HUT77308A - Indolszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Indolszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77308A
HUT77308A HU9701807A HU9701807A HUT77308A HU T77308 A HUT77308 A HU T77308A HU 9701807 A HU9701807 A HU 9701807A HU 9701807 A HU9701807 A HU 9701807A HU T77308 A HUT77308 A HU T77308A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
salt
lower alkyl
hydrogen
alkoxy
lower alkoxy
Prior art date
Application number
HU9701807A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Harada
Yoshimi Hirokawa
Shiro Kato
Hitoshi Kawashima
Naoyuki Yoshida
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.
Publication of HUT77308A publication Critical patent/HUT77308A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Indol-származékok, eljárás előállításukra és a származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények
A jelen találmány új indol-származékokra vonatkozik, amelyek jelentős ββ-adrenerg receptor-stimuláló hatással rendelkeznek, és kiváló adrenoceptor szelektivitást mutatnak .
Ismeretes, hogy a szimpatikus ideg β-receptorjának két altípusa van, a β|- és a fig-receptor. Jelenleg β^-adrenerg receptor-stimuláló szereket klinikailag szívműködés-serkentőként vagy vazopresszorként, és fig-adrenerg receptor-stimuláló szereket hörgőtágítóként használnak.
Nemrégiben találták meg és izolálták a fig-receptort, mint a β-adrenerg receptor harmadik altípusát, amely eltér a fenti két altípustól [Emorine L. J. et al; Science, 245, 1118-1121 (1989)]. A ββ-adrenerg receptor a barna zsírsejteknél található, és megállapították róla, hogy termogenetikus hatást mutat a szubkután szövetekhez vagy belső szervekhez tapadó fehér zsírsejtek lipidjeinek bontása révén. Következésképpen a ββ-adrenerg receptorról azt gondolják, hogy okozati összefüggésben van az elhízással. Emellett beszámoltak arról is, hogy a nem-inzulinfüggő cukorbetegség krízise szintén kapcsolatba hozható a ββ-adrenerg receptorral .
Amikor egy ββ-adrenerg receptor-stimuláló szer a β^-adrenerg receptor és a fig-adrenerg receptor altípusokra is hat, mellékhatások, például a szív túlműködése, kéz- és láb-2remegés léphet fel. Ezért kívánatos olyan gyógyszer kifejlesztése, amely jelentős ββ-adrenerg receptor-stimuláló hatással rendelkezik, de nincs ö|-adrenerg receptor- és $2~ adrenerg receptor-stimuláló hatása, vagy csak gyenge β|- és 62~adrenerg receptor-stimuláló hatást mutat. A jelen leírásban és igénypontokban az ilyen tulajdonságokkal rendelkező vegyületről azt mondjuk, hogy kiváló adrenoceptor szelektivitást mutat.
ββ-Adrenerg receptor-stimuláló szerként az alábbi vegyületeket ismertették: BRL35135 {(R*,R*)-(±){4-{2-[2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-propil}-fenoxi}-ecetsav-metil-észter-hidrobromid; 26744/1988 számon közzétett (Kokoku) japán szabadalmi bejelentés és a 23 385 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés}; SR-58611A {(R,S)-N-[7-(etoxi-karbonil-metoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il]—2—(3—
-klór-fenil)-2-hidroxi-etánamin-hidroklorid; 66 152/1989 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés (Kokai), és a
255415 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés} stb.
Azonban a BRL35135 és az SR-58611A jelű vegyületek teljesen különböznek a jelen találmány szerinti vegyületektól, mivel ezek nem indol-származékok.
Az 1. táblázatban felsorolt indol vegyületek szintén ismertek.
• · • ·
-31. táblázat
Kémiai szerkezet Farmakológiai hatás Irodalom
OH no—p>— CH-CH2-NH-^H-CH2 ΤΗθ NHSOjCH, CH3 h B2~Adrenerg receptor-stimuláló hatás 3407861 számon közzétett német szab. bejelentés
h°-O—<j:h-ch2-nh-ch-ch2 — HOZ OH CH, Központi idegrendszert gátló hatás 861 428 számon közzétett nagy-britanniai szab. bejelentés
σΗ3€τ-θ-ΓΗ-<:Η2-ΝΗ-€Η2-€Η2 ~lÍ~'jQ b/ oh Antibakteriális hatás J. Org. Chem. 5 6, 4403-4407 (1991)
Ηθ-Q— f h-ch2-nh-ch-ch2 -fjQ CH2OH oh CH3 h β-Adrenerg receptor- stimuláló hatás 2653/1971 számon közzétett (Kokoku) japán szabadalmi bejelentés
HO-^2)-fH-CH2-NH-CH-CH2 CH2CN oh CHj h β-Adrenerg receptor-stimuláló hatás 139041/1977 számon közzétett ( Kőkai) japán szabadalmi bejelentés
HO-p- <^H-CH2-NH-CH-CH2 “TpQ conh2 oh ch3 h β-Adrenerg receptor-stimuláló hatás J . Med. Chem. 25 , 670-679 (1982)
Ezek a vegyületek azonban a kémiai szerkezetüket tekintve különböznek a jelen találmány szerinti vegyületektől, mivel a benzolgyűrűn két helyettesítőt hordoznak, az indolvázon viszont egyet sem. Emellett a felsorolt irodalmi helyeken soha nem utaltak arra, hogy ezek a vegyületek ββadrenerg receptor-stimuláló hatásúak.
A következő vegyületekről ismert, hogy kémiai szerkezet • · · ·
-4szempontjából jobban hasonlítanak a jelen találmány szerinti vegyületekhez, mint az 1. táblázatban felsoroltak.
Például a J. Pharm. Pharmacol., 17 , 742-746 ( 1965) irodalmi helyen az A vegyületet ismertetik.
Az Acta Pólón. Pharm., 38 . 407-410 ( 1981 ) [Chem. Abstr.
96, 142543k (1982)] közleményben a B vegyületet írják le.
Az A és B vegyületek kémiai szerkezete eltér a jelen találmány szerinti vegyületekétől abban, hogy a benzolgyűrűn nem hordoznak helyettesítőt, és a jelen találmány szerinti vegyületek általános képletében Rg-tel jelölt helyettesítőnek megfelelő csoportot sem tartalmaznak. Emellett ezeken az irodalmi helyeken soha nem említették vagy ajánlották, hogy az A és B vegyület bármilyen gyógyhatást mutatna.
A Chem. Abstr., 109, 128763η (1988) irodalmi helyen (VIII) általános képletű N-(indolil-alkil)-amino-l-arilhelyettesített alkanolszármazékokat referálnak, a képletben
R jelentése fenilcsoport, m- vagy p-nitro-fenil-csoport, stb. és r! jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
A fenti vegyület a jelen találmány szerinti vegyületektől kémiai szerkezetét tekintve abban tér el, hogy a benzolgyűrűn nitrocsoporttal helyettesített, és az indolváz helyettesítetlen. A fenti (VIII) általános képletű vegyületek közé tartozik például a C vegyület.
A jelen találmány szerinti vegyület Bg-adrenerg receptor-stimuláló hatása felülmúlja a fenti A, B és C vegyületek hatását, amint azt a későbbiekben leírt farmakológiai kísérletek mutatják.
• · · · • ·
-5így a jelen találmány célja olyan új indol-származéknak vagy sójának a rendelkezésre bocsátása, amely jelentős ββadrenerg receptor-stimuláló hatású, és kiváló adrenoceptor szelektivitást mutat.
A jelen találmány (I) általános képletű indol-származékra vagy sójára vonatkozik, a képletben
R| jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, fenil-szulfonil-amino-csoport, kevés szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport, vagy egy, az (a)-(d) alatt felsoroltak közül választott csoport, vagy R2~vel együtt metilén-dioxi-csoportot alkot, amely metilén-dioxi-csoport adott esetben karboxilcsoporttal vagy (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített, (a) -X-Ra általános képletű csoport (ebben X jelentése
0, S vagy NH, Ra jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor X jelentése S, akkor Ra jelentése kevés szénatomos alkilcsoport);
(b) Rb —[0(CH2)m-CH]n~Rbb általános képletű csoport [ebben Rb jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy karboxilcsoport, Rbb jelentése (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy karboxil• · ·
-6csoport, m értéke 0, 1, 2 vagy 3, és n értéke 0 vagy 1];
(c) -O(CH2)p-Rc általános képletű csoport [ebben Rc jelentése kevés szénatomos alkanoilcsoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, fenilcsoport, monovagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-karbonilcsoport, vagy egy «
—P-ORA altalános ora képletű csoport (ebben RA jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport), és p értéke 1,
2, 3 vagy 4];
(d) -Y-ÍCHgíq-Rd általános képletű csoport [ebben Y jelentése NH vagy S, Rd jelentése karboxilcsoport vagy (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, q értéke 1, 2, 3 vagy 4];
Rg jelentése hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, vagy a fenti (b) vagy (c) alatt felsorolt csoportok egyike, vagy R^-gyel együtt metilén-dioxi-csoportot alkot, amely metilén-dioxi-csoport adott esetben karboxilcsoporttal vagy (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített;
Rg jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport ;
• · · ·
-7W jelentése (II) általános képletű csoport, amely az indolvázhoz a 2- vagy 3-helyzetben kapcsolódik, a képletben R4 jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, és R5 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekre a következő szerkezeti vonások jellemzők:
(1) a W helyettesítőben a benzolgyűrű 3-helyzetében egy specifikus atom vagy csoport található;
(2) az Rg helyettesítő kevés szénatomos alkilcsoport;
(3) az indolváz 4-7 helyzetében specifikus R^ és R2 helyettesítőket tartalmaz;
(4) a W helyettesítő az indolváz 2- vagy 3-helyzetében kapcsolódik.
A jelen találmány szerinti vegyületek jelentős Gg-adrenerg receptor-stimuláló hatása és kiváló adrenoceptor szelektivitása a jelen találmány szerinti vegyületek fenti szerkezeti jellemzőin vagy azok kombinációján alapul.
A jelen leírásban és igénypontokban használt fogalmak jelentését az alábbiakban adjuk meg.
A kevés szénatomos jelző 1-4 szénatomra utal. A kevés szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoportot jelent, de a metil-, etil-, izopropil- és izopropilcsoportok az előnyösek. A hidroxilcsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport többek között hidroxi-metil-,
2-hidroxi-etil-csoport. A kevés szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport jelentése például metil-szulfonil-amino- és • · · · • ·
-8etil-szulfonil-amino-csoport. A mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport többek között például monometil-amino-szulfonil-, dimetil-amino-szulfonil-, monoetil-amino-szulfonil- és dietil-amino-szulfonil-csoport. A (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport jelentése például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- és butoxi-karbonil-csoport. A kevés szénatomos alkanoilcsoport például acetil- és propionilcsoport. A mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport jelentése többek között metil-amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonilés metil-etil-amino-karbonilcsoport. A halogénatom jelentése fluor-, klór-, bróm- és jódatom, és előnyösen fluor-, klór- és brómatom, előnyösebben fluor- és klóratom. A kevés szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és tercbutoxi-csoport. A (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport többek között metoxi-karbonil-metoxi-, 1-(metoxi-karbonil)-etoxi-, 2-(metoxi-karbonil)-etoxi-, 1-(metoxi-karbonil)-propoxi-, 3-(metoxi-karbonil)-propoxi-csoport. A karboxi-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport jelentése például karboxi-metoxi-, 1-karboxi-etoxi-, 2-karboxi-etoxi-, 1-karboxi-propoxi- és 3-karboxi-propoxi-csoport. A feni1-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport többek között benzil-oxi- és fenetil-oxi-csoport.
A találmány szerinti vegyületek sói például a vegyületek savaddíciós sói, és különösen a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előnyösek. A savaddíciós sók például
-9szervetlen savval, így például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, foszforsavval, és szerves savval, így például oxálsavval, maleinsavval, fumársavval, tejsavval, almasavval, citromsavval, borkősavval, benzoesavval és metánszulfonsavval képezett sók. Emellett a jelen találmány szerinti vegyületek az vagy R2 helyettesítőben jelenlevő karboxilcsoport miatt alkáflifémsó vagy szerves bázissal alkotott só formájában, például alkálifémsóként nátrium-, káliumsó vagy szerves bázissal alkotott sóként trietil-amin-, tributil-amin-, diizopropiletil-amin-, N-metil-morfolin- és diciklohexil-amin-sóként is előfordulhatnak.
Ezek az addíciós sók, alkálifémsók vagy szerves bázissal alkotott sók hidrátot vagy szolvátot is képezhetnek, és a jelen találmány magábanfoglalja ezeket a hidrátokat és szolvátokat is.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. Azaz a (II) általános képletű csoportban az a szénatom, amelyhez a hidroxilcsoport kapcsolódik, és az a szénatom, amelyhez az Rg helyettesítő kapcsolódik, aszimmetriás szénatom. így a jelen találmány szerinti vegyületnek négy sztereoizomerje van, és a találmány magábanfoglalja ezeket az optikailag aktív vegyületeket, a racémvegyületeket és azok keverékét is.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyekben a W helyettesítő az indolváz 3-as helyzetében kapcsolódik, azaz az • · · ·
-ιοί I-a) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletben R|, R2 , R3, R4 és Rg jelentése a fenti. Ezek közül a vegyületek közül még előnyösebbek azok az (I-a) általános képletű vegyületek vagy sóik, amelyekben R| az indolvázhoz 5-, 6vagy 7-helyzetben kapcsolódik, és R2 jelentése hidrogénatom, vagy azok az (I-a) általános képletű vegyületek vagy sóik, amelyekben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és R4 és R2 egyike az indolvázhoz a 6-helyzetben, másika a 7-helyzetben kapcsolódik.
A jelen találmány szerinti további előnyös vegyületek azok az (I-a) általános képletű indol-származékok vagy sóik, amelyekben
R^ jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-szulfonil-amino-csoport, kevés szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, di(kevés szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport vagy az alábbi (a), (b-1), (c-1) vagy (d) általános képletű csoportok;
(a) -X-Ra általános képletű csoport [ebben X és Ra jelentése a fenti);
(b-1) Rb-1 —[0(CH2)m-CH]n-Rbb általános képletű csoport (ebben Rb-1 jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, Rbb, m és n jelentése a fenti];
(c-1) —0(CH2)p—Re-1 általános képletű csoport [ebben
Rc-1 jelentése kevés szénatomos alkanoilcsoport, fenilcsoport, mono(kevés szénatomos alkil)-amino• · ··
-11-karbonil-csoport, és p jelentése a fenti];
(d) -Y-(CH2)q-Rd általános képletű csoport (ebben Y,
Rd és q jelentése a fenti);
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, vagy a fentebb a (b-1) vagy (c-1) alatt meghatározott csoportok egyike.
A fenti vegyületek közül további előnyös vegyületek az olyan (I-a) általános képletű indol-származékok vagy sóik, amelyekben
R^ jelentése kevés szénatomos alkoxicsoport, kevés szénatomos alkilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, karboxi-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, fenil-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport vagy di(kevés szénatomos alkil )-amino-szulfonil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkoxicsoport, kevés szénatomos alkilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, karboxi-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport vagy fenil-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése halogénatom és Rg jelentése metilcsoport.
Különösen előnyös (I-a) általános képletű indol-szár····
-12mazékok vagy sók azok, amelyekben R| jelentése metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, metil-, metoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-metoxi-, karboxi-metoxi-, benzil-oxi- vagy dimetil-amino-szulfonil-csoport, R£ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése klóratom, Rg jelentése metilcsoport.
A legelőnyösebb (I-a) általános képletű indol-származékok azok a vegyületek vagy sóik, amelyekben Rj jelentése metoxi-, etoxi-, metoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-metoxivagy karboxi-metoxi-csoport, amely az indolvázhoz a 6- vagy 7-helyzetben kapcsolódik, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése klóratom, Rg jelentése metilcsoport.
A legelőnyösebb vegyületek képviselői az alábbiak:
(1) 2-[3-(7-metoxi-indol-3-il)-2-propil-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol (2) 2-[3-(7-etoxi-indol-3-il)-2-propil-amino]-l-(3-klór-fenil(-etanol (3) 2—{3—[7—(metoxi-karbonil-metoxi)-indol-3-il]-2-propil-amino}-l-(3-klór-fenil(-etanol (4) 2—{3—[7—(karboxi-metoxi)-indol-3-il]-2-propil-amino}-l-(3-kiőr-fenil)-etanol és optikai izomerjei vagy sói.
A jelen találmány szerinti vegyületek képviselőit a 2.,
3. és 4. táblázatban soroljuk fel.
. táblázat.
(T2) általános képletű vegyületek
Rí r4 Rí r4
6-OH Cl 7-OC2H4COOH Cl
6-COOH Cl 7-OCH(CH3)2 Cl
6-OCH2COCH3 Cl 7-OC2H4COOCH3 Cl
6-OCH2CONHCH3 Cl 7-OCH2COCH3 Cl
6-SCH2COOH Cl 7-OCH2CONHCH3 Cl
6-SCH2COOCH3 Cl 7-OCH2CH2OH Cl
6-NHCH2COOH Cl 7-OCH2CN Cl
6-NHCH2COOCH3 Cl 7-OCH(COOH)2 Cl
6-NHSO2CH3 Cl 7-OCH(COOCH3)2 Cl
6-NHSO2Ph Cl 7-SCH3 Cl
7-OH Cl 7-SCH2COOH Cl
7-SCH2COOCH3 Cl 7-CH2OH Cl
7-NHCH2COOCH3 Cl 7-COOH Cl
7-NHCH2COOH Cl 7-COOCH3 Cl
7-NHSO2Ph Cl 7-OCH(CH3)COOH Cl
7-NHSO2CH3 Cl 7-OCH(CH3)COOCH3 Cl
7-NH2 Cl 7-SO2N(CH3)2 Cl
7-OCH3 cf3 6-COOCH3 cf3
7-OC2H5 cf3 6-OCH2COOH cf3
7-COOCH3 cf3 6-OCH2COOCH3 cf3
7-OCH2COOH cf3 7-OCH2COOCH3 cf3
7-OCH3 Cl 7-OC2H5 Cl
6-OCH3 Cl 7-OCH2Ph Cl
6-CH3 Cl 7-CH3 Cl
6-OCH2COOCH3 Cl 6-COOCH3 Cl
·· 9 ·
-142. táblázat (folytatás)
Rí r4 Rí r4
4-och3 Cl 4-CH3 Cl
6-SO2N(CH3)2 Cl 6-OCH2COOH Cl
7-OCH2COOCH3 Cl 6-CH2OH Cl
7-O(CH2)2CH3 Cl 7-OCH2COOH Cl
3. táblázat (Tg) általános képletű vegyületek
Rí r2 Rí r2
och3 F och3 oc2h4cooch3
och3 och2cooh oc2h5 F
och3 oc2h5 oc2h5 och3
och3 OH oc2h5 oc2h4cooh
och3 OCH(CH3)COOH oc2h5 oc2h5
och3 och2cooch3 oc2h5 och2cooh
och3 OCH(CH3)COOCH3 och2cooh oc2h5
och2cooh och2cooh OH och3
och2cooch3 och3 OH OCH(CH3)COOH
oc2h4cooh oc2h5 -o-ch2-o-
och2cooh och3 -O-C(COOH)2-O-
oc2h4cooh oc2h4cooh -O-C(COOCH3)2-O-
och3 och3
• 4
4. táblázat (T4) általános képletű vegyületek
Ri* Rí Rí Rí
OCH3 och2cooh OCH2COOCH3 oc2h4cooh
ch3 cooch3 OC2H5 O(CH2)2CH3
4» Λ» : az R4 helyettesítő az indolvázhoz a 6- vagy 7-helyzetben kapcsolódik.
A találmány szerinti vegyületet az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő:
(a) eljárás:
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, a képletben R4 jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, a képletben R|_, Rg > R3 és Rg jelentése a fenti.
A reakciót megfelelő oldószerben vagy oldószer nélkül valósíthatjuk meg. Az oldószereket az alkalmazandó kiindulási vegyületektől függően választjuk, ezek lehetnek például alkoholok (így metanol, etanol, izopropanol), ketonok (például metil-etil-keton), halogénezett szénhidrogének (például metilén-diklorid, kloroform), éterek (például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán), aromás szénhidrogének (például benzol, toluol), etil-acetát, Ν,N-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és hasonlók, és ezeket az oldószereket önmagukban vagy kettő vagy három oldószer kombinációjában használhat-5 ·· >·
-16juk. Emellett, ha a (IV) általános képletű vegyület savaddíciós só, például szervetlen savval alkotott só, így hidroklorid, hidrobromid vagy szerves savval alkotott só, például oxalát, maleát, fumarát formájában van jelen, a reakciót bázis jelenlétében végezzük. Ilyen bázis többek között az alkálifém-hidrogén-karbonát, például a nátrium-hidrogén-karbonát, a kálium-hidrogén-karbonát, az alkálifém-karbonát, így a nátrium-karbonát, a kálium-karbonát, vagy egy szerves bázis, így a trietil-amin, a tributil-amin, a diizopropil-etil-amin vagy az N-metil-morfolin. Továbbá abban az esetben, ha az Rj vagy Rg helyettesítő karboxilcsoportot tartalmaz, a reakciót egy fentebb említett bázis jelenlétében valósítjuk meg.
A reakcióhőmérséklet a kiindulási vegyületektől függően, azonban általában a szobahőmérséklet és kb. 150°C, előnyösen kb. 24°C és kb. 100°C között változik.
Az (a) eljárásban a (III) és (IV) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, és a reakciókat úgy végezzük, hogy az aszimmetriás szénatomok sztereokonfigurációja megmaradjon, és így az (I) általános képletű kívánt vegyületet ugyanolyan sztereo-konfigurációval kapjuk.
Azaz, például a kívánt (I) általános képletű vegyület (R,R)-konfigurációval képződik, ha a (III) általános képletű kiindulási vegyület és a (IV) általános képletű kiindulási vegyület is R-konfigurációjú.
A (III) általános képletű vegyületet optikailag aktív formában, például a Bloom J. D. és munkatársai által a J.
-17Med. Chem. .35., 3081-3084 ( 1992 ) irodalmi helyen, vagy az
Eliel E. L. és Delmonte D. W. által a J. Org. Chem., 21.
596-597 (1956) irodalmi helyen leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű vegyületet optikailag aktív alakban például Repke D. B. és Ferguson W. J. [J.
Heterocycl. Chem., 13 . 775-778 (1976)] eljárásához hasonló eljárással kaphatjuk.
A (IV) általános képletű kiindulási vegyülethez például a J. Org. Chem. 25 . 1548-1558 (1960) irodalmi helyen leírthoz hasonló módon juthatunk.
A (IV) általános képletű vegyületek közül azokat a vegyületeket, amelyekben a
HoN-CH-CHcI R5 általános képletű csoport, ebben Rg jelentése a fenti, az indolvázhoz a 3-helyzetben kapcsolódik, például a J. Org.
Chem. 51 . 4294-4295 (1986) cikkben ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.
(b) eljárás:
A jelen találmány szerinti olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az R-^ helyettesítő egy korlátozott jelentésű R^ ’ csoport, azaz az (I-b) általános képletű vegyületeket, a képletben R-^ ’ jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, fenil-szulfinil-amino-csoport, kevés szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, mono- vagy di(kevés szénatomos aikil)-amino-szulfonil-csoport, vagy az alábbi (a)’, (b), ···· · · ··· ·· · · • · · · · · · • · · ·»···» • · · · · · · • · ··· ·· · ··
-18(c) és (d)’ alatt felsorolt csoportok közül választott csoport, vagy R2~vel metilén-dioxi-csoportot alkot, amely metilén-dioxi-csoport adott esetben karboxilcsoporttal vagy (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített , (a) ’ -X’-Ra általános képletű csoport (ebben X’ jelentése 0 vagy S, Ra jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy amikor X’ jelentése S, akkor Ra jelentése kevés szénatomos alkilcsoport);
(b) Rb —[0(CH2)m~CH]n-Rbb általános képletű csoport (ebben Rb, Rbb, m és n jelentése a fenti);
(c) -0(CH2)p-Rc általános képletű csoport (ebben Re és p jelentése a fenti);
(d) ’ -Y’-(CH2)q-Rd általános képletű csoport (ebben Y’ jelentése S, Rd és q jelentése a fenti);
úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, a képletben R^ jelentése a fenti, egy (VI) általános képletű vegyülettel, a képletben R|’, R2, R3 és Rg jelentése a fenti, reduktív körülmények között reagáltatunk.
A jelen eljárásban a reduktív körülmények között azt jelenti, hogy az (V) és (VI) általános képletű vegyületeket redukálószer vagy katalizátor jelenlétében reagáltatjuk, amely a reakcióban képződött imin molekularészt úgy redukálja, hogy a karbonilcsoportot érintetlenül hagyja.
A redukálószer például nátrium-ciano-bór-hidrid, és a katalizátor például palládium és platina-oxid lehet.
• · · ·
-19A reakciót redukálószer vagy katalizátor jelenlétében alkalmas oldószerben végezzük. Az oldószer előnyösen alkohol, például metanol vagy etanol. A reakciót általában kb.
20°C és kb. 80’C közötti hőmérsékleten játszatjuk le, amikor redukálószert alkalmazunk, és általában 10’C és kb. 25’C közötti hőmérsékleten végezzük, amikor katalizátort használunk .
(c) eljárás:
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az vagy Rg helyettesítő karbonil- vagy cianocsoportot nem tartalmaz, azaz az (I-c) általános képletű vegyületeket, a képletben R^ jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, fenil-szulfonil-amino-csoport, kevés szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport, vagy az (a) vagy (c) alatt felsoroltak közül választott csoport, vagy Rg-vel metilén-dioxi-csoportot alkot , (a) -X-Ra általános képletű csoport (ebben X és Ra jelentése a fenti);
(c) -O(CHg)p-Rc” általános képletű csoport (ebben Rc jelentése hidroxilcsoport, fenilcsoport vagy egy
II —P-ORa általános képletű csoport (ebben RA 0Ra jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport), és p jelentése a fenti); Rg jelen• · · · · ·
-20tése hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, vagy a fenti (c) csoport, vagy R|-vel metilén-dioxi-csoportot alkot, és R3, R4 és Rg jelentése a fenti, oly módon állíthatunk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, a képletben R|, R2 , R3, R4 és Rg jelentése a fenti, redukálunk.
A reakciót redukálószer jelenlétében, alkalmas oldószerben végezzük. Redukálószerként például diboránt, lítium-alumínium-hidridet vagy annak egy alkoxi-komplexét vagy átmenetifémsóját, vagy alumínium-kloriddal, bór-trifluoriddal , foszfor-oxi-kloriddal vagy egy karbonsavval (például ecetsavval, trifluor-ecetsavval) kiegészített nátrium-bór-hidridet választunk. Az oldószer például éter, így dietil-éter, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, dioxán és diglim lehet. A reakcióhőmérséklet az alkalmazott redukálószertől függően változik, de általában kb. O’C és kb. 160’C között van.
A kiindulási (VII) általános képletű vegyület aszimmetriás szénatomjának a sztereokonfigurációja a fenti eljárás végtermékében megmarad.
A (VII) általános képletű kiindulási vegyület új, és például egy (IX) általános képletű vegyület, a képletben R4 jelentése a fenti, és egy (X) általános képletű vegyület vagy sója reakciójával állítható elő, a képletben R^, R2, ···· · · ··
-21Rg és Rg jelentése a fenti.
A (IX) általános képletű vegyületet és a (X) általános képletű vegyületet kondenzálószer, például N,N’-diciklohexil-karbodi imid, l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidroklorid, N,N’-karbonil-diimidazol, N,N’-karbonil-diszűkeinimid, 1-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-1,2-dihidrokinolin, difenil-foszforil-azid, propán-foszfinsavanhidrid és hasonlók jelenlétében reagáltatjuk. Amikor N,N’-diciklohexil-karbodiimidet vagy l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil ]-karbodiimid-hidrokloridot használunk kondenzálószerként, akkor a reakciót N-hidroxi-szukcinimid vagy 1-hidroxi-benzotriazol hozzáadásával végezhetjük.
A reakciót általában alkalmas oldószerben játszatjuk le. Oldószerként az (a) eljárással kapcsolatban említettek jöhetnek szóba. Emellett a (X) általános képletű vegyületet savaddícós só formájában is alkalmazhatjuk, amint azt az (a) eljárásban említettük, és ha a (X) általános képletű vegyület savaddiciós sóját használjuk, a reakciót szerves bázis, így trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin, N-metil-morfolin jelenlétében valósítjuk meg. A reakciót általában kb. 20°C és kb. 50°C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (IX) és a (X) általános képletű vegyületek sztereokonfigurációja a kívánt (VII) általános képletű vegyületben megmarad.
A (IX) általános képletű vegyület optikailag aktív formáját például a Collet A. és Jacques J. a Bull. Soc. Chim.
Francé, 3330-3334 (1973) irodalmi helyen leírt módszeréhez • · · • ···· · · ·· • · · · · · • · ······ ··· ·· · ··
-22hasonló eljárással állítjuk elő.
A (X) általános képletű vegyülethez például a 22559/1988 számon közzétett (Kokai) japán szabadalmi bejelentésben ismertett módszerrel· jutunk.
A fenti eljárásokkal kapott vegyületeket szokásos módszerekkel, például kromatográfiásan, átkristályosítással, kicsapással különíthetjük el és tisztíthatjuk.
A fenti eljárásokban a termékeket savaddiciós só vagy szabad bázis formájában kaphatjuk az alkalmazott reakciókörülményektől függően. Ezeket a termékeket a szokásos módszerekkel savaddiciós sóvá vagy szabad bázissá alakíthatjuk.
A fenti eljárások mindegyikében, amikor az vagy Rg helyettesítő aminocsoportot vagy egy -P(O)(OH)2 csoporttal helyettesített kevés szénatomos alkoxicsoportot tartalmaz, vagy amikor az R^ vagy R2 helyettesítő karboxilcsoportot vagy hidroxilcsoportot tartalmaz, a kívánt vegyületet jobb hozammal kaphatjuk, ha olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, amelyekben a fenti helyettesítők egy szokásos védőcsoporttal védettek, és azután a termékből a védőcsoportokat eltávolítjuk.
Amikor a fenti eljárásokban kapott jelen találmány szerinti vegyületek vagy a kiindulási vegyületek racém vegyületek vagy diasztereomerek elegye formájában vannak, az egyes sztereoizomereket valamely szokásos eljárással, például a
455006 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertett módszerrel elválasztjuk.
• ·
-23Farmakológiai kísérletek:
Az alábbi farmakológiai kísérleteket végeztük el a jelen találmány szerinti vegyületek hatásosságának értékelésére :
( 1 ) Humán J3g- és fi2~adrenerg receptor-stimuláló hatás (2) a vércukor szintet csökkentő hatás (3) elhízás-ellenes hatás
Először a ββ- és B2-adrenerg receptorokat nagy mértékben expresszáló sejtvonalak létrehozását írjuk le, majd az azokat alkalmazó kísérleteket mutatjuk be.
Humán βθ-adrenerg receptort nagy mértékben expresszáló sejtvonal létrehozása (1) Expressziós vektor kialakítása:
Egy állati sejtek expresszálására alkalmas expressziós vektort, a pKCRH2-t [Mishina et al. , Natúré 307:604-608 (1984)] egy restrikciós endonukleázzal, Sall-vel emésztettünk, és azután DNS Blunting Kit-tel (Takara Shuzo Co., Ltd) tompavégűvé tettünk. Ettől elkülönítve egy állati sejtek expresszálására alkalmas másik expressziós vektort, a pSV2neo-t [Southern and Berg, J. Mól. Appl. Génét. 1:327-341 (1982)] AccI és AatlI restrikciós endonukleázokkal emésztettünk, és DNS Blunting Kit-tel tompavégűvé tettünk. Ezeket a DNS-eket DNS ligáló kittel (Takara Shuzo Co., Ltd.) ligáltuk, és a szokásos módon E. coli HBlOl-be juttattuk, így transzformánsokat kaptunk. A transzformánsokból plazmid DNS-24eket állítottunk elő, és azokat Pstl restrikciós endonukleázzal emésztettük. Kiválasztottunk egy olyan kiónt, amely kb. 3,8 kbp, 2,2 kbp, 1,4 kbp és 0,9 kbp fra gmentumokat termelt, így a pKCNO-nak nevezett plazmidot kaptuk. A pKCNO plazmidot ffindlll restrikciós endonukleázzal emésztettük, és DNS ligáló kit alkalmazásával az alábbi szintetikus adaptor 1-gyel ligáltuk, amelynek szekvencia-azonosító száma (SEQ ID
NO ) 1 .
’ -AGCTCCTGCAGGCGCGCCGATATCTCGAGCGGCCGCGGTACCA-3’
3' -GGACGTCCGCGCGGCTATAGAGCTCGCCGGCGCCATGGTTCGA- 5’
A reakcióelegyet E. coli HB101 transzformálására használtuk, és a plazmid DNS-eket a kiválasztott transzformánsokból állítottuk elő. A plazmid DNS-eket Dral és tfindlll restrikciós endonukleázokkal emésztettük, és olyan kiónt választottunk, amely kb. 430 bp fragmentumot termelt, az így kapott pKCNl jelű plazmidot használtuk expressziós vektorként .
(2) Az expressziós plazmid előállítása:
SK-N-MC humán neuroblasztóma sejtvonalból (ATCC HTB 10) teljes RNS-t extraháltunk, és a cDNS-t SuperScript System (Life Technologies) alkalmazásával szintetizáltuk. A cDNS-t
GeneAmp PCR kit (Perkin-Elmer) segítségével amplifikáltuk, printerként a következő oligonukletid 1-t és 2-t alkalmazva, ezek szekvencia azonosító száma (SEQ ID NO) 2 és 3 . A PCR reakciónál 10% dimetil-szulfoxidot adtunk a reakcióelegyhez.
• · ···· · ···· • · * ·
-255 ’ -CCACCTGCAGGTGATTTGGGAGACCCC-3 ’
5' -TTCTCGAGCCGGGGAATCCCATGGGAC-3' oligonukleotid 1
--- oligonukleotid 2
Miután a reakcióelegyet Sse83871 és Stul restrikciós endonukleázokkal emésztettük, egy kb. 1,3 kbp fragmentumot különítettünk el elektroforézissei. Ezt a fragmentumot a pKCNl expressziós vektorral ligáltuk, amelyet Sse8387I és EcoRV restrikciós endonukleázokkal emésztettünk, majd a kapott terméket E. coli HBlOl-be juttattuk a szokásos módon.
A kiválasztott transzformánsból plazmid DNS-t állítottunk elő, és a plazmid DNS Sse8387I és Xhol restrikciós endonukleázokkal történő emésztése eredményeként kapott kb.
1,3 kbp fragmentum nukleotid szekvenciáját meghatároztuk. A szekvencia azonos volt a humán ββ-adrenerg receptor cDNS szekvenciájával, amint azt Lelias és munkatársai [FEBS Lett. 324: 127-130 (1994)] leírták. Ezt a humán ββ-adrenerg receptort expresszáló plazmidot pKREXIO-nek neveztük.
(3) A nagy mértékben expresszáló sejtvonal kialakítása:
A CHO-K1 (ATCC CCL 61) kínai hörcsög petefészek sejtvonalat a humán Bg-adrenerg receptort expresszáló pKREXlO plazmiddal kalcium-foszfátos módszerrel transzformáltuk, és a transzformánsokat 600 pg/ml G-418-cal (Life Technologies)
10% fetális marhaszérummal és 11,5 pg/ml prolinnal kiegészített MEM-Dulbecco-féle közegben ( ICN Biomedicals) szelektáltuk. A 69 G-418 rezisztens kiónok tenyészetében, miután a tápközeget eltávolítottuk, ezeket a sejteket 0,5 mM etilén• · · · · ·
-26-diamin-tetraacetátot (EDTA-t) tartalmazó, foszfáttal pufterelt sóoldatban 37C-on 10 perces inkubálással fejtettük le.
A sejteket centrifugálással összegyűjtöttük, és 1 mM EDTA-t tartalmazó 10 mM trisz-HCl pufferben (pH 7,5) szuszpendáltuk 5 x 10° sejt/ml koncentrációban. Ebből a szuszpenzióból 20 μΐ-t és(-)-3-[125I]jód-ciano-pindololt (1,5 nM) (Amersham) 200 μΐ, 1% marhaszérumalbumint, 0,1% NaN3~t és 20 mM HEPES puffért (pH 7,4) tartalmazó RPMI-1640 közegben (ICN Biomedicals) összekevertünk, és az elegyet 4‘C-on 2 órán át inkubáltuk. A reakcióelegyet előzőleg 0,3%-os polietiléniminbe áztatott GF/C üvegszűrőn (Whatman) át szűrtük, és
BIO-DOT készülék (Bio-Rad Laboratories) alkalmazásával mostuk, és a szűrőn levő radioaktivitást gamma-sugár számlálóval számoltuk. Az általunk CHO/pKREX10-36-nak nevezett, és a legnagyobb radioaktivitást mutató kiónt használtuk fel humán -adrenerg receptor-expresszáló sejtvonalként.
Humán 02-a(2renerg receptort nagy mértékben expresszáló sejtvonal kialakítása
Emberi agyból származó Poly(A)+RNA-val (Clontech: trade number: CL6516-1) cDNS-t szintetizáltunk SuperScript Systems (Life Technologies) alkalmazásával. Ezt a cDNS-t GeneAmp PCR kittel (Perkin-Elmer) amplifikáltuk az alábbi oligonukleotid-3-t és -4-et alkalmazva printerként, amelyek szekvenciaazonosító száma (SEQ ID NO) 4 és 5.
5’-ACACCTGCAGGTGAGGCTTCCAGGCGTCC-3’ — oiigonukleotid 3 5’-TGTAAGCTTCTGCTTTACAGCAGTGAGTC-3’ — °ü?°nukieotid 4 ···· · ···· ··
-27A reakcióelegyet Sse8387I és /findHI restrikciós endonukleázokkal emésztettük, és utána elektroforézissel egy kb. 1,4 kbp fragmentumot különítettünk el. Ezt a fragmentumot pKCBl expressziós vektorral ligáltuk, amelyet Sse8387I és tfindlll restrikciós endonukleázokkal emésztettünk, és a szokásos módon E. coli HBlOl-be juttattuk. A plazmid DNS-t a kiválasztott transzformánsból állítottuk elő, és az ennek a plazmid DNS-nek az Sse8387I és l/indlll restrikciós endonukleázokkal történő emésztésével kapott kb. 1,4 kbp fragmentum nukleotidszekvenciáját meghatároztuk. A szekvencia azonos volt a humán 62~adrenerg receptor cDNS Kobilka Β. K. és munkatársai által közölt [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84:4650 ( 1987 )] szekvenciájával. Ezt a humán B2-a<ÁrenerS receptort nagy mértékben expresszáló plazmidot pKREX21-nek neveztük, és a humán ββ-adrenerg receptort nagy mértékben expresszáló sejtvonal kialakítására alkalmazott módszerrel
CHO-Kl-be juttattuk. A CHO/pKREX21-8-nak nevezett, és a legnagyobb radioaktivitást mutató kiónt használtuk fel a humán B2-a<Árener^ receptor-kifejező sejtvonalként.
1. kísérlet
Humán J3-adrenerg receptor-stimuláló hatás
Humán B^-adrenerg receptort nagy mértékben expresszáló
CHO/pKREX10-36 sejtvonalat három napon át 10% fetális marhaszérummal, 11,5 pg/ml prolinnal és 200 pg/ml G-418-cal kiegészített MEM-Dulbecco-féle táptalajban tenyésztettünk. A sejteket a közeg eltávolítása után 0,5 mM EDTA-t tartalmazó,
-28foszfáttal puffereit sóoldatban 37°C-on 10 percig végzett inkubálással fejtettük le. A CHO/pKREXlO-36 sejteket centrifugálással összegyűjtöttük, és 1 mM L-aszkorbinsavat és 1 mM
3-izobutil-l-metil-xantint tartalmazó Hanks-féle kiegyensúlyozott sóoldatban (ICN Biomedicals) szuszpendáltuk kb. 2 fi x 10° sejt/ml koncentrációban. Ebből a szuszpenzióból 100 μΙ-t és a vizsgálandó vegyületet 500 μΐ ugyanilyen sóoldatban összekevertünk, és 37’C-on 30 percig inkubáltunk, majd 5 percig forraltunk a reakció leállítására. A reakcióelegyet centrifugáltuk, a cAMP mennyiségét a felülúszóban cAMP EIA rendszer (Amersham) alkalmazásával mértük.
Hasonlóképpen mértük a cAMP mennyiségét a humán ββ-adrenerg receptort nagy mértékben expresszáló CHO/pKREXlO-36 helyett a humán 02-a<^renerg receptort nagy mértékben expresszáló CHO/pKREX21-8-t használva.
A cAMP mennyiségét 10~^M (-)-izoproterenolnak a reakcióelegyhez adásakor vagy hozzá nem adásakor 100%-nak illetve 0%-nak vettük, és a jelen találmány szerinti egyes vegyületek relatív maximális válaszát valódi aktivitásként [intrinsic activity, I.A.(%)] fejeztük ki.
Az EC5q értéket, amely a vizsgálandó anyagnak a cAMP akkumulálódás 50%-ának eléréséhez szükséges koncentrációja, a koncentráció-válasz görbe legkisebb négyzetes regressziós analízisével számítottuk minden egyes vegyületre.
• ·· · ··
-295. táblázat
Vizsgált vegy. Humán ββ- és fi2~adrenerg receptor-stimuláló hatás
ECgQ érték (nM) P2ZP3 I.A. érték (%)
P3-receptor P2-receptor P3-receptor P2-receptor
1*1 1,7 25 14,7 113 33
1-A 0,67 13 19,4 114 36
1-A-b 0,36 3,6 10,0 89 35
2 2,0 55 27,5 117 31
2-A 0,96 15 15,6 96 23
3 22 170 7,7 102 22
4 16 43 2,7 116 36
5 12 33 2,8 95 41
6 35 88 2,5 91 19
7 25 33 1,3 76 15
8 31 _*2 — 92 5
12 4.0 31 7,8 98 13
13 31 _*2 — 101 6
14 0,43 6,0 14,0 95 29
A vegy. 910 410 0,5 92 16
B vegy. 180 _*2 — 100 8
C vegy. 540 _*2 — 105 5
ip*3 5,5 5,6 1,0 100 100
* 1 : Az 1. példa szerinti vegyület (a továbbiakban ugyanaz) * 9
-: Ezeknek a vegyületeknek a hatása olyan gyenge, hogy nem mutatható ki.
: (- )-Izoproterenol • · · n « · ·· • · · · • ··*»·· • · · φ
-30Az olyan vegyületet, amelynek kicsi az EC5Q-értéke és nagy az I.A. értéke, jelentős humán ββ- vagy fi2~adrenerg receptor- stimuláló hatásúnak tekintjük. Ily módon, amint azt az 5. táblázat mutatja, a jelen találmány szerinti vegyületek, különösen az 1., 1-A), 1-A-b), 2., 2-A) és a 14. példa szerinti vegyületek jelentős humán fig.adrenerg receptor-stimuláló hatásúaknak bizonyultak. Emellett a jelen találmány szerinti vegyületek humán ββ-adrenerg receptor-stimuláló hatása erősebb, mint a humán B2~adrenerg receptor-stimuláló hatása. Különösen az 1., 1-A), 1-A-b), 2., 2-A) és a 14. példa szerinti vegyületek bírnak kiváló adrenoceptor szelektivitással a humán ββ-adrenerg receptor vonatkozásában .
Másrészt, az előzőekben említett A, B és C referencia vegyületek egészen gyenge humán ββ-adrenerg receptor-stimuláló hatást mutattak a jelen találmány szerinti vegyületekhez viszonyítva.
Ugyanakkor, amikor izolált tengerimalac jobb átriumban a spontán összehúzódás sebességére gyakorolt növelő hatást vizsgáltuk, a jelen találmány szerinti vegyületek alig mutattak humán B^-adrenerg receptor-stimuláló aktivitást.
Amint az a fenti eredményekből látható, a jelen találmány szerinti vegyületek humán ββ-adrenerg receptor-stimuláló szerek lehetnek, amelyek kiváló adrenoceptor szelektivitással rendelkeznek.
2. kísérlet
Vércukor-csökkentő hatás éheztetett egerekben
-31A vizsgálandó vegyületet 0,5%-os tragakant-oldatban szuszpendáltuk, és orálisan adagoltuk 20-30 g testtömegű ddY hím egereknek éheztetés közben, és az állatoktól a vizsgálandó anyag beadása előtt és három órával a beadás után vért vettünk. A vér cukorszintjét Kunst A. és munkatársai módszerével (hexokináz/G6PDH módszer) [Bergmeyer H. U. (eds.), Methods in Enzymology, vol. VI. 3rd edition, Verlag
Chemie GmbH, Weinheim-Deerfield Beach, Florida·Basel, 163172 (1984)] határoztuk meg. A vizsgálandó vegyület vércukor-csökkentő hatását ED25 értékként fejeztük ki, ami a vizsgálandó vegyületnek azon koncentrációja, amely a vizsgálandó vegyület beadása előtti vércukorszint értékének 25%-os csökkentéséhez szükséges. Referencia vegyületként gliklazidot használtunk, amely a cukorbaj kezelésére alkalmas, kereskedelemben kapható szer. Az eredményeket a 6. táblázatban foglaltuk össze.
6. táblázat
Vizsgált vegyület Vércukor-csökkentő hatás egerekben (ED25; mg/kg po)
1 * 0,05
1-A 0,003
2 0,03
3 3,3
5 4,5
6 4,5
7 1,5
8 1,4
10 0,1
Gliklaz id 0,87
*: Az 1. példa szerinti vegyület (a továbbiakban ugyanaz) ···· ·· • · e • r * ·· • «»· ·« «. · · »·· ···
-323 kísérlet
Elhízás-elleni hatás diabetikus kövér egérben
A 0,5%-os tragakant-oldatban szuszpendált vizsgálandó vegyületet diabetikus kövér egérnek (KK-Ay/Ta, Jel. nőstény,
50-60 g, Clea Japan Inc.) 3 mg/kg/nap mennyiségben, 3 héten át orálisan adagoltuk, és azután a retroperitoneális zsírszövetet és a lapockák közötti zsírszövetet kivettük, és a fehérzsírszövet és barna zsírszövet tömegét mértük. Az eredmények a 7. táblázatban láthatók.
7. táblázat
Csoport A fehér zsírszövet tömege (g) A barna zsírszövet tömege (g)
Kontroll 4,92±0,28 0,460±0,03
1. példa szerinti vegyület 2,35±0,12 * 0,289±0λ04 *
: Szignifikánsán különbözik a kontroll adataitól, p<0,01.
A jelen találmány szerinti vegyületek kis toxieitásúak, például az 1-A) példa szerinti vegyület 300 mg/kg (testtömeg) mennyiség orális adagolásakor egérrel végzett akut toxieitás vizsgálatban egyáltalán nem mutat toxieitást. Ily módon, ha figyelembe vesszük a terápiásán hatásos mennyiséget, a jelen találmány szerinti vegyületekkel kapcsolatban élő testben nincs biztonsági probléma.
A jelen találmány szerinti vegyületek kiváló fíg-adre• · · · · · · • · · ······
-33nerg receptor-stimuláló szerek, amelyek nagy adrenoceptor szelektivitásúak, és emlősökben, ezen belül emberekben elhízás és cukorbaj megelőzésére vagy kezelésére használhatók.
Emellett a jelen találmány szerinti vegyületek érzékeny bélszindróma, akut vagy krónikus hasmenés kezelésére, vagy olyan tünetek, mint az alhasi fájdalom, émelygés, hányás, alhasi panaszok enyhítésére alkalmazhatók, amelyek gyomorfekély, akut vagy krónikus gyomorhurut, epe diszkinézia, epehólyaggyulladás esetén jelentkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik tög-adrenerg receptor-stimuláló szerként orálisan, parenterálisan vagy rektálisan, azonban előnyösen orálisan adagolhatok. A jelen találmány szerinti vegyületek dózisa az adagolás módjától, a beteg állapotától, korától vagy a céltól (megelőzés vagy kezelés) függően változik, azonban általában 0,01 és 20 mg/kg/nap közötti, előnyösen
0,05 és 10 mg/kg/nap közötti mennyiség.
A jelen találmány szerinti vegyületeket általában gyógyászati készítmény formájában adagoljuk, amelyet úgy állítunk elő, hogy a vegyületeket gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal keverjük. A gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyag bármely olyan szokásos anyag, amelyet a gyógyszerészet területén általában használnak, és amelyek nem lépnek reakcióba a találmány szerinti vegyületekkel. A gyógyászatilag elfogadható hordozó vagy hígítóanyag például laktóz, glükóz, mannit, dextrin, keményítő, fehér cukor, magnézium-metaszilikát-aluminát, szinteti-34kus aluimínium-szilikát, kristályos cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz , hidroxi-propil-keményítő, kalcium-karboxi-metil-cellulóz, ioncserélőgyanta, metil-cellulóz, zselatin, arabmézga, hidroxi-propil-cellulóz, kevés helyettesítő-csoportot tartalmazó hidroxi-propil-cellulóz, hidropropil-metil-cellulóz, polivinilpirrolidon, polivinilalkohol, könnyű vízmentes kovasav, magnézium-sztearát, talkum, karboxi-vinil-polimer, titán-oxid, szorbitán-zsírsav-észter, nátrium-lauril-szulfát, glicerin, glicerin-zsírsav-észter, tisztított lanolin, glicerozselatin, poliszorbát, makrogol, növényi olaj, viasz, nemionos felületaktív anyag, propilénglikol vagy víz.
A gyógyászati készítmény például tabletta, kapszula, granula, por, szirup, szuszpenzió, kúp, gélkészítmény, injekciós készítmény stb. lehet. Az előállításuk a szokásos módon történhet. Folyékony készítmény előállításakor a jelen találmány szerinti vegyületet vízben vagy alkalmas más oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk. A tablettákat és a granulátomot a szokásos módon bevonattal láthatjuk el. Az injekciós készítmények esetében előnyösen a találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóját vízben oldjuk, de szükséges esetben izotóniás szerben is oldhatjuk, és emellett pH beállító anyagot, pufferező szert vagy konzerválószert adhatunk hozzá.
Ezek a készítmények a jelen találmány szerinti vegyületet legalább 0,01%, előnyösen 0,05-70% mennyiségben tartalmazzák. Ezek a készítmények más gyógyászatilag hatásos ···· · ·· · ·· ·· • · · · · · · « · · ······ • · · · · · · ·· ··· · · · ··
-35vegyületet is magukban foglalhatnak.
A jelen találmányt részleteiben az alábbi referencia
példák és példák segítségével mutatjuk be, amelyek semmi-
képpen nem korlátozó jellegűek.
A vegyületek azonosítására elemanalízist, tömeg-, IR-
és NMR- -spektrometriát használunk.
A jelen leírásban az egyszerűség kedvéért az alábbi
rövidítéseket alkalmazzuk.
Me: metil
Et: etil
Ph: fenil
E: etanol
M: : metanol
H: n-hexán
DE: dietil-éter
CF: kloroform
EA: etil-acetát
DMF: dimetil-formamid s: szingulett d: dublett dt: dupla triplett dd: dupla dublett
t: : triplett
m: : multiplett
q : kvartett
MS: tömegspektrum • ·
-361. referencia példa
3-(2-Amino-propil)-7-metoxi-indol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 974 893 számon közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel állítjuk elő.
(1) 16 ml dimetil-formamidot jégfürdőben hűtünk, és cseppenként 5 ml foszfor-oxi-kloridot adunk hozzá, majd az elegyet 10 percig keverjük. Ezután 6,5 g, a Heterocycles 16, 1119-1124 (1981) irodalmi helyen leírt eljárással 3-metil-2-nitro-anizolból előállított 7-metoxi-indol 16 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez, majd a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. 30 ml
30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat jeges hűtés közben történő hozzáadása után az elegyet 5-percre forró fürdőben kb. 80°C-ra melegítjük, majd hűlni hagyjuk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, és szárítjuk, így
4,6 g 7-metoxi-indol-3-aldehidet kapunk.
(2) 3,6 g ammónium-acetát, 1 ml ecetsavanhidrid és 3,2 ml ecetsav elegyét keverés közben 50’C-on melegítjük 20 percig, és azután 4,5 g (1) lépésben kapott terméket, 19,2 ml ecetsavat és 16 ml nitro-metánt adunk hozzá. Az elegyet
100°C-ra melegítjük, majd 2,25 g nátrium-acetát hozzáadása után két órán át visszafolyatás közben forraljuk, miközben
3,2 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. Az elegyet ezt követően hűlni hagyjuk, vízzel hígítjuk, és a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk, így 3,35 g nyers 1-(7-metoxi-indol-3-il)-2-nitro-37-propént kapunk.
(3) 3,2 g (2) lépésben kapott nitro-propén 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként 3,2 g lítium-alumínium-hidrid 60 ml dietil-éterrel készült szuszpenzióját adagoljuk jeges hűtés közben, és azután az elegyet 5,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Jeges hűtés közben telített vizes nátrium-kálium-tartarát-oldatot adunk az elegyhez, az oldatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyböl az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 3,2 g nyers kívánt vegyületet kapunk olaj alakjában, amelyet az 1. példa kiindulási anyagaként használunk.
MS(m/z): 205 (MH+.)
2, referencia példa
3-(2-Amino-propil ) -6-(metoxi-karbonil-metoxi)-indo1 előállítása (1) 2,9 g 6-hidroxi-indol, 2,7 g klór-ecetsav-metil-észter, 5,5 g kálium-karbonát, 0,2 g kálium-jodid és 100 ml aceton elegyét 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk, így 2,83 g 6-(metoxi-karbonil-metoxi)-indolt kapunk.
1H-NMR (CDClg): 3,78 (3H, s, COOCH3); 4,67 ( 2H , s,
OCH2); 6,49 (1H, m); 6,83 (1H, m); 6,88 (1H, s); 7,11 (1H • · · ·
-38m); 7,53 (ΙΗ, m); 8,2 (1H, s, NH) (2) 2,77 g fenti termék 50 ml benzollal készült oldatához 3,56 g 2-nitro-propén 17,8 ml benzollal készült oldatát adjuk, és az elegyet 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószer eltávolítására csökkentett nyomáson desztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk, így 2,15 g 3-(2-nitro-propil)-6-(metoxi-karbonil-metoxi)-indolt kapunk olajos termékként.
1H-NMR (CDC13): 1,56 (3H, d, J = 7Hz, CHCH3) ; 3,10-3,48
( 2H, m, CH2CHNO2); 3,77 (3H, s, COOCH3); 4,64 (2H, s, OCH2);
4,92 (1H, m, CHNO2); 6, 76-7,05 (3H, m); 7,48 (1H, m); 8,08
(1H, s, NH).
(3) 2,1 g fenti terméket 50 ml etanolban oldunk, az oldathoz Raney-nikkelt adunk, és az elegyet 50‘C-on atmoszférikus nyomáson redukciónak vetjük alá. Az elméleti hidrogénmennyiség elfogyása után a Raney-nikkelt szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepároljuk, így 1,98 g nyers 3-(2-amino-propil)-6-(metoxi-karbonil-metoxi)-indolt kapunk olajos termék formájában, amelyet a 7. példa kiindulási anyagaként használunk.
MS(m/z): 263 (MH+).
3-13, referencia példa
Az 1. vagy 2. referencia példában leírt módon az alábbi, 8. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk.
8. táblázat
Tg általános képletű vegyületek
Példa Rl r2 MS (m/z) (MH+) Eljárás
3 7-OC2H5 H 219 1*1
4 6-OCH3 H 205 1
5 7-OCH2Ph H 281 1
6 6-CH3 H 189 1
7 7-CH3 H 189 1
8 6-COOCH3 H 233 2*2
9 4-OCH3 H 205 1
10 4-CH3 H 189 1
11 6-SO2N(CH3)2 H 281 2
12 6-OCH3 7-OCH3 219 1
13 7-OCH2COOCH3 H 263 2
: az 1. referencia példa szerinti módon állítjuk elő *
: a 2. referencia példa szerinti módon állítjuk elő
1. példa
2-[3-(7-Metoxi-indol-3-il)-2-propil-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol előállítása (a) eljárás:
ml metanolhoz 0,77 g (3-klór-fenil)-oxiránt és 2,16 • · · ·
-40g 3-(2-amino-propil)-7-metoxi-indolt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 64 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 12:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,06 g olajos terméket kapunk.
1H-NMR(CDC13): 1,12 (3H, d, J = 7Hz, CHCH3); 2,61 (1H,
m); 2,78-2,86 ( 2H, m); 2,88-3,12 (2H, m); 3,95 (3H, s,
OCH3); 4,56 (1H, m, CHOH); 6,65 (1H, m); 6,93-7,09 (2H, m); 7,11-7,29 (4H, m); 7,33 (1H, m); 8,25 (1H, s, indol-NH).
A fenti olajos termékből 0,3 g-ot fumársavval kezelünk, így a kívánt vegyület fumarátsóját kapjuk 0,15 g mennyiségben (az 1. példa szerinti vegyület fumarátja).
Op. 143-147’C (etanol és dietil-éter elegyéből történő kristályosítás után).
(b) eljárás:
ml metanolhoz 0,4 g, a 974893 számon közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben ismertetett módon előállított 7-metoxi-indol-3-acetont, 0,45 g 2-(3-klór-fenil)-etanol-amin-hidrokloridot, és jeges hűtés közben 0,2 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. Az elegyet öt percig, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután az elegyből az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, és a maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-
-41-oldatot adunk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot egymást követően vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatból az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 15:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,58 g kívánt vegyületet különítünk el olajos termék formájában.
(c) eljárás:
(1) 12,24 g 3-(2-amino-propi1)-7-metoxi-indol és 7,46 g
3-klór-mandulasav 80 ml dimetil-formámiddal készült oldatához 17,68 g benzotriazol-N-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot, majd cseppenként 9,8 ml trietil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet egymást követően vízzel, 10%-os vizes citromsav-oldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:1-tól 2:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 14,02 g N-[3-(7-metoxi-indol-3-il)-2-propil ]-3-klór-mandulasavamidot különítünk el olajos termékként.
ÁH-NMR (CDC13): 1,12, 1,18 ( 3H, d, J = 7Hz, CHCH3) ;
2,82-2,95 ( 2H, m, CHgCH) ; 3,97 (3H, s, OCH3); 4,33 (1H, m,
-42CHCH3); 4,85 (1H, s, CHOH); 6,65 (1H, m); 6,86-7,37 (7H, m); 8,26 (1H, d, J = 13Hz, CONH).
(2) 13,4 g fenti amid-vegyület 144 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 144 ml 1 mólos borán-tetrahidrofurán-komplex-oldatot csepegtetünk 20C-on, és az elegyet 4 órán át visszaolyatás közben forraljuk. Ezután jeges hűtés közben
150 ml metanolt adunk hozzá cseppenként. Az elegyet egy órán át visszafolyatás közben forraljuk a borán feleslegének elbontására, majd az oldószereket csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk. A maradékhoz kloroformot adunk, és az elegyet egymást követően telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 20:1-től 10:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 7,35 g kívánt vegyületet különítünk el olajos termék formájában.
1- A) példa
2- [3-(7-Metoxi-indol-3-il )-2-propil-amino]-(lR)-l-(3-klór-fenil)-etanol előállítása
A SEPRACO Ltd. által gyártott, 99,2%-os optikai tisztaságú (R)-(3-klór-feni1)-oxiránt használva az 1. példában alkalmazott (3-klór-fenil)-oxirán helyett, a kívánt vegyületet az 1. példa (a) eljárásában leírt módon olajos termék formájában kapjuk.
MS(m/z): 359 (MH+).
-431- A-a) és 1-A-b) példa
2- [(2R vagy 2S)-3-(7-Metoxi-indol-3-il)-2-propil-amino]-(ÍR)-1-(3-klór-fenil)-etanol és 2—[(2S vagy 2R)-3-(7-metoxi-indo1-3-il)-2-propi1-amino]-(lR)-l-(3-klór-fenil)-etanol előállítása
Az 1-A) példában kapott 3,0 g 2-[3-(7-metoxi-indol-3-il)-2-propil-amino]-(lR)-l-(3-klór-fenil)-etanolt, amely két diasztereomer elegye, oszlopkromatográfiásan választjuk szét 0,82 g (1-A-a) vegyületre kevésbé poláris oldószerrel, és 1,12 g (1-A-b) vegyületre polárisabb oldószerrel eluálva.
(1-A-a) vegyület:
A nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő:
20,3 perc (optikai tisztaság: >99%)
A HPLC elválasztás körülményei:
1. Oszlop: CHIRALPAK AD (4,6 mm x 250 mm, Daicel
Chemical Industries, Ltd)
2. Eluálószer: n-hexán:etanol:dietil-amin = 85:15:0,1
3. Átfolyási sebesség: 0,4 ml/perc
4. Hőmérséklet: 40’C
5. Detektálási hullámhossz: 254 nm
Op. 129-130°C (etil-acetát és n-hexán elegyébol végzett kristályosítás után) 1H-NMR (CDC13): 1,12 (3H, t, J = 7Hz, CHCH3); 2,57 (1H, dd, J = 12,7Hz); 2,81 (2H, d, J = 7Hz, CHgCH); 2,91-3,09 (2H, m); 3,95 (3H, s, OCH3); 4,59 (1H, dd, J = 8,4Hz, CHOH); 6,64 (1H, d, J = 8Hz); 6,95 (1H, d, J = 2Hz) ; 7,03 (1H, t, J = 8Hz); 7,10-7,24 (4H, m); 7,32 (1H, m); 8,25 (1H, s, indol-NH) ···· · ··· • · · • · · • · · · • · · · · · · ·· ·· • · ··· ··· *· ··
-44(1-A-b) vegyület:
HPLC retenciós idő: 24,5 perc (optikai tisztaság: >99%)
A HPLC elválasztás körülményei azonosak az (1-A-a) vegyületre leírtakkal.
Op. 86-87°C (etil-acetát és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után) 1H-NMR (CDClg): 1,12 (3H, d, J = 7Hz, CHCH3); 2,62 (1H, dd, J = 12,9Hz); 2,82 (2H, d, J = 7Hz, CHgCH); 2,87 (1H, dd, J = 12,4Hz); 3,05 (1H, m, CHCH3); 3,96 (3H, s, OCH3); 4,49 (1H, dd, J = 9,4Hz, CHOH); 6,65 (1H, d, J = 8Hz); 6,99 (1H, d, J = 2Hz); 7,04 (1H, t, J = 8Hz); 7,12-7,25 (4H, m); 7,33 (1H, m); 8,26 (1H, s, indol-NH).
2. példa
2-[3-(7-Etoxi-indol-3-il)-2-propil-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol előállítása
0,92 g (3-klór-fenil)-oxiránt és 2,18 g 3-(2-amino-propil)-7-etoxi-indolt az 1. példa (a) eljárásában leírt módon reagáltatunk, és 1,16 g kívánt vegyületet kapunk olajos termékként .
XH-NMR (CDCI3): 1,12 (3H, d, J = 6Hz, CHCH3); 1,48 (3H, t, J = 7Hz, CH2CH3); 2,4 (2H, széles, NH, OH); 2,60 (1H, d, t, J = 12,8Hz); 2,77-2,96 (3H, m); 3,04 (1H, m); 4,20 (2H, q, J = 7Hz, CH2CH3); 4,5 5 ( 1H, dd, J = 9,4Hz, CHOH); 6,6 3 (1H, d, J = 7Hz); 6,91-7,06 (2H, m); 7,10-7,25 (4H, m); 7,32 (1H, m); 8,27 (1H, s, indol-NH)
-452-A) példa
2- [3-(7-Etoxi-indol-3-il)-2-propil-amino]-(lR)-l-(3-klór-fenil)-etanol előállítása (R)-3-(klór-feni1)-oxiránt és a fenti 3. referencia példában előállított 3-(2-amino-propil)-7-etoxi-indolt az
1-A) példában leírt módon reagáltatjuk, így a kívánt vegyületet olajos termék alakjában kapjuk.
MS (m/z): 373 (MH+)
3- 12. példa
Az 1. példában alkalmazott 3-(2-amino-propil)-7-metoxi-indol helyett a 2. és 4-12. referencia példában kapott megfelelő vegyületeket használva, az 1. példa (a) eljárását követve a 9. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk.
9. táblázat
Tg általános képletű vegyületek
Pél- da Rl r2 Savaddiciós só Op. (*c) Átkrist. oldószer MS (m/z) (MH+)
3 6-OCH3 H Olaj 359
4 7-OCH2Ph H Olaj 435
5 6-CH3 H - 103-107 CF/M 343
6 7-CH3 H - 97-104 DE/H 343
7 6-OCH2- COOCH3 H 3/4 HCI · 1/2 H20 55-65 CF/DE 417
8 6-COOCH3 H - 118-123 EA/H 387
-469. táblázat ( folytatás ).
Pél- da R1 r2 Savaddiciós só Op. (’c) Átkrist. oldószer MS (111/z) (MH+)
9 4-OCH3 H Olaj 359
10 4-CH3 H - 134-139 DE/H 343
11 6-SO2N- (CH3)2 H 3/4 HCl · 1/2 H2O 109-114 EDE . 436
12 6-OCH3 7-OCH3 1/2 Fumarát 203-207 E/DE 389
. példa — <3—[6—(Karboxi-metoxi)-indol-3-il]-2-propil-amino}-l-(3-klór-fenil)-etanol-nátrium-só előállítása
0,42 g 7. példa szerinti vegyületet és 0,3 g nátrium-hidroxidot 9 ml viz:metanol = 2:1 térfogatarányú eleggyel 4 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezt követően az elegyet 2 órán át 0C-on hagyjuk állni, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Ily módon 0,24 g kívánt vegyületet kapunk 1/2-hidrát formájában.
Op. 236-242’C példa
2-{3-[7-(Metoxi-karbonil-metoxi)-indol-3-il]-2-propil-amino}-(lR)-l-(3-klór-fenil)-etanol előállítása (R)-(3-klór-fenil)-oxiránt és a 13. referencia példában kapott 3-(2-amino-propil)-7-(metoxi-karbonil-metoxi)-indolt az 1-A) példában leírt módon reagáitatjuk, így a kívánt vegyületet kapjuk olajos termékként.
··*« 9 » w « · *· ♦· • · · · · · · « » · ··♦»·· • · · · · · · «· ··· ·· ··
-41MS(m/z): 417 (MH+) 1H-NMR (CDC13): 1,13 (3H, d, J = 6Hz, CHCH3); 2,62 (1H, dt, J = 12,8Hz); 2,77-3,13 (4H, m) ; 3,81 (3H, s, CO2CH3); 4,47-4,68 (1H, m, CHOH); 4,75 (2H, s, OCH2); 6,57 (1H, d, J = 8Hz); 6,92-7,06 ( 2H, m) ; 7,11-7,36 (5H, m); 8,77 (1H, s, indol-NH).
15. példa
2—{3—[7—(Karboxi-metoxi)-indol-3-il]-2-propi1-amino}-(ÍR)— 1 —(3-klór-fenil)-etanol előállítása
A 14. példában kapott vegyületet és nátrium-hidroxidot vizes metanol-oldathoz adjuk (metanol:víz = 2:1), és az elegyet a 13. példában leírt módon kezeljük, így a kívánt vegyületet kapjuk.
MS (m/z): 403 (MH+)
16. példa
Tabletták előállítása
Az alábbi komponenseket összekeverjük, és a szokásos módon gyúrjuk, majd a keveréket granuláljuk, és 1000 db, egyenként 100 mg tömegű tablettává préseljük.
1. példa szerinti vegyület 5 g
Kukoricakeményítő 25 g
Laktóz 54 g
Kristályos cellulóz 11 g
Hidoxi-propil-cellulóz 3 g
Könnyű vízmentes kovasav 1 g
Magnézium-sztearát 1 g
-48A jelen találmány szerinti vegyületek gyógyszerként használhatók emlősök, ezen belül emberek számára, különösen J3g-adrenerg receptor-stimuláló szerként, és cukorbaj és elhízás kezelésére.
• « « · * *»····
-49Szekvencia lista
SEQ ID NO: 1:
Hossz: 47 bázispár
Típus: nukleinsav
Szálúság: kétszálú
Topológia: lineáris
Molekulatípus: egyéb nukleinsav, kémiailag szintetikus DNS
Egyebek: az 5-43 bázisoknak komplementer lánca van, amely
44-47 bázisként TCGA-t tartalmaz
Szekvencia:
AGCTCCTGCA GGCGCGCCGA TATCTCGAGC GGCCGCGGTA CCA 43
SEQ ID NO: 2:
Hossz: 27 bázispár
Típus: nukleinsav
Szálúság: egyszálú
Topológia: lineáris
Molekulatípus: egyéb nukleinsav, kémiailag szintetikus DNS
Antiszenz: nem
Szekvencia:
CCACCTGCAG GTGATTTGGG AGACCCC
SEQ ID NO: 3:
Hossz: 27 bázispár
Típus: nukleinsav • · · • ·
-50Szálúság: egyszálú
Topológia: lineáris
Molekulatípus: egyéb nukleinsav, kémiailag szintetikus DNS Antiszenz: igen
Szekvencia:
TTCTCGAGCC GGGGAATCCC ATGGGAC
SEQ ID NO: 4:
Hossz: 29 bázispár
Típus: nukleinsav
Szálúság: egyszálú
Topológia: lineáris
Molekulatípus: egyéb nukleinsav, kémiailag szintetikus DNS
Antiszenz: nem
Szekvencia:
ACACCTGCAG GTGAGGCTTC CAGGCGTCC
SEQ ID NO: 5:
Hossz: 29 bázispár
Típus: nukleinsav
Szálúság: egyszálú
Topológia: lineáris
Molekulatípus: egyéb nukleinsav, kémiailag szintetikus DNS
Antiszenz: igen
Szekvencia:
TGTAAGCTTC TGCTTTACAG CAGTGAGTC

Claims (12)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. (I) általános képletű indol-származék vagy sója, a képletben jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, fenil-szulfonil-amino-csoport, kevés szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport, vagy egy, az (a)-(d) alatt felsoroltak közül választott csoport, vagy R2~vel együtt metilén-dioxi-csoportot alkot, amely metilén-dioxi-csoport adott esetben karboxilcsoporttal vagy (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített, (a) -X-Ra általános képletű csoport (ebben X jelentése
    0, S vagy NH, Ra jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor X jelentése S, akkor Ra jelentése kevés szénatomos alkilcsoport);
    (b) Rb —[0(CH2)m -CH]n~Rbb általános képletű csoport [ebben Rb jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy karboxilcsoport, Rbb jelentése (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy karboxilcsoport, m értéke 0, 1, 2 vagy 3, és n értéke 0 vagy 1];
    (c) -0(CH2)p~Rc általános képletű csoport [ebben Re • · · · • ·
    -52jelentése kevés szénatomos alkanoilcsoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, fenilcsoport, monovagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, vagy egy
    II
    -p-ora ora általános képletű csoport (ebben R^ jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport), és p értéke 1, 2, 3 vagy 4];
    (d) -Y-ÍCHgíq-Rd általános képletű csoport [ebben Y jelentése NH vagy S, Rd jelentése karboxilcsoport vagy (kevés szénatomos alkoxi)-karboni1-csoport, q értéke 1, 2, 3 vagy 4];
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, vagy a fenti (b) vagy (c) alatt felsorolt csoportok egyike, vagy R^-gyel együtt metilén-dioxi-csoportot alkot, amely metilén-dioxi-csoport adott esetben karboxilcsoporttal vagy (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített;
    Rg jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport ;
    W jelentése (II) általános képletű csoport, amely az indolvázhoz a 2- vagy 3-helyzetben kapcsolódik, a képletben Rq jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, és Rg • ·· · ♦·
    -53jelentése
  2. 2. (I-a) képletben R^, megadott.
    kevés szénatomos alkilcsoport.
    általános képletű indol-származék vagy sója, a R2, R3> R4 és Rg jelentése az 1. igénypontban
  3. 3. A 2. igénypont szerinti indol-származék vagy sója, amelyben R| az indolvázhoz az 5-, 6- vagy 7-helyzetben kapcsolódik, és R2 jelentése hidrogénatom.
    4. A 2. igénypont szerinti indol-származék vagy sója, amelyben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, Rj és R2 egyike az indolvázhoz a 6-helyzetben, és a másika a 7- helyzetben kapcsolódik. 5. A 2. igénypont szerinti indol-származék vagy só ja,
    amelyben
    R-£ jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal helyettesített, fenil-szulfonil-amino-csoport, kevés szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, di(kevés szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport, vagy egy, az alábbi (a), (b-l), (c-1) vagy (d) alatt felsorolt csoportok közül választott csoport;
    (a) -X-Ra általános képletű csoport (ebben X és Ra jelentése az 1. igénypontban megadott);
    (b-l) Rb-1 —[0(CH2)m-CH]n-Rbb általános képletű csoport ···· · ···· ** *· • · · · · · · • · · ··· ···
    ·..· .:. ·..· ·· ’··
    -54(ebben Rb-1 jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, Rbb, m és n jelentése az
    1 . igénypontban megadott);
    (c-1) -0(CH2)p-Rc-1 általános képletű csoport (ebben
    Rc-1 jelentése kevés szénatomos alkanoilcsoport, fenilcsoport, mono(kevés szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, és p jelentése az 1. igénypontban megadott);
    (d) -Y-(CHg)q-Rd általános képletű csoport (ebben Y,
    Rd és q jelentése az 1. igénypontban megadott);
    Rg jelentése hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, vagy a fentebb a (b—1) vagy (c-1) alatt meghatározott csoportok egyike;
    Rg, R4 és Rg jelentése az 1. igénypontban megadott.
  4. 6. A 2. igénypont szerinti indol-származék vagy sója, amelyben
    R^ jelentése kevés szénatomos alkoxicsoport, kevés szénatomos alkilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, karboxi-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, fenil-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport vagy diíkevés szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport,
    Rg jelentése hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkoxicsoport, kevés szénatomos alkilcsoport, (kevés • · · ·
    -55szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, karboxi-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport vagy fenil-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom,
    R4 jelentése halogénatom és
    Rg jelentése metilcsoport.
  5. 7. A 6. igénypont szerinti indol-származék vagy sója, amelyben
    R| jelentése metoxi-, etoxi-, metil-, metoxi-karbonilmetoxi-karbonil-metoxi-, karboxi-metoxi-, benzil-oxivagy dimetil-amino-szulfonil-csoport,
    R£ jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom,
    R4 jelentése klóratom, és
    Rg jelentése metilcsoport.
  6. 8. A 7, igénypont szerinti indol-származék vagy sója, amelyben
    R| jelentése metoxi-, etoxi-, metoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-metoxi- vagy karboxi-metoxi-csoport, amely az indolvázhoz a 6- vagy 7-helyzetben kapcsolódik,
    R£ és R3 jelentése hidrogénatom,
    R4 jelentése klóratom, és Rg jelentése metilcsoport.
    -569. A 8. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-[3-(7-metoxi-indol-3-il)-2-propil-amino]-1-(3-klór-fenil)-etanol vagy sója, a 2-[3-(7-metoxi-indol-3-il)-2-propi1-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol optikai izomerje vagy sója, a 2-[3-(7-etoxi-indol-3-il)-2-propil-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol vagy sója, a 2-[3-(7-etoxi-indol-3-il)-2-propil-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol optikai izomerje vagy sója, a 2—{3—[7—(metoxi-karbonil-metoxi)-indol-3-il]-2-propil-amino}-l-(3-klór-fenil)-etanol vagy sója, a 2—{3—[7—(metoxi-karbonil-metoxi)-indol-3-il]-2-propi 1 -amino }- 1 -( 3 -klór- f eni 1 ) -etanol optikai izomerje vagy só ja.
  7. 10. 2-[3-(7-Karboxi-metoxi-indol-3-il)-2-propil-amino]-1-(3-klór-fenil)-etanol vagy sója.
  8. 11. A 2-[3-(7-Karboxi-metoxi-indol-3-il)-2-propil-amino]-1-(3-klór-fenil)-etanol optikai izomerje vagy sója.
  9. 12. B^-Adrenerg receptor-stimuláló szer, amely hatóanyagként az 1. igénypont szerinti indol-származéknak vagy gyógyászatilag elfogadható sójának terápiásán hatásos menynyiségét tartalmazza.
  10. 13. Cukorbaj kezelésére alkalmas szer, amely hatóanyag• ·· · ··
    -57ként az 1. igénypont szerinti indol-származéknak vagy gyógyászatilag elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
  11. 14. Elhízás kezelésére alkalmas szer, amely hatóanyagként az 1 . igénypont szerinti indol-származéknak vagy gyógyászatilag elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
  12. 15. Gyógyászati készítmény, amely az 1.
    rinti indol-származékot vagy gyógyászatilag ját gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy együtt tartalmazza.
HU9701807A 1994-11-29 1995-11-27 Indolszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HUT77308A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP06321402 1994-11-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77308A true HUT77308A (hu) 1998-03-30

Family

ID=18132155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701807A HUT77308A (hu) 1994-11-29 1995-11-27 Indolszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5817689A (hu)
EP (1) EP0801059B1 (hu)
JP (1) JP3100165B2 (hu)
KR (1) KR100388747B1 (hu)
CN (1) CN1070477C (hu)
AT (1) ATE202559T1 (hu)
AU (1) AU688165B2 (hu)
BR (1) BR9509827A (hu)
CA (1) CA2206307A1 (hu)
CY (1) CY2247B1 (hu)
CZ (1) CZ290871B6 (hu)
DE (1) DE69521529T2 (hu)
DK (1) DK0801059T3 (hu)
ES (1) ES2159648T3 (hu)
FI (1) FI972275A0 (hu)
GR (1) GR3036148T3 (hu)
HK (1) HK1003886A1 (hu)
HU (1) HUT77308A (hu)
IL (1) IL116178A (hu)
NO (1) NO309648B1 (hu)
NZ (1) NZ295749A (hu)
PL (1) PL181963B1 (hu)
PT (1) PT801059E (hu)
RO (1) RO118426B1 (hu)
RU (1) RU2137759C1 (hu)
SK (1) SK281865B6 (hu)
TW (1) TW349091B (hu)
WO (1) WO1996016938A1 (hu)
ZA (1) ZA9510130B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20010580A1 (es) * 1999-09-03 2001-05-25 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion farmaceutica para tratar la diabetes
US6458824B1 (en) * 1999-11-30 2002-10-01 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Solid preparation
MXPA02005326A (es) * 1999-11-30 2003-02-12 Dainippon Pharmaceutical Co Preparacion solida.
JP2004331500A (ja) * 2001-02-16 2004-11-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 血中濃度制御製剤
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US20040018959A1 (en) * 2002-05-02 2004-01-29 Randall S. Hickle System and methods of lipid removal from the body
EP1514869A1 (en) * 2002-06-12 2005-03-16 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Indole, indazole, and benzazole derivative
EP1927594A1 (en) * 2003-01-14 2008-06-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US8293751B2 (en) * 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7223785B2 (en) * 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2004089936A1 (ja) * 2003-04-10 2004-10-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールスルホン酸アニリド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
DK1718608T3 (da) * 2004-02-20 2013-10-14 Boehringer Ingelheim Int Virale polymeraseinhibitorer
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
CA2618682C (en) * 2005-08-12 2011-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
KR101871011B1 (ko) 2010-09-22 2018-06-25 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｇｐｒ１１９ 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료
ES2394349B1 (es) 2012-08-29 2013-11-04 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar
US10758519B2 (en) 2014-06-24 2020-09-01 Kao Corporation UCP-1 expression promoter
JP6660668B2 (ja) * 2014-06-24 2020-03-11 花王株式会社 Ｕｃｐ−１発現促進剤
WO2015199097A1 (ja) * 2014-06-24 2015-12-30 花王株式会社 Ｕｃｐ－１発現促進剤
UA126268C2 (uk) 2015-01-06 2022-09-14 Арена Фармасьютікалз, Інк. СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub>
EA201890096A1 (ru) 2015-06-22 2018-08-31 Арена Фармасьютикалз, Инк. КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ L-АРГИНИНОВАЯ СОЛЬ (R)-2-(7-(4-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗИЛОКСИ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ (СОЕДИНЕНИЯ 1) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ, СВЯЗАННЫХ С S1P-РЕЦЕПТОРОМ

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB861428A (en) * 1958-07-14 1961-02-22 Searle & Co Improvements in or relating to indole derivatives
US4055658A (en) * 1976-05-17 1977-10-25 Mead Johnson & Company Cyanomethylphenethanolamines
EP0023385B1 (en) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2541999B1 (fr) * 1983-03-04 1986-09-19 Bristol Myers Co Phenethanolamines et leurs utilisations
JPH06345731A (ja) * 1992-04-28 1994-12-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−〔２−（インドール−３−イル）エチルアミノ〕−１−フェニルエタノール誘導体
JPH0634531A (ja) * 1992-07-14 1994-02-08 Yokogawa Electric Corp 赤外線水分計

Also Published As

Publication number Publication date
IL116178A0 (en) 1996-01-31
CN1174549A (zh) 1998-02-25
RU2137759C1 (ru) 1999-09-20
AU688165B2 (en) 1998-03-05
NO972427L (no) 1997-07-28
BR9509827A (pt) 1997-09-30
ES2159648T3 (es) 2001-10-16
EP0801059A1 (en) 1997-10-15
JP3100165B2 (ja) 2000-10-16
US5817689A (en) 1998-10-06
WO1996016938A1 (fr) 1996-06-06
KR100388747B1 (ko) 2004-03-30
HK1003886A1 (en) 1998-11-13
FI972275A (fi) 1997-05-29
NO309648B1 (no) 2001-03-05
SK281865B6 (sk) 2001-08-06
MX9703858A (es) 1997-09-30
ZA9510130B (en) 1996-06-11
CY2247B1 (en) 2003-07-04
DE69521529T2 (de) 2001-10-11
PL181963B1 (pl) 2001-10-31
RO118426B1 (ro) 2003-05-30
TW349091B (en) 1999-01-01
IL116178A (en) 2000-07-26
DK0801059T3 (da) 2001-09-24
NZ295749A (en) 1998-05-27
CN1070477C (zh) 2001-09-05
CZ165597A3 (en) 1997-11-12
EP0801059A4 (en) 1998-01-21
DE69521529D1 (de) 2001-08-02
EP0801059B1 (en) 2001-06-27
PT801059E (pt) 2001-10-30
ATE202559T1 (de) 2001-07-15
NO972427D0 (no) 1997-05-28
PL320461A1 (en) 1997-09-29
CZ290871B6 (cs) 2002-11-13
AU3936695A (en) 1996-06-19
CA2206307A1 (en) 1996-06-06
SK65697A3 (en) 1998-01-14
FI972275A0 (fi) 1997-05-29
GR3036148T3 (en) 2001-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77308A (hu) Indolszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US4358455A (en) Aralkylamindethanol heterocyclic compounds
US4999363A (en) Tricyclic compounds
MXPA00007058A (es) Nuevos compuestos de -carbolina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP0455789B1 (en) Method of preventing or limiting reperfusion damage
JPH09510706A (ja) ドパミン作動性活性を有するベンゾイミダゾール誘導体
JPS6216460A (ja) インドールカルボキシアミドの新規な誘導体、その塩、その製造方法及び薬剤としての使用
CA2169112A1 (en) 1-¬2-(substituted vinyl)|-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives
US4251534A (en) Antihypertensive polyfluorohydroxyisopropyl bicyclic and tricyclic carbostyrils
US4588725A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS60158170A (ja) エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤
CA1243033A (en) Process for preparing 4-¬2- (dialkylamino)ethyl|isatins
HU207047B (en) Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
DK169406B1 (da) Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindolforbindelser, deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf
MXPA97003858A (en) Derived from in
JP2003055344A (ja) ３，７−ジ置換インドール誘導体及びそれを含有する医薬組成物
HU189607B (en) Process for producing new heteroaryloxypropanolamines and pharmaceutical compositions containing them as active agents
EP0278265B1 (en) 1- [(4-Morpholinyl) alkyl] -1H-indoles useful as analgesics and preparation thereof
JPH07304740A (ja) カルボスチリル誘導体
HU186342B (en) Process for producing 3-amni-1,2-propandiol derivatives
WO1996016038A1 (fr) Derive de 2-[2-(indol-3-yl)ethylamino]-1-phenylethanol
MXPA00011060A (en) Novel 1,2,5-trisubstituted 1,2-dihydro-indazol-3-ones with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory, immuno-modulating and neuro-protective effect, method for the production and use thereof as a medicament
JPH08231504A (ja) ２−（２−インドリルエチルアミノ）−１−（３−置換フェニル）エタノール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees