), 3,23 (lH,dd,J=8,3 Hz, 18,4 Hz), 3,74 (3H,.s), 4,04 (lH,ď'd,J=5,6 Hž, 8,3 Hz).
185
Tabulka 18
0 · i 0 00
0 0 0 000 0 · • 0 0 · 0 0
000 »0 00 ··
Př. č. Strukturní vzorec teplota tání hmotnost NMR
64 c Λύ· olej FAB+ 198,9 FAB- 197,1 DMSO-d6 300 MHz 1,43 až 1,82 (2H,m), 2,38 (2H,t,J=6,4 Hz), 2,53 až 2,62 (lH,m), 2,68 (2H,t,J=6,4 Hz), 12,03 (lH,brs).
65 c ?°^ΎΟΗ pevná látka teplota tání 97,2 *C až CDC13 '300 MHz 0,89 (3H,d/J=6,5 Hz), 0,88 až 1,02 (2H,m), 1,36
) 0 98,8 ’C FAB+ 199,0 FAB- 197,1 (2H,dq,J=3,3 Hz, 12,7 Hz)·, 1,26 až 1,43 (IR,mi) , 1,78 í2H,dd,J=3,3 Hz, 13,5 Hz), 1,89 (2H,m), 2,31 (lH,tt,J=3,3 Hz, 1-2,7 Hž), 2,62 (2H,t,J=6,3 Hz), 2,76 (2H, t, J=6, 3 Hz) .
66 0 pevná látka teplota tání CDjOD 300 MHz 1,98 (1H,dq,J=4,5 Hz, 12,9 Hz),
109,0 ’C až .2,20 áž 2,29 (lH,ra), 2,47
u xJ O 110,0 °c FAB+ 204,9 (lH,dd,J=6,6 Hz, 16,2 Hz), 2,8.6 (lR,dd,J=6,0 Hz, 16,5 Hz), 2,94 až 3,17 <3H,m), 7,29- až 7,32 (2H>m), 7,50 (lH,dt,J=l,5 Hz, 7,5 Hz), 7,93 (lR,dd,J=l,5 Hz, 8,4 Hz).
67 0,^ JJMc teplota tání CDClj 300 MHz
0 54,4 *C až 55,4 °C FAB+'271,1 FAB- 268,8 0,86 až 0,99 (2H,m), 1,07 až 1,35 C4H,m), 1,66 až 1,91 (5H,m), 2,33 (2H,d,J=6,0 Hz), 3,03 (2H,d,J=6,0 Hz), 3,75 (6H,s), 3,89 (lH,t,J=6,0 Hz).
68 Ct .OH o γ teplota tání 164,0 °C až DMSO~d{ 300 MHz 3,52 (2H,d,J=6,0 Hz) , 3,76
166,0 ’C (rozkl.) (lH,t,J=6;0 Hz), 7,50 až'7,55
i 0 /\ 0 FAB+ 223,0 (2tt,m), 7,62 až 7,85 (lH,m), 7,99 (2H,d,J=9,0 Hz) , 12,80 (lH,brs).
69 ύχ,ϋΐ; γΑυη pevná látka teplota tání 179,4 °C až DMSQ-dj 300 MHz 3,57 (2H,d,J=7,5 Hz), 3,80 (lH,t,J=7,5 Ήζ), 7,41 až 7,54
YJI o 180,.4 ’C (rozkl.) (3H,.m), 7,77 (2H,d,J=6,0 Hz),
u FAB+ 299,0 FAB- 297,0 7,85 (2H, d, J=9, 0 -Hz) , 8, 09 (2H,d,J=9,0 Hz), 12,86 (lH,brs).
70 O..OII ř^iAr01’ pevná látka teplota tání 191,0 ’C DMSO'-dc 300 MHz 1,47 (3H;s), 3,64 (2H,s), 7,44 až 7,54 (3H,m), 7,75
yji ° FAB+ 313,0 (2H,d,J=7,2 Hz), 7,83 (2H,d, J=8,4 Hz) , 8,04 (2H,d,J=8,l Hz).
186 • · • ··
Tabulka 19 • φ · φφφφ * φ · φ φφ φ ·
Př. Č . Strukturní vzorec teplota tání hmotnost NMR
71 0 olej FAB+ 193,1 CDClj 300 MHz 1,23 (3H,d,J-6,0 Hz), 2,49 (lH,dd,J=4,5 HZ, 18,0 Hz), 3,00 (1H,dd,J=9,0 Hz, 18,0 Hz), 3,91 (1H, ddq,J=4,5 Hz, 9,0 Hz, 6,0 Hz), 7,44 až 7,49 (2H,m), 7,54 až 7,59 (lH,m),7,97 (2H,d,J=9,0 Hz).
72 o , pevná látka teplota tání 144,0 °G až 145,0 C FAB+ 193,1 CDC1, 300 MHz 1,31 (3H,d,J=7,l Hz), 3,04 (1H, dd, 0=5,5 Hz, 17,5 Hz), 3,15 (lH,ddq,J=5/5 Hz, 7,4 Hz, 7,1 Hz), 3,46 (lH,dd, J.=7,4 Hz, 17,5 Hz), 7,42 až 7,47 (2H,m), 7,53 až 7,58 (lH,m), 7,95 (2H,dd, J=l,5 Hz, 7,1 Hz).
73 pevná laťka teplota tání 151,5 C až 153/2 °e FAB+ 255, 1 FAB- 252,9 DMSO-d6 300 MHz 3,30 (lH,dd,J=3,7 Hz, ίβ,ΟΗζ), 3,89 (lH,dd,J=12,0 Hz, 18/0 Hz),. 4·, 11 (lH,m), 7,26 až 7,43 (4H,m), 7,52 (2H,t,J=7,7·Hz), 7,-63 áž 7,69 (lH,m)., 8,01 (2H,dd,J=l/3 Hz, 7,2 Hz), 12,36 (lH,brs).
74 : Q0Sf -pevná látka teplota tání 162,6 “C až 166,2 ’C FAB+ 229,0 DMSO-d6· 300 MHz 2,65 (2H,t,J=6,3 Hz), 3,41 (2H,t,J=6‘, 3 Hz.),. 7,61 áž 7,70 (2H,m), 7,98 až 8,05 {3H,m), 8,16 (2H,d/J=7/5 Hz), 8,72 (lH,s), 12-, 15 (lH/brs).
75 0 pevná látka teplota tání 139,7 °C až 143,6 °G FAB+ 219,0 FAB- 217,0 DMSO-de 300 MHz 2/45 (2H,t, J=6, 4 Hz), 2,78 (2H/t, J=6, 4 Hz) , 3,11 (2H,d/J=8,3 Hz), 3/52 (1H,quint,J=8,3 Hz), 7,12 <2H,dd,J=3,3 Hz, 5,5 Hz), 7,20 (2H,dd,J=3,3 Hz, 5,5 Hz), 12-,08 (1H,brs) .
76 ° Ξ QrVSf0H pevná látka teplota tání 146,2 °C áž 149,7 °C FAB+ 207,0 FAB- 203,0 DMŠO-de 300 MHz 1/06 (3H,d,0=7,1 HZ)·, 1,15' (3H,d,J=7,3 Hz), 2,73 (lH,dq,J=8'/7 Hz, 7,2 HZ), 3,74 (lH,.dq., J=8, 6 Hz, 7,2 Hz), 7,53 (2H,t,J='7,4 Hz)., 7,62 až 7/68 (lH,m), 7,97 (2H,d,J=7,3 Hz).
i
187
Tabulka 20 ·· *
Př.. č. Strukturní vzorec teplota tání hmotnost NMR
77 0 COOH pevná látka DMSO-d6 300 MHz
Γ.Η teplota tání 1,20 až 1,46 1,60 až
135,2 °C až 1,88 (4H,m), 2,00 až 2,12
ií H 139,2 °C (lH,m),2,65 až 2,73 (lH,m), 3,91
Π- FAB+ 233,0 (lH,q,J=4,8 Hz), 7,50 (2H,t,J=7,4 Hz), 7,57 až 7,62 (lH,m), 7,87 (2H,d,J=7,l Hz), 11,99 (lH/brs).
: 78 0 COOH LH pevná látka CDClj 300 MHz
teplota tání 1,64 až 2,28 ’ (6H,m) , 3,06-
132,0 ’C až |lH,q,J=8,.2 Hž),, 4,08 až 4,17
Th 136,1 ’C (lH-,m), 7,44 (2H, t, J=7,4 Hz),
FAB+ 218/9 7,51 až 7,56 (ΙΗ,η), 7,92
FAB- 217,0 (2H,d,J=7,2 Hz), 12., 16 . (lH,brs) . .
79' 0 pevná látka DMSO-d,, 300 MHz
_ XOH teplota tání 2,48 (2H, dd,J=5,5 Hz, 21,8 Hz),
L T 146,3 ’C až 2,71 (2H,dd,J=7,6 Hz, 21,-8 Hz),
Hr \»OH 14.8,1 °C 4,16 (lH,m), 7,42 až 7,58
FAB+ 312,8 (3H,m), 7,74 (2H,dd,J=l,5 Hz,
FAB- 312,8 8,6 Hz), 7,85 (2H,d,J=8,3 Hz), 8,04 (2H,d,J=8,3 Hz), 12,33 . (2H,s).
80 0 teplota taní CDCl, 300 MHz
h 81,7 ’C až 2,11 (3H,s), 4,77
Az·. 83,'3 “C (rozkl.) (2H,d,J=6,0 Hz), 6,58 (lH,brs),
Γ T FAB+ 178,2 7,51 (2H,dt,J=l,2 Hz, 6,9 Hz),
H- 0 FAB- 175,8 7,61 až 7,66 (lH,m), 7,99 (2H,dd,J=6,9-Hz, 1,5 Hž).
· ♦
4 9 ·
188
Tabulka 21 «4
Pf. č. Strukturní vzorec teplota tání hmotnost NMR
81 A- A 0 / 0 Ό olej FAB+ 190,9 FAB- 189,0 CDC13 300 MHz 2,80 (lH,dd,J=17,8 Hz, 9,4 Hz), '3,02 (1H, dd, J=17,8 Hz, 7,5 Hz), 4,38 (1H,ddd,J=9,4 Hz, 7/5 Hz, 6,7 Hz), 4,48 {lH,dd,J=9,l Hz, 6,7 Hz), 4,63 (lH>dd,J=9,l Hz, 0., 3 Hz), 7/46 až 7,58 (2H,m),, 7,59 až 7,68 (lH.,m), 7,85 až .7,98 (2H,m).
82· 0 X) 0 j 0 pevná látka teplota tání 128,8 °C až 131,2 ’C FAB+ 266/8 CDČ13 300 MHz 2,83 (1H,dd,J=17,8 Hž, ‘9,3 Hz), 3,05 (lH,dd, 0=17,8 Hz, 7,7.Hz), 4,41 (1H,ddd,0=9,3 Hz, 7,2 Hz, 6,8 Hz), 4,52 (lH,dd,.J=9,1 Hz, 6,8 Hz), 4,65 (lH,dd,0=9,1 Hz, 0,3 Hz)', 7,39 až 7,53 (3H,m), 7,5-7 až 7,68 (2H,m), 7,69 až 7,79 (2H,m)·, 7,96 až'8,08 •2H,m)..
83 0 i 0 η \^o pevná látka teplota tání 121,2 °C až 123,3 °C FAB+ 280,9 CDC1, 300 MHz 1,72 (3H,&), 2,73 (ÍH,4,0=17/6 Hž), 3,25 (lH,d,0=17,6 Hz?, .4,39 (lH,d,.J=9/5 Hz), 4,77 ( IH/d, 0=9, 5 Hz), 7,37 až 7,57 3H,m) , 7,59 až 7,68 (2H;m) , 7,68. až 7,75 (2H,m), 7,86 až 7,95 (2H,m).
84 ' A^ A/ 0 J) p° olej FAB+ 189,0 CDClj 300 MHz 2,12 až 2,49 (4H,m), 2,45 (lH,dd, 0=17,7 Hz, 7,5 Hž), 2,71 (lH,dd,.J=17,-7 Hz, 7,5 Hz), 4,13 ' ;(1H,kvintet, J=7,’5 Hz), 7,45 až 7,5.6 7,95 až 8,04 (2H,m).
85 A^ A 0 ip olej FAB+ 203,0 CDC1, 300 MHz 1,57 (3H,s), 2,10 až 2.,23 (IH,m), 2,31 až 2/42 (2H,ni) , 2/36 (lH,d,0=18,1 Hz), 2,53 až 2,6? (IH/m), 2,95 (lH,d,J=18,l Hz), 7,39 až 7,50 (2H,m), 7,50 až 7,60 (ΙΗ,ιίι)-, 7,80 až 7,89 (2H,m).
86 0 A 0 pevná látka teplota tání 61,3 eC až 64,9 °C FABH- 278,9 ,CDC13 300 MHz 1,61 (3H,s), 2,12 až 2;46 (lH,m), 2/35 až 2,46 (1·Η,:η) , 2,35 až 2,46 (2H,m), 2,40 (lH,d,0=18,2 Hz), 3,00 (1H,d,0=18,2 Hz), 7,33 až 7,52 (3H.,m) , 7,55 áž 7,73 (4H,m) , 7,90 až 7,99 (2H,m).
Tabulka 22
I · ·
189 ·* · ··· «· •
» · *· ·»· · 4 • · « ·· ·* ·»·
Př. č. Strukturní vzorec teplota tání hmotnost NMR
87 n<\^. 0 íl V=o pevná látka teplota tání 76,3 eC až 78,0 ’C FAB+ 220,8 FAB- 219,2 CDClj 300 MHz 2,01 (lH,brs), 2,79 {lH,dd/J=17,8 Hz, 9,5 Hz), 3,00 (lH,dd,J=17,8 Hz, 7,4 Hz.), 4,37 (lH, ddd, J=9,5 Hz, 7,4 Hz, 6,7 Hz), 4,49 (1H, dd·, J=9,1 Hz, 6,7 Hz), 4,62 (lH,dd,J=9,l Hz, 0,3 Hz), 4,81 (2H,brs), 7,52 (lH-,d, J=8, 6 Hz), 7,92 (2H,d, J--8,6 Hz) .
88 ; no^. 0 S=o. olej FAB+ 232,9 FAB- 231,1 CDCl3 '300 MHz 1,57 (3H,s), 1,88 (1H, t,· J=5, 8 Hz), 2,09 až 2,25 UH,.m) , 2,29 až 2,46 (2H,m) , 2,35- (lH,d,J=17,6 Hz), 2,50 až 2,78 (lH,m), 2,95 (lH,d,J=17,6 Hz), 4,77 (2H,d,J=5,8 Hz), 7,45 (2H,d,J=8,4 Hz), 7,85 (2H,d,J=8,4 Hžj .
89 X, 0 f . .0 =0 olej FAB+ 190,9 CDClj 300 MHz 2,42 až :2, 70 (4H,m) , 5, 73 až 5,85 (lH,m), 7,45 až 7,58 (2Ή,κί), 7,58. až 7,70 (lH,m) , 7,92 'až' 8,05 (2H,m) .
90 o 0 Jrí ^.0, pevná látka teplota tání 17.6,1 “C až 177,3 ”C FAB+ 266,9 CDClj 300 MHz 2,42 až 2,72 ('4H,m) , 5,75 až .5, 90 (lH,m) , 7,35 až 7,55 (3H,m), 7,59 až 7,67 (2H,.m)·, 7,69. až 7,80 (2H,m) , 8,01 až. 8,10 (211,m).
91 HO -X/ 0 ^0 ý=° pevná látka teplota tání 105,1 ‘C až 108,9 °C FAB+ 220,9 CDC1, 300 MHZ 1,97 (lH,brs), 2,38 až 2,.73 (4H,m), 4,81 (2H,brs), 5,72 až 5,88 (lH,m), 7,51 (2H,d, J=8,4 Hz), 7,98 (2H,d, J=8, 4 Hz.) .
92 HO<> 2^/ o 14 „0 y=o olej FAB+ 234·, 9 CDClj 300 MHz 1,78 (3H,s), 1/94 (lH,brs), 2,16 (lH,ddď,3=13,1 Hz, 93 Hz, 8,0 Hz), 2-, 51 (TH,ddd, J=17, 9 Hz, 9, 4 Hz, 8/0 Hz), 2,59 (lH,ddd, j=17, '9 Hz, 9,4 Hz, 5,7 Hž), 3,00 (lH,dďd, J-Í3,1 Hz,. 9,4-Hz, 5,9 Hz), 4,77 (IH/brs), 7/4.6 (2H,d,J=8,4 Hz), 8,11 (2H,d,J=8,4 Hz).
* ·
Tabulka 23
190 • · · · o · · * • · · · · » · · ·· ··
Př.
č.
Strukturní vzorec teplota tání hmotnost
NMR
krystalická [a]D= -99,4° (c=2,02 CHC1J teplota tání 154,5 'c až 155,3 -C FAB+ 281,0
CDC1, 300 MHz 1,81 <3H,s), 2,18 (ÍH,ddd,J=13,l Hz, 9,4 Hz, 8,0 Hz),· 2,54 JIH,ddd,0=15,3 Hz, 9,4 Hz,
8,1 Hz), 2,61 (ÍH,ddd,8=15,3 Hz,
9,4 Hz, 5,8 Hz), 3, 04 (!H,.ddd, 8=13,1 Hz, 9,4 Hz, .5,9 Hz), 7,37 až 7,54 (3H,m), 7,59 až 7,67 (2H.,rt) 7,67 až 7,74. (2H,-m) '8,16 až 8,25 (2H,m).
9-4·
krystalická [a]D= +99,-4° (e=L,510 CHGlj) teplota tání T53,0 “C až 154,0 °C FAB+ 280,9
CDClj 300 MHz 1,81 (3H,s), 2,18 (ÍH, c.ďd·, J=13,l Hz, 9, 4 -Hz, 8,0 Hz)/ .2,54 ( ÍH, ddd, 8=1-5, 3 Hz, 9,4 Hz,
8,1 Hz), 2,61 (ÍH,'ddd,8=15,3 Hz,
9,4.Hz, 5,8 Hz), 3,04 {lH,ddd,8=13,1 Hz, 9,4 Hz:, 5,9 Hz];' 7,37 až 7,54 (3H,m)., 7,59 až 7,67 ' '(2H,mj 7,67 až 7,74 (2H,m) 8,16 až 8,25 (2H,m).
95'
krystalická fa] D=
FAB+ 189,9
CĎC1, 300 MHz
2,11 až 2,24 2,38 (lH,čld, 8=17,7 Hz, 6,5 Hz), 2,47 (lH,dd,8=17/7 Hz, 6,5 Hz), 2,58 až 2,74· (lH-,'m), 5,14 (1H, dd, 8=9,0 Hz, 5,9 Hz), 5,98 (lH,brs), 7,47-až 7,57 í2H,m), 7,59 až 7,69 (lH,m), 7,89 až 7/98 (2H,m) .
krystalická (a]D= -79,9’ (c=l,02 ČHC1J -FAB+ 189,9 FAB- 187,9
CDClj 300 MHz 2,11 až 2,24 (ÍH,dd,1=17,7 (ÍH,dď,8=17,7 2,74 (lH,m),
5,9 Hž) , 5,98 7·, 57 (2H,m), 7,89 až 7,98 (lH,m)., 2,38
Hz, 6/5 Hz), 2, 47 Hz, 6,5 Hz), 2,58 až 5,14 (lH,dd, 8=9,0 Hz, (ÍH,brs)·, 7,47 až 7/59 až 7,69 (lH,m), (2H,m) .
97.
pevná látka FAB+ 189/9 FAB- 187,9
CDC1-, 300 MHz 2,11 až 2,24 (ÍH,dd,8=17,7 .(1H, dd, J=17,7 2,74 .(ΙΗ,πί), •5,9 Hz) , 5,98 7/57 (2H,m), · 7,89 až 7,98 (ΙΗ,ιπ), 2,38
Hz, 6/5 Hz), 2,47 Hz, 6,5 Hž) , 2,-58 až 5,14 (lH-,dd, 8=9-, 0 Hz, (1-H,brs), 7/47 až 7,59 až 7,69 ( ΙΗ,ιπ) , (2H,m).
krystalická fa] p= teplota tání
172,3 °C až 175,2 ’C (rozkl.)
FAB+ 266,0
DMSO-dt 300 MHz 2,12 až 2,28 (ΙΗ,-πν), 2,39 (ÍH,dd,8=17,1 Hz, 6,5 Hz), 2,4:8 (lH,dd,J=17,7 Hz, 7,4 Hz), 2,63 až
2,77 (lH,m), 5,17 (lH,dd;J=8,9 Hz,
5,9 Hz), 5,97 (lH,brs), 7,38 až
7,53 (3H,m), 7,59 až 7,68 (2H,m),
7,69 až 7,78 (2H,m), 7,94 až 8,07 ·
0
191 • 0
Tabulka 24 · 0 0 ♦ 000 0 * 0 · · 0 ·
000 ·» · · «·
Př.· č. Strukturní vzorec teplota tání hmotnost NMR
99 0 krystalická (a]D= -76,7° (c=l,00 MeOH) teplota· tání 150,0 ’C až 151,0 ’C FAB+ 219,9 FAB- 218,0 CDC13 300 MHz 2,00 (1H, brt, J==5, 3 Hz) , 2,07 až 2,22 (ΙΗ,ιή), 2,35 (lH,dd,J=16,4 Hž, 4,4 Hz), 2,46 ( lH,.dd,· J=16, 4 Hz, 6,2 Hz), 2,58 až 2,73 (lH>m),4,80 (2H,d,J=5,3 Hz)., 5,12 (lH,dd,J=9,0 Hz, 6,0 Hz), 5,93 (iH,brs), 7,51 (2H,d,J=8,2 Hz), 7,92 (2H,d,J=8,3 Hz).
100: 0 krystalická teplota tání 92,9 °C až .94,5 °C FAB+ 189,9 CDC13 3,00 MHz 2.,66 (1H,dd,J=17,1 Hz, 9,6 Hz), 2,75 (lH,dd, J=17,1 Hz, 7,2 Hz), 3,63 až 3,78 (2H,m), 4,28 (ΙΗ/sept,J=9,3 Hz), 6,61 (lH,brs), 7,50 (2H,t,J=7,2 Hz), 7,62 (lH,.t, J=7,.2 Hz)., 7,94 (2H,d,J=7,2 Hz).
101 ó H krystalická teplota táni 162,6 °Cáž 166,2 ’C , (rozkl.} FAB+ 219,9 DMSO-d6 300 MHz 2,32 až 2,52 (2H,m), 3,22 až 3,39 (2H>m), 3,58 (1H, sept., J=9,6 Hz), 4,58 (211, d, 0=5, 7 Hz), .5,37 (lH,t,0=5,7 Hz), .7,48 (2H,d,0=8,2 Hz), 7,65 (lH,brs), 7,96 (2H,d,J=8,2 Hz).
102' 0 teplota táni 103 °C.až 104 °C FAB+ 213,0 CDC13 300 MHz 0,88 (3H,t,J=7,4 Hz), 0,85 až 0,97 (2H,m), 1,03 až 1,41 (5H,m), 1,82 až 1,93 (4H,m),, 2,32 (1H, t.t,.J=12,2 Hz, 3,3 Hz), 2,62 :(2H, t, J=6, 6 Hz) , 2,76 ' (2H,t,J-6,6 Hz).
103 o yU teplota tání 88,.8 °C až 90,1 °C FAB- 225,1 CDCl., 300 MHz 0,86 (6H,d,J=6,6 Hz), 0,98 až 1,14 (3H,m), 1,27 až 1,46 (3H,m), 1,79 až 1,82 (2H,m), 1,9.2 až 1,96 (2H,m), 2,31 (1H,tt,J=12,3 Hz, 3,5 Hz), 2,62 (2H,t,0=6,3 Hz), 2,76 (2H,t,j-6,3 Hz).
104 0 ¥U teplota taní 86,5 °C až 87,4 C FAB+ 241,0 FAB- 239,1 CDCl, 300 MHz ' .0,85 (3H,t, J=7·,. 4 Hz), 1,97 až 1,10 . (3H,m)., 1,26 áž 1,38 (2H,m), 1,85 až. 1, 98 (4H,m), 2,30 (1H,tt,0-12,1 Hz, 3,4 H2), 2,62 (2H,t,0=6,2 Hz), 2,77 ' (2H,t,J=6,2 Hz).
105 0 r^^y^^^cooii Q. teplota tání 147,0.°C až 148,2 °C FAB+ 260, 9 FAB- 259,1 CDCl, 300 MHz 1,44 až 1,60 (4H,m), 2,00 až 2,08 (4H,m), 2,43 až 2,56 (2H,m), 2,66 (2H,t,0=6,3 Hz), 2,81 (2H,t,0=6,3 Hz), 7,19 až 7,32 (5H,m) .
192 • ·
Tabulka 25
9 *
♦ · ·· *· 9 · · · · ·* ·«
Př.
č.
106
107
108'
109·
110
111
Strukturní vzorec
'COOH
COOH
teplota tání hmotnost olej
FAB+ 199,0 FAB- 197,0 teplota tání 66 C až 57. ’ FAB+ 199,0 FAB- 197,0 teplota tání 89,0 eC až 90,9 ’.C FAB+ 252,9 FAB- 251,0 teplota.tání 150,7 °C áž 154,3 ’C FAB+ 253,0 FAB- :250,8 teplota tání 95,7 °C až 97-,0 °C FAB+ 246,9 FAB- 245,0 teplota tání 107,5 eC až 108,6 ’C FAB+ 210.,9 teplota.tání 120,2 eC až 123,2 ’C FAB+ 210,9 FAB- 209,0
NMR
CDClj 300 MHz
0,90 (3H,d,J=6,7 Hz), 1,20. až 1,30 (2H>m), 1,49 až 1,63 (5H,m), 1,87 až 1,98 (2H,m), 2,44 až 2,53 (lH,m), 2,63 (2H,t,J=6,6 Hž), 2,76 (2H, t, J=6,6' Hz).
CDCl, 300 MHz
0, 92 (3H,d, J=6,'6 -Hz) ,
1,21 až 1,49 (3H,m), 1,66 až 1,72 (lH,m), 1,79 až 1,89 (3H,rrí) , 2,34 až 2,4.7
2,62 (2H,t,J=6,6 Hz), 2,76 (2H,t,J=6,6 Hz).
CDCl, 300 MHz
0,88 (3H,d,J=6,5 Hz)., 0,84 až 1,00 (2H,m), 1,23 až 1,50 (6H,m) , 1,62 až 1,88 (7H,m), 1/99 až 2,15 í2H,ni) , 2,52 (lH,tt-,J=12,0 Hz,
3,3 Hz)', 2,62 až 2,69 (lH,m), 3,01 až 3,05 (lH,m).
CDClj 300 MHz
0,88 (3H, t, 0=6,5 Hz)., 0,87 až 0,96 /(2H,n>) , ‘ 1,08 až 1,48 (7H,ra), 1,73 až 1,83 (5H,m), 1,92 až 2,04 (2H,m)., 2,12 až 2,17 {lH,m) , 2,47 (lH,tt,J=12,0 Hz, 3,3 Hz), 2,69 (lH,dt,J=ll,5 Hz, 3,3 Hz), 2,80 ()H,dt, J--.1.1,5 Hz, 3,3 Hz).
CDCl, 300 MHz
0,85 až 0, 97 ‘ (2H,m)., 0,86 (3H,d,J-6,3 Hz), 1,17 až 1,28 (3H,m), 1,51 (ÍH,brs), 1,72 (2H,brsj, 2,02 (2H,brs), 3,70 (IH/brs), 7,52 až 7,59 (2H,m), 7,69 (lH,.t, 0=7,5 Hz), 7,85 (lH,d,J=7,5 Hž).
CDCl, 300 MHz .0,90 (2H,d, J=6, 3 Hz) , 0/89 až 1,03 (2H,m), 1,27 až 1,47 (4H,m), 1,68 až 1,73 (lH,m)., l>7-7 až 1,82 (2H,.m)/.1., 91 až 1,9-9· (2H,m), 2,16 (lH,dt,J=8,7 Hz, 6/9 Hz) , 2,38 (lH,dt,J=8,7 Hz, 6,9 Hz), 2,49 (Í H, tt, J=12,0 Hz, 3,3 Hzj.
CDCl. 300 MHz
0,90 (3H,d,J=6,5 Hz), 0,90 až 1,06 (2H,m), 1,27 až 1,47 <3H,m), 1,44 (2H,t,J=7,2 Hz), 1,77 až 1,82 (2H,m), 1,92 až 1,99 (2H,m), 2,10 až 2,18 (lH,m)·, 2,4.6 (lH,tt, J=12,.0 Hz, 3,3 Hz), 2, 53 áž 2,60 (lH,mj.
112
444
193
Tabulka 26 ·
• · • ·
4
9 9 4 • 4 44 • 44 · ·
4 9 ·· <·
Př. č. Strukturní vzorec teplota tání hmotnost NMR
113 teplota tání 64,9 ’C až 65,8 ’C FAB+ 210,9 FAB- 209,0 CDClj 300 MHz 0,90 (3H,d,J=6,6 Hz), 0,93 až 1,07 (2H,m), 1,30 až 1,48 {3H,m), 1,76 až 1,84 (3H,m), 1,91 až 1,97 <lH,m), 2,20 až 2,34 {lH,m), 2,41 až 2,57 (3H,m), 2,66 (1H,tt,J=12,3 Hz, 3.3 Hz), 4,34 (1H,dd,J=8,1Hz, 6.3 Hz).
H»» • · ·
194 · 4 « 4 ·
4 4 • 44 «4 4 «44* • 4 4 ·4 · ··· 4 ·
4 4 · • 4 · ·
Příklad přípravy
Předkládaný vynález je konkrétněji popsán následujícím příkladem přípravy prostředku.
Příklad přípravy prostředku
Sloučenina obecného vzorce (I) 3,0 mg
Krystalická celulosa 67,0 mg
Kukuřičný škrob 25, 0 mg
Talek 4,0 mg
Stearát hořečnatý 1,0 mg
Uvedené složky byly promíchány, granulovány, v
tabletovány tabletovacím' strojem, čímž byly získány tablety o hmotnosti 100 mg na tabletu.
Experimetální .příklad
Předkládaný vynález je konkrétněji popsán následujícím e x perimet álnim př ík1adem.
Experimentální příklad 1
Test tolerance glukosy provedený pomocí vyhladovělých- krys Samci krys Wistar (Japan Charles Riveř) o hmotnosti 250 g byli ponecháni hladovět po dobu- 16 hodin od předešlého dne a byly podrobeni testu. -Intraperitoneálně jim byla podána glukosa (1 g/kgj a·- z ocasní cévy jim byla odebírána krev po 30 minutách, 60 minutách a 120 minutách. Po -získání séra byl hexokinasovou metodou stanoven obsah glukosy v krvi. Testovaný lék byl suspendován v 0,5% karboxymethylcelulose, vyjádřeno v procentech hmotnostních, nebo v kukuřičném oleji a b.yl podáván -orálně 3.0 minut před podáním glukosy. , Jako kontrola b.yla použita karboxymeth-yleeluíosa. Potlačení zvýšení hladiny glukosy v krvi bylo vyjádřeno jako inhibiční -poměr (%) ve skupině, které byl podáván lék, relativně ku zvýšení hladiny glukosy v krvi u kontrolní skupiny 30 minut po podání glukosy, která byl stanovena jako 1.00 %. Hladina glukosy v krvi po 120 minutách byla také uvedena jako poměr (%) změn relativně ku kontrole.
Výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách.
0
195
Tabulka 27
0 0 00 0
0·· * · » »' • 0 0 0 · • 0 0 0 0 0
000 0» 00 0»
Strukturní vzorec dávka (mg/kg) poměr snížení o 30 minut později (%) poměr snížení o 120 minut později (%)
0 100 14, 9 1, 1
30 18,-9 4,1
c r T 10
1
Př. 1 0,1
o 100 29,7 3,8
30
L í 0 10
A? 1
Př. 2 . O'3
0 100 21,4 . ‘ 7,3
30
' 1°
1
Př. 5 o,·1
0 100 19,8 15,0
30
1.0
1
Př.. 6 0,1
.0 100' 21,3 10,7
30
0 10
1
Př. 20 .0,1
4
196
Tabulka 28
4' · 4
4 4
4« » · ·
4»
4 φ 4 4 9
99 9444 4 » 4 4*
9 4 44
Strukturní vzorec dávka (mg/kg.) poměr snížení .o 30 minut -později (%) poměr snížení o 120 minut později {%)
o 100
OH 30
j 0 10 19,8 -7,0
: i 22,5 10,3
Př, 46 .0,1
0 'XGOII O 100
G 30 29,1 ’ -6,8
G 10 20,7 ' 4'7
i 26,5. 14,7
Př. 47 .0,1
0 \>-0K 100·
>1C\ , G 30
10 25,2 2, 2
.1
Př. 49 0,1
o 100
OH 30 26,7 -2,8
10 2.6, 1 4,8
1 12,5 ' “θ'9
Př. 58 0,1
0 íoo
OH 30 31,5 -5., 7
Ω 10
1
Př. 61 . o,.i
o •100 ' ·
χ/θΗ 30 41, 2 10,5
l··’ o 10 31,7 5,0
1
Př. 65 0,1
00 0 • 0 0
0 0
0 0 0 0 • 0 a 0 0 · · · • 0·0
0 0 0
0 a ··
197
Tabulka 29
Strukturní vzorec dávka (mg/kg) poměr snížení o 30 minut později (%) poměr snížení . o 120 minut později ('%)
CK .OH 0 100
Ar ,OH 30
Π O 10 24,6 3,0
'1 22, 1 4,9
Př. 69 M
100
dA (Ύ .011 30
10 '21,5 -0,2
. 1
Př. 74 0, 1
0 H S.>N-S. 100
30
10 12,4 -1,5
1 15,5 -2,4
Př. 80 0/1 »
0 100
A 30
J -0 10 20,7 6,0
1 23,7 1, 7
Př. .81 0,1
100
66 =0- 30
O 10
1 24,6 8,2
Př. 82 .0,1
198
Tabulka 30 «· · ·· · « ««·· * « , ······· ·«» · » · « * «*· * ·· · * · ·»· «* · · ·♦ * · ·· »·
Strukturní vzorec dávka (mg/kg)· poměr snížení o 30 minut později (%) poměr snížení o 120 minut později .(%)
100
γα> 30
c '-O 10 10, 7 0
1 8,1 . 0
Př. 83 0,1
0 i.o;o
30
10 21,1 4,8
1 27,8 -1,5
Př. 84 0,1 14, i -5,8
G 100
30
Τ •''i /=o 10
1. ' 30,0 -3,0
Př. 85 0,1 15,5 . -10, 4
0 100
xÁu) 30
J M=o 10 18,4 1,8 'i
1 2:0, 7 0,9
Př. 8 9 0,1
100
A 30
10 15,9 3,9
1 19, 0 5,0
Př. 90 0, 1 14,8 -1,0
199 *· *
Tabulka 31
Strukturní vzorec dávka (mg/kg) poměr snížení., o 30 minut později. {%) poměr snížení o 120 minut později (%)
100
IK\ rA> =o 30
XV 1Ό
1 26, 4. 2,0
Př. 91 0,1
0 ' 100
=0- 30
SX J 10 25,6 0,3
1 20,5 2,6
Př. 93 0,1 16,2 0,0
0 10.0
1! h 30
(¾¾. J Τ> =o 10.
1 28,7 9, 8
Př. 96 0,1
jí H 100
χΛλ i Ϊ L> 30
X xXď xv J 10 24,0 -4,3 ·'
1 24,5 .5,1.
Př. 98 . θ'1 .
tolbutamid 5.0 37,1 63,5
10 12,7 8,6
tt « • Φ φ «
• *
200
Jako jeden z příkladů, obr. 1 zobrazuje časový průběh změn obsahu glukosy v krvi při orálním podání sloučenin podle předkládaného vynálezu (příklad 93) a u kontroly a obr. 2 zobrazuje časový průběh změn obsahu glukosy v krvi při orálním podání sloučenin podle předkládaného vynálezu (příklad 65) a u kontroly. Na obr. 2 se dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu měnila a byl stanovován Obsah glukosy v krví. Podle obr. 1 sloučenina podle předkládaného vynálezu znatelně snižuje obsah glukosy v krvi při hyperglykemii. po 30 minutách po podání glukosy, ale nezpůsobuje nadbytečné snížení hladiny glukosy v krvi o 120 minut později, pokud nebyla pozorována hyperglykemie. Podle obr. 2 má navíc sloučenina podle předkládaného vynálezu tendenci vykazovat znatelné snížení hladiny glukosy v krvi při hyperglykemii po 30 minutách po podáni glukosy, bez ohledu na její dávku, ale nezpůsobuje nadbytečné sníženi hladiny glukosy v krvi o 120 minut později, pokud nebyla pozorována .hyperglykemie. Sloučeniny z dalších příkladů vykazují stejnou tendenci.
Experimentální příklad 2
Test tolerance glukosy tolbutamidem u vyhladovělých krys
Samci krys Wistar ' (Japan Charles River) o hmotnosti 250 g byli ponecháni hladovět po dobu 16 hodin od předešlého dne a byly podrobeni testu. Intraperironeálně jim byla podána glukosa (1 g/kg) a z ocasní cévy jim byla odebírána krev (0,2 ml) po 3Ό minutách, 60 .minutách a 120 minutách. Po získání séra byl hexokinasovou metodou stanoven obsah glukosy v krvi. Tolbutamid byl suspendován v 0,5% karboxymethylcelulose, vyjádřeno v procentech hmotnostních, nebo v- kukuřičném oleji a byl podáván orálně 30 minut před podáním glukosy. Jako kontrola byla použita kárboxymethylcelulosa.
Časový průběh změn obsahu glukosy v krvi po orálním podáni tolbutamidu a u kontroly je uveden na obr. 3. Podle 7obř. 3 tolbutamid nevykazuje účinné výsledky jako terapeutické • « ftft · • ft
201 ftftft β • β ft činidlo proti cukrovce při léčení hyperglykemie v dávce, která nezpůsobuje hypoglykemii, a pokud se použije v dávce účinné pro léčení hyperglykemie, vyvolá po 120 minutách hypoglykemii. Jinak řečeno, pokud se podává v dávce účinné jako terapeutické činidlo proti cukrovce, tolbutámid sníží hladinu glukosy v krvi vždy, ať se jedná o hyperglykemický stav nebo o normální hladinu glukosy v krvi, což vede po 120 minutách k hypoglykemickému stavu.
Experimentální příklad 3
Ovlivnění hladin glukosy v krvi u vyhladovělých krys
Samci krys WiStar (Japan Charles Riverj o hmotnosti 250 g byli ponecháni hladovět po dobu 16 hodin ód předešlého dne a byly podrobeni testu. Testovaný lék byl suspendován v 0,5% karboxymethýlcelulose, vyjádřeno v procentech hmotnostních, nebo v kukuřičném oleji a z ocasní cév.y byla· odebírána krev (0/2 ml.) po. 30 minutách, 60 minutách a 120 minutách. Po získání séra byl hoxoki.nasovou metodou stanoven obsah glukosy v .krvi. Jako kontrola byla použita karboxýnethylcelulosa a byla stanovena hladina glukosy v krvi po podání toIbutamidu a sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Jako jeden z přikladu, obr. 4 zobrazuje časový průběh změn obsahu glukosy v krvi při orálním, podání sloučeniny podle předkládaného vynálezu (příklad 93), tolbutamidu a u kontroly. Podle obr. 4 tolbutámid snižuje hladinu glukosy v krvi i při hladovění, zatímco sloučenina podle- předkládaného vynálezu tuto hladinu nesnižuje. Sloučeniny z- ostatních příkladů vykazují stejný účinek.
Průmyslová využitelnost
Sloučenina podle předkládaného vynálezu vykazuje vynikající účinek ha snížení hladiny glukosy v krvi při hypěrglykémii, ale nemá vážné vedlejší účinky jako je hypoglykemie. Proto je sloučenina podle předkládaného vynálezu použitelná jako
9 · · * 4 4 · ·· * * * ·« · fl
202 terapeutické činidlo proti cukrovce a také jako prevence chronických komplikací při cukrovce.
Tato přihláška je založena na přihlášce č. 56883/1996 podané v Japonsku, jejíž obsah je zde zahrnut jako reference.

Claims (10)

1. Terapeutické činidlo vyznačující se tím, obecného vzorce (I):
proti cukrovce, že obsahuje sloučeninu
O Rj' O
R)—<ϋ— é-X-é-Rj (I), kde
X je —N— nebo -O-f kde R4 a R5 jsou stejné nébo různé a každé z nich j.e vodík, nepovinně, substituovaný alkyl sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku, nepovinně substituovaný alkenyl sestávající ze 2 až Έ atomů uhlíku, nepovinně substituovaný aryl, nepovinně substituovaný acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo nepovinně substituovaný alkoxykárbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku a R6 je vodík nebo skupina chrániči amin;
Rj je nepovinně substituovaný alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, nepovinně substituovaný alkenyl sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku, nepovinně substituovaný aryl, nepovinně substituovaný heterocyklus, který obsahuje přinejmenším jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry, nepovinně substituovaný cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenyl sestávající z 5 až 7 atomů uhlíku, který v cyklu obsahuje přinejmenším jednu dvojnou vazbu, nepovinně substituovaný adamantyl, nepovinně substituovaný indanyl, nepovinně substituovaný fluorehyl, nebo
0 0
0 0
204 « 0 0·
0 0*0 0
Rt
R2 je vodík, nepovinně substituovaný alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, nepovinně substituovaný alkenyl sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku, nepovinně substituovaný aryl, nepovinně substituovaný acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo nepovinně substituovaný alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až '5 atomů uhlíku;
R? je vodík;
R3 je nepovinně substituovaný alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, nepovinně substituovaný alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, hydroxyl, nepovinně substituovaný aryl, nepovinně substituovaný cykloalkyl .sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku nebo amin;
R2 a R7 tvoří dohromady - (CH2)- nebo - (CH2)2-;
R2 a R5 tvoří dohromady vazbu nebo -(CHJ-, -(CH2)2~, nebo -(CH,),-;
R2, R2’, R4 a R5 tvoří dohromady =CH-CH=CH-GH=;
R3 a. R5 tvoří.dohromady -(CH2)3-, — (GH2)4—,
O —(í—(CHY— —Ϊ—O—CH2— f —C—(CH2)_
R2 1 a R3 tvoří dohromady nebo
-CH—O— ie
-CH-CH-O—
As Ao —CH—CH Ag Ag
-CH-NH—
Α» —O—CH—
Á —0-CH-CHAg Ag nebo
-NH—CH1
Re kde Rg a Rg jsou stejné nebo různé a každé z nich je vodík, nepovinně substituovaný alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, nepovinně substituovaný alkoxyl sestávající z 1 až 4 nepovinně substituovaný alkoxykarbonyl 2 až 5 atomů Uhlíku nebo nepovinně atomů uhlíku, sestávající ze substituovaný acyloxyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku;
«
205 její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo její solvát.
2. Terapeutické činidlo proti cukrovce podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce (I)
X je nebo -O— kde R4 je vodík, alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku nepovinně substituovaný alkoxýlem sestávajícím z 1 až 4 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až -5 atomů uhlíku, R5 je vodík nebo alkyl ses-távající z 1 až 5 atomů uhlíku a Ré je vodík nebo acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku;
Rj je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů, uhlíku, který je nepovinně substituovaný cykloalkylem, který sestává ze 3 až 3 atomů uhlíku, nebo arylem, alkenyl sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku, který je nepovinně Substituovaný cykloalkylem, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, nebo arylem, aryl vybraný ze skupiny . sestávající z fenylu, bifenylu, naftylu á terfenylu (tyto aryly jsou nepovinně Substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylu, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, alkylu, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkylu, který sestává z 1 áž 5 atomů uhlíku, a je substituovaný alkoxýlem, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, alkenylu, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku, acylu, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylu, alkoxykarbonylu, který sestává ze 2 až 5 atomů uhlíku, hydroxylu, cykloalkylu, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, alkoxylu, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku·, aminu, aminu substituovaného alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, aminu disubstit-uovaného Ct až C5 alkylem, aminu
206
ΦΦ ♦
φ φ φ « • Φ φφ substituovaného acylem, který sestává ze 2 až 5 atomů uhlíku., aminů disubstituovaného C2 až C5 acylem, heterocyklu a halogenu), heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z furylu, thienylu, pyridylu, ben20thienylu a benzofurylu (tyto heterocykly jsou nepovinně substituovány alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkylem, který sestává .z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný alkoxyiem, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, alkenylem, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku, acylem, který sestává z 1 až '5 .atomů uhlíku, karboxylem, alkoxykarbonylem, který sestává ze 2 až- :5 atomů uhlíku, hydroxylem, eýkloalkylem, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, alkoxyiem, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, aminem, aminem substituovaným alkylem, který sestává z 1 až. 5 atomů uhlíku, aminem di substituovaným C2 až ,C5 alkylem, aminem substituovaným acylem, který sestává ze 2 až 5 atomů uhlíku, aminem di substituovaným C2 .až C5 acylem a halogenem)·, cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylem, cykloalkenyl sestávající z 5 až 7 atomů uhlíku, který obsahuje v cyklu alespoň jednu dvojnou vazbu, adamantyi, indanyl nepovinně substituovaný alkylem, který Sestává z 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylem, fiuorenyl nebo
R-, je vodík nebo· alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku nepovinné substituovaný ar.ylem nebo karboxylem;
R?' je vodík;
R3 je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku nepovinně substituovaný alkoxyiem sestávajícím z 1 až 4 atomů uhlíku nebo arylem, alkoxýl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, hydroxyl, aryl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, bifenylu, naftylu a terfenylu, cykloalkyl sestávající ze 3 až φφφ • · · · φ ·
207 • φφ • ΦΦΦ φ φ φ φ φφ ·φ
7 atomů uhlíku nepovinně substituovaný alkylem sestávajícím z 1 až 5 atomů uhlíku nebo amin;
R2 a R, tvoří dohromady -(GH2)- nebo - (CH2)2-;
R2 a R5 tvoří dohromady vazbu nebo - (CH2)-, -(CH2)2-, - (GH2)3nebo - (CH2
R2, R2 ’, R, a R5 tvoří =CH-CH=CH-CH=;
Rj a R5 tvoří dohromady -(CH2)3-, -(CH2)4-,
O
O—CH, i? , -(i—(CH2)2
R2' a 'R3 tvoří dohromady
O nebo —¥ —CH—O— —CH-CH-O— iL ílo —CH—CH— Ág ¥
-CH—NH—O—CH— , —O CH—CH— iKbo — NH-CII—
Rs Rg· Rg Rg <g Kg- l\y . kde R8 a R, jsou stejné nebo různé a každé z nich je vodík, alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyl Sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyl sestávající· ze 2 až 5 atomů uhlíku nebo ac.yloxyl sestávající 2e 2 až 5 atomů uhlíků.
3. Terapeutické .činidlo proti cukrovce podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce (I) X je h
—Nnebo -0kde R4 je vodík, alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, fenyl, acyl sestávající ze 2 a-ž 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až '5 atomů uhlíku, R5 je vodík nebo alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku a R, je vodík nebo acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku;
R3 je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku., který je nepovinně substituovaný cykloalkylem, který sestává ze 3 až 7 • φ
208 • φφ ♦ · · · φ · ·· φφ·· · φ « φ φφ φφ atomů uhlíku, nebo arylem, ar.yl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, bifenylu, naftylu a terfenylu (tyto aryly jsou nepovinně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylu, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, alkylu, který sestává z 1 az 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkylu, který sestává z 1 až' .5 atomů -uhlíku,· a je substituovaný alkoxylem, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, alkenylu, který sestává ze 2 áž 6 atomů uhlíku, acylu, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylu, cykloalkylu, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, heterocyklu a hydřoxylu), heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z furyiu, zhienylu, benzothienylu a pyridylu (tyto heterocykly jsou nepovinně substituovány alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkenylem, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku, acylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylem, cykloalkylem, který sestává ze 3 až Ί atomů uhlíku nebo hydroxylem), cykloalkyl sestávající ze 3 až 1 atomů uhlíku·, který je nepovinně substituovaný alkylem, který .sestává z 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylem, adamantyl, indanyl, fluorenyl nebo
R2 je vodík nebo alkyl sestávající z 1 až 5-atomů uhlíku;
R2' je vodík;
•Rj je alkyl sestávající z 1' až 5 atomů uhlíku1 nepovinně substituovaný alkoxylem sestávajícím z 1 až 4 atomů uhlíku nebo arylem, alkoxyl· sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, hydroxyl, ařýl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, bifenylu, naftylu a terfenylu nebo cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku nepovinně substituovaný alkylem sestávajícím z 1 až 5 atomů uhlíku;
•R2 a R7 tvoří dohromady - (CH2) - nebo -(CH2)2-;
209 *
• « « • · · « • · · · φ ·· · *·φ φ· φφφ » * · * • · · · · ·· φ· « φ Φ·»# # • φ ® φ· φ·
R2 a R5 tvoří dohromady vazbu nebo -(CH2)-, -(CH2)2-, nebo - (CH2)4^;
R2, R2', R4 a R5 tvoří dohromady -CH-CH=CH-CH=;
R3 a R5 tvoří dohromady -(CH2)3-, — (CH2)4-, (CH
O O
-Ϊ—O—CH2— , — ť—(CH3>2R,' a Rj tvoří dohromady nebo
-<CK2)3—Cli—oAs ·—CH-CH-O Á<! A9 —CH—CHl\s Á9
-CH—NHll
-O—CH— ; —O—CH-CH— nebC)
Rg Rs Ro
-NH-CHI
R« kde Ry a- R., jsou stejné nebo různé a každé z nich je vodík, alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyl sestávající z 1. -až .4.-. atomů uhlí-ku, alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku nebo acyloxyl sestávající .ze 2 až 5 atomů uhlíku.
4. Terapeutické činidlo proti cukrovce podle nároku 1, vyznačující se t i m, že- ve sloučenině obecného vzorce (I) j
X je ' ;
RĎ
-Siného -‘-Okde R. jé vodík, alkyl sestávající ?. 1 až 5 atomů uhlíku, acyl sestávající' ze 2 až 5 atomů uhlíku, ’ karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až' 5 atomů uhlíku,' R5 je vodík nebo alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku a' P.5 je vodík;
•Rn je alkyl •sestávající z 1 až 5' atomu uhlíku, který je nepovinně substituovaný cykloalkylem, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, nebo arylem, aryl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu,' bifenylu, naftylu a terfenylu (tyto aryly jsou nepovinně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylu, který sestává z 1 ftftft ·
210 • ft · až 5 atomů uhlíku, alkylu, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkylu, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný alkoxylem, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, alkenylu, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku, acylu, který sestává ž· 1 až 5 atomů uhlíku, kařboxylu, cykloalkylu, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, heterocyklu a hydroxylů) , heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z furylu, thienyiu, benzotfrienylu a pyridylu, cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylem, adamantyl, indanyl, fluorenyl nebo
R2 je vodík nebo alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku;
Rj'1 je vodík;
R3 je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku nepovinně Substituovaný alkoxylem sestávajícím z 1 až 4 atomů uhlíku hebo arylem, alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, hydroxyl, aryl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, bifenylu, naftylu a terfenylu;
R2 a R, tvoří dohromady - {GH2)2-;
R, a R5 tvoří dohromady vazbu nebo -(CH2)>, - (CH2)2-, ~(CH2),nebo -(CH2)4-;
R2, Ř2', R4 a R5 tvoří dohromady =CH-CH=CH-ČH=;
R2 1 a R3 tvoří dohromady —CH—O— CH—CH—O— — CH—CH— —CH-NH—
Re Í I Ág ll Rg —O—CHÁ, —O φΗ—CH— neb0 —NH-CH—
Rp kde Re a R9 jsou stejné nebo různé a každé z nich je vodík.
211
5. Terapeutické činidlo proti cukrovce podle nároku 1, vyznačující se t i m, že ve sloučenině obecného vzorce (I)
X je nebo -O- kde R.; je vodík, alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, acyl sestávající ze 2 až 5 atomů Uhlíku, karboxyl nebo alkoxykárbonyl sestávajičí ze 2 až 5 atomů uhlíku, R5 je vodík nebo alkyl sestávající z l.až 5 atomů uhlíku a R6 je vodík;
R1 je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný cykloalkylem, který sestává ze 3 až 7’· atomů uhlíku, nebo arylem, aryl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, bifenylu, naftylu a terfenylu (tyto .arýly jsou nepovinně Substituovány alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, alkylem, který s.estává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů, uhlíku, a je substituovaný alkoxylem, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku·, alkenylém, který sestává ze .2 až 6 atomů uhlíku, acylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylem, cykloalkylem, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, heterocyklem nebo hydroxylem), heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z furylu, ťhienylu, benzothienylu a pyriciylu, cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, nebo arylem, adamantyl, indanyl nebo fluorenyl;
R2 je vodík nebo alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku;
R2‘ je vodík;
Rj je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, hydroxyl, ařyl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, bifenylu, naftylu a terfenylu;
R2 a RCj tvoří dohromady vazbu hebo -(CHJ.,- nebo -(CH2)4-;
31—NH—
212
R2' a R3 tvoří dohromady —CH-O-CH-CH— Ág li, —O—-CH— i
nebo —NH—CH—
i.
kde Re a R, jsou každé vodík.
6. .Terapeutické činidlo proti cukrovce podle nároku 1, v y z n a c u j i c í se t i m, že ve sloučenině .obecného vzorce (I)
X je —N— nebo -0kde R4 je vodík, alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku,, acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů Uhlíku, R, je vodík nebo alkyl sestávající z 1 áž 5 atomů uhlíku a R6’je vodík;
Rj j.e alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný cykloalkylem, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, nebo arylem, aryl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, bifenylů, naftylu a terfenylu (tyto. aryly jsou nepovinně substituovány alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a j.e substituovaný alkoxylem, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, álkenylem, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku·, acylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylem, cykloalkylem, který ses.tává ze 3 až 7 atomů uhlíku, heterocyklem nebo hydroxylem), Cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylem, adamantyl, indanyl nebo fluorenyl;
213 * ě · *
R2 je vodík;
R2' je vodík;
R3 je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku nebo hydroxyl;
R2 a R5 tvoří dohromady vazbu;
R2' a Rj tvoří dohromady —CH-O— , —ch-CH— , —CH-NH—
Rg Rg K9 —O—CH— nebo —NH-CH—
Rg Rg kde Rg a R, jsou každé vodík.
7. Terapeutické' činidlo proti cukrovce podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce (I)
Xje nebo -0kde Rj je vodík, alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, R5 je vodík nebo alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku a R6 je vodík;
Rj je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný cykloalkylem, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, nebo arylem, aryl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, bifenylu, r.aftvlu a terfenylu (tyto aryly jsou nepovinně substituovány alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný alkoxýlem, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku? alkenylem, který sestává že 2 až 6 atomů uhlíku, acylem, který sestává z 1 a'ž 5 atomů uhlíku, ··· v
214 karboxylem, cykloalkylem, který sestává že 3 až 7 atomů uhlíku, heterocyklem sestávající ze 3 až nebo hydroxylem) nebo cykloalkyl 7 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylem;
R2 je vodík;
Rz' je vodík;
R3 je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku nebo hydroxyl;
t
R2' a R3 tvoří dohromady —CH—OAs
-CH-CH— y —CH—NH—
Aš il A«
-NH-CH—
As —O—CHAs nebo <8 Kg kde Re a R9 jsou každé vodík.
8. Terapeutické činidlo proti cukrovce podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce (Ij
X je
Ť j4 +’ -Nnebo -0kde R, je vodík/ alkyl sestávající z i až 5 atomů uhlíku, acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, R5 je vodík nebo alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku a Re je vodík;
Rj je aryl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, bifenylu, naftylu a terfenylu (tyto aryly jsou nepovinně substituovány alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný alkox.ylem, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku,
215 alkenylem, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku, acylem, který Sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylem, eýkloalkylem, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, heterocyklem nebo hydroxylem) nebo cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylem;
R2 je vodík;
R2' je vodík;
R3 je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxýl sestávající z 1 až 4 atomů .uhlíku nebo hydroxyl.
9. Terapeutické činidlo proti cukrovce podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce .(.I)
X je kde R4 je vodík, alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku a R5 je vodík nebo alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku;
Rj je aryl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, bifenylu, naftylu a terfenylu (tyto aryly jsou nepovinně substituovány alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkylem, který .sestává z .1 až 5 atomů uhlíku, -a je substituovaný alkoxyiem, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, alkenylem, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku., acylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylem, eýkloalkylem, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, heterocyklem nebo hydroxylem) nébo cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylem;
R2 je vodík;
·
216
Ř2' je vodík;
R3 je alkyl sestávající 2 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku nebo hydroxyl.
10. Terapeutické činidlo proti cukrovce podle nároku 1, vyznačující se tím, žé ve sloučenině obecného vzorce (I)
X je kde Rj a R5 jsou vodíky;
R, je ar.yl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, bifenylu, naftylu a terfenylu .(tyto aryly jsou nepovinně substituovány alkylem, který sestává z 1 až 5.atomů uhlíku, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hýdroxylem, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný alkoxylem, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, alkenylem, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku, acy.lem·, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylem, cykloalkýlem, který sestává ze 3 áž 7 atomů uhlíku, he.terocyklem nebo hydroxylem) nebo cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylem;
R2 je vodík;
R2' je vodík;
R3 je alkyl sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku nebo hydroxyl.
11. Terapeutické činidlo proti cukrovce podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce (I)
X je
217 » · « · · · ♦ ·· ·· ·· ·· kde R„ a R5 jsou vodíky;
Rx je aryl vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, bifenylu, naftylu a terfenylu (tyto aryly jsou nepovinně substituovány alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný hydroxylem, alkylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku, a je substituovaný alkoxylem, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, alkenylem, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku, acylem, který sestává z 1 až 5 atomů uhlíku., karboxylem, čykloalkylem, který sestává ze 3 až 7 atomů uhlíku, heterocyklem nebo hydroxylem) nebo cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je nepovinně substituovaný alkylem, kte-rý sestává z 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylem;
R2 je' vodík;
R2 t je vodík;
R3 je hydroxyl.
12. Sloučenina obecného vzorce (II):
kde pokud R,' ' je hydroxyl,
R4' ' je vodík, acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku a
R/' j-θ cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je monosubstituovaný substituentem vybraným ze skupiny sestávající z alkylu, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, hydroxylu, alkoxylu, který sestává z 1 až 4 atomů Uhlíku, árylu, acylu, který sestává ze 2 až 5 atomů uhlíku, aminu, karboxylu a alkoxykarbonylu, který sestává ze 2 až 5 atomů uhlíku; a
218 * · ·· • 10 0 · pokud Rj'' je alkyl, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku nebo alkoxyl, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku,
R/' je acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo a-lkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku a
Ri'’ je cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je monosubstituovaný substituentem vybraným ze skupiny sestávající z alkylu, který sestává z 1 .až 4 atomů uhlíku, hydroxylu, alkoxylu, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku., arylu, acylu, který sestává ze 2 až 5 atomů uhlíku., am-inu, karboxylu a alkoxykarbonylu, který sestává ze 2 až 5 atomů uhlíku; a její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo jej i solvát.
13. Sloučenina, podle nároku 12, kde R;,' 1 je hydroxyl, její prolék, její f-armaceúticky přijatelná sůl, její hydrát nebo její solvát·.
14. Sloučenina, podle nároku 12 nebo 13, kd.é R4 ’ ' je vodík, její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl., její - hydrát nebo její solvát.
15. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-2 až 14, kde R/ ' je cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je monosubstituovaný alkylem, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo její solvát.
16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 12 až 15, kde R/' je cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, který je monosubstituovaný methylem, její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo její solvát.
17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 12 a-Ž 16, která je vybrána ze skupiny sestávající ž lj 4-(1-methylcyklohexyl)-4-oxobutanové .kyseliny,
2) trans-4— (4-meťhylcyklohexylj -4-oxobutanové kyseliny,
3) trans-4-(4-ethylcyklohexyl}-4-oxobutanové kyseliny,
4) trans-4-(4-isopropylcyklohexyl)-4-oxobutanové kyseliny,
219 • φφ φφφφ · φ φ φ φφ ··
5) trahs-4-.(4-tert.-butylcyklohexyl)-4-oxobutanové kyseliny,
6) trans-4-(4-fenylc.yklohexyl)-4-oxobutanové kyseliny,
7, cis-4-(4-methylcyklohexyl)-4-oxobutanové kyseliny,
8) 4-(3-methylcyklohexyl)-4-oxobutanové kyseliny,
9) dimethylesteru 2-[2-(1-methylcyklohexyl)-2-oxoethyl]propendiové .kyseliny
1.0) methylesteru 2-acetyl-4-.( l-methylčyklóhexyl)-4-oxobutanové kyseliny;
její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo její solvát.
18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 12 až 17, která je vybrána ze skupiny sestávající z
1) 4-(1-methylcyklohexyl)-4-oxobutanové kyseliny,
2) trans-4- (4-methy.l.cvklohexyl) -4-oxobutanové kyseliny,
3) trans-4-(4-ethylcyklohexyl)-4-oxobutanové kyseliny·,
4) trans-4-(4-isopropylcyklohexyl)-4-oxobutanové kyseliny,
5) trans-4-(4-tert.-butylcyklohexyl)-4-oxobutanově'kyseliny,
6) trans-4-(4-fenylcyklohexyl)-4-oxobutanové kyseliny,
7) cis-4-(4-methylcyklohexyl)-4-oxobutahové kyseliny,
8) 4-(.3-methylcyklohexyl)-4-oxobutanové kyseliny; její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nébo· její solvát.
-η
Sloučenina (III) kde pokud R3* ' ' je hydroxyl,
R<’'' je vodík, alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku,
220 R5’1 ' je vodík, alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, acyl sestávající ze 2 áž 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, a
Ř10) je alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku substituovaný hydroxylem;
pokud R/ ' ' je alkyl sestávající z 1. až 4 atomů uhlíku,
R/'' je-vodík, alkyl sestávající z i až 4 atomů uhlíku, acyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo .'alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku,
Rů ' ' je vodík> alkyl sestávající -z .1 áž 4 atomů uhlíku, acyl sestávající ze 2' až ' 5. - /atomů uhlíku, karboxyl nebo .alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 .atomů uhlíku, a
Rjp, je alkyl sestávající· z 1 až 4 atomů uhlíku substituovaný hydroxylem .· nebo aryl' substituovaný . substituentem vybraným ze skupiny sestávající z karboxylu, alkoxykarbonylú, který : sestává ze 2 .až .5 atomů uhlíku/ h.ydroxylů, alkylu, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, alkoxylu, který sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, arylu, acylu, který sestává zé 2 až 5 atomů uhlíku a aminu; a pokud R,' ' ’ je alkoxyl sestávající z 1 až 4 atomů, uhlíku,
R/'' je vodík, alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, acyl - sestávající ze 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze 2 až 5 . atomů uhlí ku,.
R./ ' ' je vodík, alkyl sestávající z 1. až 4 atomů uhlíku, acyl sestávající ze . 2 až 5 atomů uhlíku, karboxyl nebo alkoxykarbonyl sestávající ze, 2 až 5 atomů Uhlí ku, ., a
Rlo; je alkyl sestávající · z 1 až 4 atcmů uhlíku 'substituovaný hydroxylem nebo aryl substituovaný . substituentem vybraným ze skupiny sestávající z karboxylu, alkoxykarbonylú, který sestává ze 2 až 5 atomů uhlíku, hydroxylu, arylu, áeylu, který sestává ze 2 až 5 atomů uhlíku a aminu;
její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo její solvát.
221 • ·
20. Sloučenina podle nároku 19, kde R3’ 1 ’ je hydroxyl, její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo její solvát.
21. Sloučenina podle nároku 19 nebo 20, kde R4' ' ' nebo R5' 1 1 je vodík, její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo její solvát.
22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 19 až 21, kde R,' ' ' a R5' ' ' jsou vodíky, její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo její solvát.
23. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 19 až 22, kde R101 je alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, který je substituovaný hydroxylem, její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo její solvát.
24. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 19 až 23, která je vybrána -ze skupiny sestávající z
1) 4-[4-'(hydroxymethyl) fenyl]-4-oxobutanové kyseliny,
2) 1-(4-hydroxymethylfenyl)-1,4-pentandionu,
3.) 1-(4-(1-hydroxyethyl)fenyl]-1,4-pentandionu a 4) 1-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-1,4-pentandionu, její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo její solvát.
kde A a B jsou stejné nebo různé a každé z nich je C, NH nebo O. a pokud R2' ' ' je vodík,
R101' je alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, který je substituovaný hydroxylem nebo nepovinně substituovaný aryl; a pokud R2 1 ' ’ je alkyl sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku·,
222 • ·« ·· · · · • « * · ·· Rioi' 3θ vodík, alkyl· sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, který je substituovaný hydroxylem, nebo nepovinně substituovaný aryl;
její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo j..ejí sol vát.
26. Sloučenina podle nároku 25, kde R2' * ' je alkyl sestávající z -1 až 4 atomů uhlíku, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát· nebo její solvát.
27. Sloučenina.podle nároku 25 nebo- 26., kde R2'' ' je methyl, její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo její solvát.
28. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 25 až 27, která je vybrána ze skupiny sestávající z
1) ( + ) -3-benzoyl-3-me.thyl-l-cyklopentanonu,
2) ( + ) -dihydro-4-.('4 '-fenylbenzoyl) -2 (3H) -furanonu,
3) :(+) -dihydro-4-me'thyl-4-,(4 ' -fenylbenzoyl)-2 (3Ή) -furanonu,
4) ( + )-dihydro-4-(4'-hydroxymethylbenzoyl)-2(3H)-furanonu,
5) ,( + ) -dihydro-5- (4' -fenylbenzoyl) -2 (3H) -furanonu,
6) (+)-dihydro-5-(4’^hydroxymethylberizoyl)-2(3Hj-furanonu,
7) (1? -dihydro-5- (4 1 -hydroxymethylbenzoyl) -'5-methyl-2. (3H) furanonu,
8) (-.) -dihydro-5-methyl-5- (4 ' -fenylbenzoyl) -2 (3H) -furanonu,
9j { + ) -dihydro-5-mcthyl-5- (4’’ -fenylbenzoyl) -2 (3H) -fuřahonu·,
10) (S)- (-) -5-(4'-fenylbenzoyl)-2-pyrrolidonu a
11) { + ) -4- (4 ' -hydroxymethylbenzoyl) -2-pyrrolidonu;
její prolék, · její farmaceuticky -přijatelná sůl, její hydrát nebo její solvát.
29. Farmaceutické činidlo·., vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 12 až 16, 19 až 23 a 25 až 27, její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo její solvát.
30. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1'2 • · • φ
223 φφ ·· ·· φ · φ φφφ · φ · φφφ φφ · · φφ až 16, 19 až 23 a 25 až 27, její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo její solvát.
31. Farmaceutické činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 17,
18, 24 a 28, její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo její solvát.
32. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv ž nároků 17',
18, 24 .a 2'8, její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo- jej;í solvát.
33. Činidlo ná léčení cukrovky, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podlé kteréhokoliv z nároků
17, 18, 24 a 28, její prolék, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo její solvát.
34. Ethyl ester trans-4-(4-methylcyklohexyl)-4-oxóbutanové kyseliny nebo jeho farmaceuticky, přijatelná sůl.
CZ982561A 1996-02-19 1997-02-17 Terapeutické činidlo proti cukrovce CZ256198A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5688396 1996-02-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ256198A3 true CZ256198A3 (cs) 1998-12-16

Family

ID=13039828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982561A CZ256198A3 (cs) 1996-02-19 1997-02-17 Terapeutické činidlo proti cukrovce

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0885869A1 (cs)
KR (1) KR19990082639A (cs)
CN (1) CN1216522A (cs)
AU (1) AU719396B2 (cs)
BG (1) BG102759A (cs)
BR (1) BR9707588A (cs)
CA (1) CA2246725A1 (cs)
CZ (1) CZ256198A3 (cs)
HU (1) HUP9900715A3 (cs)
ID (1) ID15967A (cs)
IL (1) IL125820A0 (cs)
NO (1) NO983770L (cs)
NZ (1) NZ331801A (cs)
PL (1) PL328519A1 (cs)
WO (1) WO1997030017A1 (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7101910B2 (en) 2001-06-12 2006-09-05 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
FR2849598B1 (fr) * 2003-01-07 2006-09-22 Merck Sante Sas Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete, par augmentation du nombre de cellules des ilots de langerhans
FR2849599B1 (fr) * 2003-01-07 2006-12-29 Merck Sante Sas Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete
FR2880885B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'acide phenylbenzoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
DE102006031813B4 (de) 2006-07-07 2011-04-28 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Verwendung basischer Acetophenone als Hemmstoffe von NO-Synthasen
TWI413638B (zh) * 2007-01-12 2013-11-01 Novartis Ag 新穎方法
EP2155151B1 (en) * 2007-05-23 2013-07-31 Givaudan SA Butanone derivatives and use thereof as cooling agents
CN102344369A (zh) * 2010-07-30 2012-02-08 华东师范大学 侧链含芴单元的高取向发光聚乙炔单体及其制备方法
AU2011291989B2 (en) 2010-08-18 2015-08-20 Samumed, Llc Diketones and hydroxyketones as catenin signaling pathway activators
EP2609075B1 (en) 2010-08-23 2016-03-16 Novartis AG Process for the preparation of intermediates for the manufacture of nep inhibitors
WO2014074761A2 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds as diacylglycerol acyltransferase inhibitors
HRP20190142T1 (hr) 2013-02-22 2019-03-22 Samumed, Llc Gama-diketoni kao aktivatori signalizacijskog puta wnt/beta-katenina
HRP20192161T1 (hr) 2014-08-20 2020-02-21 Samumed, Llc Gama-diketoni za liječenje i prevenciju starenja kože i bora
CN109420175A (zh) * 2017-09-01 2019-03-05 任洁 基于cox的血糖调节机制
CN109422644A (zh) * 2017-09-04 2019-03-05 任洁 芬布芬体内代谢产物及衍生物的用途
CN109419790A (zh) * 2017-09-04 2019-03-05 任洁 芬布芬的新用途
CN109419791A (zh) * 2017-09-04 2019-03-05 任洁 芬布芬作为糖尿病相关靶点调节剂的新用途
CN109422645A (zh) * 2017-09-04 2019-03-05 任洁 芬布芬体内代谢产物及衍生物作为糖尿病相关靶点调节剂的用途
CN112586452B (zh) * 2021-01-25 2022-09-02 福建省医学科学研究院 双疾病模型小鼠的构建方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR84383E (fr) * 1963-09-24 1965-01-29 Rhone Poulenc Sa Nouvelles lactones dérivées du norbornylène
JPS5732218A (en) * 1980-07-29 1982-02-20 Syntex Corp Pharmaceutical composition for capillary vessel diseases
CH648832A5 (en) * 1981-07-31 1985-04-15 Hoffmann La Roche Pyridazines
FR2524463A1 (fr) * 1982-04-05 1983-10-07 Fabre Sa Pierre Obtention du metbufene par synthese malonique
EP0094555A1 (de) * 1982-05-07 1983-11-23 Bernhard Dr. Kohl Substituierte 2-Pyrazolin-4-essigsäuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Mittel
DE3322079A1 (de) * 1983-06-20 1984-12-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Tetrahydropyridazinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS61106521A (ja) * 1984-10-31 1986-05-24 Kureha Chem Ind Co Ltd 血管増殖抑制剤
DE3718638A1 (de) * 1987-06-04 1988-12-22 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA1329680C (en) * 1987-11-23 1994-05-17 Harold Norris Weller, Iii N-heterocyclic alcohol derivatives
JPH0358953A (ja) * 1989-07-26 1991-03-14 Mochida Pharmaceut Co Ltd （ｓ）―５―ヒドロキシデカン酸およびそれを有効成分とする医薬組成物
IT1247827B (it) * 1991-02-05 1995-01-02 Erba Carlo Spa Benzoil carbinolo e suoi esteri, utili come inibitori dell'angiogenesi
FR2677984B1 (fr) * 1991-06-21 1994-02-25 Elf Sanofi Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
JPH06298737A (ja) * 1993-04-13 1994-10-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
JPH0841096A (ja) * 1993-11-08 1996-02-13 Takeda Chem Ind Ltd 環状ヘキサペプチド、その製造法および用途
JP3704627B2 (ja) * 1994-06-16 2005-10-12 健士 佐藤 新規配糖体並びにこれを含有する紫外線吸収剤、紫外線散乱剤及びアルド−スリダクタ−ゼ阻害剤
AU4547896A (en) * 1995-02-03 1996-08-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 4-oxo-2-butenoic acid derivatives
JPH11503445A (ja) * 1995-04-10 1999-03-26 藤沢薬品工業株式会社 ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤としてのインドール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CN1216522A (zh) 1999-05-12
ID15967A (id) 1997-08-21
NZ331801A (en) 2001-01-26
AU1673297A (en) 1997-09-02
WO1997030017A1 (en) 1997-08-21
EP0885869A1 (en) 1998-12-23
BR9707588A (pt) 1999-07-27
CA2246725A1 (en) 1997-08-21
HUP9900715A3 (en) 2000-11-28
NO983770D0 (no) 1998-08-18
IL125820A0 (en) 1999-04-11
AU719396B2 (en) 2000-05-11
PL328519A1 (en) 1999-02-01
HUP9900715A2 (hu) 1999-06-28
KR19990082639A (ko) 1999-11-25
BG102759A (en) 1999-09-30
NO983770L (no) 1998-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ256198A3 (cs) Terapeutické činidlo proti cukrovce
JPH0528707B2 (cs)
SK812003A3 (en) Non-steroidal inflammation inhibitors and process for their preparation
RU2642065C2 (ru) Производные 1-(4,5-дигидроимидазол)-изохромана или 1-(4,5-дигидро)-изотиохромана, полезные в качестве агонистов альфа2 адренорецепторов
CA2860353A1 (en) Polycyclic derivatives, preparation method and medical uses thereof
CZ372096A3 (cs) Sloučeniny a metody léčby kardiovaskulárních, dýchacích a imunitních potíží
NO335769B1 (no) Kannabinoidreseptormodulator
EA031105B1 (ru) Ингибиторы альдостеронсинтазы
AU2016282151B2 (en) C,O-Spiro aryl glycoside compounds, preparation therefor and use thereof
CS237346B2 (en) Processing of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione
JPS6335632B2 (cs)
EP0597291B1 (en) 2,3-diphenyl-5-pyrrolyl-furan derivatives, processes and intermediates for their preparation and their use as anti-inflammatory, and anti-allergic and platelet aggregation inhibiting agents
DE69706157T2 (de) Diarylmethylidenefuran-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendungen in therapie
WO2009156072A1 (de) Substituierte 7-sulfanylmethyl-, 7-sulfinylmethyl- und 7-sulfonylmethyl-indole und ihre verwendung
HU203548B (en) Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3104966B2 (ja) 糖尿病治療薬
US5140039A (en) Aminomethyl-thiochroman compounds
KR20000069114A (ko) 환상 케톤 유도체 및 그의 의약 용도
WO2011104584A1 (en) Pyrrolidine substituted flavones for the treatment of inflammatory disorders
JPH07309852A (ja) 新規チアゾリジンジオン化合物
US5084464A (en) Conjugated γ-hydroxybutenolide compounds and antiulcer agents containing the same as an effective ingredient
JPH11180952A (ja) ２−オキシインドール誘導体
RU2174114C2 (ru) Терапевтический агент для лечения диабета
JP3043118B2 (ja) 共役γ−ヒドロキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする制ガン剤
CH646165A5 (fr) Derives de l&#39;amino-1 propanol-2, leur procede de preparation.

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic