WO2009156072A1 - Substituierte 7-sulfanylmethyl-, 7-sulfinylmethyl- und 7-sulfonylmethyl-indole und ihre verwendung - Google Patents

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Astrid BRÜNS
Kai Thede
Karl-Heinz Schlemmer
Alexander Hillisch
Dieter Lang
Michael Gerisch
Andreas GÖLLER
Rolf Grosser
Carsten Schmeck
Elisabeth Woltering
Olaf Prien
Holger Paulsen
Armin Kern
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    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present application relates to novel 7-sulfanylmethyl, 7-sulfinylmethyl and 7-sulfonylmethyl-indole derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for Treatment and / or prevention of diseases, in particular for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases.
  • Aldosterone plays a key role in the maintenance of fluid and electrolyte homeostasis by promoting sodium retention and potassium secretion in the epithelium of the distal nephron, thereby helping to maintain extracellular volume and thus regulate blood pressure.
  • aldosterone has direct effects on the structure and function of the cardiovascular system, although the underlying mechanisms have not yet been exhaustively clarified [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)].
  • Aldosterone is a steroid hormone that is produced in the adrenal cortex. Its production is indirectly regulated quite significantly depending on the kidney perfusion. Each decrease in renal blood flow in the kidney leads to a release of the enzyme renin into the bloodstream. This in turn activates the formation of angiotensin JJ, which on the one hand narrows the arterial blood vessels, but on the other hand also stimulates the formation of aldosterone in the adrenal cortex.
  • the kidney acts as a blood pressure and thus indirect volume sensor in the bloodstream and counteracts via the renin-angiotensin-aldosterone system critical volume losses, on the one hand the blood pressure is increased (angiotensin JJ effect), on the other hand by increased reabsorption of sodium and Water in the kidney of the filling state of the vascular system is compensated again (aldosterone effect).
  • This control system can be disturbed in many ways pathologically.
  • a chronic hypoperfusion of the kidneys eg as a result of cardiac insufficiency and the congestion of blood in the venous system caused thereby
  • a chronically inflated release of aldosterone leads to an expansion of the blood volume and hereby strengthens the heart failure by a volume oversupply to the heart.
  • Stagnation of blood in the lungs with shortness of breath and edema in the extremities as well as ascites and pleural effusions may result; Kidney circulation continues to drop.
  • the exaggerated aldosterone effect leads to a reduction in the potassium concentration in the blood and in the extracellular fluid.
  • falling below a critical minimum can be fatal cause terminal cardiac arrhythmias. This is likely to be one of the main causes of sudden cardiac death, which is common in patients with heart failure.
  • aldosterone is also blamed for a number of cardiac muscle remodeling processes typically seen in cardiac insufficiency.
  • hyperaldosteronism is a crucial component in the pathogenesis and prognosis of cardiac insufficiency originally caused by differential damage, such as cardiac arrest.
  • a heart attack myocarditis or high blood pressure can be triggered.
  • This assumption is corroborated by the fact that extensive mortality has been significantly reduced in extensive clinical studies in patient collectives with chronic heart failure or after acute myocardial infarction by the use of aldo- sterone antagonists [B. Pitt, F. Zannad, WJ. Remme et al., N. Engl. J. Med. 341, 709-717 (1999); Pitt, W. Remme, F. Zannad et al., N. Engl. J. Med. 348, 1309-1321 (2003)]. This could be achieved inter alia by lowering the incidence of sudden cardiac death.
  • hyperaldosteronism Much rarer than the forms of hyperaldosteronism listed above are those diseases in which the disorder is found either in the hormone-producing cells of the adrenal gland itself or their number or mass is increased by hyperplasia or proliferation.
  • Adenoma or diffuse hyperplasia of the adrenal cortex is the most common cause of the also called Conn syndrome primary hyperaldosteronism, whose guiding symptoms are hypertension and hypokalemic alkalosis.
  • medical therapy with aldosterone antagonists is also of primary importance [H.A. kuhn and J. Schirmeister (ed.), Internal Medicine, 4th ed., Springer Verlag, Berlin, 1982].
  • aldosterone concentration Another condition typically associated with elevation of plasma aldosterone concentration is advanced cirrhosis of the liver.
  • the cause of the increase in aldosterone is mainly due to the impaired degradation of the liver due to the hepatic dysfunction - -
  • Aldosterone Volume overload, edema and hypokalaemia are the typical consequences that can be successfully alleviated in clinical practice by aldosterone antagonists.
  • the effects of aldosterone are mediated by the mineralocorticoid receptor located intracellularly in the target cells.
  • a receptor closely related to the mineralocorticoid receptor is the glucocorticoid receptor through which the glucocorticoids (e.g., cortisone, cortisol or corticosterone) mediate their efficacy.
  • the mineralocorticoid receptor also binds the body's own glucocorticoids [Funder JW. Hypertension. 47, 634-635 (2006)]. This interaction of the mineralocorticoid receptor with glucocorticoids also appears to play an important but largely misunderstood role in the pathophysiology of heart disease.
  • the object of the present invention is therefore to provide novel compounds which act as potent and against the androgen (testosterone) and progesterone receptor selective mineralocorticoid receptor antagonists, as well as having an improved side effect profile compared to the compounds known from the prior art, and can be used for the treatment of diseases, in particular of cardiovascular diseases.
  • Indole-3-yl (phenyl) acetic acid derivatives as endothelin receptor antagonists are disclosed in WO 97/43260 and ⁇ -amino (indol-3-yl) acetic acid derivatives having anti-diabetic activity are disclosed in WO 90/05721.
  • WO 2004/067529, WO 2005/092854 and MG Bell, J. Med. Chem. 2007, 50 (26), 6443-6445 disclose various indole derivatives substituted in the 3-position as - -
  • WO 2007/062994 and WO 2005/118539 3- (3-amino-1-arylpropyl) -indoles are claimed for the treatment of depression and anxiety.
  • WO 2007/040166 claims fused pyrrole derivatives as glucocorticoid receptor modulators which have anti-inflammatory and anti-diabetic activity.
  • WO 2007/070892 and WO 2008/019357 describe substituted indoles for the treatment of anxiety, pain, inflammatory diseases and cognitive disorders.
  • WO 2008/157740 describes variously substituted indoles, inter alia, for the treatment of pain and inflammatory diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is (C r C 4) -alkyl or cyclopropyl
  • R 2 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 4 is hydrogen or fluorine
  • R is a group of the formula
  • D is -CH 2 -, -O-, -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -O-,
  • R 6 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and cyano,
  • (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and cyano,
  • R 7 is hydrogen, halogen, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl or (C r C 4) alkoxy,
  • R 8 is hydrogen, halogen, methyl or trifluoromethyl
  • R 9 is phenyl, naphthyl or 5- to 10-membered heteroaryl
  • Substituents independently selected from the group halogen, cyano, (C r C4) alkyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C r C 4) - alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio may be substituted,
  • R 10 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or phenyl,
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and cyano,
  • phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted from the group halogen, cyano, (Q-C 1-4 -alkyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Q-C 1-4 -alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio),
  • R 11 is hydrogen, methyl, ethyl, trifluoromethyl or cyclopropyl
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of formula (I) mentioned below and salts thereof, solvates and solvates of the salts and those of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Suitable salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane sulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salt
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated carbocycle having 3 to 7 or 3 to 6 ring carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and tert-butoxy. - -
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms, which contains up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring Carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom is linked.
  • heterocycle heterocycle
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, Indolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, imidazo [l, 2-a] pyridinyl and pyrazolo [3,4-b] pyridinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to fluorine, chlorine and bromine, more preferably fluorine and chlorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R 1 is (C r C 4) -alkyl or cyclopropyl
  • R 2 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 4 is hydrogen or fluorine
  • R 5 is a group of the formula
  • D is -CH 2 -, -O-, -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -O-,
  • R 6 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl
  • (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and cyano,
  • R 7 is hydrogen, halogen, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl or (C r C 4) alkoxy,
  • R 8 is hydrogen, halogen, methyl or trifluoromethyl
  • R 9 is phenyl, naphthyl or 5- to 10-membered heteroaryl
  • phenyl, naphthyl and 5- to 10-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, (Ci-C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, (Ci-C 4 ) alkoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio can be substituted
  • R 10 is (C r C6) alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl or phenyl, In which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and cyano,
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and cyano,
  • phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted from the group halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio,
  • R 1 ' is hydrogen, methyl, ethyl or trifluoromethyl
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl
  • phenyl, naphthyl and benzothienyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy,
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl , 1-cyano-2,2-dimethyleth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1
  • phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
  • R 11 is hydrogen
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl
  • phenyl, naphthyl and benzothienyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl and
  • Trifluoromethyl may be substituted
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl , 1-cyano-2,2-dimethyleth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1-cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1 Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2 -methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy -l-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl
  • phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • D is -CH 2 - or -CH 2 -O-
  • R 6 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl
  • R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl
  • phenyl, naphthyl and benzothienyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy,
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl , 1-cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1-cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1 Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2 -methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy - 1-methylprop-3-yl, 1-hydroxy - - - -
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy and cyano,
  • phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
  • R 1 ' is methyl or ethyl
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula - -
  • D is -CH 2 - or -CH 2 -O-
  • R 6 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy and cyano,
  • (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy and cyano,
  • R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl
  • phenyl, naphthyl and benzothienyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl and trifluoromethyl,
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1
  • Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-one Hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy 2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-yl methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl and (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluoro,
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy and cyano,
  • phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
  • R 1 ' is methyl or ethyl
  • A is -S (O) 2 -
  • R 1 is methyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula - -
  • R 9 is a group of the formula
  • R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl
  • R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 10 is cyclopropyl
  • cyclopropyl may be substituted with 1 or 2 substituents fluorine,
  • cyclopropyl may be substituted with a cyano substituent
  • R 11 is methyl, - - and their salts, solvates and solvates of salts.
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is phenyl or benzothienyl
  • phenyl and benzothienyl can be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
  • R 10 is cycloproyl
  • cyclopropyl may be substituted with 1 or 2 substituents fluorine,
  • cyclopropyl may be substituted with a cyano substituent
  • R 11 is methyl
  • A is -S (O) 2 -
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 6 is methyl, ethyl or cyclopropyl
  • R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 8 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 1 is methyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine, - -
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is a group of the formula
  • R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl
  • R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl or 1-cyanoprop-3-yl,
  • R 1 ' is methyl or ethyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 1 is methyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is a group of the formula
  • R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl
  • R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 10 is a group of the formula
  • R 16 is fluorine or chlorine
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is phenyl or benzothienyl
  • phenyl and benzothienyl can be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
  • R 10 is phenyl
  • phenyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine and chlorine,
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 1 is methyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is phenyl or benzothienyl
  • phenyl and benzothienyl can be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl or 1-cyanoprop-3-yl,
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 1 is methyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is a group of the formula - -
  • R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl
  • R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 10 is cyclopropyl
  • cyclopropyl may be substituted with a cyano substituent
  • cyclopropyl may be substituted with 1 or 2 substituents fluorine,
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 1 is methyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine, - -
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is a group of the formula
  • R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl
  • R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 10 is a group of the formula
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 1 is methyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl
  • R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 10 is a group of the formula
  • R 1 ' is hydrogen
  • R is a group of the formula
  • R 9 is phenyl, naphthyl or 5- to 10-membered heteroaryl
  • Substituents independently of one another can be substituted from the group halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio,
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl or 1-cyanoprop-3-yl,
  • R 1 ' is hydrogen.
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl
  • phenyl, naphthyl and benzothienyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl and
  • Trifluoromethyl may be substituted
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1
  • phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
  • R 1 ' is hydrogen.
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl, in which phenyl, naphthyl and benzothienyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl and trifluoromethyl,
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl , 1-cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1
  • phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl,
  • R 11 is methyl
  • R 10 is cyclopropyl
  • cyclopropyl may be substituted with 1 or 2 substituents fluorine.
  • R 10 is a group of the formula
  • R 10 is phenyl
  • phenyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine, chlorine, cyano and methyl may be substituted.
  • R 10 is a group of the formula
  • R 16 is fluorine or chlorine.
  • R 9 is a group of the formula
  • R 12 is fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl
  • R 13 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 14 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 15 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 9 is phenyl, naphthyl or benzothienyl
  • phenyl, naphthyl and benzothienyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl and
  • Trifluoromethyl may be substituted. - -
  • R 9 is phenyl or benzothienyl
  • phenyl and benzothienyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of formula (I) according to the invention, characterized in that
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given above,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given above,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given above,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each have the meanings given above
  • Suitable solvents for the reactions (I-1) ⁇ (1-2) or (1-3) and (II) ⁇ (H-2) or (II-3) are all organic solvents which are under the reaction conditions are inert. These include ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol, esters such as ethyl acetate or vinegar - acid butyl esters, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide
  • Suitable oxidizing agents for the reactions (I-1) ⁇ (1-2) or (1-3) and (II) ⁇ (II-2) or (II-3) are organic oxidizing agents such as tert-butyl peroxide, meta-chloroperbenzoic acid, as well as inorganic oxidizing agents such as hydrogen peroxide, OXO ⁇ E (CAS-R ⁇ 37222-66-5) or tetrabutylammonium perruthenate in combination with ⁇ -methylmorpholine oxide (TPAP / ⁇ MO).
  • weta-chloroperbenzoic acid is used.
  • the oxidizing agent may be used in an amount of 1 to 1.2 mol, preferably 1 to 1.05 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (I-1) or (E), are used.
  • the oxidizing agent in an amount of 2 to 4 mol, preferably from 2 to 2.2 mol, based on 1 mol of the Compound of formula (I-1) or (IT) can be used.
  • the reactions (1-1) ⁇ (1-2) or (1-3) and (II) ⁇ (II-2) or (II-3) are generally carried out in a temperature range of -78 ° C to + 50 0 C, preferably in the range of -20 0 C to +50 0 C, in particular at 0 0 C to +30 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar ). Generally, one works at normal pressure.
  • Suitable solvents for the process steps (II-2) + (XI) ⁇ (1-2) and (II-3) + (XI) ⁇ (1-3) are all organic solvents which are inert under the reaction conditions.
  • organic solvents which are inert under the reaction conditions.
  • These include acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxy-ethane, tetrahydrofuran and dioxane, primary alcohols such as methanol, ethanol, / j-propanol and n-butanol, hydrocarbons such as benzene, toluene , Xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, 1, 2-dichloroethane and chlorobenzene, or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide (DMF),
  • Methylpyrrolidinone NMP
  • acetonitrile acetonitrile
  • dichloromethane 1, 2-dichloroethane and toluene are used.
  • Suitable acids for process step (H-2) + (XI) ⁇ (1-2) and (II-3) + (XI) ⁇ (1-3) are acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, para-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, Methanesulfonic acid or hydrochloric acid.
  • trifluoroacetic acid is used.
  • the acid may be used in an amount of 0.9 to 2.0 mol, preferably 1 to 1.2 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (H).
  • Suitable Lewis acids for process step (ü-2) + (XI) ⁇ (1-2) and (II-3) + (XI) ⁇ (1-3) are boron trifluoride-diethyl ether complex, cerium (IV) ammonium nitrate (CAN), tin (H) chloride, lithium perchlorate, zinc (II) chloride, indium ( ⁇ i) chloride or indium (i ⁇ ) bromide.
  • indium (H [) chloride is used.
  • the Lewis acid can be used in an amount of 0.2 to 2.0 mol, preferably 0.7 to 1.2 mol, based on 1 mol of the compound of formula (II).
  • the reactions (II-2) + (XI) ⁇ (1-2) and (H-3) + (XI) ⁇ (1-3) may optionally also be carried out using a mixture of acid and Lewis acid, preferably are here trifluoroacetic acid and indium (HI) chloride.
  • the acid and Lewis acid may be used in a ratio of 1: 99 to 99: 1, preferably 2: 1 to 4: 3.
  • the reaction is carried out with the use of acids in general in a temperature range of 0 -4o C to +40 0 C, preferably from 0 0 C to +30 0 C, and the use of Lewis acids in general in a temperature range of +20 0 C to +150 0 C, preferably at +40 0 C to +100 0 C.
  • the reactions (II-2) ⁇ (1-2) and (ü-3) ⁇ (1-3) can also be prepared using an acetate (XI-A).
  • R is a group of the formula
  • T 1 and T 2 are identical or different and are (C 1 -C 4 ) -alkyl or both together form a> C (CH 3 ) 2 bridge, to a compound of formula (V)
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 9 each have the meanings given above
  • T 3 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 5 is a group of the formula
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 9 each have the meanings given above
  • X is a suitable leaving group, such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triftene,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 9 each have the meanings given above,
  • the process step (II) + (DI) + (IV) -> (V) can be carried out in one stage as a 3-component reaction or in two stages, by first reacting the aldehyde of the formula (HI) with the malonic ester of the formula ( IV) according to standard methods to give a compound of the formula (VDT)
  • the single-stage process variant (II) + (HI) + (IV) -> (V) and - in two-stage reaction - the condensation (HT) + (IV) - (VHI) are preferably in the presence of an acid / base Catalyst, such as D, L-proline or piperidinium acetate performed.
  • the reaction (VHI) + (H) -> (V) may optionally take place advantageously with the aid of an amine base such as triethylamine or a Lewis acid such as copper (II) or ytterbium trifluoromethanesulfonate.
  • Suitable solvents for process steps (II) + (JS) + (IV) ⁇ (V) and (VTH) + (S) ⁇ (V) are all organic solvents which are inert under the reaction conditions.
  • These include acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxy-ethane, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane and chlorobenzene, or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ MP) and acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, acetonitrile is
  • the reactions are generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +120 0 C, preferably from 0 0 C to +60 0 C.
  • the reactions can be carried out at atmospheric, elevated or reduced pressure (for example in the range of 0.5 to 5 bar ). Generally, one works at normal pressure.
  • a reducing agent in process step (VI) -> (I-IA) is particularly suitable lithium aluminum hydride or lithium borohydride.
  • the reactions are preferably carried out as the inert solvent in a temperature range of 0 0 C to +80 0 C in an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran.
  • Ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, or dipolar aprotic solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide, are particularly suitable for process steps (VII) ⁇ (I-IB) (DMSO), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ MP) and acetonitrile, as inert solvents. It is also possible to use mixtures of these solvents. Preference is given to using dimethylformamide.
  • the reactions are generally carried out in a temperature range of +20 0 C to +150 0 C, preferably at +40 0 C to +100 0 C. - -
  • the indoles of the formula (II) can be prepared by reacting a 6-nitrobenzylbromide derivative of the formula (IX) - -
  • Ak + represents an alkali ion, preferably sodium
  • Suitable solvents for process step (EX) + (X) -> (XI) are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane and chlorobenzene, or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ MP) and acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using tetrahydrofuran or DMF.
  • acyclic and cyclic ethers
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of -20 0 C to +100 0 C, preferably from 0 0 C to +60 0 C.
  • the reactions can be at atmospheric, elevated or reduced pressure is performed (for example in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Suitable solvents for the Grignard reaction (XI) -> (JI) are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane and chlorobenzene, or dipolar aprotic Solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ MP) and acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using tetrahydrofuran.
  • acyclic and cyclic ethers such as die
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -100 0 C to + 50 0 C, preferably at -78 ° C to + 25 ° C.
  • the reactions can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (IX) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
  • indoles of the formula (E) in which R 2 , R 3 and R 4 are H can be prepared starting from 7-methylindole, as illustrated by way of example in the synthesis scheme below:
  • R 5 is a group of the formula
  • T 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 5 is a group of the formula
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 9 each have the meanings given above
  • X is a suitable leaving group such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triflate,
  • the hydrolysis of the nitriles (I-IB) to the carboxylic acids (XH) is preferably carried out with aqueous solutions of alkali or alkaline earth hydroxides such as lithium, sodium, potassium, calcium or barium hydroxide.
  • Suitable cosolvents are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane, other solvents such as acetone, dimethylformamide (DMF) or dimethyl sulfoxide (DMSO), or mixtures of these solvents.
  • the hydrolysis takes place in Generally in a temperature range of +50 0 C to +150 0 C, preferably at +60 0 C to +100 0 C.
  • R 5 is a group of the formula - -
  • R 10 is (C 4 -C 6 ) -alkyl
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 10 is 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-cyano-2,2 -dimethyl-eth-2-yl, 1-cyano-1-methylprop-3-yl, 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2 , 3-dimethylprop-3-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 -Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 10 is 1-cyanoeth-2-yl, 1-cyano-1-methyleth-2-yl, 1-cyano-2-methyleth-2-yl, 1-cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl , 1-cyano-2,2-dimethyleth-2-yl, 1-cyanoprop-3-yl, 1
  • Cyano-1-methylprop-3-yl 1-cyano-2-methylprop-3-yl, 1-cyano-3-methylprop-3-yl, 1-cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-one Hydroxyeth-2-yl, 1-hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxy 2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-hydroxyprop-3-yl, 1-hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-hydroxy-3-yl methylprop-3-yl or 1-hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl,
  • R 11 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 10 is (C 1 -C 6) -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl or phenyl,
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and cyano,
  • phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted from the group halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy and trifluoromethylthio,
  • R 1 ' is hydrogen, methyl, ethyl or trifluoromethyl
  • the process step (II) + (XI) ⁇ (I-1) is carried out under the reaction steps (II-2) + (XI) -> (1-2) and ( ⁇ -3) + (XI) ⁇ (1 -3) conditions.
  • R 5 is a group of the formula where #, R 9 and R 11 are each as defined above, can also be prepared by reacting a compound of the formula (XIV) - -
  • T 4 represents (C r C4) alkyl or benzyl
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 9 , R 11 and T 4 each have the abovementioned conditions
  • Suitable inert solvents for the process steps (XVII) ⁇ (I-IA), (XVII-2) ⁇ (I-2A), (XVH-3) ⁇ (I-3A) and (XVI) ⁇ (XVHI) in this case, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane, or other solvents such as dimethylformamide. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using tetrahydrofuran.
  • Suitable reducing agents for the process steps (XVE) ⁇ (MA), (XVH-2) ⁇ (I-2A), (XV ⁇ -3) ⁇ (I-3A) and (XVI) ⁇ (XVJH) borohydrides, such as Sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride, aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride or borane-tetrahydrofuran complex.
  • borohydrides such as Sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride, aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride or borane-tetrahydrofuran complex.
  • the reaction (IV-C) -> (VC) is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +60 0 C, preferably from 0 0 C to +40 0 C.
  • further compounds according to the invention can also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular the compounds of the formula (I) listed for A, R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 , starting from the compounds of the formula (I) obtained by the above processes.
  • transformations are carried out by customary methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic, electrophilic or transition metal-catalyzed substitution reactions, oxidation, reduction, hydrogenation, alkylation, acylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, - -
  • the compounds according to the invention are potent and selective against the androgen (testosterone) and progesterone receptor antagonists of mineralocorticoid receptor and are characterized by an unpredictable, valuable pharmacological spectrum of activity and an advantageous CYP inhibition profile over the compounds known from the prior art , They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of various diseases and disease-related conditions, in particular diseases which are characterized either by an increase in the plasma aldosterone concentration or by a change in the aldosterone plasma concentration relative to the plasma renin concentration or go along with these changes.
  • diseases which are characterized either by an increase in the plasma aldosterone concentration or by a change in the aldosterone plasma concentration relative to the plasma renin concentration or go along with these changes.
  • diseases include: idiopathic primary hyperaldosteronism, hyperaldosteronism in adrenal hyperplasia, adrenal adenomas and / or adrenal carcinomas, hyperaldosteronism in cirrhosis, hyperaldosteronism in heart failure and (relative) hyperaldosteronism in essential hypertension.
  • the compounds of the present invention are also useful for the prophylaxis of sudden cardiac death in patients at increased risk of dying from sudden cardiac death.
  • patients e.g. suffer from any of the following conditions: primary and secondary hypertension, hypertensive heart disease with or without congestive heart failure, treatment-resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, myocardial infarction, dilated cardiomyopathies, congenital primary cardiomyopathies, e.g.
  • Brugada syndrome cardiomyopathies caused by Chagas' disease, shock, arteriosclerosis, atrial and ventricular arrhythmias, transient and ischemic attacks, stroke, inflammatory cardiovascular diseases, peripheral and cardiovascular diseases, peripheral circulatory disorders, arterial occlusive diseases such as intermittent claudication, asymptomatic left ventricular Dysfunction, myocarditis, hypertrophic changes of the heart, pulmonary hypertension, spasms of the coronary arteries and peripheral arteries, thrombosis, thromboembolic disorders and vasculitis.
  • the compounds of the invention may also be used for the prophylaxis and / or treatment of edema formation, such as pulmonary edema, renal edema or heart failure-related edema, and restenosis, such as after thrombolytic therapy, percutaneous.
  • edema formation such as pulmonary edema, renal edema or heart failure-related edema, and restenosis, such as after thrombolytic therapy, percutaneous.
  • edema formation such as pulmonary edema, renal edema or heart failure-related edema
  • restenosis such as after thrombolytic therapy, percutaneous.
  • PTA transluminal angioplasties
  • PTCA coronary angioplasties
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of erectile dysfunction.
  • the compounds according to the invention are suitable for use as a potassium-sparing diuretic and for electrolyte disorders such as hypercalcaemia, hypernatremia or hypokalemia, including genetically determined forms such as the Gitelman or Barrter syndrome.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of renal diseases, such as acute and chronic renal failure, hypertensive kidney disease, atherosclerotic nephritis (chronic and interstitial), nephrosclerosis, chronic renal failure and cystic kidney disease, for the prevention of kidney damage, for example by immunosuppressants such as cyclosporin A can be caused by organ transplants, as well as kidney cancer.
  • renal diseases such as acute and chronic renal failure, hypertensive kidney disease, atherosclerotic nephritis (chronic and interstitial), nephrosclerosis, chronic renal failure and cystic kidney disease
  • immunosuppressants such as cyclosporin A can be caused by organ transplants, as well as kidney cancer.
  • the compounds of the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of diabetes mellitus and diabetic sequelae such. Neuropathy, nephropathy and cardiomyopathy.
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of ocular diseases, in particular forms based on angiogenesis and neovascularization, such as e.g. Neonatal retinopathy, diabetic retinopathy, as well as age-related macular degeneration and glaucoma.
  • ocular diseases in particular forms based on angiogenesis and neovascularization, such as e.g. Neonatal retinopathy, diabetic retinopathy, as well as age-related macular degeneration and glaucoma.
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the prophylaxis and / or treatment of microalbuminuria, for example due to diabetes mellitus or hypertension, as well as proteinuria.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases which are associated either with an increase in the glucocorticoid concentration in the plasma or with a local concentration increase of glucocorticosteroids in the tissue (eg of the heart).
  • diseases which are associated either with an increase in the glucocorticoid concentration in the plasma or with a local concentration increase of glucocorticosteroids in the tissue (eg of the heart).
  • diseases which are associated either with an increase in the glucocorticoid concentration in the plasma or with a local concentration increase of glucocorticosteroids in the tissue (eg of the heart).
  • diseases which are associated either with an increase in the glucocorticoid concentration in the plasma or with a local concentration increase of glucocorticosteroids in the tissue (eg of the heart).
  • Examples include adrenal function disorders leading to the overproduction of glucocorticoids (Cushing's syndrome), adrenocortical
  • the compounds of the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of obesity, metabolic syndrome and obstructive sleep apnea.
  • the compounds of the invention may also be used for the prophylaxis and / or treatment of inflammatory diseases, e.g. are caused by viruses, spirochetes, fungi, bacteria or mycobacteria, as well as by inflammatory diseases of unknown aetiology, such as polyarthritis, lupus erythematosus, peri- or polyarteritis, dermatomyositis, scleroderma and sarcoidosis.
  • inflammatory diseases e.g. are caused by viruses, spirochetes, fungi, bacteria or mycobacteria
  • inflammatory diseases of unknown aetiology such as polyarthritis, lupus erythematosus, peri- or polyarteritis, dermatomyositis, scleroderma and sarcoidosis.
  • the compounds of the invention can be used for the treatment of central nervous disorders such as depression, anxiety and chronic pain, in particular migraine, as well as in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's syndrome.
  • the compounds of the invention are also useful for the prophylaxis and / or treatment of vascular damage, e.g. after interventions such as percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), implantation of stents, coronary angioscopy, reocclusion or restenosis after bypass surgery, as well as endothelial dysfunction, Raynaud's disease, thrombangiitis obliterans (Buerger's syndrome) and tinnitus syndrome ,
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • stents e.g. after interventions such as percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), implantation of stents, coronary angioscopy, reocclusion or restenosis after bypass surgery, as well as endothelial dysfunction, Raynaud's disease, thrombangiitis obliterans (Buerger's syndrome) and tinnitus syndrome ,
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of gynecological diseases such as endometriosis, uterine leiomyomas, dysfunctional bleeding and dysmenorrhoea.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the erf ⁇ ndungswashen compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of Erkran- kungen, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of aldosteronism, hypertension, acute and chronic heart failure, the consequences of myocardial infarction, cirrhosis, renal insufficiency and stroke. - -
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned disorders.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers and rho-kinase Inhibitors;
  • Diuretics especially loop diuretics and thiazides and thiazide-like diuretics
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, CETP
  • Inhibitors MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR-gamma and / or PPAR-delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists;
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, and inhaled NO;
  • Positive inotropic compounds such as cardiac glycosides (digoxin), beta adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, epinephrine, norepinephrine, dopamine and dobutamine;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDEs Phosphodiesterases 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil, as well as PDE 3 inhibitors such as amrinones and milrinones;
  • Natriuretic peptides e.g. atrial natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP, Nesiritide), C-type natriuretic peptide (CNP) and urodilatin;
  • ABP atrial natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • urodilatin urodilatin
  • Calcium sensitizers such as by way of example and preferably levosimendan; - 9 -
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular cinaciguat, and the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators in particular riociguat, and the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • adenosine receptors in particular adenosine Al antagonists, such as KW-3902, SLV-320 or BG-9928 (Adentri);
  • Vasopressin receptor antagonists such as conivaptan (vaprisol), tolvaptan, satavaptan, lixivaptan, relcovaptan, RWJ-339489 or RWJ-351647.
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds such as tyrosine kinase inhibitors, especially sorafenib, imatinib, gefitinib and erlotinib; and or
  • the energy metabolism of the heart affecting compounds such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazines or trimetazidines.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichlo ⁇ henamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethi
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, Rho-kinase inhibitors and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem. - 7 -
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem. - 7 -
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
  • angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist, such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 or SPP-1148.
  • a renin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 or SPP-1148.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are used in combination with a rho-kinase inhibitor, such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI- 23095 or BA-1049.
  • a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI- 23095 or BA-1049.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole. - -
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IIIa antagonist, such as, for example and preferably, Tirof ⁇ ban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid rea
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-I).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-I).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds of the invention in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-delta agonist, such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one inventive compound are pharmaceutical compositions containing at least one inventive compound, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or fins / wafers rapidly breaking down in the oral cavity
  • films / lyophilisates capsules (e.g. Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous Suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied
  • films / wafers or capsules films / wafers or capsules
  • suppositories lingual, sublingual or buccal tablets to be applied
  • vaginal capsules aqueous Suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams eg
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • UV ultraviolet spectrometry aq. aqueous, aqueous solution - -
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »0.1 min 90% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.0 min 5% A ⁇ 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device Type MS Waters (Micromass) Quattro Micro
  • Device type HPLC Agilent 1100 series
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Instrument Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 0 C, 30 ° C / min ⁇ 310 0 C (3 min hold).
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device Type HPLC Agilent 1100 Series
  • UV DAD Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • a ⁇ 4.0 min 10% 10% A ⁇ 4.1 min 100% flow: 2.5 ml / min, oven: 55 ° C
  • UV detection 210nm.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

Substituierte 7-SuIfanylmethyl-. 7-SuIfinyImethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7- Sulfonylmethyl-Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen.
Aldosteron spielt eine Schlüsselrolle in der Aufrechterhaltung der Flüssigkeits- und Elektrolythomöostase, indem es im Epithel des distalen Nephrons die Natriumretention und Kaliumsekretion fördert, was zur Konstanthaltung des Extrazellulärvolumens und damit zur Blutdruckregulation beiträgt. Daneben entfaltet Aldosteron direkte Effekte auf die Struktur und Funktion des Herz- und Gefäßsystems, wobei die dafür zugrunde liegenden Mechanismen noch nicht erschöpfend geklärt sind [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)].
Aldosteron ist ein Steroidhormon, das in der Nebennierenrinde gebildet wird. Seine Produktion wird indirekt ganz wesentlich in Abhängigkeit von der Nierendurchblutung reguliert. Jede Abnahme der Nierendurchblutung führt in der Niere zu einer Ausschüttung des Enzyms Renin in den Blutkreislauf. Dieses wiederum aktiviert die Bildung von Angiotensin JJ, das einerseits verengend auf die arteriellen Blutgefäße wirkt, andererseits aber auch die Bildung von Aldosteron in der Nebennierenrinde stimuliert. Somit fungiert die Niere als Blutdruck- und damit indirekter Volumen-Sensor im Blutkreislauf und wirkt über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System kritischen Volumenverlusten entgegen, indem einerseits der Blutdruck gesteigert wird (Angiotensin JJ- Wirkung), andererseits durch verstärkte Rückresorption von Natrium und Wasser in der Niere der Füllungszustand des Gefäßsystems wieder ausgeglichen wird (Aldosteron- Wirkung).
Dieses Regelsystem kann in vielfältiger Weise krankhaft gestört sein. So führt eine chronische Minderdurchblutung der Nieren (z.B. infolge einer Herzinsuffizienz und des hierdurch verursachten Blutrückstaus im Venensystem) zu einer chronisch überhöhten Ausschüttung von Aldosteron. Diese wiederum zieht eine Expansion des Blutvolumens nach sich und verstärkt hiermit die Herzschwäche durch ein Volumenüberangebot an das Herz. Eine Stauung von Blut in den Lungen mit Atemnot und Ödembildung in den Extremitäten sowie Aszites und Pleuraergüsse können die Folge sein; die Nierendurchblutung sinkt weiter ab. Überdies führt die übersteigerte Aldosteron- Wirkung zu einer Minderung der Kalium-Konzentration im Blut und in der Extrazellulärflüssigkeit. In ohnehin vorgeschädigten Herzmuskeln kann die Unterschreitung eines kritischen Mindestwertes tödlich endende Herzrhythmusstörungen auslösen. Hierin dürfte eine der Hauptursachen des häufig bei Patienten mit Herzinsuffizienz eintretenden plötzlichen Herztodes zu suchen sein.
Zusätzlich wird Aldosteron auch für eine Reihe der typischerweise bei Herzinsuffizienten zu beobachtenden Umbauprozesse des Herzmuskels verantwortlich gemacht. Somit ist der Hyperaldo- steronismus eine entscheidende Komponente in der Pathogenese und Prognose der Herzinsuffizienz, die ursprünglich durch unterschiedliche Schädigungen, wie z.B. einen Herzinfarkt, eine Herzmuskelentzündung oder Bluthochdruck, ausgelöst werden kann. Diese Annahme wird durch die Tatsache erhärtet, dass in umfangreichen klinischen Studien in Patientenkollektiven mit chronischer Herzinsuffizienz bzw. nach akutem Myokardinfarkt durch Anwendung von Aldo- steron-Antagonisten die Gesamtmortalität deutlich gesenkt wurde [B. Pitt, F. Zannad, WJ. Remme et al., N. Engl. J. Med. 341, 709-717 (1999); B. Pitt, W. Remme, F. Zannad et al., N. Engl. J. Med. 348, 1309-1321 (2003)]. Dies konnte unter anderem durch eine Senkung der Inzidenz des plötzlichen Herztodes erreicht werden.
Neueren Studien zufolge findet man auch bei einem nicht unerheblichen Teil der Patienten, die unter einer essentiellen Hypertonie leiden, eine sogenannte normokaliämische Variante des primären Hyperaldosteronismus [Prävalenz bis 11% aller Hypertoniker: L. Seiler und M. Reincke, Der Aldos teron-Renin-Quotient bei sekundärer Hypertonie, Herz 28, 686-691 (2003)]. Als beste Diagnostikmethode dient beim normokaliämischen Hyperaldosteronismus der Aldosteron/Renin- Quotient der entsprechenden Plasmakonzentrationen, so dass auch relative Aldosteron-Erhöhungen in Bezug auf die Renin-Plasmakonzentrationen diagnostizierbar und letztlich therapierbar werden. Deshalb ist ein im Zusammenhang mit einer essentiellen Hypertonie diagnostizierter Hyperaldosteronismus ein Ansatzpunkt für eine kausale und prophylaktisch sinnvolle Therapie.
Weitaus seltener als die oben aufgeführten Formen des Hyperaldosteronismus sind solche Krankheitsbilder, bei denen die Störung entweder in den Hormon-produzierenden Zellen der Nebenniere selbst zu finden ist oder deren Anzahl oder Masse durch eine Hyperplasie oder Wucherung vermehrt ist. Adenome oder diffuse Hyperplasien der Nebennierenrinde sind die häufigste Ursache des auch als Conn-Syndrom bezeichneten primären Hyperaldosteronismus, dessen Leitsymptome Hypertonie und hypokaliämische Alkalose sind. Auch hier steht neben der chirurgischen Entfernung des krankhaften Gewebes die medikamentöse Therapie mit Aldosteron-Antagonisten im Vor- dergrund [H.A. Kühn und J. Schirmeister (Hrsg.), Innere Medizin, 4. Aufl., Springer Verlag, Berlin, 1982].
Ein anderes typischerweise mit Erhöhung der Aldosteron-Konzentration im Plasma einhergehendes Krankheitsbild ist die fortgeschrittene Leberzirrhose. Die Ursache der Aldosteron- erhöhung liegt hier vorwiegend im infolge der Leberfunktionsstörung eingeschränkten Abbau des - -
Aldosterons. Volumenüberlastung, Ödeme und Hypokaliämie sind die typischen Folgen, die in der klinischen Praxis durch Aldosteron-Antagonisten erfolgreich gelindert werden können.
Die Wirkungen von Aldosteron werden über den in den Zielzellen intrazellulär lokalisierten Mineralokorticoid-Rezeptor vermittelt. Ein dem Mineralokorticoid-Rezeptor nahe verwandter Rezeptor ist der Glukocorticoid-Rezeptor, über den die Glukocorticoide (z.B. Cortison, Cortisol oder Corticosteron) ihre Wirksamkeit vermitteln. Der Mineralokorticoid-Rezeptor bindet außer Aldosteron ebenfalls körpereigene Glukocorticoide [Funder JW. Hypertension. 47, 634-635 (2006)]. Diese Interaktion des Mineralokorticoid-Rezeptors mit Glukocorticoiden scheint ebenfalls bei der Pathophysiolgie von Herzerkrankungen eine wichtige, aber größtenteils unverstandene Rolle zu spielen. Darüber hinaus wird eine Interaktion zwischen Mineralokorticoid- und Glukocorticoid-Rezeptoren, z.B. in Form von Heterodimerbildung, diskutiert, die an der Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen beteiligt sein könnten [Liu W, Wang J, Sauter NK, Pearce D. Proc Natl Acad Sei USA. 92, 12480-12484 (1995)].
Die bislang verfügbaren Aldosteron-Antagonisten besitzen wie Aldosteron selbst eine Steroid- Grundstruktur. Begrenzt wird die Anwendbarkeit derartiger steroidaler Antagonisten durch ihre Wechselwirkungen mit den Rezeptoren anderer Steroidhormone, insbesondere von Testosteron und Progesteron, die zum Teil zu erheblichen Nebenwirkungen wie Gynäkomastie und Impotenz und zum Abbrechen der Therapie fuhren [M.A. Zaman, S. Oparil, D.A. Calhoun, Nature Rev. DrugDisc. \, 621-636 (2002)].
Die Identifizierung wirkstarker, nicht-steroidaler Mineralokorticoid-Rezeptor Antagonisten, die insbesondere gegenüber dem Androgen- (Testosteron) und Progesteron-Rezeptor eine verbesserte Selektivität aufweisen, eröffnet die Möglichkeit, einen deutlichen Therapievorteil zu erzielen [vgl. MJ. Meyers und X. Hu, Expert Opin. Ther. Patents H iX), 17-23 (2007)].
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als potente und gegenüber dem Androgen- (Testosteron) und Progesteron-Rezeptor selektive Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten wirken, sowie ein verbessertes Nebenwirkungsprofil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen, und so für die Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen, eingesetzt werden können.
Indol-3-yl(phenyl)essigsäure-Derivate als Endothelin-Rezeptorantagonisten werden in WO 97/43260 und α-Amino(indol-3-yl)essigsäure-Derivate mit anti-diabetischer Wirkung werden in WO 90/05721 offenbart. In WO 2004/067529, WO 2005/092854 und M. G. Bell, J. Med. Chem. 2007, 50 (26), 6443-6445 werden verschiedene in 3-Position substituierte Indol-Derivate als - -
Modulatoren von Steroidhormon-Rezeptoren beschrieben. In WO 2007/062994 und WO 2005/118539 werden 3-(3-Amino-l-arylpropyl)-Indole zur Behandlung von Depression und Angstzuständen beansprucht. WO 2007/040166 beansprucht annelierte Pyrrol-Derivate als Glucocorticoid-Rezeptor Modulatoren, die anti-inflammatorisch und anti-diabetisch wirken. In WO 2007/070892 und WO 2008/019357 werden substituierte Indole zur Behandlung von Angst, Schmerz, Entzündungserkrankungen und kognitiven Störungen beschrieben. WO 2008/157740 beschreibt verschiedenartig substituierte Indole unter anderem zur Behandlung von Schmerz und entzündlichen Erkrankungen. 3-(Indol-3-yl)-3-phenylpropionitril-Derivate sind unter anderem in US 2 752 358, US 2 765 320 und US 2 778 819 beschrieben. Die Herstellung von 2- unsubstituierten Indolen wird in WO 98/06725 und US 5,808,064 offenbart. Über die Herstellung von 2-(Indol-3-yl)-2-phenylethanol-Derivaten wird unter anderem in M.L. Kantam et al., Tetrahedron LeU. 2006, 47 (35), 6213-6216 berichtet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000005_0001
in welcher
A für -S-, -S(=O)- oder -S(O)2- steht,
R1 für (CrC4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0002
- - steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
D für -CH2-, -O-, -CH2-CH2- oder -CH2-O- steht,
R6 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
und
worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, Halogen, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (CrC4)-Alkoxy steht,
R8 für Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R9 für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl, Naphthyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (CrC4)-Alkyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (CrC4)- Alkoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein können,
oder
worin zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
R10 für (C,-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,
worin (Ci-CβJ-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann, - - und
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
und
worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Q-C^-Alkyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Q-C^-Alkoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Cyclopropyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formehl und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der er- findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifiuor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- moφholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt .
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, «-Propyl, Isopropyl, /j-Butyl, wo-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, w-Pentyl und «-Hexyl.
Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Carbocyclus mit 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und tert.-Butoxy. - -
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bis 10 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Imidazo[l,2-a]pyridinyl und Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom, besonders bevorzugt Fluor und Chlor.
In den Formeln der Gruppe, für die R5, R9, R10 bzw. R11 stehen können, steht der Endpunkt der Linie, an dem ein Zeichen #, *, ## bzw. ### steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das R5, R9, R10 bzw. R1 ' gebunden sind.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevor- zugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- steht,
R1 für (CrC4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000010_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
D für -CH2-, -O-, -CH2-CH2- oder -CH2-O- steht,
R6 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
worin (CrC4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
und
worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, Halogen, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (CrC4)-Alkoxy steht,
R8 für Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R9 für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl, Naphthyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein können,
oder
worin zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -0-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
R10 für (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht, - 1 - worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
und
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
und
worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein kann,
R1 ' für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -S(=O)- oder -S(=O)2- steht,
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000011_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht, und R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht,
worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,
oder
worin zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O- oder -0-CF2-O- bilden,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano- 1 ,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1-
Cyano-1 -methylprop-3-yl, 1 -Cyano-2-methylprop-3-yl, 1 -Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, Cyclopropyl, l-Cyanocycloprop-2-yl, l-Hydroxycycloprop-2-yl oder Phenyl steht,
worin l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1- Cyano-l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, Cyclopropyl, l-Cyanocycloprop-2-yl und l-Hydroxycycloprop-2-yl mit 1 oder
2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
und
worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -S(=O)- oder -SC=O)2- steht,
R1 für Methyl oder Ethyl steht, R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht,
worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl und
Trifluormethyl substituiert sein können,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1- Cyano-1 -methylprop-3-yl, 1 -Cyano-2-methylprop-3-yl, 1 -Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, Cyclopropyl, l-Cyanocycloprop-2-yl, l-Hydroxycycloprop-2-yl oder Phenyl steht, worin l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1- Cyano-l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, Cyclopropyl, 1 -Cyanocycloprop-2-yl und l-Hydroxycycloprop-2-yl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
und
worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,
R1 ' für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -S(O)- oder -S(=0)2- steht,
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
steht, wobei # für die Anknüpfstelle an das Indol steht, - - und
D für -CH2- oder -CH2-O- steht,
R6 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
und
worin (CpGO-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
und
worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe
Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht,
worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,
oder
worin zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O- oder -0-CF2-O- bilden,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1- Cyano- 1 -methylprop-3 -yl, 1 -Cyano-2-methylprop-3 -yl, 1 -Cyano-3 -methylprop-3 - yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1 -Hydroxyeth-2-yl, 1 -Hydroxy- l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1 -Hydroxy- 1 ,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, 1 -Hydroxy- l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- - -
2-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,
worin l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-
Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1- Cyano-l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-
2-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl und (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
und
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
und
worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,
R1 ' für Methyl oder Ethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -S(=O)- oder -S(O)2- steht,
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel - -
Figure imgf000017_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
D für -CH2- oder -CH2-O- steht,
R6 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
worin (CrC4)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
und
worin (Ci -C4)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
und
worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht,
worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- 1 -methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-
Cyano-l ,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1-
Cyano-1 -methylprop-3-yl, 1 -Cyano-2-methylprop-3-yl, 1 -Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, 1 -Hydroxy- l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1 -Hydroxy- l,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 -Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,
worin l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1-
Cyano-l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 -Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl und (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
und
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
und
worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,
R1 ' für Methyl oder Ethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -S(O)2- steht,
R1 für Methyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel - -
Figure imgf000019_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
R9 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000019_0002
steht, worin
* für die Anknüpfstelle an -CR10R1 ' steht,
R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für Wasserstoff steht,
R10 für Cyclopropyl steht,
worin Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
und
worin Cyclopropyl mit einem Substituenten Cyano substituiert sein kann,
R11 für Methyl steht, - - sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -S(=O)2- steht,
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000020_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
R9 für Phenyl oder Benzothienyl steht,
worin Phenyl und Benzothienyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
R10 für Cycloproyl steht,
worin Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
und
worin Cyclopropyl mit einem Substituenten Cyano substituiert sein kann,
R11 für Methyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. - -
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -S(O)2- steht,
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000021_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
D für -CH2- steht,
R6 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -St=O)2- steht,
R1 für Methyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht, - -
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000022_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
R9 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000022_0002
steht, worin
* für die Anknüpfstelle an -CR10R1 ' steht,
R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für Wasserstoff steht,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl oder l-Cyanoprop-3-yl, steht,
R1 ' für Methyl oder Ethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -S(=O)2- steht,
R1 für Methyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000023_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht, und
R9 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000023_0002
steht, worin
* für die Anknüpfstelle an -CR10R11 steht, und
R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht, R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für Wasserstoff steht,
R10 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000024_0001
steht, worin
## für die Anknüpfstelle an -CR9R11 steht,
und
R16 für Fluor oder Chlor steht,
R1 ' für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -S(=O)2- steht,
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000025_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
R9 für Phenyl oder Benzothienyl steht,
worin Phenyl und Benzothienyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
R10 für Phenyl steht,
worin Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Chlor substituiert sein kann,
R1 ' für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -S(=O)2- steht,
R1 für Methyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Rl V R10
ΛR11 - - steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
R9 für Phenyl oder Benzothienyl steht,
worin Phenyl und Benzothienyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl oder l-Cyanoprop-3-yl, steht,
R1 ' für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -S(=O)2- steht,
R1 für Methyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000026_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht, und
R9 für eine Gruppe der Formel - -
Figure imgf000027_0001
steht, worin
* für die Anknüpfstelle an -CR10R1 ' steht,
R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für Wasserstoff steht,
R10 für Cyclopropyl steht,
worin Cyclopropyl mit einem Substituenten Cyano substituiert sein kann,
oder
worin Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R1 ' für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -S(=O)2- steht,
R1 für Methyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, - -
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000028_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
R9 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000028_0002
steht, worin
* für die Anknüpfstelle an -CR10R11 steht,
R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für
Wasserstoff steht,
R10 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000028_0003
- - steht, worin
### für die Anknüpfstelle an -CR9R11 steht.
R1 ' für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -S(=O)2- steht,
R1 für Methyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000029_0001
steht, wobei # für die Anknüpfstelle an das Indol steht, und R9 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000029_0002
steht, worin - -
* für die Anknüpfstelle an -CR10R1 ' steht,
R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für Wasserstoff steht,
R10 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000030_0001
steht, worin
### für die Anknüpfstelle an -CR9R1 ' steht.
R1 ' für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für -S-, -S(=O>- oder -S(=O)2- steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für -S(=O>- steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für -S(=O)2- steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000030_0002
- - steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
R9 für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl, Naphthyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein können,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl oder l-Cyanoprop-3-yl, steht,
R1 ' für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000031_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht,
worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl und
Trifluormethyl substituiert sein können,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-
Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1-
Cyano-l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- - - yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, Cyclopropyl, l-Cyanocycloprop-2-yl, l-Hydroxycycloprop-2-yl oder Phenyl steht,
worin l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1- Cyano-1 -methylprop-3-yl, 1 -Cyano-2-methylprop-3-yl, 1 -Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, Cyclopropyl, 1 -Cyanocycloprop-2-yl und l-Hydroxycycloprop-2-yl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
und
worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,
R1 ' für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000032_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht, - - worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano- 1 ,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 -Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1-
Cyano-1 -methylprop-3-yl, 1 -Cyano-2-methylprop-3-yl, 1 -Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1 -Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, Cyclopropyl, l-Cyanocycloprop-2-yl, l-Hydroxycycloprop-2-yl oder Phenyl steht,
worin l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, 1 -Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1- Cyano- l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 -Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1 -Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, Cyclopropyl, l-Cyanocycloprop-2-yl und l-Hydroxycycloprop-2-yl mit 1 oder
2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
und
worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,
R11 für Methyl steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 ' für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R11 für Methyl steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 ' für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R10 für Cyclopropyl steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R10 für Cyclopropyl steht,
wobei Cyclopropyl mit einem Substituenten Cyano substituiert sein kann,
oder
wobei Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R10 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000034_0001
steht, worin
### für die Anknüpfstelle an -CR9R1 ' steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R10 für Phenyl steht,
worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R10 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000034_0002
- - steht, worin
## für die Anknüpfstelle an -CR9R1 ' steht,
R16 für Fluor oder Chlor steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R9 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000035_0001
steht, worin
* für die Anknüpfstelle an -CR10R1 ' steht,
R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht,
worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl und
Trifluormethyl substituiert sein können. - -
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R9 für Phenyl oder Benzothienyl steht,
worin Phenyl und Benzothienyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] ein Indol-Derivat der Formel (I- 1)
Figure imgf000036_0001
in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise mefa-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (1-2)
Figure imgf000036_0002
- - in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
[B] ein Indol-Derivat der Formel (I- 1 )
Figure imgf000037_0001
in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise raeta-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (1-3)
Figure imgf000037_0002
in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
umsetzt,
oder
[C] ein Indol-Derivat der Formel (II) - -
Figure imgf000038_0001
in welcher R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise meta-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (II-2)
Figure imgf000038_0002
in welcher R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oxidiert, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure und/ oder Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel (XI)
R 0H (XI),
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
zu einer Verbindung der Formel (1-2) umsetzt,
oder
[D] ein Indol-Derivat der Formel (ET) - 3 -
Figure imgf000039_0001
in welcher R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise weta-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (II-3)
Figure imgf000039_0002
in welcher R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oxidiert, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure und/ oder Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel (XI)
R-OH
(XI),
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
zu einer Verbindung der Formel (1-3) umsetzt,
und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (1-2) bzw. (1-3) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen der Formeln (I- 1), (1-2) und (1-3) bilden zusammen die Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I). - -
AIs Lösungsmittel für die Reaktionen (I- 1) → (1-2) bzw. (1-3) und (II) → (H-2) bzw. (II-3) eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Ketone wie Aceton und Methylethylketon, acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-terJ.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und terf.-Butanol, Ester wie Essigsäureethylester oder Essig- säurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan und Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (ΝMP), Acetonitril oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dichlormethan verwendet.
Als Oxidationsmittel für die Reaktionen (I- 1) → (1-2) bzw. (1-3) und (II) → (II-2) bzw. (II-3) eignen sich organische Oxidationsmittel wie tert.-Butylperoxid, meta-Chlorperbenzoesäure, sowie anorganische Oxiationsmittel wie Wasserstoffperoxid, OXOΝE (CAS-RΝ 37222-66-5) oder Tetrabutylammonium-perruthenat in Verbindung mit Ν-Methylmorpholinoxid (TPAP/ΝMO). Bevorzugt wird /weta-Chlorperbenzoesäure verwendet.
Für die Umsetzung (I- 1) — » (1-2) und (II) → (II-2) kann das Oxidationsmittel in einer Menge von 1 bis 1.2 Mol, bevorzugt von 1 bis 1.05 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (I- 1) bzw. (E), eingesetzt werden.
Für die Umsetzungen (I- 1) — > (1-3) und (II) — » (ü-3) kann das Oxidationsmittel in einer Menge von 2 bis 4 Mol, bevorzugt von 2 bis 2.2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (I- 1) bzw. (IT), eingesetzt werden.
Die Reaktionen (1-1) → (1-2) bzw. (1-3) und (II) → (II-2) bzw. (II-3) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +500C, bevorzugt im Bereich von -200C bis +500C, insbesondere bei 00C bis +300C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II-2) + (XI) → (1-2) und (II-3) + (XI) → (1-3) eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-ter/.-butylether, 1 ,2-Dimethoxy- ethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, primäre Alkohole wie Methanol, Ethanol, /j-Propanol und n- Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan und Chlorbenzol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N- - -
Methylpyrrolidinon (NMP) und Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan und Toluol verwendet.
Als Säuren für den Verfahrensschritt (H-2) + (XI) → (1-2) und (II-3) + (XI) → (1-3) eignen sich Essigsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, para-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Methansulfonsäure oder Salzsäure. Vorzugsweise wird Trifluoressigsäure eingesetzt. Bei dieser Umsetzung kann die Säure in einer Menge von 0.9 bis 2.0 Mol, bevorzugt von 1 bis 1.2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (H), eingesetzt werden.
Als Lewis-Säuren für den Verfahrensschritt (ü-2) + (XI) → (1-2) und (II-3) + (XI) → (1-3) eignen sich Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, Cer(IV)ammoniumnitrat (CAN), Zinn(H)chlorid, Lithiumperchlorat, Zink(II)chlorid, Indium(πi)chlorid oder Indium(iπ)bromid. Bevorzugt wird Indium(H[)chlorid verwendet. Bei dieser Umsetzung kann die Lewis-Säure in einer Menge von 0.2 bis 2.0 Mol, bevorzugt von 0.7 bis 1.2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II), eingesetzt werden.
Die Umsetzungen (II-2) + (XI) → (1-2) und (H-3) + (XI) → (1-3) kann gegebenenfalls auch unter Verwendung eines Gemisches aus Säure und Lewis-Säure durchgeführt werden, bevorzugt sind hierbei Trifluoressigsäure und Indium(HI)chlorid. Die Säure und Lewis-Säure können in einem Verhältnis von 1 :99 bis 99:1, vorzugsweise 2:1 bis 4:3, eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt beim Einsatz von Säuren im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -4O0C bis +400C, bevorzugt bei 00C bis +300C, und beim Einsatz von Lewis-Säuren im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1500C, bevorzugt bei +400C bis +1000C.
Das beschriebene Verfahren wird anhand der folgenden Schemata verdeutlicht:
- - Schema 1
Figure imgf000042_0001
a) b)
Figure imgf000042_0002
[a): 1 eq. meta-Chlorperbenzoesäure, 00C — > RT, CH2Cl2; b): 2.2 eq. meto-Chlorperbenzoesäure, 00C → RT, CH2Cl2].
Schema 12
Figure imgf000042_0003
[a): 2 eq. meta-Chlorperbenzoesäure, CH2Cl2, 0 0C -> RT; b): Trifluoressigsäure, CH2Cl2, RT]. Schema 13
Figure imgf000043_0001
[a): 1 eq. meta-Chlorperbenzoesäure, CH2Cl2, O 0C -) RT; b): Trifluoressigsäure, CH2Cl2, RT].
Alternativ können die Umsetzungen (II-2) → (1-2) und (ü-3) — > (1-3) auch unter Verwendung eines Acetats (XI-A)
Figure imgf000043_0002
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
durchgeführt werden (siehe Schema 14).
Schema 14
Figure imgf000043_0003
[a): In(IE)Cl3, ClCH2CH2Cl, Rückfluss].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I- 1), in welcher - 4 -
R für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000044_0001
steht,
wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
können hergestellt werden, indem man zunächst ein Indol-Derivat der Formel (II)
Figure imgf000044_0002
in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure und/oder Base, mit einer Verbindung der Formel (IH)
Figure imgf000044_0003
in welcher R9 die oben angegebene Bedeutung hat,
und einem Malonsäureester der Formel (IV)
Figure imgf000044_0004
in welcher
T1 und T2 gleich oder verschieden sind und für (Ci-C4)-Alkyl stehen oder beide gemeinsam eine >C(CH3)2-Brücke bilden, zu einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000045_0001
in welcher R1, R2, R3, R4, R9, T1 und T2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kondensiert, anschließend den Diester unter Decarboxylierung zu einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000045_0002
in welcher R1, R2, R3, R4 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
T3 für Wasserstoff oder (C1 -C4)-Alkyl steht,
spaltet und diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, in eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I- IA)
(I-1A),
Figure imgf000045_0003
- - in welcher R1, R2, R3, R4 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I- 1), in welcher
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000046_0001
steht,
wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
können ausgehend von einer Verbindung der Formel (I- IA) durch Umsetzung nach Standardmethoden zu einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000046_0002
in welcher R1, R2, R3, R4 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
X für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triftet steht,
und anschließende Substitutionsreaktion mit einem Alkalicyanid zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I- IB)
Figure imgf000047_0001
in welcher R1, R2, R3, R4 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
hergestellt werden.
Der Verfahrensschritt (II) + (DI) + (IV) — > (V) kann einstufig als 3 -Komponenten-Reaktion durch- geführt werden oder auch zweistufig, indem man zunächst den Aldehyd der Formel (HI) mit dem Malonsäureester der Formel (IV) nach Standardmethoden zu einer Verbindung der Formel (VDT)
Figure imgf000047_0002
in welcher R9, T1 und T2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kondensiert und diese dann in einem separaten Reaktionsschritt mit einem Indol der Formel (H) umsetzt.
Bei der einstufigen Reaktionsführung (II) + (EDT) + (IV) — » (V) wird als Malonester-Komponente (FV) bevorzugt Meldrum-Säure (cycl.-Isopropylidenmalonat) verwendet. Das hierbei resultierende Produkt der Formel (Va)
Figure imgf000047_0003
in welcher R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird anschließend durch Solvolyse mit Methanol oder Ethanol in Gegenwart von Pyridin und Kupfer-Pulver in einen Ester der Formel (VI) [T3 = Methyl bzw. Ethyl] überführt [vgl. Y. Oikawa et al., Tetrahedron Lett., 1759-1762 (1978)].
Die einstufige Verfahrensvariante (II) + (HI) + (IV) — > (V) sowie - bei zweistufiger Reaktions- führung - die Kondensation (HT) + (IV) -» (VHI) werden bevorzugt in Gegenwart eines Säure/Base-Katalysators, wie beispielsweise D,L-Prolin oder Piperidiniumacetat, durchgeführt. Die Umsetzung (VHI) + (H) — > (V) kann gegebenenfalls vorteilhaft mit Hilfe einer Aminbase wie Triethylamin oder einer Lewis-Säure wie Kupfer(II)- oder Ytterbium-trifluormethansulfonat erfolgen.
Als Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II) + (JS) + (IV) → (V) und (VTH) + (S) → (V) eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-terf.-butylether, 1 ,2-Dimethoxy- ethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan und Chlorbenzol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (ΝMP) und Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Acetonitril verwendet.
Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1200C, bevorzugt bei 00C bis +600C. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Reduktionsmittel im Verfahrensschritt (VI) — > (I- IA) ist insbesondere Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid geeignet. Im Falle der Carbonsäure (VI) [T3 = H] können alternativ auch Diboran oder Boran-Komplexe verwendet werden. Die Umsetzungen werden bevorzugt in einem Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran als inertem Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 00C bis +800C durchgeführt.
Für die Verfahrensschritte (VII) → (I- IB) eignen sich insbesondere Ether, wie Diethylether, Methyl-terf.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (ΝMP) und Acetonitril, als inerte Lösungsmittel. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid verwendet. Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1500C, bevorzugt bei +400C bis +1000C. - -
Die Verbindungen der Formeln (HI) und (IV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Das zuvor beschriebene Verfahren wird durch das folgende Synthesesschema veranschaulicht:
Schema 2
Figure imgf000049_0001
[a): cat. D,L-Prolin, Acetonitril, RT; b): cat. Cu-Pulver, EtOH/Pyridin, Rückfluss; c): LiAlH4, Et2O, 00C → RT; d): MsCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, RT; e): KCN, DMF, 800C].
Die Indole der Formel (II) können hergestellt werden, indem man ein 6-Nitrobenzylbromid-Derivat der Formel (IX) - -
Figure imgf000050_0001
in welcher R2, R3 und R4 jeweils die oben angebenenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkalialkylthiolat (X)
R— S Ak+
(X),
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Ak+ für ein Alkaliion, vorzugweise Natrium, steht,
zu einer Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000050_0002
in welcher R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angebenenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese anschliessend in einer Bartoli-Reaktion mit Vinylmagnesiumbromid in ein Indol der Fomel (II)
Figure imgf000050_0003
in welcher R , R , R und R jeweils die oben angebenenen Bedeutungen haben, - - überführt.
Als Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (EX) + (X) -> (XI) eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan und Chlorbenzol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (ΝMP) und Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran oder DMF verwendet.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +1000C, bevorzugt bei 00C bis +600C. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösungsmittel für die Grignard-Reaktion (XI) — > (JI) eignen sich alle organischen Lösungs- mittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-terΛ-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan und Chlorbenzol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (ΝMP) und Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -1000C bis +500C, bevorzugt bei -78°C bis +25°C. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formeln (IX) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Das zuvor beschriebene Verfahren wird durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht: - -
Schema 3
Figure imgf000052_0001
[a): NaSMe, THF, RT; b): Vinylmagnesiumbromid, -78 0C].
Alternativ können Indole der Formel (E), in welcher R2, R3 und R4 für H stehen, ausgehend von 7- Methylindol, wie im nachfolgenden Syntheseschema beispielhaft verdeutlicht hergestellt werden:
Schema 4
Figure imgf000052_0002
[a): NaH, THF, 00C → RT; Di-tert.-butyldicarbonat, RT; b): N-Bromsuccinimid, CCl4, h v, Rück- fluss; c): NaSMe, DMF, RT; d): NaOMe, MeOH, RT].
Weitere erfϊndungsgemäße Verbindungen der Formel (I- 1), in welcher
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000052_0003
steht, wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
können durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I- IB) zu einer Verbindung der Formel (XU)
Figure imgf000053_0001
in welcher R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
T4 für Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl steht,
und anschließender Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I- IC)
Figure imgf000053_0002
in welcher R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
hergestellt werden.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I- 1), in welcher
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000053_0003
steht. wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I- IC) wiederum nach Standardmethoden über eine Verbindung der Formel (X1H)
Figure imgf000054_0001
in welcher R1, R2, R3, R4 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
X für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Tri- flat steht,
und nachfolgende Substitutionsreaktion mit einem Alkalicyanid zu einer erfindungsgemäßen Ver- bindung der Formel (I- 1 D)
Figure imgf000054_0002
in welcher R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt.
Die Hydrolyse der Nitrile (I- IB) zu den Carbonsäuren (XH) wird bevorzugt mit wässrigen Lösungen von Alkali- oder Erdalkali-Hydroxiden wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumhydroxid durchgeführt. Als Kosolventien eignen sich Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, «-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, andere Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO), oder Gemische dieser Lösungsmittel. Die Hydrolyse erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +500C bis +1500C, bevorzugt bei +600C bis +1000C.
Für die Synthesesequenz (I-1C) — > (XII) — > (I-1D) werden unter den für die Sequenz (I-1A) — > (VII) → (I- IB) genannten Reaktionsbedingungen durchgeführt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden:
Schema 5
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
[a): wässr. KOH, EtOH, 800C; b): LiAlH4, THF, 600C; c): MsCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, RT; d): KCN, DMF, 800C].
Das zuvor beschriebene Verfahren (II) — > (I- IA) — > (I- IB) → (I- IC) → (I- ID) kann alternativ auch ausgehend von Verbindungen der Formel (II-2) bzw. (II-3) zur Darstellung der analogen Verbindungen der Formel (I-2A), (I-3A), (I-2B), (I-3B) etc. durchgeführt werden, wie beispielhaft im nachfolgenden Syntheseschema gezeigt: - -
Schema 15
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
[a): 2 eq. /n-CPBA, CH2Cl2, 00C → RT; b): cat. D,L-Prolin, Acetonitril, RT; c): cat. Cu-Pulver, EtOH/Pyridin, Rückfluss; d): LiAlH4, Et2O, 00C → RT; e): MsCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, RT; f): KCN, DMF, 800C].
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I- 1), in welcher
R5 für eine Gruppe der Formel - -
Figure imgf000057_0001
steht,
wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R10 für (C4-C6)-Alkyl steht,
worin (C4-C6)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert ist,
und
R1 ' für Wasserstoff steht,
können ausgehend von einer Verbindung der Formel (I- ID) durch Wiederholung der Verfahrensschritte (I-1B) → (XH) → (MC) → (XIH) → (I-1D) hergestellt werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), worin
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000057_0002
steht, wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
R10 für 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1 -Cyano- 1 ,2-dimethyl- eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2- methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3-yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1- Hydroxy- 1 -methyleth-2-yl, 1 -Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1 -Hydroxy- 1 ,2-dimethyl- eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 -Hydroxy- l-methylprop-3-yl, 1-
Hydroxy-2-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl oder l-Hydroxy-2,3- dimethylprop-3-yl steht,
R1 ' für Wasserstoff steht, können nach dem Fachmann bekannten Methoden zur α-Methylierung bzw. α-Dimethylierung von Carbonylverbindungen ausgehend von den oben beschriebenen Verbindungen der Formeln (VI) bzw. (XS) hergestellt werden [vgl. z.B. Schema 6].
Schema 6
Figure imgf000058_0001
- -
[a): Di-terf-butyldicarbonat, DMAP, THF, 50 0C; b): LDA, THF, -78 0C; dann MeI, -78 0C → RT; c): TFA, CH2Cl2, RT; d): LiAlH4, THF, 60 0C; e): MsCl, NEt3, DMAP, CH2Cl2, RT; f): KCN, DMSO, 80 0C; g): 2 eq. /neta-Chlorperbenzoesäure, CH2Cl2, 0 0C → RT].
Erfϊndungsgemäße Verbindungen der Formel (I), worin
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000059_0001
steht, wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1-
Cyano-l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3- yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, l-Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl oder l-Hydroxy-2,3- dimethylprop-3-yl steht,
worin l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1- Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyanoprop-3-yl, 1- Cyano- 1 -methylprop-3 -yl, 1 -Cyano-2-methylprop-3 -yl, 1 -Cyano-3 -methylprop-3 - yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1 -Hydroxyeth-2-yl, l-Hydroxy-l-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2- dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl und l-Hydroxy-2,3- dimethylprop-3-yl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sind,
R11 für Wasserstoff steht,
können nach bekannten Methoden zur Fluorierung von Carbonylverbindungen ausgehend von den oben beschriebenen Verbindungen der Formeln (VI), (Xu), (I- IB) oder (I- ID) hergestellt werden [vgl. z.B. Z. Xu et al., J. Fluorine Chem. 1992, 58(1), 71-79; W. H. Bunnelle, J. Org. Chem. 1990,
55, 768-770]. - -
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I- 1), in welcher
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000060_0001
steht,
wobei #, D, R6, R7, R8 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
R10 für (C1-Ce)-AIlCyI, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
und
worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein kann,
R1 ' für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
können hergestellt werden, indem man ein Indol der Formel (H) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure bzw. Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel (XI)
R OH (χi)
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt.
Der Verfahrensschritt (II) + (XI) → (I- 1) wird unter den für die Reaktionsschritte (II-2) + (XI) -> (1-2) und (π-3) + (XI) → (1-3) genannten Bedingungen durchgeführt.
Das zuvor beschriebene Verfahren wird durch die Syntheseschemata 7 und 8 beispielhaft erläutert: - - Schema 7
Figure imgf000061_0001
[a): Indium(m)chlorid, Toluol, 80 °C]
Schema 8
Figure imgf000061_0002
[a): Trifluoressigsäure, CH2Cl2, RT]
Alternativ können Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000061_0003
steht, wobei #, R9 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (XIV) - -
Figure imgf000062_0001
in welcher R9 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
nach den dem Fachmann bekannten Methoden mit einer Verbindung der Formel (XV)
Figure imgf000062_0002
in welcher
T4 für (CrC4)-Alkyl oder Benzyl steht,
zu einer Verbindung der Formel (XVI)
Figure imgf000062_0003
in welcher R9, R11 und T4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure bzw. Säure mit einer Verbindung der Formel (H), (ü-2) bzw. (II-3) zu einer Verbindung der Formel
(xvπ), (xvπ-2) bzw. (xvπ-3)
Figure imgf000062_0004
in welcher R1, R2, R3, R4, R9, R11 und T4 jeweils die oben angegebenen Bedingungen haben,
reagiert, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel (I- IA), (I-2A) bzw. (1-3 A) reduziert, - - oder alternativ eine Verbindung der Formel (XVI) in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel (XVHI)
Figure imgf000063_0001
in welcher R9 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
reduziert, und diese anschliessend unter den oben genannten Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (II), (II-2) bzw. (II-3) zu einer Verbindung der Formel (I- IA), (I-2A) bzw. (1-3 A) umsetzt.
Als inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (XVII) → (I- IA), (XVII-2) → (I-2A), (XVH-3) — > (I-3A) und (XVI) — > (XVHI) eignen sich hierbei Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dietylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glycoldimethylether oder Diethylenglycoldimethylether, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder 1 ,2-Dichlorethan, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet.
Als Reduktionsmittel eignen sich für die Verfahrensschritte (XVE) → (MA), (XVH-2) → (I-2A), (XVπ-3) → (I-3A) und (XVI) → (XVJH) Borhydride, wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, Aluminiumhydride wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid oder Diisobutyllaluminiumhydrid oder Boran-Tetrahydrofuran-Komplex.
Die Umsetzung (FV-C) -» (V-C) erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +600C, bevorzugt von 00C bis +400C.
Die Verbindungen der Formeln (XI), (XI-A), (XTV) und (XV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden, wie die folgenden Syntheseschemata beispielhaft verdeutlichen:
Schema 9
Figure imgf000063_0002
- -
[a): THFfEt2O, 0 0C → RT].
Schema 10
Figure imgf000064_0001
[a): THF/Et2O, 0 0C → RT].
Schema 11
Figure imgf000064_0002
[a): n-Butyllithium (1.6N in Hexan), THF, -78 0C; dann p-Chlorbenzaldehyd, -78 0C → RT].
Schema 16
Figure imgf000064_0003
[a): LiHMDS, THF, -78 0C; dann Essigsäureethylester, -78 0C; b): Diisobutylaluminiumhydrid (IN in CH2Cl2), THF, RT; c): Indium(m)chlorid, Toluol, 80 0C]. - -
Schema 17
Figure imgf000065_0001
[a): Vinylmagnesiumbromid in THF, Et2O, RT - Rückfluss; b): MnO2, CH2Cl2, Rückfluss, dann H2SO4, K2Cr2O7, 15-200C; c): Trimethylsilyl-2,2-difluor-2-(fluorosulfonyl)acetat, NaF, 1100C; d): NaBH4, EtOH, Essigsäureethylester, 400C; e): (CH3CO)2O, Pyridin, RT].
Schema 18
Figure imgf000065_0002
[a): Benzyltriethylammoniumchlorid, K2CO3, DMF, RT; b): Natronlauge, MeOH, RT; Salzsäure; SOCl2; N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid, Et3N, CH2Cl2, RT; c): Chlorphenylmagnesium- bromid in Et2O, THF, RT - Rückfluss; d): NaBH4, EtOH, Essigsäureethylester, 400C].
Weitere erfϊndungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den zu A, R7, R8, R9, R10 und R11 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile, elektrophile oder Übergangsmetall-katalysierte Substitutionsreaktionen, Oxidation, Reduktion, Hydrierung, Alkylierung, Acylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, - -
Bildung von Carbonamiden und Sulfonamiden, sowie die Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen sind potente und gegenüber dem Androgen- (Testosteron) und Progesteron-Rezeptor selektive Antagonisten des Mineralokorticoid-Rezeptors und zeichnen sich durch ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum sowie ein vorteilhaftes CYP-Inhibitionsprofil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aus. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbesondere von Erkrankungen, die entweder durch eine Erhöhung der Aldosteron-Konzentration im Plasma oder durch eine Veränderung der Aldosteron-Plasmakonzentration relativ zur Renin-Plasmakonzentration gekennzeichnet sind oder mit diesen Veränderungen einhergehen. Beispielsweise seien genannt: idiopathischer primärer Hyperaldosteronismus, Hyperaldosteronismus bei Nebennierenhyperplasie, Nebennierenadenomen und/oder Nebennierencarzinomen, Hyperaldosteronismus bei Leberzirrhose, Hyperaldosteronismus bei Herzinsuffizienz sowie (relativer) Hyperaldosteronismus bei essentieller Hypertonie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihres Wirkmechanismus ferner geeignet für die Prophylaxe des plötzlichen Herztodes bei Patienten, die unter einem erhöhten Risiko stehen, an einem plötzlichen Herztod zu versterben. Dies sind insbesondere Patienten, die z.B. an einer der folgenden Erkrankungen leiden: primäre und sekundäre Hypertonie, hypertensive Herzkrankheit mit oder ohne kongestive Herzinsuffizienz, therapieresistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, dilatative Kardiomyopathien, angeborene primäre Kardiomyopathien wie z.B. Brugada-Syndrom, durch die Chagas-Erkrankung hervorgerufene Kardiomyopathien, Schock, Arteriosklerose, atriale und ventrikuläre Arrhythmie, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, arterielle Verschlusskrankheiten wie Claudi- catio intermittens, asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion, Myokarditis, hypertrophe Ver- änderungen des Herzens, pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen sowie Vaskulitis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/ oder Behandlung von Ödembildung, wie zum Beispiel pulmonales Ödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, und von Restenosen, wie nach Thrombolysetherapien, percutan- - - transluminalen Angioplastien (PTA) und Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen sowie Bypass-Operationen.
Außerdem können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden für die Prophylaxe und/oder Behandlung von erektiler Dysfunktion.
Weiterhin eignen sich die erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als kaliumsparendes Diuretikum und bei Elektrolytstörungen wie zum Beispiel Hyperkalzämie, Hypernatriämie oder Hypokaliämie, einschliesslich genetisch bedingter Formen wie das Gitelman oder Barrter Syndrom.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen eignen sich ebenso zur Behandlung von Nierenerkrankun- gen, wie akutem und chronischem Nierenversagen, hypertensiver Nierenkrankheit, arteriosklerotischer Nephritis (chronisch und interstitiell), Nephrosklerose, chronischer Niereninsuffϊzienz und zystischen Nierenerkrankungen, zur Verhinderung von Nierenschäden, die zum Beispiel durch Immunsuppressiva wie Cyclosporin A bei Organtransplantationen hervorgerufen werden können, sowie bei Nierenkrebs.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Diabetes mellitus und diabetischen Folgeerkrankungen wie z.B. Neuropathie, Nephropathie und Cardiomyopathie.
Weiterhin können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Augenerkrankungen, insbesondere auf Angiogenese und Neovaskularisierung beruhende Formen wie z.B. Neugeborenenretinopathie, diabetischer Retinopathie, sowie altersbedingter Maculadegeneration und Glaukom eingesetzt werden.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/ oder Behandlung von Mikroalbuminurie, zum Beispiel bedingt durch Diabetes mellitus oder Bluthochdruck, sowie der Proteinurie.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die entweder mit einer Erhöhung der Glukokortikoid-Konzentration im Plasma oder mit einer lokalen Konzentrationserhöhung von Glukokortikoiden im Gewebe (z.B. des Herzens) einhergehen. Beispielsweise seien genannt: Funktionsstörungen der Nebenniere, die zur Überproduktion von Glukokortikoiden führen (Cushing-Syndrom), Nebennierenrindentumore mit resultierender Überproduktion von Glukokortikoiden sowie Hypophysentumore, die autonom ACTH (adrenokortikotropes Hormon) produzieren und dadurch zu Nebennierenhyperplasien mit resultierendem Morbus Cushing führen. - -
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Obesitas, des metabolischen Syndroms und der obstruktiven Schlaf- Apnoe eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/ oder Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, die z.B. durch Viren, Spirochäten, Pilze, Bak- terien oder Mykobakterien hervorgerufen werden, sowie von entzündlichen Erkrankungen unbekannter Ätiologie, wie der Polyarthritis, dem Lupus erythematodes, der Peri- oder Polyarteriitis, der Dermatomyositis, der Sklerodermie und der Sarkoidose.
Weiterhin können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden für die Behandlung von zentralnervösen Erkrankungen wie Depressionen, Angstzuständen und chronischen Schmer- zen, insbesondere Migräne, sowie bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer'schen Krankheit und dem Parkinson-Syndrom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von vaskulären Schäden, z.B. nach Interventionen wie percutan-transluminaler koronarer Angioplastie (PTCA), Implantationen von Stents, koronarer Angioskopie, Reokklusion oder Restenose nach Bypass-Operationen, sowie bei endothelialer Dysfunktion, bei Morbus Raynaud, bei der Thrombangiitis obliterans (Buerger-Syndrom) und beim Tinnitus-Syndrom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von gynaekologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkran- kungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag. - -
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Er- krankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker und Rho-Kinase-Inhibi- toren;
• Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika sowie Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugs- weise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-
Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallen- säure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten;
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I , sowie inhalatives NO;
• positiv-inotrop wirksame Verbindungen, wie beispielsweise Herzglycoside (Digoxin), beta- adrenerge und dopaminerge Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Dobutamin;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der
Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil, sowie PDE 3-Inhibitoren wie Amrinone und Milrinone;
• natriuretische Peptide, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
• Calcium-Sensitizer, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan; - 9 -
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere Cinaciguat sowie die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere Riociguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• Modulatoren der Adenosin Rezeptoren, inbesondere Adenosin Al Antagonisten, wie KW- 3902, SLV-320 oder BG-9928 (Adentri);
• Vasopressin Rezeptor Antagonisten, wie beispielsweise Conivaptan (Vaprisol), Tolvaptan, Satavaptan, Lixivaptan, Relcovaptan, RWJ-339489 oder RWJ-351647.
• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat oder DX- 890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase- Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib; und/oder
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichloφhenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. - 7 -
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embusartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 oder SPP-1148, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasu- dil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln (Antithrombotika) werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrino- lytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. - -
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem GPÜb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofϊban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-I), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugs- weise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht. - -
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin- dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfϊn- dungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Finne/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu appli- zierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. - -
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überfuhrt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma- zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
Ac Acetyl
Bn Benzyl
Bu Butyl cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS)
DAST Diethylaminoschwefeltrifluorid dd Dublett vom Dublett (bei NMR) ddd Dublett vom Dublett vom Dublett (bei NMR)
DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
EtOAc Ethylacetat h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Me Methyl min Minute(n)
Ms Methansulfonyl (Mesyl)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
Ph Phenyl
RT Raumtemperatur
R, Retentionszeit (bei HPLC)
SFC Superfluid chromatography
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie wässr. wässrig, wässrige Lösung - -
LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (HPhC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (HPLC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisen- säure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — » 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS):
Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 6 (LC-MSV
Gerätetyp MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (Flow 2.5 ml) → 5.0 min 100% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (GC-MS):
Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 700C; Inlet: 2500C; Gradient: 700C, 30°C/min → 3100C (3 min halten).
Methode 8 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A → 3.0min 10%A → 4.0 min 10% A → 4.1 min 100% Fluss: 2.5 ml/min, Ofen: 55°C; Fluss 2 ml/ml;UV- Detektion:210nm.
Methode 9 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A Ofen: 500C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
- 7 -
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
2-(Brommethyl)-4-fluor- 1 -nitrobenzol
Figure imgf000079_0001
574 g (3.70 mol) 5-Fluor-2-nitrotoluol und 659 g (3.70 mol) N-Bromsuccinimid wurden in 3.7 1 Chloroform vorgelegt, mit 30.0 g (183 mmol) 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril versetzt und 18 h unter Bestrahlung mit einer UV-Lampe unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen sog man ab, engte das Filtrat ein, nahm den Rückstand in Diethylether auf, sog ab und engte das Filtrat ein. Man löste den Rückstand in Dichlormethan und Petrolether und reinigte mittels Flash- Chromatographie (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 92.0 g (10% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.83 (s, 2H), 7.14-7.21 (m, IH), 7.32 (dd, IH), 8.14 (dd, IH).
Beispiel 2A
l-Fluor-2-[(methylsulfanyl)methyl]-3-nitrobenzol
Figure imgf000079_0002
16.36 g (69.9 mmol) 2-Fluor-6-nitrobenzylbromid wurden in 410 ml THF vorgelegt, portionsweise mit 5.88 g (83.9 mmol) Natriummethanthiolat versetzt und 24 h bei RT gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 10/1) und man erhielt 11.43 g (81 % d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.02 (d, 3H), 3.40 (d, 2H), 7.56-7.72 (m, 2H), 7.89 (d, IH).
GC-MS (Methode 7): R, = 5.14 min; MS (EIpos): m/z = 201 [M]+. - -
Beispiel 3A
l-[(Ethylsulfanyl)methyl]-2-nitrobenzol
Figure imgf000080_0001
10.0 g (46.3 mmol) 2-Nitrobenzylbromid wurden in 100 ml DMF bei 0 0C vorgelegt, portionsweise mit 3.89 g (46.3 mmol) Natriumethanthiolat versetzt und 4 h bei RT gerührt. Man verdünnte mit Wasser, extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels Flash- Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9/1) und erhielt 7.40 g (81% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.12 (t, 3H), 2.39 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 7.50-7.56 (m, IH), 7.57-7.61 (m, IH), 7.68 (dt, IH), 7.99 (dd, IH).
Beispiel 4A
4-Fluor-2-[(methylsulfanyl)methyl]-l-nitrobenzol
Figure imgf000080_0002
10.0 g (42.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel IA wurden in 100 ml Tetrahydrofuran bei RT vorgelegt, mit 3.29 g (47.0 mmol) Natriummethanthiolat versetzt und 4 h bei RT gerührt. Man sog über Kieselgur ab, wusch mit Tetrahydrofuran, engte das Filtrat ein und erhielt 9.00 g (100% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.97 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 7.40 (ddd, IH), 7.51 (dd, IH), 8.15 (dd, IH).
Beispiel 5A
1 -tert. -Butoxycarbonyl-7-methyl- 1 H-indol - -
Figure imgf000081_0001
22.8 g (174 mmol) 7-Methyl-lH-indol wurden in 800 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Argon bei 0 0C vorgelegt, mit 7.30 g (183 mmol) einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 15 min bei RT gerührt. Man gab 39.8 g (183 mmol) Di-terf.-butyldicarbo- nat hinzu und rührte 1 h bei RT. Anschließend wurde Wasser hinzugesetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 27.0 g (67% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.53 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 6.66 (d, IH), 7.09 (d, IH), 7.15 (t, IH), 7.44 (d, IH), 7.63 (d, IH).
Beispiel 6A
7-(Brommethyl)- 1 -tert. -butoxycarbonyl- lH-indol
Figure imgf000081_0002
200 mg (865 μmol) der Verbindung aus Beispiel 5 A wurden in 10 ml Tetrachlormethan vorgelegt, mit 169 mg (951 μmol) N-Bromsuccinimid versetzt und 4 h unter Bestrahlung mit einer Tageslichtlampe unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels Flash- Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 168 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.64 (s, 9H), 5.28 (s, 2H), 6.76 (d, IH), 7.23 (t, IH), 7.40 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.73 (d, IH). - -
Beispiel 7A
1 -tert. -Butoxycarbonyl-7-[(methylsulfanyl)methyl]- 1 H-indol
Figure imgf000082_0001
160 mg (516 μmmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 36.2 mg (516 μmol) Natriummethan- thiolat wurden in 5 ml Dimethylformamid drei Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde Wasser hinzugesetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels Flash- Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 64 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Q6): δ = 1.61 (s, 9H), 1.68 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 6.70 (d, IH), 7.15- 7.18 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, IH), 7.66 (d, IH).
MS (EIpos): m/z = 277 [M]+.
Beispiel 8A
7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000082_0002
1.16 g (4.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A wurden in 23 ml Methanol vorgelegt, mit 26 ml (113 mmol) einer 25%igen methanolischen Natriummethanolat-Lösung versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde Eiswasser hinzugesetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethyl- ester-Gradient) und erhielt 549 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung. - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 1.95 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 6.44 (dd, IH), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.34 (t, IH), 7.44 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 178 [M+H]+.
Beispiel 9A
6-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000083_0001
284 ml (283.7 mmol) einer 0.7N Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran wurden unter Argon bei -78 0C vorgelegt, eine Lösung aus 11.42 g (56.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 127 ml Tetrahydrofuran langsam hinzugetropft und die Lösung anschließend 2 h bei -78 0C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine eisgekühlte, gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben, etwas Essigsäureethylester hinzugefügt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rückstandes mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Toluol/Dichlormethan 10/10/1) ergab 6.31 g (57% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.99 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 6.43-6.46 (m, IH), 6.85 (dd, IH), 7.34-7.37 (m, IH), 7.43 (dd, IH), 11.26 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 2.03 min; MS (ESIpos): m/z = 194 [M-H]".
Beispiel IQA
7-[(Ethylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000083_0002
- -
Man legte 134 ml (93.8 mmol) einer 0.7N Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran unter Argon bei -78 0C vor, tropfte eine Lösung aus 7.40 g (37.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A in 195 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührte 2 h bei -78 0C. Anschließend wurde die Reaktionsmischung langsam auf eine eisgekühlte, gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Man wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufrnittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9/1) und erhielt 4.98 g (69% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.16 (t, 3H), 2.40 (q, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.44 (dd, IH), 6.93 (t, IH), 6.97 (d, IH), 7.33 (t, IH), 7.44 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.03 min; MS (ESIpos): m/z = 192 [M+H]+.
Beispiel IIA
5-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000084_0001
Man legte eine Lösung aus 9.00 g (44.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 A in 100 ml Tetrahydrofuran unter Argon bei —40 0C vor, tropfte 180 ml (180 mmol) einer IN Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzu und rührte 3 h bei —40 0C. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und mit tert.- Butylmethylether extrahiert. Man wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethyl- ester 9/1) und erhielt 5.00 g (57% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.96 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 6.43 (dd, IH), 6.86 (dd, IH), 7.20 (dd, IH), 7.41 (t, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 196 [M+H]+. - -
Beispiel 12A
2,2-Dimethyl-5-({7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl)- 1 ,3-dioxan-4,6-dion
Figure imgf000085_0001
Zu einer Lösung von 260 mg (1.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A in 12 ml Acetonitril wurden 268 mg (1.54 mmol) 4-(Trifluormethyl)benzaldehyd, 222 mg (1.54 mmol) Meldrum-Säure und 8.4 mg (0.07 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 504 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.61 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.90-4.01 (m, 2H), 5.38 (d, IH), 5.47 (d, IH), 6.87 (t, IH), 6.97 (d, IH), 7.13 (d, IH), 7.19 (d, IH), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.91 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+.
Beispiel 13A
5-[(4-Chloφhenyl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan- 4,6-dion - 5 -
Figure imgf000086_0001
Zu einer Lösung von 420 mg (2.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 20 ml Acetonitril wurden 350 mg (2.49 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd, 359 mg (2.49 mmol) Meldrum-Säure und 13.6 mg (0.12 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 650 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.59 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.93-3.97 (m, 2H), 5.29 (d, IH), 5.38 (d, IH), 6.86 (t, IH), 6.96 (d, IH), 7.10 (d, IH), 7.19 (d, IH), 7.27-7.35 (m, 4H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.42 min; MS (ESIneg): m/z = 443 [M-H]".
Beispiel 14A
5-[(4-Chlorphenyl){7-[(ethylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6- dion
Figure imgf000086_0002
Zu einer Lösung von 1.30 g (6.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1OA in 57 ml Acetonitril wurden 1.00 g (7.14 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd, 1.03 g (7.14 mmol) Meldrum-Säure und 39.1 mg (0.34 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, rührte das Rohprodukt in Diethylether, filtrierte, trocknete den Niederschlag im Hochvakuum und erhielt 1.38 g (44% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+.
Beispiel 15A
5-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-l,3- dioxan-4,6-dion
Figure imgf000087_0001
Zu einer Lösung von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 70 ml Acetonitril wurden 1.48 g (9.31 mmol) 4-Chlor-2-fluorbenzaldehyd, 1.34 g (9.31 mmol) Meldrum-Säure und
48.7 mg (0.42 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-
Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 3.60 g der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.43 min; MS (ESIneg): m/z = 460 [M-H]".
Beispiel 16A
5-[(4-Chlor-2-fluorphenyl){5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2- dimethyl-1 ,3-dioxan-4,6-dion - -
Figure imgf000088_0001
Zu einer Lösung von 1.00 g mit 82%iger Reinheit (4.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA in 35 ml Acetonitril wurden 0.70 g (4.41 mmol) 4-Chlor-2-fluorbenzaldehyd, 0.64 g (4.41 mmol) Meldrum-Säure und 24 mg (0.21 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit IN Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 2.20 g mit 71%iger Reinheit (78% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.94 min; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+.
Beispiel 17A
5-[(2,4-Dichloφhenyl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-l,3- dioxan-4,6-dion
Figure imgf000088_0002
Zu einer Lösung von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 70 ml Acetonitril wurden 1.63 g (9.31 mmol) 2,4-Dichlorbenzaldehyd, 1.34 g (9.31 mmol) Meldrum-Säure und 48.7 mg (0.42 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid- - -
Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 3.99 g (98% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.54 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+.
Beispiel 18A
5-[(2,4-Dichloφhenyl){5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl- 1 ,3-dioxan-4,6-dion
Figure imgf000089_0001
Zu einer Lösung von 0.95 g (4.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA in 36 ml Acetonitril wurden 0.81 g (4.60 mmol) 2,4-Dichlorbenzaldehyd, 0.66 g (4.60 mmol) Meldrum-Säure und 25 mg (0.22 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein und erhielt 3.10 g (97% d.Th.) der Titelverbindung mit 68%iger Reinheit, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 6): R4 = 2.75 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+Η]+.
Beispie! 19A
5-[(4-Chlorphenyl){5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-l,3- dioxan~4,6-dion - -
Figure imgf000090_0001
Zu einer Lösung von 1.00 g (4.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA in 34 ml Acetonitril wurden 0.62 g (4.41 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd, 0.64 g (4.41 mmol) Meldrum-Säure und 24 mg (0.21 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein und erhielt 2.21 g (73% d.Th.) der Titelverbindung mit 64%iger Reinheit, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.87 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+.
Beispiel 2OA
2,2-Dimethyl-5-[{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}(naphthalen-2-yl)methyl]-l,3-dioxan- 4,6-dion
Figure imgf000090_0002
Zu einer Lösung von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 35 ml Acetonitril wurden 694 mg (4.44 mmol) Naphthalin-2-carbaldehyd, 640 mg (4.44 mmol) Meldrum-Säure und 24 mg (0.21 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend setzte man weitere 35 ml Acetonitril hinzu und rührte zwei Tage bei RT. Man engte ein, rührte den Rückstand in Wasser, sog den Niederschlag ab und trocknete 1 h im Vakuum bei 50 0C. Man rührte das Rohprodukt in Acetonitril, sog den Niederschlag ab, trocknete im Hochvakuum - - und erhielt 882 mg (45% d.Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
Beispiel 21 A
5-[(4-Chlorphenyl) {6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl- 1 ,3- dioxan-4,6-dion
Figure imgf000091_0001
Zu einer Lösung von 2.00 g (10.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A in 15 ml Acetonitril wurden 1.44 g (10.24 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd, 1.48 g (10.24 mmol) Meldrum-Säure und 0.06 g (0.51 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 3.32 g (67% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.59 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 5.28- 5.38 (m, 2H), 6.78 (dd, IH), 7.07 (dd, IH), 7.19-7.34 (m, 5H), 11.24 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.91 min; MS (ESIneg): m/z = 460 [M-H]" .
Beispiel 22A
2,2-Dimethyl-5-({6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}[4- (trifluormethyl)phenyl]methyl)-l,3-dioxan-4,6-dion - -
Figure imgf000092_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 2.00 g (10.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 1.78 g (10.24 mmol) 4-(Trifluormethyl)benzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 21A. Man erhielt 3.83 g (75% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.61 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 5.37- 5.47 (m, 2H), 6.79 (dd, IH), 7.12 (dd, IH), 7.21 (d, IH), 7.53 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 11.28 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.96 min; MS (ESIneg): m/z = 494 [M-H]" .
Beispiel 23A
5-[(l-Benzthiophen-5-yl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-l,3- dioxan-4,6-dion
Figure imgf000092_0002
Zu einer Lösung von 1.00 g (5.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A in 8 ml Acetonitril wurden 1.02 g (5.66 mmol) l-Benzthiophen-5-carbaldehyd, 0.82 g (5.66 mmol) Meldrum-Säure und 0.03 g (0.28 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Reinigung des Rückstandes mittels präparativer HPLC (Laufinittel: AcetonitrilAVasser-Gradient) erhielt man 1.73 g (71% Reinheit, 47% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.55 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.96 (dd, 2H), 5.31 (d, IH), 5.53-5.56 (m, IH), 6.82 (dd, IH), 6.94 (dd, IH), 7.09 (d, IH), 7.27 (s, IH), 7.37 (d, 2H), 7.69 (d, IH), 7.77 (s, IH), 7.85 (d, IH), 11.08 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.84 min; MS (ESIneg): m/z = 464 [M-H]" .
Beispiel 24A
5-[(2-Brom-l,3-thiazol-5-yl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-l,3- dioxan-4,6-dion
Figure imgf000093_0001
Zu einer Lösung von 1.30 g (6.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 50 ml Acetonitril wurden nacheinander 1.02 g (7.08 mmol) Meldrum-Säure, 0.04 g (0.34 mmol) D,L-Prolin und 1.36 g (7.08 mmol) 2-Brom-5-formylthiazol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Reinigung des Rückstandes mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5) erhielt man 3.58 g (81% Reinheit, 87% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): R, = 3.01 min; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+Η]+.
Beispiel 25A
3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propansäureethylester - -
Figure imgf000094_0001
Zu 504 mg (1.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A in 8 ml Pyridin und 2 ml Ethanol wurden 0.7 mg (0.01 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rück- fiuss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 241 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.04 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.13 (dd, IH), 3.21 (dd, IH), 3.90 (s, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.73 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.39 (d, IH), 7.57-7.63 (m, 4H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.93 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+.
Beispiel 26A
fer/.-Butyl-3-{3-ethoxy-3-oxo-l-[4-(trifluormethyl)phenyl]propyl}-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH- indol- 1 -carboxylat
Figure imgf000094_0002
3.20 g (7.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A, 1.99 g (9.11 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat sowie 0.09 g (0.76 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und 2 h bei 50 0C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfϊltriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 3.91 g (96% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.06 (t, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 3.14-3.31 (m, 2H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.17 (dd, 2H), 4.73 (t, IH), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.39 (d, IH), 7.61-7.68 (m, 4H), 7.75 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.23 min; MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+.
Beispiel 27A
tert. -Butyl-3 - {3 -ethoxy-2-methyl-3 -oxo- 1 -[4-(trifluormethyl)phenyl]propyl } -7- [(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol- 1 -carboxylat
Figure imgf000095_0001
Bei -78 0C wurden 1.60 g (3.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A in Tetrahydrofuran gelöst und langsam 3.2 ml (6.44 mmol) einer 2N Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran/«-Ηeptan hinzu getropft. Nach 5 min erfolgte die Zugabe von 0.40 ml (6.44 mmol) Iodmethan und es wurde für 2 h bei -78 0C gerührt und anschließend innerhalb weiterer 2 h auf RT aufgewärmt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfϊltriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril- - -
Wasser Gradient) und man erhielt 1.20 g (73% d. Th.) der Titelverbindung als Diasteromerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSOKI6): δ = 0.82-1.08 (m, 4H), 1.10-1.22 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 12H), 3.40-4.04 (m, 3H), 4.12-4.20 (m, 2H), 7.05-7.17 (m, 2H), 7.48-7.79 (m, 6H).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.26 min.
Beispiel 28A
2-Methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4- (trifluormethyl)phenyl]propansäureethylester
Figure imgf000096_0001
2.52 g (4.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A wurden in 70 ml Dichlormethan gelöst und mit 14.5 ml (188.56 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Nach 3 h Rühren bei RT wurde die Reaktionslösung mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfϊltriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Reinigung des Rohproduktes mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5) und präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) erhielt man 1.01 g (48% d. Th.) der Titelverbindung als Diasteromerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82-1.20 (m, 6H), 1.90-1.95 (m, 3H), 3.39-3.58 (m, IH), 3.77-3.95 (m, 4H), 4.35-4.47 (m, IH), 6.82-6.95 (m, 2H), 7.37-7.70 (m, 6H), 10.95-11.10 (m, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+. - -
Beispiel 29A
3-(4-Chlorphenyl)-3 - { 7-[(methylsulfanyl)methyl]- 1 H-indol-3 -yl } propansäureethylester
Figure imgf000097_0001
Zu 12.2 g (27.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A in 200 ml Pyridin und 55 ml Ethanol wurden 18 mg (0.28 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rück- fluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan auf, wusch mit Wasser, IN
Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt
(Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient). Es wurden 6.68 g (56% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.05 (dd, IH), 3.16 (dd, IH), 3.90 (s, 2H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.63 (t, IH), 6.84 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+.
Beispiel 3OA
terf.-Butyl-3-[l-(4-chloφhenyl)-3-ethoxy-3-oxopropyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-l- carboxylat - 7 -
Figure imgf000098_0001
3.13 g (8.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A, 2.11 g (9.68 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat sowie 0.10 g (0.81 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und 2 h bei 50 0C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufini ttel: Acetonitril-Wasser Gradient) und man erhielt 4.10 g (91% Reinheit, 95% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 1.07 (t, 3H), 1.62 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 3.10 (dd, IH), 3.20 (dd, IH), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.17 (dd, 2H), 4.62 (t, IH), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.29-7 '.46 (m, 5H), 7.70 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.23 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+.
Beispiel 31A
terf.-Butyl-3-[l-(4-chloφhenyl)-3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH- indol- 1 -carboxylat
Figure imgf000098_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.62 g (91% Reinheit, 3.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 27A. Es wurden 0.89 g (59% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.89-1.19 (m, 6H), 1.59-1.69 (m, 12H), 3.33-3.62 (m, IH), 3.81-4.37 (m, 5H), 7.06-7.16 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.43-7.60 (m, 2H), 7.71-7.90 (m, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.31 min.
Beispiel 32A
3-(4-Chloφhenyl)-2-methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propansäureethylester
Figure imgf000099_0001
0.85 g (1.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 2.61 ml (33.86 mmol) Trifiuoressigsäure versetzt. Nach 2 h Rühren bei RT wurde die Reaktionslösung eingeengt und der Rückstand zweimal mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient). Es wurden 0.42 g (61% d. Th.) der Titelverbindung als Diasteromerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.87-1.18 (m, 6H), 1.90-1.95 (m, 3H), 3.31-3.51 (m, IH), 3.80-3.95 (m, 4H), 4.25-4.36 (m, IH), 6.82-6.95 (m, 2H), 7.27-7.52 (m, 6H), 10.90-11.05 (m, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.77 / 2.82 min; MS (ESIneg): m/z = 400 [M-H]" .
Beispiel 33A
3-(4-Chloφhenyl)-3-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propansäureethylester
Figure imgf000100_0001
Zu 1.38 g (3.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A in 15 ml Pyridin und 5 ml Ethanol wurden 2 mg (0.03 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rück- fluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit IN Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel und engte ein. Es wurden 1.13 g mit 84%iger Reinheit (78% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.38 (q, 2H), 3.05 (dd, IH), 3.16 (dd, IH), 3.90-4.00 (m, 4H), 4.62 (t, IH), 6.84 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.63 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+.
Beispiel 34A
3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-3 - { 7-[(methylsulfanyl)methyl] - lH-indol-3 -yl } propansäureethylester
Figure imgf000100_0002
Zu 3.60 g (7.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A in 56 ml Pyridin und 14 ml Ethanol wurden 5.0 mg (0.08 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rück- fluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit IN
Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel und engte ein. Man reinigte - - das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 2.23 g (70% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.09-3.24 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.89 (t, IH), 6.88 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 7.26 (d, IH), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.41 (t, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule mit chiralen Selektor PoIy (N-methacryloyl-L- leucin-dicyclopropylmethylamid), 10 μm, 250 mm x 30 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 82:18; Fluss: 45 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 260 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure):
Enantiomer 34A- 1 :
R1 = 4.37 min [Säule mit chiralen Selektor PoIy (N-methacryloyl-L-leucin- dicyclopropylmethylamid), 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 4: 1; Fluss: 1.5 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 260 nm];
Enantiomer 34A-2:
Rt = 5.62 min [Säule mit chiralen Selektor PoIy (N-methacryloyl-L-leucin- dicyclopropylmethylamid), 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 4:1; Fluss: 1.5 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 260 nm].
Beispiel 35A
tert. -Butyl-3-[ 1 -(4-chlor-2-fluoφhenyl)-3-ethoxy-3-oxopropyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH- indol- 1 -carboxylat - -
Figure imgf000102_0001
5.00 g (12.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A wurden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Argon bei 0 0C vorgelegt, mit 0.52 g (12.9 mmol) einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 15 min bei RT gerührt. Man gab 2.82 g (12.9 mmol) Di- terf.-butyldicarbonat hinzu und rührte über Nacht bei RT. Anschließend wurde Wasser hinzugesetzt, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 6.1 g (98% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.07 (t, 3H), 1.62 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 3.15-3.28 (m, 2H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.85 (t, IH), 7.10-7.22 (m, 3H), 7.33 (dd, IH), 7.40 (dd, IH), 7.46 (t, IH), 7.69 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): Rt = 3.26 min; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+.
Beispiel 36A
tert. -Butyl-3-[ 1 -(4-chlor-2-fluoφhenyl)-3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropyl]-7- [(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol- 1 -carboxylat
Figure imgf000102_0002
3.55 ml (7.10 mmol) einer 2N Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran wurden in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran bei -78 0C vorgelegt, mit einer Lösung aus 3.00 g (5.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt und 1 h gerührt. Man gab bei -78 0C 1.01 g (7.11 mmol) Methyliodid hinzu und erwärmte das Reaktionsgemisch auf RT. Anschließend verdünnte man mit Dichlormethan, trennte die Phasen, wusch die organische Phase mit IN Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 2.45 g (80% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerenmischung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.93 (t, 1.5H), 0.97-1.04 (m, 3H), 1.18 (d, 1.5H), 1.63 (s, 9H), 1.67 (s, 1.5H), 1.67 (s, 1.5H), 3.41-3.51 (m, 0.5H), 3.63-3.73 (m, 0.5H), 3.88 (q, IH), 3.92-4.06 (m, IH), 4.11-4.21 (m, 2H), 4.56 (d, 0.5H), 4.60 (d, 0.5H), 7.10-7.24 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, IH), 7.42- 7.47 (m, 0.5H), 7.50-7.57 (m, IH), 7.63 (t, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.80 und 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+.
Beispiel 37A
3-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl } propansäureethylester
Figure imgf000103_0001
Zu 2.20 g mit 71%iger Reinheit (3.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A in 25 ml Pyridin und 6.7 ml Ethanol wurden 1.9 mg (0.03 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte den Rückstand durch Flash- Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 1.22 g (88% d. Th.) der Zielverbindung. - 1 -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.10-3.24 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.93-4.00 (m, 2H), 4.83 (t, IH), 6.84 (dd, IH), 6.99 (dd, IH), 7.19 (dd, IH), 7.36 (dd, IH), 7.40- 7.48 (m, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.92 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+.
Beispiel 38A
3-(2,4-Dichloφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propansäureethylester
Figure imgf000104_0001
Zu 3.99 g (8.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A in 59 ml Pyridin und 15 ml Ethanol wurden 5.3 mg (0.08 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rück- fluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit IN Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 2.34 g (67% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.06 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.06 (dd, IH), 3.17 (dd, IH), 3.91 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 5.09 (t, IH), 6.87 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.40 (d, IH), 7.58 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+.
Beispiel 39A
3-(2,4-Dichloφhenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propansäureethylester
Figure imgf000105_0001
Zu 3.10 g mit 68%iger Reinheit (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A in 34 ml Pyridin und 8 ml Ethanol wurden 2.8 mg (0.05 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein und reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 1.52 g (82% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.08 (dd, IH), 3.18 (dd, IH), 3.91 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 5.02 (t, IH), 6.85 (dd, IH), 6.97 (dd, IH), 7.33 (dd, IH), 7.41 (d, IH), 7.44 (d, IH), 7.58 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+.
Beispiel 40A
3 -(4-Chlorphenyl)-3 - { 5 -fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } propansäureethylester
Figure imgf000105_0002
Zu 2.21 g (3.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A mit 64%iger Reinheit in 23 ml Pyridin und 6 ml Ethanol wurden 2.0 mg (0.03 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein und reinigte das Rohprodukt mittels präparativer - -
HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 1.29 g (82% d. Th.) der Titelverbindung mit 79%iger Reinheit.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.54 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+.
Beispiel 41A
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propansäureethylester
Figure imgf000106_0001
Zu einer Lösung von 1.00 g (5.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A in 44 ml Acetonitril wurden 849 mg (5.49 mmol) 4-Chlor-2-methylbenzaldehyd, 791 mg (5.49 mmol) Meldrum-Säure und 30.1 mg (0.26 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Diethylether auf, trennte einen Niederschlag ab und verwarf diesen. Man engte ein und erhielt 2.70 g eines Rohprodukts, von dem man 2.40 g in 9.5 ml Pyridin und 2.5 ml Ethanol vorlegte und mit 0.9 mg (14 μmol) Kupferpulver versetzte. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit IN Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel und engte ein. Man erhielt 950 mg eines Rohprodukts, das man in 14.2 ml Pyridin und 3.7 ml Ethanol vorlegte und mit 1.3 mg (21 μmol) Kupferpulver versetzte. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit IN Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 620 mg der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.04 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.38 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.99 (dd, IH), 3.11 (dd, IH), 3.91-3.99 (m, 4H), 4.81 (t, IH), 6.84 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+. - -
Beispiel 42A
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propansäureethylester
Figure imgf000107_0001
Zu einer Lösung von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 70 ml Acetonitril wurden 1.44 g (9.31 mmol) 4-Chlor-2-methylbenzaldehyd, 1.34 g (9.31 mmol) Meldrum-Säure und 48.7 mg (0.42 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 3.43 g eines Rohprodukts, das man in 53 ml Pyridin und 14 ml Ethanol vorlegte und mit 4.8 mg (75 μmol) Kupferpulver versetzte. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit IN Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels prä- parativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.68 g (49% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.04 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.99 (dd, IH), 3.11 (dd, IH), 3.87-4.00 (m, 4H), 4.81 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.63 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+.
Beispiel 43A
3-(4-Fluor-2-methylphenyl)-3 - {7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } propansäureethylester
Figure imgf000108_0001
Zu einer Lösung von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 35 ml Acetonitril wurden 614 mg (4.44 mmol) 4-Fluor-2-methylbenzaldehyd, 640 mg (4.44 mmol) Meldrum-Säure und 24.4 mg (0.21 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man setzte weitere 35 ml Acetonitril hinzu und rührte bei RT für zwei Tage. Man engte ein und reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure). Man erhielt 860 mg eines Produkts, das man in 15 ml Pyridin und 5.2 ml Ethanol vorlegte und mit 1.2 mg (19 μmol) Kupferpulver versetzte. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 607 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.04 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.98 (dd, IH), 3.10 (dd, IH), 3.91 (s, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.81 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.88 (dd, IH), 6.92 (d, IH), 7.00 (dd, IH), 7.16 (d, IH), 7.19 (d, IH), 7.24 (dd, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+.
Beispiel 44A
3-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl } propansäureethylester
Figure imgf000109_0001
Zu einer Lösung von 1.50 g (7.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A in 62 ml Acetonitril wurden 1.54 g (8.00 mmol) 2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzaldehyd, 1.15 g (8.00 mmol) Meldrum- Säure und 44 mg (0.38 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein und erhielt 4.47 g eines Rohprodukts, das man in 48 ml Pyridin und 12 ml Ethanol vorlegte und mit 4 mg (63 μmol) Kupferpulver versetzte. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RPl 8 -Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 2.74 g (82% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.04 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.99 (t, IH), 6.88 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.39 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.58- 7.68 (m, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.89 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+.
Beispiel 45A
3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-(naphthalen-2-yl)propansäureethylester
Figure imgf000109_0002
- -
Zu 882 mg (1.92 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2OA in 15 ml Pyridin und 5 ml Ethanol wurden 1.2 mg (0.02 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rück- fluss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und präparative HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 635 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.02 (t, 3H), 1.92 (s, 3H), 3.17 (dd, IH), 3.26 (dd, IH), 3.88- 3.99 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.80 (t, IH), 6.80 (t, IH), 6.90 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.38-7.51 (m, 4H), 7.75-7.87 (m, 3H), 7.90 (s, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+.
Beispiel 46A
4-(4-Chlθφhenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butansäureethylester
Figure imgf000110_0001
Zu 1.00 g (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36 in 25 ml Ethanol wurden 1.75 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung, extrahierte mit Dichlormethan, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP 18- Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Es wurden 0.45 g (39% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.15 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.17-2.44 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.13-4.19 (m, IH)5 6.84 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.29-7.36 (m, 5H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R1 = 2.93 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+. - -
Beispiel 47 A
3-(4-Chlorphenyl)-3-{6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propansäureethylester
Figure imgf000111_0001
Zu 3.31 g (7.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A in 13 ml Pyridin und 3 ml Ethanol wurden 23 mg (0.36 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rück- fluss erhitzt und anschließend das Pyridin im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in
Essigsäureethylester aufgenommen, mit Kieselgel versetzt und das Gemisch eingeengt. Das
Rohprodukt-Kieselgelgemisch wurde zunächst mittels Flash-Chromatographie vorgereinigt
(Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäueethylester 5/1 → 3/1) und das Produkt erneut mittels präpa- rativer HPLC nachgereinigt (Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 2.38 g (82% d. Th.) der
Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.04 (dd, IH), 3.15 (dd, IH), 3.92- 4.00 (m, 4H), 4.62 (t, IH), 6.76 (dd, IH), 7.24 (dd, IH), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 3H), 11.13 (s, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 5.06 min; MS (ESIneg): m/z = 404 [M-H]" .
Beispiel 48A
3- {6-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol-3-yl} -3-[4- (trifluormethyl)phenyl]propansäureethylester - -
Figure imgf000112_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 3.82 g (7.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 47A. Man erhielt 3.05 g (90% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (t, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.08-3.24 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 4H), 4.72 (t, IH), 6.77 (dd, IH), 7.28 (dd, IH), 7.42 (s, IH), 7.57-7.63 (m, 4H), 11.17 (s, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 5.11 min; MS (ESIneg): m/z = 438 [M-H]" .
Beispiel 49A
3 -( 1 -Benzthiophen-5 -yl)-3 - { 7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } propansäureethylester
Figure imgf000112_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.73 g (71% Reinheit, 3.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 47A. Man erhielt 1.23 g (81% d. Th.) der Titelverbindung. - 11 -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.03 (t, 3H), 1.92 (s, 3H), 3.11 (dd, IH), 3.22 (dd, IH), 3.90 (s, 2H), 3.91-4.00 (m, 2H), 4.75 (t, IH), 6.81 (t, IH), 6.90 (d, IH), 7.27 (d, IH), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.69 (d, IH), 7.82-7.86 (m, 2H), 10.96 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 5.02 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+.
Beispiel 5OA
3-(2-Brom-l,3-thiazol-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propansäureethylester
Figure imgf000113_0001
Zu 3.57 g (81% Reinheit, 5.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A in 15 ml Pyridin und 8 ml Ethanol wurden 19 mg (0.29 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h unter Rückfluss erhitzt und anschließend das Kupfer über Kieselgur abfϊltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rückstand mit Diethylether/Dichlormethan verrührt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 1.24 g (46% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.08 (t, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.97 (t, IH), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.61 (s, IH), 11.09 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+.
Beispiel 51A
3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propykαethansulfonat
Figure imgf000114_0001
Zu 101 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in 5.5 ml Dichlormethan wurden 0.06 ml (0.45 mmol) Triethylamin und 3.3 mg (0.03 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.03 ml (0.40 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 101 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, IH), 2.55-2.69 (m, IH), 3.11 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.10-4.22 (m, 2H), 4.44 (t, IH), 6.86 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.45 (d, IH), 7.58-7.66 (m, 4H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+.
Beispiel 52A
3-(4-Chlorphenyl)-3- {7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat
Figure imgf000114_0002
Zu 5.93 g (17.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 345 ml Dichlormethan wurden 4.06 ml (29.1 mmol) Triethylamin und 209 mg (1.71 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 2.0 ml (25.7 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 6.90 g (95% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.35-2.44 (m, IH), 2.50-2.62 (m, IH), 3.11 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.08-4.19 (m, 2H), 4.33 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.30- 7.34 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+.
Beispiel 53A
3 -(4-Chlorphenyl)-3 - {7-[(ethylsulfanyl)methyl] - lH-indol-3 -yl } propylmethansulfonat
Figure imgf000115_0001
Zu 415 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 in 23 ml Dichlormethan wurden 0.27 ml (1.96 mmol) Triethylamin und 14.1 mg (0.12 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.13 ml (1.73 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 520 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.43 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+. - -
Beispiel 54A
3-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat
Figure imgf000116_0001
Zu 1.66 g (4.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 in 93 ml Dichlormethan wurden 1.1 ml (7.77 mmol) Triethylamin und 55.8 mg (0.46 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.5 ml (6.85 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte das Rohprodukt mittels präpa- rativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.94 g (96% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+Η]+.
Enantiomer 54A- 1 :
1.48 g (4.07 mmol) des Enantiomers 4-1 wurden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 54A umgesetzt. Man erhielt 1.88 g (100% d. Th.) des entsprechenden Enantiomers der Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne Aufreinigung umgesetzt wurde.
Beispiel 55A
3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-2-methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl } propylmethansulfonat - -
Figure imgf000117_0001
Zu 60 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 in 4 ml Dichlormethan wurden 0.04 ml (0.27 mmol) Triethylamin und 1.9 mg (0.02 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.02 ml (0.24 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 70 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerenmischung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.73 und 2.81 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+.
Beispiel 56A
3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl } propylmethansulfonat
Figure imgf000117_0002
Zu 570 mg (1.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 in 40 ml Dichlormethan wurden 0.35 ml (2.54 mmol) Triethylamin und 18.2 mg (0.15 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.17 ml (2.24 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 670 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.37 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
Beispiel 57A
3-(2,4-Dichlθφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat
Figure imgf000118_0001
Zu 1.77 g (4.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 in 95 ml Dichlormethan wurden 1.1 ml (7.93 mmol) Triethylamin und 57.0 mg (0.47 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.5 ml (7.00 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte das Rohprodukt mittels präpa- rativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.98 g (93% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+Η]+.
Beispiel 58A
3-(2,4-Dichlorphenyl)-3 - { 5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } propylmethansulfonat - -
Figure imgf000119_0001
Zu 1.05 g (2.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 in 53 ml Dichlormethan wurden 0.6 ml (4.48 mmol) Triethylamin und 32.2 mg (0.26 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.3 ml (3.95 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.36 g (97% d.Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+.
Beispiel 59A
3 -(4-Chlorphenyl)-3- {5 -fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } propylmethansulfonat
Figure imgf000119_0002
Zu 488 mg (1.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 in 27 ml Dichlormethan wurden 0.3 ml (2.28 mmol) Triethylamin und 16.4 mg (0.13 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.16 ml (2.01 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 445 mg (71% d.Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.59 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+.
Beispiel 6OA
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat
Figure imgf000120_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 250 mg (0.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 54A. Man erhielt 308 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.15 (t, 3H), 2.25-2.42 (m, 2H), 2.39 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.10-4.24 (m, 2H), 4.51 (t, IH), 6.86 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.21 (d, IH), 7.23-7.30 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.51 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+.
Beispiel 61A
3 -(4-Chlor-2-methylphenyl)-3- { 7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol-3-yl } propylmethansulfonat
Figure imgf000121_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.24 g (3.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 54A. Man erhielt 1.41 g (93% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+.
Beispiel 62A
3-(4-Fluor-2-methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propyhnethansulfonat
Figure imgf000121_0002
Zu 250 mg (0.73 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12 in 15 ml Dichlormethan wurden 0.17 ml (1.24 mmol) Triethylamin und 8.9 mg (0.07 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.09 ml (1.09 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die
Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit IN
Salzsäure, Wasser, gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 294 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+Η]+. Beispiel 63A
3-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl } propylmethansulfonat
Figure imgf000122_0001
Zu 2.20 g (5.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13 in 112 ml Dichlormethan wurden 1.3 ml (9.41 mmol) Triethylamin und 67.6 mg (0.55 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.64 ml (8.30 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 2.66 g (94% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+Η]+.
Beispiel 64A
3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-(naphthalen-2-yl)propyhnethansulfonat
Figure imgf000122_0002
Zu 250 mg (0.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14 in 15 ml Dichlormethan wurden 0.16 ml (1.18 mmol) Triethylamin und 8.5 mg (0.07 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.08 ml (1.04 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser, gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 302 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+.
Beispiel 65A
4-(4-Chlorphenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butyhnethansulfonat
Figure imgf000123_0001
Zu 212 mg (0.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 in 12 ml Dichlormethan wurden 0.14 ml (1.00 mmol) Triethylamin und 7.2 mg (0.06 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.07 ml (0.88 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 255 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+Η]+.
Beispiel 66A
3-(4-Chloφhenyl)-3-{6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat
Figure imgf000124_0001
Zu 1.27 g (3.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16 in 43 ml Dichlormethan wurden 0.63 ml (4.53 mmol) Triethylamin, 0.04 g (0.35 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin und 0.3 ml (3.83 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.55 g der Titelverbindung als Rohprodukt, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 4): R4 = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+.
Beispiel 67 A 3-{6-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propyl- methansulfonat
Figure imgf000124_0002
Die Herstellung der Titel Verbindung erfolgte ausgehend von 1.81 g (4.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 66A. Es wurden 2.20 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+. - 1 -
Beispiel 68A
3-(l-Benzthiophen-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat
Figure imgf000125_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 640 mg (1.74 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 66A. Es wurden 768 mg der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+.
Beispiel 69A
3-(2-Brom-l,3-thiazol-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat
Figure imgf000125_0002
Zu 470 mg (1.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19 in 20 ml Dichlormethan wurden 0.25 ml (1.77 mmol) Triethylamin, 15 mg (0.12 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 0.1 ml (1.30 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels - - präparativer HPLC gereinigt (Laufinittel: Acetonitril-Wasser Gradient) und man erhielt 512 mg (91% d. Th.) der Titel Verbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.95 (s, 3H), 2.44-2.64 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.13-4.23 (m, 2H), 4.69 (t, IH), 6.92 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.68 (s, IH), 11.13 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+.
Beispiel 7OA
2-Methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propyl- methansulfonat
Figure imgf000126_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 566 mg (1.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 69A. Es wurden 622 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.64 / 2.69 min; MS (ESIneg): m/z = 470 [M-H]" .
Beispiel 71A
3-(4-Chloφhenyl)-2-methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat
Figure imgf000127_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 202 mg (0.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 69A. Es wurden 221 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.37 / 2.43 min; MS (ESIneg): m/z = 436 [M-H]" .
Beispiel 72A
2-Cyancyclopropancarbonsäureethylester [racemisches trans-Isomer]
Figure imgf000127_0002
40.2 g (291 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 89 ml DMF bei RT vorgelegt, mit 9.6 ml (146 mmol) Acrylsäurenitril, 15.5 ml (146 mmol) Chloressigsäureethylester und 1.96 g (8.61 mmol)
Benzyltriethylammoniumchlorid versetzt und 3 Tage bei RT gerührt. Man gab Wasser hinzu, extrahierte mit Diethylether, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand durch Vakuumdestillation. Man erhielt 6.50 g
(30% d. Th.) der Titelverbindung (Siedebereich: 63-66 °C/0.9 mbar) und 1.41 g (7%) des entsprechenden c/s-Isomers (Siedebereich: 85-89 °C/0.9 mbar).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.21 (t, 3H), 1.39 (ddd, IH), 1.57 (ddd, IH), 2.20 (ddd, IH), 2.41 (ddd, IH), 4.11 (q, 2H).
GC-MS (Methode 7): R, = 3.00 min; MS (EIpos): m/z = 139 [M]+.
Beispiel 73A
2-Cyan-N-methoxy-N-methylcyclopropancarboxamid [racemisches trans-Isomer]
Figure imgf000128_0001
6.50 g (46.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A wurden in 20 ml Methanol bei RT vorgelegt, mit 46.7 ml (46.7 mmol) einer IN wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt und 2 h bei RT gerührt. Anschließend gab man konzentrierte Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 hinzu, extrahierte mit Diethylether, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde in 8.5 ml (117 mmol) Thionylchlorid aufgenommen und 4 h bei 65 0C gerührt. Nach dem Abkühlen engte man ein, nahm den Rückstand zweimal in Diethylether auf und engte jeweils erneut ein. Man legte den Rückstand in 17 ml Dichlormethan vor, gab 3.43 g (35.1 mmol) NO-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid und 9.8 ml (70.3 mmol) Triethylamin hinzu und rührte über Nacht bei RT. Man versetzte mit Wasser, trennte die Phasen, extrahierte zweimal mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1) und erhielt 1.72 g (24% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.43 (ddd, IH), 1.46-1.53 (m, IH), 1.93 (ddd, IH), 2.75-2.82 (m, IH), 3.20 (s, 3H), 4.78 (s, 2H).
Beispiel 74A
2-[(4-Chlorphenyl)carbonyl]cyclopropancarbonitril [racemisches trans-Isomer]
Figure imgf000128_0002
3.5 ml (3.50 mmol) einer IN Lösung von Chlorphenylmagnesiumbromid in Diethylether wurden in 5 ml THF bei RT unter Argon vorgelegt, mit einer Lösung aus 490 mg (3.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man gab gesättigte, wässrige Ammoniumchlorid-Lösung hinzu, extrahierte zweimal mit Diethylether, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 714 mg mit 54%iger Reinheit (59% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ = 1.52 (ddd, IH), 1.68 (ddd, IH), 2.34 (ddd, IH), 3.71 (ddd, IH), 7.64-7.69 (m, 2H), 8.11-8.16 (m, 2H).
GC-MS (Methode 7): R1 = 6.16 min; MS (EIpos): m/z = 205 [M]+.
Beispiel 75A
2-[ 1 -(4-Chlorphenyl)-l -hydroxyethyljcyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000129_0001
714 mg mit 54%iger Reinheit (1.89 mmol) der Verbindung aus Beispiel 74A wurden in 7 ml Diethylether bei RT vorgelegt, mit 0.94 ml (2.83 mmol) einer 3N Lösung von
Methylmagnesiumbromid in Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das
Reaktionsgemisch auf eine gesättigte, eisgekühlte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die
Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen
Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule: Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) und erhielt 257 mg
(55% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.96-1.07 (m, IH), 1.13-1.20 (m, 0.4H), 1.21-1.27 (m, 0.6H), 1.44 (s, 1.2H), 1.50-1.56 (m, 0.4H), 1.52 (s, 1.8H), 1.67-1.73 (m, 0.6H), 1.97-2.04 (ddd, IH), 5.21 (s, 0.6H), 5.23 (s, 0.4H), 7.35-7.43 (m, 2.4H), 7.49-7.55 (m, 1.6H).
Beispiel 76A
1 -Cyclopropyl-5 -fluor-2,3 -dihydro- 1 H-inden- 1 -ol
Figure imgf000130_0001
2.00 g (13.3 mmol) 5-Fluor-l-indanon wurden in 50 ml Diethylether bei RT vorgelegt, mit 40 ml (20.0 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das reaktionsgemisch auf eine gesättigte, eisgekühlte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 2.22 g (87% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.24-0.36 (m, 4H), 1.00-1.09 (m, IH), 1.97-2.05 (m, IH), 2.08-2.16 (m, IH), 2.70-2.80 (m, IH), 2.83-2.92 (m, IH), 4.79 (s, IH), 6.94-7.07 (m, 2H), 7.28 (dd, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.69 min; MS (ESIpos): m/z = 175 [M-OH]+.
Beispiel 77A
1 -Cyclopropyl- 1 -(4-fluorphenyl)ethanol
Figure imgf000130_0002
Bei 0 0C wurden 0.50 g (5.94 mmol) Acetylcyclopropan in 5 ml Diethylether gelöst und langsam 8.9 ml (8.91 mmol) einer IN Lösung von 4-Fluoφhenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzu getropft. Nach 1 h Rühren bei 0 0C wurde auf RT aufgewärmt und die Reaktionslösung mit Wasser sowie Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufrnittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10/1) und man erhielt 0.99 g (93% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.15-0.25 (m, IH), 0.27-0.38 (m, 2H), 0.39-0.47 (m, IH), 1.10-1.18 (m, IH), 1.40 (s, 3H), 4.72 (s, IH), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H).
GC-MS (Methode 7): R, = 3.96 min.
Beispiel 78A
1 -Cyclopropyl- 1 -(2,4-difluorphenyl)ethanol
Figure imgf000131_0001
Bei 0 0C wurden 1.50 g (9.61 mmol) 2',4'-Difluoracetophenon in 8 ml Diethylether gelöst und langsam 38.4 ml (19.21 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzu getropft. Nach 1 h Rühren bei 0 0C wurde auf RT aufgewärmt, die Reaktionslösung mit Wasser sowie Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) und man erhielt 0.63 g (33% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.10-0.19 (m, IH), 0.22-0.34 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, IH), 1.26-1.35 (m, IH), 1.51 (s, 3H), 4.93 (s, IH), 6.98-7.05 (m, IH), 7.05-7.17 (m, IH), 7.55-7.64 (m, IH).
GC-MS (Methode 7): R, = 3.61 min.
Beispiel 79A
1 -(4-Chlor-2-fluorphenyl)- 1 -cyclopropylethanol
Figure imgf000131_0002
Bei 0 0C wurden 114.6 ml (57.31 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran in 23 ml Diethylether aufgenommen und langsam mit 4.95 g (28.65 mmol) 4'- - -
Chlor-2'-fluoracetophenon gelöst in 5 ml Diethylether hinzu getropft. Nach 1 h Rühren bei 0 0C wurde auf RT aufgewärmt, die Reaktionslösung mit Acetonitril, Wasser sowie etwas Kieselgur versetzt und das Gemisch über Kieselgur filtriert. Vom Filtrat wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) und man erhielt 4.30 g (70% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.10-0.19 (m, IH), 0.21-0.37 (m, 2H), 0.47-0.54 (m, IH), 1.26-1.35 (m, IH), 1.51 (d, 3H), 4.97 (s, IH), 7.24 (dd, IH), 7.32 (dd, IH), 7.58 (t, IH).
MS (ESIpos): m/z = 197 [M-OH]+.
Beispiel 8OA
(4-Fluoφhenyl)[4-(trifluormethyl)phenyl]methanol
Figure imgf000132_0001
1.00 g (5.71 mmol) 4-Bromfluorbenzol wurden bei -78 0C in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach der Zugabe von 2.2 ml (6.86 mmol) einer 1.6N Lösung von «-Butyllithium in Hexan wurde 15 min gerührt und dann 1.26 g (6.86 mmol) Trifluor-p-tolualdehyd gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Es wurde 1 h bei -78 0C und anschließend 1 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und Dichlormethan versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient). Man erhielt 1.02 g (66% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 5.82 (d, IH), 6.15 (d, IH), 7.14 (t, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.67 (d, 2H).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+. Beispiel 81A
(4-Chloφhenyl)(4-fluorphenyl)methanol
Figure imgf000133_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 6.00 g (34.29 mmol) A- Bromfluorbenzol und 5.78 g (41.14 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 80A. Es wurden 7.14 g (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.72 (d, IH), 6.03 (d, IH), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 6H).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 219 [M-OH]+.
Beispiel 82A
(4-Fluor-2-methylphenyl)(4-fluoφhenyl]methanol
Figure imgf000133_0002
1.00 g (5.29 mmol) 2-Brom-5-fluortoluol wurden bei -78 0C in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach der Zugabe von 4.0 ml (6.35 mmol) einer 1.6N Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurde 15 min gerührt und dann 0.79 g (6.35 mmol) /?-Fluorbenzaldehyd gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Es wurde auf RT aufgewärmt und 1 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient). Man erhielt 0.56 g (43% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.19 (s, 3H), 5.81 (d, IH), 5.86 (d, IH), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.43 (dd, IH). LC-MS (Methode 3): R, = 1.98 min; MS (ESIpos): m/z = 217 [M-OH]+.
Beispiel 83A
(4-Chlor-2-methylphenyl)(4-fluorphenyl]methanol
Figure imgf000134_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.00 g (4.87 mmol) 2-Brom-5- chlortoluol und 0.72 g (5.84 mmol) 4-Fluorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8OA. Es wurden 0.64 g (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.17 (s, 3H), 5.81 (d, IH), 5.91 (d, IH), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, IH), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.46 (d, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 233 [M-OH]+.
Beispiel 84A
(2,4-Difluorphenyl)(4-fluoφhenyl]methanol
Figure imgf000134_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.00 g (5.71 mmol) 4- Bromfluorbenzol und 0.97 g (6.86 mmol) 2,4-Difluorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8OA. Es wurden 0.53 g (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 5.90 (d, IH), 6.10 (d, IH), 7.05-7.19 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 221 [M-OH]+.
Beispiel 85A
(4-Chlor-2-fluorphenyiχ4-fluorphenyl]methanol
Figure imgf000135_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 4.60 g (26.28 mmol) 4- Bromfluorbenzol und 5.00 g (31.53 mmol) 4-Chlor-2-fluorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 80A. Es wurden 4.45 g (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dö): δ = 5.90 (d, IH), 6.15 (d, IH), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 4H), 7.57 (t, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 237 [M-OH]+.
Beispiel 86A
7-[(Methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000135_0002
12.0 g (67.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 800 ml Tetrahydrofuran bei 0 0C mit 36.7 g (149 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 15 min bei RT gerührt. Nach Zugabe von 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfϊt-Lösung wurde mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden fünfmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 11.0 g (75 % d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 11.2 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.48 (dd, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 2.88 (s, 3 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 210 [M+H]+.
Beispiel 87A
5-Fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol - -
Figure imgf000136_0001
14.0 g (71.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 IA wurden in 700 ml Tetrahydrofuran bei 0 °C mit 35.4 g (143 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure in 5 Portionen versetzt und 30 min bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat- Lösung, extrahierte die wässrige Phase viermal mit Dichlormethan, wusch die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 15.7 g (84 % d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 11.3 (s, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.48 (dd, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 2.91 (s, 3 H).
LC-MS (Methode 6): R, = 1.59 min; MS (ESIneg): m/z = 226 [M-H]".
Beispiel 88A
Ethyl-3 -hydroxy-3 -[4-(trifluormethyl)phenyl]butanoat
Figure imgf000136_0002
Zu einer Lösung von 6.7 ml (31.89 mmol) Hexamethyldisilazan in 50 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0 0C 19.9 ml (31.89 mmol) einer 1.6N Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft, 15 min gerührt und dann auf -78 0C heruntergekühlt. Es wurden 3.12 ml (31.89 mmol) Essigsäureethyl- ester zugegeben, 1 h gerührt und nach Zugabe von 5.00 g (26.57 mmol) 4-Trifiuormethyl- acetophenon, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, für eine weitere Stunde bei -78 0C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit IN Salzsäure versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 8/2) und man erhielt 7.14 g (97 % d. Th.) der Titelverbindung. - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.62-7.70 (m, 4H), 5.49 (s, IH), 3.90 (q, 2H), 2.78 (q, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.00 (t, 3H).
Beispiel 89A
3-[4-(Trifluormethyl)phenyl]butan-l,3-diol
Figure imgf000137_0001
Zu 76.0 ml (76.0 mmol) einer IN Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Dichlormethan in 250 ml Tetrahydrofiiran wurden 7.00 g (25.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 88A, gelöst in 150 ml Tetrahydrofiiran, getropft und die Reaktionsmischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von IN Salzsäure wurden die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol-Gradient) und man erhielt 5.55 g (91 %ige Reinheit, 85 % d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.61-7.69 (m, 4H), 5.22 (s, IH), 4.36-4.41 (m, IH), 3.37-3.47 (m, IH), 3.17-3.26 (m, IH), 1.93 (t, 2H), 1.44 (s, 3H).
Beispiel 9OA
Ethyl-3-(4-chlθφhenyl)-3-cyclopropyl-3-hydroxypropanoat
Figure imgf000137_0002
Zu einer Lösung von 4.7 ml (22.14 mmol) Hexamethyldisilazan in 17 ml Tetrahydrofiiran wurden bei -20 0C 13.8 ml (22.14 mmol) einer 1.6N Lösung von «-Butyllithium in Hexan zugetropft, 30 min bei 0 0C gerührt und dann wieder auf -78°C heruntergekühlt. Es wurden 2.17 ml (22.14 mmol) Essigsäureethylester zugegeben, 30 min gerührt und nach Zugabe von 2.00 g (11.07 mmol) 4-Chlorphenylcyclopropylketon, gelöst in 17 ml Tetrahydrofuran, für eine weitere Stunde bei -78 0C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit IN Salzsäure und Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 0.5N Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) wurde das Acetonitril am Rotationsverdampfer entfernt und die wässrige Phase mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 2.54 g (99 % d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.50 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.90 (s, IH), 3.88 (q, 2H), 2.92 (d, IH), 2.78 (d, IH), 1.34-1.43 (m, IH), 1.00 (t, 3H), 0.48-0.56 (m, IH), 0.13-0.39 (m, 3H).
Beispiel 91A
Ethyl-3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-3-hydroxybutanoat
Figure imgf000138_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 2.00 g (11.22 mmol) 1,4- Benzodioxan-6-ylmethylketon und 4.74 ml (22.45 mmol) Essigsäureethylester analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 9OA. Man erhielt 2.52 g (84% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 6.91 (d, IH), 6.85 (dd, IH), 6.74 (d, IH), 5.12 (s, IH), 4.20 (s, 4H), 3.94 (q, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
Beispiel 92A
5-[(4-Chlor-2-methylphenyl){5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2- dimethyl-1 ,3-dioxan-4,6-dion
Figure imgf000139_0001
Zu einer Lösung von 1.00 g mit 82%iger Reinheit (4.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA in 35 ml Acetonitril wurden 0.68 g (4.41 mmol) 4-Chlor-2-methylbenzaldehyd, 0.64 g (4.41 mmol) Meldrumsäure und 24.0 mg (0.21 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit IN Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 2.40 g der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 5): R, = 3.03 min; MS (ESIneg): m/z = 474 [M-H]".
Beispiel 93A
5-([2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] {7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl)-2,2- dimethyl- 1 ,3-dioxan-4,6-dion
Figure imgf000139_0002
Zu einer Lösung von 1.21 g (6.85 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 57 ml Acetonitril wurden 1.50 g (7.19 mmol) 2-Chlor-4-(trifluormethyl)benzaldehyd, 1.04 g (7.19 mmol)
Meldrumsäure und 39.4 mg (0.34 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über
Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Diethylether auf und engte erneut - - ein. Man erhielt 3.64 g (75% d. Th., 72%ige Reinheit) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.50 min; MS (ESIneg): m/z = 510 [M-HV".
Beispiel 94A
2,2-Dimethyl-5-[(4-methylphenyl) {7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-l ,3-dioxan- 4,6-dion
Figure imgf000140_0001
Zu einer Lösung von 2.00 g (10.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 80 ml Acetonitril wurden 1.28 g (10.7 mmol) 4-Methylbenzaldehyd, 1.54 g (10.7 mmol) Meldrumsäure und 58.0 mg (0.51 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit IN Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 4.34 g der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.70 min; MS (ESIneg): m/z = 422 [M-HT".
Beispiel 95A
5-[(4-Chlor-3-fluorphenyl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-l,3- dioxan-4,6-dion - -
Figure imgf000141_0001
Zu einer Lösung von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A in 12 ml Acetonitril wurden 1.34 g (8.46 mmol) 4-Chlor-3-fluorbenzaldehyd, 1.22 g (8.46 mmol) Meldrum-Säure und 0.05 g (0.42 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.42 g (98% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.62 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 5.31- 5.42 (m, 2H), 6.88 (t, IH), 6.97 (d, IH), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.33 (d, IH), 7.45 (t, IH), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.99 min; MS (ESIneg): m/z = 460 [M-H]".
Beispiel 96A
5-[(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl- 1 ,3-dioxan-4,6-dion
Figure imgf000141_0002
Zu einer Lösung von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 12 ml Acetonitril wurden 1.64 g (9.31 mmol) 4-Chlor-2,4-difluorbenzaldehyd, 1.22 g (8.46 mmol) Meldrum-Säure und 0.05 g (0.42 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und ergab 1.61 g (36% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.71 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 5.03 (d, IH), 5.33 (d, IH), 6.88-6.98 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 4H), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.77 min; MS (ESIneg): m/z = 478 [M-H]".
Beispiel 97A
5-[(2,2-Difluor-l,3-benzodioxol-5-yl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]-2,2- dimethyl- 1 ,3-dioxan-4,6-dion
Figure imgf000142_0001
Zu einer Lösung von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 12 ml Acetonitril wurden 1.57 g (8.46 mmol) 2,2-Difiuor-l,3-benzodioxol-5-carbaldehyd, 1.22 g (8.46 mmol) Meldrum-Säure und 0.05 g (0.42 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.67 g (91% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.61 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 5.29 (d, IH), 5.39-5.44 (m, IH), 6.87 (t, IH), 6.97 (d, IH), 7.11-7.35 (m, 5H), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.99 min; MS (ESIneg): m/z = 488 [M-H]".
Beispiel 98A
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl}propansäureethylester
Figure imgf000143_0001
Eine Lösung von 2.48 g der Verbindung aus Beispiel 92A in 28 ml Pyridin und 8 ml Ethanol wurde mit 2.1 mg (34 μmol) Kupferpulver versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rück- fluss erhitzt. Man engte ein und reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufinittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 0.69 g der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 11.1 (s, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 3 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.80 - 6.89 (m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 3.96 (q, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.11 (dd, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.95 (s, 3 H), 1.04 (t, 3 H).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.65 min; MS (ESIneg): m/z = 418 [M-H]".
Beispiel 99A
3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl } propansäureethylester
Figure imgf000143_0002
Eine Lösung von 3.64 g (ca. 5.12 mmol, 72%ige Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 93 A in 41 ml Pyridin und 10 ml Ethanol wurde mit 2.8 mg (45 μmol) Kupferpulver versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 1.34 g (57% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 11.1 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 7.37 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 5.19 (t, 1 H), 3.98 (q, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.21 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 1.94 (s, 3 H), 1.05 (t, 3 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+.
Beispiel IQOA
3-(4-Methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propansäureethylester
Figure imgf000144_0001
Eine Lösung von 4.34 g der Verbindung aus Beispiel 94A in 75 ml Pyridin und 20 ml Ethanol wurde mit 6.5 mg (102 μmol) Kupferpulver versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein und reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 2.55 g der Titel- Verbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 10.9 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 3 H), 7.01 - 7.06 (m, 2 H), 6.90 (d, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 4.57 (t, 1 H), 3.90 - 4.00 (m, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H), 1.05 (t, 3 H).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.49 min; MS (ESIneg): m/z = 366 [M-H]-.
Beispiel 101 A
Ethyl-3-(4-chlor-3-fluoφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propanoat
Figure imgf000145_0001
Eine Lösung von 2.42 g (5.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 95A in 10 ml Pyridin und 2 ml Ethanol wurde mit 17 mg (262 μmol) Kupferpulver versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 1.82 g (85% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.06-3.22 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.66 (t, IH), 6.86 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.25 (dd, IH), 7.33 (d, IH), 7.36-7.46 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R1 = 5.11 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+.
Beispiel 102A
Ethyl-3-(4-chlor-2,6-difluoφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propanoat
Figure imgf000145_0002
Eine Lösung von 1.60 g (3.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 96A in 6 ml Pyridin und 1.3 ml Ethanol wurde mit 11 mg (166 μmol) Kupferpulver versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt erst mittels Flash- Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5/1) und anschließend mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 1.15 g (81% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.06 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.99 (q, 2H), 4.97 (t, IH), 6.87-6.97 (m, 2H), 7.22-7.34 (m, 4H), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.97 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+ .
Beispiel 103 A
Ethyl-3-(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl}propanoat
Figure imgf000146_0001
Eine Lösung von 2.66 g (5.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 97A in 10 ml Pyridin und 2 ml Ethanol wurde mit 17 mg (271 μmol) Kupferpulver versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt erst mittels Flash- Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und anschließend mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 1.73 g (74% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.04 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.05-3.22 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.67 (t, IH), 6.86 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.44 (d, IH), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.09 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+ .
Beispiel 104 A
Ethyl-3-(4-chlorphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanoat - -
Figure imgf000147_0001
Zu 2.50 g (14.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 100 ml Toluol wurden 3.42 g (14.10 mmol) Ethyl-3-(4-chloφhenyl)-3-hydroxybutanoat (Herstellung analog zur Synthese von Beispiel 88A ausgehend von 4-Chloracetophenon und Essigsäureethylester) sowie 3.12 g (14.10 mmol) Indium(iπ)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei 80 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und der Feststoff abfiltriert. Die Phasen des Filtrates wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels Flash- Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5) und anschließend mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 0.98 g (17% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.84 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.72-3.85 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.67-6.75 (m, 2H), 6.87 (dd, IH), 7.26-7.31 (m, 5H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M-H]".
Beispiel 105 A
Ethyl-3-(4-chlθφhenyl)-3-cyclopropyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propanoat
Figure imgf000147_0002
Zu 462 mg (2.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 11 ml Toluol wurden 700 mg (2.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9OA sowie 576 mg (2.61 mmol) Indium(πi)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei 80 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde der Feststoff über Kieselgel abfiltriert und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 69 mg (6% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = -0.16- -0.10 (m, 2H), 0.40-0.49 (m, 2H), 0.78 (t, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.01-2.10 (m, IH), 3.19 (m, IH), 3.28-3.33 (m, IH), 3.69-3.79 (m, 2H), 3.90 (q, 2H), 6.37 (d, IH), 6.61 (t, IH), 6.82 (d, IH), 7.27-7.41 (m, 5H), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.11 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+ .
Beispiel 106A
Ethyl-3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanoat
Figure imgf000148_0001
Zu 399 mg (2.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 4 ml Dichlormethan wurden 600 mg (2.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 91A sowie 0.21 ml (2.70 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 576 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.83 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 309 (q, 2H), 3.71-3.84 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.16 (s, 4H), 6.67-6.74 (m, 4H), 6.82 (d, IH), 6.87 (d,lH), 7.24 (d, IH), 10.9 (s, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.69 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+ . Beispiel 107A
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propyl- methansulfonat
Figure imgf000149_0001
512 mg (1.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 132 in 25 ml Dichlormethan wurden mit 0.32 ml (2.30 mmol) Triethylamin und 16.6 mg (0.13 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt und 15 min bei RT gerührt. Anschließend gab man 0.16 ml (2.03 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu und rührte 4 h bei RT. Es wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 608 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung direkt weiter umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+Η]+.
Beispiel 108 A
3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propymiethan- sulfonat
Figure imgf000149_0002
560 mg (1.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 133 in 22 ml Dichlormethan wurden mit 0.32 ml (2.30 mmol) Triethylamin und 16.5 mg (0.14 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt und 15 min bei RT gerührt. Anschließend gab man 0.16 ml (2.03 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu und rührte 4 h bei RT. Es wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser und gesättiger wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 664 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung direkt weiter umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.84 min; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+.
Beispiel 109A
3-(4-Methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat
Figure imgf000150_0001
1.77 g (5.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 134 in 100 ml Dichlormethan wurden mit 1.3 ml (9.25 mmol) Triethylamin und 66.4 mg (0.54 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt und 15 min bei RT gerührt. Anschließend gab man 0.63 ml (8.16 mmol) Methansulfonsäurechlorid hin- zu und rührte 4 h bei RT. Es wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 2.08 g (95% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung direkt weiter umgesetzt wurden.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 11.0 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 7.04 - 7.10 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 4.26 (t, 1 H), 4.07 - 4.19 (m, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.48 - 2.60 (m, 1 H), 2.31 - 2.44 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.29 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+. Beispiel 110 A
3 -(4-Chlor-3 -fluorphenyl)-3 - { 7-[(methylsulfanyl)methyl]- 1 H-indol-3 -yl } propylmethansulfonat
Figure imgf000151_0001
Zu 1.03 g (2.84 mmol) der Verbindung aus Beispiel 135 in 35 ml Dichlormethan wurden 0.52 ml (3.70 mmol) Triethylamin, 0.04 g (0.28 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 0.24 ml (3.13 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.30 g der Titelverbindung als Rohprodukt, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 5): R1 = 2.68 min; MS (ESIneg): m/z = 440 [M-H]".
Beispiel HlA
3-(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat
Figure imgf000151_0002
Zu 0.85 g (2.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 136 in 28 ml Dichlormethan wurden 0.40 ml (2.89 mmol) Triethylamin, 0.03 g (0.22 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin und 0.194 ml (2.45 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.05 g der Titelverbindung als Rohprodukt, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 9): R, = 1.24 min; MS (ESIneg): m/z = 458 [M-H]".
Beispiel 112 A
3-(2,2-Difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl } propyhnethansulfonat
Figure imgf000152_0001
Zu 1.06 g (2.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 137 in 33 ml Dichlormethan wurden 0.49 ml (3.52 mmol) Triethylamin, 0.03 g (0.27 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin und 0.23 ml (2.98 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.35 g der Titelverbindung als Rohprodukt, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 3): R. = 2.38 min; MS (ESIneg): m/z = 468 [M-H]".
Beispiel 113A
3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]butyhnethansulfonat
Figure imgf000153_0001
Zu 135 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 138 in 10 ml Dichlormethan wurden 0.07 ml (0.52 mmol) Triethylamin, 4 mg (0.03 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin und 0.03 ml (0.38 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt, mit Wasser versetzt und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und man erhielt 118 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.48 min; MS (ESIneg): m/z = 470 [M-H]".
Beispiel 114A
3-(4-Chlorphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butylmethansulfonat
Figure imgf000153_0002
Zu 395 mg (1.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 139 in 30 ml Dichlormethan wurden 0.23 ml (1.65 mmol) Triethylamin, 13 mg (0.11 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 0.09 ml (1.21 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt, mit Wasser versetzt und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser Gradient) und man erhielt 439 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.70 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.50-2.72 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 3.88-4.08 (m, 4H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.89 (dd, IH), 7.26-7.37 (m, 5H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.44 min; MS (ESIneg): m/z = 436 [M-H]".
Beispiel 115A
3-(4-Chlorphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentylmethansulfonat
Figure imgf000154_0001
Zu 700 mg (1.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 140 in 50 ml Dichlormethan wurden 0.39 ml (2.81 mmol) Triethylamin, 23 mg (0.23 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 0.16 ml (2.06 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt, mit Wasser versetzt und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und man erhielt 782 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.63 (t, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.04-2.17 (m, IH), 2.18-2.30 (m, IH), 2.46-2.64 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.77-3.87 (m, IH), 3.91-4.02 (m, IH), 3.93 (s, 2H), 6.59-6.71 (m, 2H), 6.87 (d, IH), 7.24-7.34 (m, 4H), 7.40 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.49 min; MS (ESIneg): m/z = 450 [M-H]".
Beispiel 116A
3-(4-Chloφhenyl)-3-cyclopropyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl} propylmethansulfonat
Figure imgf000155_0001
Zu 47 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 141 in 1.5 ml Dichlormethan wurden 0.02 ml (0.02 mmol) Triethylamin, 2 mg (0.01 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 0.01 ml (0.14 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 57 mg der Titel Verbindung als Rohprodukt, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 9): R, = 1.32 min; MS (ESIneg): m/z = 462 [M-H]".
Beispiel 117A
3-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl}butylmethansulfonat
Figure imgf000155_0002
Zu 443 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 142 in 14 ml Dichlormethan wurden 0.21 ml
(1.50 mmol) Triethylamin, 14 mg (0.12 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 0.10 ml (1.27 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 532 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.37 min; MS (ESIneg): m/z = 460 [M-H]".
Beispiel 118A
S-Chlor-l-cyclopropyl^^-dihydro-lH-inden-l-ol
Figure imgf000156_0001
2.50 g (15.0 mmol) einer Mischung aus 5-Chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-on und 6-Chlor-2,3- dihydro-lH-inden-1-on in 56 ml Diethylether wurden bei RT mit 45 ml (22.5 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser Gradient) und erhielt 71.0 mg (2% d. Th.) eines Gemisches aus 5-Chlor-l- cyclopropyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-ol und 6-Chlor-l-cyclopropyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-ol.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6) δ = 7.20 - 7.30 (m, 3H), 4.91 (s, 0.3H), 4.86 (s, 0.7H), 2.81 - 2.93 (m, IH), 2.69 - 2.81 (m, IH), 2.07 - 2.15 (m, IH), 1.95 - 2.05 (m, IH), 1.00 - 1.10 (m, IH), 0.23 - 0.44 (m, 4H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 191 [M-OH]+.
Beispiel 119A
ό-Chlor-l-cyclopropyl^^-dihydro-lH-inden-l-ol
Figure imgf000156_0002
- 15 -
2.50 g (15.0 mmol) einer Mischung aus 5-Chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-on und 6-Chlor-2,3- dihydro-lH-inden-1-on in 56 ml Diethylether wurden bei RT mit 45 ml (22.5 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser Gradient) und erhielt 152 mg (5% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 7.21 - 7.27 (m, 3H), 4.91 (s, IH), 2.81 - 2.91 (m, IH), 2.69 - 2.79 (m, IH), 2.07 - 2.16 (m, IH), 1.96 - 2.05 (m, IH), 1.00 - 1.10 (m, IH), 0.26 - 0.43 (m, 4H).
LC-MS (Methode 4): R4 = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 191 [M-OH]+.
Beispiel 120A
2,2-Difluor-N-methoxy-N-methylcyclopropancarboxamid
Figure imgf000157_0001
7.00 g (49.8 mmol) 2,2-Difluorcyclopropancarbonylchlorid (beschrieben im Journal of Fluorine Chemistry 1990, 49, 127-139) in 100 ml Dichlormethan wurden mit 6.32 g (64.8 mmol) NO- Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid und 18.1 ml (130 mmol) Triethylamin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 5.73 g (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-4) δ = 3.72 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 3.05 - 3.19 (m, 1 H), 1.85 - 1.99 (m, 2 H).
GC-MS (Methode 7): R, = 2.32 min; MS (EIpos): m/z = 165 [M]+.
Beispiel 121 A
2-Chlor-N-methoxy-N,4-dimethylbenzamid
Figure imgf000158_0001
1.25 g (6.61 mmol) 2-Chlor-4-methylbenzoylchlorid in 4 ml Dichlormethan wurden mit 0.84 g (8.60 mmol) NO-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid und 2.4 ml (17.2 mmol) Triethylamin versetzt und 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und IN Salzsäure versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 1.10 g (78% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ = 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 214 [M+H]+.
Beispiel 122A
2-[4-(Trifluormethyl)benzoyl]cyclopropancarbonitril [racemisches trans-Isomer]
Figure imgf000158_0002
Unter Argon wurden 375 mg (15.4 mmol) Magnesium in 40 ml trockenem Diethylether mit einigen Tropfen Dibromethan und einer Lösung aus 4.00 g (14.7 mmol) l-Iod-4- (trifluormethyl)benzol in 10 ml trockenem Diethylether versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die überstehende Reaktionslösung unter Argon zu 2.00 g (13.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A in 50 ml THF getropft und bei RT über Nacht gerührt. Anschließend gab man die Reaktionslösung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) wurden 1.42 g (46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMS(W6) δ = 8.28 - 8.33 (m, 2 H), 7.94 - 7.99 (m, 2 H), 3.76 (ddd, 1 H), 2.39 (ddd, 1 H), 1.73 (ddd, 1 H), 1.57 (ddd, 1 H).
GC-MS (Methode 7): R, = 5.08 min; MS (EIpos): m/z = 239 [M]+.
Beispiel 123A
2-(2,4-Difluorbenzoyl)cyclopropancarbonitril [racemisches trans-Isomer]
Figure imgf000159_0001
Unter Argon wurden 661 mg (27.2 mmol) Magnesium in 100 ml trockenem Diethylether mit einigen Tropfen Dibromethan und anschließend 5.00 g (25.9 mmol) 2,4-Difluorbrombenzol, gelöst in 50 ml Diethylether, versetzt. Es wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die überstehende Reaktionslösung unter Argon zu einer Lösung aus 3.63 g (23.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A in 80 ml THF getropft und bei RT über Nacht gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufrnittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) wurden 2.15 g (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.95 (dt, 1 H), 7.50 (ddd, 1 H), 7.28 (dt, 1 H), 3.30 - 3.39 (m, 1 H), 2.37 (ddd, 1 H), 1.72 (ddd, 1 H), 1.55 - 1.63 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 208 [M+H]+.
Beispiel 124A
(4-Chloφhenyl)(2,2-difluorcyclopropyl)methanon
Figure imgf000160_0001
Unter Argon wurden 2.87 g (13.3 mmol) einer IN Chloφhenylmagnesiumbromid-Lösung in Diethylether in 20 ml THF bei RT mit einer Lösung aus 2.00 g (12.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 120A in 20 ml THF versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man gab die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, extrahierte zweimal mit Diethylether, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und engte ein. Es wurden 2.47 g (94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 8.06 - 8.10 (m, 2 H), 7.65 - 7.70 (m, 2 H), 4.03 (ddd, 1 H), 2.20 - 2.30 (m, 1 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H).
GC-MS (Methode 7): R, = 4.41 min; MS (EIpos): m/z = 216 [M]+.
Beispiel 125A
(2-Chlor-4-methylphenyl)(cyclopropyl)methanon
Figure imgf000160_0002
1.09 g (5.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 121 A in 19 ml Diethylether wurden mit 7.7 ml (7.65 mmol) einer IN Cyclopropylmagnesiumbromid-Lösung in THF versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Es wurden weitere 7.7 ml (7.65 mmol) einer IN Cyclopropylmagnesiumbromid- Lösung in THF hinzugegeben und bei RT über Nacht gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte, engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 326 mg (33 % d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1 H), 2.44 - 2.50 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.05 - 1.15 (m, 4 H).
LC-MS (Methode 9): R4 = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 195 [M+H]+.
Beispiel 126A
2-(4-Methylbenzoyl)cyclopropancarbonitril [racemisches trans-Isomer]
Figure imgf000161_0001
Unter Argon wurden 29 ml (28.5 mmol) einer lN/7αrα-Toluolmagnesiumbromid-Lösung in THF in 70 ml THF bei RT mit einer Lösung aus 4.00 g (26.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A in 10 ml THF versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man gab die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester 95/5) gereinigt. Es wurden 2.60 g (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 8.00 - 8.05 (m, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H), 3.68 (ddd, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.30 (ddd, 1 H), 1.65 (ddd, 1 H), 1.50 (d, 1 H).
GC-MS (Methode 7): R, = 5.84 min; MS (EIpos): m/z = 185 [M]+.
Beispiel 127A
2-(2-Chlor-4-fluorbenzoyl)cyclopropancarbonitril [racemisches trans-Isomer]
Figure imgf000161_0002
Zu 2.92 g (120 mmol) Magnesiumspänen in 780 ml Diethylether, aktiviert durch Zusatz von einigen Tropfen Dibromethan, wurde eine Lösung von 24.0 g (115 mmol) 2-Chlor-4- fluorbrombenzol in 20 ml Diethylether getropft und die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter Argon zu einer Lösung von 17.7 g (68.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A in 300 ml THF getropft und das Reaktionsgemisch zunächst bei RT über Nacht und anschließend 8 h unter Rückfluss gerührt. Man engte ein, nahm in Essigsäureethylester und gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt und man erhielt 2.20 g (14 % d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-cfc) δ = 7.86 (dd, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.42 (dt, 1 H), 3.29 - 3.35 (m, 1 H), 2.40 (ddd, 1 H), 1.76 (ddd, 1 H), 1.60 (ddd, 1 H).
GC-MS (Methode 7): R, = 5.68 min; MS (EIpos): m/z = 223 [M]+.
Beispiel 128A
2-(4-Chlor-2-methoxybenzoyl)cyclopropancarbonitril [racemisches trans-Isomer]
Figure imgf000162_0001
Zu 57.6 mg (2.37 mmol) Magnesiumspänen in 10 ml Diethylether, aktiviert durch Zusatz von einigen Tropfen Dibromethan, wurde eine Lösung von 500 mg (2.26 mmol) 2-Brom-4-chloranisol in 5 ml Diethylether getropft und die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter Argon zu einer Lösung von 316 mg (2.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73 A in 10 ml THF getropft und das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man verdünnte mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufinittel: Toluol/Essigsäureethylester 9/1) gereinigt und man erhielt 278 mg (58 % d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.55 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 3.35 (ddd, 1 H), 2.26 (ddd, 1 H), 1.66 (ddd, 1 H), 1.56 (ddd, 1 H).
GC-MS (Methode 7): R, = 6.73 min; MS (EIpos): m/z = 235 [M]+.
Beispiel 129A
2-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzoyl]cyclopropancarbonitril [racemisches trans-Isomer]
Figure imgf000163_0001
Zu einer Lösung von 1.00 g (4.12 mmol) l-Brom-2-fluor-4-(trifluormethyl)benzol in 8 ml THF wurden bei -78 0C 2.6 ml (4.12 mmol) einer 1.6N Lösung von «-Butyllithium in Hexan getropft und 0.5 h gerührt. Anschließend gab man bei -78 0C eine Lösung aus 423 mg (2.74 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73 A in 2 ml THF hinzu, ließ auf RT erwärmen und rührte 2 h bei RT. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch die organische Phase mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt und man erhielt 206 mg (29 % d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 8.02 (t, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 3.36 - 3.43 (m, 1 H), 2.43 (ddd, 1 H), 1.78 (ddd, 1 H), 1.64 (ddd, 1 H).
GC-MS (Methode 7): R, = 4.66 min; MS (EIpos): m/z = 257 [M]+.
Beispiel 130A
2-(4-Chlor-2-fluorbenzoyl)cyclopropancarbonitril [racemisches trans-Isomer]
Figure imgf000164_0001
Zu 6.50 g (268 mmol) Magnesiumspänen in 30 ml THF wurden 5.67 g (134 mmol) Lithiumchlorid und 0.7 ml einer 0.1N Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in THF gegeben. Man rührte fünf Minuten, kühlte auf 0 0C, setzte 22.4 g (107 mmol) l-Brom-4-chlor-2-fluorbenzol hinzu, ließ auf RT erwärmen und rührte über Nacht bei RT. Die Reaktionslösung wurde unter Argon zu einer Lösung von 15.0 g (97.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73 A in 10 ml THF getropft und das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man gab die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, extrahierte mit Dichlormethan, wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester 95/5) gereinigt und man erhielt 5.40 g (25 % d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.86 (t, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 3.32 - 3.38 (m, 1 H), 2.38 (ddd, 1 H), 1.73 (ddd, 1 H), 1.60 (ddd, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 222 [MH].
Beispiel 13 IA
2-(2-Fluor-4-methylbenzoyl)cyclopropancarbonitril [racemisches trans-Isomer]
Figure imgf000164_0002
Zu einer Lösung von 5.00 g (26.5 mmol) 4-Brom-3-fluor-toluol in 40 ml THF wurden bei -78 0C
16.5 ml (26.5 mmol) einer 1.6N Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft und 0.5 h gerührt. Anschließend gab man bei -78 °C eine Lösung aus 2.72 g (17.6 mmol) der Verbindung aus
Beispiel 73 A in 10 ml THF hinzu, ließ auf RT erwärmen und rührte 2 h bei RT. Man gab Wasser hinzu, engte ein und reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: AcetonitrilAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure). Man erhielt 300 mg (9 % d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMS(W6) δ = 7.40 (t, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 3.29 - 3.37 (m, 1 H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (ddd, IH), 1.70 (ddd, 1 H), 1.57 (ddd, 1 H).
GC-MS (Methode 7): R, = 5.68 min; MS (EIpos): m/z = 203 [M]+.
Beispiel 132A
2- { 1 -Hydroxy-1 -[4-(trifluormethyl)phenyl]ethyl} cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerenge- misch]
Figure imgf000165_0001
1.45 g (6.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 122A in 25 ml Diethylether wurden bei RT mit 3.0 ml (9.09 mmol) einer 3N Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte, eisgekühlte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt und man erhielt 1.40 g (90% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomeren der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSCwZ6) δ = 7.67 - 7.77 (m, 4 H), 5.37 (s, 0.4 H), 5.35 (s, 0.6 H), 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 1.75 (dt, 0.6 H), 1.57 (s, 1.8 H), 1.52 - 1.59 (m, 0.4 H), 1.48 (s, 1.2 H) 1.28 (ddd, 0.4 H), 1.19 (dt, 0.4 H), 1.05 (ddd, 0.6 H), 1.00 (dt, 0.6 H).
Beispiel 133A
2-[ 1 -(2,4-Difluorphenyl)- 1 -hydroxyethyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diasteroemerengemisch]
Figure imgf000166_0001
2.15 g (10.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 123 A in 50 ml Diethylether wurden bei RT mit 5.2 ml (15.6 mmol) einer 3N Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte, eisgekühlte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt, und man erhielt 2.16 g (93% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.51 - 7.62 (m, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 1 H), 5.48 (s, 0.5 H), 5.47 (s, 0.5 H), 1.99 - 2.09 (m, 1 H), 1.72 - 1.78 (m, 0.5 H), 1.59 (s, 1.5 H), 1.51 (s, 1.5 H), 1.46 - 1.53 (m, 0.5 H), 1.16 - 1.31 (m, 1 H), 0.96 - 1.05 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 0.92, 0.93 min; MS (ESIneg): m/z = 222 [M-H]".
Beispiel 134A
1 -(4-Chlorphenyl)- 1 -(2,2-difluorcyclopropyl)ethanol
Figure imgf000166_0002
2.47 g (11.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 124A wurden in 40 ml Diethylether bei RT vorgelegt, mit 5.7 ml (17.1 mmol) einer 3N Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte, eisgekühlte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufinittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt, und man erhielt 2.09 g (78% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 1.8 H), 7.11 - 7.28 (m, 0.2 H), 5.38 (s, 0.1 H), 5.36 (s, 0.9 H), 2.14 (ddd, 0.9 H), 2.01 (ddd, 0.1 H), 1.58 - 1.69 (m, 1 H), 1.43 - 1.56 (m, 4 H).
Beispiel 135A
1 -Ethyl-5-fluorindan- 1 -ol
Figure imgf000167_0001
5.00 g (33.3 mmol) 5-Fluorindan-l-on wurden in 150 ml Diethylether bei RT mit 292 ml (876 mmol) einer 3N Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte, eisgekühlte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt und man erhielt 5.70 g (94 % d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.24 (dd, 1 H), 6.94 - 7.03 (m, 2 H), 4.89 (s, 1 H), 2.82 - 2.93 (m, 1 H), 2.66 - 2.76 (m, 1 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 1 H), 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 1.54 - 1.64 (m, I H), 0.82 (t, 3 H).
Beispiel 136A
1 -Cyclopropyl- 1 -[2-fluor-4-(trifluorrnethyl)phenyl] ethanol
Figure imgf000168_0001
Unter Argon wurden 1.33 g (54.7 mmol) Magnesium in 90 ml trockenem Diethylether mit einigen Tropfen Dibromethan und anschließend 6.30 g (52.1 mmol) Cyclopropylbromid, gelöst in 20 ml Diethylether, versetzt. Es wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 21 ml (9.94 mmol) der überstehenden Reaktionslösung unter Argon zu einer Lösung aus 850 mg (4.12 mmol) l-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]ethanon in 17 ml Diethylether getropft und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient unter Zusatz von 0.1% Triethylamin) gereinigt, und man erhielt 157 mg (15% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ = 7.80 (t, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 5.11 (s, 1 H), 1.55 (s, 1.5 H), 1.54 (s, 1.5 H), 1.30 - 1.40 (m, 1 H), 0.51 - 0.59 (m, 1 H), 0.32 - 0.40 (m, 1 H), 0.23 - 0.31 (m, I H), 0.11 - 0.20 (m, I H).
Beispiel 137A
1 -Cyclopropyl- 1 -(4-methylphenyl)ethanol
Figure imgf000168_0002
3.00 g (22.4 mmol) l-(4-Methylphenyl)ethanon wurden in 60 ml Diethylether bei RT mit 27 ml (26.8 mmol) IN Cyclopropylmagnesiumbromid-Lösung in THF versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend setzte man weitere 11 ml (11.2 mmol) IN Cyclopropylmagnesiumbromid- Lösung in THF hinzu und rührte über Nacht bei RT. Man gab das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester- Gradient unter Zusatz von 0.1% Triethylamin) gereinigt, und man erhielt 491 mg (13 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.33 - 7.38 (m, 2 H), 7.05 - 7.12 (m, 2 H), 4.56 (s, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H), 1.07 - 1.16 (m, 1 H), 0.36 - 0.44 (m, 1 H), 0.26 - 0.33 (m, 2 H), 0.14 - 0.22 (m, 1 H).
Beispiel 138A
1 -Cyclopropyl- 1 -(4-chlorphenyl)ethanol
Figure imgf000169_0001
Bei 0 0C wurden 1.50 g (9.70 mmol) 4-Chloracetophenon in 8 ml Diethylether gelöst und langsam 38.8 ml (19.41 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzugetropft. Nach 1 h Rühren bei 0 °C wurde auf RT aufgewärmt, die Reaktionslösung mit Wasser sowie Acetonitril versetzt und die Mischung über Kieselgur filtriert. Die organischen Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde zweimal mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Von den vereinigten Produktphasen wurde das Acetonitril am Rotationsverdampfer entfernt und die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden abermals mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 1.37 g (72% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.15-0.25 (m, IH), 0.27-0.39 (m, 2H), 0.40-0.49 (m, IH), 1.08-1.18 (m, IH), 1.39 (s, 3H), 4.78 (s, IH), 7.35 (d, 2H), 7.50 (d, 2H).
GC-MS (Methode 7): R, = 4.96 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 179 [M-H2O+H]+. Beispiel 139A
1 -Cyclopropyl- 1 -[4-(trifluormethyl)phenyl]ethanol
Figure imgf000170_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.50 g (7.97 mmol) 4'- (Trifluormethyl)acetophenon und 31.9 ml (15.95 mmol) einer 0.5N Lösung von
Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 138A. Man erhielt 1.27 g (69% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.16-0.25 (m, IH), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, IH), 1.13-1.22 (m, IH), 1.45 (s, 3H), 4.91 (s, IH), 7.65 (d, 2H), 7.71 (d, 2H).
GC-MS (Methode 7): R, = 3.88 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 213 [M-H2(HH]+.
Beispiel 140A
1 -Cyclopropyl- 1 -(3 -fluor-4-methoxyphenyl)ethanol
Figure imgf000170_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.50 g (8.92 mmol) 3-Fluor-4- methoxyacetophenon und 35.7 ml (17.8 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 138A. Man erhielt 1.38 g (74% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.15-0.24 (m, IH), 0.26-0.37 (m, 2H), 0.37-0.46 (m, IH), 1.07-1.17 (m, IH), 1.38 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.69 (s, IH), 7.07 (t, IH), 7.19-7.29 (m, 2H).
GC-MS (Methode 7): R, = 5.27 min; MS (EIpos): m/z = 210 [M]+.
Beispiel 141 A
1 -( 1 -Benzothiophen-5-yl)- 1 -cyclopropyl ethanol
Figure imgf000171_0001
0.60 g (24.64 mmol) Magnesiumspäne wurden unter Argon ausgeheizt und nach dem Abkühlen auf RT mit 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Zur Mischung wurden 5.00 g (23.46 mmol) 5-Brom-l- benzthiophen in 30 ml Tetrahydrofuran sowie Spuren von Iod hinzugegeben und 30 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 2.17 g (25.81 mmol) Acetylcyclopropan in 30 ml Tetrahydrofuran wurde 2 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser sowie Acetonitril versetzt und die Mischung über Kieselgur filtriert. Die organischen Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Von den vereinigten Produktphasen wurde das Acetonitril am Rotationsverdampfer entfernt und die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden abermals mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 2.39 g (46% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.15-0.26 (m, IH), 0.31-0.41 (m, 2H), 0.43-0.52 (m, IH), 1.17-1.27 (m, IH), 1.47 (s, 3H), 4.75 (s, IH), 7.43 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 7.70 (d, IH), 7.90 (d, IH), 7.98 (d, IH).
GC-MS (Methode 7): R, = 6.64 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 201 [M-H2CHH]+.
Beispiel 142A
1 -Cyclopropyl- 1 -(2,3 -dihydro- 1 ,4-benzodioxin-6-yl)ethanol
Figure imgf000171_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.50 g (8.42 mmol) 1 ,4-Benzodioxan- 6-ylmethylketon und 33.7 ml (16.84 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 138A. Man erhielt 1.12 g (59% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.13-0.23 (m, IH), 0.26-0.35 (m, 2H), 0.35-0.43 (m, IH), 1.05-1.14 (m, IH), 1.34 (s, 3H), 4.20 (s, 4H), 4.53 (s, IH), 6.75 (d, IH), 6.89-6.96 (m, 2H).
GC-MS (Methode 7): R, = 6.46 min; MS (EIpos): m/z = 220 [M]+.
Beispiel 143A
1 -( 1 ,3 -Benzodioxol-5 -yl)- 1 -cyclopropylethanol
Figure imgf000172_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.50 g (9.14 mmol) 3,4- (Methylendioxy)acetophenon und 36.5 ml (18.28 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 138 A. Man erhielt 1.32 g (70% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.14-0.23 (m, IH), 0.27-0.36 (m, 2H), 0.36-0.45 (m, IH), 1.07-1.15 (m, IH), 1.36 (s, 3H), 4.60 (s, IH), 5.96 (s, 2H), 6.81 (d, IH), 6.98 (dd, IH), 7.02 (d, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 3.84 min.
Beispiel 144A
1 -Cyclopropyl- 1 -(2,2-difluor- 1 ,3-benzodioxol-5-yl)ethanol
Figure imgf000173_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 0.75 g (3.75 mmol) 1 -(2,2-Difiuor- l,3-benzodioxol-5-yl)ethanon und 15.0 ml (7.50 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 138A. Man erhielt 0.67 g (74% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.15-0.24 (m, IH), 0.28-0.40 (m, 2H), 0.42-0.50 (m, IH), 1.11-1.20 (m, IH), 1.41 (s, 3H), 4.86 (s, IH), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.47 (d, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.50 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 225 [M-OH]+.
Beispiel 145A
1 -Cyclopropyl- 1 -(4-chlorphenyl)propanol
Figure imgf000173_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.50 g (8.90 mmol) l-(4- Chlorphenyl)propan-l-on und 35.6 ml (17.79 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 138A. Man erhielt 1.42 g (76% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.08-0.24 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, IH), 0.45-0.53 (m, IH), 0.67 (t, 3H), 1.16-1.25 (m, IH), 1.69-1.88 (m, 2H), 4.43 (s, IH), 7.34 (d, 2H), 7.45 (d, 2H).
GC-MS (Methode 7): R, = 5.24 min; MS (EIpos): m/z = 210 [M]+.
Beispiel 146A
3-(4-Chlor-2-fiuorphenyl)pentan-3-ol
Figure imgf000174_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 2.00 g (10.61 mmol) Methyl-4-chlor- 2-fluorbenzoat und 31.8 ml (31.82 mmol) einer IN Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 138A. Man erhielt 1.27 g (55% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.64 (t, 6H), 1.65-1.75 (m, IH), 1.81-1.93 (m, IH), 4.85 (s, IH), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.58 (t, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.72 min; DCI-MS (EIpos): m/z = 210 [MfNHJ+.
Beispiel 147A
Cyclopropyl(2,4-dichlorphenyl)methanol
Figure imgf000174_0002
1.00 g (5.71 mmol) 2,4-Dichlorbenzaldehyd in 20 ml Diethylether wurden bei 0 0C mit 17 ml (8.57 mmol) 0.5N Cyclopropylmagnesiumbromid-Lösung in THF versetzt, auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Wasser und Essigsäureethylester, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser) und erhielt 925 mg (74 % d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.59 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 5.41 (d, 1 H), 4.57 - 4.63 (m, 1 H), 1.04 - 1.14 (m, 1 H), 0.33 - 0.41 (m, 4 H). Beispiel 148A
Cyclopropyl[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methanol
Figure imgf000175_0001
2.00 g (10.4 mmol) 2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzaldehyd in 40 ml Diethylether wurden bei 0 0C mit 31 ml (15.6 mmol) 0.5N Cyclopropylmagnesiumbromid-Lösung in THF versetzt, auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Wasser und
Essigsäureethylester, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit
Essigsäureethylester, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger
Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester
95/5) und erhielt 1.68 g (69 % d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.77 (t, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 2 H), 5.52 (d, 1 H), 4.41 (dd, 1 H), 1.05 - 1.15 (m, 1 H), 0.29 - 0.50 (m, 4 H).
GC-MS (Methode 7): R, = 3.53 min; MS (EIpos): m/z = 234 [M]+.
Beispiel 149A
Cyclopropyl[4-(trifluormethyl)phenyl]methanol
Figure imgf000175_0002
2.00 g (11.5 mmol) 4-(Trifluormethyl)benzaldehyd in 44 ml Diethylether wurden bei 0 0C mit 34 ml (17.2 mmol) 0.5N Cyclopropylmagnesiumbromid-Lösung in THF versetzt, auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Wasser und Essigsäureethylester, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester 95/5) und erhielt 1.77 g (71 % d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6) δ = 7.65 - 7.70 (m, 2 H), 7.58 - 7.62 (m, 2 H), 5.38 (d, 1 H), 4.07 (dd, 1 H), 0.97 - 1.07 (m, 1 H), 0.36 - 0.50 (m, 4 H).
GC-MS (Methode 7): R, = 3.87 min; MS (EIpos): m/z = 216 [M]+.
Beispiel 150A
[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl](cyclopropyl)methanol
Figure imgf000176_0001
5.83 g (30.0 mmol) 2-Chlor-4-(trifluormethyl)benzaldehyd in 117 ml Diethylether wurden bei 0 0C mit 84 ml (41.9 mmol) 0.5N Cyclopropylmagnesiumbromid-Lösung in THF versetzt, auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Wasser und Essigsäureethylester, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufrnittel: Toluol/Essigsäureethylester 95/5) und erhielt 5.00 g (61 % d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.81 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 5.53 (d, 1 H), 4.09 (dd, 1 H), 0.97 - 1.07 (m, 1 H), 0.36 - 0.50 (m, 4 H). Beispiel 151A
(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(cyclopropyl)methanol
Figure imgf000177_0001
1.00 g (6.31 mmol) 4-Chlor-2-fluorbenzaldehyd wurden in 20 ml Diethylether bei 0 0C vorgelegt, mit 19 ml (9.46 mmol) 0.5N Cyclopropylmagnesiumbromidlösung in THF versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Wasser, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer
HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser) und erhielt 730 mg (58 % d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ = 7.55 (t, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 5.38 (d, 1 H), 4.31 (dd, 1 H), 1.03 - 1.13 (m, 1 H), 0.24 - 0.49 (m, 4 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 183 [M-OH]+.
Beispiel 152 A
(2-Chlor-4-methylphenyl)(cyclopropyl)methanol
Figure imgf000177_0002
Unter Argon wurden 320 mg (1.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 125 A in 5 ml Ethanol und
1 ml Essigsäureethylester mit 51.3 mg (1.36 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 2 h gerührt. Anschließend wurden weitere 46.6 mg (1.23 mmol) Natriumborhydrid hinzugegeben und bei 40 0C über Nacht gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und Diethylether, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Diethylether, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 307 mg der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.39 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 5.26 (d, 1 H), 4.58 (dd, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.05 - 1.15 (m, 1 H), 0.30 - 0.40 (m, 4 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 179 [M-OH]+.
Beispiel 153 A
Cyclopropyl-(4-chlorphenyl)methanol
Figure imgf000178_0001
Bei 0 0C wurden 1.50 g (10.67 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd in 20 ml Diethylether gelöst und langsam 32.0 ml (16.00 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzugetropft. Nach 1 h Rühren bei 0 0C wurde auf RT aufgewärmt, die Reaktionslösung mit Wasser sowie Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und man erhielt 1.21 g (62% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.29-0.49 (m, 4H), 0.94-1.04 (m, IH), 3.97 (dd, IH), 5.25 (d, IH), 7.36 (d, 2H), 7.40 (d, 2H).
LC-MS (Methode 9): R, = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 165 [M-OH]+.
Beispiel 154A
Cyclopropyl-(2,4-difluorphenyl)methanol
Figure imgf000179_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.50 g (10.55 mmol) 2,4- Difiuorbenzaldehyd und 31.7 ml (15.83 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 153A. Man erhielt 0.33 g (17% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.22-0.49 (m, 4H), 1.03-1.14 (m, IH), 4.29 (dd, IH), 5.33 (d, IH), 7.03-7.18 (m, 2H), 7.56 (dd, IH).
LC-MS (Methode 9): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 167 [M-OH]+.
Beispiel 155A
Cyclopropyl-(2-chlor-4-fluoφhenyl)methanol
Figure imgf000179_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.50 g (9.46 mmol) 2-Chlor-4- fluorbenzaldehyd und 28.4 ml (14.19 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 153 A. Man erhielt 1.51 g (80% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.33-0.40 (m, 4H), 1.05-1.15 (m, IH), 4.59 (t, IH), 5.36 (d, IH), 7.23 (dt, IH), 7.35 (dd, IH), 7.61 (dd, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 183 [M-OH]+.
Beispiel 156A
(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)(cyclopropyl)methanol
Figure imgf000180_0001
Bei 0 °C wurden 2.00 g (11.33 mmol) 4-Chlor-2,6-difluorbenzaldehyd in 15 ml Diethylether gelöst und langsam 34.0 ml (16.99 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzugetropft. Nach 2 h Rühren bei RT wurde die Reaktionslösung mit IN Salzsäure sowie Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 1.20 g (48% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.04-0.12 (m, IH), 0.33-0.48 (m, 2H), 0.53-0.62 (m, IH), 1.31-1.42 (m, IH), 4.06 (dd, IH), 5.51 (d, IH), 7.27-7.34 (m, 2H).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.97 min; MS (ESIpos): m/z = 201 [M-OH]+.
Beispiel 157A
Cyclopropyl(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)methanol
Figure imgf000180_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 3.50 g (18.81 mmol) 2,2-Difluor-5- formylbenzodioxolan und 56.4 ml (28.21 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydofuran analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 156A. Man erhielt 1.59 (37% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.31-0.49 (m, 4H), 3.99 (dd, IH), 5.33 (d, IH), 7.20 (dd, IH), 7.32 (d, IH), 7.38 (d, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 211 [M-OH]+. Beispiel 158A
2-[Hydroxy(4-methylphenyl)methyl]cyclopropancarbonitrü [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000181_0001
Unter Argon wurden 2.70 g (14.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 126A in 60 ml Ethanol und 16 ml Essigsäureethylester mit 607 mg (16.0 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 2 h gerührt. Man gab die Reaktionsmischung auf Wasser, extrahierte mit Dichlormethan, wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 2.56 g (94 % d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 2 H), 5.48 (d, 0.5 H), 5.43 (d, 0.5 H), 4.37 (t, 0.5 H), 4.18 (t, 0.5 H), 2.29 (s, 3 H), 1.66 - 1.77 (m, 2 H), 1.09 - 1.18 (m, 2 H).
Beispiel 159A
(4-Chloφhenyl)(2,2-difluorcyclopropyl)methanol
Figure imgf000181_0002
Unter Argon wurden 1.75 g (8.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 124A in 33 ml Ethanol und 9 ml Essigsäureethylester mit 336 mg (8.89 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 1 h gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und Diethylether, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Diethylether, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Es wurden 1.44 g (82 % d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H), 5.75 (d, 1 H), 4.28 (dd, 1 H), 1.90 - 2.03 (m, 1 H), 1.33 - 1.54 (m, 2 H).
Beispiel 160A
2- {Hydroxy[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl} cyclopropancarbonitril [trans- Diastereomerenge- misch]
Figure imgf000182_0001
Unter Argon wurden 1.71 g (7.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 122A in 30 ml Ethanol und 7 ml Essigsäureethylester vorgelegt, mit 298 mg (7.88 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 1 h gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid- Lösung und Essigsäureethylester, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 1.64 g (95 % d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-e?6) δ = 7.70 - 7.75 (m, 2 H), 7.60 - 7.65 (m, 2 H), 5.79 (d, 0.5 H), 5.74 (d, 0.5 H), 4.54 (t, 0.5 H), 4.34 (t, 0.5 H), 1.73 - 1.85 (m, 2 H), 1.13 - 1.26 (m, 2 H).
Beispiel 161A
2-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)(hydroxy)methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000183_0001
Unter Argon wurden 2.20 g (9.84 mmol) der Verbindung aus Beispiel 127A in 180 ml Ethanol und 60 ml Essigsäureethylester mit 409 mg (10.8 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 2 h gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf Dichlormethan, trennte die Phasen, wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 1.52 g (69 % d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.65 (d, 0.5 H), 7.57 (d, 0.5 H), 7.44 (t, 0.5 H), 7.41 (t, 0.5 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 5.80 (d, 0.5 H), 5.76 (d, 0.5 H), 4.96 (t, 0.5 H), 4.73 (t, 0.5 H), 1.77 - 1.88 (m, 1.5 H), 1.66 - 1.73 (m, 0.5 H), 1.08 - 1.23 (m, 2 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 208 [M-OH]+.
Beispiel 162A
2-[(2,4-Difluorphenyl)(hydroxy)methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000183_0002
Unter Argon wurden 1.70 g (8.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 123A in 35 ml Ethanol und 15 ml Essigsäureethylester mit 342 mg (9.03 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 1 h gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester 9/1) und erhielt 1.50 g (87% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6) δ = 7.49 - 7.61 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 5.75 (d, 0.5 H), 5.70 (d, 0.5 H), 4.71 (t, 0.5 H), 4.48 (t, 0.5 H), 1.77 - 1.87 (m, 1.5 H), 1.62 - 1.69 (m, 0.5 H), 1.12 - 1.22 (m, 1.5 H), 1.04 - 1.11 (m, 0.5 H).
Beispiel 163 A
2-[(4-Chlor-2-methoxyphenyl)(hydroxy)methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomeren- gemisch]
Figure imgf000184_0001
Unter Argon wurden 278 mg (1.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 128A in 23 ml Ethanol und 10 ml Essigsäureethylester mit 49.1 mg (1.30 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 1 h gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 190 mg (68% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.40 (d, 0.5 H), 7.35 (d, 0.5 H), 6.99 - 7.08 (m, 2 H), 5.48 (d, 0.5 H), 5.45 (d, 0.5 H), 4.85 (t, 0.5 H), 4.65 (t, 0.5 H), 3.84 (s, 1.5 H), 3.82 (s, 1.5 H), 1.71 - 1.82 (m, 1 H), 1.58 - 1.70 (m, 1 H), 1.08 - 1.17 (m, 1 H), 1.01 - 1.07 (m, 1 H).
Beispiel 164 A
2- { [2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl] (hydroxy)methyl } cyclopropancarbonitril [trans-Diastereo- merengemisch]
Figure imgf000185_0001
Unter Argon wurden 2.17 g (8.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 129A in 38 ml Ethanol und 16 ml Essigsäureethylester mit 351 mg (9.28 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 1 h gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester 9/1) und erhielt 1.59 g (73% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6) δ = 7.70 - 7.81 (m, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H), 5.93 (d, 0.5 H), 5.88 (d, 0.5 H), 4.83 (t, 0.5 H), 4.60 (t, 0.5 H), 1.80 - 1.90 (m, 1.5 H), 1.69 - 1.76 (m, 0.5 H), 1.10 - 1.26 (m, 2 H).
Beispiel 165 A
2-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(hydroxy)methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000185_0002
Unter Argon wurden 5.40 g (24.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 130A in 99 ml Ethanol und 25 ml Essigsäureethylester mit 1.01 g (26.6 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 45 Minuten gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid- Lösung und Diethylether, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Diethylether, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Es wurden 5.25 g (96% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.56 (t, 0.5 H), 7.51 (t, 0.5 H), 7.43 (dd, 0.5 H), 7.40 (dd, 0.5 H), 7.33 (dd, 0.5 H), 7.31 (dd, 0.5 H), 5.80 (d, 0.5 H), 5.74 (d, 0.5 H), 4.73 (t, 0.5 H), 4.50 (t, 0.5 H), 1.76 - 1.87 (m, 1.5 H), 1.63 - 1.70 (m, 0.5 H), 1.05 - 1.22 (m, 2 H).
Beispiel 166A
2-[(2-Fluor-4-methylphenyl)(hydroxy)methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerenge- misch]
Figure imgf000186_0001
Unter Argon wurden 300 mg (1.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 131 A in 30 ml Ethanol und 13 ml Essigsäureethylester mit 61.0 mg (1.62 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 1 h gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 280 mg (92% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.40 (t, 0.5 H), 7.36 (t, 0.5 H), 6.96 - 7.05 (m, 2 H), 5.62 (d, 0.5 H), 5.58 (d, 0.5 H), 4.70 (t, 0.5 H), 4.48 (t, 0.5 H), 1.74 - 1.84 (m, 1.5 H), 1.58 - 1.65 (m, 0.5 H), 1.10 - 1.20 (m, 1.5 H), 1.03 - 1.10 (m, 0.5 H).
Beispiel 167A
2-[(4-Chlθφhenyl)(hydroxy)methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000187_0001
Unter Argon wurden 4.85 g (17.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 74A in 73 ml Ethanol und 18 ml Essigsäureethylester mit 736 mg (19.5 mmol) Natriumborhydrid versetzt und bei 40 0C 2 h gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und Diethylether, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Diethylether, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash- Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Ethanol 9/1) und erhielt 2.79 g (76% d. Th.) eines Gemisches der Diastereomere der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.38 - 7.44 (m, 4 H), 5.66 (d, 0.5 H), 5.61 (d, 0.5 H), 4.43 (t, 0.5 H), 4.23 (t, 0.5 H), 1.70 - 1.80 (m, 2 H), 1.10 - 1.20 (m, 2 H).
Beispiel 168A
3 -(3 ,5 -Difiuorphenoxy)propan- 1 -ol
Figure imgf000187_0002
2.77 g (69.18 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) wurden in 80 ml DMF gelöst. Bei 0 0C wurden 7.50 g (57.65 mmol) 3,5-Difluorphenol in 15 ml DMF zugetropft und nach Abklingen der Gasentwicklung 30 min bei RT gerührt. Die Lösung wurde auf 0 0C gekühlt, 5.45 g (57.65 mmol) 3-Chlor-l-propanol in 15 ml DMF hinzugefügt und anschließend 2 h bei 60 0C und 16 h bei 75 0C gerührt. Die ausgefallenen Salze wurden abfiltriert und DMF am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und zweimal gegen Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser, IN wässriger Natriumhydroxid- Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester- Gradient) und man erhielt 8.15 g (75% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.84 (quint, 2H), 3.54 (dd, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.57 (t, IH), 6.66-6.79 (m, 3H).
LC-MS (Methode 4): R, = 0.98 min.
Beispiel 169A
3 -(3 ,5 -Difluorphenoxy)propansäure
Figure imgf000188_0001
Bei ca. -20 0C wurden 17.22 g (172.18 mmol) Chrom(VI)oxid in 1.2 1 Aceton sowie 38 ml Wasser aufgenommen und die Mischung langsam mit 19 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Es wurde 10 min gerührt und dann 8.10 g (43.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 168 A in 400 ml Aceton innerhalb 1 h hinzugetropft. Es wurde 1.5 h bei 0 0C gerührt. Nach Zugabe von 90 ml Propan-2-ol wurde die Reaktionsmischung über Kieselgur filtriert, die Lösungsmittel des Filtrates im Vakuum entfernt und der Rückstand in 500 ml Diethylether aufgenommen. Die Lösung wurde zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 11.36 g der Titelverbindung, welche ohne weitere
Reinigung in der nächsten Stufe weiter umgesetzt wurde.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 2.69 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 6.68-6.81 (m, 3H), 12.4 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 1.76 min; MS (ESIneg): m/z = 201 [M-OH]+.
Beispiel 170A
5,7-Difluor-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on
Figure imgf000188_0002
Zu einer Lösung von 11.36 g (42.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 169A in 400 ml Dichlormethan wurden bei RT langsam 0.5 ml DMF sowie 7.35 ml (84.29 mmol) Oxalylchlorid getropft. Nach 3 h Rühren bei RT wurden die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand erneut in 200 ml Dichlormethan aufgenommen. Die Reaktionsmischung wurde portionsweise mit 6.74 g (50.57 mmol) Aluminiumtrichlorid versetzt und 1 h gerührt. Es wurden 150 ml 2N Salzsäure sowie 200 ml Dichlormethan hinzugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal gegen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan). Man erhielt 6.46 g (80% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.77 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 6.81-6.95 (m, 2H).
GC-MS (Methode 7): R, = 4.45 min; MS (EIpos): m/z = 184 [M]+.
Beispiel 171A
5 ,7-Difiuor-4-methyl-3 ,4-dihydro-2H-chromen-4-ol
Figure imgf000189_0001
Bei 0 0C wurden 2.00 g (10.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 170A in 40 ml Diethylether gelöst und langsam 5.4 ml (16.29 mmol) einer 3N Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether hinzugetropft. Nach 1 h Rühren bei 0 0C wurde auf RT aufgewärmt, die Reaktionslösung mit Wasser sowie Diethylether versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan). Man erhielt 2.03 g (93% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.56 (d, 3H), 1.92-1.96 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 2H), 5.25 (s, IH), 6.51 (dt, IH), 6.64-6.72 (m, IH).
GC-MS (Methode 7): R, = 3.88 min; MS (EIpos): m/z = 200 [M]+. Beispiel 172A
4-Cyclopropyl-5 ,7-difluor-3 ,4-dihydro-2H-chromen-4-ol
Figure imgf000190_0001
Bei 0 0C wurden 2.00 g (10.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 170A in 40 ml Diethylether gelöst und langsam 32.6 ml (16.29 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzugetropft. Nach 1 h Rühren bei 0 0C wurde auf RT aufgewärmt, die Reaktionslösung mit Wasser sowie Diethylether versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Von den vereinigten Produktphasen wurde das Acetonitril am Rotationsverdampfer entfernt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 0.66 g (27% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.24-0.33 (m, 2H), 0.45-0.51 (m, IH), 0.74-0.84 (m, IH), 1.15-1.25 (m, IH), 1.82-1.95 (m, 2H), 4.14-4.29 (m, 2H), 5.02 (s, IH), 6.51 (d, IH), 6.62-6.70 (m, IH).
Beispiel 173 A
4-[(4-Fluoφhenyl)(hydroxy)methyl]benzonitril
Figure imgf000190_0002
5.00 g (28.57 mmol) 4-Fluorbrombenzol wurden bei -78 0C in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach der Zugabe von 21.4 ml (34.29 mmol) einer 1.6N Lösung von «-Butyllithium in Hexan wurde 15 min gerührt und dann 4.50 g (34.29 mmol) 4-Cyanobenzaldehyd gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft. Es wurde 1 h bei -78 0C gerührt, auf RT aufgewärmt und 1 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Feststoff filtriert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Von den produkthaltigen Fraktionen wurde Acetonitril am Rotationsverdampfer entfernt und der wässrige Rückstand gegen Dichlormethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 2.37 g (36% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.81 (d, IH), 6.19 (d, IH), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.78 (d, 2H).
LC-MS (Methode 9): R, = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 210 [M-OH]+.
Beispiel 174A
4-[(4-Chloφhenyl)(hydroxy)methyl]benzonitril
Figure imgf000191_0001
0.67 g (27.42 mmol) Magnesiumspäne wurden unter Argon ausgeheizt und nach dem Abkühlen auf RT mit 30 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Dibromethan versetzt. Bei 0 0C wurden zur Mischung
5.00 g (26.12 mmol) 4-Chlorbrombenzol in 30 ml Tetrahydrofuran langsam hinzugegeben und 30 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 3.77 g (28.73 mmol) 4-Cyanobenzaldehyd in 30 ml
Tetrahydrofuran wurde 3 h gerührt. Von der Reaktionslösung wurde das THF am
Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Es wurde mit IN Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im
Vakuum entfernt. Der aus dem öligen Rückstand ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit
Diethylether gewaschen und anschließend mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel:
Acetonitril/Wasser-Gradient). Von den produkthaltigen Fraktionen wurde Acetonitril am
Rotationsverdampfer entfernt und der wässrige Rückstand gegen Dichlormethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 1.43 g (23% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.81 (d, IH), 6.23 (d, IH), 7.35-7.42 (m, 4H), 7.57 (d, 2H), 7.78 (d, 2H).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 226 [M-OH]+. Beispiel 175A
(4-Chlorphenyl)(4-methoxyphenyl)methanol
Figure imgf000192_0001
5.00 g (26.12 mmol) 4-Chlorbrombenzol wurden bei -78 0C in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach der Zugabe von 19.6 ml (31.34 mmol) einer 1.6N Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurde 15 min gerührt und dann 4.27 g (31.34 mmol) 4-Methoxybenzaldehyd gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft. Es wurde 1 h bei -78 0C gerührt, auf RT aufgewärmt und 1 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Feststoff filtriert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Von den produkthaltigen Fraktionen wurde Acetonitril am Rotationsverdampfer entfernt und der wässrige Rückstand gegen Dichlormethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 4.20 g (65% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 3.71 (s, 3H), 5.64 (d, IH), 5.86 (d, IH), 6.83-6.88 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.35 (s, 4H).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.92 min; MS (ESIpos): m/z = 231 [M-OH]+.
Beispiel 176 A
(4-Chlor-3-fluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methanol
Figure imgf000192_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 5.00 g (28.57 mmol) 4- Fluorbrombenzol und 5.44 g (34.29 mmol) 3-Fluor-4-chlorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 175 A. Man erhielt 5.01 g (69% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.74 (s, IH), 6.16 (d, IH), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.20 (dd, IH), 7.36-7.44 (m, 3H), 7.51 (t, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.11 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 237 [M-H2CH-H]+.
Beispiel 177A
(3-Chlor-4-fluoφhenyl)(4-chloφhenyl)methanol
Figure imgf000193_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 5.00 g (26.12 mmol) 4- Chlorbrombenzol und 4.97 g (31.34 mmol) 4-Fluor-3-chlorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 175 A. Man erhielt 5.57 g (77% d. Th.) der Titel Verbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 5.74 (d, IH), 6.17 (d, IH), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.55 (d, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 253 [M-OH]+.
Beispiel 178A
(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methanol
Figure imgf000193_0002
5.00 g (21.98 mmol) 2-Brom-5-chlor-l,3-dibrombenzol wurden bei -78 0C in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach der Zugabe von 16.5 ml (26.38 mmol) einer 1.6N Lösung von n- Butyllithium in Hexan wurde 15 min gerührt und dann 3.27 g (26.38 mmol) 4-Fluorbenzaldehyd, gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran, hinzugetropft. Es wurde 1 h bei -78 0C gerührt, auf RT aufgewärmt und 1 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Feststoff filtriert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das Rohprodukt zweimal mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) sowie einmal mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4/1) gereinigt. Von den produkthaltigen Fraktionen wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der wässrige Rückstand gegen Dichlormethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 0.80 g (13% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 6.03 (d, IH), 6.28 (d, IH), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 4H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 255 [M-OH]+.
Beispiel 179A
Bis(4-chlor-2-fluorphenyl)methanol
Figure imgf000194_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 5.00 g (23.87 mmol) 4-Chlor-2- fluorbrombenzol und 4.54 g (28.65 mmol) 4-Chlor-2-fluorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 175 A. Abweichend wurde vor der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC eine Vortrennung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) durchgeführt. Man erhielt 1.79 g (26% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 6.09 (s, IH), 6.31 (d, IH), 7.30 (dd, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 271 [M-OH]+.
Beispiel 180A
(4-Chlor-2-fluorphenyl)(4-fluor-2-methylphenyl)methanol
Figure imgf000194_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 5.00 g (26.45 mmol) 2-Brom-5- fluortoluol und 5.03 g (31.74 mmol) 4-Chlor-2-fluorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 175 A. Abweichend wurde das Rohprodukt zweimal mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhielt 4.84 g (65% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.23 (s, 3H), 6.01 (s, 2H), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.26-7.43 (m, 4H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 251 [M-OH]+.
Beispiel 18 IA
(4-Chlor-2-fluorphenyl)(2,4-difluoφhenyl)methanol
Figure imgf000195_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 5.00 g (25.91 mmol) 2,4- Difluorbrombenzol und 4.93 g (31.09 mmol) 4-Chlor-2-fluorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 175 A. Man erhielt 3.34 g (47% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 6.19 (d, IH), 6.38 (d, IH), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.30 (dd, IH), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.82 (d, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 255 [M-OH]+.
Beispiel 182A
1 -(4-Chlorphenyl)- 1 -(4-fiuorphenyi)ethanol
Figure imgf000195_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 5.00 g (28.57 mmol) 4- Bromfluorbenzol und 4.86 g (31.43 mmol) 4-Chloracetophenon analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 176A. Abweichend wurde vor der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC eine Vortrennung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9/1) durchgeführt. Man erhielt 5.23 g (73% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.81 (s, 3H), 5.86 (s, IH), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 4H).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 233 [M-OH]+.
Beispiel 183A
1 -(4-Chlor-2-fluorphenyl)- 1 -(4-fluorphenyl)ethanol
Figure imgf000196_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 4.22 g (24.14 mmol) 4- Bromfluorbenzol und 5.00 g (28.97 mmol) 4-Chlor-2-fluoracetophenon analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 176A. Abweichend erfolgte die Reinigung des Rohproduktes mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufinittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9/1). Man erhielt 5.23 g (73% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.84 (s, 3H), 5.98 (s, IH), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.25 (dd, IH), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.77 (t, IH).
LC-MS (Methode 4): R4 = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 251 [M-OH]+.
Beispiel 184A
1 -[4-(Trifluormethyl)phenyl]prop-2-en- 1 -ol
Figure imgf000196_0002
Bei RT unter Argon wurde eine Lösung von 75.0 g (431 mmol) 4-(Trifluormethyl)benzaldehyd in 750 ml Diethylether langsam zu 517 ml (517 mmol) einer IN Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzugetropft. Nach 1 h Erhitzen unter Rückfluss wurde die - -
Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und mit tert.- Butyl-methylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester 9/1) gereinigt und man erhielt 87.0 g (100% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 7.67 - 7.71 (m, 2H), 7.54 - 7.58 (m, 2H), 5.95 (ddd, IH), 5.74 (d, IH), 5.30 (d, IH), 5.18 (t, IH), 5.10 (d, IH).
GC-MS (Methode 7): R, = 3.10 min; MS (EIpos): m/z = 202 [M]+.
Beispiel 185A
1 -(2,4-Dichlorphenyl)prop-2-en- 1 -ol
Figure imgf000197_0001
Bei RT unter Argon wurde eine Lösung von 20.0 g (114 mmol) 2,4-Dichlorbenzaldehyd in 200 ml Diethylether langsam zu 137 ml (137 mmol) einer IN Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran getropft. Nach 1 h Erhitzen unter Rückfluss wurde die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und mit Diethylether und Wasser verdünnt. Man trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5/1) gereinigt und man erhielt 18.8 g (81% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.44 (dd, IH), 5.91 (ddd, IH), 5.80 (d, IH), 5.37 (t, IH), 5.24 (dt, IH), 5.10 (dt, IH).
Beispiel 186A
1 -[4-(Trifluormethyl)phenyl]prop-2-en- 1 -on
Figure imgf000198_0001
Bei RT wurde eine Lösung von 18.0 g (89.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 184A in 360 ml Dichlormethan zu einer Lösung aus 45.3 g (107 mmol) l,l,l-Triacetoxy-l,l-dihydro-l,2- benziodoxol-3(lH)-on in 360 ml Dichlormethan hinzugetropft. Nach 1 h Rühren bei RT wurde die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumthiosulfat gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 17.5 g (98% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.16 - 8.20 (m, 2H), 7.90 - 7.95 (m, 2H), 7.40 (dd, IH), 6.40 (dd, IH), 6.10 (dd, IH).
GC-MS (Methode 7): R, = 2.88 min; MS (EIpos): m/z = 200 [M]+.
Beispiel 187A
1 -(2,4-Dichlorphenyl)prop-2-en- 1 -on
Figure imgf000198_0002
73.5 g (362 mmol) der Verbindung aus Beispiel 185A in 2.2 1 Dichlormethan wurden mit 105 g (1.21 mol) aktiviertem Mangandioxid versetzt und 20 h unter Rückfluss erhitzt. Nach 2 und 4 h wurden jeweils weitere 105 g (1.21 mol) aktiviertes Mangandioxid hinzugegeben. Man saugte über Kieselgur ab, wusch mit Dichlormethan, engte ein und erhielt 57.0 g einer Mischung der Titelverbindung und der Verbindung aus Beispiel 185A. 47.0 g dieser Mischung in 329 ml 10%iger Schwefelsäure wurden unter zeitweiser Kühlung bei 15 - 20 0C mit 47.7 g (162 mmol) Kaliumdichromat versetzt und 1.5 h gerührt. Anschließend gab man 400 ml Essigsäureethylester hinzu, neutralisierte durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat, filtrierte über Kieselgur, wusch mit Essigsäureethylester, trennte die Phasen, trocknete die organische Phase und engte ein. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 6/1) gereinigt und man erhielt 17.8 g (55 %) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.77 (d, IH), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 6.75 (dd, IH), 6.23 (d, IH), 6.06 (d, IH).
GC-MS (Methode 7): R, = 4.55 min; MS (EIpos): m/z = 200 [M]+.
Beispiel 188A
2,2-Difluorcyclopropyl)[4-(trifluormethyl)phenyl]methanon
Figure imgf000199_0001
10.0 g (50.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 186A wurden 5 Minuten mit 210 mg (5.00 mmol) Natriumfluorid bei 110 0C unter Argon gerührt, langsam in kleinen Portionen mit 25.0 g (99.9 mmol) Trimethylsilyl-2,2-difluor-2-(fluorosulfonyl)acetat versetzt und 20 Minuten bei 110 0C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester versetzt, die Phasen getrennt, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufinittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4/1) gereinigt und man erhielt 6.80 g (54% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.22 - 8.27 (m, 2H), 7.93 - 7.98 (m, 2H), 4.08 (ddd, IH), 2.24 - 2.34 (m, IH), 2.07 - 2.18 (m, IH).
GC-MS (Methode 7): R, = 3.15 min; MS (EIpos): m/z = 250 [M]+.
Beispiel 189A
(2,4-Dichlθφhenyl)(2,2-difluorcyclopropyl)methanon
Figure imgf000199_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 20.0 g (99.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 187A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 188A. Man erhielt 13.4 g (54% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.81 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.62 (dd, IH), 3.70 (ddd, IH), 2.24 - 2.34 (m, IH), 2.08 - 2.19 (m, IH).
GC-MS (Methode 7): R1 = 4.83 min; MS (EIpos): m/z = 250 [M]+.
Beispiel 190A
(2,2-Difluorcyclopropyl)[4-(trifluormethyl)phenyl]methanol
Figure imgf000200_0001
Eine Lösung aus 6.80 g (27.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 188A in 111 ml Ethanol und 29 ml Essigsäureethylester wurde unter Argon mit 1.13 g (29.9 mmol) Natriumborhydrid versetzt und 1 h bei 40 0C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Essigsäureethylester und gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und 10 Minuten gerührt. Man trennte die Phasen, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete und engte ein. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4/1) gereinigt und man erhielt 2.50 g (37% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.65 - 7.74 (m, 3.4H), 7.61 - 7.65 (m, 0.3H), 7.50 - 7.54 (m, 0.3H), 5.89 (d, 0.85H), 5.55 (d, 0.15H), 4.55 (dd, 0.15H), 4.39 (dd, 0.85H), 1.96 - 2.06 (m, IH), 1.43 - 1.55 (m, 2H).
Beispiel 191A
(2,4-Dichloφhenyl)(2,2-difluorcyclopropyl)methanol
Figure imgf000200_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 9.00 g (35.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 189A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 190A. Man erhielt 7.30 g (80% d. Th.) von Diastereomer 1 und 1.10 g (12% d. Th.) von Diastereomer 2 der Titelverbindung.
Diastereomer 191 A-I:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.69 (d, IH), 7.59 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 5.95 (d, IH), 4.74 (dd, IH), 2.07 - 2.19 (m, IH), 1.48 - 1.58 (m, IH), 1.28 - 1.38 (m, IH).
Diastereomer 191 A-2:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.65 (d, IH), 7.59 (d, IH), 7.48 (dd, IH), 5.83 (d, IH), 4.74 - 4.80 (m, IH), 2.04 - 2.16 (m, IH), 1.61 - 1.71 (m, IH), 1.50 - 1.60 (m, IH).
Beispiel 192A
(2,2-Difluorcyclopropyl)[4-(trifluormethyl)phenyl]methylacetat
Figure imgf000201_0001
Zu 2.40 g (9.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 190A und 1.94 g (19.0 mmol) Essigsäureanhydrid wurden 0.23 ml (2.86 mmol) Pyridin getropft und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Essigsäureethylester und gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Man trennte die Phasen, engte die organische Phase ein und reinigte das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 6/1). Man erhielt 2.66 g (95% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.74 - 7.80 (m, 2H), 7.68 - 7.73 (m, 1.8H), 7.57 - 7.61 (m, 0.2H), 5.57 (d, 0.1H), 5.53 (d, 0.9H), 2.33 - 2.46 (m, IH), 2.09 (s, 3H), 1.74 - 1.84 (m, IH), 1.60 - 1.71 (m, IH).
Beispiel 193A
(2,4-Dichlorphenyl)(2,2-difluorcyclopropyl)methylacetat
Figure imgf000202_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 8.20 g (32.4 mmol) einer Mischung der beiden Diastereomere der Verbindung aus Beispiel 191 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 192A. Man erhielt 7.70 g (81% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.51 (dd, IH), 5.75 (d, IH), 2.41 - 2.50 (m, IH), 2.07 (s, 3H), 1.67 - 1.79 (m, IH), 1.47 - 1.57 (m, IH).
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propan-l-ol
Figure imgf000203_0001
Zu 1.8 ml (1.80 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Argon in 10 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT eine Lösung aus 215 mg (0.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25 A hinzugetropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend unter Eiskühlung mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) und erhielt 169 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.28-2.38 (m, IH), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.43 (t, IH), 4.50 (t, IH), 6.83 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.27 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+.
Beispiel 2
3-(4-Chloφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000204_0001
Zu 60 ml (60 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Argon in 300 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT eine Lösung aus 6.68 g (17.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A in 100 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend unter Eiskühlung mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient). Es wurden 5.93 g (99% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.94 (s, 3H), 2.04-2.14 (m, IH), 2.24-2.34 (m, IH), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.31 (t, IH), 6.83 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 2H), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.48 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+. Beispiel 3
3-(4-Chlθφhenyl)-3-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000204_0002
Zu 9.1 ml (9.1 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Argon in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT eine Lösung aus 1.05 g mit 84%iger Reinheit (2.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend unter Eiskühlung mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 0.95 g (94% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.15 (t, 3H), 2.04-2.14 (m, IH), 2.24-2.34 (m, IH), 2.38 (q, 2H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 4.31 (t, IH), 4.48 (t, IH), 6.83 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.23-7.36 (m, 6H), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+. Beispiel 4
3-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000205_0001
Zu 19.2 ml (19.2 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 2.23 g (5.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.89 g (95% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.08-2.19 (m, IH), 2.26-2.35 (m, IH), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.50 (t, IH), 4.61 (t, IH), 6.86 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7,17 (dd, IH), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.33 (dd, IH), 7.37 (t, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.47 min; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+.
Enantiomer 4-1:
2.20 g mit 90%iger Reinheit (4.88 mmol) des Enantiomers 34A-2 wurden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 umgesetzt. Man erhielt 1.50 g (85% d. Th.) des Enantiomers der Titelverbindung.
[α]D 20 = + 53.0°, c = 0.204, Chloroform
Beispiel 5
3-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-2-methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000206_0001
Zu 1.2 ml (1.2 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 2 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 200 mg mit 90%iger Reinheit (0.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A in 4 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 66 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerenmischung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ = 0.83 (d, 1.8 H), 0.97 (d, 1.2H), 1.94 (s, 3H), 2.46-2.60 (m, IH), 3.06-3.14 (m, 0.4H), 3.22-3.28 (m, 0.6H), 3.28-3.35 (m, 0.4H), 3.45-3.51 (m, 0.6H), 3.86-3.95 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, IH), 4.42-4.47 (m, IH), 6.85-6.94 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, IH), 7.26-7.40 (m, 3H), 7.46 (t, 0.6H), 7.52 (t, 0.4H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.21 und 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+.
Beispiel 6
3 -(4-Chlor-2-fluorphenyl)-3- {5 -fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } propan- 1 -ol
Figure imgf000207_0001
Zu 9.0 ml (9.0 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 1.1 g (2.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präpa- rativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 715 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.09-2.19 (m, IH), 2.25-2.35 (m, IH), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.50 (t, IH), 4.55 (t, IH), 6.83 (dd, IH), 6.98 (dd, IH), 7.19 (dd, IH), 7.31- 7.37 (m, 2H), 7.41 (t, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+.
Beispiel 7
3-(2,4-Dichloφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000208_0001
Zu 19.4 ml (19.4 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 2.34 g (5.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 2.00 g (95% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.04-2.15 (m, IH), 2.23-2.35 (m, IH), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.50 (t, IH), 4.76 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.24 (d, IH), 7.28- 7.32 (m, 2H), 7.36 (d, IH), 7.55 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+.
Beispiel 8
3-(2,4-Dichloφhenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000208_0002
Zu 11.8 ml (11.8 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 1.48 g (3.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 1.32 g (99% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.96 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, IH), 2.24-2.35 (m, IH), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.51 (t, IH), 4.71 (t, IH), 6.83 (dd, IH), 6.95 (dd, IH), 7.32 (dd, IH), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.56 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+.
Beispiel 9
3-(4-Chloφhenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000209_0001
Zu 11.1 ml (11.1 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 70 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 1.29 g mit 79%iger Reinheit (2.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4OA in 30 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 0.68 g (74% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.03-2.14 (m, IH), 2.21-2.32 (m, IH), 3.28-3.41 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.27 (t, IH), 4.47 (t, IH), 6.81 (dd, IH), 6.99 (dd, IH), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.38 (d, IH), l l.l (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+. Beispiel 10
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000210_0001
Zu 5.7 ml (5.7 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 2.23 g (5.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische
Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präpa- rativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Amei- sensäure) und erhielt 458 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.15 (t, 3H), 1.96-2.06 (m, IH), 2.21-2.32 (m, IH), 2.39 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.32-3.46 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.48-4.54 (m, 2H), 6.83 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.11 (dd, IH), 7.15-7.22 (m, 4H), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+. Beispiel 11
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000211_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.62 g (4.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4. Man erhielt 1.4 g (97% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.94 (s, 3H), 1.96-2.06 (m, IH), 2.21-2.32 (m, IH), 2.42 (s, 3H), 3.30-3.46 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.48-4.55 (m, 2H), 6.83 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.11 (dd, IH), 7.15-7.22 (m, 4H), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.
Beispiel 12
3-(4-Fluor-2-methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000211_0002
Zu 5.3 ml (5.31 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 30 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 585 mg (1.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A in 15 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend unter Eiskühlung mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 369 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.94 (s, 3H), 1.96-2.07 (m, IH), 2.21-2.32 (m, IH), 2.43 (s, 3H), 3.29-3.46 (m, 2H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.46-4.54 (m, 2H), 6.83 (t, IH), 6.86 (dd, IH), 6.91 (d, IH), 6.97 (dd, IH), 7.17-7.23 (m, 3H), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+.
Beispiel 13
3-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000212_0001
Zu 21.5 ml (21.5 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 2.74 g (6.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44 A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT, versetzte anschließend mit IN Salzsäure, extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 2.47 g (99% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.14-2.24 (m, IH), 2.31-2.41 (m, IH), 3.33-3.46 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.50-4.56 (m, IH), 4.72 (t, IH), 6.87 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.34 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.56-7.63 (m, 2H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+.
Beispiel 14
3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-(naphthalen-2-yl)propan-l-ol
Figure imgf000213_0001
Zu 5.2 ml (5.2 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 30 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 600 mg (1.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45 A in 15 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT, versetzte anschließend unter Eiskühlung mit IN Salzsäure, extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 486 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.92 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, IH), 2.33-2.44 (m, IH), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.45-4.50 (m, 2H), 6.79 (t, IH), 6.88 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.75-7.87 (m, 4H), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.48 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+.
Beispiel 15
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butan-l-ol
Figure imgf000213_0002
Zu 3.7 ml (3.7 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Argon in 20 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT eine Lösung aus 420 mg (1.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend unter Eiskühlung mit IN Salzsäure. Man extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RPl 8 -Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Es wurden 243 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.28-1.50 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, IH), 1.94 (s, 3H), 2.07-2.19 (m, IH), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.12 (t, IH), 4.36 (t, IH), 6.83 (t, IH), 6.90 (d, IH), 7.25- 7.31 (m, 4H), 7.32-7.36 (m, 2H), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.
Beispiel 16
3 -(4-Chlorphenyl)-3 - { 6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]- 1 H-indol-3 -yl } propan- 1 -ol
Figure imgf000214_0001
Zu 20.1 ml (60.1 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran und 20 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT eine Lösung aus 2.33 g (5.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A in 18 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Es wurde 1 h bei 60 0C gerührt, Acetonitril hinzugegeben und die Lösung unter Eiskühlung mit Wasser versetzte. Von der Suspension wurde der Feststoff abgesog, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 1.72 g (82% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.98 (s, 3H), 2.02-2.13 (m, IH), 2.22-2.32 (m, IH), 3.29-3.41 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.30 (t, IH), 4.48 (t, IH), 6.75 (dd, IH), 7.22 (dd, IH), 7.26-7.37 (m, 5H), 11.09 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+. Beispiel 17
3-{6-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propan-l-ol
Figure imgf000215_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 2.98 g (6.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 16. Man erhielt 2.47 g (92% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.98 (s, 3H), 2.07-2.18 (m, IH), 2.26-2.38 (m, IH), 3.29-3.43 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.42 (t, IH), 4.51 (t, IH), 6.76 (t, IH), 7.24 (dd, IH), 7.37 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 11.13 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+. Beispiel 18
3-(l-Benzthiophen-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000215_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.17 g (2.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 16. Man erhielt 0.93 g (88% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.93 (s, 3H), 2.13-2.24 (m, IH), 2.31-2.41 (m, IH), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.39-4.49 (m, 2H), 6.80 (t, IH), 6.89 (d, IH), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.68 (d, IH), 7.80-7.86 (m, 2H), 10.91 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+. Beispiel 19
3-(2-Brom-l,3-thiazol-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000216_0001
Zu 8.13 ml (8.13 mmol) einer IN Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Ηeptan/Tetrahydrofuran und 25 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT eine Lösung aus 1.19 g (2.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5OA in 25 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Es wurde 1 h bei RT gerührt und die Lösung mit Essigsäureethylester, Wasser und IN Salzsäure versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wurde über Natriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum vom Rohprodukt entfernt. Nach der Reinigung des Rückstandes mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 0.73 g (68% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.12-2.35 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.57 (t, IH), 4.68 (t, IH), 6.90 (t, IH), 6.96 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.36 (d, IH), 7.59 (s, IH), 11.05 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+. Beispiel 20
2-Methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4-(trifluoπnethyl)phenyl]propan-l-ol
Figure imgf000217_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 0.97 g (2.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 19. Man erhielt 0.66 g (75% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 0.76-1.01 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.47-2.57 (m, IH), 3.01-3.50 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.10-4.17 (m, IH), 4.40-4.49 (m, IH), 6.81-6.94 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 4H), 10.97 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.37 / 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+. Beispiel 21
3-(4-Chloφhenyl)-2-methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000217_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 395 mg (0.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 19. Man erhielt 222 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.76-0.99 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.40-3.48 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.00-4.06 (m, IH), 4.37-4.46 (m, IH), 6.81-6.93 (m, 2H), 7.23-7.42 (m, 6H), 10.93 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.40 / 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.
Beispiel 22
3-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000218_0001
60 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 wurden in 2 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 79.4 mg (0.32 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 27 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.10-2.20 (m, IH), 2.25-2.35 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 3.32-3.42 (m, 2H), 4.51 (t, IH), 4.57 (t, IH), 4.70-4.78 (m, 2H), 6.99 (dd, IH), 7.12 (dd, IH), 7.20 (dd, IH), 7.34 (dd, IH), 7.39-7.45 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R1 = 1.78 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+.
Beispiel 23
3-(2,4-Dichloφhenyl)-3-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000219_0001
100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 130 mg (0.53 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über
Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC
(RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 50 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.05-2.15 (m, IH), 2.25-2.35 (m, IH), 2.88 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 4.51 (t, IH), 4.67-4.76 (m, 2H), 4.78 (t, IH), 6.95 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.30 (dd, IH), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.56 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+.
Beispiel 24
3-(2,4-Dichlθφhenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000220_0001
100 mg (0.25 mmol) der Verbindimg aus Beispiel 8 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 124 mg (0.50 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 51 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05-2.16 (m, IH), 2.24-2.34 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 2H), 4.52 (t, IH), 4.69-4.79 (m, 3H), 6.99 (dd, IH), 7.08 (dd, IH), 7.33 (dd, IH), 7.40 (d, IH), 7.46 (s, IH), 7.57 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.89 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+.
Beispiel 25
3-(4-Chloφhenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000220_0002
75.0 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 wurden in 12 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 102 mg (0.41 mmol) 70%iger raeta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 42 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.04-2.14 (m, IH), 2.22-2.32 (m, IH), 2.90 (s, 3H), 3.28-3.41 (m, 2H), 4.29 (t, IH), 4.48 (t, IH), 4.69-4.78 (m, 2H), 6.97 (dd, IH), 7.13 (dd, IH), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.47 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+.
Beispiel 26
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000221_0001
100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 137 mg (0.56 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 40 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.96-2.06 (m, IH), 2.21-2.31 (m, IH), 2.42 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.28-3.46 (m, 2H), 4.50-4.56 (m, 2H), 4.66-4.76 (m, 2H), 6.93 (t, IH), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+. Beispiel 27
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butan-l-ol
Figure imgf000222_0001
40 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 wurden in 7 ml Dichlormethan bei 0 0C vorge- legt, mit 54.8 mg (0.22 mmol) 70%iger wzeta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT und anschließend 15 Minuten unter Rückfluss gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-
Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den
Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter
Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 20 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.28-1.50 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, IH), 2.08-2.19 (m, IH), 2.87 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 4.14 (t, IH), 4.36 (s, IH), 4.66-4.75 (m, 2H), 6.92 (t, IH), 7.08 (d, IH), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 4H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 8): R, = 2.09 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-H]".
Beispiel 28
3-(l-Benzthiophen-5-yl)-3-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000223_0001
100 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 wurden in 19 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 134 mg (0.54 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und anschließend die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels dreimaliger präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und ergab 23 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 2.13-2.24 (m, IH), 2.31-2.41 (m, IH), 2.86 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.89 (t, IH), 7.07 (d, IH), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.69 (d, IH), 7.81-7.86 (m, 2H), 11.01 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.16 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+.
Beispiel 29
3-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-3- {7-[(methylsulfonyl)methyl]- lH-indol-3-yl}propan-l -ol
Figure imgf000223_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 57 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 28. Man erhielt 46 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 0.76-0.99 (m, 3H), 2.40-3.46 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.01-4.09 (m, IH), 4.37-4.47 (m, IH), 4.70 (s, 2H), 6.95 (t, IH), 7.09 (d, IH), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.33-7.54 (m, 4H), 11.02 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.10 / 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+.
Beispiel 30
3-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000224_0001
60 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 wurden in 2 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 40.7 mg (0.17 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 29 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.09-2.20 (m, IH), 2.25-2.35 (m, IH), 2.52-2.54 (m, 3H), 3.32-3.42 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, IH), 4.33-4.39 (m, IH), 4.51 (t, IH), 4.56 (t, IH), 6.89 (dd, IH), 7.07 (d, IH), 7.20 (dd, IH), 7.34 (dd, IH), 7.38-7.44 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+.
Beispiel 31
3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000225_0001
75.9 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 wurden in 11 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 49.2 mg (0.20 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über
Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC
(RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 50 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.04-2.15 (m, IH), 2.25-2.35 (m, IH), 2.52 (s, 3H), 3.33-3.46 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, IH), 4.31-4.38 (m, IH), 4.51 (t, IH), 4.77 (t, IH), 6.91 (t, IH), 7.00 (d, IH), 7.27-7.39 (m, 4H), 7.55 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+.
Beispiel 32
3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000226_0001
100 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 61.9 mg (0.25 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 91 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung als Diasteromerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.05-2.15 (m, IH), 2.24-2.34 (m, IH), 2.53-2.54 (m, 3H), 3.34-3.45 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, IH), 4.33-4.40 (m, IH), 4.52 (t, IH), 4.72 (t, IH), 6.89 (d, IH), 7.03 (d, IH), 7.33 (dd, IH), 7.39 (d, IH), 7.44 (s, IH), 7.56 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+.
Beispiel 33
3-(4-Chlorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000226_0002
75.0 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 wurden in 12 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 50.8 mg (0.21 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 25 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung, die mit meta-Chlorbenzoesäure verunreinigt sind. Man nahm in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte, engte ein und erhielt 23 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 2.03-2.14 (m, IH), 2.22-2.32 (m, IH), 2.52-2.53 (m, 3H), 3.28-3.40 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, IH), 4.28 (t, IH), 4.32-4.39 (m, IH), 4.49 (s, IH), 6.86 (dd, IH), 7.05-7.09 (m, IH), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.45 (s, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+.
Beispiel 34
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butan-l-ol
Figure imgf000227_0001
40 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 wurden in 7 ml Dichlormethan bei 0 0C vorge- legt, mit 27.4 mg (0.11 mmol) 70%iger weto-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC
(RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 33 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.28-1.50 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, IH), 2.09-2.19 (m, IH), 2.51 (s, 3H), 3.38-3.44 (m, 2H), 4.14 (t, IH), 4.19-4.24 (m, IH), 4.29-4.38 (m, 2H), 6.88 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 4H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 1.97 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+.
Beispiel 35
4-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril
Figure imgf000228_0001
Zu 100 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A in 5 ml DMF wurden 28.5 g (0.44 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80 °C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufrnittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 77 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.31-2.39 (m, IH), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.47-2.55 (m, IH), 3.92 (s, 2H), 4.35 (t, IH), 6.86 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.30 (d, IH), 7.44 (d, IH), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
Beispiel 36
4-(4-Chlθφhenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000229_0001
Zu 6.90 g (16.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A in 345 ml DMF wurden 2.12 g (32.5 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 4 h bei 80 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient). Es wurden 5.05 g (87% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 1.94 (s, 3H), 2.25-2.34 (m, IH), 2.38-2.48 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.20-4.26 (m, IH), 6.85 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.28 (d, IH), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R4 = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+.
Beispiel 37
4-(4-Chlorphenyl)-4-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000229_0002
Zu 510 mg (1.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53A in 7 ml DMF wurden 152 mg (2.33 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80 0C, setzte nach dem Abkühlen Wasser hinzu, extrahierte mit Essigsäureethylester, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Es wurden 222 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.15 (t, 3H), 2.25-2.34 (m, IH), 2.35-2.48 (m, 5H), 3.96 (s, 2H), 4.20-4.26 (m, IH), 6.85 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.28 (d, IH), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R1 = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+.
Beispiel 38
4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-4- { 7-[(methylsulfanyl)methyl] - lH-indol-3 -yl } butanonitril
Figure imgf000230_0001
Zu 1.94 g (4.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A in 26 ml DMF wurden 572 mg (8.78 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80 0C, engte anschließend ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.30 g (79% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.24-2.38 (m, IH), 2.45-2.51 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.51-4.57 (m, IH), 6.89 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.20 (dd, IH), 7.28 (d, IH), 7.36-7.43 (m, 3H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+.
Enantiomer 38-1 :
Zu 1.88 g (4.25 mmol) des Enantiomers 54A-1 in 95 ml DMF wurden 554 mg (8.51 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Es wurden 727 mg (46% d. Th.) des entsprechenden Enantiomers der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 39
4-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-3-methyl-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000231_0001
Zu 70 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55A in 3 ml DMSO wurden 16.2 mg (0.25 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 4 h bei 80 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC (RP 18- Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Man erhielt 33.4 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.97 (d, 1.8H), 1.09 (d, 1.2H), 1.93-1.95 (m, 3H), 2.31 (dd, 0.4H), 2.46-2.55 (m, IH), 2.65 (dd, 0.6H), 2.86-2.97 (m, IH), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.25-4.33 (m, IH), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, IH), 7.32-7.37 (m, IH), 7.39-7.45 (m, 1.4H), 7.50-7.63 (m, 1.6H), 11.0 (s, 0.4H), 11.0 (s, 0.6H).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.46 und 2.51 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
[α]D 2° = + 48.0°, c = 0.196, Chloroform
Beispiel 40
4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000232_0001
Zu 670 mg (1.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56A in 40 ml DMSO wurden 190 mg (2.91 mmol) Kaliumcyanid und 8.9 mg (0.07 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin gegeben. Man rührte 2 h bei 80 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 522 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.95 (s, 3H), 2.25-2.37 (m, IH), 2.44-2.52 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.44-4.50 (m, IH), 6.85 (dd, IH), 7.01 (dd, IH), 7.22 (dd, IH), 7.39 (dd, IH), 7.41-7.47 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.76 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+.
Beispiel 41
4-(2,4-Dichloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000232_0002
Zu 1.98 g (4.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57A in 26 ml DMF wurden 563 mg (8.64 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80 0C, engte anschließend ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.42 g (84% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dö): δ = 1.95 (s, 3H), 2.21-2.31 (m, IH), 2.41-2.58 (m, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.67-4.76 (m, IH), 6.88 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.33 (dd, IH), 7.38 (d, IH), 7.42 (s, IH), 7.60 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.51 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
Beispiel 42
4-(2,4-Dichloφhenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000233_0001
1.36 g (2.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A und 372 mg (5.71 mmol) Kaliumcyanid wurden in 65 ml DMSO gelöst und über Nacht bei 120 0C gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 790 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.96 (s, 3H), 2.20-2.33 (m, IH), 2.41-2.53 (m, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.66 (t, IH), 6.86 (dd, IH), 6.97 (dd, IH), 7.35 (dd, IH), 7.43 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.61 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.87 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+.
Beispiel 43
4-(4-Chloφhenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000234_0001
445 mg (1.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59A und 131 mg (2.01 mmol) Kaliumcyanid wurden in 23 ml DMF gelöst und drei Tage bei 80 0C gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 102 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung. Daneben erhielt man 180 mg (0.47 mmol) 3-[3-Chlor-l-(4- chloφhenyl)propyl]-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol.
LC-MS (Methode 4): R1 = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+Η]+.
180 mg (0.47 mmol) 3-[3-Chlor-l-(4-chlorphenyl)propyl]-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH- indol und 61.3 mg (0.94 mmol) Kaliumcyanid wurden in 11 ml DMSO gelöst und über Nacht bei 120 0C gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure), erhielt weitere 140 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung und damit eine Gesamtausbeute der Titelverbindung von 242 mg (64% d. Th.).
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.24-2.34 (m, IH), 2.36-2.49 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.19 (t, IH), 6.83 (dd, IH), 7.04 (dd, IH), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.48 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+.
Beispiel 44
4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000235_0001
Zu 300 mg (0.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6OA in 4 ml DMF wurden 86.4 mg (1.33 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80 0C, gab anschließend Wasser hinzu, extrahierte mit Essigsäureethylester, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 207 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.16 (t, 3H), 2.14-2.27 (m, IH), 2.39 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.43-2.52 (m, 3H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.44 (t, IH), 6.87 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.20- 7.29 (m, 4H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+.
Beispiel 45
4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000235_0002
Zu 1.41 g (3.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A in 20 ml DMF wurden 419 mg (6.44 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80 0C, engte anschließend ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 987 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.14-2.27 (m, IH), 2.36-2.52 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.44 (t, IH), 6.87 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.21-7.29 (m, 4H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+.
Beispiel 46
4-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000236_0001
Zu 294 mg (0.70 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62A in 15 ml DMF wurden 90.8 mg (1.40 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 4 h bei 80 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 188 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, IH), 2.36-2.48 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.41-4.46 (m, IH), 6.87 (t, IH), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.01 (dd, IH), 7.22- 7.30 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+. - -
Beispiel 47
4-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000237_0001
Zu 2.65 g (5.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 63A in 128 ml DMF wurden 726 mg (11.1 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 1.46 g mit 85%iger Reinheit (55% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.32-2.41 (m, IH), 2.43-2.60 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.61-4.67 (m, IH), 6.90 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.30 (d, IH), 7.44 (d, IH), 7.51 (d, IH), 7.60- 7.66 (m, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+.
Beispiel 48
4-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-(naphthalen-2-yl)butanonitril
Figure imgf000237_0002
Zu 329 mg (0.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64A in 15 ml DMF wurden 97.5 mg (1.50 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 4 h bei 80 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 181 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.92 (s, 3H), 2.39-2.59 (m, 4H), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.37-4.42 (m, IH), 6.82 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.34 (d, IH), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.88 (d, IH), 7.92 (s, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.39 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
Beispiel 49
5-(4-Chloφhenyl)-5-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentanonitril
Figure imgf000238_0001
Zu 309 mg (0.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65A in 5 ml DMF wurden 91.9 mg (1.41 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80 0C, engte anschließend ein und reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure). Zur Entfernung von DMF nahm man das Rohprodukt in Dichlormethan auf, wusch zweimal mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Es wurden 134 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.41-1.63 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.00-2.11 (m, IH), 2.16-2.27 (m, IH), 2.50-2.56 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.20 (t, IH), 6.84 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H), 11.0 (s, IH). LC-MS (Methode 5): R, = 2.78 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+.
Beispiel 50
4-(4-Chlorphenyl)-4-{6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000239_0001
Zu 1.55 g (3.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A in 32 ml DMF wurden 0.46 g (7.01 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 3 h bei 80 0C, versetzt die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester und wusch das Gemisch zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfiltriert und die Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden 1.00 g (77% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.98 (s, 3H), 2.21-2.49 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.19-4.25 (m, IH), 6.78 (dd, IH), 7.25 (dd, IH), 7.29-7.46 (m, 5H), 11.19 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R1 = 5.03 min; MS (ESIneg): m/z = 371 [M-H]" .
Beispiel 51
4-{6-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril
Figure imgf000240_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 2.20 g (4.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 67A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 50. Es wurden 1.66 g (88% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.98 (s, 3H), 2.28-2.48 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.33 (t, IH), 6.78 (dd, IH), 7.28 (dd, IH), 7.48 (s, IH), 7.59 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 11.23 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.06 min; MS (ESIneg): m/z = 405 [M-H]" .
Beispiel 52
4-( 1 -Benzthiophen-5-yl)-4- { 7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } butanonitril
Figure imgf000240_0002
Die Herstellung der Titel Verbindung erfolgte ausgehend von 768 mg (1.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 50. Es wurden 494 mg (76% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.93 (s, 3H), 2.32-2.56 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.34 (t, IH), 6.83 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.28-7.44 (m, 4H), 7.71 (d, IH), 7.85-7.90 (m, 2H), 11.02 (s, IH). - -
HPLC (Methode 1): R, = 4.97 min; MS (ESIneg): m/z = 375 [M-H]" .
Beispiel 53
4-(2-Brom-l,3-thiazol-5-yl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000241_0001
Zu 50 mg (0.11 mmol) der Verbindimg aus Beispiel 69A in 1 ml DMF wurden 14 mg (0.21 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 5 h bei 80 0C, versetzte die Reaktionslösung mit Wasser und extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfiltriert und die Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden 38 mg (89% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 3H), 2.32-2.53 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 4.60 (t, IH), 6.92 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.68 (s, IH), 11.15 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R1 = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+. Beispiel 54
3-Methyl-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril - -
Figure imgf000242_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 620 mg (1.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7OA analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 53, jedoch mit Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel. Es wurden 492 mg (93% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.91-1.13 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.17-2.70 (m, 2H), 2.87-2.99 (m, IH), 3.90 (s, 2H), 4.06-4.12 (m, IH), 6.86-6.96 (m, 2H), 7.44-7.70 (m, 6H), 11.04-11.11 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.68 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+. Beispiel 55
4-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000242_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 215 mg (0.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 53, jedoch mit Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel. Es wurden 177 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.91-1.11 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.16-2.69 (m, 2H), 2.79-2.91 (m, IH), 3.90 (s, 2H), 3.95-4.01 (m, IH), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 4H), 11.00-11.07 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.44 / 1.46 min; MS (ESIneg): m/z = 367 [M-H]".
Beispiel 56
4-{7-[(Methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]butanonitril
Figure imgf000243_0001
100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35 wurden in 20 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 159 mg (0.64 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 51 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.29-2.48 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 4.36 (t, IH), 4.72 (s, 2H), 6.96 (t, IH), 7.11 (d, IH), 7.42 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 6:4; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 22 0C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure): Enantiomer 56-1 :
R4 = 6.86 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 6:4; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 23 0C; UV-Detektion: 230 nm];
Ausbeute: 7.1 mg
Enantiomer 56-2:
R, = 7.71 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 6:4; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 22 0C; UV-Detektion: 230 nm].
Ausbeute: 9.6 mg
Beispiel 57
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000244_0001
3.00 g (8.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36 wurden in 600 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 2.08 g (8.45 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 20 ml Methanol hinzu, extrahierte mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 205 mg (6% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.25-2.35 (m, IH), 2.38-2.48 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.22-4.28 (m, IH), 4.71 (s, 2H), 6.95 (t, IH), 7.11 (d, IH), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.47 (d, IH), 11.1 (s, IH). LC-MS (Methode 4): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:7; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 26 0C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (RP 18 -Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure):
Enantiomer 57-1 :
Rt = 6.93 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1: 1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm];
Ausbeute: 50 mg
Enantiomer 57-2:
Rt = 7.82 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1 :1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm].
Ausbeute: 54 mg
Beispiel 58
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(ethylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000245_0001
83.0 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37 wurden in 13 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 111 mg (0.45 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein und reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RPl 8- Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 43.5 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.19 (t, 3H), 2.25-2.35 (m, IH), 2.36-2.48 (m, 3H), 3.02 (q, 2H), 4.22-4.28 (m, IH), 4.66-4.75 (m, 2H), 6.94 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.47 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.03 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.
Beispiel 59
4-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000246_0001
660 mg (1.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38 wurden in 99 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 873 mg (3.54 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 20 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan auf, wusch zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 620 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.25-2.39 (m, IH), 2.45-2.51 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.52-4.58 (m, IH), 4.72 (s, 2H), 6.98 (t, IH), 7.13 (d, IH), 7.21 (dd, IH), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.45-7.48 (m, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+.
Enantiomer 59-1 : 600 mg (1.61 mmol) des Enantiomers 38-1 wurden in 20 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 813 mg (3.30 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein und reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 450 mg (69% d. Th.) des entsprechenden Enantiomers der Titelverbindung.
[α]D 2° = + 45.9°, c = 0.505, Chloroform
Beispiel 60
4-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-3-methyl-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000247_0001
30.0 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39 wurden in 2 ml Dichlormethan bei RT vorgelegt, mit 39.2 mg (0.16 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 1 ml Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 9 mg (28% d. Th.) von Diastereomer 60-1 und 16.1 mg (50% d. Th.) von Diastereomer 60-2 der Titelverbindung.
Diastereomer 60-1 :
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.08 (d, 3H), 2.32 (dd, IH), 2.48-2.55 (m, IH), 2.87 (s, 3H), 2.86-2.98 (m, IH), 4.29 (d, IH), 4.71 (s, 2H), 7.01 (t, IH), 7.12 (d, IH), 7.22 (dd, IH), 7.35 (dd, IH), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.60 (t, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.
Diastereomer 60-2: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.97 (d, 3H), 2.45-2.54 (m, IH), 2.64 (dd, IH), 2.87 (s, 3H), 2.84-2.95 (m, IH), 4.31 (d, IH), 4.71 (s, 2H), 7.01 (t, IH), 7.13 (d, IH), 7.21 (dd, IH), 7.35 (dd, IH), 7.50-7.60 (m, 3H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.10 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.
Beispiel 61
4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanomtril
Figure imgf000248_0001
80.0 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40 wurden in 5 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 103 mg (0.42 mmol) 70%iger »zeta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 46 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.26-2.38 (m, IH), 2.44-2.52 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 4.45-4.51 (m, IH), 4.75 (s, 2H), 7.01 (dd, IH), 7.15 (dd, IH), 7.23 (dd, IH), 7.39 (dd, IH), 7.45 (t, IH), 7.54 (d, IH), 11.3 (s, lH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+.
Beispiel 62
4-(2,4-Dichlθφhenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000249_0001
200 mg (0.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 wurden in 30 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 253 mg (1.03 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf und trennte die Phasen. Man wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung,
Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über
Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC
(RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 136 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.20-2.32 (m, IH), 2.41-2.56 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.68-4.77 (m, 3H), 6.98 (t, IH), 7.13 (d, IH), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.50 (s, IH), 7.61 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 7:3; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure):
Enantiomer 62-1 :
R, = 18.55 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 4:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm]; Enantiomer 62-2:
R4 = 20.07 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 4:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm].
Beispiel 63
4-(2,4-Dichlθφhenyl)-4- { 5 -fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl] - lH-indol-3 -yl } butanonitril
Figure imgf000250_0001
590 mg (1.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42 wurden in 85 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 714 mg (2.90 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 520 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.22-2.35 (m, IH), 2.40-2.53 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 4.67 (t, IH), 4.71-4.80 (m, 2H), 7.02 (dd, IH), 7.12 (dd, IH), 7.36 (dd, IH), 7.44 (d, IH), 7.56 (d, IH), 7.61 (d, IH), 11.3 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.48 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+.
Beispiel 64
4-(4-Chlθφhenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000251_0001
140 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 wurden in 22 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 185 mg (0.75 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 122 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.24-2.35 (m, IH), 2.36-2.49 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.21 (t, IH), 4.69-4.78 (m, 2H), 6.99 (dd, IH), 7.19 (dd, IH), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.57 (d, IH), 11.3 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+.
Beispiel 65
4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4-{7-[(ethylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000251_0002
73.0 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44 wurden in 11 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 94.0 mg (0.38 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 38.0 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ = 1.19 (t, 3H), 2.15-2.27 (m, IH), 2.38-2.50 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.02 (q, 2H), 4.45 (t, IH), 4.67-4.76 (m, 2H), 6.96 (t, IH), 7.11 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 7.25 (s, IH), 7.26 (d, IH), 7.32-7.37 (m, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+.
Beispiel 66
4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000252_0001
200 mg (0.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45 wurden in 30 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 267 mg (1.08 mmol) 70%iger weto-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan auf, wusch zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 87 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.15-2.28 (m, IH), 2.39-2.54 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.45 (t, IH), 4.68-4.77 (m, 2H), 6.97 (t, IH), 7.12 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 7.25 (s, IH), 7.26 (d, IH), 7.33-7.37 (m, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R1 = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+. Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 4: 1; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure):
Enantiomer 66-1:
R1 = 6.92 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:2; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm];
Enantiomer 66-2:
R1 = 7.52 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:2; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm].
Beispiel 67
4-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000253_0001
50 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 69.9 mg (0.28 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 4 h RT und anschließend 15 Minuten unter Rückfluss gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf und trennte die Phasen. Man wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 24.6 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 2.16-2.28 (m, IH), 2.37-2.49 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.42-4.48 (m, IH), 4.67-4.76 (m, 2H), 6.90-6.99 (m, 2H), 7.02 (dd, IH), 7.11 (d, IH), 7.27 (dd, IH), 7.33-7.37 (m, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+.
Beispiel 68
4-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl] -A- { 7-[(methylsulfonyl)methyl] - lH-indol-3 -yl } butanonitril
100 mg mit 85%iger Reinheit (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47 wurden in 14 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 118 mg (0.48 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 65 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.32-2.42 (m, IH), 2.45-2.60 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.62-4.68 (m, IH), 4.73 (s, 2H), 6.99 (t, IH), 7.13 (d, IH), 7.42 (d, IH), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+.
Beispiel 69
4-{7-[(Methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-(naphthalen-2-yl)butanonitril
Figure imgf000255_0001
50 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 66.5 mg (0.27 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 4 h RT und anschließend 15 Minuten unter Rückfluss gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den
Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 30 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.40-2.60 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 4.38-4.44 (m, IH), 4.67-4.75 (m, 2H), 6.92 (t, IH), 7.09 (d, IH), 7.42-7.54 (m, 5H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.88 (d, IH), 7.93 (s, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+.
Beispiel 70
5-(4-Chlθφhenyl)-5-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentanonitril
Figure imgf000256_0001
50 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49 wurden in 9 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 66.8 mg (0.27 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT und anschließend 15 Minuten unter Rückfluss gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 30 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.41-1.63 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, IH), 2.16-2.26 (m, IH), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 4.22 (t, IH), 4.67-4.76 (m, 2H), 6.84 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.29- 7.34 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 4H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.36 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.
Beispiel 71
4-(4-Chloφhenyl)-4-{6-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000257_0001
0.66 g (1.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50 wurden in 120 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 1.09 g (4.43 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 3 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Die Phasen wurden getrennt, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum vom Rückstand entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte zunächst mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und anschließend durch Flash- Chromatographie des erhaltenen, leicht verunreinigten Produktes an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3/2). Man erhielt 317 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.21-2.49 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 4.21-4.28 (m, IH), 4.73 (s, 2H), 6.86 (dd, IH), 7.31-42 (m, 5H), 7.41 (m, IH), 11.24 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.52 min; MS (ESIneg): m/z = 422 [M-H]".
Beispiel 72
4- {6-Fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]- lH-indol-3-yl } -4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril
- -
Figure imgf000258_0001
0.95 g (2.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 wurden in 160 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 1.45 g (5.88 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung
3 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung extrahiert.
Die Phasen wurden getrennt und von der organischen Phase die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte zunächst mittels präparativer HPLC
(Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und anschließend durch Flash-Chromatographie des erhaltenen, leicht verunreinigten Produktes an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1/1). Man erhielt 483 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.29-2.48 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 4.36 (t, IH), 4.73 (s, 2H), 6.87 (dd, IH), 7.42 (dd, IH), 7.55 (s, IH), 7.59 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 11.29 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.58 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+.
Beispiel 73
4-(l-Benzthiophen-5-yl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000259_0001
Die Herstellung der Titel Verbindung erfolgte ausgehend von 284 mg (0.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 72. Es wurden 409 mg (54% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d^: δ = 2.23-2.52 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 4.36 (t, IH), 4.71 (s, 2H), 6.92 (dd, IH), 7.09 (d, IH), 7.33-7.44 (m, 3H), 7.49-7.52 (m, IH), 7.72 (d, IH), 7.85-7.91 (m, 2H), 11.11 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.46 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+.
Beispiel 74
4-(2-Brom-l,3-thiazol-5-yl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000259_0002
125 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 152 mg (0.62 mmol) 70%iger weto-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde zunächst mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und anschließend durch Flash-Chromatographie des erhaltenen, leicht verunreinigten Produktes an Kieselgel (Laufinittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1/1) gereinigt. Man erhielt 119 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.31-2.53 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 4.62 (t, IH), 4.74 (s, 2H), 7.02 (t, IH), 7.16 (d, IH), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.69 (s, IH), 11.24 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.61 min; MS (ESIneg): m/z = 436 [MH]. Beispiel 75
3-Methyl-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril
Figure imgf000260_0001
335 mg (0.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54 wurden in 40 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 410 mg (1.67 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in etwas Acetonitril aufgenommen. Der produkthaltige Feststoff wurde abfϊltriert und das Filtrat über präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Abfiltrieren des Feststoffes und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 336 mg (93% d. Th.) der Titel- Verbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.91-1.13 (m, 3H), 2.18-2.69 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.87-2.96 (m, 2H), 4.08-4.15 (m, IH), 4.70 (s, 2H), 6.99 (t, IH), 7.12 (d, IH), 7.57-7.70 (m, 6H), 11.14-11.20 (s, IH). LC-MS (Methode 4): R, = 1.26 / 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+. Beispiel 76
4-(4-Chlorphenyl)-3 -methyl-4- { 7-[(methylsulfonyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl} butanonitril
Figure imgf000261_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 160 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 74. Es wurden 160 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 0.91-1.11 (m, 3H), 2.17-2.68 (m, 2H), 2.79-2.90 (m, 4H), 3.97-4.06 (m, IH), 4.70 (s, 2H), 6.98 (t, IH), 7.11 (d, IH), 7.31 (t, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.53-7.61 (m, 2H), 11.10-11.16 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.33 / 2.40 min; MS (ESIneg): m/z = 399 [M-H]".
Beispiel 77
4-{7-[(Methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril
Figure imgf000261_0002
25 mg (64 μmol) der Verbindung aus Beispiel 35 wurden in 5 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 16 mg (64 μmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 24 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 2.30-2.40 (m, IH), 2.41-2.47 (m, 2H), 2.48-2.52 (m, IH), 2.52 (s, 3H), 4.19-4.25 (m, IH), 4.32-4.39 (m, 2H), 6.92 (t, IH), 7.01 (d, IH), 7.35-7.40 (m, IH), 7.51 (s, IH), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+.
Beispiel 78
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000262_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 85.0 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 77. Man reinigte mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 86 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.25-2.35 (m, IH), 2.38-2.48 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 4.19-4.28 (m, 2H), 4.34 (dd, IH), 6.91 (t, IH), 7.00 (d, IH), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.46 (s, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 220 nm] wurden die Diastereomere getrennt: Diastereomer 78-1:
R1 = 14.17 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1 :1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 220 nm];
Diastereomer 78-2:
R, = 15.40 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 220 am];
Diastereomer 78-3:
R1 = 16.85 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1 : 1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 220 nm];
Diastereomer 78-4:
R, = 20.10 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 220 nm].
Beispiel 79
4-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-4-{7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000263_0001
200 mg (0.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38 wurden in 30 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 132 mg (0.54 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan auf, wusch zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 107 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 2.25-2.37 (m, IH), 2.45-2.51 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.19-4.26 (m, IH), 4.32-4.39 (m, IH), 4.51-4.57 (m, IH), 6.94 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.20 (d, IH), 7.32-7.42 (m, 3H), 7.45 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
Beispiel 80
4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000264_0001
80.0 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40 wurden in 5 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 53.0 mg (0.22 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 58.8 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 2.25-2.39 (m, IH), 2.44-2.52 (m, 3H), 2.52-2.54 (m, 3H), 4.19-4.25 (m, IH), 4.34-4.40 (m, IH), 4.45-4.51 (m, IH), 6.91 (dd, IH), 7.10 (d, IH), 7.23 (dd, IH), 7.39 (dd, IH), 7.41-7.47 (m, IH), 7.51-7.54 (m, IH), 11.3 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+.
Beispiel 81
4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-{7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000265_0001
200 mg (0.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 wurden in 30 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 127 mg (0.51 mmol) 70%iger weto-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan auf, wusch zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 99 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.20-2.32 (m, IH), 2.41-2.58 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.19-4.26 (m, IH), 4.32-4.39 (m, IH), 4.69-4.76 (m, IH), 6.94 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.35- 7.39 (m, IH), 7.48 (d, IH), 7.60 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+.
Beispiel 82
4-(2,4-Dichlorphenyl)-4- { 5-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } butanonitril
Figure imgf000266_0001
100 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42 wurden in 14 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 60.5 mg (0.25 mmol) 70%iger weto-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 80 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.21-2.34 (m, IH), 2.42-2.55 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.19-4.26 (m, IH), 4.34-4.40 (m, IH), 4.66 (t, IH), 6.91 (dd, IH), 7.03-7.08 (m, IH), 7.36 (dd, IH), 7.42 (dd, IH), 7.55 (d, IH), 7.61 (d, IH), 11.3 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+.
Beispiel 83
4-(4-Chloφhenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000266_0002
64.0 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 42.3 mg (0.17 mmol) 70%iger weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 54 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.24-2.34 (m, IH), 2.36-2.49 (m, 3H), 2.52-2.53 (m, 3H), 4.18-4.25 (m, 2H), 4.32-4.39 (m, IH), 6.88 (dd, IH), 7.10-7.15 (m, IH), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.55 (d, IH), 11.3 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.22 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
Beispiel 84
4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000267_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 200 mg (0.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 79. Man erhielt 146 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.15-2.27 (m, IH), 2.38-2.52 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.19-4.26 (m, IH), 4.31-4.39 (m, IH), 4.45 (t, IH), 6.93 (t, IH), 7.01 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.30 (d, IH), 7.33-7.36 (m, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+.
Beispiel 85
4-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfϊnyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000268_0001
50 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46 wurden in 10 ml Dichlormethan bei RT vorgelegt, mit 35.0 mg (0.14 mmol) 70%iger meto-Chlorperbenzoesäure versetzt und 4 h bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über
Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC
(RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 24.6 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15-2.25 (m, IH), 2.36-2.49 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.18-4.26 (m, IH), 4.31-4.38 (m, IH), 4.44 (t, IH), 6.89-6.96 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 3H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+.
Beispiel 86
4-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000269_0001
100 mg mit 85%iger Reinheit (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47 wurden in 14 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 59.1 mg (0.24 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 62 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.32-2.42 (m, IH), 2.43-2.60 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.20-4.26 (m, IH), 4.32-4.38 (m, IH), 4.62-4.67 (m, IH), 6.95 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.37 (d, IH), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+.
Beispiel 87
5 -(4-Chlorphenyl)-5 - { 7-[(methylsulfϊnyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } pentanonitril
Figure imgf000269_0002
50 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49 wurden in 9 ml Dichlormethan unter Eiskühlung vorgelegt, mit 33.4 mg (0.14 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 33 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.41-1.63 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, IH), 2.16-2.26 (m, IH), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 4.19-4.25 (m, 2H), 4.31-4.37 (m, IH), 6.89 (t, IH), 6.99 (d, IH), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 4H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+.
Beispiel 88
4-(4-Chloφhenyl)-4-{6-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000270_0001
300 mg (0.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50 wurden in 55 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 198 mg (0.80 mmol) 70%iger weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und von der organischen Phase die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte zunächst mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und anschließend durch Flash-Chromatographie des erhaltenen, leicht verunreinigten Produktes an Kieselgel (Laufinittel: Essigsäureethylester). Man erhielt 197 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.21-2.48 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 4.20-4.36 (m, 3H), 6.84 (dd, IH), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.47 (s, IH), 11.28 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.52 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
Beispiel 89
4-{6-Fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril
Figure imgf000271_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 557 mg (1.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 88. Es wurden 412 mg (71% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.28-2.49 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 4.27-4.38 (m, 3H), 6.85 (dd, IH), 7.36 (dd, IH), 7.53 (s, IH), 7.58 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 11.32 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.47 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+.
Beispiel 90
4-(l-Benzthiophen-5-yl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000272_0001
157 mg (0.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52 wurden in 28 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 102 mg (0.42 mmol) 70%iger weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol und etwas Essigsäureethylester hinzu gegeben und mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und von der organischen Phase die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und ergab 141 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.31-2.53 (m, 7H), 4.19-4.26 (dd, IH), 4.30-4.39 (m, 2H), 6.88 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.49 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.84-7.91 (m, 2H), 11.14 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.32 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+.
Beispiel 91
3-Methyl-4-{7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril
Figure imgf000273_0001
150 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54 wurden in 20 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 92 mg (0.37 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 150 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.91-1.13 (m, 3H), 2.18-2.70 (m, 5H), 2.86-2.98 (m, IH), 4.08-4.14 (m, IH), 4.18-4.38 (m, 2H), 6.93-7.03 (m, 2H), 7.53-7.69 (m, 6H), 11.16-11.23 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.21 / 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.
Beispiel 92
2-[l-(4-Chloφhenyl)-l-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}ethyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000273_0002
150 mg (0.68 mmol) der Verbindung aus Beispiel 75A und 120 mg (0.68 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 4 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 157 mg (0.71 mmol) Indium(III)chlorid versetzt und 1 h bei RT und 0.5 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen gab man 0.05 ml (0.68 mmol) Trifluoressigsäure hinzu und rührte 5 min unter Rückfluss. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 117 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): 0.84 (ddd, 0.6H), 0.97 (ddd, 0.4H), 1.26-1.36 (m, IH), 1.37-1.43 (m, 0.4H), 1.49-1.56 (m, 0.6H), 1.54 (s, 1.2H), 1.55 (s, 1.8H), 1.97 (s, 1.8H), 1.98 (s, 1.2H), 2.28- 2.36 (m, IH), 3.88-3.99 (m, 2H), 6.53 (d, 0.6H), 6.60 (d, 0.4H), 6.65-6.73 (m, IH), 6.85-6.91 (m, IH), 7.25-7.39 (m, 5H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.52 min; MS (ESIneg): m/z = 379 [M-H]".
Beispiel 93
3-(l-Cyclopropyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000274_0001
200 mg (0.78 mmol) mit 75%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 76A und 152 mg (0.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A wurden in 3.8 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 0.07 ml (0.94 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 4 h bei 0 0C gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, gab auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 175 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = -0.26- -0.19 (m, IH), -0.01-0.09 (m, IH), 0.41-0.52 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, IH), 1.96 (s, 3H), 2.14 (ddd, IH), 2.54-2.62 (m, IH), 2.87-3.04 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 6.67-6.74 (m, 3H), 6.79-6.90 (m, 2H), 7.11 (dd, IH), 7.28 (d, IH), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.63 min; MS (ESIneg): m/z = 350 [M-H]".
Beispiel 94
3-(l-Cyclopropyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000275_0001
633 mg (2.47 mmol) mit 75%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 76A und 530 mg (2.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 IA wurden in 12 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 0.23 ml (2.96 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 4 h bei 0 0C gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, gab auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 570 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = -0.26- -0.19 (m, IH), 0.00-0.06 (m, IH), 0.41-0.52 (m, 2H), 1.46-1.54 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 2.09-2.18 (m, IH), 2.42-2.54 (m, IH), 2.88-3.01 (m, 2H), 3.88- 3.97 (m, 2H), 6.30 (dd, IH), 6.71 (dd, IH), 6.78 (dd, IH), 6.82-6.88 (m, IH), 7.13 (dd, IH), 7.36- 7.38 (m, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.76 min; MS (ESIneg): m/z = 368 [M-H]".
Beispiel 95
3-[l-Cyclopropyl-l-(4-fluorphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol - -
Figure imgf000276_0001
Zu 500 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 12 ml Dichlormethan wurden 559 mg (3.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 77A sowie 0.26 ml (3.39 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient) erhielt man 361 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.04-0.13 (m, IH), 0.15-0.26 (m, IH), 0.36-0.55 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.52-1.62 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.87-3.98 (m, 2H), 6.56-6.68 (m, 2H), 6.84 (d, IH), 7.04 (t, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H), 10.93 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.68 min; MS (ESIneg): m/z = 338 [M-H]". Beispiel 96
3-[ 1 -Cyclopropyl- 1 -(2,4-difluoφhenyl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol
Figure imgf000276_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 615 mg (3.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 78 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 95. Es wurden 227 mg (94% Reinheit, 21% d. Th.) der Ziel Verbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.12-0.19 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.57-1.67 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.53 (d, IH), 6.64 (t, IH), 6.83 (d, IH), 6.93-7.01 (m, IH), 7.06-7.13 (m, IH), 7.24 (d, IH), 7.75-7.84 (m, IH), 10.91 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 5.31 min; MS (ESIneg): m/z = 356 [M-Hf.
Beispiel 97
3-[ 1 -(4-Chlor-2-fluorphenyl)- 1 -cyclopropylethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol
Figure imgf000277_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 3.00 g (16.92 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 4.00 g (18.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 79A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 95. Abweichend wurde die Reaktionsmischung 2 h bei 0 0C gerührt und anschließend auf RT aufgewärmt. Es wurden 1.54 g (24% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.14-0.19 (m, 2H), 0.45-0.52 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.59-1.67 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.55 (d, IH), 6.65 (t, IH), 6.84 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.25 (s, IH), 7.31 (dd, IH), 7.78 (t, IH), 10.93 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.59 min; MS (ESIneg): m/z = 374 [M-H]".
Beispiel 98
3-[l-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-l-cyclopropylethyl]-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000278_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 605 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 79A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 95. Abweichend wurde die Reaktionsmischung 2 h bei 0 0C gerührt und anschließend auf RT aufgewärmt. Es wurden 67 mg (7% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.09-0.20 (m, 2H), 0.44-0.54 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.56-1.66 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.17 (dd, IH), 6.75 (dd, IH), 7.20 (dd, IH), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.80 (t, IH), 11.08 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.48 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-H]".
Beispiel 99
3-{(4-Fluoφhenyl)[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000278_0002
Zu 300 mg (1.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 in 15 ml Toluol wurden 503 mg (1.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 80A sowie 75 mg (0.34 mmol) Indium(IH)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei 80 0C gerührt, weitere 187 mg (0.85 mmol) Indium(iπ)chlorid hinzu gegeben und nochmal 5 h nachgerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und der Feststoff abfiltriert. Die Phasen des Filtrates wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 107 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, ÜMSO-d*): δ = 1.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.84 (s, IH), 6.74 (s, IH), 6.84 (t, IH), 6.96 (d, IH), 7.03 (d, IH), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 11.04 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.11 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+. Beispiel 100
3-[(4-Chlorphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000279_0001
Zu 2.00 g (11.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 in 100 ml Toluol wurden 2.94 g (12.41 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A sowie 2.50 g (11.28 mmol) Indium(III)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei 80 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und der Feststoff abfiltriert. Die Phasen des Filtrates wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient) erhielt man 0.83 g (19% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.72 (s, IH), 6.70 (s, IH), 6.83 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.01 (d, IH), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.33-7.38 (m, 2H), 11.00 (s, IH). - 27 -
LC-MS (Methode 4): R, = 1.65 min; MS (ESIneg): m/z = 394 [M-H]". Beispiel 101
3-[(4-Fluor-2-methylphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000280_0001
Zu 350 mg (1.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 in 15 ml Toluol wurden 509 mg (2.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A sowie 437 mg (1.97 mmol) Indium(III)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei 80 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und der Feststoff abfiltriert. Die Phasen des Filtrates wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient) erhielt man 174 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.97 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.94 (d, 2H), 5.78 (s, IH), 6.54 (s, IH), 6.80-6.93 (m, 3H), 6.95 (d, IH), 7.00 (d, IH), 7.05 (dd, IH), 7.09-7.22 (m, 4H), 10.96 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): Rt = 3.06 min; MS (ESIneg): m/z = 392 [M-H]". Beispiel 102
3-[(4-Chlor-2-methylphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000281_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 380 mg (2.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 591 mg (2.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 83 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 101. Es wurden 307 mg (35% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.97 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.94 (d, 2H), 5.79 (s, IH), 6.53- 6.56 (m, IH), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.96 (d, IH), 7.00 (d, IH), 7.09-7.22 (m, 5H), 7.28 (d, IH), 10.98 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.89 min; MS (ESIneg): m/z = 408 [M-H]" Beispiel 103
3-[(2,4-Difluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000281_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 350 mg (1.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 470 mg (1.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 84A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 101. Es wurden 191 mg (24% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.88 (s, IH), 6.69 (s, IH), 6.85 (t, IH), 6.94-7.17 (m, 6H), 7.19-7.28 (m, 3H), 11.04 (s, IH). LC-MS (Methode 5): R, = 3.00 min; MS (ESIneg): m/z = 396 [M-H]". Beispiel 104
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000282_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 2.15 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 85A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 101. Abweichend wurde jedoch 3h bei 80 0C gerührt. Es wurden 0.66 g (19% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ = 1.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.89 (s, IH), 6.70 (d, IH), 6.82- 6.88 (m, IH), 6.97 (d, IH), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 11.04 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.99 min; MS (ESIneg): m/z = 412 [M-H]". Beispiel 105
3-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000282_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 und 652 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 85A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 101. Es wurden 197 mg (18% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 1.97 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.87 (s, IH), 6.74 (dd, IH), 6.81 (d, IH), 6.85-6.89 (m, IH), 7.05 (t, IH), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 11.19 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.85 min; MS (ESIneg): m/z = 430 [M-H]" .
Beispiel 106
2-[ 1 -(4-Chlorphenyl)- 1 - { 7-[(methylsulfonyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } ethyljcyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000283_0001
112 mg (0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 92 wurden in 20 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 145 mg (0.59 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 62 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): 0.85 (ddd, 0.6H), 0.97 (ddd, 0.4H), 1.27-1.42 (m, 1.4H), 1.52- 1.58 (m, 0.6H), 1.55 (s, 1.8H), 1.56 (s, 1.2H), 2.29-2.39 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.68-4.78 (m, 2H), 6.65 (d, 0.6H), 6.71 (d, 0.4H), 6.75-6.83 (m, IH), 7.03-7.08 (m, IH), 7.25-7.29 (m, 0.8H), 7.30- 7.37 (m, 3.2H), 7.45-7.48 (m, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.27 min; MS (ESIneg): m/z = 411 [M-H]". Beispiel 107
3-(l-Cyclopropyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000284_0001
240 mg (0.68 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93 wurden in 40 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 354 mg (1.43 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 92 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = -0.27- -0.19 (m, IH), 0.00-0.07 (m, IH), 0.42-0.52 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, IH), 2.16 (ddd, IH), 2.55-2.62 (m, IH), 2.90 (s, 3H), 2.87-3.07 (m, 2H), 4.68-4.77 (m, 2H), 6.70 (dd, IH), 6.77-6.86 (m, 3H), 7.02-7.08 (m, IH), 7.12 (dd, IH), 7.36-7.38 (m, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.41 min; MS (ESIneg): m/z = 382 [M-H]".
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 4: 1; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure):
Enantiomer 107-1:
R, = 4.63 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:2; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm];
Ausbeute: 28.7 mg Enantiomer 107-2:
R, = 4.95 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:2; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm].
Ausbeute: 25.0 mg
Beispiel 108
3-(l-Cyclopropyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000285_0001
80.0 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 94 wurden in 6 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 109 mg (0.44 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 36.1 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = -0.26- -0.19 (m, IH), -0.01-0.06 (m, IH), 0.42-0.53 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, IH), 2.11-2.19 (m, IH), 2.44-2.54 (m, IH), 2.93 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 4.71- 4.80 (m, 2H), 6.42 (dd, IH), 6.70 (dd, IH), 6.82-6.88 (m, IH), 6.94 (dd, IH), 7.14 (dd, IH), 7.47 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.36 min; MS (ESIneg): m/z = 400 [M-H]".
Beispiel 109
3-[l-Cyclopropyl-l-(4-fluoφhenyl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000286_0001
107 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 95 wurden in 21 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 155 mg (0.63 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Laufrnittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 106 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.04-0.25 (m, 2H), 0.36-0.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.52-1.63 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.66-6.79 (m, 2H), 6.98-7.10 (m, 3H), 7.23-7.35 (m, 2H), 7.44 (d, IH), 11.02 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.81 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 7:3; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Lauftnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):
Enantiomer 109-1:
R1 = 4.42 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];
Ausbeute: 25.8 mg
Enantiomer 109-2 :
R, = 4.96 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1 :1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm].
Ausbeute: 23.7 mg Beispiel 110
3-[l-Cyclopropyl-l-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000287_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 91 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 96 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 109. Es wurden 71 mg (72% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.12-0.21 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.60-1.68 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.64 (d, IH), 6.73 (t, IH), 6.92-7.04 (m, 2H), 7.12 (dt, IH), 7.34 (s, IH), 7.75-7.84 (m, IH), 11.01 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R1 = 5.31 min; MS (ESIneg): m/z = 388 [M-H]".
Beispiel 111
3-[l-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-l-cyclopropylethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000287_0002
1.42 g (3.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 97 wurden in 260 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 1.87 g (7.60 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 10 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und es wurde mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser- Gradient) und man erhielt 1.23 g (80% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.13-0.21 (m, 2H), 0.45-0.53 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.67 (d, IH), 6.75 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 7.27- 7.37 (m, 2H), 7.78 (t, IH), 11.03 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.99 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 7:3; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):
Enantiomer 111-1 :
Rt = 5.42 min [Säule: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];
Ausbeute: 540.4 mg
Enantiomer 111-2 :
Rt = 5.90 min [Säule: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm].
Ausbeute: 534.7 mg
Beispiel 112
3-[l-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-l-cyclopropylethyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000289_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 58 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 98 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 111. Es wurden 57 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.10-0.20 (m, 2H), 0.45-0.55 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.58-1.67 (m, IH), 2.92 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.31 (dd, IH), 6.91 (dd, IH), 7.20 (dd, IH), 7.35 (dd, IH), 7.44 (d, IH), 7.80 (t, IH), 11.18 (s, IH).
HPLC (Methode 1): Rt = 5.00 min; MS (ESIneg): m/z = 422 [M-H]".
Beispiel 113
3-{(4-Fluoφhenyl)[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000289_0002
52 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 99 wurden in 12 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 60 mg (0.24 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 38 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.89 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.87 (s, IH), 6.82 (s, IH), 6.94 (t, IH), 7.10-7.18 (m, 4H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 11.13 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+. Beispiel 114
3-[(4-Chlorphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000290_0001
0.83 g (2.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 100 wurden in 150 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 1.03 g (4.19 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 0.70 g (78% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.75 (s, IH), 6.78 (s, IH), 6.93 (t, IH), 7.09-7.16 (m, 4H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H), 11.09 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.39 min; MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]".
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 7:3; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient): - -
Enantiomer 114-1:
R, = 12.89 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 7:3; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];
Ausbeute: 217.0 mg
Enantiomer 114-2 :
R, = 13.91 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 7:3; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm].
Ausbeute: 186.0 mg
Beispiel 115
3-[(4-Fluor-2-methylphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000291_0001
65 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 101 wurden in 8 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 81 mg (0.33 mmol) 70%iger wieta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 63 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.27 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.80 (s, IH), 6.63 (s, IH), 6.82-6.95 (m, 3H), 7.05 (dd, IH), 7.09-7.22 (m, 6H), 11.05 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.37 min; MS (ESIneg): m/z = 424 [M-H]". Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 6:4; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):
Enantiomer 115-1 :
R, = 5.09 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 5:5; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];
Ausbeute: 15 mg
Enantiomer 115-2 :
R, = 5.62 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 5:5; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm].
Ausbeute: 15 mg
Beispiel 116
3-[(4-Chlor-2-methylphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000292_0001
130 mg (0.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 102 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 156 mg (0.63 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 106 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.81 (s, IH), 6.64 (s, IH), 6.85 (d, IH), 6.93 (t, IH), 7.10-7.22 (m, 7H), 7.28 (d, IH), 11.07 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.50 min; MS (ESIneg): m/z = 440 [M-H]". Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 6:4; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):
Enantiomer 116-1 :
R, = 5.38 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 5:5; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];
Ausbeute: 48.0 mg
Enantiomer 116-2 :
R, = 6.15 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 5:5; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm].
Ausbeute: 39.0 mg
Beispiel 117
3-[(2,4-Difluorphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000293_0001
75 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 103 wurden in 14 ml Dichlormethan bei 0 °C vorgelegt, mit 93 mg (0.34 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 49 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.90 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.90 (s, IH), 6.77-6.79 (m, IH), 6.94 (t, IH), 6.97-7.10 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 3H), 11.13 (s, IH). LC-MS (Methode 3): R4 = 2.31 min; MS (ESIneg): m/z = 428 [M-H]". Beispiel 118
3-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000294_0001
335 mg (0.81 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104 wurden in 25 ml Dichlormethan bei 0 °C vorgelegt, mit 93 mg (0.34 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen, der verbleibende Feststoff abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 286 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.90 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.91 (s, IH), 6.79 (d, IH), 6.95 (t, IH), 7.04 (t, IH), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 11.14 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.46 min; MS (ESIneg): m/z = 444 [M-H]".
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 6:4; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):
Enantiomer 118-1 :
R, = 6.20 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 5:5; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm]; Enantiomer 118-2 :
R, = 6.96 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 5:5; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm].
Beispiel 119
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000295_0001
110 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105 wurden in 12 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 126 mg (0.51 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 96 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.93 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 5.89 (s, IH), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 11.27 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.82 min; MS (ESIneg): m/z = 462 [M-H]".
Beispiel 120
3-(l-Cyclopropyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000296_0001
62.0 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 43.5 mg (0.18 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 48 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = -0.26- -0.20 (m, IH), -0.01-0.06 (m, IH), 0.42-0.52 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, IH), 2.12-2.19 (m, IH), 2.53-2.54 (m, 3H), 2.52-2.61 (m, IH), 2.88-3.05 (m, 2H), 4.18-4.27 (m, IH), 4.31-4.39 (m, IH), 6.70 (dd, IH), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.78-6.85 (m, IH), 6.91- 6.96 (m, IH), 7.12 (dd, IH), 7.35-7.37 (m, IH), 11.0-11.1 (m, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.35 min; MS (ESIneg): m/z = 366 [M-H]".
Beispiel 121
3-(l-Cyclopropyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-5-fluor-7-[(methylsulfϊnyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000296_0002
80.0 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 94 wurden in 6 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 56.1 mg (0.23 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 43.6 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = -0.26- -0.19 (m, IH), -0.01-0.06 (m, IH), 0.42-0.53 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, IH), 2.10-2.19 (m, IH), 2.44-2.54 (m, IH), 2.54-2.56 (m, 3H), 2.90-3.04 (m, 2H), 4.18-4.27 (m, IH), 4.33-4.42 (m, IH), 6.34-6.39 (m, IH), 6.71 (dd, IH), 6.81-6.88 (m, 2H), 7.14 (dd, IH), 7.45 (d, IH), 11.1 (d, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.36 min; MS (ESIneg): m/z = 384 [M-H]".
Beispiel 122
3-[ 1 -Cyclopropyl-1 -(4-fluoφhenyl)ethyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]- lH-indol
Figure imgf000297_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 273 mg (0.81 mmol) der Verbindung aus Beispiel 95 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 91. Es wurden 213 mg (73% d. Th.) der Zielverbindung erhalten als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.04-0.13 (m, IH), 0.16-0.25 (m, IH), 0.36-0.56 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.53-1.63 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.21 (dd, IH), 4.35 (dd, IH), 6.65 (d, IH), 6.71 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.05 (t, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, IH), 11.05 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.67 min; MS (ESIneg): m/z = 354 [M-H]".
Durch präparative HPLC an chiralen Phasen [1. Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 93:7; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nml. 2. Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Milli-Q-Wasser/Ethanol 93:7; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Diastereomere und Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):
Isomer 122-1 :
R, = 9.84 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 9:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 0.03-0.13 (m, IH), 0.15-0.25 (m, IH), 0.36-0.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.53-1.63 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.23 (d, IH), 4.34 (d, IH), 6.61-6.75 (m, 2H), 6.92 (d, IH), 7.04 (t, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.42 (d, IH), 11.05 (s, IH).
Isomer 122-2 :
Rt = 8.31 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 9:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.04-0.13 (m, IH), 0.16-0.25 (m, IH), 0.37-0.55 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.53-1.62 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.12 (d, IH), 4.37 (d, IH), 6.65 (d, IH), 6.71 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.05 (t, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, IH), 11.04 (s, IH).
Isomer 122-3 :
Rt = 8.86 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 9:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.03-0.13 (m, IH), 0.15-0.25 (m, IH), 0.36-0.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.53-1.63 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.23 (d, IH), 4.34 (d, IH), 6.61-6.75 (m, 2H), 6.92 (d, IH), 7.04 (t, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.42 (d, IH), 11.05 (s, IH).
Isomer 122-4 :
Rt = 10.30 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 9:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.04-0.13 (m, IH), 0.16-0.25 (m, IH), 0.37-0.55 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.53-1.62 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.12 (d, IH), 4.37 (d, IH), 6.65 (d, IH), 6.71 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.05 (t, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, IH), 11.04 (s, IH). Beispiel 123
3-[l-Cyclopropyl-l-(2,4-difluoφhenyl)ethyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000299_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 217 mg (94% Reinheit, 0.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 96 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 91. Es wurden 212 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.12-0.20 (m, 2H), 0.45-0.52 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, IH), 2.54 (s, 3H), 4.20 (dd, IH), 4.34 (dd, IH), 6.59 (d, IH), 6.69 (t, IH), 6.90 (d, IH), 6.93- 7.01 (m, IH), 7.10 (dt, IH), 7.32 (s, IH), 7.76-7.85 (m, IH), 11.04 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.64 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+.
Beispiel 124
3-[l-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-l-cyclopropylethyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000299_0002
100 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 97 wurden in 18 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 66 mg (0.27 mmol) 70%iger me/α-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung
2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und es wurde mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient) und man erhielt 86 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.13-0.20 (m, 2H), 0.45-0.53 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.20 (dd, IH), 4.34 (dd, IH), 6.62 (d, IH), 6.71 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.16 (dt, IH), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.78 (dt, IH), 11.05 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.85 min; MS (ESIneg): m/z = 388 [M-HT •
Beispiel 125
3 - {(4-Fluorphenyl) [4-(trifluormethyl)phenyl]methyl } -7-[(methylsulfinyl)methyl] - 1 H-indol
Figure imgf000300_0001
75 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 99 wurden in 25 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 43 mg (0.18 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 65 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.54 (s, 3H), 4.24 (d, IH), 4.37 (d, IH), 5.86 (s, IH), 6.81 (s, IH), 6.90 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 11.15 (s, IH). LC-MS (Methode 4): R1 = 1.42 min; MS (ESIneg): m/z = 444 [M-H]". Beispiel 126
3-[(4-Chloφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000301_0001
110 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 100 wurden in 20 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 68 mg (0.28 mmol) 70%iger weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 93 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 2.54 (s, 3H), 4.23 (d, IH), 4.37 (d, IH), 5.74 (s, IH), 6.77 (s, IH), 6.89 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H), 11.11 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.28 min; MS (ESIneg): m/z = 410 [M-H]". Beispiel 127
3-[(4-Fluor-2-methylphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000302_0001
65 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 101 wurden in 8 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 41 mg (0.17 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 67 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.23 (dd, IH), 4.37 (dd, IH), 5.80 (s, IH), 6.62 (s, IH), 6.82-6.94 (m, 3H), 6.98-7.23 (m, 7H), 11.07 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.38 min; MS (ESIneg): m/z = 408 [M-Hf. Beispiel 128
3-[(4-Chlor-2-methylphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000302_0002
130 mg (0.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 102 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 78 mg (0.32 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 129 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.37 (dd, IH), 5.81 (s, IH), 6.63 (s, IH), 6.85 (d, IH), 6.89 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.08 (d, IH), 7.10-7.22 (m, 5H), 7.28 (d, IH), 11.09 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.38 min; MS (ESIneg): m/z = 424 [M-H]". Beispiel 129
3-[(2,4-Difluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000303_0001
75 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 103 wurden in 14 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 47 mg (0.19 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 74 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.54 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.38 (dd, IH), 5.89 (s, IH), 6.77 (s, IH), 6.90 (t, IH), 6.97-7.17 (m, 6H), 7.20-7.27 (m, 3H), 11.15 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.17 min; MS (ESIneg): m/z = 412 [MH]. Beispiel 130
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000304_0001
70 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 42 mg (0.17 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 76 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.54 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.38 (dd, IH), 5.90 (s, IH), 6.78 (s, IH), 6.90 (t, IH), 7.01-7.18 (m, 3H), 7.19-7.20 (m, 5H), 7.42 (dd, IH), 11.14 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.31 min; MS (ESIneg): m/z = 428 [M-H]". Beispiel 131
3-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000304_0002
50 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105 wurden in 6 ml Dichlormethan bei 0 °C vorgelegt, mit 29 mg (0.12 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 45 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.40 (dd, IH), 5.88 (s, IH), 6.81- 6.95 (m, 3H), 7.04 (dt, IH), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 11.28 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.70 min; MS (ESIneg): m/z = 446 [M-H]".
Beispiel 132
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000305_0001
Zu 5.8 ml (5.75 mmol) einer IN Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in TΗF unter Argon in 20 ml TΗF wurde eine Lösung von 690 mg (1.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 98 A in 10 ml TΗF bei RT getropft. Anschließend setzte man IN Salzsäure hinzu, extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 0.60 g (97% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 3 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 4.50 (t, 1 H), 4.46 (t, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 2 H), 3.32 - 3.45 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.19 - 2.29 (m, 1 H), 1.06 - 2.05 (m, 1 H), 1.96 (s, 3 H).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.59 min; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+.
Beispiel 133
3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000306_0001
Zu 10 ml (9.98 mmol) einer IN Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in THF unter Argon in 80 ml THF wurde eine Lösung von 1.30 g (2.85 mmol) der Verbindung aus Beispiel 99A in 20 ml THF bei RT getropft. Anschließend setzte man IN Salzsäure hinzu, extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 0.73 g (61% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.53 (t, 1 H), 3.88 - 3.96 (s, 2 H), 3.35 - 3.49 (m, 2 H), 2.29 - 2.40 (m, 1 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 1.94 (s, 3 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+.
Beispiel 134
3-(4-Methylphenyl)-3 - { 7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } propan- 1 -ol
Figure imgf000306_0002
Zu 23 ml (23.0 mmol) einer IN Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in TΗF unter Argon in 80 ml TΗF wurde eine Lösung von 2.41 g (6.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 100A in 20 ml TΗF bei RT getropft. Anschließend setzte man IN Salzsäure hinzu, extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.77 g (83% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ = 10.9 (s, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 7.01 - 7.06 (m, 2 H), 6.89 (d, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 4.42 (t, 1 H), 4.23 (t, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.32 - 3.39 (m, 2 H), 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 1.93 (s, 3 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+.
Beispiel 135
3-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000307_0001
Zu 15.0 ml (15.05 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofüran in 20 ml Tetrahydrofüran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 1.74 g (4.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 101A in 7 ml Tetrahydrofüran hinzugetropft. Man rührte 1 h bei 60 0C, versetzte anschließend mit Wasser und Acetonitril und filtrierte die Suspension über Kieselgur. Die Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 1.36 g (87% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, IH), 2.23-2.34 (m, IH), 3.27-3.42 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.35 (t, IH), 4.49 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.20 (dd, IH), 7.27-7.38 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.63 min; MS (ESIneg): m/z = 462 [M-H]" . Beispiel 136
3-(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000308_0001
Zu 9.0 ml (9.0 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 12 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 1.09 g (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 102A in 6 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft. Man rührte 1 h bei 60 0C, versetzte anschließend mit Wasser und Acetonitril und filtrierte die Suspension über Kieselgur. Die
Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer
ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 0.88 g (90% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.93 (s, 3H), 2.22-2.46 (m, 2H), 3.33-3.51 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.53 (t, IH), 4.74 (t, IH), 6.85-6.96 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 4H), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.55 min; MS (ESIneg): m/z = 380 [M-H]" .
Beispiel 137
3-(2,2-Difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000309_0001
Zu 13.5 ml (13.5 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 16 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 1.67 g (3.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 103 A in 8 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft. Man rührte 1 h bei 60 0C, versetzte anschließend mit Wasser und Acetonitril und filtrierte die Suspension über Kieselgur. Die Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 1.39 g (92% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, IH), 2.24-2.35 (m, IH), 3.28-3.42 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.36 (t, IH), 4.48 (t, IH), 6.84 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.18 (dd, IH), 7.25 (d, IH), 7.29-7.36 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.65 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-Hf .
Beispiel 138
3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]butan-l-ol
Figure imgf000309_0002
Zu 1.20 g (6.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 29 ml Toluol wurden 1.59 g (91%ige Reinheit, ca. 6.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89A sowie 1.50 g (6.77 mmol) Indium(iπ)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei 80 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und der Feststoff abfiltriert. Die Phasen des Filtrates wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 0.14 g (5% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.69 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.26-2.53 (m, 2H), 3.10-3.21 (m, IH), 3.21-3.29 (m, IH), 3.93 (s, 2H), 4.33 (t, IH), 6.66-6.73 (m, 2H), 6.87 (dd, IH), 7.33 (d, IH), 7.47 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+.
Beispiel 139
3-(4-Chlorphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butan-l-ol
Figure imgf000310_0001
Zu 5.5 ml (5.5 mmol) einer IN Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Dichlormethan in 20 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 740 mg (1.84 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft. Man rührte 2 h bei RT, versetzte anschließend mit Wasser und Dichlormethan und trennte die Phasen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser- Gradient) gereinigt. Man erhielt 437 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung. - 1 -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 1.64 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.20-2.44 (m, 2H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.30 (t, IH), 6.66-6.74 (m, 2H), 6.87 (d, IH), 7.23-7.30 (m, 5H), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.52 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.
Beispiel 140
3-(4-Chloφhenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentan-l-ol
Figure imgf000311_0001
Zu 2.50 g (14.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 60 ml Toluol wurden 3.04 g (14.10 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)pentan-l,3-diol (Herstellung analog zur Synthese von Beispiel 88 A und 89A ausgehend von l-(4-Chlorpenyl)propan-l-on und Essigsäureethylester) sowie 3.12 g (14.10 mmol) Indium(iπ)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei 80 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und der Feststoff über Kieselgur abfiltriert. Die Phasen des Filtrates wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 2.13 g (40% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.61 (t, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.98-2.38 (m, 4H), 2.98-3.09 (m, IH), 3.12-3.22 (m, IH), 3.92 (s, 2H), 4.27 (t, IH), 6.59-6.68 (m, 2H), 6.85 (dd, IH), 7.22-7.34 (m, 5H), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.38 min; MS (ESIneg): m/z = 372 [M-H]" .
Beispiel 141
3-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopropyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol - 11 -
Figure imgf000312_0001
Zu 0.51 ml (0.51 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 1 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 62 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105A in 0.5 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft. Man rührte 1 h bei 60 0C, versetzte anschließend mit Wasser und Acetonitril und filtrierte die Suspension über Kieselgur. Die Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 52 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = -0.20- -0.10 (m, 2H), 0.34-0.49 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 2.27-2.50 (m, 2H), 3.13-3.23 (m, IH), 3.23-3.32 (m, IH), 3.94 (q, 2H), 4.30 (t, IH), 6.44 (d, IH), 6.64 (t, IH), 6.85 (d, IH), 7.23 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.38 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.42 min; MS (ESIneg): m/z = 384 [M-H]" .
Beispiel 142
3-(2,3-Dihydro- 1 ,4-benzodioxin-6-yl)-3- {7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol-3-yl}butan-l -ol
Figure imgf000312_0002
Zu 5.14 ml (5.14 mmol) einer IN Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 6 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 625 mg (1.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106A in 3 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft. Man rührte 1 h bei 60 0C, versetzte anschließend mit Wasser und Acetonitril und filtrierte die Suspension über Kieselgur. Die Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 491 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.60 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, IH), 2.29-2.40 (m, IH), 3.09-3.29 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.16 (s, 4H), 4.25 (t, IH), 6.63-6.73 (m, 4H), 6.83 (d, IH), 6.87 (d, IH), 7.21 (d, IH), 10.9 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.28 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 383 [M-H2O+NH4]+ .
Beispiel 143
3-(4-Chloφhenyl)-3-{7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentan-l-ol
Figure imgf000313_0001
60 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 140 wurden in 6 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 40 mg (0.16 mmol) 70%iger meto-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 62 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.61 (t, 3H), 1.99-2.11 (m, IH), 2.13-2.27 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, IH), 2.50 (s, 3H), 2.99-3.09 (m, IH), 3.11-3.22 (m, IH), 4.22 (dd, IH), 4.27 (t, IH), 4.35 (dd, IH), 6.65-6.73 (m, 2H), 6.91 (dd, IH), 7.24 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.40 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.73 min; MS (ESIneg): m/z = 388 [M-H]" • Beispiel 144
3-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-3-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000314_0001
40.0 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 wurden in 5 ml Dichlormethan mit 33.2 mg (0.12 mmol) 60%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 16.2 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 4 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 4.67 - 4.76 (m, 2 H), 4.62 (t, 1 H), 4.51 (t, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 2.27 - 2.38 (m, 1 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 3): R1 = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+.
Beispiel 145
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(ethylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000314_0002
80.0 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10 wurden in 12 ml Dichlormethan mit 106 mg (0.43 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 45 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 4.66 - 4.76 (m, 2 H), 4.49 - 4.56 (m, 2 H), 3.32 - 3.46 (m, 2 H), 3.02 (q, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.21 - 2.32 (m, 1 H), 1.96 - 2.07 (m, 1 H), 1.19 (t, 3 H).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.87 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+.
Beispiel 146
3-(2,2-Difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol
Figure imgf000315_0001
140 mg (0.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 137 wurden in 24 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 176 mg (0.72 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 43 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-U6): δ = 2.07-2.18 (m, IH), 2.24-2.35 (m, IH), 2.87 (s, 3H), 3.27-3.42 (m, 2H), 4.38 (t, IH), 4.49 (t, IH), 4.71 (s, 2H), 6.94 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.18 (d, IH), 7.26 (d, IH), 7.34-7.46 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.19 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+ .
Beispiel 147
3-(4-Chloφhenyl)-3-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentan-l-ol
Figure imgf000316_0001
2.12 g (5.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 140 wurden in 150 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 2.80 g (11.34 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 15 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 1.76 g (77% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.61 (t, 3H), 1.99-2.11 (m, IH), 2.13-2.27 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 2.99-3.09 (m, IH), 3.11-3.22 (m, IH), 4.28 (t, IH), 4.72 (s, 2H), 6.69-6.77 (m, 2H), 7.02 (dd, IH), 7.24 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.42 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.86 min; MS (ESIneg): m/z = 404 [M-H]" .
Beispiel 148
3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}propan-l-ol - -
Figure imgf000317_0001
40.0 mg (0.11 mmol) der Verbindimg aus Beispiel 132 wurden in 3 ml Dichlormethan bei 0 0C mit 53.5 mg (0.22 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 24.0 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.33 - 7.35 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.95 - 7.03 (m, 2 H), 4.70 - 4.80 (m, 2 H), 4.48 (t, 1 H), 3.30 - 3.44 (m, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.17 - 2.30 (m, 1 H), 1.96 - 2.07 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+.
Beispiel 149
4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000317_0002
Zu 608 mg (1.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 107A in 30 ml DMSO wurden 174 mg (2.67 mmol) Kaliumcyanid und 8.1 mg (0.07 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin gegeben. Man rührte
2 h bei 120 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser vmd gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: AcetonitrilAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 154 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.34 - 7.36 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 4.38 (t, 1 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 2.37 - 2.48 (m, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 1.96 (s, 3 H).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.47 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
Beispiel 150
4-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4- {7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000318_0001
Zu 664 mg (1.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 108A in 29 ml DMSO wurden 176 mg (2.70 mmol) Kaliumcyanid und 8.2 mg (0.07 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man rührte 1 h bei 120 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 460 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 3.89 - 3.97 (m, 2 H), 2.43 - 2.62 (m, 3 H), 2.24 - 2.38 (m, 1 H), 1.95 (s, 3 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+. Beispiel 151
4-(4-Methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000319_0001
Zu 2.08 g (5.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 109A in 112 ml DMSO wurden 671 mg (10.3 mmol) Kaliumcyanid und 31.5 mg (0.26 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man rührte 1 h bei 120 0C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer EQ1LC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.92 g (99% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+Η]+.
Beispiel 152
4-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000319_0002
Zu 1.30 g (2.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel HOA in 27 ml DMSO wurden 0.38 g (5.90 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 3 h bei 80 0C, versetzte die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester und wusch das Gemisch zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung. Die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufini ttel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Es wurden 0.95 g (86% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.28-2.51 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.24-4.30 (m, IH), 6.87 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.24 (dd, IH), 7.34 (d, IH), 7.42 (dt, 2H), 7.47 (t, IH), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.91 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+ .
Beispiel 153
4-(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000320_0001
Zu 1.05 g (2.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel H lA in 21 ml DMSO wurden 0.30 g (4.57 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 3 h bei 80 0C, versetzte die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester und wusch das Gemisch zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung. Die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Es wurden 0.74 g (83% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.40-2.63 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.59-4.66 (m, IH), 6.91 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.26 (d, IH), 7.28-7.37 (m, 3H), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.78 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+ .
Beispiel 154
4-(2,2-Difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril - -
Figure imgf000321_0001
Zu 1.35 g (2.88 mmol) der Verbindung aus Beispiel 112A in 26 ml DMSO wurden 0.37 g (5.76 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 3 h bei 80 0C, versetzte die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester und wusch das Gemisch zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung. Die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Es wurden 0.90 g (78% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.29-2.51 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.24-4.31 (m, IH), 6.87 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.22 (dd, IH), 7.29 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.42 (s, 2H), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.89 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+ .
Beispiel 155
4-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pentanonitril
Figure imgf000321_0002
Zu 118 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 113A in 1.5 ml DMSO wurden 33 mg (0.50 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 4 h bei 80 °C, versetzte die Reaktionslösung mit Wasser und Dichlormethan und trennte die Phasen. Die organische Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden 62 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.68 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.07-2.18 (m, IH), 2.20-2.31 (m, IH), 2.47-2.64 (m, 2H), 3.94 (q, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.90 (t, IH), 7.40 (d, IH), 7.49 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.29 min; MS (ESIneg): m/z = 401 [M-H]" .
Beispiel 156
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentanonitril
Figure imgf000322_0001
Zu 430 mg (0.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel 114A in 8 ml DMSO wurden 128 mg (1.96 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 8 h bei 80 0C, versetzte die Reaktionslösung mit Wasser und Dichlormethan und trennte die Phasen. Die organische Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden 280 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ = 1.64 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.07-2.29 (m, 2H), 2.43-2.59 (m, 2H), 3.93 (q, 2H), 6.69-6.75 (m, 2H), 6.89 (dd, IH), 7.25-7.36 (m, 5H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.46 min; MS (ESIneg): m/z = 367 [M-H]" . Beispiel 157
4-(4-Chlθφhenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}hexanonitril
Figure imgf000323_0001
Zu 775 mg (1.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 115A in 12 ml DMSO wurden 223 mg (3.43 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 12 h bei 80 0C, versetzte die Reaktionslösung mit Wasser und Dichlormethan und trennte die Phasen. Die organische Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden 551 mg (84% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.59 (t, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.96-2.23 (m, 2H), 2.43-2.53 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 6.60 (d, IH), 6.67 (t, IH), 6.87 (d, IH), 7.24-7.33 (m, 4H), 7.40 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.51 min; MS (ESIneg): m/z = 381 [M-H]" .
Beispiel 158
4-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-4- {7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000323_0002
Zu 57 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 116A in 1 ml DMSO wurden 16 mg (0.25 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 16 h bei 80 0C, versetzte die Reaktionslösung mit Wasser und reinigte das Rohprodukt direkt mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden 29 mg (60% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = -0.20- -0.12 (m, 2H), 0.38-0.51 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 2.12-2.34 (m, 2H), 2.49-2.64 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 6.40 (d, IH), 6.65 (t, 2H), 6.86 (d, IH), 7.25 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.47 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.55 min; MS (ESIneg): m/z = 393 [M-H]" .
Beispiel 159
4-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentanonitril
Figure imgf000324_0001
Zu 530 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 117A in 10 ml DMSO wurden 150 mg (2.30 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 16 h bei 80 0C, versetzte die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester und wusch das Gemisch zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung. Die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Es wurden 328 mg (73% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.05-2.25 (m, 2H), 2.36-2.52 (m, 2H), 3.93 (q, 2H), 4.17 (s, 4H), 6.66-6.75 (m, 4H), 6.82 (d, IH), 6.89 (d, IH), 7.29 (d, IH), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.55 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+ . Beispiel 160
4-(4-Chlor-3-fluoφhenyl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000325_0001
300 mg (0.81 mmol) der Verbindung aus Beispiel 152 wurden in 55 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 198 mg (0.81 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung
2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der
Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt
266 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.29-2.56 (m, 7H), 4.18-4.39 (m, 3H), 6.93 (t, IH), 7.01 (d, IH), 7.24 (d, IH), 7.38-7.52 (m, 4H), 11.2 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.31 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+ .
Beispiel 161
4-(4-Chlor-2,6-difluorphenyl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril - -
Figure imgf000326_0001
231 mg (0.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 153 wurden in 40 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 198 mg (0.81 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei 0 0C gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 171 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.40-2.64 (m, 7H), 4.22 (d, IH), 4.35 (d, IH), 4.60-4.67 (m, IH), 6.97 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.32 (d, 3H), 7.43 (s, IH), 11.2 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.25 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+ .
Beispiel 162
4-(2,2-Difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
- 32 -
Figure imgf000327_0001
272 mg (0.68 mmol) der Verbindung aus Beispiel 154 wurden in 46 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 167 mg (0.68 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 236 mg (81% d. Th.) der Titel Verbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27-2.57 (m, 7H), 4.18-4.38 (m, 3H), 6.93 (t, IH), 7.01 (d, IH), 7.22 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.38-7.50 (m, 3H), 11.2 (s, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.44 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+ .
Beispiel 163
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}hexanonitril
Figure imgf000328_0001
120 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 157 wurden in 12 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 77 mg (0.31 mmol) 70%iger /weto-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 120 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.59 (t, 3H), 1.96-2.24 (m, 4H), 2.41-2.58 (m, 5H), 4.16-4.25 (m, IH), 4.36 (d, IH), 6.66 (d, IH), 6.72 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.26 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.48 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.24 min; MS (ESIneg): m/z = 397 [M-H]' .
Beispiel 164
4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000328_0002
67.0 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 149 wurden in 5 ml Dichlormethan bei 0 0C mit 87.5 mg (0.36 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP 18- Säule; Laufinittel: AcetonitrilAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 36.6 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMS(W6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 4.70 - 4.80 (m, 2 H), 4.39 (t, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.36 - 2.48 (m, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.15 - 2.28 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.43 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.
Beispiel 165
4-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000329_0001
348 mg (0.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 150 wurden in 6 ml Dichlormethan bei 0 0C mit 406 mg (1.65 mmol) 70%iger /Meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufinittel: AcetonitrilAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 200 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMS(W6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.69 - 4.78 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.44 - 2.60 (m, 3 H), 2.26 - 2.38 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+. Beispiel 166
4-(4-Methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000330_0001
200 mg (0.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 151 wurden in 10 ml Dichlormethan mit 251 mg (1.02 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab
2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 48.0 mg (22 % d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.06 - 7.11 (m, 3 H), 6.94 (t, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.18 (t, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.35 - 2.48 (m, 3 H), 2.23 - 2.32 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+.
Beispiel 167
4-(4-Chlor-3-fluoφhenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000331_0001
300 mg (0.81 mmol) der Verbindung aus Beispiel 152 wurden in 55 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 198 mg (0.81 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 266 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.29-2.49 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 4.26-4.32 (m, IH), 4.72 (s, 2H), 6.97 (t, IH), 7.12 (d, IH), 7.24 (dd, IH), 7.41-7.52 (m, 4H), 11.2 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.42 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+ .
Beispiel 168
4-(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000331_0002
- 1 -
461 mg (1.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 153 wurden in 80 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 581 mg (2.36 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei 0 0C gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 342 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 2.40-2.64 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 4.61-4.67 (m, IH), 4.73 (s, 2H), 7.01 (t, IH), 7.13 (d, IH), 7.29-7.39 (m, 3H), 7.45 (s, IH), 11.2 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.33 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 440 [MfNH4]* .
Beispiel 169
4-(2,2-Difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000332_0001
544 mg (1.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 154 wurden in 93 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 670 mg (2.72 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 352 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung. - -
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.29-2.49 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.26-4.32 (m, IH), 4.72 (s, 2H), 6.97 (t, IH), 7.12 (d, IH), 7.23 (dd, IH), 7.29 (d, IH), 7.43 (d, IH), 7.45-7.51 (m, 2H), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.34 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 450 [M+NH^f .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1 :1; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Lauftnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):
Enantiomer 169-1:
Rt = 5.86 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];
Enantiomer 169-2:
R, = 6.85 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm].
Beispiel 170
4-{7-[(Methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pentanonitril
Figure imgf000333_0001
45 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 155 wurden in 5 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 55 mg (0.22 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufitnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 43 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.68 (s, 3H), 2.08-2.35 (m, 2H), 2.46-2.63 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 7.07 (dd, IH), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+.
Beispiel 171
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentanonitril
Figure imgf000334_0001
180 mg (0.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 156 wurden in 20 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 241 mg (0.98 mmol) 70%iger jneta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 185 mg (95% d. Th.) der Titel Verbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.64 (s, 3H), 2.06-2.29 (m, 2H), 2.43-2.60 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.77-6.85 (m, 2H), 7.07 (dd, IH), 7.24-7.33 (m, 4H), 7.44 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.40 min; MS (ESIneg): m/z = 399 [M-H]" .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor Poly-(N-methacryloyl-L-leucin-dicyclopropyhnethylamid), 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 4:6; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient): Enantiomer 171-1 :
R, = 4.06 min [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor Poly-(N-methacryloyl-L- leucin-dicyclopropylmethylamid), 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 3:7; Fluss: 1.5 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm];
Ausbeute: 54.0 mg
Enantiomer 171-2:
R, = 4.83 min [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor Poly-(N-methacryloyl-L- leucin-dicyclopropylmethylamid), 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 3:7; Fluss: 1.5 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm].
Ausbeute: 55.0 mg
Beispiel 172
4-(4-Chloφhenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}hexanonitril
Figure imgf000335_0001
380 mg (0.99 mmol) der Verbindung aus Beispiel 157 wurden in 40 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 489 mg (1.99 mmol) 70%iger Tweta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetohitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 377 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.59 (t, 3H), 1.97-2.24 (m, 4H), 2.42-2.56 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 4.72 (q, 2H), 6.70 (d, IH), 6.76 (t, IH), 7.04 (d, IH), 7.26 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.50 (d, IH), 11.2 (s, IH). - -
LC-MS (Methode 4): R, = 1.29 min; MS (ESIneg): m/z = 413 [M-H]" .
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor Poly-(N-methacryloyl-L-isoleucin-3-pentylamid), 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 4:6; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):
Enantiomer 172-1 :
R, = 3.70 min [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor Poly-(N-methacryloyl-L- isoleucin-3-pentylamid), 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 3:7; Fluss: 1.5 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm];
Ausbeute: 102 mg
Enantiomer 172-2:
R1 = 4.86 min [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor Poly-(N-methacryloyl-L- isoleucin-3-pentylamid), 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 3:7; Fluss: 1.5 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm].
Ausbeute: 95 mg
Beispiel 173
4-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}butanonitril
Figure imgf000336_0001
23 mg (0.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 158 wurden in 4 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 29 mg (0.12 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei 0 0C gerührt. Es wurde 1 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 21 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = -0.22- -0.12 (m, 2H), 0.38-0.53 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, IH), 2.12-2.34 (m, 2H), 2.49-2.65 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.72 (q, 2H), 6.51 (d, IH), 6.74 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.24 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.57 (s, IH), 11.2 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.52 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+.
Beispiel 174
4-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}pentanonitril
Figure imgf000337_0001
185 mg (0.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 159 wurden in 32 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 232 mg (0.94 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung
2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der
Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt
128 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.60 (s, 3H), 2.08-2.25 (m, 2H), 2.36-2.53 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.17 (s, 4H), 4.72 (s, 2H), 6.65-6.75 (m, 3H), 6.82 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.06 (d, IH), 7.38 (d, IH), l l.l (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.13 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+.
Beispiel 175
3 -(5-Chlor- 1 -cyclopropyl-2,3 -dihydro- 1 H-inden- 1 -yl)-7-[(methylsulfanyl)methyl]- 1 H-indol
Figure imgf000338_0001
70.0 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 118A und 65.4 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 1.6 ml Dichlormethan bei 0 0C mit 0.03 ml (0.40 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 4 h bei 0 0C gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, gab auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 48.8 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 10.9 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 6.68 - 6.74 (m, 3 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 2.88 - 3.04 (m, 2 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 1.96 (s, 3 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 0.41 - 0.53 (m, 2 H), 0.00 - 0.07 (m, 1 H), -0.24 - -0.17 (m, I H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.49 min; MS (ESIneg): m/z = 366 [M-H]".
Beispiel 176
3-(6-Chlor-l-cyclopropyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol - -
Figure imgf000339_0001
70.0 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 119A und 65.4 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 1.6 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 0.03 ml (0.40 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 4 h bei 0 0C gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, gab auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 52.4 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 10.9 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.68 - 6.76 (m, 3 H), 3.87 - 3.99 (m, 2 H), 2.86 - 3.01 (m, 2 H), 2.50 - 2.59 (m, 1 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H), 1.47 - 1.56 (m, 1 H), 0.43 - 0.56 (m, 2 H), 0.03 - 0.11 (m, 1 H), -0.18 - -0.11 (m, I H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.68 min; MS (ESIneg): m/z = 366 [M-H]".
Beispiel 177
2-(l-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-l-[4-(trifluormethyl)phenyl]ethyl)cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
- 3 -
Figure imgf000340_0001
50.0 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 132A und 69.5 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 2 ml Dichlormethan bei RT mit 0.02 ml (0.24 mmol) Trifluoressigsäure und 43.3 mg (0.20 mmol) Indium(πi)chlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein und reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 9.0 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 2 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 1 H), 6.70 (t, 1 H), 6.67 (t, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 3.88 - 4.00 (m, 2 H), 2.31 - 2.44 (m, 0.5 H), 1.92 - 2.00 (m, 3.5 H), 1.52 - 1.62 (m, 3.5 H), 1.44 - 1.52 (m, 0.5 H), 1.29 - 1.39 (m, 1 H), 1.00 - 1.07 (m, 0.5 H), 0.85 - 0.95 (m, 0.5 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.31 min; MS (ESIneg): m/z = 413 [M-H]".
Beispiel 178
2-[l-(2,4-Difluoφhenyl)-l-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}ethyl]cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000340_0002
- -
200 mg (0.90 mmol) der Verbindung aus Beispiel 133A und 318 mg (1.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 8 ml Dichlormethan bei RT mit 0.08 ml (1.08 mmol) Trifluoressigsäure und 218 mg (0.99 mmol) Indium(III)chlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein und reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 128 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 0.5 H), 7.58 - 7.66 (m, 0.5 H), 7.32 (d, 0.5 H), 7.27 (d, 0.5 H), 7.11 - 7.19 (m, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 1 H), 6.84 - 6.91 (m, 1 H), 6.63 - 6.73 (m, 1 H), 6.54 (d, 0.5 H), 6.46 (d, 0.5 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 2.35 - 2.45 (m, 1 H), 1.97 (s, 1.5 H), 1.96 (s, 1.5 H), 1.65 (s, 1.5 H), 1.60 (s, 1.5 H), 1.38 - 1.50 (m, 1 H), 1.30 - 1.37 (m, 1 H), 0.91 - 0.98 (m, 0.5 H), 0.78 - 0.85 (m, 0.5 H).
LC-MS (Methode 4): R1 = 1.42 min; MS (ESIneg): m/z = 381 [M-H]".
Beispiel 179
2-[ 1 -(4-Chlorphenyl)-l - {5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol-3- yl}ethyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000341_0001
350 mg (1.58 mmol) der Verbindung aus Beispiel 75A und 308 mg (1.58 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA wurden in 9 ml Dichlormethan bei RT mit 367 mg (1.66 mmol) Indium(iπ)chlorid und 0.12 ml (1.58 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 15 min unter Rückfluss erhitzt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 32.5 mg (5% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch. 1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 7.25 - 7.40 (m, 4 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 6.26 (dd, 0.2 H), 6.17 (dd, 0.8 H), 3.87 - 3.99 (m, 2 H), 2.28 - 2.39 (m, 1 H), 1.99 (s, 0.6 H), 1.98 (s, 2.4 H), 1.50 - 1.57 (m, 3.8 H), 1.27 - 1.43 (m, 1.2 H), 0.95 - 1.03 (m, 0.2 H), 0.78 - 0.86 (m, 0.8 H).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.50 min; MS (ESIneg): m/z = 397 [M-H]".
Beispiel 180
3-[l-(4-Chlorphenyl)-l-(2,2-difluorcyclopropyl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-2,3-dihydro-lH- indol
Figure imgf000342_0001
190 mg (0.86 mmol) Indium(iπ)chlorid und 100 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 134A in 1 ml Toluol wurden bei RT mit 76.2 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A, gelöst in 1ml Toluol, versetzt und 2 h bei 80 °C gerührt. Anschließend wurden weitere 1.90 g (8.60 mmol) Indium(iπ)chlorid hinzugegeben und 1 h bei 80 0C gerührt. Man verdünnte mit Toluol, wusch mit Wasser, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 16.0 mg (10% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 3 H), 7.26 - 7.31 (m, 2 H), 6.89 (d, 1 H), 6.64 - 6.75 (m, 2 H), 3.89 - 3.97 (m, 2 H), 2.39 - 2.54 (m, 1 H), 1.98 (s, 3 H), 1.55 - 1.68 (m, 4 H), 1.41 - 1.53 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 5): Rt = 3.06 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-H]".
Beispiel 181
3-(l-Ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000343_0001
400 mg (2.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 135A und 393 mg (2.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A wurden in 12 ml Dichlormethan bei 0 0C mit 515 mg (2.33 mmol) Indium(iπ)chlorid und 0.17 ml (2.22 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 1 h bei RT gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 33 mg (4% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 10.8 (s, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.98 - 7.06 (m, 3 H), 6.87 - 6.95 (m, 2 H), 6.78 (t, 1 H), 3.86 - 3.96 (m, 2 H), 2.88 - 3.03 (m, 2 H), 2.46 - 2.55 (m, 1 H), 2.15 - 2.27 (m, 2 H), 1.98 - 2.10 (m, 1 H), 1.95 (s, 3 H), 0.78 (t, 3 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.62 min; MS (ESIneg): m/z = 338 [M-H]".
Beispiel 182
3- { 1 -Cyclopropyl-1 -[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]ethyl} -7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000343_0002
50.0 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 136A und 35.7 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 4 ml Dichlormethan mit 0.02 ml (0.24 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 10.0 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.0 (s, 1 H), 8.01 (t, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.64 (t, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.64 - 1.73 (m, 1 H), 1.60 (s, 3 H), 0.46 - 0.50 (m, 2 H), 0.16 - 0.25 (m, 2 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.44 min; MS (ESIneg): m/z = 406 [M-H]".
Beispiel 183
3-[ 1 -Cyclopropyl- 1 -(4-methylphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol
Figure imgf000344_0001
885 mg (4.99 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 440 mg (2.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 137A wurden in 44 ml Dichlormethan mit 0.23 ml (3.00 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einrotiert. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 87.4 mg (10% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 10.9 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 2 H), 6.99 - 7.05 (m, 2 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.60 - 6.66 (m, 2 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.97 (s, 3 H), 1.51 - 1.60 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 0.43 - 0.51 (m, 1 H), 0.34 - 0.42 (m, 1 H), 0.14 - 0.21 (m, 1 H), 0.02 - 0.10 (m, I H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.44 min; MS (ESIneg): m/z = 334 [M-H]". Beispiel 184
3-[ 1 -(4-Chlorphenyl)- 1 -cydopropylethyl^-KmethylsulfanyOmethyl]- lH-indol
Figure imgf000345_0001
Zu 541 mg (3.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A in 4 ml Dichlormethan wurden 600 mg (3.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 138A sowie 0.28 ml (3.66 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt und das Rohprodukt anschließend dreimal mittels präparativer ΗPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und einmal mittels Flash-Chromatograhie an Kieselgel (Laufrnittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10/1) gereinigt. Man erhielt 441 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.05-0.15 (m, IH), 0.17-0.25 (m, IH), 0.37-0.54 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.52-1.61 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.92 (q, 2H), 6.60 (d, IH), 6.66 (t, IH), 6.85 (d, IH), 7.26-7.37 (m, 5H), 10.9 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.35 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+.
Beispiel 185
3-{l-Cyclopropyl-l-[4-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000345_0002
- -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 462 mg (2.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 600 mg (2.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 139A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 184. Es wurden 273 mg (27% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.11-0.19 (m, IH), 0.22-0.30 (m, IH), 0.41-0.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.57-1.67 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.93 (q, 2H), 6.58 (d, IH), 6.65 (t, IH), 6.85 (d, IH), 7.40 (d, IH), 7.53 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.35 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+.
Beispiel 186
3-[l-Cyclopropyl-l-(3-fluor-4-methoxyphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000346_0001
Zu 84 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 2.5 ml Dichlormethan wurden 100 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 140A sowie 0.04 ml (0.57 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt und das Rohprodukt anschließend direkt mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 63 mg (361% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.05-0.13 (m, IH), 0.16-0.24 (m, IH), 0.36-0.53 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.51-1.59 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.92 (q, 2H), 6.61-6.70 (m, 2H), 6.85 (dd, IH), 6.98-7.07 (m, 3H), 7.33 (d, IH), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.94 min; MS (ESIneg): m/z = 368 [M-H]".
Beispiel 187
3-[ 1 -( 1 -Benzothiophen-5-yl)- 1 -cyclopropylethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol - -
Figure imgf000347_0001
Zu 487 mg (2.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 4 ml Dichlormethan wurden 600 mg (2.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 141A sowie 0.25 ml (3.30 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt und das Rohprodukt anschließend zweimal mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und einmal mittels Flash-Chromatograhie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10/1) gereinigt. Man erhielt 404 mg (39% d. Th.) der Titel Verbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.08-0.17 (m, IH), 0.21-0.29 (m, IH), 0.39-0.56 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.61-1.71 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.93 (q, 2H), 6.55-6.60 (m, 2H), 6.79-6.85 (m, IH), 7.24 (dd, IH), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.67 (d, IH), 7.79 (d, IH), 7.91 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.76 min; MS (ESIneg): m/z = 376 [M-H]".
Beispiel 188
3-[ 1 -Cyclopropyl- 1 -(2,3-dihydro- 1 ,4-benzodioxin-6-yl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol
Figure imgf000347_0002
Zu 322 mg (1.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 3 ml Dichlormethan wurden 400 mg (1.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 142A sowie 0.17 ml (2.18 mmol) Trifluoressigsäure - - gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt und das Rohprodukt anschließend zweimal mittels präparativer HPLC (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) sowie durch Umkristallisation aus Acetonitril gereinigt. Man erhielt 184 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.03-0.12 (m, IH), 0.16-0.24 (m, IH), 0.33-0.52 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.48-1.57 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.92 (q, 2H), 4.17 (s, 4H), 6.64-6.76 (m, 5H), 6.85 (d, IH), 7.30 (s, IH), 10.9 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.98 min; MS (EIpos): m/z = 379 [M]+.
Beispiel 189
3-[l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-l-cyclopropylethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000348_0001
Zu 516 mg (2.91 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 4 ml Dichlormethan wurden 600 mg (2.91 mmol) der Verbindung aus Beispiel 143A sowie 0.27 ml (3.49 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt und das Rohprodukt anschließend zweimal mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 377 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.05-0.13 (m, IH), 0.17-0.28 (m, IH), 0.34-0.52 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.49-1.59 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.93 (q, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.64-6.87 (m, 6H), 7.31 (d, IH), 10.9 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.91 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+.
Beispiel 190
3-[l-Cyclopropyl-l-(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000349_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 32 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 43 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 144A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 186. Es wurden 38 mg (53% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 0.10-0.18 (m, IH), 0.21-0.30 (m, IH), 0.39-0.55 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.53-1.63 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 3.93 (q, 2H), 6.61-6.71 (m, 2H), 6.86 (d, IH), 7.14 (dd, IH), 7.25 (d, IH), 7.28 (d, IH), 7.35 (d, IH), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.39 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+.
Beispiel 191
3 -[ 1 -(4-Chlorphenyl)- 1 -cyclopropylpropyl] -7-[(methylsulfanyl)methyl] - 1 H-indol
Figure imgf000349_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 84 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 100 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 145A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 186. Es wurden 38 mg (21% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = -0.22- -0.13 (m, 2H), 0.34-0.47 (m, 2H), 0.68 (t, 3H), 1.61- 1.71 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 2.11-2.32 (m, 2H), 3.92 (q, 2H), 6.41 (d, IH), 6.61 (t, IH), 6.83 (d, IH), 7.23-7.31 (m, 4H), 7.37 (d, IH), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.54 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
Beispiel 192
3-[3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)pentan-3-yl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000350_0001
Zu 446 mg (2.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 15 ml Dichlormethan wurden 600 mg (2.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 146A, 585 mg (2.64 mmol) Indium(H[)chlorid sowie 301 mg (2.64 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 80 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung mit Dichlormethan und Kieselgel versetzt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde zweimal mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und zweimal mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 208 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.59 (t, 6H), 1.97 (s, 3H), 2.11-2.26 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 6.62-6.68 (m, 2H), 6.84 (dd, IH), 7.13 (dd, IH), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.55 (t, IH), 10.9 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 5.49 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+.
Beispiel 193
3-(5,7-Difluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000351_0001
Zu 500 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 20 ml Dichlormethan wurden 565 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 171A sowie 0.26 ml (3.39 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt anschließend mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) sowie darauffolgender Flash-Chromatograhie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt 632 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.82-1.93 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 2.36-2.46 (m, IH), 3.92 (q, 2H), 4.09-4.23 (m, 2H), 6.52-6.60 (m, IH), 6.63-6.68 (m, IH), 6.76 (t, IH), 6.84 (d, IH), 6.90 (d, IH), 7.07 (d, IH), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.32 min; MS (ESIneg): m/z = 358 [M-H]".
Beispiel 194
3-(4-Cyclopropyl-5,7-difluor-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000351_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 450 mg (2.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 574 mg (2.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 172A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 193. Es wurden 80 mg (8% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.09-0.18 (m, IH), 0.44-0.59 (m, 2H), 0.68-0.78 (m, IH), 1.65-1.75 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 2.13-2.23 (m, IH), 3.93 (q, 2H), 3.96-4.06 (m, IH), 4.28-4.36 (m, IH), 6.53-6.64 (m, 2H), 6.81 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.04 (d, IH), 7.09 (d, IH), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.36 min; MS (ESIneg): m/z = 384 [M-H]".
Beispiel 195
2-[l-(2,4-Difluorphenyl)-l-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3- yl} ethyljcyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000352_0001
250 mg (1.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA und 437 mg (2.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 133A wurden in 44 ml Dichlormethan mit 273 mg (1.23 mmol) Indium(III)chlorid und 0.1 ml (1.34 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einrotiert. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 313 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.68 - 7.76 (m, 0.6 H), 7.59 - 7.67 (m, 0.4 H), 7.41 (d, 0.6 H), 7.35 (d, 0.4 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 6.75 - 6.82 (m, 1 H), 6.19 (d, 0.4 H), 6.08 (d, 0.6 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 1.98 (s, 1.2 H), 1.97 (s, 1.8 H), 1.63 (s, 1.8 H), 1.57 (s, 1.2 H), 1.39 - 1.51 (m, 1 H), 1.31 - 1.38 (m, 1 H), 0.93 - 1.01 (m, 0.4 H), 0.75 - 0.82 (m, 0.6 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.42 min; MS (ESIneg): m/z = 399 [M-H]".
Beispiel 196
3-[l-(4-Chlorphenyl)-l-cyclopropylethyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000353_0001
131 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 184 wurden in 25 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 91 mg (0.37 mmol) 70%iger meto-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 113 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.05-0.14 (m, IH), 0.17-0.26 (m, IH), 0.38-0.55 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.52-1.62 (m, IH), 2.55 (d, 3H), 4.21 (t, IH), 4.35 (t, IH), 6.65-6.74 (m, 2H), 6.92 (d, IH), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.43 (s, IH), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.77 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.
Beispiel 197
3- { 1 -Cyclopropyl-1 -[4-(trifluormethyl)phenyl]ethyl} -7-[(methylsulfinyl)methyl]- lH-indol
- -
Figure imgf000354_0001
Die Herstellung der Titel Verbindung erfolgte ausgehend von 76 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 185 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 196. Es wurden 42 mg (53% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.10-0.19 (m, IH), 0.22-0.31 (m, IH), 0.41-0.58 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.57-1.68 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 4.22 (t, IH), 4.36 (dd, IH), 6.64 (d, IH), 6.71 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.47 (s, IH), 7.53 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.79 min; MS (ESIneg): m/z = 404 [M-H]".
Beispiel 198
3-[l-(4-Chloφhenyl)-l-cyclopropylpropyl]-7-[(methylsulfϊnyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000354_0002
Die Herstellung der Titel Verbindung erfolgte ausgehend von 58 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 191 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 196. Es wurden 50 mg (82% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten. - 54 -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = -0.23- -0.13 (m, 2H), 0.35-0.47 (m, 2H), 0.69 (t, 3H), 1.62- 1.71 (m, IH), 2.11-2.34 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 4.20 (t, IH), 4.34 (dd, IH), 6.47 (dd, IH), 6.67 (d, IH), 6.89 (d, IH), 7.23-7.31 (m, 4H), 7.45 (d, IH), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.94 min; MS (ESIneg): m/z = 384 [M-H]".
Beispiel 199
3-(5,7-Difluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000355_0001
75 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 193 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 51 mg (0.21 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.81-1.93 (m, 4H), 2.36-2.46 (m, IH), 2.54 (s, 3H), 4.10-4.26 (m, 3H), 4.35 (dd, IH), 6.51-6.59 (m, IH), 6.63-6.69 (m, IH), 6.82 (t, IH), 6.88 (d, IH), 6.96 (dd, IH), 7.16 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.08 min; MS (ESIneg): m/z = 374 [M-H]". Beispiel 200
3-[5-Chlor-l-cyclopropyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000356_0001
46.6 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 175 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 0C mit 64.0 mg (0.26 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 18 mg (35.5% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 2 H), 7.03 - 7.09 (m, 2 H), 6.78 - 6.84 (m, 2 H), 6.71 (d, 1 H), 4.68 - 4.77 (m, 2 H), 2.92 - 3.08 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.51 - 2.60 (m, 1 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 1.47 - 1.56 (m, 1 H), 0.42 - 0.54 (m, 2 H), 0.00 - 0.07 (m, 1 H), - 0.24 - -0.17 (m, I H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.49 min; MS (ESIneg): m/z = 398 [M-Hf.
Beispiel 201
3-(6-Chlor-l-cyclopropyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000356_0002
46.6 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 176 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 °C mit 64.0 mg (0.26 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 24.0 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSCwZ6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.79 - 6.85 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 4.68 - 4.79 (m, 2 H), 2.91 - 3.01 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.51 - 2.60 (m, 1 H), 2.07 - 2.15 (m, 1 H), 1.48 - 1.57 (m, 1 H), 0.44 - 0.58 (m, 2 H), 0.03 - 0.10 (m, I H), -0.18 - -0.10 (m, I H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.27 min; MS (ESIneg): m/z = 398 [M-H]".
Beispiel 202
2-( 1 - { 7-[(Methylsulfonyl)methyl] - 1 H-indol-3 -yl } - 1 -[4-(trifluormethyl)phenyl] ethyl)cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000357_0001
7.0 mg (0.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 177 wurden in 1 ml Dichlormethan bei 0 0C mit 8.5 mg (0.04 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 1 h bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 4.8 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 7.47 - 7.56 (m, 3 H), 7.06 (t, 1 H), 6.74 - 6.83 (m, 1 H), 6.70 (d, 0.5 H), 6.62 (d, 0.5 H), 4.68 - 4.79 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 2.34 - 2.45 (m, 1 H), 1.55 - 1.65 (m, 3.5 H), 1.43 - 1.50 (m, 0.5 H), 1.29 - 1.40 (m, 1 H), 1.00 - 1.07 (m, 0.5 H), 0.80 - 0.95 (m, 0.5 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 445 [M-H]". - -
Beispiel 203
2-[ 1 -(2,4-Difluoφhenyl)-l - {7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl} ethyl]cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000358_0001
100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 178 wurden in 6 ml Dichlormethan bei 0 0C mit 135 mg (0.55 mmol) 70%iger weto-Chlorperbenzoesäure versetzt und 1 h bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 80.5 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 0.5 H), 7.58 - 7.66 (m, 0.5 H), 7.40 (d, 0.5 H), 7.36 (d, 0.5 H), 7.12 - 7.19 (m, 2 H), 7.01 - 7.10 (m, 1 H), 6.73 - 6.82 (m, 1 H), 6.66 (d, 0.5 H), 6.58 (d, 0.5 H), 4.66 - 4.77 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 1.64 (s, 1.5 H), 1.61 (s, 1.5 H), 1.45 - 1.52 (m, 0.5 H), 1.38 - 1.44 (m, 0.5 H), 1.31 - 1.38 (m, 1 H), 0.91 - 0.99 (m, 0.5 H), 0.79 - 0.87 (m, 0.5 H).
LC-MS (Methode 9) : R, = 1.06 min; MS (ESIneg) : m/z = 413 [M-H]'.
In einem analog durchgeführten Ansatz erhielt man weitere 25.0 mg der Titelverbindung als Diastereomerengemisch, die man mit der ersten Fraktion vereinigte.
Durch präparative HPLC an chiralen Phasen [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/(Isopropanol/Methanol (1:1)) 75:25; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Diastereomere und Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) : - -
Enantiomer 203-1 :
R, = 14.37 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isopropanol/Methanol (l:l)/Isohexan 25:75; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion:
230 nm],
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6) δ = 11.2 (s, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 2 H), 6.76 (t, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.66 - 4.76 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.36 - 2.44 (m, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.49 (dt, 1 H), 1.34 (dt, 1 H), 0.79 - 0.87 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.04 min; MS (ESIneg): m/z = 413 [M-H]".
Ausbeute: 18.0 mg
Beispiel 204
2-[l-(4-Chlorphenyl)-l-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}ethyl]cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000359_0001
200 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 179 wurden in 6 ml Dichlormethan bei 0 0C mit 247 mg (1.00 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 110 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.24 - 7.40 (m, 4 H), 6.91 - 6.99 (m, 1 H), 6.40 (dd, 0.5 H), 6.31 (dd, 0.5 H), 4.70 - 4.81 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 2.29 - 2.40 (m, 1 H), 1.51 - 1.60 (m, 3.5 H), 1.27 - 1.43 (m, 1.5 H), 0.95 - 1.03 (m, 0.5 H), 0.80 - 0.87 (m, 0.5 H).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.47 min; MS (ESIneg): m/z = 429 [M-H]". Beispiel 205
3-[ 1 -(4-Chloφhenyl)- 1 -(2,2-difluorcyclopropyl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-2,3-dihydro- 1 H- indol
Figure imgf000360_0001
12.0 mg (0.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 180 wurden in 1 ml Dichlormethan mit 15.1 mg (0.06 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 2 h bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 6.0 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 6.76 - 6.84 (m, 2 H), 4.69 - 4.68 (m, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 2.21 - 2.27 (m, 0.5 H), 2.09 - 2.16 (m, 0.5 H), 1.56 - 1.69 (m, 3.5 H), 1.43 - 1.55 (m, 1 H), 1.32 - 1.38 (m, 0.5 H).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.52 min; MS (ESIneg): m/z = 422 [M-H]".
Beispiel 206
3-(l-Ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol - 3 -
Figure imgf000361_0001
27.0 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 181 wurden in 2 ml Dichlormethan mit 27.5 mg (0.16 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 3.6 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ = 10.9 (s, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 4 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 2 H), 4.65 - 4.76 (m, 2 H), 2.91 - 3.02 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.47 - 2.55 (m, 1 H), 2.15 - 2.28 (m, 2 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 0.79 (t, 3 H).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.67 min; MS (ESIneg): m/z = 370 [M-H]".
Beispiel 207
3-{l-Cyclopropyl-l-[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000361_0002
26.0 mg (0.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 182 wurden in 2 ml Dichlormethan mit 32.3 mg (0.13 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man - - engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 16 mg (57 % d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ = 11.1 (s, 1 H), 8.01 (t, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.74 (t, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 1.65 - 1.75 (m, 1 H), 1.60 (s, 3 H), 0.47 - 0.57 (m, 2 H), 0.16 - 0.26 (m, 2 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.27 min; MS (ESIneg): m/z = 438 [M-H]".
Beispiel 208
3-[l-Cyclopropyl-l-(4-methylphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000362_0001
100 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 183 wurden in 2 ml Dichlormethan mit 151 mg (0.61 mmol) 70%iger meto-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 52.9 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSCwZ6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 2 H), 6.97 - 7.06 (m, 3 H), 6.70 - 6.74 (m, 2 H), 4.66 - 4.77 (s, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.50 - 1.60 (m, 1 H), 1.50 (s, 3 H), 0.44 - 0.52 (m, 1 H), 0.35 - 0.43 (m, 1 H), 0.14 - 0.22 (m, 1 H), 0.02 - 0.10 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.23 min; MS (ESIneg): m/z = 366 [M-H]". - 3 -
Beispiel 209
3-[ 1 -(4-Chlorphenyl)- 1 -cyclopropylethylJ^-KmethylsulfonyOmethyl]- lH-indol
Figure imgf000363_0001
261 mg (0.74 mmol) der Verbindung aus Beispiel 184 wurden in 50 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 361 mg (1.47 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung
2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der
Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt
214 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Q6): δ = 0.05-0.14 (m, IH), 0.17-0.26 (m, IH), 0.38-0.55 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.52-1.62 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.72 (q, 2H), 6.69-6.79 (m, 2H), 7.03 (d, IH), 7.26- 7.33 (m, 4H), 7.44 (d, IH), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.85 min; MS (ESIneg): m/z = 386 [M-H]".
Beispiel 210
3-{l-Cyclopropyl-l-[4-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol - -
Figure imgf000364_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 153 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 185 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 209. Es wurden 63 mg (38% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.10-0.19 (m, IH), 0.22-0.31 (m, IH), 0.41-0.58 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.58-1.68 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.73 (q, 2H), 6.69 (d, IH), 6.75 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.52 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.88 min; MS (ESIneg): m/z = 420 [M-H]-.
Beispiel 211
3-[ 1 -Cyclopropyl-1 -(3-fluor-4-methoxyphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]- lH-indol
Figure imgf000364_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 282 mg (0.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 186 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 209. Es wurden 215 mg (70% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.05-0.13 (m, IH), 0.16-0.25 (m, IH), 0.37-0.54 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.51-1.60 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.72 (q, 2H), 6.73-6.80 (m, 2H), 6.99- 7.07 (m, 4H), 7.42 (d, IH), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.58 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 419 [M-NH4]".
Beispiel 212
3-[ 1 -( 1 -Benzothiophen-5-yl)- 1 -cyclopropylethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]- lH-indol
Figure imgf000365_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 237 mg (0.63 mmol) der Verbindung aus Beispiel 187 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 209. Es wurden 144 mg (56% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.08-0.17 (m, IH), 0.21-0.29 (m, IH), 0.40-0.58 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.62-1.71 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.73 (q, 2H), 6.64-6.72 (m, 2H), 7.00 (dd, IH), 7.23 (dd, IH), 7.40 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.68 (d, IH), 7.79 (d, IH), 7.91 (d, IH), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.80 min; MS (ESIne): m/z = 408 [M-H]".
Beispiel 213
3-[l-Cyclopropyl-l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000366_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 94 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 188 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 209. Es wurden 56 mg (55% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.03-0.12 (m, IH), 0.16-0.25 (m, IH), 0.33-0.43 (m, IH), 0.43-0.53 (m, IH), 1.45 (s, 3H), 1.48-1.58 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.17 (s, 4H), 4.72 (q, 2H), 6.67- 6.84 (m, 5H), 7.02 (d, IH), 7.39 (s, IH), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.51 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 429 [M-NH4]".
Beispiel 214
3-[l-(l ,3 -Benzodioxol-5 -yl)- 1 -cyclopropylethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl] - 1 H-indol
Figure imgf000366_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 214 mg (0.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 189 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 209. Es wurden 162 mg (69% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.05-0.14 (m, IH), 0.17-0.26 (m, IH), 0.35-0.54 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.50-1.59 (m, IH), 2.90 (s, 3H), 4.72 (q, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.72-6.84 (m, 5H), 7.03 (dd, IH), 7.40 (d, IH), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.48 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+.
Beispiel 215
3-[l-Cyclopropyl-l-(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000367_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 33 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 190 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 209. Es wurden 27 mg (76% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.10-0.19 (m, IH), 0.22-0.31 (m, IH), 0.40-0.57 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.54-1.64 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.73-6.81 (m, 2H), 7.04 (dd, IH), 7.12 (dd, IH), 7.25 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.45 (d, IH), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.91 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+.
Beispiel 216
3-[l-(4-Chloφhenyl)-l-cyclopropylpropyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol - -
Figure imgf000368_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 116 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 191 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 209. Es wurden 98 mg (78% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = -0.23- -0.13 (m, 2H), 0.35-0.48 (m, 2H), 0.68 (t, 3H), 1.62- 1.72 (m, IH), 2.11-2.34 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.52 (d, IH), 6.71 (t, IH), 7.00 (d, IH), 7.25 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.47 (s, IH), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.02 min; MS (ESIneg): m/z = 400 [M-H]".
Beispiel 217
3-[3-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)pentan-3-yl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000368_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 162 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 192 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 209. Es wurden 164 mg (93% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.59 (t, 6H), 2.11-2.27 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.02 (t, IH), 7.14 (dd, IH), 7.28 (dd, IH), 7.34 (d, IH), 7.56 (d, IH), 11.0 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.00 min; MS (ESIneg): m/z = 406 [M-H]".
Beispiel 218
3-(5,7-Difluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000369_0001
510 mg (1.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 193 wurden in 50 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 700 mg (2.84 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 5 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung gegen gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel am Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 386 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.83-1.93 (m, 4H), 2.36-2.46 (m, IH), 2.90 (s, 3H), 4.10-4.24 (m, 2H), 4.72 (q, 2H), 6.51-6.59 (m, IH), 6.63-6.69 (m, IH), 6.86 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.07 (d, IH), 7.18 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-H]".
Beispiel 219
3-(4-Cyclopropyl-5,7-difluor-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol - 3 -
Figure imgf000370_0001
65 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 194 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 83 mg (0.34 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 48 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.09-0.19 (m, IH), 0.45-0.57 (m, 2H), 0.68-0.79 (m, IH), 1.65-1.78 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, IH), 2.90 (s, 3H), 3.98-4.07 (m, IH), 4.29-4.39 (m, IH), 4.74 (s, 2H), 6.51-6.66 (m, 2H), 6.90 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.13-7.21 (m, 2H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.17 min; MS (ESIneg): m/z = 416 [M-H]".
Beispiel 220
2-[ 1 -(2,4-Difluorphenyl)-l - {5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl} ethyl]cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000370_0002
50.0 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 195 wurden in 5 ml Dichlormethan mit 63.1 mg (0.26 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 40.1 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.68 - 7.76 (m, 0.6 H), 7.59 - 7.67 (m, 0.4 H), 7.50 (d, 0.6 H), 7.45 (d, 0.4 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 1 H), 6.90 - 6.98 (m, 1 H), 6.32 (d, 0.4 H), 6.23 (d, 0.6 H), 4.69 - 4.79 (m, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 2.38 - 2.47 (m, 1 H), 1.62 (s, 1.8 H), 1.58 (s, 1.2 H), 1.47 - 1.53 (m, 0.6 H), 1.40 - 1.46 (m, 0.4 H), 1.32 - 1.39 (m, 1 H), 0.94 - 1.02 (m, 0.4 H), 0.76 - 0.85 (m, 0.6 H).
LC-MS (Methode 9): R. = 1.17 min; MS (ESIneg): m/z = 431 [M-H]".
Beispiel 221
3-[Cyclopropyl(2,4-dichloφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000371_0001
500 mg (2.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 147A und 408 mg (2.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 32 ml Dichlormethan mit 0.2 ml (2.76 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 30 min bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 342 mg (35% d. Th.) der Titel Verbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 3.87 - 3.97 (m, 3 H), 1.94 (s, 3 H), 1.48 - 1.58 (m, 1 H), 0.64 - 0.73 (m, 1 H), 0.45 - 0.53 (m, 1 H), 0.22 - 0.35 (m, 2 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.60 min; MS (ESIneg): m/z = 374 [M-H]". - -
Beispiel 222
3-{Cyclopropyl[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000372_0001
1.68 g (7.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 148A und 1.27 g (7.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 80 ml Dichlormethan mit 0.66 ml (8.61 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 2 h bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester 98/2) und präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 80.0 mg (3% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 3.88 - 3.97 (m, 2 H), 3.78 (d, 1 H), 1.95 (s, 3 H), 1.55 - 1.66 (m, 1 H), 0.65 - 0.74 (m, 1 H), 0.48 - 0.57 (m, 1 H), 0.31 - 0.38 (m, 1 H), 0.21 - 0.28 (m, I H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.43 min; MS (ESIneg): m/z = 392 [M-H]".
Beispiel 223
3-{Cyclopropyl[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol - -
Figure imgf000373_0001
1.77 g (8.19 mmol) der Verbindimg aus Beispiel 149A und 1.45 g (8.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 91 ml Dichlormethan mit 0.76 ml (9.82 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 2 h bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufinittel: Toluol/Essigsäureethylester 98/2) und präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 890 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(Z6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H), 7.52 - 7.57 (m, 2 H), 7.43 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.79 (t, 1 H), 3.89 - 3.97 (m, 2 H), 3.50 (d, 1 H), 1.95 (s, 3 H), 1.45 - 1.58 (m, 1 H), 0.62 - 0.71 (m, 1 H), 0.49 - 0.57 (m, 1 H), 0.24 - 0.36 (m, 2 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.62 min; MS (ESIneg): m/z = 374 [M-H]".
Beispiel 224
3-{[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl](cyclopropyl)methyl}-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000373_0002
- -
7.07 g (28.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 150A und 5.00 g (28.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 620 ml Dichlormethan mit 2.6 ml (33.8 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 2 h bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester 98/2) und präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 960 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 3.88 - 3.98 (m, 2 H), 3.52 (d, 1 H), 1.95 (s, 3 H), 1.49 - 1.61 (m, 1 H), 0.62 - 0.71 (m, 1 H), 0.49 - 0.59 (m, 1 H), 0.24 - 0.39 (m, 2 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.45 min; MS (ESIneg): m/z = 408 [M-H]".
Beispiel 225
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000374_0001
256 mg (1.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 290 mg (1.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 151A wurden in 20 ml Dichlormethan mit 0.13 ml (1.73 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 2 h bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 273 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSCwZ6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 3 H), 7.19 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 3.69 (d, 1 H), 1.95 (s, 3 H), 1.49 - 1.61 (m, 1 H), 0.62 - 0.72 (m, 1 H), 0.46 - 0.55 (m, 1 H), 0.27 - 0.35 (m, 1 H), 0.18 - 0.26 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.45 min; MS (ESIneg): m/z = 358 [M-H]". Beispiel 226
3-[Cyclopropyl(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000375_0001
Zu 200 mg (1.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A in 13 ml Dichlormethan wurden 188 mg (1.13 mmol) Cyclopropyl(4-fluorphenyl)methanol sowie 0.10 ml (1.35 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 min bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt anschließend mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 267 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.19-0.33 (m, 2H), 0.46-0.56 (m, IH), 0.58-0.67 (m, IH), 1.41-1.52 (m, IH), 1.95 (s, 3H), 3.40 (d, IH), 3.92 (s, 2H), 6.78 (t, IH), 6.89 (d, IH), 7.02-7.09 (m, 3H), 7.30-7.39 (m, 3H), 11.0 (s, IH).
GC-MS (Methode 7): R, = 9.72 min; MS (EIpos): m/z = 325 [M]+.
Beispiel 227
3-[(4-Chloφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000375_0002
Zu 500 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A in 20 ml Dichlormethan wurden 515 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 153A sowie 0.26 ml (3.39 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt anschließend mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 500 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.20-0.33 (m, 2H), 0.46-0.56 (m, IH), 0.59-0.68 (m, IH), 1.41-1.53 (m, IH), 1.95 (s, 3H), 3.40 (d, IH), 3.92 (s, 2H), 6.78 (t, IH), 6.89 (d, IH), 7.05 (d, IH), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.38 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.61 min; MS (ESIneg): m/z = 340 [M-H]".
Beispiel 228
3-[Cyclopropyl(2,4-difluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000376_0001
Die Herstellung der Titel Verbindung erfolgte ausgehend von 300 mg (1.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A und 312 mg (1.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 154A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 227. Es wurden 170 mg (29% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.17-0.34 (m, 2H), 0.46-0.55 (m, IH), 0.62-0.71 (m, IH), 1.49-1.61 (m, IH), 1.95 (s, 3H), 3.68 (d, IH), 3;92 (s, 2H), 6.81 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.08 (d, IH), 7.14 (dt, IH), 7.35-7.45 (m, 2H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.56 min; MS (ESIneg): m/z = 342 [M-H]".
Beispiel 229
3-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol - 7 -
Figure imgf000377_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 566 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 155A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 227. Es wurden 394 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.22-0.34 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, IH), 0.63-0.72 (m, IH), 1.47-1.58 (m, IH), 1.95 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 3H), 6.81 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.07 (d, IH), 7.12 (dt, IH), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.47 (dd, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): Rt = 1.42 min; MS (ESIneg): m/z = 358 [M-H]".
Beispiel 230
3-[(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000377_0002
Zu 500 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 20 ml Dichlormethan wurden 617 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 156A sowie 0.26 ml (3.39 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt anschließend mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 155 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung. - 77 -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 0.12-0.21 (m, IH), 0.34-0.43 (m, IH), 0.48-0.57 (m, IH), 0.70-0.80 (m, IH), 1.71-1.84 (m, IH), 1.94 (s, 3H), 3.61 (d, IH), 3.92 (s, 2H), 6.84 (t, IH), 6.92 (d, IH), 7.06 (d, IH), 7.30 (d, 2H), 7.39 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.66 min; MS (ESIneg): m/z = 376 [M-H]".
Beispiel 231
3-[Cyclopropyl(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000378_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 644 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 157A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 227. Abweichend wurden 45 min bei RT gerührt. Es wurden 661 mg (60% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 0.21-0.35 (m, 2H), 0.46-0.56 (m, IH), 0.60-0.69 (m, IH), 1.45-1.56 (m, IH), 1.95 (s, 3H), 3.42 (d, IH), 3.92 (s, 2H), 6.80 (t, IH), 6.90 (d, IH), 7.10 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.26 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.42 (d, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.63 min; MS (ESIneg): m/z = 386 [M-H]".
Beispiel 232
3-[(2-Chlor-4-fluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol - -
Figure imgf000379_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 200 mg (1.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 IA und 206 mg (1.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 156A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 227. Es wurden 247 mg (64% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.19-0.37 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, IH), 0.63-0.72 (m, IH), 1.48-1.59 (m, IH), 1.96 (s, 3H), 3.68 (d, IH), 3.92 (s, 2H), 6.76 (dd, IH), 6.82 (dd, IH), 7.15 (dt, IH), 7.39 (dt, IH), 7.42 (d, IH), 7.51 (dd, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.41 min; MS (ESIneg): m/z = 376 [M-H]".
Beispiel 233
3-[(2-Chlor-4-fluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol
Figure imgf000379_0002
Zu 500 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A in 4 ml Dichlormethan wurden 514 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 156A sowie 0.24 ml (3.07 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt und das Rohprodukt anschließend dreimal mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und einmal mittels Flash-Chromatograhie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10/1) gereinigt. Man erhielt 404 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 0.21-0.35 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, IH), 0.64-0.74 (m, IH), 1.46-1.57 (m, IH), 1.99 (s, 3H), 3.91 (d, IH), 3.95 (s, 2H), 6.75 (dd, IH), 7.02 (dd, IH), 7.14 (dt, IH), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.46 (dd, IH), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R1 = 5.15 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+.
Beispiel 234
3-[(4-Chloφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000380_0001
Die Herstellung der Titel Verbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 468 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 153 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 233. Es wurden 411 mg (44% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.20-0.32 (m, 2H), 0.46-0.55 (m, IH), 0.60-0.68 (m, IH), 1.40-1.50 (m, IH), 1.99 (s, 3H), 3.39 (d, IH), 3.96 (s, 2H), 6.71 (dd, IH), 7.01 (dd, IH), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.41 (d, IH), 11.1 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 5.09 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.
Beispiel 235
3-[(4-Chlθφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000381_0001
100 mg (0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 227 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 72 mg (0.29 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 135 mg der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.20-0.34 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.59-0.68 (m, IH), 1.41-1.52 (m, IH), 2.47-2.53 (s, 3H), 3.41 (d, IH), 4.23 (dd, IH), 4.35 (dd, IH), 6.84 (t, IH), 6.97 (d, IH), 7.12 (d, IH), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.45 (s, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 356 [M-H]". Beispiel 236
3-[Cyclopropyl(2,4-difluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000381_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 50 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 228 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 235. Es wurden 43 mg (82% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.18-0.36 (m, 2H), 0.46-0.56 (m, IH), 0.62-0.72 (m, IH), 1.49-1.61 (m, IH), 2.52 (s, 3H), 3.69 (d, IH), 4.23 (dd, IH), 4.35 (dd, IH), 6.87 (t, IH), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R1 = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 358 [M-HV\ Beispiel 237
3-[(2-Chlor-4-fluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000382_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 65 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 229 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 235. Es wurden 68 mg (100% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.22-0.35 (m, 2H), 0.44-0.54 (m, IH), 0.63-0.73 (m, IH), 1.47-1.58 (m, IH), 2.52 (s, 3H), 3.95 (d, IH), 4.22 (dd, IH), 4.35 (t, IH), 6.87 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.36-7.49 (m, 3H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.19 min; MS (ESIneg): m/z = 374 [M-Hf. Beispiel 238
3-[(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol - -
Figure imgf000383_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 150 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 230 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 235. Es wurden 75 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.12-0.22 (m, IH), 0.35-0.44 (m, IH), 0.48-0.57 (m, IH), 0.70-0.80 (m, IH), 1.71-1.83 (m, IH), 2.51 (s, 3H), 3.62 (d, IH), 4.23 (dd, IH), 4.35 (t, IH), 6.90 (t, IH), 6.99 (d, IH), 7.13 (d, IH), 7.30 (d, 2H), 7.47 (s, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): Rt = 1.21 min; MS (ESIneg): m/z = 392 [M-H]".
Beispiel 239
3-[Cyclopropyl(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000383_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 231 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 235. Es wurden 92 mg (88% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.21-0.36 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.60-0.69 (m, IH), 1.45-1.55 (m, IH), 2.53 (s, 3H), 3.44 (d, IH), 4.23 (dd, IH), 4.35 (t, IH), 6.85 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.17 (t, 2H), 7.26 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.48 (s, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.19 min; MS (ESIneg): m/z = 402 [M-H]".
Beispiel 240
3-[(4-Chloφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-6-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000384_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 119 mg (0.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 234 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 196. Abweichend wurde 2 h bei 0 0C gerührt und anschließend auf RT aufgewärmt. Es wurden 92 mg (74% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.21-0.33 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.59-0.68 (m, IH), 1.39-1.50 (m, IH), 2.58 (d, 3H), 3.40 (d, IH), 4.27-4.37 (m, 2H), 6.77 (dd, IH), 7.06-7.12 (m, IH), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.44-7.47 (m, IH), 11.2 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.61 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+.
Beispiel 241
3-[(2-Chlor-4-fluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-6-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000385_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 115 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 233 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 196. Abweichend wurde 2 h bei 0 0C gerührt und anschließend auf RT aufgewärmt. Es wurden 85 mg (71% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.21-0.36 (m, 2H), 0.44-0.54 (m, IH), 0.63-0.73 (m, IH), 1.46-1.57 (m, IH), 2.58 (d, 3H), 3.92 (d, IH), 4.27-4.37 (m, 2H), 6.81 (dd, IH), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.37-7.49 (m, 3H), 11.2 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.67 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+.
Beispiel 242
3-[Cyclopropyl(2,4-dichlorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000385_0002
290 mg (0.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 221 wurden in 43 ml Dichlormethan mit 361 mg
(1.46 mmol) 70%iger /neto-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Aceto- - 3 5 - nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 205 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-ISfMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.95 (d, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 0.65 - 0.73 (m, 1 H), 0.45 - 0.54 (m, 1 H), 0.22 - 0.37 (m, 2 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.37 min; MS (ESIneg): m/z = 406 [M-H]".
Beispiel 243
3-{Cyclopropyl[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000386_0001
45.0 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 222 wurden in 15 ml Dichlormethan mit 53.6 mg (0.22 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 22.0 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMS(W6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.22 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.79 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 1.55 - 1.67 (m, 1 H), 0.65 - 0.74 (m, 1 H), 0.49 - 0.58 (m, 1 H), 0.32 - 0.40 (m, 1 H), 0.21 - 0.29 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.44 min; MS (ESIneg): m/z = 424 [M-H]".
Beispiel 244
3-{Cyclopropyl[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000387_0001
187 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 223 wurden in 50 ml Dichlormethan mit 233 mg (0.95 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 112 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-έfc): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 2 H), 7.52 - 7.57 (m, 2 H), 7.51 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.52 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 0.63 - 0.71 (m, 1 H), 0.49 - 0.57 (m, 1 H), 0.25 - 0.37 (m, 2 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.41 min; MS (ESIneg): m/z = 406 [M-H]".
Beispiel 245
3-{[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl](cyclopropyl)methyl}-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000387_0002
- -
54.1 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 224 wurden in 15 ml Dichlormethan mit 61.8 mg (0.25 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 40.0 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 4.03 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 1.53 - 1.64 (m, 1 H), 0.67 - 0.76 (m, 1 H), 0.47 - 0.56 (m, 1 H), 0.33 - 0.41 (m, 1 H), 0.25 - 0.33 (m, I H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.29 min; MS (ESIneg): m/z = 440 [M-H]".
Beispiel 246
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000388_0001
192 mg (0.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel 225 wurden in 30 ml Dichlormethan mit 250 mg (1.01 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 123 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 7.09 (d, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.71 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 1.50 - 1.61 (m, 1 H), 0.63 - 0.73 (m, 1 H), 0.47 - 0.56 (m, 1 H), 0.28 - 0.36 (m, 1 H), 0.18 - 0.27 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.30 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-H]". - -
Beispiel 247
3-[(2-Chlor-4-methylphenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000389_0001
132 mg (0.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A und 100 mg (0.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 152A wurden in 5 ml Dichlormethan mit 135 mg (0.61 mmol) Indium(III)chlorid und 0.07 ml (0.92 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 29.0 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.90 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.92 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 0.63 - 0.73 (m, 1 H), 0.43 - 0.51 (m, 1 H), 0.23 - 0.34 (m, 2 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.43 min; MS (ESIneg): m/z = 386 [M-H]".
Beispiel 248
3-[Cyclopropyl(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
- -
Figure imgf000390_0001
160 mg (0.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 226 wurden in 33 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 242 mg (0.49 mmol) 70%iger Tweta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung
2 h bei 0 0C gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufimittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 118 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.21-0.33 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.59-0.68 (m, IH), 1.42-1.53 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 3.42 (d, IH), 4.72 (q, 2H), 6.87 (t, IH), 7.02-7.10 (m, 2H), 7.17 (d, IH), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.45 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 356 [M-H]".
Beispiel 249
3 -[(4-Chloφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000390_0002
350 mg (1.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 227 wurden in 40 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 505 mg (1.20 mmol) 70%iger /neta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung
2 h bei RT gerührt. Es wurden 5 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das - -
Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 243 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 0.21-0.34 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.60-0.69 (m, IH), 1.41-1.52 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 3.42 (d, IH), 4.72 (s, 2H), 6.88 (t, IH), 7.07 (d, IH), 7.17 (d, IH), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.47 (s, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R4 = 1.21 min; MS (ESIneg): m/z = 372 [M-H]".
Beispiel 250
3-[Cyclopropyl(2,4-difluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000391_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 80 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 228 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 249. Es wurden 62 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.18-0.35 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.63-0.72 (m, IH), 1.50-1.621 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 3.69 (d, IH), 4.72 (q, IH), 6.91 (t, IH), 6.98 (dt, IH), 7.09 (d, IH), 7.11-7.22 (m, 2H), 7.37-7.47 (m, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.17 min; MS (ESIneg): m/z = 374 [M-H]".
Beispiel 251
3-[(2-Chlor-4-fluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol - 1 -
Figure imgf000392_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 285 mg (0.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 229 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 249. Abweichend wurde die Reaktionslösung vor der Reinigung mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Es wurden 219 mg (71% d. Th.) der Ziel Verbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 0.22-0.36 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, IH), 0.64-0.73 (m, IH), 1.48-1.59 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 3.95 (d, IH), 4.72 (q, 2H), 6.91 (t, IH), 7.06-7.21 (m, 3H), 7.39 (dd, IH), 7.42-7.49 (m, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.23 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-H]".
Beispiel 252
3-[(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000392_0002
Zu 100 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A in 4 ml Dichlormethan wurden 104 mg
(0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 156A sowie 0.04 ml (0.57 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 min bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum - - entfernt und das Rohprodukt anschließend mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 100 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.13-0.22 (m, IH), 0.36-0.44 (m, IH), 0.48-0.58 (m, IH), 0.70-0.80 (m, IH), 1.72-1.83 (m, IH), 2.88 (s, 3H), 3.62 (d, IH), 4.73 (q, 2H), 6.94 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.18 (d, IH), 7.30 (d, 2H), 7.48 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R4 = 1.25 min; MS (ESIneg): m/z = 408 [M-H]".
Beispiel 253
3-[Cyclopropyl(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000393_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (1.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 231 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 249. Abweichend wurde die Reaktionslösung vor der Reinigung mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Es wurden 311 mg (57% d. Th.) der Ziel Verbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.22-0.36 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.61-0.70 (m, IH), 1.45-1.56 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 3.44 (d, IH), 4.72 (q, 2H), 6.89 (t, IH), 7.08 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.22 (d, IH), 7.26 (d, IH), 7.36 (d, IH), 7.49 (d, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.42 min; MS (ESIneg): m/z = 418 [M-H]".
Beispiel 254
3-[(4-Chloφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000394_0001
Zu 80 mg (0.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A in 2.5 ml Dichlormethan wurden 64 mg (0.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 153 A sowie 0.03 ml (0.42 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 min bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt anschließend mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 110 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.21-0.31 (m, 2H), 0.48-0.55 (m, IH), 0.60-0.68 (m, IH), 1.42-1.52 (m, IH), 2.92 (s, 3H), 3.40 (d, IH), 4.75 (q, 2H), 6.88-6.99 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.55 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.22 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-H]".
Beispiel 255
3-[(2-Chlor-4-fluoφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000394_0002
Die Herstellung der Titel Verbindung erfolgte ausgehend von 180 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 232 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 249. Es wurden 145 mg (74% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 0.19-0.28 (m, IH), 0.30-0.38 (m, IH), 0.46-0.54 (m, IH), 0.64-0.72 (m, IH), 1.49-1.60 (m, IH), 2.92 (s, 3H), 3.87 (d, IH), 4.75 (q, 2H), 6.90 (dd, IH), 6.98 (dd, IH), 7.16 (dt, IH), 7.40 (dd, IH), 7.48-7.54 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.24 min; MS (ESIneg): m/z = 408 [M-H]".
Beispiel 256
3-[(4-Chlor-2,6-difluorphenyl)(cyclopropyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000395_0001
Zu 100 mg (0.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A in 3 ml Dichlormethan wurden 96 mg (0.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 156A sowie 0.04 ml (0.53 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 min bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt anschließend mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 162 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.12-0.21 (m, IH), 0.38-0.48 (m, IH), 0.48-0.57 (m, IH), 0.69-0.79 (m, IH), 1.70-1.83 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 3.59 (d, IH), 4.75 (q, 2H), 6.89 (dd, IH), 6.99 (dd, IH), 7.33 (d, 2H), 7.56 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.46 min; MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]".
Beispiel 257
3-[Cyclopropyl(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH- indol
Figure imgf000396_0001
Zu 100 mg (0.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A in 5 ml Dichlormethan wurden 100 mg (0.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 157A sowie 0.04 ml (0.53 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 min bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt anschließend mittels präparativer HPLC (Lauftnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 151 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.21-0.34 (m, 2H), 0.47-0.55 (m, IH), 0.60-0.69 (m, IH), 1.46-1.57 (m, IH), 2.92 (s, 3H), 3.42 (d, IH), 4.75 (s, 2H), 6.97 (dd, IH), 7.01 (dd, IH), 7.17 (dd, IH), 7.28 (d, IH), 7.38 (d, IH), 7.58 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.22 min; MS (ESIneg): m/z = 436 [M-H]".
Beispiel 258
3-[(4-Chlθφhenyl)(cyclopropyl)methyl]-6-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000396_0002
- -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 238 mg (0.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 234 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 209. Es wurden 144 mg (55% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.22-0.33 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, IH), 0.60-0.68 (m, IH), 1.40-1.51 (m, IH), 2.96 (s, 3H), 3.41 (d, IH), 4.74 (s, 2H), 6.79 (dd, IH), 7.15 (dd, IH), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.47 (d, IH), 11.2 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.66 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+.
Beispiel 259
3-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)(cyclopropyl)methyl]-6-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000397_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 230 mg (0.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 233 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 249. Abweichend wurde 2 h bei 0 0C gerührt und anschließend auf RT aufgewärmt. Es wurden 166 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.21-0.37 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, IH), 0.64-0.73 (m, IH), 1.47-1.58 (m, IH), 2.96 (s, 3H), 3.92 (d, IH), 4.74 (s, 2H), 6.84 (dd, IH), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.39 (dd, IH), 7.42-7.50 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.71 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+.
Beispiel 260
2-[{5-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}(4-methylphenyl)methyl]cyclopropancarbo- nitril [trans-Diastereomerengemisch] - -
Figure imgf000398_0001
104 mg (0.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA und 100 mg (0.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel 158A wurden in 6 ml Dichlormethan mit 130 mg (0.59 mmol) Indium(III)chlorid und 0.05 ml (0.64 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 1 h unter Rückfluss gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 39.6 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 2 H), 6.75 - 6.83 (m, 2 H), 3.87 - 3.95 (m, 2 H), 3.52 (d, 1 H), 2.21 - 2.31 (m, 4 H), 1.95 (s, 3 H), 1.63 - 1.69 (m, 1 H), 1.35 - 1.41 (m, 1 H), 1.00 - 1.06 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.25 min; MS (ESIneg): m/z = 363 [M-H]".
Beispiel 261
3-[(4-Chlθφhenyl)(2,2-difluorcyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000398_0002
- -
In drei parallelen Ansätzen wurden je 2.54 g (11.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 159A und je 2.92 g (13.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A in je 125 ml 1 ,2-Dichlorethan mit je 3.08 g (13.9 mmol) Indium(III)chlorid und je 1.6 ml (20.9 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man verdünnte jeweils mit Dichloπnethan, vereinigte die drei Ansätze, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgur und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer SFC (Ethylpyridin- Säule; Laufmittel: Kohlendioxid/Methanol-Gradient; 150bar; 350C) und erhielt 995 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor PoIy (N-methacryloyl-L-isoleucin-3-pentylamid), 10 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: linearer Gradient Isohexan/Ethylacetat 9:1 → 2:8 in 27 Minuten ; Fluss: 25.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 265 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man erhielt 173 mg von Enantiomer 261-1 und 154 mg von Enantiomer 261-2.
Enantiomer 261-1:
Rt = 4.32 min [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor PoIy (N-methacryloyl-L- isoleucin-3-pentylamid), 10 μm, 250 mm x 4,6 mm; Eluent: Isohexan/Ethylacetat 6:4; Fluss: 2.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 265 nm].
IH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 2 H), 7.31 - 7.36 (m, 2 H), 7.24 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 4.68 - 4.78 (m, 2 H), 3.94 (d, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.51 - 2.65 (m, 1 H), 1.56 - 1.68 (m, 1 H), 1.32 - 1.42 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): Rt = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 408 [M-H]-.
Enantiomer 261-2:
R, = 5.11 min [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor PoIy (N-methacryloyl-L- isoleucin-3-pentylamid), 10 μm, 250 mm x 4,6 mm; Eluent: Isohexan/Ethylacetat 2:8; Fluss: 2.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 265 nm].
IH-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 4 H), 7.26 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.98 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.51 - 2.64 (m, 1 H), 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 1.25 - 1.37 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 408 [M-H]". - -
Beispiel 262
3-[(4-Chloφhenyl)(2,2-difluorcyclopropyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000400_0001
80.0 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 159A und 100 mg (0.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A wurden in 4 ml 1 ,2-Dichlorethan mit 97.1 mg (0.44 mmol) Indium(III)chlorid und 0.05 ml (0.07 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 6.0 mg (4% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.64 (d, 0.5 H), 7.55 (d, 0.5 H), 7.32 - 7.47 (m, 4 H), 6.96 - 7.09 (m, 2 H), 4.70 - 4.80 (m, 2 H), 3.97 (d, 0.5 H), 3.92 (d, 0.5 H), 2.93 (s, 3 H), 2.56 - 2.66 (m, 1 H), 1.56 - 1.77 (m, 1 H), 1.26 - 1.38 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.17 min; MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]".
Beispiel 263
2-[{5-Fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}(4-methylphenyl)methyl]cyclopropancarbo- nitril [trans-Diastereomerengemisch] - -
Figure imgf000401_0001
4.23 g (16.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A und 2.56 g (13.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 158A wurden unter Argon in 300 ml 1 ,2-Dichlorethan mit 3.63 g (16.4 mmol) Indium(III)chlorid und 1.9 ml (24.6 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 4 h unter Rückfluss gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 3.16 g (49% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 2 H), 6.89 - 7.01 (m, 2 H), 4.69 - 4.80 (m, 2 H), 3.57 (d, 0.5 H), 3.54 (d, 0.5 H), 2.92 (d, 1.5 H), 2.91 (d, 1.5 H), 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 2.26 (d, 1.5 H), 2.24 (d, 1.5 H), 1.61 - 1.70 (m, 1 H), 1.35 - 1.42 (m, 0.5 H), 1.24 - 1.31 (m, 0.5 H), 1.00 - 1.08 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.06, 1.08 min; MS (ESIneg): m/z = 395 [M-H]".
Beispiel 264
2-[(4-Methylphenyl){7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch] - -
Figure imgf000402_0001
168 mg (0.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A und 150 mg (0.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 158A wurden unter Argon in 9 ml Dichlormethan mit 195 mg (0.88 mmol) Indium(III)chlorid und 0.11 ml (1.44 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 100 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.11 (s, 0.5 H), 11.09 (s, 0.5 H), 7.48 (s, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 3 H), 7.05 - 7.12 (m, 3 H), 6.89 (t, 0.5 H), 6.88 (t, 0.5 H), 4.67 - 4.78 (m, 2 H), 3.60 (d, 0.5 H), 3.57 (d, 0.5 H), 2.89 (d, 1.5 H), 2.88 (d, 1.5 H), 2.20 - 2.32 (m, 1 H), 2.25 (d, 1.5 H), 2.23 (d, 1.5 H), 1.70 (dt, 0.5 H), 1.64 (dt, 0.5 H), 1.39 (dt, 0.5 H), 1.27 (dt, 0.5 H), 1.01 - 1.10 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.04, 1.06 min; MS (ESIneg): m/z = 377 [M-Hf.
Beispiel 265
2-({7-[(Methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl)cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch] - -
Figure imgf000403_0001
954 mg (3.96 mmol) der Verbindung aus Beispiel 160A und 1.02 g (4.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A wurden in 60 ml 1,2-Dichlorethan mit 1.05 g (4.75 mmol) Indium(III)chlorid und 0.55 ml (7.12 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RPl 8 -Säule; Laufrnittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 197 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.20 (s, 0.5 H), 11.18 (s, 0.5 H), 7.54 - 7.71 (m, 5 H), 7.23 (d, 0.5 H), 7.21 (d, 0.5 H), 7.12 (d, 0.5 H), 7.10 (d, 0.5 H), 6.92 (t, 0.5 H), 6.91 (t, 0.5 H), 4.68 - 4.79 (m, 2 H), 3.77 (d, 0.5 H), 3.75 (d, 0.5 H), 2.90 (s, 1.5 H), 2.89 (s, 1.5 H), 2.31 - 2.42 (m, 1 H), 1.77 - 1.84 (m, 0.5 H), 1.69 - 1.76 (m, 0.5 H), 1.39 - 1.46 (m, 0.5 H), 1.28 - 1.34 (m, 0.5 H), 1.06 - 1.18 (m, I H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.09, 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 431 [M-H]".
Durch präparative HPLC zunächst an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; UV- Detektion: 230 nm] und anschließend durch isokratische RP18-Trennung mit Acetonitril/Wasser 1 : 1 wurden die Enantiomere getrennt.
Enantiomer 265-1:
R, = 5.54 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1 :1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm]. - -
R, = 7.99 min [Säule: Reprosil C18, 10 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser 1 :1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm].
1H-NMR (400 MHz, DMSCwZ6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 2 H), 7.58 - 7.62 (m, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.75 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.31 - 2.41 (m, 1 H), 1.81 (dt, 1 H), 1.43 (dt, 1 H), 1.10 (ddd, 1 H).
Ausbeute: 12.0 mg
Beispiel 266
2-[(2-Chlor-4-fluoφhenyl){5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]cyclo- propancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000404_0001
1.89 g (6.65 mmol) mit 80%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 87A und 1.50 g (6.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16 IA wurden unter Argon in 75 ml 1 ,2-Dichlorethan mit 1.62 g (7.31 mmol) Indium(III)chlorid und 0.92 ml (12.0 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer SFC ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.65 g (57% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-</6): δ = 11.30 (s, 0.5 H), 11.28 (s, 0.5 H), 7.68 (dd, 0.5 H), 7.61 (dd, 0.5 H), 7.52 (d, 0.5 H), 7.46 (d, 0.5 H), 7.44 (dd, 0.5 H), 7.41 (dd, 0.5 H), 7.26 (dt, 0.5 H), 7.21 (dt, 0.5 H), 6.97 - 7.07 (m, 2 H), 4.70 - 4.80 (m, 2 H), 4.07 (d, 0.5 H), 4.04 (d, 0.5 H), 2.93 (s, 1.5 H), 2.92 (s, 1.5 H), 2.36 - 2.45 (m, 1 H), 1.88 - 1.94 (m, 0.5 H), 1.54 - 1.60 (m, 0.5 H), 1.38 - 1.45 (m, 0.5 H), 1.27 - 1.34 (m, 0.5 H), 1.19 - 1.26 (m, 0.5 H), 0.94 - 1.01 (m, 0.5 H). LC-MS (Methode 9): R, = 1.08, 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 433 [M-H]".
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor PoIy (N-methacryloyl-L-isoleucin-3-pentylamid), 10 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Stufengradient Isohexan/Ethylacetat 1 :9 (15.7 Minuten) → 0:100 (6 Minuten); Fluss: 80.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 265 nm] wurden die Enantiomere getrennt.
Enantiomer 266-1 :
R, = 3.62 min [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor PoIy (N-methacryloyl-L- isoleucin-3-pentylamid), 10 μm, 250 mm x 4,6 mm; Eluent: Ethylacetat; Fluss: 2.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 265 nm].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-c?6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.26 (dt, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 4.70 - 4.80 (m, 2 H), 4.04 (d, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 1.54 - 1.60 (m, 1 H), 1.38 - 1.45 (m, 1 H), 1.19 - 1.26 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.26 min; MS (ESIneg): m/z = 433 [M-H]".
Ausbeute: 240 mg
Beispiel 267
2-[(2,4-Difluorphenyl){5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]- lH-indol-3-yl}methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000405_0001
113 mg (0.40 mmol) mit 80%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 87A und 100 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 162A wurden unter Argon in 4 ml Dichlormethan mit 96.9 mg
(0.44 mmol) Indium(HI)chlorid und 0.06 ml (0.72 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 1 h unter
Rückfluss erhitzt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit Wasser und gesättigter wässriger - 4 5 -
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufrnittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 69.0 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMS(W6): δ = 11.28 (s, 0.5 H), 11.26 (s, 0.5 H), 7.48 - 7.62 (m, 2 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H), 6.97 - 7.13 (m, 3 H), 4.69 - 4.80 (m, 2 H), 3.88 (d, 0.5 H), 3.85 (d, 0.5 H), 2.93 (s, 1.5 H), 2.92 (s, 1.5 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 1.80 - 1.87 (m, 0.5 H), 1.58 - 1.64 (m, 0.5 H), 1.37 - 1.44 (m, 0.5 H), 1.28 - 1.35 (m, 0.5 H), 1.14 - 1.21 (m, 0.5 H), 0.95 - 1.02 (m, 0.5 H).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.19, 2.22 min; MS (ESIneg): m/z = 417 [M-H]".
Beispiel 268
2-[(4-Chlor-2-methoxyphenyl){5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]cyclo- propancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000406_0001
93.0 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 163A und 121 mg (0.47 mmol) mit 88%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 87A wurden unter Argon in 5 ml 1 ,2-Dichlorethan mit 104 mg (0.47 mmol) Indium(IH)chlorid und 0.05 ml (0.70 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man gab die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, extrahierte mit Dichlormethan, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 35.0 mg (20% d. Th.) von Diastereomer 1 und 31.3 mg (18% d. Th.) von Diastereomer 2 der Titelverbindung. - 6 -
Diastereomer 268-1 :
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 3 H), 4.69 - 4.79 (m, 2 H), 3.93 (d, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.29 - 2.36 (m, 1 H), 1.51 (dt, 1 H), 1.36 (dt, 1 H), 1.10 (ddd, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.09 min; MS (ESIneg): m/z = 445 [M-H]".
Diastereomer 268-2:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 3 H), 4.70 - 4.80 (m, 2 H), 3.95 (d, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.29 - 2.36 (m, 1 H), 1.75 (dt, 1 H), 1.25 (dt, 1 H), 0.94 (ddd, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 445 [M-H]".
Beispiel 269
2-[(4-Chlor-2-methoxyphenyl) { 7-[(methylsulfonyl)methyl] - 1 H-indol-3-yl } methyl] cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000407_0001
93.0 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 163 A und 112 mg (0.47 mmol) mit 88%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 86A wurden unter Argon in 5 ml 1 ,2-Dichlorethan mit 104 mg (0.47 mmol) Indium(III)chlorid und 0.05 ml (0.70 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man gab die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, extrahierte mit Dichlormethan, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 30.5 mg (18% d. Th.) von Diastereomer 1 und 28.0 mg (17% d. Th.) von Diastereomer 2 der Titelverbindung. - -
Diastereomer 269-1 :
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.07 - 7.11 (m, 2 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 4.67 - 4.76 (m, 2 H), 4.01 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 1.53 (dt, 1 H), 1.38 (dt, 1 H), 1.06 (ddd, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 427 [M-H]".
Diastereomer 269-2:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.88 - 6.95 (m, 2 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 4.03 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 1.72 (dt, 1 H), 1.25 (dt, 1 H), 0.97 (ddd, 1 H).
LC-MS (Methode 9) : R, = 1.10 min; MS (ESIneg) : m/z = 445 [M-H]-.
Beispiel 270
2-[(2,4-Difluoφhenyl){7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000408_0001
100 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A und 120 mg (0.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 162 A wurden unter Argon in 5 ml Dichlormethan mit 116 mg (0.53 mmol) Indium(iπ)chlorid und 0.07 ml (0.86 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 1 h unter Rückfluss gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 29.0 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch. - -
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.17 (s, 0.5 H), 11.15 (s, 0.5 H), 7.43 - 7.57 (m, 2 H), 7.15 - 7.29 (m, 2 H), 6.99 - 7.14 (m, 2 H), 6.95 (t, 0.5 H), 6.94 (t, 0.5 H), 4.67 - 4.78 (m, 2 H), 3.92 (d, 0.5 H), 3.89 (d, 0.5 H), 2.90 (s, 1.5 H), 2.89 (s, 1.5 H), 2.34 - 2.44 (m, 1 H), 1.80 - 1.86 (m, 0.5 H), 1.60 - 1.66 (m, 0.5 H), 1.39 - 1.46 (m, 0.5 H), 1.28 - 1.35 (m, 0.5 H), 1.12 - 1.19 (m, 0.5 H), 0.97 - 1.04 (m, 0.5 H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.18, 1.20 min; MS (ESIneg): m/z = 399 [M-H]".
Beispiel 271
2-({5-Fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}[2-fluor-4- (trifluormethytypheny^methy^cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000409_0001
1.59 g (6.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 164A und 1.90 g (7.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A wurden in 100 ml 1 ,2-Dichlorethan mit 1.63 g (7.35 mmol) Indium(IH)chlorid und 0.85 ml (11.0 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 763 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.35 (s, 0.5 H), 11.32 (s, 0.5 H), 7.84 (t, 0.5 H), 7.76 (t, 0.5 H), 7.53 - 7.68 (m, 3 H), 7.13 (dd, 0.5 H), 7.09 (dd, 0.5 H), 7.03 (dd, 0.5 H), 7.00 (dd, 0.5 H), 4.70 - 4.81 (m, 2 H), 3.99 (d, 0.5 H), 3.97 (d, 0.5 H), 2.93 (s, 1.5 H), 2.92 (s, 1.5 H), 2.44 - 2.53 (m, 1 H), 1.86 - 1.93 (m, 0.5 H), 1.63 - 1.70 (m, 0.5 H), 1.38 - 1.45 (m, 0.5 H), 1.30 - 1.37 (m, 0.5 H), 1.18 - 1.25 (m, 0.5 H), 0.98 - 1.06 (m, 0.5 H).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.41, 2.46 min; MS (ESIneg): m/z = 467 [M-H]". - -
Durch Trennung des Diastereomerengemisches mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufinittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) erhielt man 91.9 mg von Diastereomer 1 der Titelverbindung.
Diastereomer 271-1:
1H-NMR (400 MHz, DMS(W6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 4.70 - 4.79 (m, 2 H), 3.97 (d, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.44 - 2.53 (m, 1 H), 1.63 - 1.70 (m, 1 H), 1.38 - 1.45 (m, 1 H), 1.18 - 1.25 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 467 [M-H]".
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor PoIy (N-methacryloyl-L-isoleucin-3-pentylamid), 10 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Stufengradient Isohexan/Ethylacetat 4:6 (30 Minuten) ->• 3:7 (30 Minuten) → 0: 100 (15 Minuten); Fluss: 80.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 265 nm] wurden die Enantiomere getrennt.
Enantiomer 271-1-1:
Rt = 7.14 min [Säule: chirale Kieselgelphase basierend auf dem Selektor PoIy (N-methacryloyl-L- isoleucin-3-pentylamid), 10 μm, 250 mm x 4,6 mm; Eluent: Ethylacetat; Fluss: 2.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 265 nm].
Ausbeute: 40.0 mg
Beispiel 272
2-( { 5 -Fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]- 1 H-indol-3 -yl } [4-(trifluormethyl)phenyl]methyl)cyclo- propancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000410_0001
- -
30.0 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 160A und 41.4 mg (0.15 mmol) mit 82%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 87A wurden unter Argon in 1 ml 1,2-Dichlorethan mit 33.0 mg (0.15 mmol) Indium(πT)chlorid und 0.02 ml (0.22 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und drei Tage unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 12.6 mg (23% d. Th.) von Diastereomer 1 und 13.2 mg (24% d. Th.) von Diastereomer 2 der Titelverbindung.
Diastereomer 272-1:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 2 H), 7.59 - 7.66 (m, 3 H), 6.98 - 7.05 (m, 2 H), 4.70 - 4.79 (m, 2 H), 3.72 (d, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.35 - 2.44 (m, 1 H), 1.76 (dt, 1 H), 1.41 (dt, 1 H), 1.06 - 1.13 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 449 [M-H]".
Diastereomer 272-2:
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 3 H), 7.56 - 7.61 (m, 2 H), 6.96 - 7.03 (m, 2 H), 4.71 - 4.81 (m, 2 H), 3.74 (d, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 1.73 (dt, 1 H), 1.31 (dt, I H), 1.06 - 1.14 (m, I H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 449 [M-H]".
Beispiel 273
2-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl){5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]cyclo- propancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000411_0001
400 mg (1.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 165A und 483 mg (2.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A wurden unter Argon in 18 ml Dichlormethan mit 471 mg (2.13 mmol) Indium(m)chlorid und 0.25 ml (3.19 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und drei Tage unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und nochmaliger RP18-Trennung mit Acetonitril/Wasser 55:45 und erhielt 131 mg (17% d. Th.) von Diastereomer 1 und 127 mg (17% d. Th.) von Diastereomer 2 der Titel- Verbindung.
Diastereomer 273-1 :
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 4.70 - 4.79 (m, 2 H), 3.87 (d, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.38 - 2.47 (m, 1 H), 1.62 (dt, 1 H), 1.41 (dt, 1 H), 1.18 (ddd, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.08 min; MS (ESIneg): m/z = 433 [M-H]".
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/(Isopropanol/Methanol (1 :1)) 6:4; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; UV- Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt.
Enantiomer 273-1-2:
Rt = 7.90 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/(Ethanol/Methanol 1/1) 1 :1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm].
Ausbeute: 44.0 mg
Diastereomer 273-2:
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.26 (dd, 1 H), 6.99 - 7.07 (m, 2 H), 4.70 - 4.81 (m, 2 H), 3.88 (d, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.37 - 2.46 (m, 1 H), 1.85 (dt, 1 H), 1.32 (dt, 1 H), 0.99 (dt, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 433 [M-H]". - -
Beispiel 274
2-[(4-Chlor-2-fluorphenyl){7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000413_0001
1.50 g (6.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 165A und 1.67 g (7.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A wurden unter Argon in 69 ml Dichlormethan mit 1.76 g (7.98 mmol) Indium(iπ)chlorid und 0.92 ml (12.0 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und drei Tage unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und nochmaliger isokratischer RP18-Trennung mit Acetonitril/Wasser 1:1 und erhielt 283 mg (10% d. Th.) von Diastereomer 1 und 145 mg (5% d. Th.) von Diastereomer 2 der Titelverbindung.
Diastereomer 274-1 :
1H-NMR (400 MHz, DMSO-fi?6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.52 (t, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.91 (d, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.35 - 2.44 (m, 1 H), 1.64 (dt, 1 H), 1.42 (dt, 1 H), 1.17 (dt, 1 H).
LC-MS (Methode 9): Rt = 1.09 min; MS (ESIneg): m/z = 415 [M-H]".
Diastereomer 274-2:
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.32 - 7.51 (m, 3 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 7.13 (d, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 4.68 - 4.79 (m, 2 H), 3.93 (d, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.34 - 2.44 (m, 1 H), 1.84 (dt, 1 H), 1.31 (dt, 1 H), 0.97 - 1.05 (m, 1 H). - -
LC-MS (Methode 9): R, = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 433 [M-H]".
Beispiel 275
2-[(2-Fluor-4-methylphenyl){5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]cyclo- propancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000414_0001
268 mg (1.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 166A und 405 mg (1.57 mmol) mit 88%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 87A wurden unter Argon in 10 ml 1,2-Dichlorethan mit 347 mg (1.57 mmol) Indium(III)chlorid und 0.18 ml (2.35 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 358 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.26 (s, 0.5 H), 11.24 (s, 0.5 H), 7.53 (d, 0.5 H), 7.51 (d, 0.5 H), 7.38 (t, 0.5 H), 7.32 (t, 0.5 H), 6.93 - 7.04 (m, 4 H), 4.69 - 4.81 (m, 2 H), 3.84 (d, 0.5 H), 3.81 (d, 0.5 H), 2.92 (s, 1.5 H), 2.91 (s, 1.5 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 2.28 (s, 1.5 H), 2.26 (s, 1.5 H), 1.82 (dt, 0.5 H), 1.57 (dt, 0.5 H), 1.41 (dt, 0.5 H), 1.30 (dt, 0.5 H), 1.16 (ddd, 0.5 H), 0.97 (dt, 0.5 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.09, 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 413 [M-H]".
Beispiel 276
2-[(4-Chloφhenyl){7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]cyclopropancarbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000415_0001
83.3 mg (0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 167A und 100 mg (0.25 mmol) mit 53%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 86A wurden unter Argon in 5 ml Dichlormethan mit 95.7 mg (0.43 mmol) Indium(III)chlorid und 0.04 ml (0.49 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und drei Tage unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufimittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 41.0 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.16 (s, 0.5 H), 11.15 (s, 0.5 H), 7.52 (s, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 4 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 6.92 (t, 0.5 H), 6.90 (t, 0.5 H), 4.67 - 4.78 (m, 2 H), 3.67 (d, 0.5 H), 3.64 (d, 0.5 H), 2.90 (s, 1.5 H), 2.89 (s, 1.5 H), 2.24 - 2.35 (m, 1 H), 1.73 - 1.80 (m, 0.5 H), 1.64 - 1.71 (m, 0.5 H), 1.38 - 1.45 (m, 0.5 H), 1.26 - 1.32 (m, 0.5 H), 1.03 - 1.15 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.05, 1.08 min; MS (ESIneg): m/z = 397 [M-H]".
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/(Ethanol/Methanol (1 :1)) 1 :1; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; UV- Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt.
Enantiomer 276-1:
R4 = 11.19 min [Säule: Daicel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/(Ethanol/Methanol (1:1)) 1:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 4 H), 7.18 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.64 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.24 - 2.34 (m, 1 H), 1.77 (dt, 1 H), 1.41 (dt, 1 H), 1.03 - 1.15 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.20 min; MS (ESIneg): m/z = 397 [M-H]". - -
Ausbeute: 45 mg
Beispiel 277
2-[(4-Chlθφhenyl){5-fluor-7-[(niethylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]cyclopropan- carbonitril [trans-Diastereomerengemisch]
Figure imgf000416_0001
100 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 167A und 149 mg (0.58 mmol) mit 88%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 87A wurden unter Argon in 5 ml 1 ,2-Dichlorethan mit 128 mg (0.58 mmol) Indium(πi)chlorid und 0.07 ml (0.87 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer ΗPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 130 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.29 (s, 0.5 H), 11.27 (s, 0.5 H), 7.60 (d, 1 H), 7.32 - 7.42 (m, 4 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 4.70 - 4.81 (m, 2 H), 3.64 (d, 0.5 H), 3.61 (d, 0.5 H), 2.93 (d, 1.5 H), 2.92 (d, 1.5 H), 2.27 - 2.38 (m, 1 H), 1.65 - 1.76 (m, 1 H), 1.36 - 1.44 (m, 0.5 H), 1.26 - 1.33 (m, 0.5 H), 1.03 - 1.11 (m, I H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.24, 1.27 min; MS (ESIneg): m/z = 415 [M-H]".
Li einem analog durchgeführten Ansatz und durch Trennung des Diastereomerengemisches mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) erhielt man 410 mg von Diastereomer 1 der Titelverbindung.
Diastereomer 277-1 : - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 4 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 4.70 - 4.81 (m, 2 H), 3.61 (d, 1 H), 2.92 (d, 3 H), 2.27 - 2.36 (m, 1 H), 1.69 - 1.76 (m, 1 H), 1.36 - 1.43 (m, 1 H), 1.03 - 1.10 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.08 min; MS (ESIneg): m/z = 415 [M-H]".
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/(Ethanol/Methanol (1:1) 1:1; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; UV- Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (RP18-Säule; Laufmittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 17.0 mg von Enantiomer 277-1-1.
Enantiomer 277- 1 - 1 :
R, = 13.48 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/(Ethanol/Methanol (1:1)) 1: 1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm].
Beispiel 278
3-[Bis(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]- lH-indol
Figure imgf000417_0001
Zu 1.00 g (5.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 30 ml Toluol wurden 1.24 g (5.64 mmol) 4,4'-Difluorbenzhydrol sowie 1.25 g (5.64 mmol) Indium(III)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei 80 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester versetzt und der Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser versetzt, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer - -
HPLC (Laufinittel: AcetonitrilAVasser-Gradient) erhielt man 0.53 g (25% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ = 1.96 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 5.72 (s, IH), 6.68 (s, IH), 6.82 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.01 (d, IH), 7.08-7.16 (m, 4H), 7.22-7.29 (m, 4H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.58 min; MS (ESIneg): m/z = 378 [M-H]".
Beispiel 279
3-[Bis(4-chlθφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000418_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 2.14 g (8.46 mmol) 4,4'-Dichlorbenzhydrol analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 0.94 g (27% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.73 (s, IH), 6.71 (s, IH), 6.83 (t, IH), 6.95 (d, IH), 7.02 (d, IH), 7.24 (d, 4H), 7.36 (d, 4H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.71 min; MS (ESIneg): m/z = 410 [M-H]".
Beispiel 280
4-[(4-Fluorphenyl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]benzonitril - -
Figure imgf000419_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A und 961 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 173 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 276 mg (17% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.84 (s, IH), 6.73 (d, IH), 6.84 (t, IH), 6.96 (d, IH), 7.01 (d, IH), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), l l.l (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.52 min; MS (ESIneg): m/z = 385 [M-H]".
Beispiel 281
4-[(4-Chloφhenyl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]benzonitril
Figure imgf000419_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 1.03 g (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 174A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 248 mg (15% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.85 (s, IH), 6.74 (s, IH), 6.84 (t, IH), 6.96 (d, IH), 7.02 (d, IH), 7.26 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 11.1 (s, IH). - -
LC-MS (Methode 5): R, = 3.00 min; MS (ESIneg): m/z = 401 [M-H]".
Beispiel 282
3-[(4-Chlorphenyl)(4-methoxyphenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000420_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A und 1.05 g (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 175 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 262 mg (15% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.96 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 5.63 (s, IH), 6.68 (s, IH), 6.82 (t, IH), 6.86 (d, 2H), 6.94 (d, IH), 7.01 (d, IH), 7.13 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): Rt = 1.43 min; MS (ESIneg): m/z = 406 [M-H]".
Beispiel 283
3-[(4-Chlor-3-fluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000420_0002
- -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A und 1.08 g (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 176A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 460 mg (26% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.77 (s, IH), 6.76 (d, IH), 6.84 (t, IH), 6.96 (d, IH), 7.03 (d, IH), 7.01-7.17 (m, 3H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.51 (t, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.94 min; MS (ESIneg): m/z = 412 [M-H]".
Beispiel 284
3-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)(4-chloφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000421_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 1.15 g (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 177A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 483 mg (26% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.77 (s, IH), 6.75 (s, IH), 6.85 (t, IH), 6.96 (d, IH), 7.03 (d, IH), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 4H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.71 min; MS (ESIneg): m/z = 428 [M-H]".
Beispiel 285
3-[(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000422_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 490 mg (2.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 753 mg (2.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 178A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 140 mg (12% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.96 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 5.98 (s, IH), 6.84-6.91 (m, 2H), 6.98 (d, IH), 7.04 (d, IH), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.84 min; MS (ESIneg): m/z = 430 [M-H]".
Beispiel 286
3-[Bis(4-chlor-2-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000422_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 1.22 g (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 179A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 97 mg (5% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.97 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.04 (s, IH), 6.77 (s, IH), 6.88 (t, IH), 6.96-7.08 (m, 4H), 7.23 (dd, 2H), 7.45 (dd, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.75 min; MS (ESIneg): m/z = 446 [M-H]". - -
Beispiel 287
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(4-fluor-2-methylphenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000423_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 1.14 g (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 180A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 554 mg (31% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.97 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 5.93 (s, IH), 6.61 (s, IH), 6.85 (t, 2H), 6.89-7.00 (m, 3H), 7.04 (d, IH), 7.09 (dd, IH), 7.22 (dd, IH), 7.43 (dd, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.92 min; MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]".
Beispiel 288
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(2,4-difluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000423_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 1.15 g (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 181A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Abweichend wurden nach zwei Tagen Rühren bei 80 0C 0.33 ml - -
(4.23 mmol) Trifluoressigsäure hinzugegeben und für zusätzliche 16 h gerührt. Es wurden 65 mg (75%ige Reinheit, 3% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 1.97 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 6.13 (s, IH), 6.86-6.93 (m, 2H), 6.97-7.21 (m, 6H), 7.37-7.44 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.65 min; MS (ESIneg): m/z = 430 [M-H]".
Beispiel 289
3-[l-(4-Chloφhenyl)-l-(4-fluoφhenyl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000424_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.00 g (5.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 1.41 g (5.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 182A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Abweichend wurde nur 4 h bei 80 0C gerührt. Es wurden 1.31 g (56% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.98 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.62 (d, IH), 6.73- 6.79 (m, 2H), 6.92 (dd, IH), 7.06-7.23 (m, 6H), 7.31-7.36 (m, 2H), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.69 min; MS (ESIneg): m/z = 408 [M-H]".
Beispiel 290
3-[l-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-l-(4-fluorphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000425_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.00 g (5.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 1.52 g (5.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 183A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Es wurden 0.95 g (39% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 1.99 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 6.65 (d, IH), 6.79 (t, IH), 6.86-6.96 (m, 3H), 7.07-7.24 (m, 5H), 7.36 (dd, IH), 11.0 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.23 min; MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]-.
Beispiel 291
3-[(4-Chloφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000425_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 IA und 667 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Abweichend wurde nur 4 h bei 80 0C gerührt. Es wurden 535 mg (50% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 1.97 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 5.71 (s, IH), 6.72 (dd, IH), 6.81 (s, IH), 6.85 (dd, IH), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.34-7.39 (m, 2H), 11.1 (s, IH). LC-MS (Methode 5): R1 = 3.14 min; MS (ESIneg): m/z = 412 [M-H]".
Beispiel 292
5-Fluor-3-[(4-fluor-2-methylphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000426_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 IA und 733 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Abweichend wurde nur 4 h bei 80 0C gerührt. Es wurden 428 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.98 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.94 (q, 2H), 5.76 (s, IH), 6.64 (s, IH), 6.71 (dd, 2H), 6.82-6.95 (m, 3H), 7.05 (dd, IH), 7.09-7.22 (m, 4H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.63 min; MS (ESIneg): m/z = 410 [M-H]".
Beispiel 293
3-[(4-Chlor-2-methylphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000426_0002
- 42 -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 IA und 706 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 83A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 278. Abweichend wurde nur 4 h bei 80 0C gerührt. Es wurden 616 mg (56% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.98 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.94 (q, 2H), 5.77 (s, IH), 6.65 (s, IH), 6.72 (dd, 2H), 6.82-6.89 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 5H), 7.28 (dd, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.70 min; MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]".
Beispiel 294 und Beispiel 295
Figure imgf000427_0001
294 295
390 mg (1.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 278 wurden in 40 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 507 mg (2.06 mmol) 70%iger meto-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 40 mg (10% d. Th.) des Beispiels 294 als Diastereomerengemisch sowie 309 mg (73% d. Th.) des Beispiels 295.
Beispiel 294
3-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (d, IH), 4.37 (d, IH), 5.73 (s, IH), 6.76 (d, IH), 6.88 (t, IH), 7.01 (d, IH), 7.06-7.16 (m, 5H), 7.22-7.28 (m, 3H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.32 min; MS (ESIneg): m/z = 394 [M-H]". - -
Beispiel 295
3-[Bis(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.74 (s, IH), 6.77 (d, IH), 6.92 (t, IH), 7.09-7.16 (m, 6H), 7.22-7.28 (m, 4H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.63 min; MS (ESIneg): m/z = 410 [M-Hf.
Beispiel 296
3-[Bis(4-chlθφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000428_0001
200 mg (0.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 279 wurden in 20 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 120 mg (0.49 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ΗPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 134 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (d, IH), 4.37 (d, IH), 5.74 (s, IH), 6.79 (d, IH), 6.89 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.09 (d, IH), 7.23 (d, 4H), 7.36 (d, 4H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.47 min; MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]".
Beispiel 297
4-[(4-Fluorphenyl){7-[(methylsuliinyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]benzomtril - -
Figure imgf000429_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 60 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 280 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 61 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (d, IH), 4.37 (d, IH), 5.86 (s, IH), 6.81 (d, IH), 6.89 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.09 (d, IH), 7.14 (t, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.25 min; MS (ESIneg): m/z = 401 [M-H]".
Beispiel 298
4-[(4-Chlorphenyl){7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-mdol-3-yl}methyl]benzonitril
Figure imgf000429_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 60 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 281 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 62 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten. - 42 -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (d, IH), 4.37 (d, IH), 5.86 (s, IH), 6.82 (d, IH), 6.90 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.09 (d, IH), 7.25 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.47 min; MS (ESIneg): m/z = 417 [M-H]-.
Beispiel 299
3-[(4-Chlor-3-fluorphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000430_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 75 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 283 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 76 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.37 (d, IH), 5.78 (s, IH), 6.84 (d, IH), 6.90 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.07-7.17 (m, 4H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.52 (t, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.24 min; MS (ESIneg): m/z = 428 [M-H]".
Beispiel 300
3-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)(4-chloφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol - -
Figure imgf000431_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 100 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 284 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 102 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.38 (d, IH), 5.79 (s, IH), 6.83 (s, IH), 6.90 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.10 (d, IH), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 4H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.47 min; MS (ESIneg): m/z = 444 [M-H]".
Beispiel 301
3-[(4-Chlor-2,6-difluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000431_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 40 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 285 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 38 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten. - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.54 (s, 3H), 4.25 (dd, IH), 4.39 (dd, IH), 5.99 (s, IH), 6.93 (t, IH), 6.97 (s, IH), 7.05 (d, IH), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.32 min; MS (ESIneg): m/z = 446 [M-H]".
Beispiel 302 und Beispiel 303
Figure imgf000432_0001
302 303
89 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 286 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 86 mg (0.35 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufrnittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 46 mg (48% d. Th.) des Beispiels 302 als Diastereomerengemisch sowie 31 mg (34% d. Th.) des Beispiels 303.
Beispiel 302
3-[Bis(4-chlor-2-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.54 (s, 3H), 4.25 (d, IH), 4.39 (d, IH), 6.05 (s, IH), 6.85 (s, IH), 6.93 (t, IH), 7.00-7.08 (m, 3H), 7.13 (d, IH), 7.24 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.47 min; MS (ESIneg): m/z = 462 [M-H]".
Beispiel 303
3-[Bis(4-chlor-2-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.91 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.06 (s, IH), 6.86 (s, IH), 6.97 (t, IH), 7.03 (t, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.24 (dd, 2H), 7.46 (dd, 2H), 11.2 (s, IH). - -
LC-MS (Methode 3): R, = 2.59 min; MS (ESIneg): m/z = 478 [M-H]".
Beispiel 304
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(4-fluor-2-methylphenyl)methyl]-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000433_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 100 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 287 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 99 mg (95% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2.24 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.38 (dd, IH), 5.94 (s, IH), 6.69 (d, IH), 6.82-6.97 (m, 4H), 7.02-7.14 (m, 3H), 7.22 (dd, IH), 7.43 (dd, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.76 min; MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]".
Beispiel 305 und Beispiel 306
Figure imgf000433_0002
- -
60 mg (75%ige Reinheit, 0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 288 wurden in 6 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 51 mg (0.21 mmol) 70%iger /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 40 mg (83% d. Th.) des Beispiels 305 als Diastereomerengemisch sowie 10 mg (63%ige Reinheit, 13% d. Th.) des Beispiels 306.
Beispiel 305
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(2,4-difluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfmyl)methyl]-lH-indol
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.54 (s, 3H), 4.26 (dd, IH), 4.40 (dd, IH), 6.14 (s, IH), 6.94 (t, IH), 6.99 (s, IH), 7.01-7.20 (m, 6H), 7.37-7.47 (m, 2H), 11.3 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.39 min; MS (ESIneg): m/z = 446 [M-H]".
Beispiel 306
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(2,4-difluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.91 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 6.14 (s, IH), 6.94-7.07 (m, 3H), 7.09-7.20 (m, 5H), 7.37-7.46 (m, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.45 min; MS (ESIneg): m/z = 462 [M-Hf.
Beispiel 307
3-[l-(4-Chlθφhenyl)-l-(4-fluoφhenyl)ethyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000434_0001
- -
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 300 mg (0.73 mmol) der Verbindung aus Beispiel 289 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 193 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.16 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.23 (d, IH), 4.37 (d, IH), 6.72 (d, IH), 6.78-6.85 (m, 2H), 6.98 (dd, IH), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.45 min; MS (ESIneg): m/z = 424 [M-HJ".
Beispiel 308
3-[ 1 -(4-Chlor-2-fluorphenyl)-l -(4-fluoφhenyl)ethyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000435_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 300 mg (0.70 mmol) der Verbindung aus Beispiel 290 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 258 mg (83% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.20 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.23 (s, IH), 4.38 (s, IH), 6.76 (dd, IH), 6.84 (t, IH), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.00 (d, IH), 7.07-7.25 (m, 5H), 7.36 (dd, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.38 min; MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]".
Beispiel 309
3-[(4-Chloφhenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol - -
Figure imgf000436_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 100 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 291 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 102 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.54 (s, 3H), 4.23 (d, IH), 4.38 (d, IH), 5.72 (s, IH), 6.81 (dd, IH), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.37 (d, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.66 min; MS (ESIneg): m/z = 428 [M-H]".
Beispiel 310
5-Fluor-3-[(4-fluor-2-methylphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfmyl)methyl]- lH-indol
Figure imgf000436_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 75 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 292 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 75 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten. - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.23 (dd, IH), 4.38 (dd, IH), 5.78 (s, IH), 6.72 (s, IH), 6.77-6.95 (m, 4H), 7.06 (dd, IH), 7.10-7.21 (m, 4H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.29 min; MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]".
Beispiel 311
5-Fluor-3-[(4-fluor-2-methylphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000437_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 120 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 293 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 296. Es wurden 114 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.25 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.24 (dd, IH), 4.39 (dd, IH), 5.79 (s, IH), 6.74 (d, IH), 6.79-6.86 (m, 2H), 6.91 (dt, IH), 7.10-7.21 (m, 5H), 7.28 (d, IH), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.42 min; MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]".
Beispiel 312
3-[Bis(4-chloφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol - -
Figure imgf000438_0001
680 mg (1.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 279 wurden in 40 ml Dichlormethan bei 0 0C vorgelegt, mit 813 mg (3.30 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei 0 0C gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und man erhielt 529 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.76 (s, IH), 6.79 (d, IH), 6.93 (t, IH), 7.13 (d, 2H), 7.24 (d, 4H), 7.36 (d, 4H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.51 min; MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]".
Beispiel 313
4-[(4-Fluoφhenyl){7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol-3-yl}methyl]benzonitril
Figure imgf000438_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 170 mg (0.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 280 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 155 mg (84% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. - 43 -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.87 (s, IH), 6.82 (d, IH), 6.93 (t, IH), 7.10-7.18 (m, 4H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 417 [M-H]".
Beispiel 314
3-[(4-Chlθφhenyl)(4-methoxyphenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000439_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 150 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 282 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 130 mg (80% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.65 (s, IH), 6.76 (s, IH), 6.84-6.95 (m, 3H), 7.09-7.16 (m, 4H), 7.23 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.70 min; MS (ESIneg): m/z = 438 [M-H]".
Beispiel 315
3-[(4-Chlor-3-fluoφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000440_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 330 mg (0.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 283 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 323 mg (91% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.89 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.79 (s, IH), 6.85 (d, IH), 6.94 (t, IH), 7.07-7.18 (m, 5H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.52 (t, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.27 min; MS (ESIneg): m/z = 444 [M-H]".
Beispiel 316
3-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)(4-chlorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000440_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 335 mg (0.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 284 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 295 mg (82% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.89 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.79 (s, IH), 6.84 (s, IH), 6.94 (t, IH), 7.14 (dd, IH), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 4H), 11.1 (s, IH). LC-MS (Methode 4): R, = 1.52 min; MS (ESIneg): m/z = 460 [M-H]".
Beispiel 317
3-[(4-Chlor-2,6-difluorphenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000441_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 60 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 285 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 58 mg (90% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.90 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.00 (s, IH), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.08-7.18 (m, 4H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.44 min; MS (ESIneg): m/z = 462 [M-H]".
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 6:4; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 ran] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):
Enantiomer 317-1:
R, = 6.25 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];
Ausbeute: 18.0 mg
Enantiomer 317-2:
R1 = 6.98 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1 :1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm]. Ausbeute: 18.0 mg
Beispiel 318
3-[(4-Chlor-2-fluoφhenyl)(4-fluor-2-methylphenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000442_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 410 mg (0.96 mmol) der Verbindung aus Beispiel 287 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 427 mg (97% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.25 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.94 (s, IH), 6.70 (d, IH), 6.85 (dd, IH), 6.89-6.98 (m, 3H), 7.09 (dd, IH), 7.15 (dd, 2H), 7.22 (dd, IH), 7.44 (dd, IH), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.89 min; MS (ESIneg): m/z = 458 [M-H]".
Beispiel 319
3-[l-(4-Chloφhenyl)-l-(4-fluorphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000442_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 900 mg (2.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 289 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 939 mg (97% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.16 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.72 (d, IH), 6.82- 6.91 (m, 2H), 7.07-7.14 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 11.1 (s, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.49 min; MS (ESIneg): m/z = 440 [M-H]".
Beispiel 320
3-[l-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-l-(4-fluoφhenyl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000443_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 600 mg (1.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 290 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 589 mg (91% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.21 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.76 (d, IH), 6.85- 6.94 (m, 2H), 6.85-6.94 (m, 2H), 6.99 (d, IH), 7.07-7.15 (m, 3H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.37 (dd, IH), l l.l (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.49 min; MS (ESIneg): m/z = 458 [M-H]".
Beispiel 321
3-[(4-Chlθφhenyl)(4-fluoφhenyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000444_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 380 mg (0.92 mmol) der Verbindung aus Beispiel 291 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 364 mg (89% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.92 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 5.73 (s, IH), 6.87 (dd, IH), 6.91 (s, IH), 7.01 (dd, IH), 7.14 (t, 2H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.37 (d, 2H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.78 min; MS (ESIneg): m/z = 444 [M-H]".
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 8:2; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):
Enantiomer 321-1:
Rt = 7.14 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];
Ausbeute: 107 mg
Enantiomer 321-2 :
Rt = 7.66 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1 : 1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm].
Ausbeute: 110 mg
Beispiel 322
5-Fluor-3-[(4-fluor-2-methylphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000445_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 310 mg (0.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 292 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 269 mg (81% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 5.79 (s, IH), 6.74 (s, IH), 6.81-6.95 (m, 3H), 7.01 (dd, IH), 7.06 (dd, IH), 7.10-7.21 (m, 4H), 11.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.42 min; MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]".
Beispiel 323
3-[(4-Chlor-2-methylphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol
Figure imgf000445_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 440 mg (1.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 293 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 312. Es wurden 400 mg (85% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.25 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 5.79 (s, IH), 6.75 (d, IH), 6.83 (d, IH), 6.87 (dd, IH), 7.01 (dd, IH), 7.10-7.21 (m, 5H), 7.28 (d, IH), 11.2 (s, IH). LC-MS (Methode 3): R1 = 2.54 min; MS (ESIneg): m/z = 458 [M-H]".
Beispiel 324
3- {(2,2-Difluorcyclopropyl)[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl} -7-[(methylsulfonyl)methyl]- 1 H- indol
Figure imgf000446_0001
2.50 g (8.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 192A und 1.62 g (7.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A wurden in 31 ml 1 ,2-Dichlorethan unter Argon und Rückfluss mit 2.05 g (9.27 mmol) Indium(iπ)chlorid versetzt und 2.5 h unter Rückfluss erhitzt. Man setzte weitere 2.00 g (9.04 mmol) Indium(πi)chlorid hinzu und erhitzt weitere 2 h unter Rückfluss. Anschließend versetzte man mit Essigsäureethylester und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trennte die Phasen, trocknete die organische Phase und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1/1) und mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 13.0 mg (0.3% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-c?6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 2.6 H), 7.49 - 7.60 (m, 2.4 H), 7.29 (d, 0.7 H), 7.26 (d, 0.3 H), 7.11 (d, 1 H), 6.92 (t, 0.3 H), 6.91 (t, 0.7 H), 4.68 - 4.78 (m, 2 H), 4.09 (d, 0.7 H), 4.06 (d, 0.3 H), 2.89 (s, 3 H), 2.60 - 2.74 (m, 1 H), 1.70 - 1.81 (m, 0.7 H), 1.59 - 1.69 (m, 0.3 H), 1.30 - 1.47 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.19 min; MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]".
Beispiel 325
3-[(2J4-Dichloφhenyl)(2,2-difluorcyclopropyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-indol - -
Figure imgf000447_0001
2.00 g (6.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 193A und 1.29 g (6.16 mmol) der Verbindung aus
Beispiel 86A wurden in 20 ml 1 ,2-Dichlorethan unter Argon und Rückfluss mit 1.64 g (7.39 mmol)
Indium(iπ)chlorid versetzt und 1.5 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend versetzte man mit Essigsäureethylester und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trennte die
Phasen, trocknete die organische Phase und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels
Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2/1 und 1/1) und mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt
- 28.0 mg (1% d. Th.) von Diastereomer 1 und 28.0 mg (1% d. Th.) von Diastereomer 2 der Titel- Verbindung.
Diastereomer 325-1 :
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.25 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 4.68 - 4.78 (m, 2 H), 4.42 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.63 - 2.76 (m, 1 H), 1.62 - 1.73 (m, 1 H), 1.21 - 1.31 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1 :1; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man erhielt 7.0 mg von Enantiomer 325-1-1 und 7.0 mg von Enantiomer 325-1-2.
Enantiomer 325-1-1 : - •
R, = 7.58 min [Säule: Daicel Chiralpak AS, 10 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1 : 1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm]. - -
Enantiomer 325-1-2:
R, = 9.55 min [Säule: Daicel Chiralpak AS, 10 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1 :1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm].
Diastereomer 325-2:
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 4.67 - 4.76 (m, 2 H), 4.37 (d, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.65 - 2.80 (m, 1 H), 1.73 - 1.84 (m, 1 H), 1.42 - 1.52 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 9): R, = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M-H]".
- -
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Abkürzungen:
DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
DNA Desoxyribo Nucleic Acid
FCS Fetal CaIf Serum
HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)- 1 -piperazin-ethansulfonsäure
PCR Polymerase Chain Reaction
Tris Tris-(hydroxymethyl)-methylamin
Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können in folgenden Assays gezeigt werden:
1. Zellulärer in vitro-Test zur Bestimmung der inhibitorischen MR-Aktivität und MR- Selektivität gegenüber anderen Steroidhormon-Rezeptoren
Die Identifizierung von Antagonisten des humanen Mineralokorticoid-Rezeptors (MR) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Verbindungen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer Ovarepithelzelle des Hamsters ab (Chinese Hamster Ovary, CHO Kl, ATCC: American Type Culture Collection, VA 20108, USA).
In dieser CHO Kl -Zelllinie wird ein etabliertes Chimärensystem verwendet, in dem die Liganden- Bindungsdomänen humaner Steroidhormon-Rezeptoren an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe- Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert werden. Die so entstehenden GAL4-Steroidhormonrezep- tor-Chimären werden in den CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfϊziert und stabil exprimiert.
Klonierungen:
Zur Generierung der GAL4-Steroidhormonrezeptor-Chimären wird die GAL4-DNA-Bindungs- domäne (Aminosäuren 1-147) aus dem Vektor pFC2-dbd (Fa. Stratagene) mit den PCR-amplifϊ- zierten Liganden-Bindungsdomänen des Mineralokorticoid-Rezeptors (MR, Aminosäuren 734-
985), des Progesteron-Rezeptors (PR, Aminosäuren 680-933) und des Androgen-Rezeptors (AR,
Aminosäuren 667-919) in den Vektor pERES2 (Fa. Clontech) kloniert. Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Bindestelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promotor enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase {Photinus pyralis) nach Aktivierung und - 44 -
Bindung der GAL4-Steroidhormonrezeptor-Chimären durch die jeweiligen spezifischen Agonisten Aldosteron (MR), Dexamethason (GR), Progesteron (PR) und Dihydrotestosteron (AR).
Testablauf:
Die MR-, PR- und AR-Zellen werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, 2.5% FCS, 2 mM Glutamin, 10 mM HEPES) in 96- (oder 384- bzw. 1536-) Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Etwa 10 bis 30 Minuten nach Zugabe der Testsubstanzen werden die jeweiligen spezifischen Agonisten der Steroidhormon-Rezeptoren hinzugesetzt. Nach einer weiteren Inkubationszeit von 5 bis 6 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der IC50-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
Tabelle A zeigt die IC50-Werte repräsentativer Beispielverbindungen:
Tabelle A
Figure imgf000450_0001
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Figure imgf000451_0001
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Figure imgf000452_0001
2. In v/vo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Diurese-Untersuchungen an wachen Ratten in Stoffwechselkäfigen
Wistar-Ratten (250-350 g Körpergwicht) werden mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Trinkwasser gehalten. Ab ca. 72 Stunden vor Versuchsbeginn erhalten die Tiere anstelle des nor- - - malen Futters ausschließlich Kochsalz-reduziertes Futter mit einem Gehalt von 0.02% Natriumchlorid (ssniff R/M-H, 10 mm mit 0.02% Na, S0602-E081, Fa. ssniff Spezialdiäten GmbH, D- 59494 Soest). Während des Versuches werden die Tiere für ca. 24 Stunden einzeln in für Ratten dieser Gewichtsklasse geeigneten Stoffwechselkäfigen (Fa. Tecniplast Deutschland GmbH, D- 82383 Hohenpeißenberg) mit freiem Zugang zu Kochsalz-reduziertem Futter und Trinkwasser gehalten. Am Versuchsbeginn wird den Tieren die zu prüfende Substanz in einem Volumen von 0.5 ml/kg Körpergewicht eines geeigneten Lösemittels mittels einer Schlundsonde in den Magen verabreicht. Als Kontrolle dienende Tiere erhalten nur Lösemittel. Kontrollen und Substanz- testungen werden am selben Tag parallel durchgeführt. Kontrollgruppen und Substanz-Dosis- gruppen bestehen aus jeweils 6 bis 8 Tieren. Während des Versuchs wird der von den Tieren ausgeschiedene Urin kontinuierlich in einem Auffangbehälter am Käfigboden gesammelt. Für jedes Tier wird gesondert das Urinvolumen pro Zeiteinheit bestimmt und die Konzentration der im Urin ausgeschiedenen Natrium- bzw. Kalium-Ionen mittels flammenphotometrischer Standardmethoden gemessen. Aus den Messwerten wird der Natrium/Kalium-Quotient als ein Maß für die Substanzwirkung berechnet. Die Messintervalle betragen typischerweise den Zeitraum bis zu 8 Stunden nach Versuchsbeginn (Tagintervall) und den Zeitraum von 8 bis 24 Stunden nach Versuchsbeginn (Nachtintervall). In einer abgewandelten Versuchsanordnung wird der Urin während des Tagintervalls im Abstand von zwei Stunden gesammelt und gemessen. Um eine hierfür ausreichende Urinmenge zu erhalten, wird den Tieren zu Versuchsbeginn und dann im Abstand von zwei Stunden per Schlundsonde eine definierte Menge Wasser zugeführt.
3. DOCA/Salz-Modell
Die Verabreichung von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) in Kombination mit einer Hochsalzdiät und einseitiger Nierenentfernung induziert bei der Ratte einen Hypertonus, der durch relativ niedrige Reninspiegel charakterisiert ist. Als Folge dieser endokrinen Hypertonie (DOCA ist eine direkte Vorstufe von Aldosteron) kommt es in Abhängigkeit von der gewählten DOCA-Konzen- tration zu einer Hypertrophie des Herzens und weiteren Endorgan-Schäden, z.B. der Niere, die u.a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf vorhandene antihypertrophe und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen.
Etwa 8 Wochen alte (Körpergewicht zwischen 250 und 300 Gramm), männliche Sprague Dawley (SD)-Ratten werden linksseitig uninephrektomiert. Dazu werden die Ratten mit 1.5-2%-igem Iso- fluran in einer Mischung aus 66% N2O und 33% O2 anästhesiert und die Niere über einen Flankenschnitt entfernt. Als spätere Kontrolltiere dienen sogenannte sham-operierte Tiere, denen keine Niere entfernt wird. - 45 -
Uninephrektomierte SD-Ratten erhalten 1% Natriumchlorid im Trinkwasser und einmal wöchentlich eine subkutane Injektion von Desoxycorticosteronacetat (gelöst in Sesamöl; Fa. Sigma) zwischen die Schulterblätter gespritzt (Hochdosis: 100 mg/kg/Woche s.c; Normaldosis: 30 mg/kg/Woche s.c).
Die Substanzen, die auf ihre protektive Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden per Gavage oder über das Futter (Fa. Ssniff) verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 10, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 4-8 Wochen lang per Gavage oder per Futter verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter ohne Testsubstanz erhalten.
Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Messung hämodynamischer Parameter [Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie (dp/dt), Relaxationszeit (tau), maximaler linksventrikulärer Druck, links- ventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP)], Gewichtsbestimmung von Herz, Niere und Lunge, Messung der Proteinausscheidung sowie durch Messung der Genexpression von Bio- markern (z.B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide) mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus kardialem Gewebe bestimmt.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
4. In vtvo-Test zum Nachweis von anti-mineralokortikoider Wirksamkeit an wachen Hunden
Primäres Versuchsziel ist die Untersuchung des Einflusses von Testverbindungen mit anti- mineralokortikoider Rezeptorwirksamkeit auf die Aldosteron-induzierte Natrium-Retention. Hierbei wird analog einer publizierten Methode vorgegangen: Rosenthale, M.E., Schneider F., Kassarich, J. & Datko, L. (1965): Determination of antialdosterone activity in normal dogs, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 118, 806-809.
Männliche oder weibliche Beagle mit einem Gewicht zwischen 8 und 20 Kilogramm erhalten eine Standarddiät und haben freien Zugang zu Trinkwasser. An den Versuchstagen sind die Hunde nüchtern. Mit Propofol (4-6 mg/kg intravenös; Propofol 1% Parke-Davis®, Gödecke, Deutschland) wird eine Kurzzeitnarkose induziert, um mit einem Blasenkatheter wird ein Aliquot an Urin (als Ausgangswert Tag 1) zu gewinnen. Am Tag 2 erhalten alle Hunde um 16 Uhr 0.3 mg Astonin, ein metabolisch stabiles Aldosteron- derivat (Astonin H, Merck, Deutschland).
Am folgenden Morgen (Tag 3) wird den Hunden die Testsubstanz oral in einer Gelatine-Kapsel verabreicht. 5 Stunden später wird den Hunden Blut zur Bestimmung der Plasmakonzentration der Substanz entnommen. Anschliessend wird erneut in einer Kurzzeitnarkose über einen Blasenkatheter Urin gewonnen.
Die Behandlung mit den Testsubstanzen führt nach 5 Stunden zu einer Zunahme des Natrium- Kalium-Verhältnisses im Urin (die Natrium- und Kalium-Bestimmung erfolgt flammenphotometrisch). Als Positivkontrolle dient Spironolakton, das ebenso das Natrium/Kalium-Verhältnis im Urin dosisabhängig erhöht, als Negativkontrolle dient die Behandlung mit einer Leerkapsel.
Die Auswertung erfolgt über den Vergleich des Natrium/Kaliumverhältnisses im Urin zwischen Tag 1 und 3. Alternativ kann auch das Natrium/Kaliumverhältnisses zwischen Plazebo und Substanz an Tag 3 verglichen werden.
5. Chronisches Mvokardinfarkt-Modell der wachen Ratte
Männliche Wistar-Ratten (280-300 g Körpergewicht; Harlan- Winkelmann) werden mit 5% Isoflu- ran im Narkosekäfϊg narkotisiert, intubiert, an eine Beatmungspumpe (ugo basile 7025 rodent, 50 Hübe/min, 7 ml) angeschlossen und mit 2% Isofluran/N2O/θ2 beatmet. Die Körpertemperatur wird durch eine Wärmematte auf 37-38°C gehalten. Als Schmerzmittel werden 0.05 mg/kg Temgesic subkutan gegeben. Der Brustkorb wird zwischen der dritten und vierten Rippe seitlich geöffnet und das Herz freigelegt. Die Herzkranzarterie des linken Ventrikels (LAD) wird mit einem Okklu- sionsfaden (Prolene 1 metric 5-0 EthiconlH) kurz unterhalb ihres Ursprungs (unterhalb des linken Atriums) unterstochen und permanent abgebunden. Das Auftreten eines Myokardinfarkts wird durch eine EKG-Messung (Cardioline, Remco, Italien) überwacht. Der Thorax wird wieder geschlossen und die Muskelschichten mit Ethibond excel 1 metric 5/0 695 IH und die Oberhaut mit Ethibond excel 3/0 6558H zugenäht. Die OP-Naht wird mit Sprühpflaster benetzt (z.B. Nebace- tin®N Sprühverband, Wirkstoff: Neomycinsulfat) und anschließend die Narkose beendet.
Eine Woche nach der Okklusion der LAD wird die Größe des Myokardinfarkts durch Echokardio- graphie (Sequoia 512, Acuson) abgeschätzt. Die Tiere werden randomisiert und in einzelne Behandlungsgruppen sowie eine Kontrollgruppe ohne Substanzbehandlung aufgeteilt. Als weitere Kontrolle wird eine "sham" -Gruppe, bei der nur der Operationsvorgang, nicht aber die LAD- Okklusion durchgeführt wurde, mitgeführt. - -
Die Substanzbehandlung erfolgt über 8 Wochen per Gavage oder durch Zusatz der Testverbindung zum Futter oder Trinkwasser. Die Tiere werden wöchentlich gewogen und der Wasser- bzw. Futterverbrauch alle 14 Tage bestimmt.
Nach 8 Wochen Behandlung werden die Tiere erneut narkotisiert (2% Isofluran/N2O/Luft) und ein Druckkatheter (Miliar SPR-320 2F) über die A. carotis in den linken Ventrikel eingeführt. Dort werden Herzfrequenz, linksventrikulärer Druck (LVP), linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP), Kontraktilität (dp/dt) und Relaxationsgeschwindigkeit (τ) mit Hilfe des Powerlab- Systems (AD Instruments, ADI-PWLB-4SP) und der Chart 5-Software (SN 425-0586) erfasst und ausgewertet. Anschließend wird eine Blutprobe zur Bestimmung der Substanz-Plasmaspiegel und Plasmabiomarker entnommen und die Tiere abgetötet. Herz (Herzkammern, linker Ventrikel mit Septum, rechter Ventrikel), Leber, Lunge und Niere werden entnommen und gewogen.
6. Modell der stroke-prone spontan-hvpertensiven Ratte
Die Verabreichung von Kochsalz bei der sogenannten stroke-prone spontan-hypertensiven Ratte (SP-SHR) führt in diesem Modell paradoxerweise nach wenigen Tagen zu einer Aufhebung der physiologischen salzinduzierten Repression der Renin- und Angiotensin-Freisetzung. Somit ist der Hypertonus in den SP-SHR-Tieren charakterisiert durch einen relativ hohen Reninspiegel. Als Folge des sich entwickelnden Hypertonus kommt es zu ausgeprägten Endorganschäden des Herzens und der Niere, die u.a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind, sowie zu allgemeinen vaskulären Veränderungen. So können sich vor allem durch cerebrovaskuläre Läsionen im weiteren Verlauf Schlaganfalle bilden ("stroke-prone"), die zu einer hohen Mortalität der unbehandelten Tiere führen. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf Blutdruck-senkende und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen.
Etwa 10 Wochen alte, männliche SP-SH-Ratten (Körpergewicht zwischen 190 und 220 g) werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 12-14, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren kochsalzhaltiges Trinkwasser (2% NaCl) und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 6-8 Wochen lang per Gavage oder per Futter verabreicht (Ssniff, Germany). Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter ohne Testsubstanz erhalten. Im Rahmen einer Mortalitätsstudie wird der Versuch beendet, wenn ca. 50% der Plazebo-behandelten Tiere verstorben sind.
Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Verlaufsmessungen des systolischen Blutdrucks (über eine Schwanzmanschette) sowie der Proteinausscheidung im Urin verfolgt. Post mortem erfolgen Gewichtsbestimmungen von Herz, Niere und Lunge, sowie histopathologische Analysen von Herz, - -
Niere und Gehirn mit semi-quantitativem Scoring der histologischen Veränderungen. Verschiedene Biomarker (z.B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide, KIM-I, kidney induced molecule 1, Osteopontin-1) werden mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus Herz- und Nierengewebe bzw. Serum oder Plasma bestimmt.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
7. CYP-Inhibitionstest
Inhibitorische Eigenschaften eines Wirkstoffes auf die Cytochrome P450 (CYP) des menschlichen Organismus können massive klinische Auswirkungen (Arzneimittel-Wechselwirkungen) nach sich ziehen, da ein Hauptteil der verschriebenen Medikamente durch diese Enzyme abgebaut (verstoffwechselt) werden. Daran beteiligt sind dabei vor allem die CYP-Isoenzyme der IA- und 2C-Familie, CYP2D6 sowie mit einem Anteil von fast 50 % CYP3A4. Um diese möglichen Arzneimittel-Wechselwirkungen (Drug-Drug Interactions, DDI) auszuschließen bzw. zu minimieren, wird die Fähigkeit von Substanzen, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4 im Menschen inhibieren zu können, mit Humanlebermikrosomen (Pool aus verschiedenen Individuen) untersucht. Dies geschieht durch Messung von CYP- isoformspezifischen Metaboliten, die sich aus Standardsubstraten, wie zum Beispiel Phenacetin, Amodiaquin, Diclofenac, Dextromethorphan, Midazolam und Testosteron, bilden. Die Inbibitionseffekte werden bei sechs verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen untersucht (1.5, 3.1, 6.3, 12.5, 25 sowie 50 μM als Höchstkonzentration oder 0.6, 1.3, 2.5, 5, 10 sowie 20 μM als Höchstkonzentration), mit dem Ausmaß der CYP-isoformspezifischen Metabolitenbildung der Standardsubstrate in Abwesenheit der Testverbindungen verglichen und die entsprechenden IC50-Werte berechnet. CYP-isoformspezifϊsche Standard-Inhibitoren wie zum Beispiel Fluvoxamin, Quercetin, Sulfaphenazol, Fluoxetin und Ketoconazol dienen als Kontrolle der erhaltenen Ergebnisse. Um Hinweise auf mögliche mechanism-based Inhibitioren (MBI) auf CYP3A4 zu erhalten, werden vor der Zugabe von Midazolam oder Testosteron als Standardsubstrate für CYP3A4 die Humanlebermikrosomen 30 Minuten in Gegenwart des zu untersuchenden Inhibitors inkubiert. Eine Verringerung des erhaltenen IC50-Wertes im Vergleich zum Ansatz ohne Vorinkubation dient als Hinweis für eine mechanism-based Inhibition. Als Positivkontrolle dient Mibefradil.
Durchführung:
Die Inkubationen der Standardsubstrate mit Humanlebermikrosomen (23-233 μg/mL) in Gegenwart der Testverbindung (als potentiellem Inhibitor) werden bei 37 0C in 96-Lochplatten auf - - einer Workstation (Tecan, Genesis, Crailsheim, Deutschland) durchgeführt. Die Inkubationszeiten betragen 15-20 Minuten. Die Testverbindungen werden bevorzugt in Acetonitril gelöst (1.0 bzw. 2.5 mM Stammlösung). Die 96-Lochplatten werden hergestellt durch sequentielle Zugabe einer Stammlösung von NADP+, EDTA, Glukose-6-phosphat und Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase in Phosphat-Puffer (pH 7.4), der Testverbindung, sowie einer Lösung von Standardsubstrat und Humanlebermikrosomen in Phosphat-Puffer (pH 7.4). Das Gesamtvolumen beträgt 200 μl. Auf der 96-Lochplatte befinden sich außerdem die entsprechenden Kontrollinkubationen mit und ohne Standardinhibitor. Die Inkubationen werden nach der jeweiligen Inkubationszeit durch Zugabe von 100 μl Acetonitril abgestoppt, worin sich ein geeigneter interner Standard befindet. Gefällte Proteine werden durch Zentrifugation abgetrennt (3000 rpm, 10 Minuten, 10 0C). Die erhaltenen Überstände der jeweiligen Platten werden auf einer Platte vereinigt und mittels LC-MS/MS analysiert. Aus den erhaltenen Messdaten werden die IC50-Werte generiert und zur Bewertung des inhibitorischen Potenzials der Testverbindung herangezogen.
Tabelle B
Figure imgf000458_0001
Figure imgf000459_0001
8. Assav zur Bewertung der irreversiblen CYP3A4-Inhibition
Cytochrom P450 Enzyminhibition, insbesondere irreversible En2yminhibition, auch als mechanism-based Inhibition (MBI) bezeichnet, ist eine unerwünschte metabolische Eigenschaft einer Substanz, welche bei der gleichzeitigen Gabe von anderen Medikamenten zu erheblichen
Arzneimittelinteraktionen fuhren kann. Kriterien für das Vorliegen einer irreversiblen Inhibition sind eine zeit-, konzentrations- und Cofaktor- (Nicotinsäureamid-Adenin-Dinucleotid-Phosphat,
NADPH)abhängige Inhibition. Dazu werden die erfϊndungsgemässen Verbindungen in vitro mit
Humanlebermikrosomen inkubiert, der Einfluß auf die CYP3A4 Aktivität und der metabolische Abbau des neuen Wirkstoffs bestimmt, und daraus die prototypischen Parameter k^t, K1 und die
Partition Ratio r ermittelt .
Durchführung:
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden mit Konzentration von 2-20 μM inkubiert. Dazu werden Stammlösungen der Wirkstoffe mit einer Konzentration von 0.2-2 mM in Acetonitril hergestellt und dann mit einer 1:100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen werden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer (pH 7.4) mit und ohne NADPH- generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 5 mM Glucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Nach bestimmten Vorinkubationszeiten von 0 - 50 min werden aus diesen Ansätzen Aliquots entnommen, in eine neue Inkubation 1 :25 verdünnt, und in Anwesenheit von Testosteron und neuem NADPH-generierendem System nochmals 20 min inkubiert. Diese Inkubationsansätze werden mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30% v/v) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben werden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -200C gelagert.
Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit massenspektrometrischer Detektion (LC-MS). Es wird die Bildung von 6ß-Hydroxytestosteron, als Maß für die CYP3A4 Aktivität, und die noch verbleibende Testsubstanz quantifiziert. Die daraus bestimmten Parameter kjnact, Kj und die Partition Ratio r dienen zur Bewertung der neuen Wirkstoffe bezüglich MBI.
Tabelle C
Figure imgf000460_0001
- -
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfϊndungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefugt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

- -Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000463_0001
in welcher
für -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- steht,
R1 für (CrC4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000463_0002
steht, wobei
für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
D für -CH2-, -O-, -CH2-CH2- oder -CH2-O- steht,
R6 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann, - - und
worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, Halogen, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (CrC4)-
Alkoxy steht,
R8 für Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R9 für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl, Naphthyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe
Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy, Fluormethoxy, Difiuormethoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein können,
oder
worin zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene
Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
R10 für (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,
worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Fluormethyl, Difluormethyl,
Trifluormethyl, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
und
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
und
worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Fluormethyl, - -
Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Fluormethoxy, Difluoπnethoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Cyclopropyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
A für -S(=O)- oder -SC=O)2- steht,
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000465_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht,
worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano,
Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,
oder - - worin zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O- oder -O-CF2-O- bilden,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, l-Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-
Cyanoprop-3-yl, l-Cyano-l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3-yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-
Hydroxyeth-2-yl, 1 -Hydroxy-1 -methyleth-2-yl, 1 -Hydroxy-2-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1- Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2- methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2,3- dimethylprop-3-yl, Cyclopropyl, 1 -Cyanocycloprop-2-yl, 1- Hydroxycycloprop-2-yl oder Phenyl steht,
worin l-Cyanoeth-2-yl, 1-Cyano-l -methyleth-2-yl, 1 -Cyano-2-methyleth- 2-yl, l-Cyano-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-
Cyanoprop-3-yl, l-Cyano-l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3-yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-
Hydroxyeth-2-yl, 1 -Hydroxy-1 -methyleth-2-yl, 1 -Hydroxy-2-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1- Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2- methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2,3- dimethylprop-3-yl, Cyclopropyl, l-Cyanocycloprop-2-yl und 1- Hydroxycycloprop-2-yl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
und
worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,
R1 ' für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
A für -S(=O)- oder -S(=O)2- steht, R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000467_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
D für -CH2- oder -CH2-O- steht,
R6 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
und
worin (Ci-C4)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe
Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
und
worin (C3-Ce)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht, - - worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,
oder
5 worin zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene
Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O- oder -0-CF2-O- bilden,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1 -Cyano- l,2-dimethyl-eth-2-yl, 1 -Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-
10 Cyanoprop-3-yl, 1 -Cyano- l-methylprop-3-yl, l-Cyano-2-methylprop-3-yl, l-Cyano-3-methylprop-3-yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-
Hydroxyeth-2-yl, 1 -Hydroxy-1 -methyleth-2-yl, 1 -Hydroxy-2-methyleth-2- yl, l-Hydroxy-l,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1- Hydroxyprop-3-yl, l-Hydroxy-l-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2-
15 methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2,3- dimethylprop-3-yl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,
worin l-Cyanoeth-2-yl, 1 -Cyano- l-methyleth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth- 2-yl, 1 -Cyano- 1 ,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1- Cyanoprop-3-yl, 1 -Cyano-1 -methylprop-3-yl, 1 -Cyano-2-methylprop-3-yl,
20 l-Cyano-3-methylprop-3-yl, l-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-
Hydroxyeth-2-yl, 1 -Hydroxy- 1 -methyleth-2-yl, 1 -Hydroxy-2-methyleth-2- yl, 1 -Hydroxy- 1 ,2-dimethyl-eth-2-yl, l-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1- Hydroxyprop-3-yl, 1 -Hydroxy- 1 -methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2- methylprop-3-yl, l-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, l-Hydroxy-2,3-
25 dimethylprop-3-yl und (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
und
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
30 und worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,
R1 ' für Methyl oder Ethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 3, in welcher
A für -S(=O)2- steht,
R1 für Methyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000469_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
R9 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000469_0002
steht, worin
* für die Anknüpfstelle an -CR10R1 ' steht, R12 für Fluor, Chlor, Methyl und TriΩuormethyl steht,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für
Wasserstoff steht,
R10 für Cyclopropyl steht,
worin Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
und
worin Cyclopropyl mit einem Substituenten Cyano substituiert sein kann,
R11 für Methyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 3, in welcher
A für -S(=O)2- steht,
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000470_0001
steht, wobei # für die Anknüpfstelle an das Indol steht, und
D RiT -CH2- steht,
R6 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht, R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 3, in welcher
A für -SC=O)2- steht, R1 für Methyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht, R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000471_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht, und
R9 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000472_0001
steht, worin
* für die Anknüpfstelle an -CR10R1 ' steht,
R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für Wasserstoff steht,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl oder l-Cyanoprop-3-yl, steht,
R11 für Methyl oder Ethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für -SC=O)2- steht,
R1 für Methyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel - 47 -
Figure imgf000473_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
R9 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000473_0002
steht, worin
* für die Anknüpfstelle an -CR10R1 ' steht,
R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für Wasserstoff steht,
R10 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000473_0003
steht, worin
## für die Anknüpfstelle an -CR9R1 ! steht, - -
R16 für Fluor oder Chlor steht,
R1 ' für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
8. Verbindung der Formel (T) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für -S(=O)2- steht,
R1 für Methyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000474_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht,
und
R9 für Phenyl oder Benzothienyl steht,
worin Phenyl und Benzothienyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
R10 für l-Cyanoeth-2-yl, l-Cyano-2-methyleth-2-yl oder l-Cyanoprop-3-yl, steht,
R1 ' für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
9. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher - -
A für -S(O)2- steht,
R1 für Methyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000475_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an das Indol steht, und
R9 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000475_0002
steht, worin
* für die Anknüpfstelle an -CR10R1 ' steht, R12 für Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl steht,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, R14 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, R15 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R13, R14 und R15 für Wasserstoff steht,
R für Cyclopropyl steht,
worin Cyclopropyl mit einem Substituenten Cyano substituiert sein kann,
oder
worin Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R1 ' für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] ein Indol-Derivat der Formel (I- 1)
Figure imgf000476_0001
in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise weta-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (1-2)
(1-2),
Figure imgf000476_0002
- - in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
[B] ein Indol-Derivat der Formel (I- 1)
Figure imgf000477_0001
in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise meta-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (1-3)
Figure imgf000477_0002
in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen haben
umsetzt,
oder
[C] ein Indol-Derivat der Formel (II)
Figure imgf000478_0001
in welcher R1, R2, R3 und R4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise meta-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (II-2)
Figure imgf000478_0002
in welcher R1, R2, R3 und R4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen haben,
oxidiert, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure und/ oder Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel (XI)
R OH (XI),
in welcher R5 die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebene Bedeutung hat,
zu einer Verbindung der Formel (1-2) umsetzt,
oder
[D] ein Indol-Derivat der Formel (II)
Figure imgf000479_0001
in welcher R1, R2, R3 und R4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise /weta-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (II-3)
Figure imgf000479_0002
in welcher R1, R2, R3 und R4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen haben,
oxidiert, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure und/ oder Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel (XI)
R 0H (XI),
in welcher R5 die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebene Bedeutung hat,
zu einer Verbindung der Formel (1-3) umsetzt,
und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (1-2) bzw. (1-3) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.
11. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. - 47 -
12. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag.
13. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag.
14. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
15. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ACE-Inhibitoren, Renin-Inhibitoren, Angiotensin Ü-Rezeptor-Antagonisten, Beta-Blocker, Acetylsalicylsäure, Diuretika, Calcium-Antagonisten, Statine, Digitalis (Digoxin)-Derivate, Vasopressin Antagonisten, Adenosin Al Antagonisten, Calcium-
Sensitizer, Nitrate sowie Antithrombotika.
16. Arzneimittel nach Anspruch 14 oder 15 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag.
17. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 14 bis 16 definiert.
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