JPH03502325A

JPH03502325A - アミノメチル‐クロマン及び‐チオクロマン化合物

Info

Publication number: JPH03502325A
Application number: JP1501974A
Authority: JP
Inventors: デエベルナルデイス，ジヨン・フランシス; アレンドセン，デビツド・ロイド; ゼレ，ロバート・エドワード
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1988-01-15
Filing date: 1989-01-13
Publication date: 1991-05-30
Anticipated expiration: 2012-11-05
Also published as: WO1989006534A1; CA1338894C; EP0396620B1; ES2059828T3; EP0325964A1; DE68908392T2; US5089519A; DE68908392D1; EP0396620A1; EP0396620A4; JP2673024B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称アミノメチル−クロマン及び−チオクロマイ化合−皮血豆！本発明は欝病、代謝障害（例えば、肥満または糖尿病）、緑内障、偏頭痛及び高血圧の治療に有用なα−２−アドレナリン拮抗剤ζ関する。

丸匪座薯遣アドレナリン作動性神経系は心臓、血管及び平滑筋組織の神経支配に重要な働きをしている。アドレナリン作動性神経系内の受容体部°位と相互作用しうる化合物は、血管収縮、血管拡張、及び心拍数（変時性）、収縮（変力性）及び代謝活性の増減を含む種々の生理反応を開始することができる。従来、これらまたは他の生理反応に影響を与える目的で、種々のアドレナリン作動性化合物が使用された。しかしながら、多くのアドレナリン作動性化合物はアドレナリン受容体部位に望ましい相互作用を及ぼしうる顕著な選択性は有していない、すなわち、これらのアドレナリン作動性化合物は、他の可能な、そして恐らくそれほど望ましくない反応と区別して所望の生理応答のみを得るような５アドレナリン作動性神経系内の種々の型の受容体に対する高度な特異性は示さない。

ｉ肌五皿ｊ今、本明細書に定義する新規化合物は、中枢及び末梢ニューロンの膜及びそれにより刺激される組織上に主として分布するα−２−アドレナリン受容体を選択的に阻害（拮抗）する能力を示すことが知見された。

末梢神経系のα−アドレナリン受容体に対する阻害的相互作用により、アドレナリン作動性ニューロン及び血行力学的平衡の機能を変化させることができる。これは、高血圧、うつ血性心不全及び゛種々の心血管痙単状態のような多くの心血管症状の治療に有用である。更に、α−アドレナリン拮抗剤は欝病のよ［式中、Ｘは０またはＳであり；Ｒ及びＲ２は水素、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、チオアルコキシ及び低級アルキルからなる群から独立して選択されるか、または、ＲとＲ２が一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ橋を形成することができ：Ｒ３は低級アルキルであり；（ここで、Ｙは０またはＳであり、Ｒ６は水素、メトキシまたはハロであり、そしてｍは０または１である）から選択され；Ｒは水素、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキル、ノー０、ヒドロ゛キシ、低級アルコキシ、アミノ及びチオアルコキシから独立して選択された１、２または３個の置換基で１！換された置換フェニルであり：そしてＲは水素であるか、またはＲとＲ８が一緒になってピロリジン環を形成する］で表される化合物及びその医薬上許容される塩を含んで髪する。

本発明化合物は不斉炭素を含んでおり、本発明には光学活性誘導体及びラセミ混合物が包含されることは理解されよう。

本明細書で使用している「低級アルコキシ」という用語は、炭素原子数１または２のアルコキシ基を意味している。

本明細書で使用している「チオアルコキシ」という用語は、Ｒ″が炭素原子数１または２のアルキル残基であるーＳＲ“を意味している。

本明細書で使用している「低級アルコキシ」という用語は、炭素原子数１から３の直鎖まなは分枝鎖飽和炭化水素例えばメチル、；チル、ｎ−プロピル及びイソ −１０ピルを意味している。

本明細書で使用している「置換フェニル」という用語は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ及び−３Ｒ（’ここで、Ｒ７は低級アルキルである）から独立して選択された１、２または３個の置換基を有するフェニル環を意味している。

本明細書で使用している「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、ヨウ素、臭素または塩素を意味している。

「医薬上許容される塩」という用語は、本発明化合物の医薬上許容される、比較的無毒の、無機または有機の酸付加塩を意味している。これらの塩は化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で、または、別に遊離塩基を好適な有機または無機酸と反応させて製造することができる０代表的な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、バルミチン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシル酸塩、拘梶酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩などを含んでいる。

塩形成に関与しうるアミノ基の数に応じて、本発明の塩は過−Ｎ−塩でありうることは当業者には明かであろう。

本発明化合物は図式１に示すように製造しうる。

図式１に示すように、適当な４−クロマノン誘導体から出発し、シアソ化トリメチルシリルで処理した後、ｐ　−Ｔ　ｓ　ＯＨで脱水すると所望のクロメン誘導体２が得られる。ラネーニッケル（ＲａＮ　ｉ　）または水素化硼素ナトリウム、次にジボランでアミノメチル誘導体を還元すると３が得られる。適切なカルボン酸マたはそのエステル、活性化エステルもしくは酸ハライド誘導体を使用してＲ３を導入することができ、次に、得られたアミド結合を還元する。酸ハライド誘導体には酸塩化物を含んでいる。エステルにはメチルまたはエチルエステルを含んでいる。活性化エステル誘導体には、アミンと結合してアミド結合を形成するカルボン酸基を活性化するための慣用の次に示す活性化エステルを含むが、これらに限定されるものではない：ギ酸及び酢酸由来の無水物、アルコキシハライド例えばイソブチルオキシカルボニルクロリド等由来の無水物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド由来のエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド由来のエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール由来のエステル、４−ニトロフェノール由来のエステル、２．４．５−トリクロロフェノール由来のエステル等、特に、蟻酸エチルまて４とする０本明細書に定義のような適当なカルボンｉ１２またはそのエステル、活性化エステルもしくは酸ハライド誘導体を使用してアルキル基を含有するＲ４を導入することができ、次ぎに、得られたアミド結合を還元する。特に、ジシクロへキシルカルボジイミドにより適当な置換カルボン酸と４との結合を促進し、次ぎに、水素化アルミニウムリチウムまたはボラン−テトラヒドロフラン複合体で還元して所望の化合物５を得る。

図式　エの式　ＩＩピロリジン環を含有する本発明化合物は図式２に示すように製造しうる。

図式２に示すように、前記のクロメン誘導体２から出発し、水素化ホウ素ナトリウムで還元した後、エチレングリコールの還流下水酸化ナトリウムで得られた不飽和ニトリルを加水分解して所望のカルボン酸６を得る０本明細書に定義したようなカルボン酸またはその酸ハライド、エステルもしくは活性化エステル誘導体との反応を介してピロリジン置換基を導入しうる。

特に、ジシクロへキシルカルボジイミドで結合を促進し、次ぎに、水素化アルミニウムリチウムまたはボラン−テトラヒドロフラン複合体で得られたアミドを還元すると所望の化合物７が得られる。

前述のこ゛とは次の実施例によりさらに理解されよう二ｘ１１０゜７−メドキシー４−シアノクロム−３−エンシアン化トリメチルシリル（Ｔ　Ｍ　Ｓ　ＣＮ　）　　（７ｍｌ　）　、ＣＨ３ＣＮ（１０ａ＋Ｉ）及び触媒量のＺｎＩ２に７−メドキシー４−クロマノン（７ｇ）を加え、２時間還流した０反応混合物を冷却し蒸発乾固した後、ＨｃＩ（ｇ）で飽和したイソプロピルアルコール（１００ｃｏｌ　）を加え、この溶液を２時間還流した６反応混合物を冷却し、蒸発乾固させて、ＮａＣｌ飽和水溶液を加えた０次ぎに、これをＣＨ２ＣＩ　２で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）　、濾過し、蒸発させると生成物７．１ｇが得られな、　Ｉ　Ｒ（Ｃ１（ＣＩ　　）　：　２２１８３ −１゜ｍｌ４−（アミノメチル）−７−メドキシクロマン実施例１の生成物を、４気圧の圧力下、ＨｅＯＨ及びＮＨ３中、Ｒａ　Ｎ　ｊで水素添加すると、所望の生成物が得られた。（Ｍ＋Ｈ）”　　１９４゜１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　２．Ｑ（ｉ、ＩＨ）；　２．５（ａ、２ｔ（）；２．９５（ｍ。

２Ｍ）；　３．８（ｓ、２Ｈ）；　４．２（＋ｅ、２）１）；　６．４−７．４（ｍ、３Ｎ）。

Ｋ東医ユ゛４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）−７−メドキシク実施例２の生成物（５ｇ）を蟻酸エチル（１０ｍｌ＞及びトルエン（１００ａ＋Ｉ　）に加え、２時間生還流した。溶液を蒸発乾固させてから、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）及びＢＨ３ＴＨＦ　（ＩＭ　　ＴＨＦ溶液２５．９ｍ１）を加え、１時間半加熱した０反応混合物を冷却し、６Ｎ塩酸（２０１１１ｆ　）を注意深く加えてから１時間加熱した。ＴＨＦを、蒸発させ、ＫＯＨ水溶液で反応混合物を塩基性とした０反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を分離して、乾燥させ（Ｍ（ＩｓＯ４＞　、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、（ＥｔＯＡｃ：Ｈ２Ｏ：ＨＣＯ２Ｈ）（１６：２：２）で溶出すると、生成物（１，４ｇ）が得られた。質量分析：　（Ｍ＋Ｈ）“２０８、　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：２．０（ｎ、２Ｍ）；’２．４９（ｓ、３Ｈ）；２．８（ｍ、２ｔｔ）；　３．７５（ｓ、３）１）；　４．２（ｍ、１）１）；　６．３８ −７．２５［ｉ、３Ｍ）。

Ｋ圧■１４−　（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（ｍ−クロロフェニル）エチル））−７−メドキシクロマン塩酸塩実施例３゛の生成物（１，４ｇ）に、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１，３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物（１，６２ｇ）　、ｍ−クロロフェニル酢酸（１゜０２ｇ）及び無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）を加えた０反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過して蒸発乾固させると所望のアミドが得られた。アミドをＢＨ３ＴＨＦ　（ＩＭ　　ＴＨＦ溶液）で還元した後、ＨＣＩメタノール溶液で処理すると、所望の生成物（融点１８５〜８６℃＞１．５ｇが得られた。質量分析：　（Ｍ＋Ｈ）”　　３４６．Ｃ２ｏＨ２４ＣＩＮＯ４についての計算値：　Ｃ６２，８３、Ｈ６，３３゜Ｎ３．６６、測定値：Ｃ６２，６５，Ｈ６，６０，Ｎ３．６４．’ＨＮＭＲ（ＤＭ　５ｏ−ｄ６）　　：　２．０−２．４（ｉ、２Ｈ）；　２．９（＋ｔ、２Ｈ）；　３．１−３．５（ｍ、４Ｈ）；　３．７（ｓ、３Ｈ）；　４．１５（Ｉｌ、１Ｈ）；　６．３−７．５ｉｎ、７Ｈ）　。

衷ｌ自」旦４−　（（Ｎ−エチルアミノ）メチル）−７−メドキシクに実施例２の生成物を反応させると所望の生成物が得られた。

（Ｍ＋Ｈ）”　　２２２．’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　）　：１．１５（ｔ、３Ｈ）；２．０５（ｉ、２Ｈ）；　２．６−２．８（１，４Ｈ）；　３．７５（ｓ、３Ｈ）；　４．２［ｒＡ、１Ｈ）；　６．３−７゜１！１．３Ｈ）　、’ に隻Ｍ互４−＜（Ｎ−エチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（ｍ−クロロフェニル）エチル））−７−メドキシクロマン塩酸塩実施例５の生成物を実施例４と同様に反応させると所望生成物（融点１４８〜１４９℃）が得られた。質量分析：　（Ｍ＋Ｈ）”３６０、ＣＨＣＩ　　Ｎｏ　　−にＨ２０についての分析ｆＭ：ｃ６２．２２　；　Ｈ６，９６、Ｎ　３．４６　、測定値：　Ｃ６１，８７，Ｈ６，６８；　Ｎ３．３８゜’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　；１．３（＠、３Ｈ）；　２．２（ｉ、２Ｈ）；　３．０−３．６（ｉ、６Ｈ）；　３．７（ｓ、３Ｈ）；　４．２（ｍ、ＩＨ）；　６．３−７．５ｉｎ、７Ｈ）。

因」１１ヱ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−チェニル）エチル））− ７−メドキシクロマン塩酸塩実施例４に記載の手順を使用し、ｍ−クロロフェニル酢酸を２−チオフェン酢酸に置き換えて、実施例３の生成物を使用すると所望生成物（融点２２３〜２２４℃）が得られた。Ｃｌ８Ｈ２４ＣＩＮ０２Ｓについての分析値：　Ｃ６１，０９，Ｈ６，８４，Ｎ３．９６．測定値：　Ｃ６１，１７，Ｈ６，８２；　Ｎ３．９３゜艮曳■溢４−’（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−フリル）エチル））− ７−メドキシクロマン塩酸塩実施例３の生成物及び実施例４の手順を使用し、但し、ｍ　−クロロフェニル酢酸を２−フリル酢酸に、ＢＨ３ＴＨＦ還元を水素化アルミニウムリチウム還元に代えると所望生成物が得られた。

Ｋ旌且ニア、８−ジメトキシ−４−シアノチオクロム−３−エン実施例１の手順を使用し、７−メドキシー４−クロマノンを７．８−ジメトキシ−４−チオクロマノンに代えると所望生成物（融点１３４〜３５℃）が得られた。質量分析：　（Ｍ＋Ｈ）”　　２３３、　Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩ３）　：　２２１５ｃｓ　　（ＣＮ　）　。

１１匹１ニア、８−ジメトキシ−４−シアノチオクロマノン実施例９の生成物（８ｇ）をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ　）に溶解し、ＮａＢＨ４（６，４８ｇ）を加えた０反応混合物を１時間還流し、冷却し、蒸発乾固させた。１０％ＭＣＩ水溶液を加えてから、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、脱水（ＮａＳＯ４）濾過し、蒸発させると、所望生成物（融点１１６〜１１８℃）５゜２５ｇが得゛られた。質量分析：　（Ｍ＋Ｈ）”　　２３５．ＩＲ（ＣＨＷユ」２４−（アミノメチル）−７，８−ジメトキシチオクロマン塩酸塩実施例１０の生成物（２，３５ｇ）を無水ＴＨＦ　（５０ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ中のＩ　Ｍ　　Ｂ　Ｈ３ＴＨＦ　（５６ｍｌ　＞を加えて３時間還流した０反応混合物を冷却し、ＭＣＩメタノール溶液を注意深く加えた。溶媒を除去し、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２０から再結晶させると白色の固体（融点２５４〜５５℃）１．９ｇが得られた。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）”２３９．　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８［ｎ、２Ｈ）；　２．４（ｅ、２＋１）；　２．８−３．１（＋ｅ、５Ｈ）；　３．２（Ｉｌ、２Ｈ）；　３．６５−３．８（ｄ、６Ｈ）；　６．８− ７．０（Ｑ、２１１）　。

Ｋ旌且１ユ４−（Ｎ−メチルアミノ）メチル−７，８−ジメトキシチオクロマン塩酸塩実施例３の手順と実施例１１の°生成物を使用して、所望生成物（ｉｄ点１７６〜７７℃）を得た。質量分析：　（Ｍ＋Ｈ）”　　２５３゜１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）：　１．８（履、２Ｈ）；　２．４（１，２Ｈ）；　２．８−３．２ｉｎ、５Ｈ）；　３．３１ｓ、２Ｈ）；　３．６−３．８（ｄ、６Ｍ）；　６．８−７．０（Ｑ、２Ｈ）。

因［４−（（Ｎ−メチルアミン）メチル−Ｎ−（２−（２−チェニル）エチル））− ７，８−ジメトキシチオクロマン塩酸塩２−チオフェン酢酸（１２，４ｇ）及びＮａＢＨ４（１，４ｇ＞をトルエン＜５０ｍ１）に加え、室温で２時間撹拌した。実施例１２の生成物（遊離塩基＞（１，６ｇ）を加え、反応混合物を２時間還流して冷却した。１０％ＮａＯＨ水溶液を含有するトルエンを加え、層を分離した。有機層を脱水し、蒸発乾固させた。

残渣をＥｔＯＨに溶解し、ＭＣＩエーテル溶液を加えた。固体を濾過し、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２０から再結晶させると、所望生成物（融点２２６〜２７℃）１．４６ｇが得られた。質量分析＝（Ｍ十Ｈ）”３６３　　ＣＨＣｌＮ０２Ｓ２についての分析値：　Ｃ５７，０５、Ｈ・　　　１９　２６６．５５　、、Ｎ　３．５　、測定値：Ｃ５６，４３：Ｈ６，２４；Ｎ３．０６．　　’ＨＮＭＲ（ｐＭ　５ｏ−６６）　：　１．８（ｉ、２Ｈ）；　２．５５（ｉ、２Ｈ）；　２．９（ｉ、４Ｈ）；３．１（＋ｅ、２Ｈ）；　３．４ｆｍ、５Ｈ）；　３．６５−３．８（ｄ、６Ｈ）；　６．８Ｂ−７，４［ｉ、４Ｈ）。

及九皿ユＡ７−メドキシー４−シアノチオクロメン７−メドキシー４−クロマノンを７−メドキシー４−チオクロマノンに代えて、実施例１の手順を使用すると所望生成物が得られた。　Ｍ”　　２０３．　　Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＬ３　）　　：　２０２２Ｏ２０’　（ＣＮ　）　−に１区上二４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−チェニル）エチル））− ７−メドキシチオクロマン塩酸塩実施例１４の生成物を使用し、実施例１０〜１３に記載の手順に従い、所望化合物（融点２１７〜１８℃）を得た。Ｃ１ｓＨ２４ＣｌＮ０８２についての分析値：　Ｃ５８，４４，Ｈ６，５４，Ｎ３．７９；測定１ｉｉ：Ｃ５ｇ、６２；Ｈ６，７５；Ｎ３．６４．　　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ６）：　１．８５（Ｉｌ、ＩＨ）；　２．６５（ｉ、２Ｈ）；　２．９（ｉ、２Ｈ）；　３．３５（ｉ、６Ｍ）；　３．３５（ｓ。

３Ｈ）；　　３．７（ｓ、３Ｈ）；　　６．６−７．４（ｍ、６Ｈ）　　。

衷１」１Ｌ旦実施例１４の生成物を使用し、実施例１０〜１３に記載の手順に従い、但し、２ −チオフェン酢酸を所望の容易に入手し得るカルずン酸に置き換えることにより、次の化合物を製造した：１６ａ）４−［（Ｎ−メチルアミン）メチル−Ｎ−（２−（フェニル）エチル）］−］７−メドキシチオクロマン塩酸塩１６ｂ４−［（Ｎ−メチルアミン）メチル−Ｎ−（２−（ｍ−フルオロブエニル）エチル）］ −］７−メドキシチオクロマン塩酸塩６ｃ）４−［（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−＜２−（ｍ−クロロフェニル）エチル）］−］７−メドキシチオクロマン塩酸塩寒ｍヱ７−メトキシー８−メチル−４−シアノクロム−３−エフ−メトキシ−４−クロマノンを７−メドキシー８−メチル−４−クロマノンに置き換えて、実施例１の手順を使用すると所”ｌ生成物カｌ？ｊうり、り、　Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩ　　）　：　２２４０（ｍｌ−’　（ＣＮ　）　。

に腹叢１１４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（ｍ−クロロフェニル）エチル））−７−メドキシー８−メチルクロマン塩酸塩実施例１７の生成物を使用し、実施例２〜４に記載の手順に従うと所望化合物が得られた。

Ｋ曳皿１ニツークロロ−４−シアノクロム−３−エン７−メドキシー４−クロマノンを７− クロロ−４−クロマノンに置き換えて、実施例１の手順を使用すると所望生成物が得られた。

スｍ旦４−（アミノメチル）−７−クロロ−クロマン塩酸塩実施例１９の生成物を使用し、実施例１ｏ及び１１に記載の手順に従うと所望化合物が得られた。

ｍ上４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）−７−クロロクロマン塩酸塩実施例３の手順と実施例２ｏの生成物を使用すると所望化合物が得られた。

割隨且ｌス４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）（２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル））−７−クロロクロマン塩酸塩ｍ−２０ロフエニル酢酸をｍ−メトキシフェニル酢酸に置き換えて、実施例２１の生成物と実施例４の手順を使用すると、所望化合物が得られた。

Ｋ１丘ｌユ４−゛（アミノメチル）−７，８−ジメトキシクロマン塩酸塩７−メドキシー４−クロマノンを７．８−ジメトキシ−４−クロマノンに置き換えて、実施例１〜３に記載の手順を使用すると所望生成物が得られた。

Ｋ１皿ｌ」４−＜（Ｎ−メチルアミノ）メチル）−７，８−ジメトキシクロマン塩酸塩実施例２３の生成物と実施例３の手順を使用して所望の生成物を得た。

実施例２５４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（ｍ−フルオロフェニル）エチル））−７，８−ジメトキシクロマン塩酸塩実施例２４の生成物と実施例４に記載の手順とを使用して、但し、ｍ−クロロフェニル酢酸をｍ−フルオロフェニル酢酸に代えると、所望化合物（融点１９５〜９７℃）が得られた。Ｃ２１Ｈ２７ＣＩＦＮＯ３についての分析値：　Ｃ６３，７１；　Ｈ６，８７，Ｎ３．５４；測定値：　Ｃ６３，９５，Ｈ６，９５，−Ｎ３．５９゜実施例２６４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル’）−Ｎ−（２−（２−チェニル）エチル））−７，８−ジメトキシクロマン塩酸塩実施例２４の生成物と実施例４に記載の手順とを使用して、但し、ｍ−クロロフェニル酢酸を２−チオフェン酢酸に代えると、所望化合物（融点２３２〜３４℃）が得られた。Ｃｔ９Ｈ２６ＣＩＮｏ３Ｓについての分析値：　Ｃ５９，４４，Ｈ６，Ｈ；　Ｎ３．６５；測定値：Ｃ５９，４１，Ｈ６，７６；　Ｎ３．６４゜実施例２７４−（（Ｎ−エチルアミノ）メチル）−７−メドキシー８−メチルクロマン実施例１〜３及び５に記載の手順を使用し、７−メドキシー４−クロマノンを７ −メドキシー８−メチル−４−クロマノンに代えると所望生成物が得られた。（Ｍ＋Ｈ）　　　３４６゜ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　：　１．１５（Ｌ３Ｈ）；　２．０（ｍ、２Ｈ）；　２．Ｉ［，３Ｈ）；　２゜８（ｍ、　６Ｈ）；、　３．８１＋、　３Ｂ）　；　４．２（ｍ、　１Ｂ）；　６．４５−７．０（１１，２Ｈ）。

実施例２８４−１（Ｎ−エチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−チェニル）エチル））− ７−メドキシー８−メチルクロマン塩酸塩ｍ−クロロフェニル酢酸を２−チオフェン酢酸に代えて、実施例２７の生成物を実施例４に記載のように反応させると、所望生成物（融点１７５〜７６℃）が得られた。Ｃ２０Ｈ２８ＣＩＮ　Ｏ２Ｓニツイテ（Ｄ分析値：　Ｃ６２，８９；　Ｈ？、３９；　Ｎ３゜６７；測定値：Ｃ６２，６Ｑ、　Ｈ７，４１；　Ｎ３．６３゜’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’　）　　：１．１５（ｉ、３Ｈ）；　　１．９５（ｓ、３Ｈ）；　　２．１（ｅ、２８）；　　２．３（ｍ、２Ｈ）；　　３．４（ｍ、８Ｈ）；　　３．７５　ｉ、　３Ｂ）　；　　４．２　（ｉ、　ＩＨ）　；　　６．５−７．５　（ｍ、　５［１）　　。

実施例２９４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）−２−フェニル−７−メチルクロマン塩酸塩７−メドキシー４−クロマノンを７−メドキシー２−フェニル−４−クロマノンに代えて、実施例１．１０及び１１に記載の手順を使用すると、所望生成物が得られた。（Ｍ＋Ｈ）　”　２８４、融点２０７〜０８℃。Ｃ１ｓＨ２２ＣＩＮ　Ｏ２についての分析値：Ｃ６７，６０，Ｈ６，９３；　Ｎ４．３８；測定値：　Ｃ６７，４６，Ｈ６，Ｈ３，Ｎ４．３３゜’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：　１．９（ｍ、３Ｈ）；　２．６（ｍ、２Ｈ）；　３．３５（ｓ、　３Ｈ１：　　３．７　（＋、　３Ｈ）　：　　５．１　（Ｑ、　１Ｂ）　；　　６．４−７．６　（ｉ、　８Ｈ）　　。

実施例３０４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−チェニル）エチル））− ７−メドキシー２−フェニルクロマン塩酸塩ｍ−クロロフェニル酢酸を２−チオフェン酢酸に代えて、実施例２９の生成物を実施例４に記載のように反応させ、非結晶性固体として所望化合物を得た。質量分析：　　（Ｍ＋Ｈ）　”　　３９４゜Ｃ２４Ｈ２８ＣＩＮＯ２Ｓ−スＨ２ｏについての分析値：　Ｃ６５，６６；Ｈ６，６６；Ｎ３．１９；測定値：　Ｃ６５，２７，Ｈ６，５１，Ｎ３．００゜実施例３１４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）−７−メドキシー２−メチルクロマン７−メドキシー４−クロマノンを７−メドキシー２−メチル−４−クロマノンに代えて、実施例１〜３に記載の手順を使用すると、所望化合物が得られた。（Ｍ＋Ｈ）　＋２２０゜実施例３２４、−　（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−チェニル）エチル））−７−メドキシー２−メチルクロマン塩゛酸塩ｍ−クロロフェニル酢酸を２−チオフェン酢酸に代えて、実施例３１の生成物を実施例４に記載のように反応させると、所望化合物が得られた。

実施例３３４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル））−７−メドキシー２−メチルクロマン塩酸塩ｍ−クロロフェニル酢酸をｍ−メトキシフェニル酢酸に置き換えて、実施例３１の生成物を実施例４に記載のように反応させると所望生成物が得られた。

実施例３４４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（ｍ−フルオロフェニル）エチル））−７，８−ジヒドロキシクロマン臭化水素酸塩実施例２５の生成物を、−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中ノＢ　Ｂ　ｒ　３で処理した。反応混合物を０℃に温め、窒素下で３時間撹拌した。反応、混合物を一７８ ℃に冷却した後、ＭｅＯＨで注意深く停止した。反応混合物を蒸発乾固させ、エーテルで粉砕し、濾過すると所望生成物が得られた。

実施例３５４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（ｍ−クロロフェニル）エチル））−７−メドキシー２−フェニルクロマン塩酸塩実施例２９の生成物を実施例４に記載のように反応させると所望生成物が得られた。

実施例３６４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（ｍ−クロロフェニル）エチル））−７−ヒドロキシ−２−フェニルクロマン臭化水素酸塩実施例３５の生成物を実施例３４に記載のように反応させると所望生成物が得られた。

実施例３７７．８−メチレンジオキシ−４−クロマノンＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２．３− メチレンジオキシフェノール（２７ｇ）とＮ−メチルモルホリン（１９，６ｇ）の溶液に、冷却しながら３０分間かけてプロピオン酸ベンジル（３８ｇ）を加えた。添加終了後反応混合物を室温で１時間半撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥ１２０　（５００ｍｌ　）　ニ取り、１０％ＨＣ１（２ｘｌＯＯｍｌ）で洗浄し、ｉｔｇｓｏ４で脱水し、濾過濃縮した。

この物質を４気圧でメタノール中の１０％Ｐｄ／　Ｃにより水素添加した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた飽和酸をメタンスルホン酸（３５０ｍｌ）に溶解し、２４時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、ＣＨ２ＣＩ２で抽出した。有機層を飽和Ｍｉ２ＣＯ３で洗浄し、ＪＳＯ４上で脱水し、濾過濃縮すると、所望物質が得られた。

４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−チェニル）エチル））− ７，８−メチレンジオキシクロマン塩酸塩７−メドキシー４−クロマノンを実施例３７の生成物に、ｍ−クロロフェニル酢酸をチオフェン酢酸に置き換えて、実施例１〜４の手順を使用すると所望生成物が得られた。

実施例３９４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−フェネチル））−７，８−メチレンジオキシクロマン塩酸塩チオフェン酢酸をフェニル酢酸に置き換えて、実施例３８に概説した手順を使用すると所望生成物が得られた。

実施例４０４−（（Ｎ−エチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−チェニル）エチル））− ７，８−メチレンジオキシクロマン塩酸塩７−メドキシー４−クロマノンを実施例３７の生成物に、ｍ−クロロフェニル酢酸をチオフェン酢酸に置き換えて、実施例１．２．５及び４の手順を使用すると、所望生成物が得られた。

４−（（Ｎ−エチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−フェネチル））−７，８−メチレンジオキシクロマン塩酸塩７−メドキシー４−クロマノンを実施例３７の生成物に、ｍ−クロロフェニル酢酸をフェニル酢酸に置き換えて、実施例１．２．５及び４の手順を使用すると、所望生成物が得られた。

実施例４２７．８−エチレンジオキシ−４−クロマノン２．３−メチレンジオキシフェノールを２，３−エチレンジオキシフェノールに置き換えて、実施例７に概説した手順を使用すると所望生成物が得られた。

実施例４３４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−チェニル）エチル））− ７，８−エチレンジオキシクロマン塩酸塩７−メドキシー４−クロマノンを実施例４２の生成物に、ｍ−クロロフェニル酢酸をチオフェン酢酸に置き換えて、実施例１〜４の手順を使用すると、所望生成物が得られた。

実施例４４４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−フェネチル））−７，８−エチレンジオキシクロマン塩酸塩７−メドキシー４−クロマノンを実施例４２の生成物に、ｍ−クロロフェニル酢酸をフェニル酢酸に置き換えて、実施例１〜４の手順を使用すると、所望生成物が得られた。

実施例４５４−（（Ｎ−エチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−チェニル）エチル））− ７，８−エチレンジオキシクロマン塩酸塩一クロロフェニル酢酸をチオフェン酢酸に置き換えて、実施例１．２．５及び４の手順を使用すると、所望生成物が得られた。

実施例４６４−（（Ｎ−エチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−フェネチル））−７，８−エチレンジオキシクロマン塩酸塩７−メドキシー４−クロマノンを実施例４２の生成物に、ｍ−クロロフェニル酢酸をフェニル酢酸に置き換えて、実施例１．２．５及び４０手順を使用すると、所望生成物が得られた。

実施例４７４−カルボキシ−７，８−メチレンジオキシクロマン７−メドキシー４−クロマノンを実施例３７の生成物に置き換えて、実施例１の手順を使用すると不飽和ニトリルが得られた。エタノール（８０ｍｌ）中のこのニトリル（５，０ｇ）の溶液に水素化硼素ナトリウム（１，４４ｇ）を少量ずつ加えた。

添加終了後、反応混合物を加熱還流した。１２時間後に、反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をＩＮ塩酸及びＣＨ２Ｃｌ２に取り、層を分離した。有機層を水、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過濃縮した。得られた物質をエチレングリコール（４２ｍｌ）に溶解し、４５％ＫＯＨ（３０ｍｌ）で処理し、加熱還流した。３時間後に、反応混合物を水浴で冷却し、氷／水で希釈し、濃ＨＣＩで酸性化した。生成物を酢酸エチル（３ｘ　７５ｍ１）で抽出し、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過濃縮すると所望生成物が得られた。

実施例４８７．８−メチレンジオキシ−４−（３−（２−チェニル）ピロリジノ−１−メチル）クロマン塩酸塩ｍ−クロロフェニル酢酸を実施例４７の生成物に、実施例３の生成物を３−（２−チェニル）ピロリジンに置き換えて実施例４の手順を使用すると所望生成物が得られた。

実施例４９７．８−メチレンジオキシ−４−（３−フェニルピロリジノ−１−メチル）クロマン塩酸塩ｍ−クロロフェニル酢酸を実施例４７の生成物に、実施例３の生成物を３−フェニルピロリジンに置き換えて実施例４の手順を使用すると所望生成物が得られた。

実施例５０４−カルボキシ−７，８−エチレンジオキシクロマン実施例３７の生成物を実施例４２の生成物に置き換えて実施例４７の手順を使用すると所望の生成物が得られた。

実施例５１７．８−エチレンジオキシ−４−（３−（２−チェニル）ピロリジノ−１−メチル）クロマン塩酸塩ｍ−クロロフェニル酢酸を実施例４９の生成物に、実施例３の生成物を３−（２−チェニル）ピロリジンに置き換えて実施例４の手順を使用すると所望生成物が得られた。

実施例５２７．８−エチレンジオキシ−４−（３−フェニルピロリジノ−１−メチル）クロマン塩酸塩ｍ−クロロフェニル酢酸を実施例４９の生成物に、実施例３の生成物を３−フェニルピロリジンに置き換えて実施例４の手順を使用すると所望生成物が得られた。

既知（ＤｅＢｃ＋＋＋ｇｒｄｉｓ　ら、Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　　２Ｂ、　　Ｈ９８（１９８５））の放射性リガンド結合手法を使用して、各化合物のα− アドレナリン受容体サブタイプ選択性を評価した。α−１−受容体親和性はラット肝ホモジェネートと放射性リガンドＣ３Ｈ］　−プラゾシンを使用して評価した；一方、α−２−受容体については、ラットの大脳皮質と放射性リガンド［３Ｈ］−ラウォルシンを使用した。結合についての試験結果を代表的試料について第１表に示す。

第１表代表的化合物についてのα−１−及びα−２−アドレノセブターでの放射性リガンド結合データＫｉ（ｎＭ）　　　　　α−２遺択性実施例番号　　α−１α−２Ｋｉα−１／Ｋｉα−２２６　　　　１００００　　　　　５．８　　　　１７２４本発明化合物は温血動物に任意の有効な薬剤上許容できる形態、例えば、経口、非経口または注入しつる投与形態または口腔用もしくは鼻用スプレーとして投与することができる。好ましい非経口投与経路には、例えば、化合物の筋肉内、静脈内、腹腔内または皮下投与を包含している。

非経口注射用の本発明組成物は、活性化合物の他に、医薬上許容される滅菌水性または非水性の溶液、懸濁液またはエマルジョンを含有しうる。好適な非水性担体、希釈剤、溶媒またはベヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油例えばオリーブ油及び注射しうる有機エステル例えばオレイン酸エチルを含んでいる。このような組成物は保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような助剤も含有しうる。

例えば、細菌保留フィルターを通して濾過し、または、組成物に滅菌剤を含有させることにより滅菌しうる。また、使用直前に滅菌水または他の滅菌した注射しうる媒質に溶解しうる滅菌した固体組成物として製造することもできる。

経口投与用の固体の投与形態には、カプセル、錠剤、火剤、粉末または顆粒を含んでいる。このような固体の投与形態では、活性化合物を少なくとも１つの不活性希釈剤例えば蔗糖、ラクトースまたは澱粉と混和しうる。このような投与形態は通常と同様に不活性希釈剤以外の物質、例えば、ステアリン酸ナトリウムのような潤滑剤を含むことができる。カプセル、錠剤及び火剤の場合には、投与形態は緩衝剤も含有しうる。腸溶コーティングを有する錠剤及び火剤を製造することもできる。

経口投与用の液体投与形態には、当業界で一般に使用されている水のような不活性希釈剤を含む医薬上許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含んでいる。

組成物は、このような希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤並びに甘味料、風味剤及び香料のような助剤も含むことができる。

本発明組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、特定の組成物及び投与法について所望の治療効果が得られるに有効な量の活性成分が得られるように変化させることができる。従って、投与量は所望の治療効果、投与経路、所望の治療期間及び他の要素に応じて選択される。一般に、欝病の哺乳類の患者には、１日に体重贈当り約０．５から約２００、より好ましくは約０．５から約１５０、最も好ましくは約１から約１２５■の活性成分を経口投与する。所望に応じて、−日量を数回に分け、例えば１日２〜４回に分けて投与することもできる。

ここまで述べてきたことは単に本発明を説明するものであり、本発明を開示化合物のみに限定することを意図するものではない。当業者に明かな変化及び変更は、添付の請求の範囲に規定した本発明の範囲及び性質の内に含まれる。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＯまたはＳであり；Ｒ１及びＲ２は水素、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、チオアルコキシ及び低級アルキルからなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ１とＲ２が一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ橋を形成することができ；Ｒ３は低級アルキルであり；Ｒ４は ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ６は水素、メトキシまたはハロであり、そしてｍは０または１である）から選択され；Ｒ５は水素、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ及びチオアルコキシから独立して選択された１、２または３個の置換基で置換された置換フェニルであり；そしてＲ８は水素であるか、またはＲ３とＲ８が一緒になってピロリジン環を形成する〕で表される化合物及びその医薬上許容される塩。２）Ｒ１が水素またはメトキシでありかつＲ２がメトキシであるか、またはＲ１とＲ２とが一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ橋を形成し；Ｒ３がメチルまたはエチルであり；そしてＲ４がフリル、チエニルまたは▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ６はハロである）であるか；または、Ｒ３とＲ８が一緒になってピロリジン環を形成しかつＲ４がフリル、チエニル、フェニルまたは置換フェニルである請求項１の化合物。３）４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル））−７，８−ジメトキシクロマン；７，８−ジメトキシクロマン；７，８−メチレンジオキシ−４−（３−（２−チエニル）ピロリジノ−１−メチル）−クロマン；７，８−メチレンジオキシ−４−（３−フェニルピロリジノ−１−メチル）−クロマン；７，８−エチレンジオキシ−４−（３−（２−チエニル）ピロリジノ−１−メチル）−クロマン；及び７，８−エチレンジオキシ−４−（３−フェニルピロリジノ−１−メチル）−クロマンからなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。４）医薬上許容される担体と治療上有効量の請求項１の化合物とからなるα−２ −アドレナリン受容体を選択的に阻害する医薬組成物。５）医薬上許容される担体と治療上有効量の請求項１の化合物とからなる欝病治療用医薬組成物。６）式：▲数式、化学式、表等があります▼の化合物をアルキル化することからなる、式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＯまたはＳであり；Ｒ１及びＲ２は水素、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、チオアルコキシ及び低級アルキルからなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ１とＲ２が一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ橋を形成することができ；Ｒ３は低級アルキルであり；Ｒ５は水素、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ及びチオアルコキシから独立して選択された１、２または３個の置換基で置換された置換フェニルであり；そしてＲ９は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ４｛ここで、Ｒ４は▲数式、化学式、表等があります▼ 及び▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ６は水素、メトキシまたはハロであり、ｍは０または１である）から選択される｝である］の化合物または医薬上許容されるその塩の製法。７）Ｒ３を導入するアルキル化法が、Ｒ１０ＣＯＯＨまたはその酸ハライド、エステルもしくは活性化エステル誘導体（ここで、Ｒ１０は水素、メチルまたはエチルである）と反応させた後、得られたアミドを還元することからなり；Ｒ９を導入するアルキル化法が、Ｒ１１ＣＯＯＨまたはその酸ハライド、エステルもしくは活性化エステル誘導体｛ここで、Ｒ１１は▲数式、化学式、表等があります ▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ６は水素、メトキシ、チオメトキシ及びハロから選択され、ｍは０または１である）である｝と反応させた後、得られたアミドを還元することからなる請求項６の方法。８）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸはＯまたはＳであり；Ｒ１及びＲ２は水素、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、チオアルコキシ及び低級アルキルからなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ１とＲ２が一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ橋を形成することができ；Ｒ５は水素、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ及びチオアルコキシから独立して選択された１、２または３個の置換基で置換された置換フェニルである］の化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここで、Ｒ４は ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ６は水素、メトキシまたはハロであり、ｍは０または１である）から選択される］の化合物と反応させることからなる、式：▲ 数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＯまたはＳであり；Ｒ１及びＲ２は水素、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、チオアルコキシ及び低級アルキルからなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ１とＲ２が一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ橋を形成することができ；Ｒ４は ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ６は水素、メトキシまたはハロであり、ｍは０または１である）から選択され；そしてＲ５は水素、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ及びチオアルコキシから独立して選択された１、２または３個の置換基で置換された置換フェニルである］の化合物またはその医薬上許容される塩の製法。