PL181963B1

PL181963B1 - Nowe pochodne indolu, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca nowe pochodne indolu oraz sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL

Info

Publication number: PL181963B1
Application number: PL95320461A
Authority: PL
Inventors: Shiro Kato; Hiroshi Harada; Yoshimi Hirokawa; Naoyuki Yoshida; Hitoshi Kawashima
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date: 1994-11-29
Filing date: 1995-11-27
Publication date: 2001-10-31
Also published as: CA2206307A1; EP0801059A1; AU3936695A; US5817689A; WO1996016938A1; CN1174549A; RO118426B1; DE69521529T2; MX9703858A; ATE202559T1; AU688165B2; SK65697A3; FI972275L; CZ165597A3; EP0801059A4; CY2247B1; PT801059E; FI972275A7; ES2159648T3; GR3036148T3

Abstract

1. Now e pochodne indolu o wzorze [I] w którym R 1 oznacza nizsza grupe alkilow a nizsza grupe alkoksylowa grupe benzyloksy, grupe karbo ksymetoksy, grupe metoksykarbonylometoksy, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, di-nizsza alkiloaminosulfo- nylowa grupe; R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksylowa; R3 oznacza atom wodoru, W oznacza grupe o wzorze [II], która przylaczona jest w pozycji 3- ukladu pierscieniowego indolu w którym R4 oznacza atom chlorowca, a R5 oznacza nizsza grupe alkilowa, albo jego sól PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne indolu wykazujące silne działanie pobudzające receptor β₃-adrenerglczny oraz doskonałą selektywność względem adrenoreceptorów.

Wiadomo, że receptor β nerwu współczulnego ma dwa podtypy, receptor β₁ i receptor β^ Obecnie środki pobudzające receptor adregemiczny β] są wykorzystywane klinicznie jako promotory działania serca lub wazopresory, a środki pobudzające receptor adrenergiczny β2 zastosowano jako środki rozszerzające oskrzela.

Ostatnio wykryto i wydzielono receptor adrenergiczny β₃ jako trzeci podtyp receptora adrenergicznego β, różniący się od dwóch powyższych podtypów [L. J. Emorine i inni, Science, 245, 1118-1121 (1989)]. Receptor adrenergiczny β3 występuje w brunatnych komórkach tłuszczowych i uważa się, że wykazuje aktywność termogenetyczną powodując rozkład lipidów białych komórek tłuszczowych przylegających do tkanek podskórnych lub do organów wewnętrznych, w związku z czym sugeruje się, że receptor β₃ jest związany z jedną z przyczyn otyłości. Ponadto doniesiono, że kryzys w cukrzycy insulinomezależnej może być związany z receptorem β₃.

Gdy środek pobudzający receptor adrenergiczny β₃ działa również na podtypy receptora adrenergicznego β! i receptora adrenergicznego β2, mogą wystąpić pewne skutki uboczne takie jak nadczynność serca, drżenie rąk oraz stóp itp. W związku z tym pożądane byłoby znalezienie leku o silnej aktywności w pobudzaniu receptora adrenergicznego β₃, ale nie wykazującego działania pobudzającego receptor adrenergiczny β! i receptor adrenergiczny β^ albo wykazującego słabe działanie pobudzające receptor adrenergiczny β] i β^ W opisie i w zastrzeżeniach związek o takich właściwościach jest czasami określany jako „związek o doskonałej selektywności względem adrenoreceptorów”.

Jako środek pobudzający receptor adrenergiczny β₃ ujawniono BRL35135 {bromowodorek estru metylowego kwasu (R*, R*)-(±)-[4-[2-[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-propylo]fenoksy]octowego; japońska druga publikacja patentowa (Kokoku) nr 26744/1988 oraz publikacja patentowa europejska nr 23385}, SR-5611A {chlorowodorek (R,S)-N-(7-etoksykarbonylometoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylo)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetanoaminy; japońska pierwsza publikacja patentowa (Kokai) nr 66152/1989 oraz publikacja patentowa europejska nr 255415} itp. Jednakże związki według BRL35135 i SR-58611A całkowicie różnią się od związków według wynalazku wymienionych poniżej, tym że związki te nie są pochodnymi indolu.

Związki indolowe wymienione w tabeli 1 są również znane.

Tabela 1

Budowa chemiczna	Działanie farmakologiczne	Literatura
l	2	3
,_____. OH ¹HO--r 2--CH-CHj-NH-CH-CH^--Π---ć 2 Γ ^CH, Yh^^ nhso₂ch₃	Działanie pobudzające receptor adrenergiczny βζ	Niemiecka publikacja patentowa nr 3407861
,----< OH / \ 1 HO--C Ό--CH-CH^NH-CH-CH^--r---< ^CH3 AhY^ HO	Działanie inhibitujące na ośrodkowy układ nerwowy	Brytyjska publikacja patentowa nr 861 428

181 963 cd. tabeli 1

1	____________2____________	3
____K OH CH,0---/ CH—CH,—NH—CH,—CH, Br	Działanie przeciwbakteryjne	J. Org. Chem. 56, 4403-4407 (1991)
_____, OH // \ ¹ HO--U Ό--CH-CH -NH-CH-CH^--1----< \_/ ill / ^CH3 ch₂oh	Działanie pobudzające receptor adrenergiczny β	Japońska druga publikacja patentowa (Rokoku) nr 2653/1971
.----- OH // \ ¹ HO < ')--CH-CH,-NH-CH-CH; 1-----< \_/ i I I / ^CH3 CH,CN	Działanie pobudzające receptor adrenergiczny β	Japońska pierwsza publikacja patentowa (Kokai) nr 139041/1977
,____. OH 1 ___________________________________________ HO--C Ό--CH-CH^NH-CH-CH^--r---< / ^nh'^ comh₂	Działanie pobudzające receptor adrenergiczny β	J Med. Chem. 25, 670-670(1982)

Jednakże związki te różnią się budową chemiczną od związków według wynalazku, gdyż zawierają dwa podstawniki przy pierścieniu benzenowym oraz nie zawierają podstawników w układzie pierścieniowym indolu. Ponadto w literaturze nigdy nie sugerowano, aby związki te działały pobudzająco na receptor adrenergiczny β₃.

Następujące znane związki są bardziej podobne pod względem budowy chemicznej do związków według wynalazku niż związki wymienione w tabeli 1.

Tak np. w J. Pharm. Pharmacol., 17, 742-746 (1965) ujawniono następujący związek A:

W Acta Polon. Pharm., 38,407-410 (1981) (Chem. Abstr., 96,142543k (1982)) ujawniono następujący związek B:

Związek B

Powyższe związki A i B różnią się budową chemiczną od związków według wynalazku, gdyż nie zawierają podstawników w pierścieniu benzenowym oraz nie zawierają podstawników podpowiadających podstawnikowi R₅ w związkach według wynalazku, jak to wspomniano poni

181 963 żej. Ponadto w literaturze nie ujawniono ani nie sugerowano jakichkolwiek aktywności farmakologicznych związków A i B.

Ponadto w Chem. Abstr., 109, 128763η (1988) ujawniono pochodną N-indoliloalkiloamino1-arylo-podstawionego alkanolu o następującym wzorze [VIII]

R—CH-CH_?-NH-CH-CH, I 11

OH R

[VIII] w którym R oznacza grupę fenolową m- lub p-nitro feny Iową itp., a R¹ oznacza atom wodoru lub grupę metylową.

Powyższy związek różni się budową chemiczną od związków według wynalazku tym, że podstawnik przy pierścieniu benzenowym stanowi grupa nitrowa oraz brak jest podstawnika przy układzie pierścieniowym indolu. W szczególności do związków o wzorze [VIII] należy związek C.

Związek według wynalazku jest lepszym środkiem pobudzającym receptor adrenergiczny β3 niż związki A, B i C, o czym świadczą doświadczenia farmakologiczne wspomniane poniżej.

W związku z tym, celem wynalazku jest dostarczenie nowej pochodnej indolu wykazującej silne działanie pobudzające receptor adrenergiczny β₃ przy doskonałej selektywności adrenoreceptorowej, albo jej soli.

Ujawnienie wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest pochodna indolu o następującym wzorze [I]:

w którym Ri oznacza grupę niższo-alkilową niższą grupę alkoksylową grupę benzyloksy, grupę karboksymetoksy, grupę metoksykarbonylometoksy, niższą grupę alkoksykarbonylową dimższą alkiloaminosulfonylową grupę;

R₂ oznacza atom wodoru, grupę niższo-alkilową

R₃ oznacza atom wodoru;

181 963

W oznacza grupę o wzorze [II], która przyłączona jest w pozycji -3 układu pierścieniowego indolu:

*4

-ch-ch₂-nh-ch-ch₂OH R₅ (Π) gdzie R4 oznacza atom chlorowca, a R5 oznacza grupę niższo-alkilową albo jej sól.

Charakterystyczne cechy strukturalne związków [I] według wynalazku są następujące:

(1) zawierają określony atom lub określoną grupę w pozycji 3 pierścienia benzenowego w podstawniku W;

(2) podstawnik R₅ oznacza grupę niższo-alkilową;

(3) zawierają określone podstawniki R, i R₂ w pozycjach 4 do 7 układu pierścieniowego indolu; oraz (4) zawierają podstawnik W pozycji -3 układu pierścieniowego indolu.

Silne działanie pobudzające receptor adrenergiczny oraz doskonała selektywność adrenoreceptorowa związków według wynalazku związane są z powyższymi charakterystycznymi cechami strukturalnymi związków według wynalazku albo z ich kombinacją.

Poniżej wyjaśniono określenia użyte w opisie i w zastrzeżeniach.

Grupa z dodatkiem „niższo” oznacza grupę zawierającą 1-4 atomy węgla. „Grupa niższo-alkilowa” oznacza np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl itp., a jeszcze korzystniej metyl, etyl, propyl i izopropyl.

„Grupa niższo-alkilosulfonyloaminowa” oznacza np. grupę metylosulfonyloaminową etylosulfonyloaminową itp. „Grupa di-niższo-alkiloaminosulfonylowa” oznacza np. dimetyloaminosulfonyl, dietyloaminosulfonyl itp. „Grupa niższo-alkoksykarbonylowa” oznacza np. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl itp. „Atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie atom fluoru, chloru lub bromu, a jeszcze korzystniej atom fluoru lub chloru. „Grupa niższo-alkoksylowa” oznacza np. grupę metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butoksy, izobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy itp.

Sól związku o wzorze [I] stanowi np. jego sól addycyjna z kwasem, a zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, która jest korzystna. Do soli addycyjnych z kwasem należą np. sole z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas j odo wodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy, oraz sole z kwasami organicznymi takimi jak kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas benzoesowy, kwas metanosulfonowy itp. Ponadto te związki według wynalazku, które zawierają grupę karboksylową jako składnik podstawnika R, mogą występować w postaci soli z metalem alkalicznym lub soli z zasadą organiczną np. soli z metalem alkalicznym takim jak sód, potas itp., albo soli z zasadą organiczną taką jak trietyloamina, tributyloamina, diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina, dicykloheksyloamina itp.

Takie sole addycyjne z kwasami, sole metali alkalicznych lub sole z zasadami organicznymi mogą istnieć w postaci hydratów lub solwatów, przy czym wynalazek obejmuje swym zakresem również takie hydraty i solwaty.

Związki według wynalazku o wzorze (I) zawierają dwa asymetryczne atomy węgla. W szczególności we wzorze [II] atom węgla, z którym związana jest grupa hydroksylowa oraz atom węgla, z którym związany jest podstawnik R₅, stanowią asymetryczne atomy węgla. Tak więc związek według wynalazku występuje w 4 stereoizomerach, przy czym wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie związki optycznie czynne, związki racemiczne 1 ich mieszaniny.

181 963

Związkiem według wynalazku jest związek o wzorze [I], w którym podstawnik W znajduje się w pozycji 3 układu pierścieniowego indolu, czyli związek o wzorze [I-a]:

*4

w którym Ri, R2, R3, R41R5 mająznaczenie podane wyżej, albo jej sól. Spośród takich związków jeszcze korzystniejszym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze [I-a], w którym Ri znajduje się w pozycji 5-, 6- lub 7 układu pierścieniowego indolu, a Ri oznacza atom wodoru, albo jego sól, albo też związek o wzorze [I-a], w którym R2 nie oznacza atomu wodoru, jeden z Ri i R2 znajduje się w pozycji 6 układu pierścieniowego indolu, a drugi w pozycji 7 układu pierścieniowego indolu.

Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest pochodna indolu o wzorze [I-a], w którym R_t oznacza grupę niższo-alkilową, grupę di-mższo-alkiloaminosulfonylową;

R₂ oznacza atom wodoru, grupę mższo-alkoksylową, R₃ oznacza atom wodoru, R₄ oznacza atom chlorowca, a R₅ oznacza grupę metylową, albo jej sól.

Szczególnie korzystnym związkiem jest pochodna indolu o wzorze [I-a], w którym R, oznacza grupę metoksylową grupę etoksylową grupę propoksylową grupę izopropoksylową grupę metylową, grupę metoksykarbonylową grupę metoksykarbonylometoksylową grupę karboksymetoksylową grupę benzyloksylową lub grupę dimetyloaminosulfonylową R₂ oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, R₃ oznacza atom wodoru, R₄ oznacza atom chloru, a R_soznacza grupę metylową, albo jej sól.

Najkorzystniejszym związkiem według wynalazku jest pochodna indolu o wzorze [I-a], w którym Rj oznacza grupę metoksylową, grupę etoksylową, grupę metoksykarbonylową, grupę metoksykarbonylometoksylowąlub grupę karboksymetoksylowąw pozycji 6- lub 7 układu pierścieniowego indolu, R₂ i R₃ oznaczają atomy wodoru, R₄ oznacza atom chloru, a R₅ oznacza grupę metylową, albo jej sól.

Do reprezentatywnych najkorzystniejszych związków należą:

(1) 2- [3 -(7-metoksyindol-3 -ilo)-2-propyloamino]-1 -(3 -chlorofenylo)etanol (2) 2-[3-(7-etoksyindol-3-ilo)-2-propyloamino]-l-(3-chlorofenylo)etanol (3) 2-[3-(7-metoksykarbonylometoksyindol-3-ilo)-2-propyloamino]-1 -(3-chlorofenylo)etanol (4) 2-[3-(7-karboksymetoksyindol-3-ilo)-2-propyloamino]-l-(3-chloro-fenylo)etanol ich optyczne izomery oraz ich sole.

Do reprezentatywnych związków według wynalazku należą związki podane w tabelach 2, 3 oraz ich sole.

Tabela 2 *4

Ri	R.	R.	R*
7-OCHj	Cl	7-OC₂H₅	Cl
6-OCH3	Cl	7-OCH₂Ph	Cl

181 963 cd. tabeli 2

R>	R.	R₁	R4
6-CH3	Cl	7-CH₃	Cl
6-OCH₂COOCH₃	Cl	6-COOCH3	Cl
4-och₃	Cl	4-CH₃	Cl
6-SO₂N(CH₃)₂	Cl	6-OCH₂COOH	Cl
7-OCH₂COOCH₃	Cl	7-OCH₂COOH	Cl
7-O(CH₂)₂CH₃	Cl

Tabela 3

Ri	r₂
och₃	och₃

Związek według wynalazku wytwarzać można następującymi sposobami.

Sposób (a).

Związki o wzorze [I] według wynalazku lub jego sól wytwarzać można w reakcji związku o wzorze [III]

[HI] w którym R4 ma znaczenie podane wyżej, ze związkiem o wzorze [IV]

w którym Ri, R₂, R3 i R5 mają znaczenie podane wyżej.

[IV]

181 963

Reakcję przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika. Do rozpuszczalników, które należy dobrać w zależności od stosowanych związków wyjściowych, należąnp. alkohole (takie jak metanol, etanol, izopropanol itp.), ketony (np. aceton, metyloetyloketon itp.), chlorowcowane węglowodory (np. chlorek metylenu, chloroform itp.), etery (np. eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan itp.), węglowodory aromatyczne (np. benzen, toluen itp.), octan etylu, Ν,Ν-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek itp., przy czym rozpuszczalniki takie można stosować pojedynczo lub w kombinacji dwóch albo więcej rozpuszczalników. Ponadto w przypadku gdy związek [IV] jest w postaci soli addycyjnej z kwasem, np. soli z kwasem nieorganicznym takiej jak chlorowodorek, bromowodorek itp., albo soli z kwasem organicznym, takie jak szczawian, maleinian, fumaran itp., reakcję przeprowadza się w obecności zasady. Jako zasadę zastosować można np. wodorowęglan metalu alkalicznego taki jak wodorowęglan sodowy, wodorowęglan potasowy itp., węglan metalu alkalicznego taki jak węglan sodowy, węglan potasowy itp. albo zasadę organiczną taką jaktrietyloamina, tributyloamma, diizopropyloetyloamina, N-metylomorfohna itp. Ponadto w przypadku, gdy podstawniki R, lub R₂ zawiera grupę karboksylową, reakcję prowadzi się w obecności zasady takiej jak zasady wspomniane powyżej.

Temperatura reakcji waha się w zależności od stosowanych związków wyjściowych, z tym że zazwyczaj wynosi od temperatury pokojowej do około 150°C, korzystnie od około 25°C do około 100°C.

W procesie (a) każdy ze związków [III] oraz [IV] zawiera asymetryczny atom węgla, a reakcja przebiega przy zachowaniu konfiguracji stereochemicznej asymetrycznych atomów węgla, tak że uzyskuje się pożądany związek [I] o takiej konfiguracji stereochemicznej. Tak np. pożądany związek [I] o konfiguracji (R,R) uzyskuje się z wyjściowego związku [III] o konfiguracji R oraz wyjściowego związku [IV] o konfiguracji R.

Optycznie czynny związek o wzorze [III] wytwarzać można np. w sposób zbliżony do ujawnionego przez J. D. Blooma i innych, J. Med. Chem., 35, 3081-3084 (1992) lub E. L. Eliela i D. W. Delmonte'a, J. Org. Chem., 21,596-597 (1956). Optycznie czynny związek o wzorze [IV] wytwarzać można np. w sposób zbliżony do ujawnionego przez D. B. Repkego i W. J. Fergusona, J. Heterocycl. Chem., 13, 775-778 (1976).

Związek wyjściowy o wzorze [IV] otrzymać można np. sposobem ujawnionym w J. Org. Chem., 25, 1548-1558 (1960).

Spośród związków o wzorze [IV] ten związek o wzorze [IV], który zawiera grupę w którym R5 ma znaczenie podane wyżej w pozycji 3 układu pierścieniowego indolu wytworzyć można sposobem ujawnionym w J. Org. Chem., 51,4294-4295 (1986).

Sposób (b) ·

Związek o wzorze [I] według wynalazku, w którym podstawnik R! stanowi grupę Rf, czyli związek o wzorze [I-b] lub jego sól:

*4

[I-b]

181 963 w którym Rf oznacza niższągrupę alkilową, niższągrupę alkoksylową, grupę benzyloksy, grupę karboksymetoksy, grupę metoksykarbonylometoksy, niższągrupę alkoksykarbonylowąlub diniższą alkiloaminosulfonylową grupę; R₂ oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkoksylową; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom chlorowca i R5 oznacza niższą grupę alkilową, albo jego sól; wytwarzać można w reakcji związku o wzorze [V];

[V] w którym R4 ma znaczenie podane wyżej, ze związkiem o wzorze [VI]

[VI] w którym Rf, R₂, R31 Rs mają znaczenie podane wyżej, w warunkach redukujących.

W opisie określenie „reakcja w warunkach redukujących odnosi się do reakcji związku [V] ze związkiem [VI] w obecności środka redukującego lub katalizatora, który może zredukować tylko grupę iminową powstałą w reakcji, ale wcale nie wpływa na grupę karbonylową.

Do środków redukujących należy np. cyjanoborowodorek sodowy, a do katalizatorów należy np. pallad, tlenek platyny itp.

Reakcję prowadzi się w obecności środka redukującego lub katalizatora w odpowiednim rozpuszczalniku. Rozpuszczalnik stanowi korzystnie alkohol taki jak metanol, etanol itp. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze od około 20 do około 80°C przy stosowaniu środka redukującego, natomiast przy zastosowaniu katalizatora reakcję przeprowadza się zazwyczaj w temperaturze od około 10 do około 25°C.

Sposób (c):

Związek o wzorze [I], który nie zawiera grupy karbonylowej w podstawniku R_b czyli związek o wzorze [I-c] lub jego sól

[I-c] w którym Ri oznacza niższągrupę alkilową, niższągrupę alkoksylową, grupę benzyloksy, diniższąalkiloaminosulfonylowągrupę; R₂ oznacza atom wodoru lub niższągrupę alkoksylową; a

181 963

R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom chlorowca i R5 oznacza niższą grupę alkilową albo jego sól, wytworzyć można poddając redukcji związek o wzorze [VII]

w którym Ri, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane wyżej.

Reakcję przeprowadza się w obecności środka redukującego w odpowiednim rozpuszczalniku. Jako środek redukujący stosuje się np. diboran, wodorek litowo-glinowy albo jego kompleks alkoksylowy, jego sól z metalem przejściowym, borowodorek sodowy uzupełniony chlorkiem glinu, trifluorkiem boru, tlenochlorkiem fosforu lub kwasem karboksylowym (np kwasem octowym, kwasem trifluorooctowym itp.). Jako rozpuszczalnik stosuje się np. etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dioksan, diglim itp. Temperatura reakcji zmienia się w zależności od stosowanego środka redukującego, ale zazwyczaj wynosi od około 0 do około 160°C.

W reakcji tej konfiguracja stereochemiczna asymetrycznego atomu węgla w wyjściowym związku [VII] zachowana w produkcie końcowym.

Wyjściowy związek [VII] jest nowym związkiem, który wytwarza się np w reakcji związku o wzorze [IX]

[ix] w którym R4 ma znaczenie podane wyżej, ze związkiem o wzorze [X]

[X] w którym Rf, R2, R3 i R5 mają znaczenie podane wyżej, albo z jego solą.

Reakcję związku [IX] ze związkiem [X] przeprowadza się w obecności środka kondensującego takiego jak Ν,Ν'-dicykloheksylokarbodiimid, chlorowodorek l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu, N,N' -karbonylodiimidazol, N,N' -karbonylodisukcynimid,

181 963 l-etoksykarbonylo-2-etoksy-l,2-dihydrochinolina, azydek difenylofosforylu, bezwodnik propanofosfonowy itp. Gdy jako środek kondensujący stosuje się N, N' -dicykloheksylokarbodiimid lub chlorowodorek l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu, to reakcję można przeprowadzić dodając do mieszaniny reakcyjnej N-hydroksysukcynimid, 1-hydroksybenzotriazol itp.

Reakcję przeprowadza się zazwyczaj w odpowiednim rozpuszczalniku. Zastosować można np. takie same rozpuszczalniki jak w sposobie (a). Ponadto związek [X] można zastosować w postaci jego soli addycyjnej z kwasem, podobnie jak w sposobie (a), ajeśli zastosuje się sól addycyjną z kwasem związku [X], to reakcję prowadzi się w obecności zasady organicznej takiej jak trietyloamina, tributyloamina, duzopropyloetyloamina, N-metylomorfohna itp. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze od około 20 do około 50°C.

Konfiguracja stereochemiczna związku [IX] i związku [X] zostaje zachowana w pożądanym związku [VII].

Optycznie czynny związek o wzorze [IX] wytwarza się np. sposobem zbliżonym do ujawnionego przez A. Colleta i J. Jacques'a, J. Buli. Soc. Chim. France, 3330-3334 (1973).

Optycznie czynny związek o wzorze [X] wytwarza się np. sposobem zbliżonym do ujawnionego w japońskiej pierwszej publikacji patentowej (Kokai) nr 22559/1988.

Produkty wytworzone powyższymi sposobami można wydzielać i oczyszczać konwencjonalnym sposobem takim jak chromatografia, rekrystalizacja, ponowne wytrącanie itp.

Produkty wytwarzane powyższymi sposobami uzyskać można w postaci soli addycyjnych z kwasem lub jako wolne zasady, zależnie od warunków reakcji. Produkt można przekształcić w zwykły sposób w sól addycyjną z kwasem lub w wolną zasadę.

W każdym z powyższych sposobów, gdy podstawnik R, zawiera grupę karboksylową pożądany związek można dogodnie wytworzyć poddając reakcji związek wyjściowy, w którym taki podstawnik jest chroniony konwencjonalną grupą chroniącą po czym grupy chroniące usuwa się z produktu.

Gdy związki według wynalazku uzyskane powyższymi sposobami lub związki wyjściowe stanowią związki racemiczne lub są w postaci mieszaniny diastereoizomerów, każdy ze stereoizomerów wydziela się w zwykły sposób, np. w sposób ujawniony w europejskiej publikacji patentowej nr 455006.

Doświadczenia farmakologiczne

Następujące doświadczenia farmakologiczne wykonano, aby ocenić aktywności reprezentatywnych związków według wynalazku w odniesieniu do:

(1) działania pobudzającego ludzki receptor adrenergiczny β₃ i β₂ (2) zdolności do zmniejszenia poziomu glukozy we krwi oraz (3) działania zapobiegającego otyłości.

Najpierw wyjaśnione zostanie otrzymywanie linii komórek o wysokich poziomach ekspresji ludzkich receptorów adrenergicznych β₃ i β₂, a następnie podane zostaną przykłady doświadczeń z ich wykorzystaniem.

Otrzymywanie komórek o wysokim poziomie ekspresji receptora adrenergicznego β^ (1) Konstrukcja wektora ekspresji

Wektor ekspresji dla komórek zwierzęcych, pKCRH2 [Mishina i inni, Naturę 307: 604-608 (1984)] strawiono endonukleaząrestrykcyjną Sali, po czym połączono tępymi końcami z zestawem DNA Blunting Kit (Takara Shuzo Co., Ltd.). Osobno inny wektor ekspresji dla komórek zwierzęcych, pSV2-neo [Southern i Berg, J. Mol. Appl. Genet. 1: 327-341 (1982)] strawiono endonukleazami restrykcyjnymi AccI i Aatll, po czym połączono tępymi końcami z zestawem DNA Blunting Kit. Uzyskane DNA zligowano z zestawem DNA Ligation Kit (Takara Shuzo Co., Ltd) i wprowadzono do E. coli HB101 w zwykły sposób uzyskując transformanty. Plazmidowe DNA wypreparowano z transformantów i strawiono endonukleazą restrykcyjną Pstl Wyselekcjonowano klon, który wytwarzał fragmenty o około 3,8 kpb, 2,2 kpb, 1,4 kpb i 0,9 kpb, nadając mu nazwę pKCNO. Plazmid pKCNO strawiono endonukleaząrestrykcyjnąHindlll i zli

181 963 gowano z następującym syntetycznym adapterem 1 przedstawionym SEQ ID NO 1, z wykorzystaniem zestawu DNA Ligation Kit.

5'-AGCTCCTGCAGGCGCGCCGATATCTCGAGCGGCCGCGGTACCA-3'

3' -GGACGTCCGCGCGGCTATAGAGCTCGCCGGCGCCATGGTTCGA-5'

Mieszaninę reakcyjną zastosowano do transformowania E. coli HB101, po czym z wy selekcjonowanych transformantów wypreparowano plazmidowe DNA. Plazmidowe DNA strawiono endonukleazami restrykcyjnymi Dral i Hindlll. Klon wytwarzający fragment o około 430 bp wybrano uzyskując plazmid nazwany jako pKCNl do wektora ekspresji.

(2) Konstrukcja plazmidu ekspresji:

Pełny RNA wyekstrahowano z ludzkiej linii komórek nerwiaka niedojrzałego SK-N-MN (ATCC HTB 10), a cDNA zsyntetyzowano z wykorzystaniem układów SuperScnpt Systems (Life Technologies). cDNA zamplifikowano zestawem GeneAmp PCR Kit (Perkm-Elmer) stosując następujące oligonukleotydy 1 i 2 reprezentowane odpowiednio SEQ ID NO: 2 i NO:3 jako startery. Do mieszaniny reakcyjnej w reakcji PCR dodano 10% dimetylosulfotlenku.

5' -CCACCTGCAGGTGATTTGGGAGACCCC-3' - ohgonukleotyd 1

5' -TTCTCGAGCCGGGGAATCCCATGGGAC-3' - oligonukleotyd 2

Po strawieniu mieszaniny reakcyjnej endonukleazami restrykcyjnymi Sse8387I i Stul fragment o około 1,3 kbp wydzielono na drodze elektroforezy. Fragment ten zligowano z wektorem ekspresji pKCNl, który strawiono endonukleazami restrykcyjnymi Sse8387I i EcoRV, a otrzymany produkt wprowadzono do E. coli HB101 w konwencjonalny sposób. Plazmidowy DNA wypreparowano z wybranego transformanta i ustalono sekwencję nukleotydową fragmentu o około 1,3 kbp uzyskanego przez trawienie plazmidowego DNA endonukleazami restrykcyjnymi Sse8371I i Xhol. Sekwencja była identyczna z sekwencją cDNA ludzkiego receptora adrenergicznego β₃ opublikowaną przez Leliasa i innych [FEBS Lett. 324: 127-130 (1994)]. Plazmid do ekspresji ludzkiego receptora adrenergicznego β, nazwano jako pKREX10.

(3) Otrzymywanie linii komórek o wysokim poziomie ekspresji

Limę komórek jajowych chomika chińskiego CHO-K1 (ATCC CCL 61) transformowano plazmidem pKREX10 eksprymującym ludzki receptor adrenergiczny β₃ metodą fosforanu wapniowego, po czym transformanty poddano selekcji stosując 600 pg/ml G-418 (Life Technologies) w ośrodku MEM-Dulbecco (ICN Biomedicals) uzupełnionym 10% płodowej surowicy bydlęcej 111,5 pg/ml prohny. W hodowlach odpornych klonów 69G-418 komórki zebrano w wyniku inkubacji w roztworze soli buforowanym fosforanem, zawierającym 0,5 mM etylenodiaminotetraoctan (EDTA) w 37°C przez 10 minut, po czym ośrodek usunięto. Komórki oddzielono przez odwirowanie i zawieszono w 10 mM buforze Tris-HCl (pH 7,5) zawierającym 1 mM EDTA, w stężeniu 5 x 10⁶ komórek/ml Zawiesinę (20 μΐ) oraz (-)-3-[¹²⁵I]jodocyjanopindolol (1,5 nM) (Amersham) wymieszano z ośrodkiem RPMI-1640 (200 μΐ) (ICN Biomedicals) zawierającym 1 % albuminy z surowicy bydlęcej, 0,1 % NaN₃ i 20 mM bufor HEPED (pH 7,4), po czym mieszaninę inkubowano w 4°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjnąprzesączono przez filtr szklany GF/C (Whatman) wstępnie nasączony 0,3% polietylenoiminą, a następnie przemyto w aparacie BIO-DOT (Βίο-Rad Laboratories) i radioaktywność na filtrze zliczono w liczniku γ. Jeden klon, nazwany CHO/pKREX10-36 , który wykazywał najwyższą radioaktywność, użyto jako linie komórek eksprymujących ludzki receptor adrenergiczny β₃.

Otrzymywanie linii komórek o wysokim poziomie ekspresji ludzkiego receptora adrenergicznego β2 cDNA zsyntetyzowano z Poly(A)⁺ RNA pochodzącym z ludzkiego mózgu (Clontech; nr handlowy CL6516-1) stosując układy SuperScripts Systems (Life Technologies). cDNA zamplifikowano zestawem GeneAmp Kit (Perkin-Elmer) stosując następujące oligonukleotydy odpowiednio o SEQ ID NO: 3 i NO: 4 jako startery.

5' -ACACCTGCAGGTGAGGCTTCCAGGCGTCC-3' oligonukleotyd 3

5' -TGTAAGCTTCTGCTTTACAGCAGTGAGTC-3' oligonukleotyd 4

Po strawieniu mieszaniny reakcyjnej endonukleazami restrykcyjnymi Sse8371I i Hindlll fragment o około 1,4 kbp wydzielono na drodze elektroforezy. Fragment ten zligowano z wekto181 963 rem ekspresji pKCN 1 strawionym endonukleazami restrykcyjnymi Sse8371I i Hindlll, a następnie wprowadzono do E. coli HB 101 w konwencjonalny sposób. Plazmidowy DNA wypreparowano z wybranego trans formanta, a następnie ustalono sekwencję nukleotydową fragmentu o około 1,4 kbp uzyskanego przez trawienie plazmidowe DNA endonukleazami restrykcyjnymi Sse837II i Hindlll. Sekwencja była identyczna z sekwencją cDNA ludzkiego receptora adrenergicznego opublikowaną przez B. K. Kolibkę i innych [Proc. Natl. Acad. Sci USA 84' 46-50 (1987)]. Plazmid do ekspresji ludzkiego receptora adrenergicznego nazwany pKREX21 wprowadzono do CHO-K1 w podobny sposób jak w metodzie otrzymywania linii komórek o wysokim poziomie ekspresji ludzkiego receptora adrenergicznego Jeden klon, nazwany CHO/pKREX21-8, który wykazywał najwyższą radioaktywność, użyto jako linię komórek eksprymujących ludzki receptor adrenergiczny

Doświadczenie 1. Działanie pobudzające ludzki receptor adrenergiczny β

Limę komórek CHO/pKREXl 0-36 o silnym poziomie ekspresji ludzkiego receptora adrenergicznego β3 hodowano przez 3 dni w ośrodku MEM-Dulbecco uzupełnionym 10% płodowej surowicy bydlęcej, 11,5 pg/ml prohny i 200 pg/ml G-418. Komórki zebrano w wyniku inkubacji w roztworze soli buforowanym fosforanem, zawierającym 0,5 mM EDTA w 37°C przez 10 minut, po czym ośrodek usunięto. Komórki CHO/pKREX 10-36 odwirowano i zawieszono w zrównoważonej soli Hanksa (ICN Biomedicals) zawierającej 1 mM kwas L-askorbinowy i 1 mM 3 -izobutylo-1 -metyloksantynę, w stężeniu około 2 x 10⁶ komórek/ml. Zawiesinę tą (100 μΐ) i badany związek wymieszano w tej samej zrównoważonej soli (500 μΐ) i prowadzono inkubację w 37°C przez 30 minut, po czym mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 5 minut w celu zakończenia reakcji. Po odwirowaniu mieszaniny reakcyjnej zawartość cAMP w supematancie oznaczono z wykorzystaniem układu cAMP El A System (Amersham).

W podobny sposób oznaczono cAMP stosując CHO/pKREX21-8 o wysokim poziomie ekspresji ludzkiego receptora adrenergicznego β2 zamiast CHO/pKREXl 0-36 o wysokim poziomie ekspresji ludzkiego receptora adrenergicznego β}.

Ilości cAMP po dodaniu 10'⁵ M (-)-izoprotrenolu do mieszaniny reakcyjnej oraz bez jego dodawania przyjmowano odpowiednio jako 100% i 0%, a względną maksymalną reakcję dla każdego związku według wynalazku wyrażano jako aktywność właściwą w % [I. A. (%)].

Wielkość EC₅₀ będąca stężeniem badanego związku niezbędnym do nagromadzenia się 50% cAMP wyliczano przeprowadzając analizę regresji metodą najmniejszych kwadratów dla krzywej zależności od stężenia dla każdego związku.

Wyniki podano w tabeli 5. Wyżej wymienione związki A, B1C zastosowano jako związki odniesienia.

Tabela 5

Badany związek	Działanie pobudzające ludzki receptor adrenergiczny i β₂
Wielkość ECso (nM)	Stosunek	Wielkość I A (%)
receptor β₃	receptor β₂	ίνββ	receptor β₃	receptor β₂
1	2	3	4	5	6
l¹'	U	25	14,7	113	33
1-A	0,67	13	19,4	114	36
l-A-b	0,36	3,6	10,0	89	35
2	2,0	55	27,5	117	31
2-A	0,96	15	15,6	96	23
3	22	170	7,7	102	22
4	16	43	2,7	116	36

181 963 cd. tabeli 5

1	2	3	4	5	6
5	12	33	2,8	95	41
6	35	88	2,5	91	19
7	25	33	1,3	76	15
8	31	-♦2	-	92	5
12	4,0	31	7,8	98	13
13	31	-♦2	-	101	6
14	0,43	6,0	14,0	95	29
Związek A	910	410	0,5	92	16
Związek B	180	-♦2	-	100	8
Związek C	540	-♦2	-	105	5
IP*³	5,5	5,6	1,0	100	100

* 1. Związek z przykładu 1 (poniżej, sam) *2 Nie wykrywalny z uwagi na słabą aktywność związku *3 (-)-izoproterenol

Związek wykazujący niską wielkość EC₅₀1 wysoką wielkość I. A. uważany jest za wykazujący silne działanie pobudzające ludzki receptor adrenergiczny lub W związku z tym, jak to wynika z tabeli 5, związki według wynalazku, a zwłaszcza związki z przykładu 1,1 -A, 1 -A-b, 2, 2-A i 14, wykazują silne działanie pobudzające ludzki receptor adrenergiczny Ponadto działanie pobudzające ludzki receptor adrenergiczny związków według wynalazku jest silniejsze niż działanie pobudzające ludzki receptor adrenergiczny W szczególności związki z przykładu 1,1-A, l-A-b,2,2-Ai 14 wykazujądoskonałąselektywnośćadrenoreceptorowąwodniesieniu do ludzkiego receptora adrenergicznego

Natomiast wymienione powyżej związki odniesienia A, B i C wykazują stosunkowo słabą aktywność w pobudzaniu ludzkiego receptora adrenergicznego Pj w porównaniu ze związkami według wynalazku.

Ponadto w badaniach dotyczących wzrostu aktywności w odniesieniu do szybkości skurczu wyizolowanego prawego przedsionka świni morskiej związki według wynalazku wykazują bardzo słabe działanie pobudzające ludzki receptor adrenergiczny β_Ρ

Jak to wykazują powyższe wyniki, związki według wynalazku mogą stanowić środki pobudzające ludzki receptor adrenergiczny z doskonałą selektywnością adrenoreceptorową.

Doświadczenie 2. Działanie obniżające poziom glukozy u głodzonych myszy

Badany związek zawieszony w 0,5% roztworze tragakantu podawano doustnie samcom myszy ddY (waga 20-30 g) w stanie głodzenia, pobierając krew przed oraz w 3 godziny po podaniu badanego związku. Poziom glukozy we krwi oznaczano metodą A. Kunstra i innych (metoda heksokinazy/G6PDH) [H. U. Bergmeyer (red.), Methods in Enzymology, vol. VI, 3 wydanie, Verlag Chemie GmbH, Weinheim-Deerfield Beach, Flonda-Basel, 163-172 (1984)]. Działanie badanych związków obniżające poziom glukozy we krwi wyrażano wielkością ED₂₅ stanowiącą stężenie badanego związku niezbędne do obniżenia poziomu glukozy we krwi występującego przed podaniem badanego związku o 25%. Jako związek odniesienia zastosowano gliklazyd będący dostępnym w handlu lekiem stosowanym w leczeniu cukrzycy. Wyniki podano w tabeli 6.

181 963

Tabela 6

Badany związek	Działanie obniżające poziom glukozy we krwi myszy (ED₂₅, mg/kg doustnie)
1*	0,05
1-A	0,003
2	0,03
3	3,3
5	4,5
6	4,5
7	1,5
8	1,4
10	0,1
Gliklazyd	0,87

*: Związek z przykładu 1 (patrz poniżej, sam)

Doświadczenie 3. Działanie zmniejszające otyłość na otyłe myszy z cukrzycą

Badany związek zawieszony w 0,5% roztworze tragakantu podawano doustnie otyłym myszom z cukrzycą (KK-Ay/Ta, Jcl., samice; 50-60 g, Clea Japan Inc.) w dawce 3 mg/kg/dzień przez 3 tygodnie; następnie pobierano pozaotrzewnową tkankę tłuszczową i międzyłopatkową tkankę tłuszczową mierząc ich wagi, odpowiednio białej tkanki tłuszczowej i brunatnej tkanki tłuszczowej. Wyniki podano w tabeli 7.

Tabela 7

Grupa	Waga białej tkanki tłuszczowej (g)	Waga brunatnej tkanki tłuszczowej (g)
Kontrolna	4,92 ± 0,28	0,460 ± 0,03
Związek z przykładu 1	2,35 ±0,12*	0,289 ± 0,04*

*Znacząca różnica w porównaniu z grupą kontrolną przy p < 0,01.

Związki według wynalazku wykazująniskątoksyczność; tak np. związek z przykładu 1 -A nie wykazuje toksyczności przy podawaniu doustnym w dawce 300 mg/kg (wagi) w doświadczeniu dotyczącym ostrej toksyczności z wykorzystaniem myszy. W związku z tym jeśli weźmie się pod uwagę dawkę terapeutycznie skuteczną związki według wynalazku nie stwarzająproblemu z bezpieczeństwem żywego organizmu.

Związki według wynalazku są doskonałymi środkami pobudzającymi receptor adrenergiczny Pj o wysokiej selektywności adrenoreceptorowej i sąprzydatne w profilaktyce lub w leczeniu otyłości i cukrzycy u ssaków, w tym u ludzi. Ponadto związki według wynalazku można stosować w leczeniu zespołu nadwrażliwości jelita grubego, ostrej i przewlekłej biegunki, albo w łagodzeniu objawów takich jak ból brzucha, nudności, wymioty, przykre uczucia odnośnie brzucha itp., towarzyszącym wrzodowi trawiennemu, ostremu lub przewlekłemu nieżytowi żołądka, dyskinezja żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego itp.

Związki (I) według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole podawać można jako środki pobudzające receptor adrenergiczny P3 doustnie, pozajelitowe lub doodbytowo, albo korzystnie doustnie. Dawka związków według wynalazku zmienia się w zależności od sposobu podawania, stanu i wieku pacjenta oraz celu podawania (zapobiegawczo lub leczniczo), z tym że zwykle wynosi 0,01-20 mg/kg/dzień, a korzystnie 0,05-10 mg/kg/dzień.

181 963

Związki według wynalazku zazwyczaj podaje się w postaci kompozycji farmaceutycznej, którą wytwarza się przez zmieszanie związku z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem może być dowolny z konwencjonalnych środków zazwyczaj stosowanych w dziedzinie farmacji i nie reaguje ze związkami według wynalazku. Do odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozcieńczalników należy np. laktoza, glukoza, mannitol, dekstryna, skrobia, biały cukier, metaglinokrzemian magnezowy, syntetyczny glinokrzemian, celuloza krystaliczna, sól sodowa karboksymetylocelulozy, hydroksypropyloskrobia, sól wapniowa karboksymetylocelulozy, żywica jonowymienna, metyloceluloza, żelatyna, guma arabska, hydroksypropyloceluloza, nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, polialkohol winylu, lekki bezwodny kwas krzemowy, stearynian magnezowy, talk, polimer karboksywinylowy, tlenek tytanu, ester sorbitanu z kwasem tłuszczowym, laurylosiarczan sodowy, gliceryna, ester gliceryny z kwasem tłuszczowym, oczyszczona lanolina, glicerożelatyna, polisorbinian, makrogol, olej roślinny, wosk, niejonowy środek powierzchniowo czynny, glikol propylenowy, woda itp.

Kompozycja farmaceutyczna jest np. w postaci tabletek, kapsułek, granulek, proszków, syropów, zawiesin, czopków, preparatów żelowych, preparatów do iniekcji itp. Preparaty takie wytwarzać można w zwykły sposób. Przy wytwarzaniu ciekłych preparatów związek według wynalazku rozpuszcza się lub zawiesza w wodzie lub w odpowiednim innym rozpuszczalniku przed podawaniem. Tabletki lub granulki można powlekać w zwykły sposób. W przypadku preparatów do iniekcji korzystnie rozpuszcza się farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem związku [I] według wynalazku w wodzie, z tym że w razie potrzeby można jąrozpuścić w środku izotonicznym, a ponadto można dodać regulator pH, środek buforujący lub środek konserwujący.

Preparaty te mogą zawierać związek według wynalazku w ilości co najmniej 0,01 %, korzystnie w ilości 0,05-70% Preparaty mogą także zawierać również inne związki farmaceutycznie czynne.

Wynalazek ilustrują dokładniej poniższe przykłady odniesienia oraz przykłady, z tym że nie ograniczają one wynalazku.

Związki identyfikowano na podstawie analizy elementarnej, widma masowego, widma IR, widma NMR itp.

W opisie w celu jego uproszczenia zastosowano następujące skróty:

Me:	Metyl
Et:	Etyl
Ph:	Fenyl
E:	Etanol
M:	Metanol
H:	n-heksan
DE:	Eter dietylowy
CF:	Chloroform
EA· DMF: s:	Octan etylu Dimetyloformamid singlet
d:	dublet
dt:	podwójny triplet
dd: t:	podwójny dublet tnplet
m: q^;	multiplet kwartet
MS:	Widmo masowe

181 963

Przykład odniesienia 1

Otrzymywanie 3-(2-aminopropylo)-7-metoksyindolu:

Tytułowy związek wytwarza się w następujący sposób, zgodnie z metodąujawnionąw brytyjskiej publikacji patentowej nr 974 893 (1) Dimetyloformamid (DMF, 16 ml) chłodzi się w łaźni z lodem, po czym wkrapla się tlenochlorek fosforu (5 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 10 minut. Roztwór 7-metoksyindolu (6,5 g), otrzymany z 3-metylo-2-nitroanizolu sposobem ujawnionym w Heterocycles, 16, 1119-1124 (1981), w DMF (16 ml) wkrapla się do mieszaniny i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny dodaje się 30% wodny roztwór nadtlenku wodoru (30 ml) z chłodzeniem w lodzie i mieszaninę ogrzewa się w około 80°C przez 5 minut w gorącej łaźni, po czym pozostawia się do ostygnięcia. Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodąi suszy uzyskując surowy 7-metoksyindolo-3-aldehyd (4,6 g).

(2) Mieszaninę octanu amonu (3,6 g), bezwodnika octowego (1 ml) i kwasu octowego (3,2 ml) ogrzewa się z mieszaniem w 50°C przez 20 minut, po czym dodaj e się produkt (4,5 g) uzyskany powyżej (1), kwas octowy (19,2 ml) i nitroetan (16 ml). Mieszaninę ogrzewa się do 100°C, po czym dodaje się octan sodowy (2,25 g). Mieszaninę ogrzewa się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny stopniowo wkraplając bezwodnik octowy (3,2 ml). Mieszaninę pozostawia się do ostygnięcia, po czym dodaje się do mieszaniny wodę i wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą, i suszy uzyskując surowy l-(7-metoksyindol-3-ilo)-2-nitropropen (3,35 g).

(3) Roztwór związku nitropropenowego (3,2 g) uzyskany powyżej (2) w tetrahydrofurame (60 ml) wkrapla się do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (3,2 g) w eterze dietylowym (60 ml) z chłodzeniem w lodzie, po czym mieszaninę ogrzewa się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 5,5 godziny. Nasycony wodny roztwór winianu sodowo-potasowego dodaje się do mieszaniny z chłodzeniem w lodzie i nierozpuszczalny materiał odsącza się, a przesącz suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Mieszaninę odparowuje się w celu usunięcia rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy pożądany związek (3,2 g) w postaci oleistej substancji, którą stosuje się jako związek wyjściowy w przykładzie 1.

MS (m/z): 205 (MH+)

Przykład odniesienia 2

Otrzymywanie 3-(2-aminopropylo)-6-metoksykarbonylometoksyindolu (1) 6-hydroksyindol (2,9 g), chlorooctan metylu (2,7 g), węglan potasu (5,5 g) i jodek potasu (0,2 g) dodaje się do acetonu (100 ml) i mieszaninę ogrzewa się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotnąprzez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i nierozpuszczalny materiał odsącza się. Przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent - chloroform) uzyskując 6-metoksykarbonylometoksyindol (2,83 g).

Widmo Ή-NMR (CDC1₃): 3,78 (3H, s, COOCH₃), 4,67 (2H, s, OCH₂), 6,49 (1H, m), 6,83 (1H, m), 6,88 (1H, s), 7,11 (1H, m), 7,53 (1H, m), 8,2 (1H, s, NH) (2) Do roztworu powyższego produktu (2,77 g) w benzenie (50 ml) dodaje się roztwór 2-nitropropenu (3,56 g) w benzenie (17,8 ml) i mieszaninę ogrzewa się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotnąprzez 15 godzin. Mieszaninę odparowuje się w celu usunięcia rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent chloroform) uzyskując 3-(2-nitropropylo)-6-metoksykarbonylometoksyindol (2,15 g) w postaci oleistej substancji.

Widmo ‘H-NMR (CDC1₃):1,56 (3H, d, J = 7 Hz, (CHCH₃), 3,10-3,48 (2H, m, CH₂CHNO₂), 3,77 (3H, s, COOCH₃), 4,64 (2H, s, OCH₂), 4,92 (1 H, m, CHNO₂), 6,76-7,05 (3H, m), 7,48 (1H, m), 8,08 (1H, s, NH) (3) Powyższy produkt (2,1 g) rozpuszcza się w etanolu (50 ml), dodaje się nikiel Raneya i mieszaninę poddaje się redukcji w 50°C pod ciśnieniem atmosferycznym. Po przereagowaniu teoretycznej ilości wodoru nikiel Raneya odsącza się. Przesącz odparowuje się w celu usunięcia rozpuszczalnika uzyskując surowy 3-(2-aminopropylo)-6-metoksykarbonylometoksyindol (1,98 g) w postaci oleistej substancji, którą stosuje się jako związek wyjściowy w przykładzie 7.

181 963

MS (m/z): 263 (MH+)

Przykłady odniesienia 3-13

W taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 1 lub 2, otrzymano następujące związki wyjściowe zestawione w tabeli 8.

Tabela 8

Przykład odniesienia	Ri	r₂	MS (m/z) (MHj	Proces
3	7-OC2H5	H	219	l*¹
4	6-OCH3	H	205	1
5	7-OCH₂Ph	H	281	1
6	6-CH3	H	189	1
7	7-CH3	H	189	1
8	6-COOCH3	H	233	2*²
9	4-OCH3	H	205	1
10	4-CH3	H	189	1
11	6-SO₂N(CH₃)₂	H	281	2
12	6-OCH3	7-OCH₃	219	1
13	7-OCH₂COOCH₃	H	263	2

* : Wytworzony w taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 1 *²: Wytworzony w taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 2

Przykład 1

Otrzymywanie 2-[3-(7-metoksyindol-3-ilo)-2-propyloamino)-l-(3-chlorofenylo)etanolu:

Proces (a):

Do metanolu (20 ml) dodaje się (3-chlorofenylo)oksiran (0,77 g) i 3-(2-aminopropylo)-7-metoksyindol (2,16 g), po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 64 godziny. Mieszaninę odparowuje się w celu usunięcia rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform/metanol =12:1), frakcje zawierające pożądany produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując oleisty produkt (1,06 g).

Widmo Ή-NMR (CDC1₃): 1,12 (3H, d, J = 7 Hz, CHCH₃), 2,61 (1 H, m), 2,78-2,86 (2H, m), 2,88-3,12 (2H, m), 3,95 (3H, s, OCH₃), 4,56 (1 H, m, CHOH), 6,65 (1H, m), 6,93-7,09 (2H, m), 7,11-7,29 (4H, m), 7,33 (1H, m), 8,25 (1H, s, indol-NH)

Powyższy oleisty produkt (0,3 g) zadaje się kwasem fumarowym uzyskując fumaran pożądanego związku (0,15 g) (fumaran związku z przykładu 1).

Temperatura topnienia 143-147°C (rekrystalizowany z mieszaniny etanol/eter dietylowy)

181 963

Proces (b)

Do metanolu (10 ml) dodaje się 7-metoksyindolo-3-aceton (0,4 g), który wytwarza się sposobem ujawnionym w patencie brytyjskim nr 974 893, oraz chlorowodorek 2-(3-chlorofenylo)etanolaminy (0,45 g) i cyjanoborowodorek sodu (0,2 g), z chłodzeniem w lodzie. Mieszaninę reakcyjnąmiesza się przez 5 minut, a następnie miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę odparowuje się w celu usunięcia rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodaje się nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę ekstrahuje octanem etylu, po czym ekstrakt przemywa się kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, a następnie suszy nad siarczanem magnezowym. Roztwór odparowuje się w celu usunięcia rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform/metanol = 15:1) uzyskując pożądany związek (0,58 g) w postaci oleistej substancji.

Proces (c).

(1) Do roztworu DMF (80 ml) zawierającego 3-(2-aminopropylo)-7-metoksyindol (12,24 g) i kwas 3-chloromigdałowy (7,46 g) dodaje się heksafluorofosforan benzotriazolo-N-oksytns(dimetyloamino)fosfoniowym (17,68 g), a następnie wkrapla się trietyloaminę (9,8 ml). Mieszaninę reakcyjnąmiesza się w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, po czym do mieszaniny dodaje się octan etylu. Mieszaninę przemywa się kolejno wodą, 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Mieszaninę odparowuje się w celu usunięcia rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent; octan etylu/n-heksan = 1:1- —> 2:1) uzyskując N-[3-(7-metoksyindol-3-ilo)-2-propylo)-3-chloromigdalamid (14,02 g) w postaci oleistej substancji.

Widmo 'H-NMR (CDC1₃): 1,12,1,18 (3H, d, J = 7 Hz, CHCH₃), 2,82-2,95 (2H, m, CH₂CH), 3,97 (3H, s, OCH₃), 4,33 (1H, m, CHCH₃), 4,85 (1H, s, CHOH), 6,65 (1 H, m), 6,86-7,37 (7H, m), 8,26 (1 H, d, J = 13 Hz, CONH) (2) Roztwór powyższego związku amidowego (13,4 g) w tetrahydrofuranie (144 ml) wkrapla się IM roztworu kompleksu borowodór-tetrahydrofuran (144 ml) w 20°C i mieszaninę ogrzewa się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotnąprzez 4 godziny. Do mieszaniny wkrapla się metanol (150 ml) z chłodzeniem w lodzie. Mieszaninę ogrzewa się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotnąprzez 1 godzinę w celu rozłożenia nadmiaru borowodoru. Mieszaninę odparowuje się w celu usunięcia rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się chloroform, i mieszaninę przemywa się kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Mieszaninę odparowuje się w celu usunięcia rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform/metanol = 20:1 —> 10:1) uzyskując pożądany związek (7,35 g) w postaci oleistej substancji.

Przykład 1-A

Otrzymywanie 2-[3-(7-metoksyindol-3-ilo)-2-propyloamino)-(lR)-l-(3-chlorofenylo)etanolu.

Stosując (R)-(3-chlorofenylo)oksiran (produkowany przez SEPRACO, Ltd.; czystość optyczna: 99,2% e.e.) zamiast (3-chlorofenylo)oksiranu w przykładzie 1, pożądany związek uzyskuje się w taki sam sposób jak w przykładzie 1, Proces (a) w postaci oleistej substancji.

MS (m/z): 359 (MH+)

181 963

Przykład 1 -A-a i -b

Otrzymywanie 2-[(2R lub 2S)-3-(7-metoksyindol-3-ilo)-2-propyloamino)-(lR)-l-(3-chlorofenylo)etanolu i 2-((2S lub 2R)-3-(7-metoksyindol-3-ilo)-2-propyl-amino)-(lR)-l-(3-chlorofenylo)etanolu:

2-[3-(7-metoksyindol-3-ilo)-2-propyloamino)-(lR)-l-(3-chlorofenylo)etanol (3,0 g) otrzymany w przykładzie 1 -A, stanowiący mieszaninę 2 diastereoizomerów rozdziela się metodą chromatografii kolumnowej uzyskując związek (1-A-a) (0,82 g), eluowanie mniej polarnym rozpuszczalnikiem oraz związek (1 -A-b) (1,12 g) eluowanie bardziej polarnym rozpuszczalnikiem.

Związek (1-A-a)

Czas retencji wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC): 20,3 min. (czystość optyczna: > 99% d. e.)

Warunki rozdzielania dla HPLC: 1. Kolumna: CHIRALPAK AD (4,6 mm 0 x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)

2. Eluent: n-heksan/etanol/dietyloamina = 85:15:0,1

3. Szybkość przepływu: 0,4 ml/minutę

4. Temperatura: 40°C

5. Długość fali przy detekcji: 254 nm

Temperatura topnienia 129-130°C (rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/n-heksan)

Widmo *H-NMR(CDC1₃): 1,12 (3H, t, J = 7 Hz, CHCH₃), 2,57 (1 H, dd, J = 12,7 Hz), 2,81 (2H, d, J = 7 Hz, CH₂CH), 2,91-3,09 (2H, m), 3,95 (3H, s, OCH₃), 4,59 (1 H, dd, J = 8, 4 Hz, CHOH), 6,64 (1 H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8 Hz), 7,10-7,24 (4H, m), 7,32 (1H, m), 8,25 (1H, s, indol-NH)

Związek (1-A-b):

Czas retencji HPLC: 24,5 minuty (czystość optyczna : > 99% d. e.)

Warunki rozdziału w HPLC: Takie same jak dla związku (1-A-a)

Temperatura topnienia: 86-87°C (rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/n-heksan)

Widmo ‘H-NMR (CDC1₃): 1,12 (3H, d, J = 7 Hz, CHCH₃) 2,62 (1 H, dd, J = 12,9 Hz), 2,82 (2H, d, J = 7 Hz, CH₂CH), 2,87 (1 H, dd, J= 12,4 Hz), 3,05 (1 H, m, CHCH₃), 3,96 (3H, s, OCH₃), 4,49 (1H, dd, J = 9,4 Hz, CHOH), 6,65 (1H, d, J = 8 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,04 (1 H, t, J = 8 Hz), 7,12-7,25 (4H, m), 7,33 (1 H, m), 8,26 (1H, s, indol-NH)

Przykład 2

Otrzymywanie 2-[3-(7-etoksyindol-3-ilo)-2-propyloamino]-l-(3-chlorofenylo)etanol:

(3-chlorofenylo)oksiran (0,92 g) i 3-(2-aminopropylo)-7-etoksyindol (2,18 g) poddano obróbce w taki sam sposób jak w przykładzie 1, Proces (a) uzyskując pożądany związek (1,16 g) w postaci oleistej substancji.

Widmo Ή-NMR (CDC1₃): 1,12 (3H, d, J = 6 Hz, CHCH₃), 1,48 (3H, t, J = 7 Hz, CH₂CH₃), 2,4 (2H, br, NH, OH), 2,60 (1H, d, t, J = 12,8 Hz), 2,77-2,96 (3H, m), 3,04 (1H, m), 4,20 (2H, q, J= 7 Hz, CH₂CH₃), 4,55 (1H, dd, J = 9, 4 Hz, CHOH), 6,63 (1H, d, J = 7 Hz), 6,91-7,06 (2H, m), 7,10-7,25 (4H, m), 7,32 (1H, m), 8,27 (1H, s, indol-NH)

Przykład 2-A

Otrzymywanie 2-[3-(7-etoksyindol-3-ilo)-2-propyloamino)-(lR)-l-(3-chlorofenylo)etanolu:

(R)-(3-Chlorophenyl)oksiran i 3-(2-aminopropylo)-7-etoksyindole uzyskany powyżej w przykładzie odniesienia 3 poddaje się reakcji w taki sam sposób jak w przykładzie 1 -A uzyskując pożądany związek w postaci oleistego produktu.

MS (m/z): 373 (MH+)

Przykłady 3-12

Stosując odpowiednie związki mdolowe otrzymane w przykładach odniesienia 2 i 4-12 zamiast 3-(2-aminopropylo)-7-metoksyindolu w przykładzie 1 związki wymienione w tabeli 9 uzyskuje się w taki sam sposób jak w przykładzie 1, Proces (a).

181 963

Tabela 9

Przykład	Ri	r₂	Sól addycyjna z kwasem	T.T. (°C)	Rozp. w krystalizacji	MS (m/z) (MH⁺)
3	6-OCHj	H		Olej		359
4	7-OCH₂Ph	H		Olej		435
5	6-CHj	H	-	103-107	CF/M	343
6	7-CHj	H	-	97-104	DE/H	343
7	6-OCH₂COOCH₃	H	3/4 HC1 1/2 H₂O	55-65	CF/DE	417
8	6-COOCH3	H	-	118-123	EA/H	387
9	4-OCH3	H	-	Olej		359
10	4-CH3	H	-	134-139	DE/H	343
11	6-SO₂N(CH₃)₂	H	3/4 HC1 1/2 H₂O	109-114	E/DE	436
12	6-OCH3	7-OCHj	1/2 fumaran	203-207	E/DE	389

Przykład 13

Otrzymywanie soli sodowej 2-[3-(6-karboksymetoksyindol-3-ilo)-2-propyloamino)-l-(3-chlorofenylo)etanolu:

Związek z przykładu 7 (0,42 g) i wodorotlenek sodowy (0,3 g) dodaje się wodno-metanolowego roztworu (metanol/woda = 2:1,9 ml) i mieszaninę ogrzewa się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Następnie mieszaninę pozostawia się w 0°C na 2 godziny i wytrącone kryształy odsącza się uzyskując pożądany związek (0,24 g) w postaci 1/2 hydratu.

Temperatura topnienia 236-242°C

Przykład 14

Otrzymywanie 2-[3-(7-metoksykarbonylometoksyindol-3-ilo)-2-propyloamino) (1 R)-l-(3-chlorofenylo)etanolu:

(R)-(3-chlorofenylo)oksiran i 3-(2-aminopropylo)-7-metoksykarbonylometoksymdol otrzymany w przykładzie odniesienia 13 poddaje się reakcji w taki sam sposób jak w przykładzie 1-A uzyskując pożądany związek w postaci oleistej substancji.

MS (m/z): 417 (MH+)

Widmo Ή-NMR (CDC1₃): 1,13 (3H, d, J = 6 Hz, CHCH₃), 2,62 (1 H, dt, J = 12, 8 Hz), 2,77-3,13 (4H, m), 3,81 (3H, s, CO₂CH₃), 4,47-4,68 (1H, m, CHOH), 4,75 (2H, s, OCH₂), 6,57 (1H, d, J = 8 Hz), 6,92-7,06 (2H, m), 7,11-7,36 (5H, m), 8,77 (1H, s, indol-NH)

181 963

Przykład 15

Otrzymywanie 2 - [3 - (7 -karboksymetoksyindol-3 -ilo)-2-propyloamino] -(1R)-1 -(3-chlorofenylo)etanolu:

Związek uzyskany w przykładzie 14 i wodorotlenek sodowy dodaje się do wodno-metanolowego roztworu (metanol/woda = 2:1), i mieszaninę poddaj e się reakcj i w taki sam sposób j ak w przykładzie 13 uzyskując pożądany związek.

MS (m/z): 403 (MH+)

Przykład 16.

(Otrzymywanie tabletek)

Następujące składniki miesza się i ugniata w konwencjonalny sposób, po czym mieszaninę granuluje się i tabletkuje się przez sprasowanie uzyskując 1 000 tabletek (każda po 100 mg).

Związek z przykładu 1 5g

Skrobia kukurydziana25 g

Laktoza54 g

Celuloza krystalicznalig

Hydroksypropyloceluloza 3g

Lekki bezwodny kwas krzemowy1 g

Stearynian magnezowy 1g

Zastosowanie przemysłowe

Związki według wynalazku są przydatne jako leki dla ssaków, w tym dla ludzi, zwłaszcza jako środki pobudzające receptor adrenergiczny oraz mogąbyć stosowane w leczeniu cukrzycy i otyłości.

Zestawienie sekwencji

SEQ ID NO: 1

Długość: 47 par zasad

Typ: kwas nukleinowy

Niciowość: podwójna

Topologia: liniowa

Typ cząsteczki: inny kwas nukleinowy, syntetyczny DNA wytworzony chemicznie

Inne: Zasady 5-43 zawierająłańcuch komplementarny, który zawiera TCGA jako zasady 43-47 Sekwencja:

AGCTCCTGCA GGCGCGCCGA TATCTCGAGC GGCCGCGGTA CCA 57

SEQ ID NO: 2

Długość: 27 par zasad

Typ: kwas nukleinowy

Niciowość: pojedyncza

Topologia: liniowa

Typ cząsteczki: inny kwas nukleinowy, syntetyczny DNA wytworzony chemicznie Antysensowność: nie

Sekwencja:

CCACCTGCAG GTGATTTGGG AGACCCC 27

SEQ ID NO: 3

Długość: 27 par zasad

Typ· kwas nukleinowy

Niciowość: pojedyncza

Topologia: liniowa

Typ cząsteczki: inny kwas nukleinowy, syntetyczny DNA wytworzony chemicznie Antysensowność: tak

Sekwencja:

TTCTCGAGCC GGGGAATCCC ATGGGAC

181 963

SEQ ID NO: 4

Długość: 29 par zasad

Typ: kwas nukleinowy

Niciowość: pojedyncza

Topologia: liniowa

Typ cząsteczki: inny kwas nukleinowy, syntetyczny DNA wytworzony chemicznie

Antysensowność: nie

Sekwencja:

ACACCTGCAG GTGAGGCTTC CAGGCGTCC

SEQ ID NO: 5

Długość: 29 par zasad

Typ: kwas nukleinowy

Niciowość: pojedyncza

Topologia: liniowa

Typ cząsteczki: inny kwas nukleinowy, syntetyczny DNA wytworzony chemicznie

Antysensowność: tak

Sekwencja:

TGTAAGCTTC TGCTTTACAG CAGTGAGTC

181 963

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne indolu o wzorze [I]

w którym Ri oznacza niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową grupę benzyloksy, grupę karboksymetoksy, grupę metoksykarbonylometoksy, niższą grupę alkoksykarbonylową, diniższą alkiloaminosulfonylową grupę;

R₂ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkoksylową;

R₃ oznacza atom wodoru;

W oznacza grupę o wzorze [II], która przyłączona jest w pozycji 3- układu pierścieniowego indolu:

ch-ch₂-nh-ch-ch₂(Π)

OH w którym R₄ oznacza atom chlorowca, a R₅ oznacza niższą grupę alkilową, albo jego sól.
2. Pochodna indolu według zastrz. 1, w której R] przyłączony jest w pozycji 5-, 6- lub Ίukładu pierścieniowego indolu, a R₂ oznacza atom wodoru, albo jego sól.

3 Pochodna indolu według zastrz. 1, w której R₂ oznacza niższą grupę alkoksylową, j eden z R, i R₂ znajduje się w pozycji 6 układu pierścieniowego indolu, a drugi w pozycji 7 układu pierścieniowego indolu, albo jego sól.
4. Pochodna indolu według zastrz. 1, w której R] oznacza grupę metoksylową grupę etoksylową grupę metylową, grupę metoksykarbonylową grupę metoksykarbonylometoksylową grupę karboksymetoksylową grupę benzyloksylową lub grupę dimetyloaminosulfonylową R₂oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, R₃ oznacza atom wodoru, R₄ oznacza atom chloru, a R₅ oznacza grupę metylową albo jej sól.
5. Pochodna indolu według zastrz. 1, w której R! oznacza grupę metoksylową grupę etoksylową grupę metoksykarbonylową grupę metoksykarbonylometoksylową lub grupę karboksymetoksylową w pozycji 6- lub 7 układu pierścieniowego indolu, R₂ 1 R₃ oznaczają atomy wodoru, R₄ oznacza atom chloru, a R₅ oznacza grupę metylową albo jej sól.
6. 2-[3-(7-metoksyindol-3-ilo)-2-propyloamino]-l-(3-chlorofenylo)etanol albo jego sól.
7. Izomer optyczny 2-[3-(7-metoksyindol-3-ilo)-2-propyloamino]-l-(3-chlorofenylo)etanolu albo jego sól.
8. 2-[3-(7-etoksyindol-3-ilo)-2-propyloamino]-l-(3-chlorofenylo)etanol albo jego sól.

181 963
9. Izomer optyczny 2-[3-(7-etoksyindol-3-ilo)-2-propyloamino]-l-(3-chlorofenylo)etanolu albo jego sól.
10. 2 - [3 -(7 -metoksykarbonylometoksyindol- 3 -ilo)- 2-propyloamino] -1 -(3 -chlorofenylo)etanol albo jego sól.
11. Izomer optyczny 2-[3-(7-metoksykarbonylometoksyindol-3-ilo)-2-propyloamino]-l-(3-chlorofenylo)etanolu albo jego sól.
12. 2-(3-(7-karboksymetoksyindol-3-ilo)-2-propyloamino]-l-(3-chlorofenylo)etanol albo jego sól.
13. Izomer optyczny 2-[3-(7-karboksymetoksyindol-3-ilo)- -2-propyloamino]-l-(3-chlorofenylo)etanolu albo jego sól.
14. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia cukrzycy lub otyłości zawierająca związek aktywny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera nową pochodną indolu o wzorze (I)

w którym Ri oznacza niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę benzyloksy, grupę karboksymetoksy, grupę metoksykarbonylometoksy, niższą grupę alkoksykarbonylową, diniższą alkiloaminosulfonylową grupę;

R₂ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkoksylową;

R₃ oznacza atom wodoru;

W oznacza grupę o wzorze [II], która przyłączona jest w pozycji 3- układu pierścieniowego indolu:

-CH-CH_?-NH-CH-CH,11

OH R₅ (ii) w którym R4 oznacza atom chlorowca, a R5 oznacza niższą grupę alkilową albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
15. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze [I],

w którym Ri oznacza niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę benzyloksy, grupę karboksymetoksy, grupę metoksykarbonylometoksy, niższą grupę alkoksykarbonylową, diniższą alkiloaminosulfonylową grupę;

181 963

R₂ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkoksylową;

R₃ oznacza atom wodoru;

W oznacza grupę o wzorze [Π], która przyłączona jest w pozycji 3- układu pierścieniowego indolu:

ch-ch₂-nh-ch-ch₂(Π)

OH R_s w którym R4 oznacza atom chlorowca, a R5 oznacza niższą grupę alkilową albo jego soli, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze [III]

[111] w którym R4 oznacza atom chlorowca, ze związkiem o wzorze [IV]

[1V] w którym Ri oznacza niższągrupę alkilową, niższągrupę alkoksylową, grupę benzyloksy, grupę karboksymetoksy, grupę metoksykarbonylometoksy, niższą grupę alkoksykarbonylową, di- niższą alkiloaminosulfonylową grupę, R₂ oznacza atom wodoru, grupę niższą alkoksylową, R₃ oznacza atom wodoru, 1 R5 oznacza niższągrupę alkilową, albo jego soli, w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury około 150°C.
16. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze [I-b]

[1-b] w którym Rf oznacza niższągrupę alkilową, niższągrupę alkoksylową, grupę benzyloksy, grupę karboksymetoksy, grupę metoksykarbonylometoksy, niższą grupę alkoksykarbonylową lub diniższąalkiloaminosulfonylowągrupę; R₂ oznacza atom wodoru lub niższągrupę alkoksylową;

181 963

R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom chlorowca i R5 oznacza niższą grupę alkilową albo jego soli, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze [V]:

[V] w którym R4 ma znaczenie podane jak wyżej, ze związkiem o wzorze [VI]

[V1] w którym Rf, R2, R31 Rs mają znaczenie podane wyżej, w obecności środka redukującego lub katalizatora, który redukuje tylko tworzące się w czasie reakcji, ugrupowanie iminowe, nie naruszając grupy karbonylowej, w temperaturze od około 20°C do około 80°C, gdy użyty jest środek redukujący, i od około 10°C do około 25°C, gdy użyty jest katalizator.
17. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze [I-c]

[1-c] w którym Ri oznacza niższą grupę alkilową niższą grupę alkoksylową grupę beznyloksy, diniższąalkiloaminosulfonylowągrupę; R2 oznacza atom wodoru lub niższągrupę alkoksylową a R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom chlorowca i R5 oznacza niższągrupę alkilową albo jego sól, znamienny tym, że poddaje się redukcji związek o wzorze [VII]

[V11] w którym Ri i R2' oraz R3, R4 1 R5 mają znaczenie podane wyżej, w obecności środka redukującego, w odpowiednim rozpuszczalniku, w temperaturze od około 0°C do około 160°C.

181 963