KR100388747B1

KR100388747B1 - 인돌유도체

Info

Publication number: KR100388747B1
Application number: KR1019970703537A
Authority: KR
Inventors: 시로 가토; 히로시 하라다; 요시미 히로카와; 나오유키 요시다; 히토시 가와시마
Original assignee: 다이닛본 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1994-11-29
Filing date: 1995-11-27
Publication date: 2004-03-30
Also published as: CA2206307A1; HUT77308A; PL181963B1; ZA9510130B; GR3036148T3; BR9509827A; ATE202559T1; EP0801059A4; HK1003886A1; PT801059E; AU3936695A; EP0801059A1; DE69521529T2; IL116178A0; CN1070477C; JP3100165B2; NZ295749A; TW349091B; RO118426B1; DK0801059T3

Abstract

본 발명은 하기식의 인돌 유도체 또는 그의 염에 관한 것이며,

여기서, R₁은 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시, 카르복시-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 페닐-저급 알콕시, 히드록시기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 디-저급 알킬아미노설포닐기 등이고, R₂는 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시, 카르복시-저급 알콕시기 등이고, R₃는 수소 또는 저급 알킬기이고, R₄는 할로겐 또는 트리플루오로메틸기이고, R₅는 저급 알킬기이고, 그의 화합물은 우수한 아드레날린수용체 선택성을 갖는 유력한 β₃-아드레날린 수용체-자극제이고, 비만증 또는 진성 당뇨병의 예방 또는 치료에 유용하다.

Description

인돌 유도체

교감 신경의β-수용체가 두개의 하위-유형, 예를 들면β ₁-수용체 및β ₂-수용체를 갖는다는 것은 공지된 것이다. 현재,β ₁-아드레날린 수용체-자극제는 심장 기능 증진제로서 또는 혈압증진제로서 임상적으로 사용되고 있고,β ₂-아드레날린성 수용체-자극제는 기관지 확장제로 각각 사용되고 있다.

최근, 상기 2개의 하위 유형과 다른,β-아드레날린 수용체의 세번째 하위유형으로서β ₃-아드레날린 수용체를 발견하여 이를 단리시켰다. [Emorine, L.J. et al; Science,245, 1118-1121(1989)].β ₃-아드레날린 수용체는 갈색 지방 세포에 존재하고, 피하조직 또는 내부 기관에 부착하고 있는 백색 지방 세포의 지방을 분해하여 산열(産熱)의 활성을 나타내는 것으로 평가되고 있고, 그리하여,β ₃-아드레날린 수용체는 비만증의 원인중의 하나와 관련되는 것으로 제안되고 있다. 그외,비-인슐린-의존 진성 당뇨병의 발증이 β₃-아드레날린 수용체와 또한 관련될 수 있다는 보고가 있었다.

β₃-아드레날린 수용체-자극제가 β₁-아드레날린 수용체 및 β₂-아드레날린 수용체 하위유형과 마찬가지로 작용하는 경우, 심장의 기능항진(hyperfunction), 손과 발의 진전(tremor)등과 같은 부작용이 있을 수 있다. 따라서, 효능있는 β₃-아드레날린 수용체-자극 활성은 가지지만, β₁-아드레날린성 수용체 및 β₂-아드레날린 수용체-자극 활성을 가지지 않는, 또는 약한 β₁- 및 β₂-아드레날린 수용체-자극 활성을 갖는 약품을 개발하는 것이 요구되고 있다. 본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서, 이런 특성을 갖는 화합물은 "우수한 아드레날린수용체 선택성을 갖는 화합물"로 때때로 표현하고 있다.

β₃-아드레날린 수용체-자극제로서, BRL35135{(R^*,R^*)-(±)-[4-[2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]프로필]페녹시]아세트산 메틸 에스테르 브롬화 수소산염; 일본 특허 공고 제 26744호/1988 및 유럽 특허공보 제 23385호, SR-58611A{(R,S)-N-(7-에톡시카르보닐메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에탄아민 염산염; 일본 특허 공개 제 66152호/1989호 및 유럽 특허공고 제 255415호}, 등이 공개되었다. 그러나, 이들 BRL35135 및 SR-58611A는 이들 화합물이 인돌 유도체가 아니라는 점에서 다음에 언급되어지는 본 발명의 화합물과 완전히 다르다.

하기 표 1에 나타낸 인돌 화합물은 또한 공지된 것이다.

[표 1]

그러나, 이들 화합물은 벤젠 고리에 두개의 치환체를 갖고, 인돌 핵에는 치환체를 가지지 않는 본 발명의 화합물과 화학구조적으로 다르다. 그외에, 이들 문헌들은 이들 화합물이 β₃-아드레날린 수용체-자극 활성을 갖는다고 제시하지 않고 있다.

하기의 화합물들은 상기 표 1에 나타낸 화합물보다 본 발명의 화합물과 더 유사한 화학적 구조를 갖는 것으로 알려졌다.

예를 들면, J.Pharm.Phamacol.,17, 742-746(1965)에는 하기 화학식 A의 화합물이 기재되어 있다.

[화학식 A]

Acta.Polon.Pharm.,38, 407-410(1981)(Chem.Abstr.,96, 142543k(1982))에는 하기 화학식 B의 화합물이 기재되어 있다.

[화학식 B]

상기 화합물 A 및 B는 벤젠 고리에 치환체가 없고, 다음에서 언급되는 본 발명의 화합물의 치환체 R₅에 해당하는 치환체를 가지지 않았다는 점에서 다른 화학적 구조를 갖는다. 그외에, 이들 문헌에서는 화합물 A 및 B의 약리적 활성에 대한 어떠한 언급도 하지 않았다.

또한, Chem. Abstr.,109, 128763n(1988)에서는 하기 화학식 Ⅷ의 N-인돌릴알킬아미노-1-아릴-치환 알카놀 유도체가 기재되어 있다.

[화학식 Ⅷ]

상기 식 중, R은 페닐기, m- 또는 p-니트로페닐기 등이고, R¹은 수소 원자 또는 메틸기이다.

상기 화합물은 벤젠 고리에 있는 치환체가 니트로기이고, 인돌 핵에는 치환체가 없다는 점에서 본 발명의 화합물과 다른 화학적 구조를 갖는다. 상기 화학식 Ⅷ의 화합물은 특히 하기 화학식 C의 화합물을 포함한다.

[화학식 C]

본 발명의 화합물은 다음에 기재하는 약리적 실험에서 나타나는 바와 같이 상기 화합식 A, B 및 C의 화합물보다 β₃-아드레날린 수용체-자극제로서 더욱 우수하다.

따라서, 본 발명의 목적은 우수한 아드레날린수용체 선택성을 갖는 유력한 β₃-아드레날린 수용체-자극 활성을 갖는 신규한 인돌 유도체, 또는 그의 염을 제공하는 것이다.

본 발명은 우수한 아드레날린수용체(adrenoceptor) 선택성을 갖는 유력한β ₃-아드레날린 수용체-자극 활성(adrenergic receptor-stimulating activity)을 갖는 신규한 인돌 유도체에 관한 것이다.

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 인돌 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다

[화학식 Ⅰ]

상기 식 중, R₁은 히드록시기로 임으로 치환된 저급 알킬기, 페닐설포닐아미노기, 저급 알킬설포닐아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노설포닐기, 또는 하기의 (a) 내지 (d)에서 선택된 기이거나, 또는 R₂와 결합해서 메틸렌디옥시기를 형성하고, 상기 메틸렌디옥시기는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기에 의해 임의로 치환되고,

(a) 하기 식의 기

:-X-Ra(여기서, X는 O, S 또는 NH이고, Ra는 수소 원자 또는 저급 알킬기이고 단, X가 S인 경우, Ra는 저급 알킬기이다);

(b) 하기 식의 기

(여기서, Rb는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, Rbb는 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 또는 1이다);

(C) 하기 식의 기

:-O(CH₂)p-Rc

[여기서, Rc는 저급 알카노일기, 히드록시기, 시아노기, 페닐기, 모노 또는디-저급 알킬아미노카르보닐기 또는 식:

의 기(여기서, R_A는 수소 원자 또는 저급 알킬기)이고, 및 p는 1 내지 4의 정수이다];

(d) 하기 식의 기

:-Y-(CH₂)q-Rd(여기서, Y는 NH 또는 S이고, Rd는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기이고, q는 1 내지 4의 정수이다);

R₂는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기로 임의로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 또는 상기 (b) 또는 (c)의 기이고, 또는 R₁과 결합해서 메틸렌디옥시기를 형성하고, 상기 메틸렌디옥시기는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기에 의해 임의로 치환되고;

R₃는 수소 원자 또는 저급 알킬기이고;

W는 인돌 핵의 2- 또는 3-위치에 결합하는 하기 화학식 Ⅱ의 기이다:

[화학식 Ⅱ]

상기 식 중, R₄는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기이고, R₅는 저급 알킬기이다.

본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 구조적인 특징은 다음과 같다.

(1) 치환체 W에서 벤젠 고리의 3-위치에 특정한 원자 또는 특정한 기를 갖는다.

(2) 치환체 R₅는 저급 알킬기이다.

(3) 인돌 핵의 4- 내지 7-위치에 특정한 치환체 R₁및 R₂를 갖는다.

(4) 인돌 핵의 2- 또는 3-위치에 치환체 W를 갖는다.

본 발명 화합물의 효능있는 β₃-아드레날린 수용체-자극 활성 및 우수한 아드레날린수용체 선택성은 상기 본 발명의 화합물의 구조적인 특징 또는 이들을 조합한 것을 기초로 한다.

본 명세서의 상세한 설명 특허청구의 범위에 사용하는 용어를 하기에 설명한다.

"저급"이 첨부된 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. "저급 알킬기"는 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 더 바람직하다. "히드록시기로 치환된 저급 알킬기"는 예를 들면 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 등을 포함한다. "저급 알킬설포닐아미노기"는 예를 들면 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노 등을 포함한다. "모노- 또는 디-저급 알킬아미노설포닐기"는 예를 들면모노메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 모노에틸아미노설포닐, 디에틸아미노설포닐 등을 포함한다. "저급 알콕시카르보닐기"는 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등을 포함한다. "저급 알카노일기는 예를 들면 아세틸, 프로피오닐 등을 포함한다. "모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐기"는 예를 들면 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메틸에틸아미노카르보닐 등을 포함한다. "할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 요오드이고, 바람직한 것은 불소, 염소, 브롬이고, 더욱 바람직한 것은 불소 및 염소이다. "저급 알콕시기"는 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다. "저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시기는 예를 들면 메톡시카르보닐메톡시, 1-메톡시카르보닐에톡시, 2-메톡시카르보닐에톡시, 1-메톡시카르보닐프로폭시, 3-메톡시카르보닐프로폭시 등을 포함한다. "카르복시-저급 알콕시기"는 예를 들면 카르복시메톡시, 1-카르복시에톡시, 2-카르복시에톡시, 1-카르복시프로폭시, 3-카르복시프로폭시 등을 포함한다. "페닐-저급 알콕시기"는 예를 들면 벤질옥시, 페네틸옥시 등을 포함한다.

화학식 Ⅰ의 화합물의 염은 예를 들면 이 화합물의 산부가염이고, 특히 제약학적으로 허용가능한 산부가염이 바람직하다. 산부가염은 예를 들면 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 인산과 같은 무기산과의 염 및 옥살산, 말레산, 퓨마르산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산과의 염을 포함한다. 그외에, 치환체 R₁또는 R₂에 대한 정의에서 카르복실기를 갖는 본 발명의 화합물은 알카리 금속염 또는 유기염기와의 염의 형태로, 예를 들면 나트륨, 칼륨 등과 같은 알카리 금속과의 염, 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민 등과 같은 유기염기와의 염의 형태로 존재할 수 있다.

이들 산부가염, 알카리 금속염 또는 유기염기와의 염은 이들의 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 또한 이들의 수화물 및 용매화물을 포함한다.

화학식 Ⅰ의 본 발명의 화합물은 2개의 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 즉, 화학식 Ⅱ에서, 히드록시기와 결합하는 탄소 원자, 및 R₅와 결합하는 탄소원자는 비대칭 탄소 원자이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 4개의 입체이성질체를 갖고, 본 발명은 또한 이들의 광학적으로 활성인 화합물, 라세미 화합물 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 바람직한 화합물은 치환체 W가 인돌 핵의 3-위치에 결합한 화학식 Ⅰ의 화합물, 즉, 하기 화학식 Ⅰ-a의 화합물 또는 그의 염이다.

[화학식 Ⅰ-a]

여기서, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 위에서 정의된 것들과 같다. 이들 중에서, 본발명의 더욱 바람직한 화합물은 R₁이 인돌 핵의 5-, 6- 또는 7-위치에 결합되고, R₂가 수소 원자인 화학식 Ⅰ-a의 화합물 또는 그의 염이거나, 또는 R₂가 수소 원자 이외의 기이고, R₁및 R₂의 하나가 인돌 핵의 6-위치에 결합하고, 다른 하나는 인돌 핵의 7-위치에 결합하는 화학식 Ⅰ-a의 화합물 또는 그의 염이다.

본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R₁이 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 페닐설포닐아미노기, 저급 알킬설포닐아미노기, 디-저급 알킬아미노설포닐기 또는 하기의 (a), (b-1), (c-1) 또는 (d)의 기이고,

(a) 하기 식의 기

: -X-Ra(여기서, X 및 Ra는 위에서 정의된 것과 동일하다);

(b-1) 하기 식의 기

(여기서 Rb-1은 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, Rbb, m 및 n은 위에서 정의된 것과 동일하다);

(c-1) 하기 식의 기

:-O(CH₂)p-Rc-1(여기서, Rc-1은 저급 알카노일기, 페닐기, 모노-저급 알킬아미노카르보닐기이고, p는 위에서 정의된 것과 동일하다);

(d) 하기 식의 기

:-Y-(CH₂)q-Rd(여기서, Y, Rd 및 q는 위에서 정의된 것과 동일하다);

R₂는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 또는 상기 (b-1) 또는 (c-1)의 기인 화학식 Ⅰ-a의 인돌 유도체 또는 그의 염이다; 상기 화합물 중에서, 더욱 바람직한 화합물은 R₁이 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시기, 카르복시-저급 알콕시기, 페닐-저급 알콕시기 또는 디-저급 알킬아미노설포닐기이고, R₂가 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시기, 카르복시-저급 알콕시기 또는 페닐-저급 알콕시기이고, R₃가 수소 원자이고, R₄가 할로겐 원자이고, R₅가 페닐기인 화학식 Ⅰ-a의 인돌 유도체 또는 그의 염이다.

특히 바람직한 화합물은 R₁이 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 메틸기, 메톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐메톡시기, 카르복시메톡시기, 벤질옥시기, 또는 디메틸아미노설포닐기이고, R₂가 수소 원자 또는 메톡시기이고, R₃가 수소 원자이고, R₄가 클로린 원자이고, R₅가 메틸기인 화학식 Ⅰ-a의 인돌 유도체 또는 그의 염이다.

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 R₁이 인돌 핵의 6- 또는 7-위치에 결합한 메톡시기, 에톡시기, 메톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐메톡시기 또는 카르복실메톡시기이고, R₂및 R₃가 수소 원자이고, R₄가 염소 원자이고, R₅가 메틸기인 화학식Ⅰ-a의 인돌 유도체 또는 그의 염이다.

가장 바람직한 화합물들의 대표적인 것들은 다음과 같다;

(1) 2-[3-(7-메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올

(2) 2-[3-(7-에톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올

(3) 2-[3-(7-메톡시카르보닐메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올

(4) 2-[3-(7-카르복시메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 및 이들의 광학적 이성질체 또는 이들의 염이 있다.

본 발명에 포함된 대표적인 예로는 하기 표 2, 3 및 4에 기재된 화합물과 이들의 염.

[표 2]

[표 3]

[표 4]

본 발명의 화합물은 하기와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.

방법 (a):

본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염은 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

[화학식 Ⅲ]

여기서, R₄는 위에서 정의된 것과 동일하다.

[화학식 Ⅳ]

여기서, R₁, R₂, R₃및 R₅는 위에서 정의된 것과 동일하다.

반응은 적합한 용매중에서 또는 용매없이 행한다. 용매는 사용되는 출발 화합물의 종류에 따라서 선택되어야 하며, 예로, 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 케톤(예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 할로겐화 탄화수소(예를 들면, 염화 메틸렌, 클로로포름 등), 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 등), 방향족 탄화수소(예를 들면, 벤젠, 톨루엔 등), 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등이 있고, 이들 용매는 단독으로 또는 둘 또는 그 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 그외에, 화합물 Ⅳ가산부가염의 형태, 예를 들면 염산염, 브롬산염 등과 같은 무기산과의 염 또는 옥살산염, 말레산염, 퓨마르산염 등과 같은 유기산과의 염 형태인 경우, 반응은 염기의 존재하에서 행한다. 염기는 예를 들면, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨 등과 같은 탄산수소 알카리 금속, 탄산나트륨, 탄산 칼륨등과 같은 알카리 금속 카보네이트, 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기를 포함한다. 또한, 카르복실기가 치환체 R₁또는 R₂에 포함되는 경우, 반응은 상기한 같이 염기의 존재하에서 행한다.

반응 온도는 사용되는 출발 화합물의 종류에 따라서 변하지만, 통상적으로 실온 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 25 내지 약 100℃의 범위이다.

방법 (a)에서, 화학식 Ⅲ 및 Ⅳ의 출발 화합물 모두는 비대칭 탄소원자를 가지며, 반응은 동일한 입체-배열을 갖는 화학식 Ⅰ의 목적화합물을 얻기 위해 비대칭 탄소 원자의 입체-배열을 유지하면서 진행한다. 즉, 예를 들면, (R,R)-배열을 갖는 화학식 Ⅰ의 목적화합물은 R-배열을 갖는 화학식 Ⅲ의 출발 화합물과 R-배열을 갖는 화학식 Ⅳ의 출발 화합물로부터 얻어진다.

화학식 Ⅲ의 광학적으로 활성인 화합물은 예를 들면 "Bloom, J.D. et al., J.Med. Chem.,35, 3081-3084(1992)" 또는 "Eliel, E.L. ＆ Delmonte, D.W.,J.Org.Chem.,21, 596-597(1956)"에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 Ⅳ의 광학적으로 활성인 화합물은 예를 들면 "Repke, D.B. ＆ Ferguson, W.J., J.Heterocycl.,Chem.,13, 775-778(1976)"에 기재된 것과 유사한방법으로 제조될 수 있다.

화학식 Ⅳ의 출발 화합물은 예를 들면 "J.Org.Chem.,25, 1548-1558(1960)"에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

화학식 Ⅳ의 출발 화합물들 중에서, 하기 구조식의 부분이 인돌 핵의 3-위치에 결합하는 화학식 Ⅳ의 화합물은 "J.Org.chem.,51, 4294-4295(1986)"에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

여기서, R₅는 위에서 정의된 것과 동일하다.

방법 (b):

치환체 R₁이 더욱 한정된 기 R₁'인 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물, 즉 하기 화학식 Ⅰ-b의 화합물은 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 환원조건하에서 하기 화학식 Ⅵ의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:

[화학식 Ⅰ-b]

여기서, R₁'는 히드록시기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기, 페닐설포닐아미노기, 저급 알킬설포닐아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노설포닐기, 또는하기의 (a)', (b), (c) 및 (d)'에서 선택되는 기이거나, 또는 R₂와 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하며, 상기 메틸렌디옥시기는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기에 의해 임의로 치환되며,

(a)' 하기 식의 기:

-X'-Ra(여기서, X'는 O 또는 S이고, Ra는 위에서 정의된 것과 동일하며, 단 X'가 S이면, Ra는 저급 알킬기이다);

(b) 하기 식의 기:

(여기서, Rb, Rbb, m 및 n은 위에서 정의된 것과 동일함);

(c) 하기 식의 기:

-O(CH₂)p-Rc(여기서, Rc 및 p는 위에서 정의된 것과 동일함);

(d)' 하기 식의 기:

-Y'-(CH₂)q-Rd(여기서, Y'는 S이고, Rd 및 q는 위에서 정의된 것과 동일함).

[화학식 Ⅴ]

여기서, R₄는 위에서 정의된 것과 동일하다:

[화학식 Ⅵ]

여기서, R₁', R₂, R₃및 R₅는 위에서 정의된 것과 동일하다.

본 발명의 방법에서 "환원 조건하에서 반응"은 반응도중 형성된 이민 부분만이 환원되고, 카르보닐기에는 전혀 영향을 끼치지 않는 환원제 또는 촉매의 존재하에서 화합물 Ⅴ와 화합물 Ⅵ의 반응을 의미한다.

환원제는 예를 들면 수소화 시아노붕소 나트륨을 포함하고, 촉매는 예를 들면 팔라디움, 산화 백금 등을 포함한다.

반응은 적합한 용매중에서 환원제 또는 촉매의 존재하에 행해진다. 용매는 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜이 바람직하다. 반응은 환원제를 사용하는 경우 일반적으로 약 20 내지 약 80℃의 온도에서 행하며, 촉매를 사용하는 경우에는 일반적으로 약 10 내지 약 25℃의 온도에서 일어난다.

방법 (c):

카르보닐기 또는 시아노기가 치환체 R₁또는 R₂에 포함되지 않는 화학식 Ⅰ의 화합물, 즉 하기 화학식 Ⅰ-c의 화합물은 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다:

[화학식 Ⅰ-c]

여기서, R₁"는 히드록시기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기, 페닐설포닐아미노기, 저급 알킬설포닐아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노설포닐기, 또는 하기의 (a) 또는 (c)"로부터 선택된 기이거나, 또는 R₂와 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하며,

(a) 하기 식의 기:

-X-Ra(여기서, X 및 Ra는 위에서 정의된 것과 동일함);

(c)" 하기 식의 기:

-O(CH₂)p-Rc"

(여기서, Rc"는 히드록시기, 페닐기, 또는 식:

(여기서, R_A는 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이고, p는 위에서 정의된 것과 동일함),

R₂"는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기로 임의로 치환된 저급 알킬기,히드록시기, 저급 알콕시기, 또는 상기 (c)"의 기이거나, 또는 R₁"과 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하며, R₃, R₄및 R₅는 위에서 정의된 것과 동일하며,

[화학식 Ⅶ]

여기서, R₁", R₂", R₃, R₄및 R₅는 위에서 정의된 것과 동일하다.

반응은 적합한 용매에서 환원제의 존재하에 행한다. 환원제는 예를 들면 디보란, 수소화 알루미늄 리튬 또는 그의 알콕시-착물, 그의 전이 금속염, 염화 알루미늄, 삼불화 붕소, 옥시염화인 또는 카르복실산(예, 아세트산, 트리플루오르아세트산 등) 등을 첨가한 수소화붕소 나트륨을 포함한다. 용매는 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디메톡시에탄, 디옥산, 디글라임 등과 같은 에테르를 포함한다. 반응 온도는 사용되는 환원제의 종류에 따라서 변하지만, 일반적으로 약 0 내지 160℃의 범위이다.

화학식 Ⅶ의 출발 화합물의 비대칭 탄소 원자의 입체-배열은 상기 공정에서 최종 생성물에 남아있다.

화학식 Ⅶ의 출발 화합물 또는 그의 염은 신규한 화합물이고, 예를 들면 하기 화학식 Ⅸ의 화합물을 하기 화학식 Ⅹ의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

[화학식 Ⅸ]

여기서, R₄는 위에서 정의된 것과 동일하다.

[화학식 Ⅹ]

여기서, R₁", R₂", R₃및 R₅는 위에서 정의된 것과 동일하다.

화학식 Ⅸ의 화합물과 화학식 Ⅹ의 화합물의 반응은 축합제, 예를 들면 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-카르보닐디석신이미드, 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 디페닐포스포릴 아지드, 프로판포스폰산 무수물 등의 존재하에서 행한다. N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염을 축합제로서 사용하는 경우, 반응은 거기에 N-히드록시석신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등을 첨가하여 행할 수 있다.

반응은 통상으로 적당한 용매중에서 행한다. 용매는 예를 들면 방법 (a)에서 언급된 것과 동일한 용매를 포함한다. 그외에, 화학식 Ⅹ의 화합물은 방법(a)에서언급한 바와 같이 그의 산부가염 형태로 사용될 수 있고, 화학식 Ⅹ의 화합물의 산부가염을 사용하는 경우, 반응은 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기의 존재하에서 행한다. 반응은 통상으로 약 20 내지 약 50℃의 온도에서 행한다.

화학식 Ⅸ의 화합물과 화학식 Ⅹ의 화합물의 입체-배열은 목적 화합물 Ⅶ에 그대로 남아 있는다.

화학식 Ⅸ의 화합물의 광학적으로 활성인 화합물은 예를 들면 "Collet, A. and Jacques J., Bull. Soc. Chim. France, 3330-3334(1973)"에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조된다.

화학식 Ⅹ의 화합물의 광학적으로 활성인 화합물은 예를 들면 "일본국 특허 공개 제 22559호/1988"에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조된다.

상기 방법에서 얻어진 생성물들은 단리시킬 수 있고, 크로마토그래피, 재결정, 재침전 등과 같은 통상적인 방법에 의해 정제시킬 수 있다.

상기 방법에서 얻어진 생성물들은 이용되는 반응조건에 따라서 그의 산부가염 또는 유리 염기의 형태로 얻어질 수 있다. 이들 생성물은 통상적인 방법에 의해 산부가염 또는 유리 염기로 전환될 수 있다.

상기 각각의 방법에서, 치환체 R₁또는 R₂가 아미노기 또는 하기 식:

의 기로 치환된 저급 알콕시기일 경우, 또는 치환체 R₁또는 R₂가 카르복실기 또는 히드록시기를 포함하는 경우, 목적 화합물은 상기 치환체가 통상적인 보호기로 보호된 출발 화합물들을 반응시키고, 이어서 생성물로부터 보호기를 제거함으로써 효율적으로 얻어질 수 있다.

상기 방법에서 얻어진 본 발명의 화합물 또는 출발 화합물들이 라세미 화합물 또는 부분 입체이성질체의 혼합물 형태인 경우, 각각의 입체이성질체는 통상적인 방법, 예를 들면 유럽 특허 공고 제 455006호에 기재된 방법으로 분리시킬 수 있다.

발명을 행하기 위한 최선의 방식

약리학적 실험:

다음과 같은 용어로 본 발명의 대표적인 화합물들의 활성을 평가하기 위하여 다음과 같은 약리실험을 행했다.

(1) 인간 β₃- 및 β₂-아드레날린 수용체-자극 활성

(2) 혈중 글루코스 농도의 감소 활성 및

(3) 항-비만증 활성.

첫째로, 인간 β₃- 및 β₂-아드레날린 수용체의 고도발현 세포주의 조제방법을 설명하고, 이어서 이들을 사용한 실험을 예시하였다.

인간 β ₃ -아드레날린 수용체의 고도발현 세포주의 조제방법

(1) 발현 벡터의 조제

동물 세포용 발현 벡터, pKCRH2[Mishina et al., Nature307: 604-608 (1984)]를 제한 엔도뉴클레아제SalI로 소화하고, DNA Blunting Kit(Takara Shuzo Co.,Ltd)로 노둔화(hlunting)하였다. 분리해서, 다른 동물 세포용 발현 벡터, pSV2-neo[Southern and Berg, J. Mol. Appl. Genet.1:327-341(1982)]를 제한 엔도뉴클레아제AccI 및AatII로 소화하고, DNA Blunting Kit로 노둔화하였다. 이들 DNAs는 DNA Ligation Kit(Takara Shuzo Co., Ltd)로 결합시키고, 통상적인 방법으로E.coliHB 101로 도입해서 형질전환체를 얻었다. 플라스미드 DNAs를 형질전환체로부터 제조하고, 제한 엔도뉴클레아제PstI로 소화했다. 약 3.8kbp, 2.2kbp, 1.4kbp 및 0.9kbp 단편을 생성한 클론을 선택해서 pKCN0로 명명된 플라스미드를 얻었다. 플라스미드 pKCN0를 제한 엔도뉴클레아제HindIII로 소화하고, DNA Ligating Kit에 의해 서열번호(1)로 나타낸 하기의 합성 어댑터 1과 결합하였다.

반응 혼합물을E. coliHB101의 형질전환용으로 사용했고, 플라스미드 DNAs를 선택된 형질전환체로부터 제조하였다. 플라스미드 DNAs를 제한 엔도뉴클레아제DraI 및HindIII로 소화하고, 약 430bp 단편을 생성한 클론을 선택해서 발현 벡터 pKCN1로 명명된 플라스미드를 얻었다.

(2) 발현 플라스미드의 조제:

전체 RNA를 인간 신경아세포종 세포주 SK-N-MC(ATCC HTB 10)로부터 추출하고, cDNA를 슈퍼스크립 시스템(SuperScript System)(생명 공학)을 사용하여 합성시켰다. cDNA를 프리머로서 서열번호(2) 및 (3)으로 각각 나타낸 하기의 올리고뉴클레오타이드(1) 및 (2)를 각각 사용하여 GeneAmp PCR Kit(Perkin-Elmer)로 증폭시켰다. 10％ 디메틸 설폭사이드를 PCR 반응에서 반응 혼합물에 첨가하였다.

반응 혼합물을 억제 엔도뉴클레오타제Sse8387I와StuI로 소화하고, 약 1.3kbp 단편을 전기영동으로 단리하였다. 이 단편을 제한 엔도뉴클레아제Sse8387I 및EcoRV로 소화한 발현 벡터 pKCN1과 결합하고, 생성물을 통상적인 방법으로E.coliHB101DPO 도입하였다. 플라스미드 DNA를 선택된 형질전환체로부터 제조하였고, 플라스미드 DNA를 제한 엔도뉴클레아제Sse8387I과XhoI로 소화해서 얻어진 약 1.3kbp 단편의 뉴클레오타이드 서열을 조사한 결과, 이 서열은 Lelias et al.[FEBS Lett.324: 127-130(1994)]의해 보고된 인간 β₃-아드레날린 수용체 cDNA의 서열과 일치하였다. 인간 β₃-아드레날린 수용체를 발현하는 이 플라스미드는 pKREX10으로 명명하였다.

(3) 고도 발현 세포주의 조제:

중국산 햄스터 난소 세포주 CHO-K1(ATCC CCL 61)을 인산 칼슘법에 의해 인간 β₃-아드레날린 수용체 발현 플라스미드 pKREX10으로 형질전환시키고, 이 형질전환체를 10％ 태아 소의 혈청과 11.5㎍/㎖ 플로린이 보충된 MEM-Dulbecco's 배지 중에서 600㎍/㎖의 G-418(생명 공학)로 선택하였다. 69 G-418 내성 클론의 배지 중에서, 이들 세포들을 배지를 제거한 후에, 0.5mM 에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA)를 함유하는 인산염완충식염수로 37℃에서 10분 동안 절치시켜 박리했다. 세포들을 원심분리로 모으고, 1mM EDTA를 함유하는 10mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.5) 중에 5×10⁶세포/㎖의 농도로 현탁하였다. 이 현탁액(20㎕)과 (-)3-[¹²⁵I]아이오드시아노핀돌을 (1.5nM)(Amersham)을 1％ 소의 혈청 알부민, 0.1％ NaN₃및 20mM HEPES 완충액(pH 7.4)을 함유하는 RPMI-1640 배지(200㎕)(ICN Biomedicals) 중에서 혼합하고, 이 혼합물을 2시간 동안 4℃에서 정치하였다. 반응 혼합물을 0.3％ 폴리에틸렌이민으로 미리 적신 유리 여과기 GF/C (Whatman)으로 여과하고, BIO-DOT 장치(Bio-Rad Laboratories)를 사용하여 세척하고, 여과기상의 방사능을 γ-선 계측기로 계측하였다. 가장 높은 방사능을 나타내는 CHO-pKRE10-36으로 명명된 클론을 인간 β₃-아드레날린 수용체-발현 세포주에 대해서 사용하였다.

인간 β ₂ -아드레날린 수용체를 고도발현 세포주의 조제

cDNA를 슈퍼스크립 시스템(생명 공학)을 사용하여 인간 뇌에서 유도된 Poly(A)⁺RNA(Clontech : 상품번호; CL6516-1)로 합성하였다. 이 cDNA를 프리머로서 서열번호(4) 및 (5)로 각각 나타낸 하기의 올리고뉴클레오타이드 (3) 및 (4)을 각각 사용하여 GeneAmp PCR Kit(Perkin-Elmer)로 증폭시켰다.

반응 혼합물을 제한 엔도뉴클레아제Sse8387I 및HindIII로 소화하고, 약 1.4kbp 단편을 전기영동으로 단리하였다. 이 단편을 제한 엔도뉴클레아제Sse8387I 및HindIII로 소화한 발현 벡터 pKCN1과 결합하고, 통상적인 방법으로E. coliHB101에 도입하였다. 플라스미드 DNA를 선택된 형질전환체로부터 제조하고, 이 플라스미드 DNA를 제한 엔도뉴클레아제Sse8387I 및HindIII로 소화하여 얻은 약 1.4kbp 단편의 뉴클레오타이드 서열을 조사한 결과, 이 서열은 Kobilka B.K. et al[Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A.84 : 46-50(1987)]에 의해 보고된 인간 β₂-아드레날린 수용체 cDNA의 서열과 일치하였다. 이 플라스미드를 인간 β₂-아드레날린 수용체 고도로 발현하는 것으로서 pKREX21로 명명하였고, 인간 β₃-아드레날린 수용체 고도 발현 세포주의 조제방법과 동일한 방법으로 CHO-K1에 도입하였다. 최대의 방사능을 나타내는 CHO/pKREX21-8로 명명된 클론을 인간 β₂-아드레날린 수용체-발현 세포주에 대해서 사용하였다.

실험 1인간 β-아드레날린 수용체-자극 활성:

인간 β₃-아드레날린 수용체-고도발현 세포주 CHO/pKREX10-36을 10％ 태아 소의 혈청, 11.5㎍/㎖의 플로린 및 200㎍/㎖의 G-418로 보충한 MEM-Dulbecco's 배지에서 3일동안 배양하였다. 세포들을 배지를 제거한 후, 0.5mM EDTA를 함유하는 인산염완충식염수로 37℃에서 10분동안 정치시켜 박리했다. CHO/pKREX10-36 세포들을 원심분리로 모으고, 1mM L-아스코르빈산 및 1mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴을 함유하는 행크스 평형염액(Hank's balanced salts) (ICN Biomedical)에서 약 2×10⁶cells/㎖의 농도로 현탁시켰다. 현탁액(100㎕)과 피시험 화합물을 동일한 평형염액(500㎕) 중에 혼합하고, 37℃에서 30분 동안 정치하고, 이어서 5분 동안 비등시켜서 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물을 원심분리한 후에, 상징액 중에 cAMP의 양을 cAMP EIA 시스템(Amersham)을 사용하여 측정하였다.

비슷한 방법으로, cAMP의 양을 인간 β₃-아드레날린 수용체를 고도 발현 CHO/pKREX10-36 대신에 인간 β₂-아드레날린 수용체를 고도 발현 CHO/pKREX21-8을 사용하여 측정하였다.

10^-5M의 (-)-이소프로테레놀을 반응 혼합물에 첨가한 경우 또는 전혀 첨가하지 않은 경우의 cAMP의 양을 각각 100％ 및 0％로 하고, 본 발명의 각각의 화합물의 상대적인 최대 응답을 고유 활성 ％[I.A.(％)]로서 나타내었다.

50％의 cAMP 축적을 성취하기 위해 요구되는 시험 화합물의 농도인 EC₅₀을 각각의 화합물의 농도-반응 곡선의 최소 이승 분석으로 산출하였다.

이 결과를 하기 표 5에 나타내었다. 상기 화합물 A, B 및 C는 참조 화합물로서 사용하였다.

[표 5]

낮은 EC₅₀치와 높은 I.A.치를 갖는 화합물이 유력한 인간 β₃- 또는 β₂-아드레날린 수용체-자극 활성을 갖는다고 여겨진다. 따라서, 표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물, 특히 실시예 1, 1-A, 1-A-b, 2, 2-A 및 14의 화합물들은 인간 β₃-아드레날린 수용체의 유력한 자극활성을 갖는 것이 입증되었다. 그외에, 본 발명의 화합물의 인간 β₃-아드레날린 수용체-자극 활성은 그의 인간 β₂-아드레날린 수용체-자극 활성보다 더 강하다. 특히, 실시예 1, 1-A, 1-A-b, 2, 2-A 및 14의 화합물들은 인간 β₃-아드레날린 수용체에 대해서 우수한 아드레날린 수용체 선택성을 갖는다.

이와 반대로, 상기한 바와 같은 참조 화합물들 A, B 및 C는 본 발명의 화합물들과 비교하여 인간 β₃-아드레날린 수용체-자극 활성이 매우 미약함을 나타냈다.

그외에, 단리시킨 기니아 돼지 우심방에서 자발적인 수축 비율의 증가 활성면에서 연구했을 때, 본 발명의 화합물은 인간 β₁-아드레날린 수용체-자극 활성이 거의 나타나지 않았다.

상기 결과에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 아드레날린수용체 선택성을 갖는 인간 β₃-아드레날린 수용체-자극제일 수 있다.

실험 2단식한 마우스에서 혈중 글루코스 감소 활성

0.5％ 트라가칸트(tragcanth) 용액 중에 현탁시킨 시험 화합물을 단식중인 ddY 숫컷 마우스(체중 : 20 내지 30g)에 경구로 투여하고, 시험 화합물을 투여하기 전에 그리고 투여한 후 3시간째에 혈액을 채취하였다. 혈중 글루코스 농도는 Kunst A., et al(Hexokinase/G6PDH 방법)[Bergmeyer, H.U(eds), Methods in Enzymology, vol. VI, 3rd edtion, Verlag Chemie GmbH, Weinheim.Deerfield Beach,Florida.Basel, 163-172(1984)] 등의 방법으로 측정하였다. 시험 화합물의 혈중 글루코스 감소 활성은 시험 화합물의 투여 전에 혈중 글로코스 농도를 25％ 감소하기 위해 요구되는 시험 화합물의 농도인 ED₂₅로 나타내었다. 글리클아자이드(gliclazide)를 진성 당뇨병의 치료에 통상적으로 유용한 약품인 참조 화합물로 사용하였다. 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.

[표 6]

실험 3당뇨병에 걸린 비만의 마우스에서 항-비만 활성:

0.5％ 트래가칸트 용액 중에 현탁시킨 시험 화합물을 당뇨병에 걸린 비만의 마우스(KK-Ay/Ta, Jcl. female; 50-60g, Clea Japan Inc.)에 3주동안 3mg/kg/day의 투여량으로 경구적으로 투여하고, 이어서 후복막의 지방 조직 및 견갑의 지방 조직을 취하고, 그의 무게를 백색 지방 조직 및 갈색 지방 조직으로 하여 각각 측정하였다. 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.

[표 7]

본 발명의 화합물은 낮은 독성을 나타내며, 예를 들면 마우스들을 사용한 급성 독성 시험에서 실시예 1-A의 화합물은 300mg/kg(체중)의 투여량으로 경구 투여하였을 때 전혀 독성을 나타내지 않았다. 따라서, 치료적으로 유효량을 고려하는 경우, 본 발명의 화합물은 생체의 안전성에서 전혀 문제를 갖지 않는다.

본 발명의 화합물은 높은 아드레날린수용체 선택성을 갖는 우수한 β₃-아드레날린 수용체-자극제이고, 인간을 포함한 포유류에서 비만증 및 당뇨병의 예방 및 치료에 유용하다. 그외에, 본 발명의 화합물은 자극성 장 증후군, 급성 또는 만성 설사의 치료에 또한 사용될 수 있고, 또는 소화성 궤양, 급성 또는 만성 위염, 오디괄약근경련, 담낭염 등에 의해 나타나는 복통, 오심, 구토증, 복부 불쾌감 등과 같은 증상의 개선에 사용될 수 있다.

본 발명의 화확식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염은 β₃-아드레날린 수용체-자극제로서, 경구적으로, 비경구적으로 또는 직장으로 투여될 수 있지만, 바람직하게는 경구 투여이다. 본 발명의 화합물의 투여량은 투여 경로, 증상, 환자의 나이, 처치형식(예방 또는 치료) 등에 의해 변하지만, 일반적으로 0.01 내지 20mg/kg/일, 바람직하게는 0.05 내지 10mg/kg/일의 범위이다.

본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 혼합하여 제제된 약제 형태로 일반적으로 투여된다. 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 일반적으로 제약분야에서 사용되고, 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 통상적인 어떤 것도 될 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 적합한 예들은 예를 들면 락토즈, 글루코스, 만니톨, 덱스트린, 전분, 백설탕, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 결정성 셀룰로스, 소디움 카르복실메틸셀룰로스, 히드록시프로필 전분, 칼슘 카르복실메틸셀룰로스, 이온 교환 수지, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아 고무, 히드록시프로필 셀룰로스, 저급 치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 히드로프로필메틸세룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 경질 무수 규산, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 카르복시비닐폴리머, 산화티탄, 솔비탄 지방산 에스테르, 소디움 라우리설페이트, 글리세린, 글리세린 지방산 에스테르, 정제된 라놀린, 글리세로젤라틴, 폴리솔베이트, 마크로골, 식물성유, 왁스, 비이온 계면활성제, 프로필렌글리콜, 물 등이 있다.

약제는 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 분말, 시럽제, 현탁액, 좌약, 겔 제, 주사제 등이 있다. 이들 제형물은 통상적인 방법에 의해 제제될 수 있다. 액체의 제제에 있어서, 본 발명의 화합물은 투여시 물 또는 다른 적합한 용매에 용해 또는 현탁시킨다. 정제 및 과립제는 통상적인 방법에 의해 코팅될 수 있다. 주사제에 있어서, 본 발명 화학식 Ⅰ의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 산부가염을 물에 용해시키는 것이 바람직하지만, 필요하다면 등장제에 용해시킬 수도 있고, 추가로 pH 조절제, 완충제 또는 방부제를 첨가해도 좋다.

이들 제형물은 본 발명의 화합물을 적어도 0.01, 바람직하게는 0.05 내지 70％의 비율로 함유할 수 있다. 이들 제형물은 또한 기타 제약학적으로 유효한 화합물을 마찬가지로 함유할 수 있다.

본 발명은 하기의 참고예 및 실시예에 의해서 더욱 상세히 설명한다.

화합물의 동정은 원소 분석, 질량 분석, IR 분석, HMR 분석 등에 의해 행한다.

하기의 약자는 기재를 간단히 하기 위해 본 발명의 설명에 사용될 수 있다.

Me : 메틸

Et : 에틸

Ph : 페닐

E : 에탄올

M : 메탄올

H : n-헥산

DE : 디에틸 에테르

CF : 클로로포름

EA : 에틸 아세테이트

DMF : 디메틸포름아미드

s : 단일선

d : 이중선

dd : 두개의 이중선

dt : 두개의 삼중선

t : 삼중선

m : 다중선

q : 사중선

MS : 질량 스펙트럼

참고예 1

3-(2-아미노프로필)-7-메톡시인돌의 제조

상기 화합물을 영국 특허 공고 제 974,893호에 기재된 방법에 따라서 하기의 방법에 의해 제조하였다.

(1) 디메틸포름아미드(DMFF, 16㎖)을 빙욕조 중에서 냉각시키고, 여기에 팔염화 인(5㎖)을 적가하고, 혼합물을 10분동안 교반하였다. DMF(16㎖) 중에 용해시킨 7-메톡시인돌("Heterocycles,16, 1119-1124 (1981)에서 기재된 방법에 따라 3-메틸-2-니트로아니졸로부터 제조하였음)(6.5g)의 용액을 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 빙냉하에 30％ 수산화나트륨 수용액(30㎖)을 첨가하고, 혼합물을 뜨거운 욕조 중에서 약 80℃에서 5분 동안 가열시킨 후, 냉각시켰다. 침전물을 여과해서 모으고, 물로 세척하고, 조 7-메톡시인돌-3-알데히드(4.6g)를 얻었다.

(2) 아세트산 암모늄(3.6g), 아세트산 무수물(1㎖) 및 아세트산(3.2㎖)의 혼합물을 50℃에서 20분 동안 교반하면서 가열하고, 여기에 상기(1)에서 얻은 생성물(4.5g), 아세트산(19.2㎖) 및 니트로에탄(16㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃로 가열하고, 여기에 아세트산 나트륨(2.25g)을 첨가하였다. 이 혼합물을, 아세트산 무수물을 혼합물에 서서히 적가하면서 2시간 동안 환류하였다. 이 혼합물을 냉각시킨 후에, 물을 혼합물에 참가하고, 침전된 고형물을 여과로 모으고, 물로 세척하고, 건조하여 조 1-(7-메톡시-인돌-3-일)-2-니트로프로펜(3.35g)을 얻었다.

(3) 상기(2)에서 얻은 니트로프로펜 화합물(3.2g)을 테트라히드로퓨란(60㎖) 중에 용해시킨 용액을 빙냉하에 디에틸 에테르(60㎖) 중의 수소화 리튬 알루미늄 (3.2g)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 5.5시간 동안 환류하였다. 타르타르산 나트륨 칼륨 포화수용액을 빙냉하에 혼합물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 무수 마그네슘 설페이트으로 건조시켰다. 혼합물을 감압하에서 증발시켜서 용매를 제거하여 유상물로서 목적 화합물(3.2g)을 얻었으며, 이것을 실시예 1에서 출발 화합물로 사용하였다.

MS(m/z):205(MH⁺)

참고예 2

3-(2-아미노프로필)-6-메톡시카르보닐메톡시인돌의 제조:

(1) 6-히드록시인돌(2.9g), 메틸 클로로아세테이트(2.7g), 탄산 칼륨(5.5g) 및 요오드화 칼륨(0.2g)을 아세톤(100㎖)에 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 불용성물질을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제 : 클로로포름)에 의해 정제하여, 6-메톡시카르보닐메톡시인돌(2.83g)을 얻었다.

(2) 벤젠(50㎖) 중에 용해시킨 상기 생성물(2.77g)의 용액에 벤젠(17.8㎖)중 에 용해시킨 2-니트로프로펜(3.56g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제 : 클로로포름)으로 정제하여 3-(2-니트로프로필)-6-메톡시카르보닐메톡시인돌(2.15g)을 유상물로서 얻었다.

(3) 상기 생성물(2.1g)을 에탄올(50㎖)에 용해하고, 여기에 라니-니켈을 첨가하고, 혼합물을 대기압하 50℃에서 환원시켰다. 수소의 이론적인 양이 소비된 후에, 라니-니켈을 여과로 제거하였다. 여액을 증발시켜 용매를 제거하여, 조 3-(2-아미노프로필)-6-메톡시카르보닐메톡시인돌(1.98g)을 유상물로서 얻었다. 이것을 실시예 7에서 출발 화합물로 사용하였다.

MS(m/z):2.63(MH⁺)

참고예 3-13

참고예 1 또는 2에서와 동일한 방법으로, 하기의 표 8에 기재된 출발 화합물을 얻었다.

[표 8]

실시예 1

2-[3-(7-메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-1-(3-클로로페닐)-에탄올의 제조

방법(a):

메탄올(20㎖)에 (3-클로로페닐)옥시란(0.77g) 및 3-(2-아미노프로필)-7-메톡시인돌(2.16g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제 : 클로로포름/메탄올 = 12:1)으로 정제하고, 목적 생성물을 함유하는 분류물을 합치고, 감압하에서 농축시켜 유상물(1.06g)을 얻었다.

상기 유상물(0.3g)을 퓨마르산으로 처리하여 목적 화합물의 퓨마르산염(0.15g)을 얻었다(실시예 1 화합물의 퓨마르산염).

M.p. 143 내지 147℃(에탄올/디에틸 에테르로 재결정)

방법 (b):

메탄올(10㎖)에 7-메톡시인돌-3-아세톤(영국 특허 제 974,893호에서 기재된 방법에 의해 제조됨)(0.4g)과 2-(3-클로로페닐)에탄올아민 염산염(0.45g)을 첨가하고, 여기에 수소화 시아노붕소나트륨소디움(0.2g)을 빙냉하에 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물에 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 생성물을감압하에서 증발시켜 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제 : 클로로포름/메탄올 = 15:1)로 정제하여, 유상물로서 목적 화합물(0.58g)을 얻었다.

방법 (c):

(1) 3-(2-아미노프로필)-7-메톡시인돌(12.24g)과 3-클로로만델산(7.46g)을 함유한 DMF 용액(80㎖)에 벤조트리아졸-N-옥시트리스(디메틸아미노)포스포니움 헥사플루오로포스페이트(17.68g)을 첨가하고, 이어서 여기에 트리에틸아민(9.8㎖)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 물, 10％ 시트르산 수용액, 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트으로 건조하였다. 이 혼합물을 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제 ; 에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:1 → 2:1)로 정제하여 N-[3-(7-메톡시인돌-3-일)-2-프로필]]-3-클로로만델아미드(14.02g)을 유상물로서 얻었다.

(2) 테트라히드로퓨란(144㎖) 중에 용해시킨 상기 아미드 화합물(13.4g)의용액을 1M 보란-테트라히드로퓨란 착물 용액(144㎖)에 20℃에서 적가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 이 혼합물에 메탄올(150㎖)을 빙냉하에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류해서 과잉 보란을 분해시켰다. 혼합물을 감압하에서 증발시켜 용매를 제거했다. 잔류물에 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 계속해서 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출제 : 클로로포름/메탄올 = 20:1 →10:1)로 정제하여 목적 화합물(7.35g)을 유상물로서 얻었다.

실시예 1-A

2-[3-(7-메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-(1R)-1-(3-클로로페닐)에탄올의 제조:

실시예 1에서 (3-클로로페닐)옥시란 대신에 (R)-(3-클로로페닐)옥시란(SEPRACO, Ltd. 제품; 광학적 순도 : 99.2％ e.e.)을 사용하여, 목적 화합물을 실시예 1, 방법(a)과 동일한 방법으로 유상물로서 얻었다.

MS(m/z):359(MH⁺)

실시예 1-A-a 및 -b

2-[(2R 또는 2S)-3-(7-메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-(1R)-1-(3-클로로페닐)에탄올 및 2-[(2S 또는 2R)-3-(7-메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-(1R)-1- (3-클로로페닐)에탄올의 제조:

실시예 1-A에서 얻은 2-[3-(7-메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-(1R)-1-(3-클로로페닐)에탄올(2개의 부분 입체이성질체의 혼합물임)(3.0g)을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 낮은 극성 용매로 용출하여 화합물(1-A-a)(0.82g)을 얻었고, 높은 극성 용매로 용출하여 화합물(1-A-b)(1.12g)을 얻었다.

화합물(1-A-a):

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 체류 시간 : 20.3분(광학 순도 : >99％ d.e.)

HPLC의 분리 조건

1. 칼럼 ; CHIRALPAK AD(4.6mmФ × 250mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)

2. 용출제 ; n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 85:15:0.1

3. 유속 : 0.4㎖/min

4. 온도 : 40℃

5. 검출 파장 : 254nm

M.p 129-130℃(에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정)

화합물(1-A-b):

HPLC의 체류 시간 : 24.5분(광학적 순도 : 〉99％ d.e.)

HPLC의 분리 조건 : 화합물(1-A-a)에서와 동일하다.

M.p 86-87℃(에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정)

실시예 2

2-[3-(7-에톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-1-(3-클로로페닐)-에탄올의 제조

(3-클로로페닐)옥시란(0.92g) 및 3-(2-아미노프로필)-7-에톡시인돌(2.18g)을 실시예 1, 방법(a)에서와 같은 동일한 방법으로 처리하여 유상물로서 목적 화합물(1.16g)을 얻었다.

실시예 2-A

2-[3-(7-에톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-(1R)-1-(3-클로로페닐)에탄올의 제조:

(R)-(3-클로로페닐)옥시란 및 상기 참고예 3에서 얻은 3-(2-아미노프로필)-7-에톡시인돌을 실시예 1-A에서와 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물을 유상물로 얻었다.

MS(m/z):373(MH⁺)

실시예 3-12

실시예 1에서 얻은 3-(2-아미노프로필)-7-메톡시인돌 대신에 참고예 2 및 4 내지 12에서 얻은 상응하는 인돌 화합물을 사용하여, 하기 표 9에 기재된 화합물들을 실시예 1, 방법(a)에서와 동일한 방법으로 얻었다.

[표 9]

실시예 13

2-[3-(6-카르복시메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 나트륨 염의 제조:

실시예 7의 화합물(0.42g)과 수산화 나트륨(0.3g)을 메탄올 수용액(메탄올/물 = 2:1.9㎖)에 첨가하고,이 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 유지시키고, 침전된 결정을 여과해서 목적 화합물(0.24g)을 1/2 수화물로서 얻었다.

M.p 236-242℃

실시예 14

2-[3-(7-메톡시카르보닐메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-(1R)-1-(3-클로로페닐)에탄올의 제조:

(R)-(3-클로로페닐)옥시란 및 참고예 13에서 얻은 3-(2-아미노프로필)-7-메톡시카르보닐메톡시인돌을 실시예 1-A에서와 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물을 유상물로서 얻었다.

MS(m/z):417(MH⁺)

실시예 15

2-[3-(7-카르복시메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-(1R)-1-(3-클로로페닐)에탄올의 제조:

실시예 14에서 얻은 화합물 및 수산화 나트륨을 메탄올 수용액(메탄올/물 = 2:1)에 첨가하고, 이 혼합물을 실시예 13에서와 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.

MS(m/z):403(MH⁺)

실시예 16(정제의 제제)

하기와 같은 성분들을 통상적인 방법으로 혼합 및 반죽하고, 혼합물을 과립화하고, 생성물을 정제로 만들기 위해 추가로 압축하여 1,000개의 정제를 얻었다(각각 100mg)

실시예 1의 화합물 5g

옥수수 전분 25g

락토즈 54g

히드록시프로필셀롤로스 11g

경량 무수 규산산 1g

마그네슘 스테아레이트 1g

본 발명의 화합물은 인간을 포함한 포유류에서 약제로서, 특히 β₃-아드레날린 수용체-자극제로서 유용하며, 당뇨병과 비만증의 치료에 사용될 수 있다.

Claims

하기의 화학식 Ⅰ의 인돌 유도체 또는 그의 염:

[화학식 Ⅰ]

여기서, R₁은 히드록시기로 치환 또는 비치환된 C_1~4알킬기, 페닐설포닐아미노기, C_1~4알킬설포닐아미노기, 모노- 또는 디-C_1~4알킬아미노설포닐기, 또는 하기의 (a) 내지 (d)에서 선택된 기이고, 또는 R₂와 결합해서 메틸렌디옥시기를 형성하고, 상기 메틸렌디옥시기는 카르복실기 또는 C_1~4알콕시카르보닐기에 의해 치환 또는 비치환되고,

(a)하기 식의 기

:-X-Ra(여기서, X는 O, S 또는 NH이고, Ra는 수소원자 또는 C_1~4알킬기이고, X가 S인 경우, Ra는 C_1~4알킬기이다);

(b)하기 식의 기

(여기서, Rb는 수소원자, C_1~4알킬기, C_1~4알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, Rbb는 C_1~4알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, m은 0 내지 3의 정수이고, n은 0 또는 1이다);

(C)하기 식의 기

:

(여기서, Rc는 C_1~4알카노일기, 히드록시기, 시아노기, 페닐기, 모노 또는 디-C_1~4알킬아미노카르보닐기 또는 식:

의 기이고 (여기서, R_A는 수소원자 또는 C_1~4알킬기이다), 그리고 p는 1 내지 4의 정수이다);

(d)하기 식의 기

:

(여기서, Y는 NH 또는 S이고, Rd는 카르복실기 또는 C_1~4알콕시카르보닐기이고, q는 1 내지 4의 정수이다);

R₂는 수소원자, 할로겐 원자, 히드록시기로 치환 또는 비치환된 C_1~4알킬기, 히드록시기, C_1~4알콕시기, 또는 상기 (b) 또는 (c)의 기이고, 또는 R₁과 결합해서 메틸렌디옥시기를 형성하고, 상기 메틸렌디옥시기는 카르복실기 또는 C_1~4알콕시카르보닐기에 의해 치환 또는 비치환되고;

R₃는 수소원자 또는 C_1~4알킬기이고;

W는 인돌 핵의 2- 또는 3-위치에 결합하는 화학식 Ⅱ의 기이고:

[화학식 Ⅱ]

여기서, R₄는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기이고, R₅는 C_1~4알킬기이다.
화학식 Ⅰ-a의 인돌 유도체 또는 그의 염:

[화학식 Ⅰ-a]

여기서, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 제 1항에서 정의된 것과 동일하다.
제 2항에 있어서, R₁은 인돌 핵의 5-, 6- 또는 7-위치에 결합하고, R₂는 수소 원자인 인돌 유도체 또는 그의 염.
제 2항에 있어서, R₂는 수소원자와 다른 기이고, R₁및 R₂중 하나는 인돌 핵의 6-위치에 결합하고, 나머지는 인돌 핵의 7-위치에 결합하는 인돌 유도체 또는 그의 염.
제 2항에 있어서, R₁은 히드록시기에 의해 치환된 C_1~4알킬기, 페닐설포닐아미노기, C_1~4알킬설포닐아미노기, 디-C_1~4알킬아미노설포닐기 또는 하기의 (a), (b-1), (c-1) 또는 (d)에서 선택된 기이고;

(a)하기 식의 기:

-X-Ra(여기서, X 및 Ra는 제 1항에서 정의된 것과 동일하다);

(b-1)하기 식의 기:

(여기서 Rb-1은 수소원자 또는 C_1~4알킬기이고, Rbb, m 및 n은 제 1항에서 정의된 것과 동일하다);

(c-1)하기 식의 기:

(여기서, Rc-1은 C_1~4알카노일기, 페닐기, 모노-C_1~4알킬아미노카르보닐기이고, p는 제 1항에서 정의된 것과 동일하다);

(d)하기 식의 기:

(여기서, Y, Rd 및 q는 제 1항에서 정의된 것과 동일하다);

R₂는 수소원자, 할로겐 원자, 히드록시기로 치환 또는 비치환된 C_1~4알킬기, 히드록시기, C_1~4알콕시기, 상기 (b-1) 또는 (c-1)의 기이고, R₃, R₄및 R₅는 제 1항에서 정의된 것과 동일한 인돌 유도체 또는 그의 염.
제 2항에 있어서, R₁은 C_1~4알콕시기, C_1~4알킬기, C_1~4알콕시카르보닐기, C_1~4알콕시카르보닐-C_1~4알콕시기, 카르복시-C_1~4알콕시기, 페닐-C_1~4알콕시기 또는 디-C_1~4알킬아미노설포닐기이고, R₂는 수소원자, 할로겐 원자, C_1~4알콕시기, C_1~4알킬기, C_1~4알콕시카르보닐기, C_1~4알콕시카르보닐-C_1~4알콕시기, 카르복시-C_1~4알콕시기 또는 페닐-C_1~4알콕시기이고, R₃는 수소원자이고, R₄는 할로겐 원자이고, 그리고 R₅은 메틸기인 인돌 유도체 또는 그의 염.
제 6항에 있어서, R₁은 메톡시기, 에톡시기, 메틸기, 메톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐메톡시기, 카르복시메톡시기, 벤질옥시기, 또는 디메틸아미노설포닐기이고, R₂는 수소원자 또는 메톡시기이고, R₃는 수소원자이고, R₄는 염소원자이고,그리고 R₅는 메틸기인 인돌 유도체 또는 그의 염.
제 7항에 있어서, R₁은 메톡시기, 에톡시기, 메톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐메톡시기 또는 카르복시메톡시기이고, 이것은 인들 핵의 6- 또는 7-위치에 결합하며, R₂및 R₃는 수소원자이고, R₄는 염소원자이고, 및 R₅는 메틸기인 인돌 유도체 또는 그의 염.
2-[3-(7-메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-1-(3-클로로페닐)-에탄올 또는 그의 염.
2-[3-(7-메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올의 광학적 이성질체 또는 그의 염.
2-[3-(7-에톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-1-(3-클로로페닐)-에탄올 또는 그의 염.
2-[3-(7-에톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올의 광학적 이성질체 또는 그의 염.
2-[3-(7-메톡시카르보닐메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 또는 그의 염.
2-[3-(7-메톡시카르보닐메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올의 광학적 이성질체 또는 그의 염.
2-[3-(7-카르복시메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 또는 그의 염.
2-[3-(7-카르복시메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올의 광학적 이성질체 또는 그의 염.
유효성분으로서 치료학적 유효량의 제 1항에 따른 인돌 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는, 인간을 포함한 포유동물에서 비만증 및 당뇨병의 예방 및 치료용, 자극성 장 증후군, 급성 또는 만성 설사의 치료용, 또는 소화성(위) 궤양, 급성 또는 만성 위염, 오디괄약근경련(담관 운동장애), 담낭염 등에 의해 나타나는 복통, 오심, 구토증, 복부 팽창 등과 같은 증상의 개선용 약제.
유효성분으로서 치료학적 유효량의 제 1항에 따른 인돌 유도체, 또는 그의제약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 진성 당뇨병 치료제.
유효성분으로서 치료학적 유효량의 제 1항에 따른 인돌 유도체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 비만증 치료제.
제 1항에 따른 인돌 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어진 제약학적 조성물.
하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 제 1항에 따른 화학식 Ⅰ의 인돌 유도체 또는 그의 염의 제조방법:

[화학식 Ⅲ]

여기서, R₄는 제 1항에서 정의한 것과 동일하고,

[화학식 Ⅳ]

여기서, R₁, R₂, R₃및 R₅는 제 1항에서 정의한 것과 동일하다.
하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 환원조건하에서 하기 화학식 Ⅵ의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 화학식 Ⅰ-b의 화합물 또는 그의 염의 제조방법:

[화학식 Ⅰ-b]

여기서, R₁'는 히드록시기에 의해 치환 또는 비치환된 C_1~4알킬기, 페닐설포닐아미노기, C_1~4알킬설포닐아미노기, 모노- 또는 디-C_1~4알킬아미노설포닐기, 또는 하기의 (a)', (b), (c) 및 (d)'에서 선택되는 기이거나, 또는 R₂와 결합해서 메틸렌디옥시기를 형성하고, 상기 메틸렌디옥시기는 카르복실기 또는 C_1~4알콕시카르보닐기에 의해 치환 또는 비치환되고:

(a)' 하기 식의 기:

-X'-Ra(여기서, X'는 O 또는 S이고, Ra는 제 1항에서 정의된 것과 동일하고, 단 X'가 S이면 Ra는 C_1~4알킬기이다);

(b) 하기 식의 기:

(여기서, Rb, Rbb, m 및 n은 위에서 정의된 것과 동일하다);

(c) 하기 식의 기:

(여기서, Rc 및 p는 제 1항에서 정의된 것과 동일하다);

(d)' 하기 식의 기:

(여기서, Y'는 S이고, Rd 및 q는 제 1항에서 정의된 것과 동일하다); 및 R₂, R₃, R₄및 R₅는 제 1항에서 정의된 것과 동일하고,

[화학식 Ⅴ]

여기서, R₄는 제 1항에서 정의된 것과 동일하고,

[화학식 Ⅵ]

여기서, R₁'은 위에서 정의된 것과 동일하고, R₂, R₃및 R₅는 제 1항에서 정의된 것과 동일하다.
화학식 Ⅶ의 화합물을 환원시키는 것으로 이루어지는 화학식 Ⅰ-c의 화합물 또는 그의 염의 제조방법:

[화학식 Ⅰ-c]

여기서, R₁"는 히드록시기에 의해 치환 또는 비치환된 C_1~4알킬기, 페닐설포닐아미노기, C_1~4알킬설포닐아미노기, 모노- 또는 디-C_1~4알킬아미노설포닐기, 또는 하기의 (a) 또는 (c)"로부터 선택된 기이거나, 또는 R₂"와 결합해서 메틸렌디옥시기를 형성하며,

(a) 하기 식의 기:

-X-Ra(여기서, X 및 Ra는 제 1항에서 정의된 것과 동일하다);

(c)" 하기 식의 기:

(여기서, Rc"는 히드록시기, 페닐기 또는 식:

의 기이고, (여기서, R_A는 수소원자 또는 C_1~4알킬기이다), p는 제 1항에서 정의된 것과 동일하다),

R₂"는 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기로 치환 또는 비치환된 C_1~4알킬기, 히드록시기, C_1~4알콕시기, 또는 상기 (c)"의 기이거나, 또는 R₁"와 결합해서 메틸렌디옥시기를 형성하고, R₃, R₄및 R₅는 제 1항에서 정의된 것과 동일하고,

[화학식 Ⅶ]

여기서, R₁", R₂"는 위에서 정의된 것과 동일하고, R₃, R₄및 R₅는 제 1항에서 정의된 것과 동일하다.