JPH0386868A

JPH0386868A - ピリダジノン化合物

Info

Publication number: JPH0386868A
Application number: JP2149803A
Authority: JP
Inventors: Kikuo Yasuda; 安田　喜久男; Takeo Shibata; 柴田　健雄; Nobuyoshi Minami; 信義南; Toshimi Seki; 関　敏美; Masafumi Shiraiwa; 白岩　雅文; Tomio Nakao; 中尾　富雄; Katsuhiko Miyasaka; 宮坂　克彦; Tsutomu Ishimori; 石森　勉; Kotaro Gotanda; 浩太郎五反田; Michiko Sasaki; 佐々木　享子
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-06-19
Filing date: 1990-06-11
Publication date: 1991-04-11
Anticipated expiration: 2014-08-09
Also published as: IN171595B; KR910000661A; JP2931635B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なピリダジノン化合物に関し、さらに詳し
くは、一般式式中、Ａｒはを表わし、Ｒ’％　Ｒ”及びＲ３は同−又は異なってい
てもよく、各々水素原子、低級アルキル基、トリフルオ
ロメチル基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基を表
わし％Ｒ’は水素原子又は低級アルコキシもしくはカル
バモイル基で置換された低級アルキル基を表わし、Ｃ＊
ｌ′ｉ不斉炭素を表わす、のピリダジノン化合物及びその塩、並びに上記式（Ｉ）
のピリダジノン化合物又はその製薬学的に許容しうる塩
を有効成分とする降圧剤に関する。

従来から降圧作用を有する化合物は多数提案されている
が、従来降圧剤として繁用されている血管拡張剤は一般
に確実な降圧作用を有するが、頻脈を伴うという欠点が
ある。一方、交換神経β−受容体遮断（以下β−遮断と
呼ぶ）剤も降圧剤として使用されており、頻脈を伴わな
いという利点はあるが、その降圧作用は遅効性で且つそ
の作用も弱いという難点がある。従って、高血圧症患者
の治療処置に際して、血管拡張剤及びβ−遮断剤のそれ
ぞれ単独適用では充分な効果は期待できず、従来の臨床
治療においては、血管拡張剤とβ−遮断剤とを平行投与
するのが屡々行われているが、この平行投与は患者にと
っては煩雑であり、薬物投与上好ましいことではない。

そのため、従来から血管拡張性降圧剤の利点とβ−遮断
性降圧剤の利点を兼備した降圧剤の開発が要望されてお
り、最近に至って、β−遮断作用と血管拡張作用の両作
用を併有した降圧剤であると示唆した文献も二、三発表
されてはいる［例えば特開昭５１−１３７８２号公報、
特開昭５４＝３２４８９号公報等参照１が、これら文献
においては、上記両作用を有することを裏付ける資料は
乏しいか、或いはβ−遮断作用及び血管拡張作用を同時
に有することが確認されていてもそれらの活性は非常に
弱い。

また、本発明者らは先に下記式式中、Ｒ，は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ１、Ｒ３及び
Ｒ４のいずれか１つは水素原子を表わし、且つ残りの２
つは各々低級アルキル基、トルフルオロメチル基、ハロ
ゲン原子、シアノ基又はニトロ基を表わす、で示されるビリダジノン誘導体又はその塩が、優れたβ
−遮断作用と血管拡張作用の両作用を同時に兼備してお
り、頻脈を伴わない持続的な降圧剤として治療学的に極
めて有用であることを見い出し提案した（特開昭６３−
１８３５６８号公報参照）。

本発明者らはさらに検討を行った結果、上記式（Ａ）の
化合物におけるピリダジノン部分のメチル基を有しない
化合物は、β−遮断作用及び血管拡張作用をバランスよ
く有しており、副作用としての頻脈が特に少くなること
を見い出し、本発明を完成するに至った。

本発明により提供される前記−数式（Ｉ）の化合物にお
いてＣ＊で示される不斉炭素がＳ−配置を有するとき、
式（Ｉ）の化合物は特に頻脈が少なく、心臓への影響が
少ない降圧剤として有用である。

本明細書において、「低級」なる語は、この語が付され
た基又は化合物が５個以下、好ましくは３個以下の炭素
原子を含有することを意味する。

しかして、本明細書において使用する「低級アルキル基
」は、直鎖状又は分岐鎖状のいずれのものであってもよ
く、例えば、メチル、エチル、ｎ・もしくは１ｓｏ−プ
ロピル、ｎ−１ｉｓｏ−１ＳｅＣ−もしくはｔｅｒｔ−
ブチル基が挙げられ、中でもメチル及びエチル基が適し
ている。

また「低級アルコキシ基」は低級アルキル部分が上記の
意味を有する低級アルキルオキシ基であり、例えば、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１ｓｏ−プロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられ
る。しかして、「低級アルコキシもしくはカルバモイル
基で置換された低級アルキル基」の具体例には、２−メ
トキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロ
ピル、ｔｅ「ｔ−ブトキシメチル、カルバモイルメチル
、２−カルバモイルエチル基が包含される。

一方、「ハロゲン原子」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ
素原子を表わし、殊に塩素及び臭素が好適である。

本発明により提供される前記式（１）の化合物の具体例
を示せば次のとおりである。

（２Ｓ　）−６−Ｅ４−［２−［３−（５−クロル−２
−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ
］−２−メチルプロピルアミノ］フェニル］−４，５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、（２Ｓ　）−６−［４−［２−［３−（２，５−ジクロ
ルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２
−メチルプロピルアミノ］フェニル］−４，５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−［４−［２−［３−（２、３−ジクロルフェノキシ
）−２−ヒトａキシプａビルアミノ］−２−メチルプロ
ピルアミノＪフェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノン、６−［４−［２−［３−（２，５−ジメチルフェノキシ
）−２−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルプロ
ピルアミノ１フエニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノン、（２Ｓ　）−６−［４−［２−［３−（３、５−ジメチ
ルフェノキシ）−２−ヒドロキシグロピルアミノＪ−２
−メチルグロピルアミノ１フェニル］−４，５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、（２Ｓ　）−６−［４−［２−［３−（５−クロル−２
−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ
コ−２−メチルグロビルアミノ１フエニル］−４，５−
ジヒドロ〜’３（２Ｈ）−ピリダジノン、（２ｓ　）−６−［４−［２−［３−（２−クロル−５
−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピルアミノコ−２−メチルグロビルアミノ１フエニル
Ｊ４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、（２
Ｓ　）−６−［４−［２−［３−（２−クロル−５−シ
アノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノコ−
２−メチルプロピルアミノ】フェニル］−４，５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−［４−［２−［３−（２−クロル−５−ニトロフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチ
ルプロピルアミノ】フェニル］−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノン、６−［４−［２−［３−（３−クロル−２−シアノフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチ
ルプロピルアミノ】フェニル］−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノン、６−［４−［２−［３−（２−メチル−３−ニトロフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチ
ルグロピルアミノ］フエニル］−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノン、（２Ｓ　）−６−［４−［２−［３−（２−クロル−５
−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ
］−２−メチルプロピルアミノ］フェニル］−４，５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−〔４・［２−［３−（５−エチル・２−メチルフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチ
ルグロピルアミノ１フエニル］−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノン、６−［４−［２−［３−（５−ブロム−２−エチルフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ１−２−メチ
ルプロピルアミノ】フェニル］−４，５・ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノン、（２Ｓ　）−６−［４−［２−［３−（５−クロル−２
−エチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ
］−２−メチルプロピルアミノ］フェニル］−４，５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−［４−［２−［３−（２−ブロム−５−メチルフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ】−２−メチ
ルプロピルアミノ】フェニル］−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノン、６−［４−［２−［３−（２−プｏムー５−二１−ｏ７
エ）キシ）・２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メ
チルプロピルアミノ】フェニル］−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ビリダジノン、６−［４−［２−［３−（５−フルオロ−２−メチルフ
ェノキシ）・２−ヒドロキシプロピルアミノ】−２−メ
チルプロピルアミノコフェニル］−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ビリダジノン、６−［４−［２−［３−（５−フルオロ−２−ニトロフ
ェノキシ）−２−ヒドロキシプロビルアミノ１−２−メ
チルプロピルアミノ１フエニル］・４．５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ビリダジノン、６・［４−［２−［３−（２−メチル−５−ニトロフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチ
ルグロピルアミノ］フエニル］−４，５−、’ヒドロー
３（２Ｈ）−ビリダジノン、６−［４−［２−［３−（２−エチル−３−メチルフェ
ノキシ）−２・ヒドロキシプロピルアミノ１プロピルア
ミノ】フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビ
リダジノン、６−［４−［２−［３−（３−クロル−５−メチルフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチ
ルプロピルアミノ］フエニル］−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ビリダジノン、（２Ｓ　）−６−［４−［２−［３−（２−クロル−３
−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ
］−２−メチルグロビルアミノ］フェニル］−４，５−
ジヒドロ・３（２Ｈ）−ビリダジノン、（２Ｓ　）−６−［４−［２−［３−（５−メチル−２
−二トロフェノキシ）−２−ヒドロキシグロビルアミノ
］−２−メチルプロピルアミノ］フェニル］−４，５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン、６−［４−［２−［３−（５・クロル−２−シアノフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メチ
ルプロピルアミノ１フェニル］−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ビリダジノン、６−［４−［２−［３−（２，５−ジクロルフェノキシ
）−２−ヒドロキジプロピルアミツト２−メチルグロビ
ルアミノ］フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ビリダジノン、６−［４−［２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２
−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルプロピルア
ミノ］フエニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）・ビ
リダジノン、６−［４−［２−［３・（４−カルバモイルメチルフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチ
ルアミノ］フエニル］・４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
ビリダジノン、６−［４−［２−（３・フェノキシ−２−ヒドロキシプ
ロピルアミノ）−２−メチルプロピルアミノ１フエニル
］−４，５−ジヒドロ・３（２Ｈ）・ビリダジノン、６
−［４−［２−［３−（４−（２−メトキシエチル）フ
ェノキシ〕−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メ
チルグロビルアミノ］フェニル］−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ビリダジノン、６−［４−［２−［３−（３，４−ジヒドロカルボスチ
リル−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ】−２−メチルプロピルアミノコフェニル］・３．４
−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン、６−［４−［
２−［３・（インドール−４−イルオキシ）−２、ヒド
ロキシグロビルアミノ］−２−メチルグロビルアミノ］
フェニル］・４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ビリダジノ
ンなど。

本発明によれば上記した如きピリダジノン化合物の酸付
加塩もまた提供される。前記式（Ｉ）で表わされる化合
物の酸付加塩としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；並びに酢酸、プロ
ピオン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸等の有機酸との塩が
挙げられ、中でも製薬学的に許容し得る酸付加塩が有利
である。

本発明に従えば、前記式（Ｉ）のビリダジノン誘導体は
下記反応式Ａに示す反応経路により製造することができ
る。

反応式ＡＣＨｆｆｉＣＨｌＣＨ。

上記式中、Ａｒ及びＣ本は前記の意味を有する。

上記反応式Ａにおいて、式（Ｉｆ）の化合物又はその塩
と式（Ｉ［［）の化合物との反応は、一般には適当な不
活性反応媒体中、例えば、水、メタノール、エタノール
などのアルコール類、水−メタノール、水−エタノール
などの混合溶媒等の中で、脱水縮合させることにより行
うことができる。この脱水縮合は通常中性ないし弱アル
カリ性条件下で実施され、反応系をかかる条件に保持す
るため、反応系にアルカリ、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム等を添加するのが望ましい。また、上記
脱水縮合反応は触媒の不在下でも進行するが、一般には
反応促進剤、例えば塩化ベンジルトリエチルアンモニウ
ム、塩化ベンジルトリメチルア）モニウム、臭化テトラ
ブチルアンモニウム、等σ存在下に行なうのが有利であ
る。かかる反応促Ａ剤の使用量は特に制限されないが、
通常式（ｎ）σ化合物１モルに対して、ｏ、ｏｉモル〜
０．０２ｑルの割合で用いるのが適当である。

式（ＩＩ）の化合物は遊離の形で用いることもできるが
、酸付加塩例えば塩酸塩の状態のものの方カ一般に取扱
が容易で便利である。

式（ＩＩ）の化合物に対する式（Ｉ［）の化合物の使井
割合は厳密に制限されるものではなく反応条件搏に応じ
て変えうるが、一般には式（ｆｆ）の化合物１モル当り
式（ＩＩＩ）の化合物１〜５モル、好ましくは１〜２モ
ルを用いるのが適当である。

また、上記脱水縮合の反応温度としては約５０℃ないし
反応混合物の還流温度間の温度が用いられ、好適には還
流温度である。

かくして式（ＩＶ）の化合物が生威し、このものは反応
混合物に酸を添加すると結晶として析出するので、濾過
等の手段により分離した後、通常は水性媒体中で、ヒド
ラジンヒトラードと反応させ閉環を行なう。この反応は
一般に約６０〜約１００℃の温度、好玄しくは８０〜１
００℃の温度で有利に行なわれる。ヒドラジンヒトラー
ドの使用量は特に制限されるものではないが、一般には
式（ＩＶ）の化合物１モル当り１−１０モル、好ましく
は２〜５モルの割合で使用するのが適当である。

上記閉環反応によって得られる式（Ｖ）の化合物は次い
で水素添加することにより、目的とする式（Ｖｌ）の化
合物に変えられる。この水素添加は、適当な不活性媒体
中、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類
やジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の中
で、水素添加触媒、例えばラネーニッケル、パラジウム
、パラジウム−炭素、等の存在下に、上記式（Ｖｌ）の
化合物を水素と接触させることにより行なうことができ
る。ここで用いる水素の圧力としては一般に１気圧〜１
００気圧、好ましくは１気圧〜１０気圧の範囲内がＭ当
であり、また、反応の温度としては、室温〜７０”が適
当である。

上記反応により得られる式（ＶＤの化合物は次いで式（
■）の化合物と反応させることにより、目的とする式（
Ｉ）の化合物が得られる。式（Ｖｌ）の化合物と式（■
）の化合物との反応は溶媒の不在下に実施することも可
能であるか、一般には不活性媒体例えばメタノール、エ
タノール、プロパツール、ブタノールなどのアルコール
類ニジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ７ラ
ンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類ニジクロロメタン、クロロホルム
、テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類等の
中で行なう。反応温度は厳密に制限されるものではない
が、一般に約２０℃乃至反応混合物の還流温度、好まし
くは５０℃〜１００℃が好適である。また、式（Ｖｌ）
の化合物に対する式（■）の化合物の使用割合も臨界的
ではなく広範に変えることができるが、一般には式（Ｖ
ｌ）の化合物１モル当り式（■）の化合物は０．１〜２
０モル、好ましくは０．２〜５モルの割合で使用するの
が有利である。

かくして、式（１）の目的化合物が好収率で得られる。

以上述べた方法で製造される式（Ｉ）の化合物の反応混
合物から回収及び精製はそれ自体公知の方法により、例
えば抽出、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラ
フィー、再結晶等を用いて行なうことができる。

上記式（■）のエポキシ化合物は、例えば下記反応式Ｂ
に従いエビハロヒドリンを式（■）のフェノール誘導体
と反応させることにより容易に製造することができる。

この時、Ｒ一体の光学活性エピハロヒドリンを用いれば
、式（■）はＳ−配置の化合物を得ることができる。

反応式　Ｂ式中、Ｈａｍはハロゲン原子を表わし、Ａｒ及びＣｏ１
ｔ前記の意味を有する。

上記の如くして製造される式（１）のピリダジノン化合
物は、さらに必要に応じて、それ自体既知の方法により
、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン
酸等の無機酸：並びに酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、
マレイン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン
酸等の有機酸で処理することにより、対応する塩に変え
ることができる。

以上に説明した本発明の式（Ｉ）で示されるピリダジノ
ン化合物は、β−遮断作用と血管拡張作用の同作用をバ
ランスよく有すると共に頻脈を伴わない持続的な降圧剤
として治療学的に極めて優れている。

本発明の式（Ｉ）で示される化合物が、頻脈を伴わず、
優れたβ−遮断作用及び血管拡張作用（降圧作用）を発
現することは、以下の動物実験により立証される。

試験化合物本発明化合物Ａ：　６−［４−［２−［３−（５−クロル−２−シア
ノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２
−メチルプロピルアミノ］フェニル］−４，５〜ジヒド
ロ−３（２１（）−ピリダジノン、Ｂ　：　（２Ｓ　）
−６−［４−［２−［３−（５−クロル−２−シアノフ
ェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メ
チルグロビルアミノ］フェニル］−４゜５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノン、Ｃ：６・［４−［２−［３
−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノコ−２−メチルグロビルアミノ１フエニル］−４
，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、Ｄ　：　６−［４−［２−［３−（３，４−ジヒドロキ
シカルボスチリル−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ
グロビルアミノ］−２−メチルグロピルアミノ］フェニ
ル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、Ｅ：６・［４−［２−［３−（インドール−４−イルオ
キ°シ）−２−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチ
ルグロビルアミノ１フエニル］−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）・ピリダジノン、Ｆ　：　６−［４−［２−（３−フェノキシ−２−ヒド
ロキシプロピルアミノ）−２−メチルプロピルアミノコ
フェニル］−４，５・ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジ
ノン、ａ　：　ａ　−［４−［２−［３−（４−カルバモイル
メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノコ
−２−メチルアミノ］フエニル］−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ビリダジノン、Ｈ：６・［４−［２−［３−（［４−（３−メトキシエ
チル）フェノキシ】・２−ヒドロキシプロピルアミノ］
−２−メチルグロビルアミノＪフェニル］−４，５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、対照化合物Ｉ：６−［４−［２・［３−（５−クロル−２−シアノ
フェノキシ）・２−ヒドロキシプロピルアミノ１−２−
メチルプロピルアミノコフェニル］−５−メチル−４，
５−＃ジヒドロー３（２Ｈ）−ピリダジノン、Ｊ：１−
［（１−メチルエチル）アミノ］−３−（１−す７タレ
ニルオキシ）−２−プロパツール（プロプラノロール）試験法（１）　　β−遮断作用の測定１群４匹のベンドパルビタール（６ｏＩ１ｇ／ｋｇ１ｉ
。

ｐ、）麻酔ラット（Ｗｉｓｔａｒ、雄性、体重３５０−
４２０ｇ）を使用し、血圧は大腿動脈に挿入したカニユ
ーレを介し、圧トランスジューサーに接続して測定した
。心博数は血圧脈波から算出した。ラットにイソプレナ
リン（０、ｌ　ｐ　ｇ／　ｋｇｉ、ｖ、）を投与し、直
ちに心搏数を測定記録する。その際の心搏数の測定値を
Ｈｌとする。次に、被験化合物を０．２％ツイーン８〇
−生理食塩水溶液に懸濁した溶液をラットの大腿静脈内
に挿入したカニユーレを通して投与し、４分後に再びイ
ンプレナリン（０，１μｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、）を投与し
、直ちに心搏数を測定記録する。その際の心拍数の読み
をＨ２とする。この測定値から、下記式に従って心搏数
の抑制率を算出する。

被検化合物の投与量を累積的に増加させて上記操作を繰
返すことにより用量−反応曲線をｆ？’成し、この曲線
から心搏数の抑制率が５０％になった時の被験化合物の
用量を決定する。その時の用量をプロプラノロールと比
較し、その結果を下記第１表に示す。

（２）降圧作用の測定１群４匹のベンドパルビタール（６０ｒａｌ／　ｋｊ、
ｉ、ｐ、）麻酔ラット（ｌｉｓｔｅｒ、雄性、体重３５
０−４２０１）を使用し、血圧は大腿動脈に挿入したカ
ニユーレを介し、圧トランスジューサーに接続して測定
した。被験化合物は０．２％ツイーン８〇−生理食塩水
溶液に懸濁し、そのｌ＋ｍｊＪ／ｋｊを静脈内投与した
。投与前と投与２０分後に血圧を測定記録し、両者間の
差を算出して被験化合物による降圧を決定した。その結
果を下記第１表に併せて示す。

（３）降圧作用及び心拍数の測定上記（２）の結果より、対照化合物と比較しβ−遮断作
用及び血管拡張作用をバランスよく有していると考えら
れる前記化合物Ａについて下記の方法により降圧作用及
び心拍数を測定した。

１群９匹の高血圧自然発症ラット（雄性、１４〜１７週
令）に被験化合物を１％アラビアゴム・蒸留水に溶解あ
るいは懸濁して経口投与した。血圧と心拍数は間接法に
より投与直前と投与３時間後に測定し、両者間の差を算
出して被験化合物による降圧作用（血圧を３０ｍｍ）１
ｇ低下させる用量）及び心拍数変化（血圧を３０ｍｍＨ
ｇ低下させる用量における心拍数変化）を決定した。そ
の結果を下記第２表に示す。

第１表化合物Ｇ及びＨは心臓選択性を示す。

第２表Ａ　　　　　　６４　　　　　　　５．３　　　　　２
６低下Ｉ　　　　　　６５　　　　　　　１．１　　　
　　１９上昇かくして、本発明の式（１）で示される化
合物は、β−遮断作用と血管拡張作用とをバランスよく
有するため、高血圧、心不全、脳循環改善、狭心、不整
脈等の循環器系疾患の治療・処置剤として、人間その他
の温血動物に対する治療、処置のために、経口又は非経
口投与（たとえば筋注、静注、皮下投与、直腸投与、舌
下投与など）することができる。

本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経口又は非
経口投与に適した種々の形態に製剤することができる。

例えば、本発明の化合物は、この種薬剤に通常使用され
る無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、
等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香
味剤、緩衝剤等の添加物を使用して製剤することができ
る。

かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態（例えば錠
剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒
剤、乳剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば重刑
など）及び液体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、シロップ
など）のいずれかの製剤形態に調製することができる。

しかして、使用し得る無毒性の上記添加物としては、例
えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルト
ース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スまたはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコー
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロッ
プ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カ
ーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソ
ーダ、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該
薬剤はまた、治療学的に有用な薬剤を含有することもで
きる。

該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に
応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合には
５〜１００重量％の濃度で、そして液体形態の場合には
０．１−１０重量％の濃度で該活性化合物を含有してい
ることが望ましい。

本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめと
する温血動物の種類、症状の軽重、医者の診断等により
広範に変えることができるが、−般に１日当り、０．０
２〜３０　ｍｇ／　ｋｇｓ好適には０．０５〜１０ｍｇ
／ｋｇとすることができる。しかし、上記の如く患者の
症状の軽重、医者の診断に応じて、上記範囲の下限より
も少ない量又は上限よりも多い量を投与することももち
ろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分け
て投与することができる。

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。

尚、実施例中湿度はいずれも摂氏温度であり、ＮＭＲの
測定はテトラメチルシランを内部標準として行なった。

実施例Ｉ（２ｓ　）−６−［４−［２−［３−（５−クロル−２
−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ
］−２−（１）　　３−［４−（２−メチル−２−ニト
ロプロピルアミノ）ベンゾイル］プロピオン酸の製造３
−（ｐ−アミノベンゾイル）プロピオン酸塩酸塩４６ｇ
、２−メチル−２−ニトロ−１−プロパツール２５ｇ５
塩化ベンジルトリエチルアンモニウム１ｇｓ水酸化ナト
リウム１７ｇ及び水４０ｍＱの混合溶液を６時間加熱還
流後２−メチル−２−ニトロ−１−プロパツール１２ｇ
を追加して、更に１８時間加熱還流する。その後２０％
塩酸を加え、溶液を酸性（ｐＨ２）とし、析出した結晶
を濾取し、水洗後テトラヒドロ７ランから再結晶し３−
［４−（２−メチル−２−ニトロプロピルアミノ）ベン
ゾイル］フロピオン酸５１．６ｇを得た。

ｏ＋、ｐ、　　１９８．０−２００” ｃ　ｍ−１１Ｒ；　３３６８．１７０４．１６５８．１５８８．１
５３２．１３７２、Ｂｒ１３３２．１２３６．１１７８ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　；　１．５８（６Ｈ，ｓ
）、２．３５−２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．９０−３．
２０（２Ｈ，ｍ）、３．６７（２Ｈ，ｄ、Ｊ　−７，１
Ｈｚ）、６．６０（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）、６．７４（２
Ｈ，ｄ、Ｊ　−８，７Ｈｚ）、７．７１（２１゜ｄ、Ｊ
＝８．７Ｈｚ）。

（２）　　６−［４−（２−メチル−２−ニトロプロピ
ルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
ビリダジノンの製造上記（１）で得た３　−［４−（２−メチル−２−ニト
ロプロピルアミノ）ベンゾイル］プロピオン酸４２ｇ。

１００％ヒドラジンヒトラード２２ｇ及び水６００ｍｆ
ｆからなる溶液をスチームバス上で３時間加熱する、析
出した結晶を濾取したのち水洗乾燥し、６−［４−（２
−メチル−２−ニトロプロピルアミノ）フェニル］−４
，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン３７．５ｇ
を得た。

ｍ、ｐ、　２２０−２２２” Ｉ　Ｒ０１１；　３３５２．１６５０．１６１４．１３
５６ＢｒＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ；　１．６０（６Ｈ，ｓ）
、２．２０−２．５０（２Ｈ，ｎ＋）、２．６０−２．
９５（２Ｈ，ｎ＋）、３．６１（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７，０
Ｈｚ）、６．１０（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）、６．６９（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝　８．７Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ。

ｄ、Ｊ−８，７Ｈｚ）、１０．５９（ＩＨ，ｓ）。

（３）　　６−［４−（２−アミノ−２−メチルプロピ
ルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ビリダジノンの製造上記（２）で得た６　−［４−（２−メチル−２−ニト
ロプロピルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ビリダジノン３６ｇをジメチルホルムアミド
３００−に溶解し、ラネーニッケル２０−を加えて、４
５−５０°に加温し常圧で水素添加した。

反応終了後、触媒を濾別し、ジメチルホルムアミドを減
圧留去した。残留する結晶をメタノールから再結晶し、
６−［４−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ）
フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２）Ｉ）−ビリダ
ジノン２６．９ｇを得た。

ｍ、ｐ、　　１９０．０−１９１．５゜Ｉ　Ｒ””　：
　３３５２．１６５０．１６１６．１５２６．１３５４
ＢｒＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　０−ｄｉ）δ；　１．０６（
６Ｈ，ｓ）、２．２０−２．５０（２Ｈ，ｓ）、２．６
５−２．９８（４Ｈ，＋ｍ）、５．７５（ＩＨ，ｂｒｏ
ａｄ）、６．６３（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，９Ｈｚ）、７．
４４（２Ｈ，ｄ、Ｊ　−８，９Ｈｚ）、１０．５５（Ｉ
Ｈｌｓ）＊（４）（２ｓ）−（＋）−１−（５−クロル−２−シア
ノフェノキシ）−２，３−エポキシプロパンの製造５−
クロル−２−シアノフェノール５．０ｇ及びＲ−（−）
−エピクロルヒドリン６．０ｇの混合溶液を１２００２
時間窒素気流下で加熱後、トルエン５９　ｍＱ、塩化ベ
ンジルトリエチルアンモニウムＯ８Ｉｇ及び３０％水酸
化ナトリウム２０−を加え、室温で２時間撹拌した。有
機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥、次いで溶媒を
減圧留去した。

残渣にエタノールを加えて結晶化した。次いで酢酸エチ
ルから再結晶し、（２Ｓ）−（＋）−（５−クロル−２
−シアノフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン２．
４ｇを得た。

ｔｎ−ｐ−８５−８６” ［σ］賀　＋９．９０（ｃ−１１ｃ、ＨｓｏＨ）（５）
　　（２Ｓ）−６−［４−［２−［３−（５−クロル−
２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ１−２−メチルプロピルアミノ１フエニル］−４，５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノンの製造上記（４
）で得た（２　Ｓ　）−（＋　）−１−（５−クロル−
２−シアノフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン１
゜１ｇ、上記（３）で得た６　−［４−（２−アミノ−
２−メチルプロピルアミノ１フエニル］−４，５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン２．０ｇをイソプロピ
ルアルコ−ル撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残漬物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール−２０：
ｌ）で分離し、（２　Ｓ　）−６　−［４　−［２　−
［３−（５−クロル−２−シアノフェノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノ】−２−メチルプロピルアミノ
１フエニルシ］−４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリ
ダジノン１．７ｇを得た。

ｍ．ｐ．　　１５６．５−１５７．５。

［ａｌｔ？　　＋２．７（Ｃ＝ｌ，ＤＭＦ）■吋訂’　
；　３３４５、２２２８、１６５４、１６１４、１３５
８Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　（Ｉｓ）δ；　１．２０
（６Ｈ，ｓ）、２．３０（ＩＨ，　ｂｒ。

ａｄ）、２．３５−２．６５（２Ｈ　、　ｍ）、２．７
０−３．１５（６Ｈ，ｍ）、４．０８（３Ｂ，ｍ）、４
．４６（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）、６．５９（２Ｈ．ｄ，Ｊ
−　８．７Ｈｚ）、６、９９（２Ｈ，ｍ）、７．４４（
ＩＨ，ｄ，Ｊ　−　８．７Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ
。

Ｊ！８．７Ｈｚ）、８．６６（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）。

（６）　　（２Ｓ）　−６−　［４−［２−［３−　（
５−クロル−２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピルアミノコ−２−メチルプロピルアミノ１フエノ
キシ］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）　−ビリダジノ
ン１．４４１をエタノールに溶解し、モノエチルマレイ
ン酸０．４５１のエタノール溶液を加えた。室温で放置
後、析出した結晶を濾出し、モノエチルマレイン酸塩１
．１４２　ｔ−得り。

■、ｐ、１５３．５〜１５４．５＠［ａｌ　Ｂ　　８−３０　（ｃ−１％ＣＨｓＯＨ）モノ
エチルマレイン酸の代りに、下記塩に対応する酸を用い
、上記（０と同様にして下記に示す化合物を得た。

（７）塩酸塩ｍ、ｐ−１６９，５〜ｌ　７１” ［ａｌ　Ｂ−９，３１（ｃ−１，ＣＨ，０Ｈ）（８）ア
セチルグリシン塩ａ＋、ｐ−１３５，５〜１３６＠［ｇｌ　Ｂ　−８−６０（ｃ　−１１ＣＨｓＯＨ）（９
）フマル酸塩ｍ、ｐ、　２１８．５〜２１９．５゜実施例２実施例Ｌ（３）で得た６　−［４−（２−アミノ−２−
メチルグロピルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−ビリダジノン５．２ｇ及び１−（５−ク
ロル−２−シアノフェノキシ）−２，３−エポキシプロ
パン４．４ｇをイソプロピルアルコール３０−に溶解し
、２０時間加熱撹拌した。以下、実施例１゜（５）と同
様に処理し６−［４−［２−［３−（５−クロル−２−
シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ７−
２−メチルグロピルアミノフェニル］−４，５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン８．２ｇを得た。

讃、ｐ、　　１６０−１６２゜ｃ＋ｍ−’ Ｉ　Ｒ：　３３４５．２２２８．１６５４．１６１４．
１３５８ＢｒＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｌｓ）δ；　１．２０（６Ｈ，
ｓ）、２．２５（ＬＨ，ｂｒｏａｄ）、２−３５−２．
６５（２Ｈ，ｍ）、２．７０−３．１５（６Ｈ，嘗）、
４．０９（３Ｈ，ｍ）、４．４６（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）
、６．５９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　８．７Ｈｚ）、６．９９
（２Ｈ，＋ｍ）、７．４４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　８．６Ｈ
ｚ）、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．６０（ＩＨ，ｂｒｏａｄ
）。

７．５２（２Ｈ，ｄ。

実施例３ビリダジノン実施例１、（３）で得た６　−［４−（２−アミノ−２
−メチルグロビルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン２．３ｇ及び１−（２，
５−ジクロルフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン
ｌ。

６ｇをイソプロピルアルコール２０ｗｆｆに溶解し、２
４時間加熱撹拌した。以下、実施例１．（５）と同様に
処理し、ジクロルメタン−エーテルから再結晶して６−
［４−［２−［３−（２、５−ジクロルフェノキシ）−
２−ヒドロキシプロピルアミノ】−２−メチルプロピル
アミノコフェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−
ビリダジノン２．３５ｇを得た。

＋ｉ、ｐ、　　１３８．５　１３９’ Ｉ　Ｒ’ｇ’ｓ：’　；　３３９５．１６６２．１６１
８．１３６０．１２６６Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ（Ｉｓ）
ａ　　；　１．１９（６Ｈ，ｓ）、２．３５−２．７０
Ｃ２Ｈ。

い、２．３０（ｉＨ，ｂｒｏａｄ）、２．７０−３．１
０（４Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ。

Ｓ）、４．０５（３Ｈ，ｉ＋）、４．４５（ＩＨ，ｂｒ
ｏａｄ）、６．５９（２Ｈ，ａ、Ｊ＝　８．９Ｈｚ）、
６．８（２Ｈ，＋ｓ）、７．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−９，
１Ｈｚ）、７゜５２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８
．６８（ｌＬｂｒｏａｄ）。

実施例４ダシノン実施例１．（３）で得た６　−［４−（２−アミノ−２
−メチルプロピルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン２６６ｇ及び１−（２−
シアノフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン１．５
ｇをイソプロパツール２０ＩＩＩＱに溶解し、２４時間
加熱撹拌した。以下、実施例１１（５）と同様に処理し
、ジクロルメタン−エーテルから再結晶して、６−［４
−［２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピルアミノコ−２−メチルプロピルアミノ］フ
エニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノ
ン２．９３ｇを得た。

ｍ、ｐ−１２６，０−１２７，５＠Ｉ　Ｒ””　；　３３７０．２２２８．１６６２．１６
１４．１３５６ＢｒＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ（ｉｓ）δ　；　１．２０（６Ｈ
，ｓ）、２．３０（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）、２．３５−２
．６５（２Ｈ，ｍ）、２．７０−３　、１５（６Ｈ、ｍ
）、４．０８（３Ｈ，ｍ）、４．５１（ＩＨ，ｂｒｏａ
ｄ）、６．６０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ）、
７．０１（２Ｈ，ｍ）、７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．５
２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　８−８Ｈｚ）、８．６２（ＩＨ，
ｂｒｏａｄ）。

実施例５実施例Ｌ（３）で得た６　−［４−（２−アミノ−２−
メチルプロピルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−ビリダジノン３．１ｇと１−（３，４−
ジヒドロカルボスチリル−５−イルオキシ）−２，３−
エポキシプロパン２．２ｇをイソプロパツール３０ＩＩ
１１２に溶解し、２０時間加熱撹拌した。反応終了後、
反応液を減圧澁縮し、残渣物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール層１０：ｌ）で分離
し、次いでジクロルメタン−イソプロピルアルコール溶
液から再結晶して、６−［４−［２−［３−（３，５−
ジヒドロカルボスチリル−５−イルオキシ）−２−ヒド
ロキシグロピルアミノ］−２−メチルプロピルアミノ］
フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジ
ノン２．４ｇを得た。

ｒｍ、ｐ、　１６１−１６２゜ｃｍ−’ ■ＲＫＢｒ；３３６０．３２５０．１６７７．１６４８
．１３４７．１２０７．１１１２Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ２ｓ）δ；　ｌ−２１（６Ｈ，
ｓ）、１．９０（２■、　ｂｒｏａｄ）、２　、３５−
２　、７０（４Ｈ、ｍ）、２．７０−３．１０（８Ｈ，
ｍ）、３．９９（ＬＨ，＋ｏ）、４．０３（２Ｈ，ｓ）
、４．４５（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）、６．４０（ＩＨ。

ｍ）、６．５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，７Ｈｚ）、７．１
０（ＩＨ，ｔ、Ｊ−８，１Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ，ｄ
、Ｊ−８，７Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ，ｍ）、８．５２
（１Ｂ、ｂｒ。

ａｄ）。

実施例６ピルアミノコフェノキシ］−４，５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ビリダジノン実施例５の１−（３，４−ジヒドロカルボスチリル−５
−イルオキシ）−２，３−エポキシプロパンの代りに１
−（４−インドリルオキシ）−２，３−エポキシプロパ
ンを用いる以外、実施例５と同様にして粉末状の６−［
４−［２−［３−（インドール−４−イルオキシ）−２
−ヒドロキシプロピルアミノ］＝２−メチルプロピルア
ミノ］フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビ
リダジノンを得た。

ＩＲ籠’　ｉ　１６６０．１６１０（Ｇｏ）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ（２３）δ；　１．２１（６８，ｓ）、１．６８（
３Ｈ，ｂｒｏａｄ）、２．３０−２．７０（２Ｈ，ｍ）
、２．７５−３．１６（６Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，
ｂｒｏａｄ）、４．３０−４．６５（ＩＨ，ｍ）、６．
４３−６．７０（２Ｈ，ｍ）、６．５８（２Ｈ，ｄ、Ｊ
−９Ｈｚ）、６．９５−７　、１７（３Ｈ、ｍ）、７．
５３（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２０（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）、８
．３６（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）。

実施例７実施例５の１−（３，４−ジヒドロカルボスチリル−５
−イルオキシ）−２，３−エポキシプロパンの代りに１
−（４−カルバモイルメチルフェノキシ）−２，３−エ
ポキシプロパンを用いる以外、実施例５と同様にして粉
末状の６−［４−［２−［３−（４−カルバモイルメチ
ルフェノキシシプロピルアミノコ−２−メチルプロピルアミノ］フエ
ニル］−３．４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン
を得た。

Ｃｆｆｉ−　’ Ｉ　Ｒ　　　；　３３３８、２９６４、１６６４、１６
１２、１５１１，　１３４７Ｂｒ２４５Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｑｓ）δ；１．１９（６Ｈ
，ｓ）、１．７（２Ｈ，ｂｒｏａｄ）、２、５５（２Ｈ
，ｍ）、２．７０−３．１０（６Ｈ，ｍ）、３．５１（
２Ｈ，ｓ）、３。

９６（ＩＨ．ｍ）、３．９９（２Ｈ，ｓ）、４．５０（
ＩＨ，ｂｒｏａｄ）、５．５０（ＩＨ。

ｂｒｏａｄ）、６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ　−　８．８Ｈ
ｚ）、６．８７（２Ｈ．ｄ，Ｊ−９．０Ｈｚ）、７．１
４（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

実施例８実施例５の１−（３，４−ジヒドロカルボスチリル−５
−イルオキシ）−２，３−エポキシプロパンの代りに、
■−フェノキシー２．３−エポキシプロパンを用いる以
外、実施ｆ１５と同様にして、６−［４−［２−（３−
フェノキシ−２−ヒドロキシ／ａビルアミノ）−２−メ
チルグロビルアミノＪ　フエニノに１−４．５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ビリダジノンを得た。

ｍ、ｐ、１４７−１４８．５゜Ｉ吋訂’　、　３３７０．３２８４．３１９７．１６５
５．１６０９．１３５１、２４ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱｓ）δ；１．２０（６Ｈ，ｓ）
、２．２７（２Ｈ，ｂｒｏａｄ）、２．５３（２Ｈ，ｎ
＋）、２．７０−３．１０（６Ｈ、ｍ）、３．９８（Ｉ
Ｈ，ｍ）、４゜０１（２Ｈ，ｓ）、４．５５（ＩＨ，ｂ
ｒｏａｄ）、６．６２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、
６．９０（３Ｈ，ｍ）、７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．５
３（２Ｈ，ｄ、Ｊ　−９，０Ｈｚ）、８．５０（ＩＨ，
ｂｒｏａｄ）。

実施例９０−３（２Ｈ）−ビリダジノン実施例５の１−（３，４−ジヒドロカルボスチリル−５
−イルオキシ）−２，３−エポキシプロパンの代りｌこ
、ｌ−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］　−
２，３−エポキシプロパンを用いる以外、実施例５と同
様にして、６−［４−Ｅ２−［３−Ｅ４−（２−メトキ
シエチル）】　フェノキシ−２−ヒトσキシグロピルア
ミノ１−２−メチルプロピルアミノ］　フェニル］−４
，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンを得た。

論、ｐ、１３３．５−１３５゜Ｃｍ−’ ＩＲＫＢｒ；３３３５．２８６５．１６４６．１６０９
．１５１０．１３５４、２５５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱｓ）δ；　１．２０（６Ｈ，ｓ
）、２．３０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ）、２．５４（２Ｈ，
ｍ）、２．７０−３．１０（８Ｈ，ｍ）、３−３４（３
８，ｓ）、３゜５６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３
．９８（２Ｈ，ｓ）、３−９９（ＩＨ，ｍ）、６゜６０
（２Ｈ，ｄ、Ｊ　−９，０Ｈｚ）、６．８２（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８
Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９−ＯＨｚ）、８．
６１（１１゜ｂｒｏａｄ）ｅ本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示すと、以下
のとおりである。

実施例Ａ：錠剤１．１＋当り５ｍｇ及び２０ｍｇの活性成分を含有する
錠剤の処方例は次のとおりである。

乳糖１３７．２でんぷん４４．８カルボキシメチルセルロースカルシウム０タルクステアリン酸マグネシウム２００．０ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン０乳糖１２２．２でんぷん４４．８カルシウム　　　　　　　　　　　　　　１０タルク　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　１２００．０製造方法の詳細は以下の通りである。

（２Ｓ）−もしくは６−［４−［２−［（２３）−３−
（５−クロル−２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキ
シプロピルアミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フェ
ニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリシダノン
又はその光学活性体の結晶を粉砕し、それに乳糖及びで
んぷんを加えて良く混合する。１０％のでんぷんのりを
上記の混合粉体に加え、撹拌混合し、顆粒を製造する。

乾燥後粒径８４０ミクロン前後に整粒し、これにタルク
及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。

実施例Ｂ：注射液ポリソルベート２０　　　　　　　　　　　４ｍｇ塩化
ナトリウム　　　　　　　　　　　　９Ｂ注射用蒸留水
を加え全体を１−とする。

製造方法の詳細は以下のとおりである。

無菌的に製造した（２　ｓ　）−６−［４−［２−［３
−（２−シアノ−５−クロルフェノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピルアミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フ
ェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ンをマクロゴール４０００、ポリソルベート２０及び塩
化ナトリウムの処方量を含む溶剤に懸濁させ、ｐＨを７
．０付近に調整した後、アンプルに充填溶封する。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ａｒは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
▼ を表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なっ
ていてもよく、各々水素原子、低級アルキル基、トリフ
ルオロメチル基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基
を表わし、Ｒ＾４は水素原子又は低級アルコキシもしく
はカルバモイル基で置換された低級アルキル基を表わし
、Ｃ＾＊は不斉炭素を表わす、で示されるピリダジノン化合物及びその塩。２、一般式（ I ）においてＣ＾＊で示される不斉炭素
がＳ−配置を有する請求項１記載の化合物。３、請求項１記載の一般式（ I ）で示されるピリダジ
ノン化合物又はその製薬学的に許容しうる塩を有効成分
として含有することを特徴とする降圧剤。