KR20050061504A

KR20050061504A - 무스카린 수용체 길항제인 치환된 4-아미노-1-(피리딜메틸)피페리딘

Info

Publication number: KR20050061504A
Application number: KR1020057005627A
Authority: KR
Inventors: 마사이 마맨; 리차드 윌슨; 옌 천; 사라 던햄; 애덤 휴즈; 크레이그 허스펠드; 위-화 지; 리 리; 트레버 미쉬키; 이오안나 스터지아드스
Original assignee: 세라밴스 인코포레이티드
Priority date: 2002-10-30
Filing date: 2003-10-29
Publication date: 2005-06-22
Also published as: JP4448492B2; US7285564B2; US20040122014A1; BR0315778A; ECSP055762A; TW200418833A; NO20052521L; PL376716A1; US20080091034A1; ES2287543T3; EP1556372B1; PE20040606A1; IS7780A; TW200800953A; WO2004041806A2; DE60314170D1; JP2010059214A; ATE363482T1; US8030502B2; RU2005116239A

Abstract

본 발명은 무스카린 수용체 길항제로서 유용한, 화학식 I의 4-아미노-1-(피리딜메틸) 피페리딘 및 관련 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염을 제공한다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물; 그러한 화합물을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체; 그리고 그러한 화합물들을 이용하여 과활성 방광, 과민성대장증후군, 및 만성폐색성폐질환과 같은 무스카린 수용체에 의해 매개되는 의학적 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

무스카린 수용체 길항제인 치환된 4-아미노-1-(피리딜메틸) 피페리딘{Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl)piperidine as muscarinic receptor antagonists}

본 발명은 치환된 무스카린 수용체 길항제로서 유용한, 치환된 4-아미노-1-(피리딜메틸)-피페리딘 및 관련 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 그러한 화합물을 무스카린 수용체에 의해 매개되는 의학적 상태를 치료하기 위해 사용하는 방법; 및 그러한 화합물을 제조하기 위한 방법과 그 제조 중간체에 관한 것이다.

무스카린 수용체 패밀리는 5 개의 공지된 수용체 서브타입, 즉 M₁, M₂, M₃, M₄, 및 M₅ 수용체를 포함하며, 각각의 수용체 서브타입은 분포 및 기능에 있어서 차이가 있다. 예를 들어, 평활근 조직은 전형적으로 M₂ 및 M₃ 수용체 서브타입 모두를 발현하고, 이러한 수용체들은 이러한 조직의 수축을 매개하는 역할을 한다.

그 결과, 무스카린 수용체 길항제로서 작용하는 화합물은, 과활동성 방광(OAB), 과민성 대장증후군(IBS), 및 만성폐색성폐질환(COPD)과 같은 부적절한 평활근의 작용과 관련이 있는 다양한 의학적 상태를 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있다. 이러한 평활근 기능 장애는 사회에 매우 만연되어 있어, 막대한 경제적 손실을 일으킨다. 예를 들어, 미국에서만 3,000 만 사람들, 주로 여성 및 노인들이 과활동성 방광을 앓고 있으며, 이러한 질병을 치료하는데 연간 약 100 억불이 지출되는 것으로 평가되고 있다. 보다 중요한 것은 이러한 질병을 앓고 있는 환자의 삶의 질 및 자신감이 종종 심각하게 위협받는다는 것이다.

최근까지, 무스카린 수용체로서 작용하는 대부분의 화합물은 다양한 무스카린 수용체 서브타입에 대해 상대적으로 비선택적이었다. 그 결과, 그러한 화합물은 구갈, 변비, 흐려보임, 또는 인지상 부작용(cognitive side effect)과 같은 종종 불쾌한 부작용을 일으킨다. 이러한 부작용 중 가장 빈번한 것은 침샘의 M₃ 수용체의 억제로 인한 구갈이다. 이러한 구갈 부작용은 종종 매우 심각하여, 과활동성 방광을 치료받는 환자들의 80 내지 85%가 6 개월 이내에 약물복용을 중단하여 그 결과 질병이 치료되지 않는 것으로 평가되고 있다.

따라서, 새로운 무스카린 수용체 길항제가 필요하다. 특히, M₃ 수용체에 비해 M₂ 수용체를 선택적으로 억제하는 새로운 무스카린 수용체 길항제가 필요하다. 그러한 화합물은 주로 M₃ 수용체 서브타입에 의해 매개되는 구갈, 변비, 및 시야흐림 부작용을 줄이면서, 과활동성 방광과 같은 M₂ 및 M₃ 수용체 서브타입에 의해 매개되는 평활근 질환을 치료하는데 특히 효과적일 것으로 기대된다.

발명의 요약

본 발명은 무스카린 수용체 길항제로서 유용한 신규의 치환된 4-아미노-1-(피리딜메틸)피페리딘 및 관련 화합물을 제공한다. 다른 특성 중에서도, 본 발명의 화합물은 M₂ 수용체 활성의 강력한 억제제인 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물은 M₃ 수용체 서브타입에 비해 M₂ 수용체 서브타입에 대한 놀랍고도 예상치 못한 선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

따라서, 본 발명의 구성의 일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다:

상기 화학식 I에서,

W, X, Y, 및 Z는 CH, CR⁴, N, 및 N→O로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 단, W, X, Y, 및 Z 중 1 개 내지 2 개는 N 또는 N→O이고;

R¹은 화학식 a의 그룹이고:

상기 화학식 a에서의 -CH₂- 그룹 및 피페리딘 질소 원자 및 화학식 I 에서 W, X, Y, 및 Z를 함유하는 고리 사이의 -CH₂- 그룹 각각은 C_1-2 알킬 및 플루오로로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며;

R²는 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 시클로알킬, -CH₂-R⁵ 및 -(CH₂)_x-R⁶로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고,

각각의 R³는 수소, C_1-6알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 시클로알킬, -CH₂-R⁷, 및 -(CH₂)_y-R⁸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R⁴는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 시클로알킬, -OR³ 및 할로로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나; 두 개의 인접한 R⁴ 그룹은 결합하여 C_3-6 알킬렌, -O-(C_2-4알킬렌)-, -O-(C_1-4 알킬렌)-O-, -(O)C-CH=CH-, 또는 -CH=CH-C(O)- 를 형성하거나; Z가 CR⁴일 경우, -OR³ 및 R⁴ 는 결합하여 -O-(C_2-5알킬렌)- 또는 -O-(C_1-5알킬렌)-O-를 형성하고; 여기에서, 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R⁵ 및 R⁷ 은 C_3-5 시클로알킬, C_6-10 아릴, -C(O)(C_6-10 아릴), C_2-9 헤테로아릴, 및 -C(O)(C_2-9 헤테로아릴) 및 C_3-6 헤테로시클릭으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기에서, 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 R^k 로부터 독립적을 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴기는 선택적으로 페닐기로 더욱 치환되며, 여기에서 페닐기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R⁶ 및 R⁸은 -OH, -OR⁹, -SR⁹, -S(O)R⁹, -S(O)₂R⁹, -C(O)R⁹, C_3-5시클로알킬, C_6-10아릴, C_2-9 헤테로아릴, 및 C_3-6 헤테로시클릭으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기에서, 시클로알킬기는 선택적으로 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R⁹은 C_1-4 알킬, C_3-5 시클로알킬, C_6-10 아릴, 및 C_2-9 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 알킬 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; 아릴 및 헤테로아릴기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a 및 R^b는 C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_3-6 시클로알킬, 시아노, 할로, -OR^f, -SR^f-, -S(O)R^f, -S(O)₂R^f, 및 -NR^gR^h로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나; 두 개의 인접한 R^a 그룹들 또는 두 개의 인접한 R^b 그룹들은 결합하여 C_3-6 알킬렌, -(C_2-4 알킬렌)-O-, 또는 -O-(C_1-4알킬렌)-O-를 형성하고; 여기에서, 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^c 및 R^d는 C_1-4 알킬 및 플루오로로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^e는 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, C_2-9 헤테로아릴, C_3-6 헤테로시클릭, -CH₂-Rⁱ 및 -CH₂CH₂-R^j로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나; 두 개의 R^e 그룹들 모두는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 C_3-6 헤테로시클릭을 형성하고; 여기에서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^f는 수소, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4 알키닐, 및 C_3-6 시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^g및 R^h는 수소, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4 알키닐, 및 C_3-6 시클로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나; R^g및 R^h는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 C_3-6 헤테로시클릭을 형성하고; 여기에서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며 헤테로시클릭기는 C_1-4 알킬 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 Rⁱ는 C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, C_2-9 헤테로아릴, 및 C_3-6 헤테로시클릭으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기에서, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^j는 C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, C_2-9헤테로아릴, C_3-6 헤테로시클릭, -OH, -O(C_1-6 알킬), -O(C_3-6 시클로알킬), -O(C_6-10 아릴), -O(C_2-9 헤테로아릴), -S(C_1-6 알킬), -S(O)(C_1-6 알킬), -S(O)₂(C_1-6 알킬), -S(C_3-6 시클로알킬), -S(O)(C_3-6 시클로알킬), -S(O)₂(C_3-6 시클로알킬), -S(C_6-10 아릴), -S(O)(C_6-10 아릴), -S(O)₂(C_6-10 아릴), -S(C_2-9 헤테로아릴), -S(O)(C_2-9 헤테로아릴), 및 -S(O)₂(C_2-9 헤테로아릴)로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기에서, 각각의 알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^k는 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4 알키닐, 시아노, 할로, -OR^f, -SR^f-, -S(O)R^f, -S(O)₂R^f, 및 -NR^gR^h로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나; 두 개의 인접한 R^k 그룹들은 결합하여 C_3-6 알킬렌, -(C_2-4 알킬렌)-O-, 또는 -O-(C_1-4알킬렌)-O-를 형성하고; 여기에서, 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 및 알키닐기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

a 는 2 내지 7의 정수이고;

b 는 0 또는 1이고;

c 는 2 내지 7의 정수이되, a+b+c = 7, 8, 또는 9 이며;

m 은 0 내지 3의 정수이고;

n 은 0 내지 3의 정수이고;

p 는 1 또는 2이고;

q 는 0 내지 4의 정수이고;

r 은 0 내지 4의 정수이고;

x 는 2 내지 4의 정수이고;

y 는 2 내지 4의 정수이다.

본 발명의 구성의 또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체에 관한 것이다:

상기 화학식 Ⅱ에서,

R¹, R², R³ _, W, X, Y, 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 구성의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체에 관한 것이다:

상기 화학식 Ⅲ에서,

R¹, R², 및 R³는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는데 유용한 중간체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 구성의 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용한, 하기 화학식 Ⅳ의 화합물, 또는 그의 염 또는 입체이성질체 또는 보호된 유도체; 또는 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 염 또는 입체이성질체 또는 보호된 유도체; 또는 하기 화학식 Ⅵ의 화합물, 또는 그의 염 또는 입체이성질체 또는 보호된 유도체; 또는 하기 화학식 Ⅶ의 화합물, 또는 그의 염 또는 입체이성질체 또는 보호된 유도체를 제공한다:

상기 화학식 Ⅳ에서,

R^a, R^b, R^c, R^e, a, b, c, m, n, p 및 q 는 상기 정의된 바와 같다;

상기 화학식 V에서,

R^a, R^b, R^c, R^e, a, b, c, m, n, p 및 q 는 상기 정의된 바와 같고, G는 하기 치환기로 구성된 그룹에서 선택된다:

-CHO (화학식 Va);

-CH(OR^m), 여기에서 R^m 은 C_1-6 알킬이거나, 두 개의 R^m 그룹 모두는 결합하여 C_2-6 알킬렌을 형성시킨다(화학식 Vb);

-COOH(화학식 Vc);

-CH=CH₂(화학식 Vd); 및

-CH₂-L, 여기에서 L은 이탈기이다(화학식 Ve);

상기 화학식 Ⅵ에서,

R^a, R^b, R^c, R^e, m, n, p 및 q 는 상기 정의된 바와 같고;

d 는 2 내지 5의 정수이고;

b 는 0 또는 1 이고;

e 는 1 내지 4의 정수이고;

단, d + b + e + 3 = 7, 8, 또는 9이다;

상기 화학식 Ⅶ에서,

R², R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, a, b, c, m, n, p, q, 및 r 은 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 구성의 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 화합물인, 하기 화학식 Ⅷ의 화합물, 또는 그의 염 또는 입체이성질체 또는 보호된 유도체를 제공한다:

상기 화학식 Ⅷ에서,

R², R³, R^d, r, W, X, Y, 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 구성의 또 다른 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 용매화물, 또는 입체이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 무스카린 수용체 길항제이다. 따라서, 상기 방법의 일 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 및 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 용매화물, 또는 입체이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 치료학적으로 유효한 양만큼 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 무스카린 수용체 길항제의 치료에 의해 경감되는 의학적 상태를 갖는 포유류를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 또한, 연구 도구, 즉 생물학적 시스템 또는 샘플을 연구하기 위해 또는 새로운 무스카린 수용체 길항제를 발견하기 위해 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법의 일 측면에서, 본 발명은 무스카린 수용체를 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플을, 무스카린 수용체를 길항하는 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 용매화물, 또는 입체이성질체과 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 시스템 또는 샘플 중의 무스카린 수용체를 길항하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 방법의 일 측면에서, 본 발명은 화학식 Va의 화합물, 그의 염, 입체이성질체, 또는 보호된 유도체를 화학식 Ⅷ의 화합물, 그의 염, 또는 보호된 유도체 및 환원제와 반응시켜, 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물, 또는 입체이성질체를 생성시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물, 또는 입체이성질체를 제조하는 방법을 제공한다.

바람직한 구현예에서, 상기 제조방법은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 단계를 더욱 포함한다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 다른 제조방법 및 본 명세서에 기재된 임의의 제조방법에 의해 제조된 생성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 치료에 사용하기 위한 또는 의약으로 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물, 또는 입체이성질체에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물, 또는 입체이성질체를 의약의 제조에 사용하는 방법; 특히 과활성 방광과 같은 무스카린 수용체 길항제로 치료할 경우 경감되는 의학적 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하는 방법에 관한 것이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 새로운 치환된 4-아미노-1-(피리딜메틸)-피페리딘 및 관련 화합물에 관한 것으로서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다. 이러한 화합물들은 하나 이상의 키랄 센터를 함유할 수 있으며, 그러한 키랄 센터 또는 키랄 센터들이 존재할 경우, 본 발명은 달리 언급하지 않을 경우, 라세믹 혼합물; 순수한 입체이성질체(즉, 개별적인 에난티오머 또는 다이아스테레오머); 및 입체이성질체가 풍부한 그러한 이성질체의 혼합물에 관한 것이다. 특정 입체이성질체를 나타낼 경우, 달리 언급하지 않는다면, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 조성물의 유용성이 전체로서 다른 이성질체의 존재에 의해 제거되지 않는 한, 그러한 다른 입체이성질체가 매우 소량 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다는 것을 알 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 여러 염기성 그룹(예: 아미노기)을 함유하며, 그 결과 화학식 I의 화합물은 다양한 염 형태로 존재할 수 있다. 모든 그러한 염 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 그의 염도 본 발명의 범위 내에 포함된다.

또한, 화학식 I의 화합물의 모든 cis-trans 또는 E/Z 이성질체 (기하 이성질체) 및 호변이성체도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, R³가 수소이고, X가 N 일 경우, 그러한 화합물들이 피리딘-4-온 형태로 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물들을 기재하기 위해 이용된 명명법을 다음과 같은 대표적인 예에 의해 설명한다. 화학명 4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘은 하기 화학식의 화합물을 가리킨다.

이 화합물은 또한 AutoNom (MDL, San Leandro Calfornia)을 이용하여, 2-[(S )-1-(7-{에틸-[1-(4-메톡시피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}헵틸)피롤리딘-3-일}-2,2-디페닐아세트아미드 라고 명명할 수도 있다.

대표적인 구현예

다음 치환기 및 값은 본 발명의 다양한 측면의 대표적인 예 및 구현예를 제공하기 위한 것이다. 이러한 대표적인 값은 그러한 측면 및 구현예를 더욱 한정하기 위한 것이며, 다른 구현예를 배제하거나 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다. 이러한 측면에서, 특정 값 또는 치환기가 바람직하다는 표현은 구체적으로 나타내지 않는 한, 어떤 식으로든 본 발명의 다른 값 및 치환기를 배제하기 위한 것이 아니다.

본 발명의 화합물에서, R¹은 -(CH₂)_a-(O)_b-(CH₂)_c- 이고, 여기에서 a, b, 및 c 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 바람직한 일 구현예에서, R¹ 은 -(CH₂)_a+c-, 즉 b는 0이고, a 및 c는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R¹ 은 -(CH₂)_a-O-(CH₂)_c-, 즉, b 는 1이고, a 및 c 는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

바람직한 R¹ 그룹으로는 -(CH₂)₇-, -(CH₂)₈-, -(CH₂)₉-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₄-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₅-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₆-, -(CH₂)₃-O-(CH₂)₃-, -(CH₂)₃-O-(CH₂)₄-, -(CH₂)₃-O-(CH₂)₅-, -(CH₂)₄-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₄-O-(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-O-(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₅-O-(CH₂)₃-, 및 -(CH₂)₆-O-(CH₂)₂- 등이 있다.

특히 바람직한 R¹ 그룹으로는 -(CH₂)₇-, -(CH₂)₈-, -(CH₂)₉-, -(CH₂)₃-O-(CH₂)₃- 및 -(CH₂)₄-O-(CH₂)₄- 등이 있다. 특히 바람직한 R¹ 그룹은 -(CH₂)₇-이다.

R¹에서, 각각의 -CH₂- 그룹은 메틸, 에틸, 및 플루오로로 구성된 그룹에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기에서 메틸 및 에틸기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다. 대표적인 치환기로는 플루오로, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등이 있다.

바람직한 구현예에서, R²는 C_1-4 알킬이고; 보다 바람직하게는, R²는 C_2-3 알킬이며; 여기에서 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다. 본 발명의 구현예에서 특히 바람직한 R² 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 이소부틸이다. 특히 바람직한 R² 그룹은 에틸, n-프로필, 및 이소프로필이다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R² 는 -CH₂-R⁵ 이며, 여기에서 R⁵는 상기 정의된 바와 같다. 이 구현예에서, R² (즉, -CH₂-R⁵)는 바람직하게는 하기 치환기로 구성된 그룹에서 선택된다:

(a) -CH₂-(C_3-5 시클로알킬); 그리고 보다 바람직하게는, -CH₂-(C₃ 시클로알킬); 여기에서, 시클로알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

(b) -CH₂-(페닐), 즉 벤질, 여기에서, 페닐기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, C_1-4 알킬, 시아노, 플루오로, 클로로, -O(C_1-4 알킬), -S(C_1-4 알킬), 및 -S(O)₂(C_1-4 알킬)로 구성된 그룹에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기(바람직하게는 1 개의 치환기)로 선택적으로 치환되며; 여기에서, 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

(c) -CH₂-(나프틸); 여기에서, 나프틸기(즉, 1- 또는 2-나프틸기)는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, C_1-4 알킬, 시아노, 플루오로, 클로로, -O(C_1-4 알킬), -S(C_1-4 알킬), 및 -S(O)₂(C_1-4 알킬)로 구성된 그룹에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기(바람직하게는 1 개의 치환기)로 선택적으로 치환되며; 여기에서, 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

(d) -CH₂-(비페닐); 여기에서, 비페닐기(즉, 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-비페닐기)의 각각의 페닐 고리는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, C_1-4 알킬, 시아노, 플루오로, 클로로, -O(C_1-4 알킬), -S(C_1-4 알킬), 및 -S(O)₂(C_1-4 알킬)로 구성된 그룹에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기(바람직하게는 1 개의 치환기)로 선택적으로 치환되며; 여기에서, 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

(e) -CH₂-(피리딜); 여기에서, 피리딜기(즉, 2-, 3-, 또는 4-피리딜기)는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, C_1-4 알킬, 시아노, 플루오로, 클로로, -O(C_1-4 알킬), -S(C_1-4 알킬), 및 -S(O)₂(C_1-4 알킬)로 구성된 그룹에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기(바람직하게는 1 개의 치환기)로 선택적으로 치환되며; 여기에서, 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고; 그리고

(f) -CH₂C(O)-(페닐), 즉 펜아실; 여기에서, 펜아실기의 페닐 고리는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, C_1-4 알킬, 시아노, 플루오로, 클로로, -O(C_1-4 알킬), -S(C_1-4 알킬), 및 -S(O)₂(C_1-4 알킬)로 구성된 그룹에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기(바람직하게는 1 개의 치환기)로 선택적으로 치환되고; 여기에서, 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다.

이러한 구현예에서 특히 바람직한 R²그룹으로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 및 시클로펜틸메틸; 그리고 벤질, 4-시아노벤질, 4-메틸벤질, 4-트리플루오로메톡시벤질, 4-디플루오로메톡시벤질, 4-티오메톡시벤질, 4-메탄술포닐벤질, 4-t-부틸벤질, 4-페닐벤질, 피리딜-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 나프트트-2-일메틸, 3-시아노펜아실, 및 3,4-에틸렌디옥시펜아실 등이 있다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R²는 -(CH₂)_x-R⁶ 이고, 여기에서 x는 2, 3, 또는 4 이고; 바람직하게는 2 또는 3이다. 이 구현예에서, R²(즉, -(CH₂)_x-R⁶ )는 바람직하게는 하기 치환기로 구성된 그룹에서 선택된다:

(a) -(CH₂)_x-OH;

(b) -(CH₂)_x-O(C_1-4 알킬); 보다 바람직하게는 -(CH₂)_x-O(C_1-3 알킬)이고; 더욱 보다 바람직하게는, -(CH₂)_x-O(C_1-2 알킬)이며; 여기에서, 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

(c) -(CH₂)_x-S(C_1-4 알킬), -(CH₂)_x-S(O)(C_1-4 알킬), 또는 -(CH₂)_x-S(O)₂(C_1-4 알킬); 보다 바람직하게는 -(CH₂)_x-S(C_1-3 알킬), -(CH₂)_x-S(O)(C_1-3 알킬), 또는 -(CH₂)_x-S(O)₂(C_1-3 알킬); 더욱 보다 바람직하게는 -(CH₂)_x-S(C_1-2 알킬), -(CH₂)_x-S(O)(C_1-2 알킬), 또는 -(CH₂)_x-S(O)₂(C_1-2 알킬)이며; 여기에서, 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

(d) -(CH₂)_x-(페닐), 예를 들어 펜에틸, 여기에서, 페닐기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, C_1-4 알킬, 시아노, 플루오로, 클로로, -O(C_1-4 알킬), -S(C_1-4 알킬), 및 -S(O)₂(C_1-4 알킬)로 구성된 그룹에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기(바람직하게는 1 개의 치환기)로 선택적으로 치환되며; 여기에서, 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

(e) -(CH₂)_x-(O-페닐), 여기에서, 페닐기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, C_1-4 알킬, 시아노, 플루오로, 클로로, -O(C_1-4 알킬), -S(C_1-4 알킬), 및 -S(O)₂(C_1-4 알킬)로 구성된 그룹에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기(바람직하게는 1 개의 치환기)로 선택적으로 치환되며; 여기에서, 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

(f) -(CH₂)_x-(나프틸), 여기에서, 나프틸기(즉, 1- 또는 2-나프틸기)는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, C_1-4 알킬, 시아노, 플루오로, 클로로, -O(C_1-4 알킬), -S(C_1-4 알킬), 및 -S(O)₂(C_1-4 알킬)로 구성된 그룹에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기(바람직하게는 1 개의 치환기)로 선택적으로 치환되며; 여기에서, 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

(g) -(CH₂)_x-(인돌릴), 여기에서, 인돌릴기(즉, 2- 또는 3-인돌릴기)는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, C_1-4 알킬, 시아노, 플루오로, 클로로, -O(C_1-4 알킬), -S(C_1-4 알킬), 및 -S(O)₂(C_1-4 알킬)로 구성된 그룹에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기(바람직하게는 1 개의 치환기)로 선택적으로 치환되며; 여기에서, 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다.

이러한 구현예에서, 바람직한 R² 그룹으로는 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-(메틸티오)에틸, 2-에톡시에틸, 2-(에틸티오)에틸, 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸, 2-펜에틸, 2-(나프트-1-일)에틸, 2-(인돌-3-일)에틸, 3-히드록시프로필, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, 3-페닐프로필, 및 3-페녹시프로필 등이 있다.

바람직한 구현예에서, R²는 C_1-4 알킬, -CH₂-(C_3-5 알킬), -CH₂-(C_3-5 시클로알킬), -CH₂-CH₂-OH, 또는 -CH₂-CH₂-O(C_1-4 알킬)이다.

보다 바람직하게는, R²는 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필메틸, 또는 2-히드록시에틸이다.

바람직하게는, 각각의 R³는 수소, C_1-4 알킬, 시클로프로필메틸, 및 2-히드록시에틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다. 보다 바람직하게는, 각각의 R³는 수소 또는 C_1-4 알킬이며; 여기에서, 각각의 알킬기는 1 내지 4 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다. 더욱 보다 바람직하게는, 각각의 R³는 독립적으로, 1 내지 4 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-3 알킬이다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R³는 메틸이다.

특히 바람직한 R³ 그룹으로는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 1,1,3-트리플루오로프로프-2-일, 및 1,1,3,3-테트라플루오로프로프-2-일 등이 있다.

바람직하게는, R⁴는 C_1-4 알킬, -OR³, 및 할로로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서 R³는 바람직한 구현예를 포함하여 여기에서 정의된 바와 같으며, 여기에서 알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다. 보다 바람직하게는, R⁴는 C_1-3알킬, -OR³, 플루오로, 및 클로로로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다. 더욱 보다 바람직하게는, R⁴는 C_1-2알킬, -OR³, 플루오로, 또는 클로로이다. 더더욱 보다 바람직하게는, R⁴는 메틸, -OR³, 플루오로, 또는 클로로이다. 바람직한 구현예에서, R⁴는 -OR³이다.

본 발명의 화합물에서, W, X, Y, 및 Z 중 1 내지 2 개는 N 또는 N→O 이다. 바람직한 구현예에서, W, X, Y, 및 Z 중 1 개 및 오직 1 개가 N 또는 N→O 이다, 즉 W, X, Y, 및 Z 를 함유하는 고리는 피리딘 또는 피리딘 N-옥시드 고리이다. 본 발명의 이러한 측면의 별개의 구현예에서, W, X, Y, 및 Z 하기 정의된 바와 같다:

(a) W는 N이고; X는 CH 이고; Y는 CH 이고; Z는 CH 이거나;

(b) W는 CH 또는 CR⁴이고; X는 N 이고; Y는 CH 이고; Z는 CH 이거나;

(c) W는 CH 또는 CR⁴이고; X는 CH 이고; Y는 N 이고; Z는 CH 이거나;

(d) W는 CH 또는 CR⁴이고; X는 CH 이고; Y는 CH 이고; Z는 N 이거나;

(e) W는 CH 이고; X는 N 이고; Y는 CH 이고; Z는 CH이다.

다른 바람직한 구현예에서, W, X, Y, 및 Z 중 2 개가 N 또는 N→O, 즉 W, X, Y, 및 Z를 함유하는 고리는 피리다진, 피리미딘, 또는 피라진 고리이거나 그들의 N-옥시드이다.

바람직하게는, W, X, Y, 및 Z는 CH 또는 CR⁴가 아닐 경우, 그들은 N 이다.

바람직하게는, X, Y, 및 Z가 N 또는 N→O 가 아닐 경우, 그들은 CH 이다.

화학식 I의 화합물에서, 피페리딘 질소 원자, 및 W, X, Y, 및 Z를 함유하는 피리딘 고리에 부착되어 있는 -CH₂- 그룹은 메틸, 에틸, 및 플루오로로 구성된 그룹에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기에서 메틸 및 에틸기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다. 대표적인 치환기로는 플루오로, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등이 있다.

존재할 경우, 각각의 R^a 또는 R^b는 바람직하게는 C_1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 및 -OR^f로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 각각의 알킬기는 선택적으로 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 치환된다. 보다 바람직하게는, 각각의 R^a 및 R^b는 C_1-2 알킬 또는 플루오로이다. 특히 바람직한 R^a 및 R^b그룹으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시 등이 있다.

존재할 경우, 각각의 R^c 또는 R^d는 바람직하게는 C_1-2 알킬 및 플루오로로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다. 두 개의 R^c 또는 R^d치환기가 존재할 경우, 그들은 동일하거나 서로 다른 탄소 원자 상에 존재할 수 있다. 특히 바람직한 R^c 및 R^d그룹으로는 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 및 플루오로 등이 있다.

바람직하게는, 각각의 R^e는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬이다. 보다 바람직하게는, 각각의 R^e는 수소 또는 C_1-2알킬이다. 더욱 보다 바람직하게는, 각각의 R^e는 수소이다. 특히 바람직한 R^e그룹으로는 수소, 메틸, 및 에틸 등이 있다.

택일적으로, 두 개의 R^e그룹 모두가 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 선택적으로 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 C_5-6 헤테로시클릭을 고리를 형성한다. 특히 바람직한 헤테로시클릭 고리로는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 몰폴린-4-일, 및 티오몰폴린-4-일 등이 있다.

바람직하게는, 각각의 Rⁱ는 독립적으로 페닐이고; 여기에서, 각각의 페닐기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

바람직하게는, 각각의 R^j는 페닐, -OH, 및 -O(C_1-2 알킬)로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 페닐기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

바람직하게는, m은 0, 1, 또는 2이고; 보다 바람직하게는, m은 0 또는 1이며; 더욱 보다 바람직하게는 m은 0 이다.

바람직하게는, n은 0, 1, 또는 2이고; 보다 바람직하게는, n은 0 또는 1이며; 더욱 보다 바람직하게는 n은 0 이다.

바람직하게는, p는 1 이다.

p가 1 일 경우, 즉 p로 정의된 고리가 피롤리딘 고리일 경우, 바람직한 일 구현예에서, 피롤리딘 고리의 3-위치에서의 스테레오센터(즉, 1-카르바모일-1,1-디페닐메틸기를 갖는 탄소 원자)는 바람직하게는 (S) 입체화학을 갖는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 이러한 스테레오센터는 (R)입체화학을 갖는다.

바람직하게는, q는 0 이다.

바람직하게는, r은 0 이다.

바람직하게는, x는 2 또는 3 이다.

바람직하게는, y는 2 또는 3 이다.

바람직한 화합물군은 R¹이 -(CH₂)₇-, -(CH₂)₈-, 또는 -(CH₂)₉- 이고; R³이 메틸이고; W는 CH 이고; X는 N 이고; Y는 CH 이고; Z는 CH 이고; 두 개의 R^e 모두는 수소이고; m, n, q, 및 r은 0이고; p는 1 이며; R²는 그것의 바람직한 구현예를 포함한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 용매화물, 또는 입체이성질체이다.

또 다른 바람직한 화합물군은 R¹이 -(CH₂)₇-, -(CH₂)₈-, 또는 -(CH₂)₉- 이고; R³이 에틸이고; W는 CH 이고; X는 N 이고; Y는 CH 이고; Z는 CH 이고; 두 개의 R^e 모두는 수소이고; m, n, q, 및 r은 0이고; p는 1 이며; R²는 그것의 바람직한 구현예를 포함한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 용매화물, 또는 입체이성질체이다.

또 다른 바람직한 화합물군은 R¹이 -(CH₂)₇-, -(CH₂)₈-, 또는 -(CH₂)₉- 이고; R³이 이소프로필이고; W는 CH 이고; X는 N 이고; Y는 CH 이고; Z는 CH 이고; 두 개의 R^e 모두는 수소이고; m, n, q, 및 r은 0이고; p는 1 이며; R³는 그것의 바람직한 구현예를 포함한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 용매화물, 또는 입체이성질체이다.

또 다른 바람직한 화합물군은 R²가 이소프로필이고; R³가 메틸이고; W는 CH 이고; X는 N 이고; Y는 CH 이고; Z는 CH 이고; 두 개의 R^e 모두는 수소이고; m, n, q, 및 r은 0이고; p는 1 이며; R¹은 그것의 바람직한 구현예를 포함한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 용매화물, 또는 입체이성질체이다.

또 다른 바람직한 화합물군은 R²가 이소프로필이고; R³가 에틸이고; W는 CH 이고; X는 N 이고; Y는 CH 이고; Z는 CH 이고; 두 개의 R^e 모두는 수소이고; m, n, q, 및 r은 0이고; p는 1 이며; R¹은 그것의 바람직한 구현예를 포함한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 용매화물, 또는 입체이성질체이다.

또 다른 바람직한 군의 화합물은 하기 화학식 Ⅸ의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 용매화물, 또는 입체이성질체이다:

상기 화학식 Ⅸ에서,

R¹, R², R³, W, X, Y, 및 Z 는 하기 표 1에서 정의된 바와 같고, 각각의 R^e는 표 1에서 달리 언급하지 않는다면 수소이다.

정의

본 발명의 화합물, 조성물, 방법, 및 제조방법을 기재할 때, 다음 용어는 달리 나타내지 않는다면 다음과 같은 의미를 갖는다.

용어 "알킬"은 선형 또는 분지된 일가의 포화 탄화수소 그룹을 말한다. 달리 한정하지 않을 경우, 그러한 알킬기는 전형적으로 1 내지 10 개의 탄소원자를 함유한다. 대표적인 알킬기로는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등이 있다.

용어 "알킬렌"은 선형 또는 분지의 2 가의 포화 탄화수소 그룹을 말한다. 달리 한정하지 않는다면, 그러한 알킬렌기은 전형적으로 1 내지 10 개의 탄소원자를 함유한다. 대표적인 알킬렌기로는 예를 들어, 메틸렌, 에탄-1,2-디일(에틸렌), 프로판-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일 등이 있다.

용어 "알케닐"은 선형 또는 분지이고, 하나 이상, 전형적으로 1, 2, 또는 3 개의 탄소-탄소 이중결합을 갖는, 일가의 불포화 탄화수소 그룹을 말한다. 달리 한정하지 않는다면, 그러한 알케닐기는 전형적으로 2 내지 10 개의 탄소원자를 함유한다. 대표적인 알케닐기로는 예를 들어, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부트-2-에닐, n-헥스-3-에닐 등이 있다.

용어 "알키닐"은 선형 또는 분지이고, 하나 이상, 전형적으로 1, 2, 또는 3 개의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는, 일가의 불포화 탄화수소 그룹을 말한다. 달리 한정하지 않는다면, 그러한 알키닐기는 전형적으로 2 내지 10 개의 탄소원자를 함유한다. 대표적인 알키닐기로는 예를 들어, 에티닐, n-프로피닐, n-부트-2-이닐, n-헥스-3-이닐 등이 있다.

용어 "아릴"은 단일 고리(즉, 페닐) 또는 융합된 고리(즉, 나프탈렌)를 갖는 일가의 방향족 탄화수소를 말한다. 달리 한정하지 않는다면, 그러한 아릴은 전형적으로 6 내지 10 개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 대표적인 아릴기로는 예를 들어, 페닐 및 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 등이 있다.

용어 "시클로알킬"은 일가의 포화 카르보시클릭 탄화수소 그룹을 말한다. 달리 한정하지 않는다면, 그러한 시클로알킬기는 전형적으로 3 내지 10 개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 대표적인 시클로알킬기로는 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있다.

용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 말한다.

용어 "헤테로아릴"은 단일 고리 또는 융합된 고리를 갖고 그 고리 내에 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(전형적으로 1 내지 3 개의 헤테로원자)를 함유하는 일가의 방향족 그룹을 말한다. 달리 한정하지 않는다면, 그러한 헤테로아릴기는 전형적으로 5 내지 10 개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 대표적인 헤테로아릴기로는 예를 들어, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 퓨란, 티오펜, 트리아졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 인돌, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 등의 일가 화학종이 있으며, 부착 지점은 임의의 사용 가능한 탄소 또는 질소 고리 원자이다.

용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 단일 고리 또는 다중 융합 고리를 가지며 고리 내에 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자(전형적으로는 1 내지 3 개의 헤테로원자)를 함유하는 일가의 포화 또는 불포화(비방향족) 그룹을 말한다. 달리 한정하지 않는다면, 그러한 헤테로시클릭기는 전형적으로 2 내지 9 개의 총 고리 탄소 원자를 함유한다. 대표적인 헤테로시클릭기로는 예를 들어, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 1,4-디옥산, 몰폴린, 티오몰폴린, 피페라진, 3-피롤린 등의 일가 화학종이 있으며, 부착 지점은 임의의 탄소 또는 질소 고리 원자이다.

용어 "(4-메톡시피리드-3-일)메틸"은 하기 화학식의 그룹을 말한다:

관련 피리딜기는 유사한 방법으로 명명된다.

용어 "피리딘 N-옥시드"는 피리딘의 질소 원자가 산화된, 즉 N⁺-O^- 또는 N→O를 갖는 피리딘 화합물을 말한다.

용어 "과활성 방광" 또는 "OAB"는 배뇨압박, 뇨실금, 배뇨 빈도의 증가, 및/또는 야간 다뇨증 등의 증상을 특징으로 하는 상태를 말한다. 용어 "배뇨 압박"은 방광을 비우려고 하는 강력하고 갑작스런 욕구를 말한다.

용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"이란 포유류와 같은 환자에게 투여하기에 적합한 염(예: 주어진 투여 요법에서 허용 가능한 포유류 안전성을 갖는 염)을 말한다. 그러한 염은 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기 및 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 무기 염기 유래의 염으로는 암모늄, 칼슘, 구리, 제 1 철, 제 2 철, 리튬, 마그네슘, 제 1 망간, 제 2 망간, 포타슘, 소듐, 아연 등이 있다. 약제학적으로 허용 가능한 유기 염기 유래의 염으로는 치환된 아민, 시클릭 아민, 천연 아민 등을 포함한 일차, 이차, 및 삼차 아민의 염이 있으며, 구체적으로 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸몰폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 몰폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 레진, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산 유래의 염으로는 아세트산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 에디실산, 퓨마르산, 겐티스산, 글루콘산, 글루코론산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤식산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2,6-디술폰산, 니코틴산, 질산, 오로트산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 크시나포산 등이 있다. 시트르산, 브롬산, 염산, 이세티온산, 말레산, 인산, 황산, 및 타르타르산이 특히 바람직하다.

용어 "그들의 염"이란 산의 수소가 금속 양이온 또는 유기 양이온 등과 같은 양이온에 의해 치환될 때 형성되는 화합물을 말한다. 바람직하게는, 그 염은 비록 그것이 환자에게 투여하기 위한 것이 아닌 중간체 화합물의 염에서는 요구되지 않는다고 하더라도, 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

용어 "용매화물"은 하나 이상의 용질 분자, 즉 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염과 하나 이상의 용매 분자의 복합체 또는 응집체를 말한다. 그러한 용매화물은 전형적으로 실질적으로 고정된 몰비의 용질 및 용매를 갖는 결정성 고체이다. 대표적인 용매로는 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산 등이 있다. 용매가 물일 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다.

용어 "치료학적으로 유효한 양"이란 치료가 필요한 환자에게 투여할 때 치료하는데 효과가 있는 충분한 양을 말한다.

본 명세서에 사용된 용어 "치료하는 것" 또는 "치료"란 포유류(특히, 인간 또는 애완 동물)와 같은 환자의 질병 또는 의학적 상태(예: 과활동성 방광)를 치료하는 것 또는 치료를 말하며, 다음을 포함한다:

(a) 질병 또는 의학적 상태가 나타나는 것을 예방하는 것, 즉 환자의 예방 치료;

(b) 질병 또는 의학적 상태가 나타나는 것을 완화시키는 것, 즉 환자의 질병 또는 의학적 상태를 없애거나 퇴보를 유발하는 것;

(c) 질병 또는 의학적 상태를 억제하는 것, 즉 즉 환자의 질병 또는 의학적 상태의 진행을 늦추거나 저지하는 것;

(d) 환자의 질병 또는 의학적 상태의 증상을 경감시키는 것.

용어 "이탈기"는 친핵성 치환 반응과 같은 치환 반응에서 또 다른 작용기 또는 원자에 의해 치환될 수 있는 작용기 또는 원자를 말한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로는 클로로, 브로모, 및 요오도; 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등과 같은 술포닉 에스테르기; 및 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등과 같은 아실옥시기 등이 있다.

용어 "그들의 보호된 유도체"란 화합물의 하나 이상의 작용기가 원하지 않는 반응으로부터 보호기 또는 차단기로 보호된 특정 화합물의 유도체를 말한다. 보호될 수 있는 작용기로는 예를 들어, 카르복실산기, 아미노기, 히드록시기, 티올기, 카르보닐기 등이 있다. 카르복실산의 대표적인 보호기로는 에스테르(예: p-메톡시벤질 에스테르), 아미드, 및 히드라지드 등이 있고; 아미노기의 보호기로는 카르바메이트(예: t-부톡시카르보닐) 및 아미드 등이 있고; 히드록시기의 보호기로는 에테르 및 에스테르 등이 있고; 티올기의 보호기로는 테오에테르 및 티오에스테르 등이 있으며; 카르보닐기의 보호기로는 아세탈 및 케탈 등이 있다. 그러한 보호기는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 T.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, 및 그것의 인용문헌에 기재되어 있다.

용어 "아미노-보호기"는 아미노기에서 원하지 않은 반응을 억제하기에 적절한 보호기를 말한다. 대표적인 아미노-보호기로는 t-부톡시카르보닐(BOC), 트리틸(Tr), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 포르밀, 트리메틸실릴(TMS), t-부틸디메틸실릴(TBS) 등이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

용어 "카르복시-보호기"란 카르복시기에서 원하지 않는 반응을 억제하는데 적절한 보호기를 말한다. 대표적인 카르복시-보호기로는 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm), 트리메틸실릴(TMS), t-부틸디메틸실릴(TBS), 디페닐메틸(벤즈히드릴, DPM) 등이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

일반적인 합성 방법

본 발명의 치환된 4-아미노-1-(피리딜메틸)피페리딘 및 관련 화합물은 다음과 같은 일반적인 방법 및 공정을 이용하여 용이하게 입수 가능한 물질로부터 제조할 수 있다. 비록 본 발명의 특정 구현예를 하기 반응식에서 나타내거나 기재할 수 있다고 하더라도, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 모든 구현예 및 측면이 본 명세서에 기재된 방법 또는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있는 다른 방법, 시약, 및 출발 물질을 이용함으로써 제조될 수 있다는 것을 알 것이다. 전형적이거나 바람직한 프로세스 조건(즉, 반응온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 다른 프로세스 조건 또한 달리 언급되지 않는 경우 이용될 수 있다. 최적의 반응조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 것이며, 그러한 조건은 통상적ㅇ니 최적화 공정에 의해 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 정할 수 있다.

또한, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가에 자명한 바와 같이, 종래의 보호기는 소정의 작용기가 원하지 않는 반응이 일어나는 것을 억제하기 위해 필수적이거나 바람직할 수 있다. 그러한 작용기의 보호 및 탈보호의 적절한 조건뿐만 아니라 특정 작용기의 적절한 보호기의 선택은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 여기에 기재된 공정에 나타낸 것들 이외의 보호기를 원한다면 이용할 수도 있다. 예를 들어, 수많은 보호기 및 그들의 도입 및 제거가 T.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, 및 그것의 인용문헌에 기재되어 있다.

바람직한 합성방법에서, 화학식 I의 화합물은 반응식 A에 나타낸 바와 같이 제조한다(하기 반응식에 나타낸 치환기 및 변수는 달리 언급하지 않았다면 본 명세서에 나타낸 정의와 같다).

상기 반응식 A에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물을 우선 알콜 2(L¹은 브로모, 요오도, 토실, 메실 등과 같은 적절한 이탈기이다)와 반응시켜, 중간체 3을 생성시킨다. 전형적으로, 이러한 반응은 1을 1 당량 이상, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.1 당량의 알콜 2와 아세토니트릴 등과 같은 불활성 희석제 중에서 접촉시킨다. 이 반응은 일반적으로 과량의 염기의 존재 하에서 수행하며; 바람직하게는 약 2 내지 약 4 당량의 염기(예: 트리알킬아민, 바람직하게는 트리에틸아민)의 존재 하에서 수행한다. 전형적으로, 이러한 반응은 약 0℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 40 내지 50℃ 범위의 온도에서, 약 1 내지 24 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행한다. 필요하다면, 그 결과 생성된 중간체 3을 크로마토그래피, 재결정 등과 같은 표준적인 방법에 의해 용이하게 정제한다.

이 반응에서 사용되는 화학식 2의 알콜은 상업적으로 입수 가능하거나, 잘 알려진 방법을 이용하여 상업적으로 입수 가능한 출발 물질 및 시약으로부터 제조할 수 있다. 화학식 2의 대표적인 알콜로는 예를 들어, 7-클로로-1-헵탄올, 8-클로로-1-헵탄올, 9-클로로-1-노나놀, 7-브로모-1-헵탄올, 8-브로모-1-옥탄올, 9-브로모-1-노나놀, 7-요오도-1-헵탄올, 8-요오도-1-옥탄올, 9-요오도-1-노나놀, 7-브로모-3-옥사헵탄-1-올, 7-브로모-4-옥사헵탄-1-올, 7-브로모-5-옥사헵탄-1-올, 8-브로모-3-옥사옥탄-1-올, 8-브로모-4-옥사옥탄-1-올, 8-브로모-5-옥사옥탄-1-올, 8-브로모-6-옥사옥탄-1-올, 8-브로모-3-옥사옥탄-1-올, 9-브로모-3-옥사노난-1-올, 9-브로모-4-옥사노난-1-올, 9-브로모-5-옥사노난-1-올, 9-브로모-6-옥사노난-1-올, 9-브로모-7-옥사노난-1-올 등이 있다.

그런 다음, 중간체 3의 히드록시기를 해당 알데히드로 산화시켜 중간체 4를 생성시킨다. 이 반응은 전형적으로 화합물 3을 과량의 적절한 산화제와 접촉시킴으로써 수행한다. 히드록시기를 알데히드로 산화시킬 수 있는 임의의 산화제를 이 반응에서 사용할 수 있으며, 그러한 예로는 디피리딘 크로뮴(Ⅵ) 옥사이드, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트 등과 같은 크로뮴 (Ⅵ) 시약; 및 옥살릴 클로라이드/DMSO, 술퍼 트리옥시드 피리딘 복합체/DMSO/트리알킬아민 등과 같은 활성화 디메틸 술폭시드 시약 등이 있다.

바람직하게는, 이 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 트리알킬아민의 존재 하에서 과량의 술퍼 트리옥시드 피리딘 복합체 및 디메틸 술폭시드를 이용하여 수행한다. 전형적으로, 이러한 반응은 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제 중의 과량의, 바람직하게는 약 5 당량의 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 화합물 3을 약 2.5 내지 약 3.5 당량의 설퍼 트리옥시드 피리딘 복합체 및 과량의, 바람직하게는 약 10 당량의 디메틸 술폭시드와 접촉시킴으로써 수행한다. 이러한 반응은 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 -20℃ 범위의 온도에서 약 0.25 내지 약 2 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료할 때까지 수행한다. 선택적으로, 그 결과 생성된 알데히드 중간체 4를 크로마토그래피, 재결정법 등과 같은 표준 방법을 이용하여 정제한다.

택일적으로, 알데히드 중간체 4는 화합물 1을 하기 화학식의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

상기 화학식에서, L¹, R^m, a, b, 및 c는 화학식 Vd 또는 Vd의 중간체를 제조하기 위해 여기에서 정의된 바와 같다. Vd 에서의 올레핀을 오존분해(즉, O₃를 이용한 다음, 오조나이드를 트리메틸 포스파이트, 디메틸 술파이드 등과 같은 환원제로 분해)하면, 알데히드 4가 생성된다. 택일적으로, 화학식 Vb 의 아세탈을 가수분해(즉, 수성 산을 이용)하면 또한 알데히드 4가 생성된다.

그런 다음, 알데히드 중간체 4를 4-아미노-1-(피리딜메틸)피페리딘 중간체 5와 결합시켜 화학식 6의 화합물을 생성시킨다. 전형적으로, 이 반응은 과량의, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제 중에서, 약 1.2 내지 약 1.5 당량의 적절한 환원제의 존재 하에서 알데히드 4를 약 1.0 내지 약 1.2 당량의 화합물 5와 접촉시킴으로서 수행한다. 적절한 환원제로는 예를 들어, 소듐 트리아세톡시브로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 등이 있다. 바람직하게는, 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드이다. 일반적으로 이러한 반응은 약 6 내지 약 24 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료할 때까지 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행한다. 그 결과 생성되는 화학식 6의 화합물을 전형적으로 크로마토그래피, 재결정법 등과 같은 표준방법을 이용하여 정제한다.

필요하다면, 크롬산, 과망간산염, 질산 등과 같은 강한 산화제를 이용하여 알콜 3을 해당 카르복실산으로 산화시킬 수 있다. 그런 다음, 그 결과 생성되는 카르복실산을 4-아미노-1-(피리딜메틸)피페리딘 중간체 5와 결합시켜, 아미드를 형성시킬 수 있으며, 그 결과 생성된 아미드를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제를 이용하여 환원시켜 화합물 6을 생성시킬 수 있다.

본 명세서에 기재된 반응에서 이용되는 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 B에 나타낸 방법에 의해 용이하게 제조된다.

상기 반응식 B에 나타낸 바와 같이, 디페닐아세토니트릴 7을 중간체 8(여기에서 L²는 클로로, 브로모, 요오도, 토실, 메실 등과 같은 적절한 이탈기이고, P¹은 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 에톡시카르보닐, 페닐카르보닐 등과 같은 아미노-보호기이다)과 반응시켜, 중간체 9를 생성시킨다. 전형적으로, 이러한 반응은 우선 화합물 7을 약 -10℃ 내지 약 10℃ 범위의 온도에서, 약 0.5 내지 약 2.0 시간동안 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 희석제 중에서 과량의, 바람직하게는 약 1.4 내지 약 1.6 당량의 포타슘 t-부톡시드와 같은 강염기와 접촉시킴으로써 화합물 7의 음이온을 형성시킴으로써 수행한다. 그런 다음, 그 결과 생성된 음이온을 in situ에서 약 20℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 약 10 내지 약 48 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료할 때까지 약 0.95 내지 약 1.05 당량의 화합물 8과 반응시킨다. L²가 술포네이트 에스테르 이탈기인 화학식 8의 화합물은 종래의 방법 및 시약을 이용하여 해당 알콜로부터 용이하게 제조된다. 예를 들어, (S)-1-벤질-3-피롤리디놀은 약 1.1 당량의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 및 약 1.2 당량의 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)로 처리함으로써 용이하게 (S)-1-벤질-3-(p-톨루엔술포닐옥시)피롤리딘으로 전환된다. 화학식 8의 다른 화합물들은 상업적으로 입수 가능한 출발물질 및 시약을 이용하여 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

그런 다음, 화합물 9를 종래의 방법 및 시약을 이용해서 탈보호하여 화합물 10을 생성시킨다. 예를 들어, 화합물 9의 P¹이 벤질 보호기일 경우, 벤질기는 암모늄 포르메이트와 같은 수소원 및 Pd/C와같은 촉매를 이용하여 트랜스퍼 수소분해(transfer hydrogenolysis)에 의해 용이하게 제거된다. 바람직하게는, 이러한 반응은 화합물 9의 염산 또는 브롬산염을 이용하여, 또는 염산, 브롬산, 포름산, 황산, 인산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 옥살산 등과 같은 산의 존재 하에서 수행한다. 이러한 수소분해 반응은 또한, 산의 존재 하에서 수소 및 촉매를 이용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 1999년 12월 21일 N. Mori 등에게 허여된 미국특허 6,005,119를 참조하면 알 수 있다.

그런 다음, 화합물 10의 니트릴기를 가수분해하여 해당 아미드(즉, -C(O)NH₂)를 생성시켜, 화학식 11의 화합물을 생성시킨다. 이 반응은 전형적으로 화합물 10을 약 70℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 90℃의 온도에서, 약 12 내지 약 36 시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료할 때까지 황산 수용액, 바람직하게는 80%의 황산과 접촉시킴으로써 수행한다. 반응식 B에 나타낸 바와 같이, 니트릴기의 아미드로의 가수분해를 보호기를 제거하기 전에 수행하여 화합물 12를 생성시킬 수 있으며, 그 화합물 12를 탈보호하여 화합물 11을 생성시킬 수 있다.

필요하다면, 화합물 9 또는 10의 니트릴기를 예를 들어, 약 6 내지 약 10%의 과산화수소를 함유하는 수산화나트륨 수용액을 이용하여 해당 카르복실산(즉, -COOH)으로 가수분해할 수 있다. 그런 다음, 그 결과 생성된 카르복실산을 잘 알려진 방법 및 시약을 이용하여 다양한 아민(즉, R^eR^eNH, 여기에서 R^e는 본 명세서에서 정의된 바와 같다)과 결합시켜 치환된 아미드를 형성시킬 수 있다.

본 명세서에 기재한 반응에 이용되는 화학식 5의 4-아미노피페리딘 화합물은 하기 반응식 C에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다.

상기 반응식 C에 나타낸 바와 같이, 우선 화학식 13의 화합물(여기에서, P²는 벤질과 같은 아미노 보호기이다)을 알데히드 또는 케톤으로 환원적으로 알킬화하여 화학식 14의 화합물을 생성시킨다. 화학식 13의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 공지의 시약 및 방법을 이용하여 상업적으로 입수 가능한 출발물질로부터 제조할 수 있다. 바람직한 화학식 13의 화합물은 예를 들어, Aldrich Chemical Company, Inc로부터 상업적으로 입수 가능한 4-아미노-1-벤질피페리딘이다.

이 반응에 사용하기에 적절한 알데히드 및 케톤으로는 예를 들어, 아세트알데히드, 프로피온알데히드, 부티르알데히드, 아세톤, 시클로프로판카르복스알데히드 등이 있다.

전형적으로, 이러한 반응은 메탄올과 같은 불활성 희석제 중에서 과량의 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.3 당량의 적절한 환원제의 존재 하에서 화합물 13을 과량의, 즉 적어도 1.1 당량 이상의 적절한 알데히드 또는 케톤과 접촉시킴으로써 수행한다. 적절한 환원제로는 예를 들어, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 등이 있다. 바람직하게는, 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드이다. 일반적으로, 이 반응은 약 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서, 약 1 내지 약 6 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료할 때가지 수행한다. 그 결과 생성된 화학식 14의 화합물은 전형적으로 크로마토그래피, 재결정법 등과 같은 표준 방법을 이용하여 정제한다.

그런 다음, 화학식 14의 화합물의 4-아미노기를 보호시킴으로써, P³가 아미노-보호기인 화학식 15의 화합물을 생성시킨다. 바람직하게는, P² 및 P³는 P²가 P³의 존재 하에서 선택적으로 제거될 수 있도록 선택된 서로 다른 보호기이다. 예를 들어, P²가 벤질기일 경우, P³는 바람직하게는 t-부톡시카르보닐(BOC); 벤질옥시카르보닐(Cbz); 또는 9-플루오로메톡시카르보닐(Fmoc)기 등이다. P³가 t-부톡시카르보닐(BOC)일 경우, 화합물 15는 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제 중에서 전형적으로 화합물 14를 약 1.0 내지 약 1.2 당량의 디-t-부틸 디카르보네이트와 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적으로, 이러한 반응은 약 0℃ 내지 30℃ 범위의 온조에서 약 6 내지 약 48 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료할 때까지 수행한다.

그런 다음, 표준 방법 및 시약을 이용하여 화합물 15를 탈보호하여 화합물 16을 생성시킨다. 예를 들어, P²가 벤질기일 경우, 보호기는 Pd/C와 같은 촉매를 이용하여 수소분해를 함으로써 제거한다. 전형적으로, 이러한 반응은 10% Pd/C와 같은 촉매의 존재 하에서 약 40 내지 약 60 psi 범위의 압력에서, 화합물 15를 수소와 접촉시킴으로써 수행한다. 이러한 반응은 일반적으로, 약 12 내지 약 48 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료할 때까지 주위 온도에서 에탄올과 같은 불활성 희석제 중에서 수행한다.

그런 다음, 화합물 16을 환원적 알킬화 조건 하에서 알데히드 17과 결합시킴으로써 화합물 18을 생성시킨다. 이 반응에 사용된 화학식 17의 알데히드는 상업적으로 입수 가능하거나 공지된 시약 및 방법을 이용하여 상업적으로 입수 가능한 출발물질로부터 제조될 수 있다. 이러한 반응에 사용하기에 적절한 대표적인 알데히드로는 예를 들어, 3-메톡시피리딘-2-카르복스알데히드, 3-메톡시피리딘-4-카르복스알데히드, 2-메톡시피리딘-3-카르복스알데히드, 4-메톡시피리딘-3-카르복스알데히드 등이 있다. 각각 2-메톡시피리딘, 3-메톡시피리딘, 및 4-메톡시피리딘으로부터 2-메톡시피리딘-3-카르복스알데히드, 3-메톡시피리딘-2-카르복스알데히드, 4-메톡시피리딘-3-카르복스알데히드의 제조가 J. Org. Chem., 1990, 55, 69-73에 기재되어 있다.

전형적으로, 결합 반응(coupling reaction)은 약 1 내지 약 6 시간동안, 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 주위 온도에서, 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제 중에서, 화합물 16을 약 0.9 내지 약 1.1 당량의 화합물 17과 접촉시킴으로써 수행한다. 그 결과 생성된 이민은 대개는 유리시키지 않고, in situ에서 과량의, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.3 당량의 적절한 환원제와 반응시킨다. 적절한 환원제로는 예를 들어, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 등이 있다. 바람직하게는, 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드이다. 일반적으로, 이러한 환원반응은 약 0.5 내지 약 12 시간동안, 또는 반응이 실질적으로 완료할 때까지, 약 -10℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행한다. 그 결과 생성된 화학식 18의 화합물은 전형적으로 크로마토그래피, 재결정법 등과 같은 표준 방법을 이용하여 정제한다.

그런 다음, 화합물 18을 표준 방법 및 시약을 이용하여 탈보호하여, 화합물 5를 생성시킨다. 예를 들어, P³가 t-부톡시카르보닐기일 경우 그 보호기는 화합물 18을 디옥산과 같은 불활성 희석제 중에서 염산 수용액으로 처리함으로써 제거한다. 전형적으로, 이러한 반응은 처음에는 약 0.25 내지 1 시간동안 약 0℃ 내지 약 10℃에서, 그런 다음에는 약 6 내지 약 24 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료할 때까지 주위온도에서, 디옥산 중에서 화합물 18을 진한 염산과 접촉시킴으로써 수행한다. 그 결과 생성된 화학식 5의 화합물을 크로마토그래피, 재결정법 등과 같은 전형적으로 표준 방법을 이용하여 정제한다.

택일적으로는, 알데히드 17을 화합물 16과 결합시키기 전에, 표준적인 결합 시약 및 반응 조건을 이용하여 화합물 17에 해당하는 카르복실산을 화합물 16과 결합시켜, 아미드를 형성시킬 수 있다. 그런 다음, 아미드를 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제로 환원시켜 중간체 5를 형성시킬 수 있다.

당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 반응식 A, B, 및 C에 나타낸 합성 단계를 나타낸 것과는 서로 다른 순서 또는 서로 다른 시약을 이용하여 수행하여 화학식 6의 화합물을 생성시킬 수 있다.

예를 들어, 중간체 14를 여기에 기재된 방법을 이용하여 화합물 5 대신 알데히드 4와 결합시킬 수 있다. 그 결과 생성된 중간체로부터 보호기(즉, P²)를 제거한 후에, 알데히드 17을 여기에 기재된 방법을 이용하여 피페리딘 질소에 결합시켜 화학식 6의 화합물을 생성시킬 수 있다.

또한, 중간체 3의 히드록실기를 알데히드로 산화하기 전에, 이 히드록실기를 종래의 시약 및 반응 공정을 이용하여 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 또는 토실레이트와 같은 이탈기로 전환시킬 수 있다. 그런 다음, 그 결과 생성된 이탈기를 4-아미노-1-(피리딜메틸)피페리딘 5로 용이하게 치환하여 화합물 6을 생성시킨다. 택일적으로, 이러한 이탈기를 또한 중간체 14로 치환하고, 상기한 바와 같이 탈보호하고 알데히드 17과 결합시켜, 화학식 6의 화합물을 생성시킬 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 하기 반응식 D에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다.

상기 반응식 D에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물을 우선 화학식 19의 알데히드와 결합시켜, 알킨 중간체 20을 생성시킨다. 이러한 반응은 전형적으로 적절한 환원제의 존재 하에서 화합물 1을 약 1.1 내지 약 1.3 당량의 화합물 19와 접촉시킴으로써 수행한다. 바람직하게는, 이 반응은 약 1.0 내지 약 1.1 당량의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 약 1.0 당량의 아세트산을 이용하여 수행한다. 전형적으로 이러한 반응은 약 0.25 내지 약 6 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료할 때까지, 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도, 바람직하게는 주위온도에서 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제 중에서 수행한다.

이 반응에 이용되는 화학식 19의 알데히드는 상업적으로 입수 가능하거나 표준적인 시약 및 방법을 이용하여 상업적으로 입수 가능한 출발물질으로부터 제조될 수 있다. 이 반응에 사용하기에 적절한 대표적인 알데히드는 예를 들어, 5-헥신-1-알, 6-헵틴-1-알, 7-옥틴-1-알, 4-옥사-7-옥틴-1-알 등이 있다.

그런 다음, 화학식 20의 알킨 중간체를 포름알데히드 및 구리(I) 촉매를 이용하여 4-아미노-1-(피리딜메틸)피페리딘 5와 결합시켜, 중간체 24를 생성시킬 수 있다. 전형적으로, 그 반응은 촉매량의, 바람직하게는 약 0.2 당량의, 구리(I) 클로라이드와 같은 구리(I) 염의 존재 하에서, 화합물 20을 약 1.05 내지 약 1.2 당량의 화합물 5 및 약 1.2 내지 약 1.4 당량의 파라포름알데히드와 접촉시킴으로써 수행한다. 전형적으로, 그 반응은 약 2 내지 약 24 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료할 때까지, 약 25℃ 내지 약 75℃ 범위의 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 희석제 중에서 수행한다.

그런 다음, 그 결과 생성된 화학식 21의 중간체를 환원시켜 화학식 22의 화합물을 생성시킨다. 바람직하게는, 이 환원은 화합물 21을 과량의, 바람직하게는 약 10 당량의 p-톨루엔술폰히드라지드 및 과량의, 바람직하게는 약 20 당량의 소듐 아세테이트와 접촉시킴으로써 수행한다. 전형적으로, 이 반응은 약 12 내지 약 48 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지, 약 50℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서, 1,2-디메톡시에탄과 같은 불활성 희석제 중의 화합물 21 및 p-톨루엔술폰히드라지드 용액을 소듐 아세테이트 수용액과 접촉시킴으로써 수행한다. 그 결과 생성된 화학식 22의 화합물은 크로마토그래피, 재결정법 등과 같은 표준적인 방법을 이용하여 전형적으로 정제한다.

본 발명의 화합물은 또한 하기 반응식 E에 나타낸 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

상기 반응식 E에 나타낸 바와 같이, 4-아미노-1-(피리딜메틸)피페리딘 5를 화합물 23(L³는 클로로 또는 브로모와 같은 이탈기이고, P⁴는 메틸 또는 에틸과 같은 카르복시-보호기이다)과 반응시켜 아미드 중간체 24를 생성시킬 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 과량의, 바람직하게는 약 1.2 내지 약 2.0 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 트리알킬아민의 존재 하에서, 화합물 5를 약 1.0 내지 약 1.2 당량의 화합물 23과 접촉시킴으로써 수행한다. 이 반응은 전형적으로 약 1 내지 약 24 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료할 때까지 약 -10℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제 중에서 수행한다.

그런 다음, 아미드 24를 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드 환원제로 환원시켜, 알콜 25를 생성시킨다. 이 반응은 전형적으로 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 희석제 중에서, 화합물 24를 과량의 금속 하이드라이드 환원제, 바람직하게는 약 3 내지 약 5 당량의 리튬 알루미늄 하이드라이드와 접촉시킴으로써 수행한다. 이러한 반응은 일반적으로 약 6 내지 약 24 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 약 -30℃ 내지 약 10℃ 범위의 온도에서 수행한다.

상기 기재된 반응을 이용하여, 알콜 25를 알데히드 26으로 산화시키고, 그런 다음 알데히드 26을 중간체 1과 결합시켜 화학식 6의 화합물을 생성시킨다. 택일적으로는, 알콜 25를 클로로, 브로모, 메실레이트, 또는 토실레이트와 같은 이탈기로 전환시킨 다음, 상기 방법을 이용하여 중간체 1과 결합시킬 수 있다.

최종적으로, 필요하다면, 본 발명의 피리딘 N-옥시드 화합물은, 해당 피리딘 화합물을 적절한 환원제로 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 피리딘 N-옥시드는 아세트산 중의 30% 과산화수소 용액; 아세트산 중의 40% 퍼아세트산 용액 등을 이용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 대표적인 화합물 또는 그들의 중간체를 제조하기 위한 특정 반응 조건 및 다른 방법에 관한 보다 세부적인 사항은 하기 나타낸 실시예에 기재되어 있다.

약제학적 조성물

치환된 4-아미노-1-(피리딜메틸)피페리딘 및 본 발명의 관련 화합물은 환자에게 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로서 투여한다. 그러한 약제학적 조성물은 경구, 직장, 질, 경비, 흡입, 국소(경피 포함), 및 주사의 투여방법을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 적절한 투여 경로를 통해 환자에게 투여할 수 있다.

따라서, 본 발명의 조성물의 일 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 및 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 선택적으로는, 그러한 약제학적 조성물은 필요하다면 다른 치료제 및/또는 제제화제(formulating agent)를 함유할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염을 함유한다. 전형적으로, 그러한 약제학적 조성물은 활성성분 약 0.1 내지 약 95 중량%; 바람직하게는 약 5 내지 약 70 중량%; 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 60 중량%의 활성성분을 함유할 것이다.

임의의 종래의 담체 또는 부형제를 본 발명의 약제학적 조성물에 이용할 수 있다. 특정 담체 또는 부형제의 선택, 또는 담체 또는 부형제의 조합은 특정 환자를 치료하는데 이용되는 이용방법 또는 의학적 상태 또는 질병 상태의 종류에 따라 달라질 것이다. 이와 관련하여, 특정 투여방법을 위해 적절한 약제학적 조성물은 의 제조는 약제학 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있는 범위 내에 있다. 또한, 그러한 조성물의 구성성분은 예를 들어, Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178로부터 상업적으로 입수 가능하다. 추가적인 설명을 위해, 종래의 제제 기술은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); 및 H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)에 기재되어 있다.

약제학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 대표적인 예로는 (1) 당 (예: 락토오스, 글루코오스, 및 수크루오로스); (2) 전분 (예: 옥수수 전분 및 감자 전분); (3) 셀룰로오스 (예: 미정질 셀룰로오스 및, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 그 유도체); (4) 분말 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제 (예: 코코아버터 및 좌제형 왁스); (9) 오일 (예: 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유); (10) 글리콜 (예: 프로필렌글리콜); (11) 폴리올 (예: 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌글리콜); (12) 에스테르 (예: 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트); (13) 한천; (14) 완충화제 (예: 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄); (15) 알긴산; (16) 비발열성 초순수액; (17) 등장 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) 인산 완충용액; 및 (21) 기타, 약제학적 조성물에 이용되는 비독성의 적합한 물질 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 하나 이상의 선택적인 성분과 완전히 또는 긴밀하게 혼합하거나 블렌딩함으로써 제조된다. 필수적이거나 바람직하다면, 그런 다음 그 결과 생성된 균일하게 블렌딩된 혼합물을 종래의 방법 및 장치를 이용하여 정제, 캅셀, 환제 등의 형태로 하거나 로딩한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 단위 제형으로 포장된다. 용어 "단위 제형"이란 각각의 유닛이 단독으로 또는 하나 이상의 부가적인 유닛과 조합하여, 바람직한 치료효과를 생성시킬 수 있도록 계산된 이미 결정된 양의 활성성분을 함유하는, 환자에게 투여하기에 적절한 물리학적으로 분리된 유닛을 말한다. 예를 들어, 그러한 단위 제형은 캅셀, 정제, 환제 등일 수 있다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합하다. 경구투여에 적절한 약제학적 조성물은 각각이 이미 결정된 양의 본 발명의 화합물을 활성성분으로서 함유하는, 캅셀, 정제, 환제, 로젠지, 카켓, 드라제(dragees), 산제, 과립제; 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 또는 유중수 액체 유제; 또는 엘릭실제 또는 시럽제 등의 형태일 수 있다.

경구 투여용 고체 제형(즉, 캅셀, 정제, 환제 등)일 경우, 본 발명의 조성물은 전형적으로 활성성분으로서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 적합한 담체(예: 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트)를 포함할 것이다. 선택적으로 또는 택일적으로, 그러한 고체 제형은 (1) 필러 또는 증량제 (예: 전분, 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산); (2) 결합제 (예: 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스, 및/또는 아카시아); (3) 휴멕턴트 (예: 글리세롤); (4) 붕해제 (예: 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 규산염, 및/또는 탄산나트륨); (5) 용해 지연제 (예: 파라핀); (6) 흡수 촉진제 (예: 4급 암모늄 화합물); (7) 습윤제 (예: 세틸알콜, 및/또는 글리세롤 모노스테아레이트); (8) 흡착제 (예: 카올린 및/또는 벤토나이트 클레이); (9) 윤활제 (예: 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및/또는 그들의 혼합); (10) 착색제; 및 (11) 완충제를 포함할 수 있다.

이형제, 습윤제, 코팅제, 감미제, 방향제, 보존제, 및 항산화제 또한, 본 발명의 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 항산화제의 예로는 (1) 수용성 항산화제 (예: 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소듐 바이술페이트, 소듐 메타바이술페이트, 소듐 술파이트 등); (2) 지용성 항산화제 (예: 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등); 및 (3) 금속-킬레이트화제 (예: 시트르산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 솔비톨, 타르타르산, 인산 등) 등이 있다. 정제, 캅셀제, 환제 등을 위한 코팅제로는 예를 들어, 장용성 코팅에 사용되는 코팅제 (예: 셀룰롤오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 코폴리머, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스(CMEC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)) 등이 있다.

원한다면, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한, 예를 들어 다양한 비율의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 또는 그 이외의 폴리머 매트릭스, 리포좀, 및/또는 마이크로스피어에 의해, 활성성분의 서방성 또는 제어방출을 제공하기 위해 제제화될 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 선택적으로 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수 있으며, 그 조성물들이 활성성분을 위장관의 소정의 부위에서만 또는 우선적으로, 선택적으로는 지연된 방식으로 방출하도록 제제화될 수 있다. 사용될 수 있는 이식 조성물의 예로는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 활성성분은 또한 적절하다면, 상기 부형제중 하나 이상을 함유하는 마이크로캡슐화 형태일 수 있다.

경구 투여를 위해 적절한 액체 제형으로는 예를 들어, 약제학적으로 적합한 유제, 마이크로에멀젼, 액제, 현탁제, 시럽제, 및 엘릭실제 등이 있다. 그러한 액체 제형은 전형적으로 활성성분 및 불활성 희석제(예: 물 또는 다른 용매), 가용화제 및 유화제(에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 그리고 그들의 혼합물))을 포함한다. 현탁제는 활성성분 이외에 현탁화제(예: 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨, 및 솔비탄 에스테르), 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가, 및 트라가칸트, 그리고 이들의 혼합을 함유할 수 있다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 바람직한 조성물은 흡입 투여하기에 적절하다. 흡입 투여에 적절한 약제학적 조성물은 전형적으로 에어로졸 또는 분말의 형태일 것이다. 그러한 조성물은 전형적으로 정량식 흡입기(MDI, metered-dose inhaler), 건조 분말 흡입기, 네불라이저, 또는 유사한 전달 장치와 같이 잘 알려진 전달 장치을 이용하여 투여한다.

가압 컨테이너(pressureized container)를 이용하여 흡입에 의해 투여 시, 본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 활성성분 및 적절한 추진제(예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적절한 기체)를 포함할 것이다.

또한, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 분말 흡입기에 사용하기에 적절한 분말을 포함하는, 캅셀 또는 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 제조)의 형태일 수 있다. 적절한 분말로는 예를 들어, 락토오스 또는 전분 등이 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 공지의 경피 전달 시스템 및 부형제를 이용하여 경피로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 투과 촉진제(예: 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜름 모노라우레이트, 아자시클로알칸-2-온 등)와 함께 혼합하고, 팻치 또는 유사한 전달 시스템에 도입시킬 수 있다. 원한다면, 겔화제, 유화제, 및 완충화제를 포함한 추가적인 부형제를 그러한 경피 조성물에 이용할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 또한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체와 함께 투여되는 다른 치료제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 조성물은 β₂ 아드레날린 수용체 작용제, 항염증제(예: 코르티코스테로이드 및 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)), 다른 무스카린 수용체 길항제(즉, 항콜린제), 항감염제(예: 항생제 또는 항바이러스제), 및 항히스타민제로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치료제를 더 포함할 수 있다. 상기 다른 치료제가 약제학적으로 적합한 염 또는 용매화물의 형태로 사용될 수 있다. 또한, 적절하다면, 상기 다른 치료제를 광학적으로 순수한 입체 이성질체로서 이용할 수 있다.

하기 제제는 본 발명의 대표적인 약제학적 조성물을 나타낸다:

제제화 예 A

경구 투여용 경질 젤라틴 캅셀을 다음과 같이 제조한다:

성분	함량
본 발명의 화합물	250 mg
락토오스 (분무 건조)	200 mg
스테아린산 마그네슘	10 mg

대표적인 방법: 상기 성분들을 완전히 블렌딩한 다음, 경질 젤라틴 캅셀에 로딩한다 (캅셀 당 조성물 460 mg).

제제화 예 B

경구 투여용 경질 젤라틴 캅셀을 다음과 같이 제조한다:

성분	함량
본 발명의 화합물	20 mg
전분	89 mg
미정질 셀룰로오스	89 mg
스테아린산 마그네슘	2 mg

대표적인 방법: 상기 성분들을 완전히 블렌딩한 다음, No.45 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고 경질 젤라틴 캅셀에 로딩한다 (캅셀 당 조성물 200 mg).

제제화 예 C

경구 투여용 캅셀을 다음과 같이 제조한다:

성분	함량
본 발명의 화합물	100 mg
폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트	50 mg
전분 분말	250 mg

대표적인 방법: 상기 성분들을 완전히 블렌딩한 다음, 젤라틴 캅셀에 로딩한다 (캅셀 당 조성물 300 mg).

제제화 예 D

경구 투여용 정제를 다음과 같이 제조한다:

성분	함량
본 발명의 화합물	10 mg
전분	45 mg
미정질 셀룰로오스	35 mg
폴리비닐피롤리돈 ( 10 중량% 수용액)	4 mg
소듐 카르복시메틸 전분	4.5 mg
스테아린산 마그네슘	0.5 mg
탈크	1 mg

대표적인 방법: 상기 활성성분, 전분, 및 셀룰로오스를 No.45 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고 완전히 혼합한다. 그리하여 생성된 분말을 폴리비닐피롤리돈 용액과 혼합한 다음, 이 혼합물을 No. 14 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킨다. 그런 다음, 소듐 카르복시메틸 전분, 스테아린산 마그네슘, 및 탈크(미리 No. 60 메쉬 U.S. 체를 통화 통괴시킴)를 상기 생성된 과립에 가한다. 혼합 후, 그 혼합물을 타정기 상에서 타정하여 중량 100 mg의 정제를 생성시킨다.

제제화 예 E

경구 투여용 정제를 다음과 같이 제조한다:

성분	함량
본 발명의 화합물	250 mg
미정질 셀룰로오스	400 mg
발연 이산화실리콘	10 mg
스테아르산	5 mg

대표적인 방법: 상기 성분들을 완전히 블렌딩한 다음, 타정하여 정제를 생성시킨다 (정제 당 조성물 665 mg).

제제화 예 F

경구 투여용 싱글-스코어 정제를 다음과 같이 제조한다:

성분	함량
본 발명의 화합물	400 mg
옥수수 전분	50 mg
크로스카멜로오스 소듐	25 mg
락토오스	125 mg
스테아린산 마그네슘	5 mg

대표적인 방법: 상기 성분들을 완전히 블렌딩한 다음, 타정하여 싱글-스코어 정제를 생성시킨다 (정제 당 조성물 600 mg).

제제화 예 G

경구 투여용 현탁제를 다음과 같이 제조한다:

성분	함량
본 발명의 화합물	1.0 g
푸마르산	0.5 g
염화나트륨	2.0 g
메틸 파라벤	0.15 g
프로필 파라벤	0.05 g
과립화 설탕	25.5 g
솔비톨 (70% 용액)	12.85 g
비검 k (Veegum k)(Vanderbilt Co.)	1.0 g
방향제	0.035 mL
착색제	0.5 mg
증류수	100 mL 가 될 때까지 적량 부가

대표적인 방법: 상기 성분들을 혼합하여 현탁액 10 mL당 활성성분 100 mg을 함유하는 현탁액을 형성시킨다.

제제화 예 H

흡입 투여를 위한 건조 분말을 다음과 같이 제조한다:

성분	함량
본 발명의 화합물	1.0 mg
락토오스	25 mg

대표적인 방법: 활성 성분들을 미분화한 다음, 락토오스와 함께 블렌딩 한다. 그런 다음, 이러한 블렌딩된 혼합물을 젤라틴 흡입 카트리지에 로딩한다. 그 카트리지의 내용물을 분말 흡입기를 이용하여 투여한다.

제제화 예 I

정량식 흡입기(MDI, metered-dose inhaler)로 투여하기 위한 건조 분말은 다음과 같이 제조한다:

대표적인 방법: 본 발명의 화합물 5 중량% 및 레시틴 0.1 중량%를 함유하는 현탁제를, 탈염수 200 mL 중의 레시틴 0.2 g이 용해되어 형성된 용액 중에 10 ㎛ 미만의 평균 입자를 갖는 미분화 입자로서 활성 화합물 10 g을 현탁시킴으로써 제조한다. 그 현탁액을 분무건조하고, 그리하여 형성된 물질을 1.5 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자로 미분화한다. 그 입자를 압축된 1,1,1,2-테트라플루오로에탄과 함께 카트리지에 로딩한다.

제제화 예 J

주사 제제를 다음과 같이 제조한다:

성분	함량
본 발명의 화합물	0.2 g
아세트산 나트륨 완충용액 (0.4 M)	2.0 mL
HCl (0.5 N) 또는 NaOH (0.5 N)	적량을 가하여 pH 4가 되로독 함
물 (증류수, 멸균)	적량을 가하여 20 mL가 되로록 함

대표적인 방법: 상기 성분들을 블렌딩한 다음, 0.5 N HCl 또는 0.5 N NaOH를 이용하여 pH를 4±0.5로 하였다.

제제화 예 K

경구 투여용 캅셀을 다음과 같이 제조한다:

성분	함량
본 발명의 화합물(나프탈렌-1,5-디술폰산 염으로서)	40.05 mg
미정질 셀룰로오스 (Avicel PH 103)	259.2 mg
스테아린산 마그네슘	0.75 mg

대표적인 방법: 상기 성분들을 완전히 블렌딩한 다음, 젤라틴 캅셀에 로딩한다 (크기 # 1, 백색, Opaque) (캅셀당 조성물 300 mg).

제제화 예 L

경구 투여용 캅셀을 다음과 같이 제조한다:

성분	함량
본 발명의 화합물(나프탈렌-1,5-디술폰산 염으로서)	160.2 mg
미정질 셀룰로오스 (Avicel PH 103)	139.05 mg
스테아린산 마그네슘	0.75 mg

유용성

본 발명의 치환된 4-아미노-1-(피리딜메틸)피페리딘 및 관련 화합물은 무스카린 수용체 길항제로서 유용하므로, 그러한 화합물은 무스카린 수용체에 의해 매개되는 의학적 상태, 즉, 무스카린 수용체 길항제 치료에 의해 완화되는 의학적 상태를 치료하는데 유용하다. 그러한 의학적 상태로는 예를 들어, 비뇨생식기로 질환(예: 과활성 방광 또는 배뇨근 과다활동 및 그들의 증상); 위장관 질환(예: 과민성 대장 증후군, 게실 질환, 이완 불능, 위장관 과다운동 질환 및 설사); 호흡기 질환(예: 만성폐색성폐질환, 천식, 및 폐성 섬유증); 동서맥과 같은 심장 부정맥; 파킨슨씨병; 인지장애(예: 알츠하이머병); 월경불순 등이 있다.

특히, 본 발명의 화합물은 인간을 포함한 포유류에서의 평활근 질환을 치료하는데 유용하다. 그러한 평활근 질환으로는 예를 들어, 과활성 방광, 만성폐색성폐질환, 및 과민성대장증후군 등이 있다.

무스카린 수용체에 의해 매개되는 평활근 질환 또는 다른 상태를 치료하기 위해 사용될 때, 본 발명의 화합물은 전형적으로 하루 한 번 또는 여러 번, 경구, 직장, 주사, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 1 회 투여 시 투여되는 활성성분의 양 및 하루 투여되는 총 양은 환자의 내과 담당의가 결정할 것이며, 환자 상태의 특성 및 심각도, 치료되는 상태, 환자의 나이 및 전체적인 건강상태, 환자의 활성성분에 대한 내약성, 투여 경로 등과 같은 인자에 따라 달라질 것이다.

전형적으로, 무스카린 수용체에 의해 매개되는 평활근 질환 또는 다른 질환을 치료하기 위한 적절한 활성성분의 투여량은 약 0.01 내지 약 50 mg/kg/일의 범위일 것이며; 바람직하게는 약 0.02 내지 약 10 mg/kg/일의 범위이다. 평균 70 kg의 남자의 경우, 매일 활성성분 0.7 내지 3500 mg이 될 것이다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 과활성 방광을 치료하는데 사용된다. 과활성 방광을 치료하는데 사용될 경우, 본 발명의 화합물은 전형적으로 하루 한 번 또는 여러 번, 바람직하게는 하루 한 번 경구로 투여될 것이다. 바람직하게는, 과활성 방광을 치료하기 위한 투여량은 약 1.0 내지 약 2000 mg/일의 범위일 것이다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 만성 폐색성 폐질환 또는 천식과 같은 호흡기 질환을 치료하는데 사용된다. 만성 폐색성 폐질환 또는 천식을 치료하는데 사용될 경우, 본 발명의 화합물은 전형적으로 하루 한 번 또는 여러 번, 바람직하게는 하루 한 번 흡입에 의해 투여될 것이다. 바람직하게는, 만성 폐색성 폐질환 또는 천식을 치료하기 위한 투여량은 약 10 ㎍/일 내지 약 10 mg/일의 범위일 것이다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 과민성대장증후군을 치료하는데 사용된다. 과민성대장증후군을 치료하는데 사용될 경우, 본 발명의 화합물은 전형적으로 하루 한 번 또는 여러 번 경구로 또는 직장으로 투여될 것이다. 바람직하게는, 과민성대장증후군을 치료하기 위한 투여량은 약 1.0 내지 약 2000 mg/일의 범위일 것이다.

원한다면, 본 발명의 화합물은 β₂ 아드레날린 수용체 작용제(즉, β₂ 아드레노리셉터 작용제), 항염증제(예: 코르티코스테로이드 및 비스테로이드성항염증제(NSAIDs)), β₃ 아드레날린 수용체 작용제(즉, β₃ 아드레노리셉터 작용제), 다른 무스카린 수용체 길항제(즉, 항콜린제), 항감염제(예: 항생제 또는 항바이러스제), 항히스타민제, 및 다른 치료제(예: 크로밀린 소듐 또는 테오필린)으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치료제를 포함한 다른 치료제와 복합적으로 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 대표적인 β₂ 아드레날린 수용체 작용제로는 살메테롤(salmeterol), 살부타몰(salbutamol), 포르모테롤(formoterol), 살메파몰(salmefamol), 페노테롤(fenoterol), 터부탈린(terbutaline), 알부테롤(albuterol), 이소에타린(isoetharine), 메타프로테레놀(metaproterenol), 비톨테롤(bitolterol), 피르부테롤(pirbuterol), 레발부테롤(levalbuterol), 또는 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 β₂ 아드레날린 수용체 작용제로는 2002년 8월 29일 공개된 WO 02/066422에 개시되어 있는 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 및 3-(-3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}-프로필)벤젠술폰아미드, 및 관련 화합물; 2002년 9월 12에 공개된 WO 02/070490에 개시되어 있는 3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온 및 관련 화합물; 2002년 10월 3일 공개된 WO 02/076933에 개시되어 있는 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드, 3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-벤젠술폰아미드, 3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드, N-(t-부틸)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드, N-(t-부틸)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-벤젠술폰아미드, N-(t-부틸)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]-옥시}부틸)벤젠술폰아미드 및 관련 화합물; 2003년 3월 27일 공개된 WO 03/024439에 개시되어 있는 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀 및 관련 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용 가능한 염이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이용될 경우, β₂-아드레노리셉터 작용제는 약제학적 조성물에 치료학적으로 유효한 양만큼 존재할 것이다. 전형적으로, β₂-아드레노리셉터 작용제는 1회 투여당 약 0.05 ㎍ 내지 약 500 ㎍을 제공하기에 충분한 양만큼 존재할 것이다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 대표적인 코르티코스테로이드로는 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라하이드로-퓨란-3S-2-일) 에스테르, 베클로메탄손 에스테르 (예: 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 부데소니드, 플루니솔리드, 모메타손 에스테르(예: 퓨로에이트 에스테르), 트리암시놀론 아세토니드, 로플레포니드, 시클레소니드, 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, ST-126 등, 또는 그들의 약제학적으로 허용 가능한 염 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이용될 경우, 코르티코스테로이드는 약제학적 조성물에 치료학적으로 유효한 양만큼 존재할 것이다. 전형적으로, 스테로이드 항염증제는 1회 투여당 약 0.05 ㎍ 내지 약 500 ㎍을 제공하기에 충분한 양만큼 존재할 것이다.

다른 적절한 조합으로는 예를 들어, 예를 들어 NSAIDs와 같은 다른 항염증제(예: 크로모글리케이트; 네도크로밀 소듐; 포스포디에스터라제(PDE) 억제제(예: 테오필린, PDE4 억제제, 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제); 류코트리엔 억제제(예: 몬테루카스트); 류코트리엔 합성 억제제; iNOS 억제제; 프로테아제 억제제(예: 트립타제 및 엘라스타제 억제제); 베타-2-인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 작용제 또는 길항제(예: 아데노신 2a 작용제); 사이토카인 길항제(예: 인터류킨 항체(αIL항체), 특히, αIL-4 치료, αIL-13 치료, 또는 그들의 조합) 또는 사이토카인 합성 억제제가 있다.

예를 들어, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 대표적인 포스포디에스터라제(PDE4) 억제제 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제로는 cis 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온; cis-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]; cis-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산 등 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 대표적인 PDE4 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제로는 AWD-12-281 (elbion); NCS-613 (INSERM); D-4418 (Chiroscience and Schering-Plough); CI-1018 또는 PD-168787 (Pfizer); WO 99/16766에 개시되어 있는 벤조디옥솔 화합물 (Kyowa Hakko); K-34 (Kyowa Hakko); V-11294A (Napp); 로플루미라스트(roflumilast) (Byk-Gulden); WO 99/47505에 개시되어 있는 프탈라지논 화합물 (Byk-Gulden); 푸마펜트린(Pumafentrine) (Byk-Gulden, now Altana); 아로필린(arofylline) (Almirall-Prodesfarma); VM554/UM565 (Vernalis); T-440 (Tanabe Seiyaku); 및 T2585 (Tanabe Seiyaku) 등이 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 대표적인 β₃ 아드레날린 수용체 작용제로는 2003년 3월 25일 등록된 미국특허 6,538,152 B1 및 2002년 4월 23일 등록된 미국특허 6,376,707 B1에 개시되어 있는 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산; 2-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-페녹시]아세트산; 및 관련 화합물 등이 있다. 다른 적절한 대표적인 β₃ 아드레날린 수용체 작용제로는 2002년 3월 5일 등록된 미국특허 6,353,025 B1, 2003년 9월 4일 공개된 미국 출원공개 US 2003/0166719 A1 및 2003년 9월 25일 공개된 미국 출원공개 US 2003/0181726 A1에 개시되어 있는 것들을 포함한다. 이용될 경우, β₃ 아드레날린 수용체 작용제는 약제학적 조성물에 치료학적으로 유효한 양만큼 존재할 것이다. 전형적으로, β₃ 아드레날린 수용체 작용제는 인간 성인에게 하루에 약 1 mg 내지 약 1000 mg을 제공하기에 충분한 양만큼 존재할 것이다. 본 발명의 무스카린 수용체 길항제를 β₃ 아드레날린 수용체 작용제와 조합하여 투여하는 것은 특히 과활성 방광 및 다른 비뇨기 질환의 치료에 유용하다. 그러한 화합물들을 동시에 또는 이시에 투여할 경우 과활성 방광과 같은 평활근 질환의 치료에 상승효과를 나타낼 것이다.

본 발명의 화합물 이외에 조합하여 사용할 수 있는 대표적인 무스카린 길항제로는 아트로핀, 아트로핀 술페이트, 아트로핀 옥사이드, 메틸아트로핀 니트레이트, 홈아트로핀 하이드로브로마이드, 히요시아민 (d,l) 하이드로브로마이드, 스코폴라민 하이드로브로마이드, 이프라트로피움 브모마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 메탄텔린, 프로판텔린 브로마이드, 아니소트로핀 메틸 브로마이드, 클리디니움 브로마이드, 코피롤레이트(Robinul), 이소프로파미드 요오다이드, 메펜졸레이트 브로마이드, 트리디헥세틸 클로라이드(Pathilone), 헥소시클리움(hexocyclium) 메틸술페이트, 사이클로펜톨레이트 하이드로클로라이드, 트로픽아미드, 트리헥시페니딜 하이드로클로라이드, 피렌제핀, 텔렌제핀, AF-DX 116 및 메톡트라민(methoctramine) 등, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염, 또는 염으로서 나열된 화합물의 경우에는 또 다른 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 대표적인 항히스타민제(즉, H₁-수용체 길항제)로는 카르비녹사민 말레에이트(carbinoxamine maleate), 클레마스틴 퓨마레이트(clemastine fumarate), 디페닐히드라민 하이드로클로라이드 및 디멘히드리네이트와 같은 에탄올아민; 피릴아민 암레에이트(pyrilamine amleate), 트리펠렌아민 하이드로클로라이드(tripelennamine hydrochloride) 및 트리펠렌아민 시트레이트와 같은 에틸렌디아민; 클로르페니라민 및 아크리바스틴과 같은 알킬아민; 히드록시진 하이드로클로라이드, 히드록시진 파모에이트, 시클리진 하이드로클로라이드, 시클리진 락테이트, 메클리진 하이드로클로라이드, 및 세트리진 하이드로클로라이드와 같은 피페라진; 아스테미졸, 레보카르바스틴 하이드로클로라이드 (levocabastine hydrochloride), 로라타딘 또는 그의 데스카르보에톡시 유사체, 테르페나딘 및 펙소페나딘 하이드로클로라이드와 같은 피페리딘; 아젤라스틴 하이드로클로라이드 등, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염, 또는 염으로서 나열된 화합물의 경우에는 또 다른 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물과 조합하여 투여되는 다른 치료제의 적절한 투여량은 0.05 ㎍/일 내지 약 100 mg/일의 범위이다.

본 발명의 화합물은 무스카린 수용체 길항제이기 때문에, 그러한 화합물은 또한 무스카린 수용체를 갖는 생물학적 시스템 또는 샘플을 조사하거나 연구하기 위한 연구 도구로서 유용하거나, 또는 새로운 무스카린 수용체 길항제를 발견하기 위한 도구로서 유용하다. 그러한 생물학적 시스템 또는 샘플은 M₁, M₂, M₃, M₄, 및/또는 M₅ 무스카린 수용체를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 선택적인 M₂ 무스카린 수용체 서브타입 길항제이기 때문에, 그러한 화합물은 특히 생물학적 시스템 또는 샘플에서 선택적인 M₂ 수용체 길항작용의 효과를 연구하는데 특히 유용하다. 무스카린 수용체를 갖는 임의의 적절한 생물학적 시스템 또는 샘플을 그러한 연구에 사용할 수 있으며, in vitro 또는 in vivo에서 수행할 수 있다. 그러한 연구를 위해 적절한 대표적인 생물학적 시스템 또는 샘플로는 세포, 세포 추출물, 세포막, 조직 샘플, 포유류(에: 마우스, 랫트, 기나아피그, 토끼, 개, 돼지 등) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

이러한 구현예에서는, 무스카린 수용체를 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플을 무스카린 수용체를 길항하는 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킨다. 그런 다음, 무스카린 수용체를 길항하는 효과는 방사성 리간드 결합 어세이 및 기능적 어세이(functional assay)와 같은 종래의 방법 및 장비를 이용하여 결정한다. 그러한 기능적 어세이로는 세포내 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP), 효소 아데닐릴 시클라아제(cAMP 합성하는 효소) 활성의 리간드-매개 변화, GDP에 대한 [³⁵S]GTPγS의 수용체 촉매 변화를 경유한 구아노신 5'-O-(γ-티오)트리포스페이트([³⁵S]GTPγS)의 유리된 막으로의 혼입의 리간드-매개 변화, 유리 세포내 칼슘 이온의 리간드 매개 변화(예를 들어, Molecular Devices, Inc.의 형광-결합 이미지 플레이트 리더 또는 FLIPERR로 측정) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 상기 열거한 기능적 어세이중 임의의 것에서 또는 유사한 특성을 갖는 어세이에서, 무스카린 수용체의 활성화를 길항하거나 감소시킬 것이다. 본 발명의 화합물의 무스카린 수용체를 길항하는 양은 전형적으로 약 0.1 나노몰 내지 약 100 나노몰의 범위일 것이다.

또한, 본 발명의 화합물은 새로운 무스카린 수용체 길항제를 발견하기 위한 연구 도구로서 이용될 수 있다. 이러한 구현예에서, 시험 화합물 또는 시험 화합물 그룹에 대한 무스카린 수용체 결합 데이터(예를 들어, in vitro 방사성 리간드 치환 어세이에 결정되는 값)를 본 발명의 화합물의 무스카린 결합 데이터와 비교하여, 대략적으로 동일하거나 우수한 수용체 결합을 갖는 시험 화합물이 있는지를 동정한다. 본 발명의 이러한 측면은 관심있는 화합물을 동정하기 위해, 별도의 구현예로서 비교 데이터(적절한 어세이를 이용)의 생성 및 시험 데이터의 분석을 포함한다.

다른 특징 중에서도, 본 발명의 화합물은 M₂ 무스카린 수용체 활성의 강력한 억제제인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 본 발명은 M₂ 수용체 서브타입의 억제 분리 상수(dissociation constant)가 100 nM 이하인; 바람직하게는 50 nM 이하인; 보다 바람직하게는 10 nM 이하( in vitro 방사성 리간드 치환 어세이에 의해 결정)인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명의 화합물은 M₃ 무스카린 수용체에 비해 M₂ 무스카린 수용체에 대해 놀랍고도 예상하지 못했던 선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 5 이상의 hM₃/hM₂ 비율; 바람직하게는 10 이상; 더욱 바람직하게는 20 이상의 hM₃/hM₂ 비율( in vitro 방사성 리간드 치환 어세이에 의해 결정)을 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 일 구현예에서, hM₃/hM₂ 비율은 약 5 내지 약 200의 범위이며, 바람직하게는 약 10 내지 약 100의 범위에 있다.

본 발명의 화합물의 유용성뿐만 아니라 이러한 특징들은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있는 다양한 in vitro 또는 in vivo 어세이를 이용하여 증명될 수 있다. 예를 들어, 대표적인 어세이를 다음 실시예에 보다 상세하게 기재하였다.

하기 합성예 및 생물학적 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 제공되는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것으로 생각되어서는 안된다.

하기 실시예에서, 다음 약자들은 다른 지시가 없는 한 하기의 의미를 갖는다. 정의되지 않은 약자들은 일반적으로 인식되는 의미를 갖는다.

AC = 아데닐일 시클라아제

ACN = 아세토니트릴

BSA = 소혈청 알부민

DOC = tert-부톡시카르보닐

cAMP = 환상 아데노신 일인산

CHO = 차이니즈 햄스터 난소

cpm = 분 당 계수

DCM = 디클로로메탄

DIPEA = 디이소프로필에틸아민

DME = 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르

DMF = N,N-디메틸포름아미드

DMSO = 디메틸 술폭시드

dPBS = CaCl₂ 및 MgCl₂가 없는 둘베코 인산염 완충 식염수 (Dulbecco's phosphate buffered saline)

EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드

EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산

EtOAc = 에틸 아세테이트

FBS = 소 태아 혈청

GDP = 구아노신 5'-디포스페이트

HEPES = 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진-에탄술폰산

hM₁ = 인간 무스카린 수용체 서브타입 1

hM₂ = 인간 무스카린 수용체 서브타입 2

hM₃ = 인간 무스카린 수용체 서브타입 3

hM₄ = 인간 무스카린 수용체 서브타입 4

hM₅ = 인간 무스카린 수용체 서브타입 5

HOAt = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피

K_i = 억제 해리 상수(inhibition dissociation constant)

MS = 질량 분석

[³H]NMS = l-[N-메틸-³H]스코폴아민 메틸 클로라이드

OIS = 옥소트레모린으로 유도되는 타액분비

PMB = p-메톡시벤질

PyBOP = 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트

TEA = 트리에틸아민

THF = 테트라하이드로퓨란

TLC = 박막 크로마토그래피

TFA = 트리플루오로아세트산

VIBC = 부피로 인한 방광 수축

VIBC_Amp = 부피로 인한 방광 수축 증폭

하기 실시예에 기록된 모든 온도는, 다른 표시가 없는 한 섭씨(℃) 온도이다. 또한, 다른 지시가 없는 한, 시약, 출발 물질 및 용매는, 판매 공급자(이를 테면, Aldrich, Fluka, Sigma 등)로부터 구입하였다.

HPLC는 Agilient 1100 HPLC을 이용하여, 또는 하기 표시된 조건을 갖는 동등한 장치를 이용하여 수행하였다:

HPLC 방법 A:

칼럼 : Agilent Zorbax Bonus-RP 5μ 4.6 x 250 mm

검출 파장 : 214 nm

칼럼 온도 : 40 ℃

유량 : 1.0 mL/분

이동상: A = 2% 아세토니트릴, 98% 물, 0.1 % TFA

B = 90% 아세토니트릴, 10% 물, 0. 1% TFA

주입 부피 : 5 μL

작동 시간 : 62 분

농도구배 : A 내 B 2-40%

HPLC 방법 B:

칼럼 : YMC ODSA 5μ C18 4.6 x 50 mm

검출 파장 : 220 nm

칼럼 온도 : 35 ℃

유량 : 4.0 mL/분

이동상 : A = 10% 메탄올, 90% 물, 0.1 % TFA

B = 90% 메탄올, 10% 물, 0.1 % TFA

주입 부피 : 5 μL

작동 시간 : 5 분

농도구배 : A 내 B 0-100%

HPLC 방법 C:

칼럼 : Inertsil ODS-2 C18

검출 파장 : 254 nm

칼럼 온도 : 35 ℃

유량 : 1.0mL/분

이동상 : A = 5% 메탄올, 95% 물, 0.1 % TFA

B = 95% 메탄올, 5% 물, 0.1% TFA

주입 부피 : 5 μL

작동 시간 : 15 분

농도구배 : A 내 B 0-100%

HPLC 방법 D:

칼럼: ACE 5C18, 4.6 mm x 25 cm

검출기 : DAD1, Signal = 230 nm/10 nm, Ref = 360 nm

칼럼 온도 : 45 ℃

유량 : 1.5 mL/분

이동상: A = 20 mM TEA (pH 5.65)/아세토니트릴 (98:2 ; v/v)

B = 100 mM TEA (pH 5.5)/아세토니트릴 (20:80 ; v/v)

주입 부피 : 20 μL

작동 시간 : 38분

농도 구배 : A 내 B 10-80%

실시예 A

( S )-3-(1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘의 제조

단계 A - ( S )-1-벤질-3-( p -톨루엔술포닐옥시)피롤리딘의 제조

0 ℃에서, 질소 분위기 하에서, tert-부틸 메틸 에테르 250 mL 내의 (S)-l-벤질-3-피롤리디놀 (44.3 g, 0.25 mol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (33.7 g, 0.3 mol)의 교반된 용액에, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (52.4 g, 0.275 mol)을 20 분에 걸쳐서 일부씩 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙욕을 제거하고, 그 혼합물을 주위 온도에서 밤새 (20±5 시간) 교반하였다.

에틸 아세테이트 (100 mL)을 가한 후, 포화된 중탄산 나트륨 수용액 (250 mL)을 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하여, 유기층은 포화된 중탄산 나트륨 수용액 (250 mL) ; 포화된 염화암모늄 수용액 (250mL) ; 포화된 염화 나트륨 수용액 (250 mL) 으로 세척하고; 그리고 나서, 황산 나트륨 (80 g) 상에서 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과해 버리고, 에틸 아세테이트 (20mL)로 세척하고, 그리고 용매를 진공에서 제거하여, 회백색 고체 형태의 표제 중간물질 78.2 g을 얻었다. (94% 수득율 ; HPLC 방법 B에 의해 95% 순도).

단계 B - ( S )-1-벤질-3-(1-시아노-1,1-디페닐메틸)-피롤리딘

0 ℃에서 무수 THF (120 mL) 중의 디페닐아세토니트릴 (12.18 g, 61.8 mmol)에, 포타슘 tert-부톡사이드 (10.60 g, 94.6 mmol)를 5 분에 걸쳐서 가하였다. 그 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물에, 0 ℃에서, (S)-1-벤질-3-(p-톨루엔술포닐옥시)-피롤리딘e (20.48 g, 61.3 mmol)을 일부씩 가하였다. 냉욕을 제거하고, 그 반응 혼합물을 반응 혼합물이 갈색의 균질 용액이 될 때까지 5-10 분간 교반하였다. 그리고 나서 그 반응 혼합물을 40 ℃에서 밤새 (20±5 시간) 가열하였다. 그 반응 혼합물(담황색 현탁액)을 실온으로 식히고, 물 (150 mL)을 가하였다. 그리고 난 후 대부분의 THF를 진공에서 제거하고, 이소프로필 아세테이트 (200mL)를 가하였다. 층들을 분리하여, 유기층은 포화된 염화암모늄 수용액 (150mL) ; 포화된 염화 나트륨 수용액 (150 mL) 으로 세척하고; 그리고 나서, 황산 나트륨 (50 g) 상에서 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과해 버리고, 이소프로필 아세테이트 (20 mL)로 세척하고, 그리고 용매를 진공에서 제거하여, 담갈색 오일 형태의 표제 중간물질 23.88 g을 얻었다. (>99% 수득율 ; HPLC 방법 B에 의해 75% 순도, 주로 과량의 디페닐아세토니트릴에 의해 오염됨).

단계 C - ( S )-3-(1-시아노-1,1-디페닐메틸)피롤리딘의 제조

(S)-l-벤질-3-(1-시아노-1,1-디페닐메틸)피롤리딘을 이소프로필 아세테이트 (ca. 1 g/10 mL) 내에 용해시키고, 그 용액을 동부피의 1N 염산 수용액과 혼합하였다. 생성된 층을 분리하여, 수성층은 동부피의 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 병합하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여, 담황색 거품모양의 고체 (S)-1-벤질-3-(1-시아노-1,1-디페닐메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드를 생성하였다. (주: 이 염화클로라이드 염은 단계 B의 워크업 과정에서 제조될 수도 있다.)

메탄올 (44 mL) 내의 (S)-l-벤질-3-(l-시아노-1,1-디페닐메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드 (8.55 g, 21.98 mmol)의 교반 용액에, 팔라듐-온-카본 (1.71 g) 및 암모늄 포르메이트 (6.93 g, 109.9 mmol)을 가하였다. 그 반응 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 반응물을 주위 온도로 냉각하고, 물 (20 mL)을 가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 메탄올 (20 mL)로 세척하였다. 여액을 수집하여 메탄올의 대부분을 진공에서 제거하였다. 잔사는 이소프로필 아세테이트 (100 mL) 및 10% 중탄산 나트륨 수용액 (50 mL)과 혼합하였다. 생성된 층을 분리하여, 수성층은 이소프로필 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기층은 병합하여, 황산 나트륨 (20 g) 상에서 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과해 버리고, 이소프로필 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여, 담황색 오일 형태의 표제 중간체 5.75 g을 생성하였다. (99.7% 수득율, HPLC에 의해 71% 순도).

단계 D - ( S )-3-(1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)-피롤리딘의 제조

자기 교반 막대와 질소 주입구가 구비된 200 mL 플라스크에, (S)-3-(1-시아노-1,1-디페닐메틸)피롤리돈 (2.51 g) 및 80% H₂SO₄ (19.2 mL ; 16 mL의 96% H₂SO₄ 및 3.2 mL의 H₂O로써 미리 제조된 것)을 채웠다. 그리고 나서, 그 반응 혼합물을 90 ℃에서 24 시간 동안, 또는 HPLC에 의해, 출발물질이 소진된 것으로 표시될 때까지 가열하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 그리고 나서 얼음 위에 부었다(ca. 50 mL by volume). 이 혼합물에, 50% 수산화나트륨 수용액을, pH가 대략 12가 될 때까지 빙욕 상에서 교반하면서 천천히 가하였다. 디클로로메탄 (200 mL)을 가하고, 그 수용액과 혼합하여 황산 나트륨이 침전되면 여과해 버렸다. 여액을 합한 후 층을 분리시켰다. 수성층은 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하고, 유기층은 합하여서 황산 나트륨 (5 g) 상에서 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과해 버리고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 담황색 거품모양의 고체 조생성물을 얻었다. (ca. 2.2 g, HPLC에 의해 86% 순도).

상기 조 생성물을 에탄올 (18 mL) 내에 교반하면서 용해시켰다. 이 용액에, 에탄올 (14 mL) 내의 L-타르타르산 (1.8 g)의 따뜻한 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 (15±5 시간) 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하여, 회백색 고체(ca. 3.2 g, HPLC에 의해 >95% 순도)를 얻었다. 메탄올 (15 mL)을 이 고체에 가하고, 생성된 슬러리를 70 ℃에서 밤새 (15 시간) 교반하였다. 그 슬러리를 주위 온도로 식히고, 여과한 후, 백색 고체(2.6 g, HPLC에 의해 >99% 순도)를 얻었다. 이 고체에, 에틸 아세테이트 (30mL) 및 1 N 수산화나트륨 수용액 (25 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 두 개의 구분되는 층이 생길 때까지 혼합하고, 그리고 나서, 그 층들을 분리하여, 수성층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기층은 병합하여, 황산 나트륨 (10 g) 상에서 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공에서 증발시켜서, 회백색 고체 형태의 표제 중간체 1.55 g을 생성하였다. (58% 수득율, HPLC 방법 C에 의해 99% 순도).

실시예 B

( S )-3-(1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)-1-(7-히드록시헵트-1-일)피롤리딘의 제조

40 ℃ 질소 분위기 하에서, 아세토니트릴 (1.1 L) 내의 (S)-3-(l-카르바모일-1,1-디페닐메틸) 피롤리딘 (40 g, 142.7 mmol) 및 트리에틸아민 (59.6 mL, 428 mmol)의 교반 용액에, 아세토니트릴 (100 mL) 내의 7-브로모-1-헵탄올 (24 mL, 146 mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 9 시간 동안 50 ℃에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 식혀서 감압하에서 용매를 제거하였다. 이 미정제 잔여물을 디클로로메탄 (500 mL) 내에 용해시키고, 유기층은, 포화된 중탄산 나트륨 수용액 (2 x 300 mL)으로 세척한 후, 물 (300 mL) 및 포화된 염화 나트륨 수용액 (300 mL)으로 세척한 후, 황산 마그네슘 (10 g) 상에서 건조시켰다. 이 황산 마그네슘은 여과해 버리고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 세척하였다. 용매를 진공하에서 제거하여, 조생성물을 얻고, 이것을 짧은 칼럼(SiO₂) 상에서, 용출액을 19 : 1 : 0.1 내지 3 : 1 : 0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH으로 변화시킴으로써 정제하여, 백색 고체 형태의 표제 중간물질

31.35 g을 얻었다.(56% 수득율 ; HPLC 방법 A에 의해 >95% 순도).

실시예 C

( S )-3-(l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)-l-(7-옥소헵트-1-일)피롤리딘의 제조

-15 ℃ 질소 분위기 하에서, 디클로로메탄 (780 mL) 내의 (S)-3-(l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)-1-(7-히드록시헵트-l-일)피롤리딘 (31.00 g, 78.57 mmol); N, N-디이소프로필에틸아민 (68.4 mL, 392.8 mmol); 및 메틸 술폭시드 (60.7 mL, 785.7 mmol)의 교반 용액에, 설퍼 트리옥사이드 피리딘 복합체 (37.5 g, 235.71 mmol)를 40 분에 걸쳐서 일부씩 가하였다. 이 반응 혼합물은 첨가하는 동안 -10 내지 -20 ℃ 사이로 유지시켰다. 그리고 나서 이 반응물을 상기 온도 범위에서 40±10 분간 교반하였다. 탈이온수 (300 mL)을 가하고, 이 혼합물을 10 분간 교반하였다. 유기층을 분리하여 탈이온수 (200 mL)로 세척하고, 이어서 포화된 염화 나트륨 수용액 (200mL)으로 세척하고, 그리고 유기층을 황산 마그네슘 (10 g)으로 건조시켰다. 황산 마그네슘을 여과해 버리고, 그리고 나서 디클로로메탄 (50 mL)으로 세척하고, 그리고, 용매는 진공 하에서 제거하였다. 생성된 시럽을 페트롤륨 에테르 (2 x 200 mL)로 세척하여, 남은 피리딘 및 DMSO를 제거하고, 생성된 백색 고체를 진공에서 건조시켜서, 표제 중간물질 33.02 g을 얻었다.(98% 수득율; 카이랄 HPLC 방법 A에 의해 >93% 순도)

실시예 D

( S )-3-(1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)-1-(헥스-5-인-1-일) 피롤리딘의 제조

단계 A - 헥스-5-인-1-알의 제조

질소 분위기 하에서, 디클로로메탄 (1 L) 내에 5-헥신-1-올 (10.0 g, 0.10 mol)을 교반한 교반 용액에, DMSO (71 mL, 1.0 mol)을 가하고, 이어서, DIPEA (174 mL, 1.0 mol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 -15 ℃로 냉각하고, 설퍼 트리옥사이드 피리딘 복합체 (79.6 g, 0.5 mol)을 10g 씩 60 분에 걸쳐서 가하였다. 이 반응 혼합물을 -15 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 난 후, TLC (30% EtOAc/헥산)로 검사하여, 출발 물질의 완전한 소진을 관찰하였다. 이 반응 혼합물에 1N 염산 수용액 (1 L)을 가하고, 유기층을 분리하여 1 N 염산 수용액 (3 x 500 mL), 포화된 중탄산 나트륨 수용액 (500 mL), 염수 (1 L)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 그리고 용매를 진공에서 제거하여 표제 중간체를 얻었다. (주: 생성물은 휘발성이다. 용매가 증발하면 냉수욕을 사용하여 제거하시오)

단계 B - ( S )-3-(1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)-l-(헥스-5-인-1-일)피롤리딘의 제조

실온에서, 디클로로메탄 (511 mL) 내의 (S)-3-(l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘 (64.4 g, 0.23 mol) ; 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (50.9 g, 0.24 mol) 및 아세트산 (13 mL, 0.23 mol)의 교반 용액에, 디클로로메탄 (256 mL) 내의 헥스-5-인-1-알 (26.14 g, 0.27 mol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (ca. 8 시간) 교반하고, 그리고 나서, 진한 염산 (30 mL)을 첨가함으로써 제지하고, 실온에서 1 시간 동안 계속해서 교반하였다. 그리고 나서 그 혼합물을 물 (750 mL)로 희석하고, 10 N 수산화 나트륨 (18 mL)을 이용하여 pH 5까지 염기성화하였다. 층들을 분리하여, 유기층은 1 N 수산화나트륨 (200 mL)으로 세척하였다. 유기층은 황산 마그네슘 (10 g) 상에서 건조시키고; 여과한 후, 진공에서 농축시켜서, 황색 고무질의 고체 형태인 표제 중간체 67.6 g을 얻었다.(83% 수득율).

실시예 E

4-메톡시피리딘-3-카르복살데히드의 제조

실온의 질소 분위기 하에서, 테트라히드로퓨란 (380 mL)의 교반 용액에, Tert-부틸리튬 (90.6 mL, 154 mmol; 펜탄 내 1.7 M)을 캐뉼러를 통하여 가하였다. 이 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 2-브로모메시틸렌 (11.3 mL, 74.1 mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 4-메톡시피리딘 (5.79 mL, 57 mmol)을 -78 ℃에서 적가하고, 그리고 생성된 혼합물을 -23 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 이 반응 혼합물을 -78 ℃로 재냉각하고, 디메틸포름아미드 (6.62 mL, 85.5 mmol)을 가하고, -78 ℃에서 1 시간 동안 계속해서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 염화 나트륨 수용액 (100 mL)으로써, -78 ℃에서 서서히 제지하고, 그리고 서서히 실온까지 따뜻해지도록 하였다. 이 반응 혼합물에 디에틸 에테르 (200 mL)을 가하고, 층들을 분리시켰다. 수성층은 디에틸 에테르 (2 x 150 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층은 탄산 칼륨 (20 g) 상에서 건조시켰다. 탄산 칼륨은 여과로써 제거하고, 디에틸 에테르 (100 mL)로써 세척하고, 용매는 감압하에서 제거하였다. 생성된 미정제 4-메톡시-3-피리딘카르복살데히드를 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 5:95 에탄올:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 황색 고체 형태의 표제 중간체 4.79 g을 얻었다.(61% 수득율; ¹H NMR에 의해 >98% 순도).

분석 데이터 : ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.43 (s, 1H, CHO), 8.87 (s, 1H, ArH), 8.63 (d, 1H, J = 6, ArH), 6.92 (d, 1H, J = 6, ArH), 3.98 (s, 3H, CH₃O).

실시예 F

2-메톡시피리딘-3-카르복살데히드의 제조

실시예 E의 과정을 이용하되, 4-메톡시피리딘 대신 2-메톡시피리딘을 사용하여, 표제의 중간체를 제조하였다.

실시예 G

3-메톡시피리딘-2-카르복살데히드의 제조

실시예 E의 과정을 이용하되, 4-메톡시피리딘 대신 3-메톡시피리딘을 사용하여, 표제의 중간체를 제조하였다.

실시예 H

4-이소프로필아미노-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘 모노벤조산염의 제조

단계 A - 1-벤질-4-이소프로필아미노피페리딘의 제조

4-아미노-1-벤질피페리딘 (45.8 g, 0.24 mol) 및 아세톤 (531 mL)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 반응 혼합물을 진공에서 ca. 150 mL로 농축시켰다. 이 혼합물에, 메탄올 (100 mL)를 가하고, 생성된 혼합물을 빙/수욕에서 5 ℃로 냉각시켰다. 빙/수욕에서 5 ℃로 미리 냉각시킨, 메탄올 (350 mL) 내의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (61.2 g, 0.29 mol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 5 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 빙/수욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 빙/수욕에서 5 ℃로 냉각하였다. 이 반응 혼합물에, 반응 혼합물의 pH가 약 3이 될 때까지 진한 염산 (75 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 진공에서 약 600 mL로 농축하고, 1 N 염산 수용액 (200 mL)을 가하여 고체를 용해시켯다. 수성층은 이소프로필 아세테이트 (400mL)로 세척하여 상을 분리시켰다. 수성층을 10 N 수산화나트륨 수용액 (200mL)을 이용하여 pH 12로 조정하고, 이소프로필아세테이트 (600 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그리고 난 후, 층들을 분리하여, 유기층은 포화된 염화 나트륨 수용액 (600 mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 (80 g) 상에서 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과해 버리고 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여, 황색 오일 형태의 표제 중간체 52.0 g을 얻었다. (95% 수득율).

단계 B - 1-벤질-4-( N -tert-보톡시카르보닐- N -이소프로필아미노)피페리딘의 제조

디클로로메탄 (200 mL) 내의 1-벤질-4-이소프로필아미노피페리딘 (69.7 g, 0.30 mol) 용액을 빙/수욕에서 5 ℃로 냉각하였다. 이 용액에, 디클로로메탄 (180 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (72.0 g, 0.33 mol)를 가하였다. 첨가하는 동안 온도는 5 ℃를 넘지 않았다. 이 반응 혼합물을 5 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 빙/수욕을 제거하였다. 이 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 진공에서 농축하였다. 생성된 황색 오일을 진공 하에 2 시간 동안 두면, 서서히 결정화가 되어, 담황색 침상 결정 형태의 표제 중간체 98 g이 얻어진다.( >99% 수득율).

단계 C - 4-( N -tert-부톡시카르보닐- N -이소프로필아미노)피페리딘의 제조

에탄올 (140 mL) 내의 1-벤질-4-(N-tert-부톡시카르보닐-N-이소프로필아미노)피페리딘 (79.0 g, 0.24 mol) 용액에 15 분 동안 질소를 흘려 주었다. 그리고 나서 이 용액을, 미리 15 분 동안 질소를 흘려준 에탄올 (100 mL) 내의 10% 팔라듐-온-카본 (15.8g ; ca. 50 %wt. 물) 혼합물을 함유하는 2 L Parr 플라스크에 가하였다. 이 반응 혼합물을, 50 psi에서 24 시간 동안 수소 하에서, Parr Shaker 상에 두었다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트는 에탄올로 세척하였다. 그리고 나서 여액을 진공에서 농축하고, 백색 고체 형태의 표제 중간체 57.0 g을 생성하였다. ( >99% 수득율).

단계 D - 4-( N -tert-부톡시카르보닐- N -이소프로필아미노)-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘의 제조

디클로로에탄 (600 mL) 내의 4-(N-tert-부톡시카르보닐-N-이소프로필아미노)피페리딘 (118 g, 0.49 mol) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 4-메톡시피리딘-3-카르복실레이트 (63.5 g, 0.46 mol)을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 빙/수욕에서 5 ℃로 냉각하였다. 디클로로에탄 (600 mL) 내의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (124 g, 0.58 mol)을 가하고, 그 반응 혼합물을 5 ℃에서 15 분간 교반하였다. 그리고 나서 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 이 반응 혼합물에 아세트산 (30 mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 그 원래 부피의 반이 될 때까지 농축하였다. 이 용액을 드라이아이스/아세톤욕 내에서 냉각하고, 10 N 수산화나트륨 수용액 (350 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 유기층을 분리하여, 1 N 수산화나트륨 수용액 (400 mL)으로 세척하였다. 그리고 나서 수성층은 디클로로메탄 (400mL)으로 3회 세척하고, 합쳐진 유기층을 황산 나트륨 (40 g) 상에서 건조시켰다. 황산 나트륨은 여과해 버리고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 세척하고, 합쳐진 유기층은 진공에서 농축시켜서, 황색 오일 형태의 표제 중간체 177 g을 얻었다.( >99% 수득율 ; GC에 의해 74% 순도).

단계 E - 4-이소프로필아미노-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘의 제조

디옥산 (93 mL) 내의 4-(N-tert-부톡시카르보닐-N-이소프로필아미노)-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘 (17.0 g, 0.047 mol) 용액을 빙/수욕 내에서 5 ℃로 냉각하였다. 이 용액에, 진한 염산 (40 mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 5 ℃에서 15 분간 교반하였다. 그리고 나서 빙/수욕을 제거하고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 이 반응 혼합물을 진공에서 건조될 때까지 농축하고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 10 N 수산화나트륨 수용액을, pH가 14가 될 때까지 천천히 가하였다.(주의 : 극심한 발열반응) 이 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 유기층을 분리하여, 수성층을 디클로로메탄 (200 mL)으로 3회 세척하였다. 그리고 나서 유기층을 분리하여, 황산 나트륨 (10 g) 상에서 건조시켰다. 황산 나트륨은 여과해 버리고, 유기층은 진공에서 농축시켜서, 황색 오일 형태의 표제 중간체 7.8 g을 얻었다.( 65% 수득율 ; GC에 의해 83% 순도).

단계 F - 4-이소프로필아미노-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘 모노벤조산염의 제조

자기 교반 막대와 질소 주입구가 구비된 1L 반응 플라스크에, 4-이소프로필아미노-l-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘 (45.7 g, 0.174 mol) 및 200 mL의 MTBE을 가하였다. 이 생성된 혼합물을 50-55 ℃로 가열하여 고체를 용해시켰다. 이 용액에, MTBE 100 mL 내의 벤조산 (21.3 g, 0.174 mol) 용액을 50-55 ℃에서 가하였다.(주: MTBE 내에 벤조산을 용해하기 위하여 열이 필요할 수도 있음) 이 혼합물을 50-55 ℃에서 30 분간 교반하고, 그리고 나서, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여, 50 mL MTBE로 세척하고, 그리고 나서, 진공 하에서 40 ℃에서 16 시간 동안 건조시켜서, 백색 고체 형태의 표제 중간체 54.9 g을 얻었다. (82% 수득율; ≥99% 순도).

4-이소프로필아미노-1-(4-알킬옥시피리드-3-일메틸)피페리딘의 제조

원한다면, 4-이소프로필아미노-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘의 4-메톡시 치환기의 메틸기를, 하기 일반적인 과정을 이용하여 다른 알킬기로 대체할 수 있다:

DMF 내 4-이소프로필아미노-l-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘 1 M 용액에, 소듐 에톡사이드 (2 당량)을 가하고, 이어서, 무수 Na₂SO₄ (10 당량)을 가하였다. 이 생성된 혼합물을 80 ℃에서 15-20 시간 동안 진탕하면서 가열하였다. 그리고 나서 이 반응 혼합물을 질소 하에서 0 ℃로 냉각하고, 알킬 할라이드 (5-10 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 15 분동안 교반하고, 그리고 나서 실온에서 30 내지 60 분 동안 교반하였다. 그리고 나서 이 반응을 물 (반응 혼합물의 10 배 부피)로 억제하였다. 수성층은 이소프로필 아세테이트 (물과 동부피)로 추출하였다. 층들을 분리하여, 유기층은 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매는 진공에서 제거하여, 일반적인 오일 형태의 원하는 생성물을 얻었다.

예를 들면, 이 과정을 이용하여 하기 중간체를 제조하였다:

(a) 이소프로필-[l-(4-이소프로폭시피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]아민 : ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ : 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3. 50 (s, 2H), 2.94 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 2.84 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.47 (ddd, J = 4.2, 4.2, 10.8 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J = 2.4, 11.7, 11.7 Hz, 2H), 1.82 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ppm; MS m/z 292.2 (C_l7H₂₉N₃O에 대한 예측치 291.43) ;

(b) 이소프로필-[l-(4-n-프로폭시피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]아민 : MS m/z 292.2 (C_l7H₂₉N₃O에 대한 예측치 291.43) ;

(c) 이소프로필-[l-{4-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일메틸}피페리딘-4-일]아민 : MS m/z 296.3 (C_l6H₂₆FN₃O에 대한 예측치 295.40) ; 및

(d) 이소프로필-[l-{4-(1-브로모-1,1-디플루오로메톡시)피리딘-3-일메틸}피페리딘-4-일]아민 : MS m/z 292.2 (C_l5H₂₂BrF₂N₃O에 대한 예측치 378.26)

부가적으로, 하기 과정을 이용하여, 중간체 (d)의 브로모 치환기는 플루오로 치환기로 바뀌어서, 이소프로필- [1-{4-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일메틸}피페리딘-4-일]아민을 생성한다:

불화 수소-피리딘 (1 mL) 내의 이소프로필-[1-{4-(1-브로모-1,1-디플루오로메톡시) 피리딘-3-일메틸}피페리딘-4-일]아민 (215 mg, 0.57 mmol) 용액에, 실온에서 산화수은(II) (적색, 147.9 mg, 0.68 mmol)을 가하였다. 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 휘발성 성분들을 진공에서 제거하였다. 잔사는 메탄올 (5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여액에, NaBH(OAc)₃을 가하고, 생성된 흑색 침전을 여과로써 제거하였다. 이 과정을, 흑색 침전이 관찰되지 않을 때까지, 추가의 NaBH(OAc)₃을 이용하여 반복하였다. 그리고 나서 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (CH₂CI₂/CH₃OH/NH₄OH수용액 = 1/0.1/0.05)에 의해 정제하여 황색 오일 형태의 표제 화합물 12.3 mg을 얻었다.(R_f = 0.2).

분석 데이터 : ¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) δ : 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.7, 7.8 Hz, 1H), 6.47 (br s, 1H), 6.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.20 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 2.81-2.96 (m, 3H), 2.14 (br dd, J = 12.0 Hz, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 1.69 (dddd, J= 3.3, 12.0, 12.0, 12.0 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ppm; MS m/z 318.3 (C₁₅H₂₂F₃N₃O에 대한 예측치 317.35)

실시예 I

4-{ N -[7-(3-( S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사헵트-1-일]- N -(이소프로필)아미노}피페리딘의 제조

단계 A - 3-(3-브로모프로폭시)프로피온산의 제조

3-브로모프로판올 (25 mL, 0.28 mol) 및 p-프로피오락톤 (5.0 mL, 0.07 mol)을 플라스크에 가하고, 생성된 혼합물을 80 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 과량의 3-브로모프로판올을 감압 하에서 제거하였다. 그 조생성물을 디클로로메탄 (300 mL)엥 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 (300 mL)으로 추출하였다. 그리고 나서 수성층을 pH 2로 산성화시키고, 디클로로메탄 (300 mL)으로 추출하였다. 그리고 나서 물 (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매는 감압하에서 제거하여, 표제 중간체 0.4 g을 얻고, 이것을 더 이상 정제하지 않고 이용하였다. (64 % 수득율).

분석 데이터 : ¹H NMR (CDCl₃) : δ 3.65 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.11 (t, 2H).

단계 B - 3-(3-브로모프로폭시)프로피오닐 클로라이드의 제조

CCl₄ (250 mL) 내의 3-(3-브로모프로폭시)프로피온산 (15.2 g, 72.2 mmol)의 교반 용액에, SOC1₂ (5.5 mL, 76.0 mmol) 및 DMF (20 방울)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여, 표제 중간체를 생성하고, 이것을 더 이상의 정제 없이 이용하였다.

단계 C - N -(l-벤질피페리딘-4-일)- N -이소프로필 3-(브로모프로폭시)프로피온아미드의 제조

B 단계로부터 얻어진 정제되지 않은 3-(3-브로모프로폭시)프로피오닐 클로라이드를 디클로로메탄 (250 mL)에 용해시키고, 0 ℃에서, 디클로로메탄 (300 mL) 내의 1-벤질-4-(이소프로필아미노)피페리딘 (16.7 g, 72 mmol) 및 디이소프로필아민 (11.8 mL, 86.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반하고, 그리고 나서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 이 반응 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 그리고, 진공에서 농축하여, 표제 중간체 29.0 g을 얻었다. (단계 B 및 C에 대하여 95% 수득율).

분석 데이터 : MS m/z 425.3 (MH⁺).

단계 D - 4-[ N -(7-브로모-4-옥사헵트-1-일)- N -(이소프로필)아미노]-1-벤질피페리딘의 제조

THF (300 mL) 내의 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-이소프로필 3-(브로모프로폭시)프로피온아미드 (28.2 g, 66 mmol)의 교반 용액에, BH₃-THF (100 mL, THF 내에서 2.0 M, 200 mmol)을 가하고, 그 반응 혼합물을 48 시간 동안 환류시켰다. 그리고 나서, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수소 가스의 방출이 멈출 때까지 메탄올을 적가하였다. 그리고 나서 그 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 그리고 나서 디클로로메탄 (500 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (500 mL)으로 세척하고, 유기층을 제거하였다. 그리고 나서 수성층은 1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 12로 염기성화하고, 디클로로메탄 (500 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층은 물 (400 mL), 염수 (400 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 용매는 감압 하에서 제거하였다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올/암모니아수용액 : 9/0.5/0.05)으로 정제하여, 표제 중간체 20.5 g을 수득하였다. (76% 수득율).

분석 데이터 : MS m/z 411.4 (MH⁺).

단계 E - 4-{ N -[7-(3-( S )-l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사헵트-1-일]- N -(이소프로필)아미노}-1-벤질피페리딘의 제조

4-[N-(7-브로모-4-옥사헵트-1-일)-N-(이소프로필)아미노]-1-벤질피페리딘 (6.0 g, 15 mmol)을 DMF (100mL) 및 4-메틸-2-펜타논 (300 mL) 내에 용해시켰다.

이 혼합물에, 중탄산 나트륨 (3.2 g, 30 mmol), 3-(S)-l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘 (4.91 g, 18 mmol) 및 요오드화 칼륨 (250 mg, 1.5 mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 110 ℃에서 21 시간 동안 가열하였다. 끝나면, 반응물을 실온으로 만들고, 감압 하에서 농축하고, 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/암모니아수용액: 9/1/0.1)에 의해 정제하여, 표제 중간체 6.21 g을 수득하였다. (56% 수득율).

분석 데이터 : MS m/z 611.7 (MH⁺).

단계 F - 4-{ N -[7-(3-( S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사헵트-1-일]- N -(이소프로필)아미노}피페리딘의 제조

아세트산 (100 mL) 내의 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-벤질피페리딘 (9.3 g, 15.0 mmol)의 교반 용액에, Pd(OH)₂-온-카본 (0.90 g, 10% wt/wt), 및 Pd-온-카본 (0.90 g, 10% wt/wt)을 가하였다. 그리고 나서 이 반응 용기의 공기를 빼고 수소 가스로 채웠다 (3회). 이 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 질소 가스를 흘려 주었다. 촉매를 여과로써 제거하고, 여액은 감압 하에서 농축하여, 7.18 g의 표제 중간체를 얻고, 이것을 더 이상의 정제 없이 이용하였다. (92 % 수득율).

분석 데이터 : MS m/z 521.3 (MH⁺).

실시예 J

4-{ N -[7-(3-( S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사헵트-1-일]- N -(이소프로필)아미노}피페리딘의 제조

단계 A - N -(1-벤질피페리딘-4-일)- N -이소프로필 2-클로로아세트아미드

200 mL 디클로로메탄 내의 1-벤질-4-(이소프로필아미노)피페리딘 (8 g, 34.45 mmol) 및 DIPEA (7.2 mL, 41.3 mmol)의 혼합물에, 디클로로메탄 (400 mL) 내의 2-클로로아세틸 클로라이드 (3.01 mL, 37.9 mmol) 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반하고, 그리고 나서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 이 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 그리고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산/트리에틸아민 : 42.5/56.5/1)로써 정제하여, 점성 오일 형태의 5.35g의 표제 중간체를 얻었다. (50% 수득율).

분석 데이터 : MS: 309(MH⁺).

단계 B - N -(1-벤질피페리딘-4-일- N -이소프로필 2-(4-히드록시부트-l-옥시)아세트아미드의 제조

1,4-부탄디올 (16 mL, 178 mmol)을, tert-부탄올 (8 mL) 내에서 수산화나트륨 (970 mg, 24.3 mmol)과 함께 2 시간 동안 환류시켜서, 고체 수산화타르륨을 용해시켰다. 그리고 나서 이 용액을 실온으로 냉각하고, tert-부탄올 (8 ML) 내의 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-이소프로필 2-클로로아세트아미드 (5.0 g, 16.2 mmol) 용액을 적가하였다. 그리고 나서 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. tert-부탄올을 감압하에서 제거한 후, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 중탄산 나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 그리고 나서, 유기층은 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사는 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 : 90/9/1)로 정제하여, 점성 오일 형태의 4.73 g의 표제 중간체를 얻었다. (81% 수득율).

분석 데이터 : MS:363 (MH⁺).

단계 C - 4-[ N -(7-히드록시-3-옥사헵트-1-일)- N -(이소프로필)아미노l-1-벤질피페리딘의 제조

THF (30 mL) 내의 N-(l-벤질피페리딘-4-일)-N-이소프로필 2-(4-히드록시부트-1-옥시)아세트아미드 (4.7 g, 13 mmol) 용액에, THF (20 mL, 19.5 mmol) 내의 1 M 리튬 알루미늄 하이드라이드를 0 ℃에서 천천히 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그리고 나서, 0 ℃에서, 수산화나트륨 15% 수용액을 가스 형성이 관찰되지 않을 때까지 서서히 첨가함으로써 억제하였다. 실온에서 10분 간 교반한 후, 고체가 형성되면, 반응 혼합물을 여과하고, 침전물은 THF로 3회 세척하였다. 그리고 나서 여액을 농축하고, 잔사는 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여, 3.71 g의 표제 중간체를 얻었다. (82% 수득율).

분석 데이터 : MS:349(MH⁺).

단계 D - 4-[ N -(7-브로모-3-옥사헵트-1-일)- N -(이소프로필)아미노]-1-벤질피페리딘의 제조

4-[N-(7-히드록시-3-옥사헵트-1-일)-N-(이소프로필)아미노]-l-벤질피페리딘 (3.7 g, 10.6 mmol)을 디클로로메탄 내의 디브로모트리페닐포스포란 (11.2 g, 26.6 mmol)으로 2 시간 동안 처리하였다. 그리고 나서, 이 반응 혼합물을 1N 수산화 나트륨, 포화 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여, 표제 중간체를 얻고, 이것을 더 이상의 정제 없이 이용하였다.

단계 E - 4-{ N -[7-(3-( S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사헵트-1-일]- N -(이소프로필)아미노}-1-벤질피페리딘

아세토니트릴 내의 4-[N-(7-브로모-3-옥사헵트-1-일)-N-(이소프로필)아미노]-1-벤질피페리딘 (단계 D로부터 얻음), 3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘 (3.28 g, 11.7 mmol) 및 트리에틸아민 (4.5 mL, 31.9 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 아세토니트릴을 감압 하에서 제거하고 잔사는 약 1 내지 2 의 pH에서 1 N 염산에 용해시켰다. 에틸 아세테이트(4x)로 세척한 후, 수성층은 0 ℃에서 50% 수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH 13 내지 14로 염기성으로 만들었다. 그리고 나서 수성층은 디클로로메탄 (4x)으로 추출하고, 조합된 유기층은 포화 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔사는 플래시 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 : 90/9/1)으로 정제하여, 백색 고체 형태의 표제 중간체 2.08 g을 얻었다. (32% 수득율).

분석 데이터 : MS 611 (MH⁺).

단계 F - 4-{ N -[7-(3-( S )-l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사헵트-1-일]- N -(이소프로필)아미노}피페리딘의 제조

아세트산 (30 mL) 내의 4-{N-[7-(3-(S)-l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-벤질피페리딘 (2.08 g, 3.4 mmol)의 교반 용액에, Pd(OH)₂-온-카본 (0.20 g, 10% wt/wt) 및 Pd-온-카본 (0.20 g, 10% wt/wt)을 가하였다. 그리고 나서 반응 용기의 공기를 빼고, 수소 가스로 충전하였다(3회). 그리고 나서, 이 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 그리고 난 후, 반응 용기에 질소 가스를 흘려주고, 촉매를 여과로써 제거하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여, 표제 중간체 1.69 g을 얻고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. (95 % 수득율).

분석 데이터 : MS 521 (MH⁺).

실시예 K

4-{ N -[7-(3-( S )-l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-l-일)-5-옥사헵트-1-일]- N -(이소프로필)아미노}-1-벤질피페리딘의 제조

단계 A - N -(1-벤질피페리딘-4-일)- N -이소프로필 4-클로로부트아미드의 제조

디클로로 메탄 (400 mL) 내의 4-클로로부티릴 클로라이드 (5.3mL, 47.4 mmol) 용액을, 0 ℃에서, 디클로로메탄 (200 mL)내의 1-벤질-4-(이소프로필아미노)피페리딘 (10 g, 43.07 mmol) 및 DIPEA (9.0 mL, 51.7 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반하고, 그리고 나서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 이 용액을 포화 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔사는 플래시 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산/트리에틸아민 : 42.5/56.5/1)로 정제하여, 점성 오일 형태의 표제 중간체 5.0 g을 얻었다. (35% 수득율).

단계 B - N -(1-벤질피페리딘-4-일)- N -이소프로필 4-(2-히드록시에톡히)부티르아미드의 제조

에틸렌 글리콜 (15mL, 268 mmol) 및 N-(l-벤질피페리딘-4-일)-N-이소프로필 4-클로로부티르아미드 (5.0 g, 14.9 mmol)의 혼합물을, 촉매량의 p-톨루엔술폰산의 존재 하에 140 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그리고 나서 그 반응 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 그 용액을 1 N 수산화나트륨, 중탄산 나트륨 수용액, 및 염수로 세척하고; 그리고 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔사는 플래시 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 : 90/9/1)로 정제하여, 점성 오일 형태의 표제 중간체 2.72 g을 얻었다. (51% 수득율)

단계 C - 4-[ N -(7-히드록시-5-옥사헵트-1-일)- N -(이소프로필)아미노]-1-벤질피페리딘의 제조

THF (20 mL) 내의 N-(l-벤질피페리딘-4-일)-N-이소프로필 4-(2-히드록시에톡시) 부티르아미드 (2.7 g, 7.5 mmol) 용액에, THF (11.3 mL, 11.3 mmol) 내의 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드를 0 ℃에서 천천히 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그리고 나서, 0 ℃에서, 수산화나트륨 15% 수용액을 가스 형성이 관찰되지 않을 때까지 서서히 첨가함으로써 억제하였다. 실온에서 10분 간 교반한 후, 고체가 형성되면, 반응 혼합물을 여과하고, 침전물은 THF로 3회 세척하였다. 그리고 나서 여액을 농축하고, 잔사는 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여, 2.13 g의 표제 중간체를 얻었다. (82% 수득율).

단계 D - 4-[ N -(7-브로모-5-옥사헵트-1-일)- N -(이소프로필)아미노]-1-벤질피페리딘의 제조

4-[N-(7-히드록시-5-옥사헵트-1-일)-N-(이소프로필)아미노]-l-벤질피페리딘 (3.7 g, 10.6 mmol)을 디클로로메탄 내의 디브로모트리페닐포스포란 (6.1 g, 14.4 mmol)으로 2 시간 동안 처리하였다. 그리고 나서, 이 반응 혼합물을 1N 수산화 나트륨, 포화 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여, 표제 중간체를 얻고, 이것을 더 이상의 정제 없이 이용하였다.

단계 E - 4-{ N -[7-(3-( S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사헵트-1-일]- N -(이소프로필)아미노}-1-벤질피페리딘

아세토니트릴 내의 4-[N-(7-브로모-3-옥사헵트-1-일)-N-(이소프로필)아미노]-1-벤질피페리딘 (단계 D로부터 얻음), 3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘 (1.8 g, 6.3 mmol) 및 트리에틸아민 (2.4 mL, 17.3 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 아세토니트릴을 감압 하에서 제거하고 잔사는 약 1 내지 2 의 pH에서 1 N 염산에 용해시켰다. 에틸 아세테이트(4x)로 세척한 후, 수성층은 0 ℃에서 50% 수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH 13 내지 14로 염기성으로 만들었다. 그리고 나서 수성층은 디클로로메탄 (4x)으로 추출하고, 합쳐진 유기층은 포화 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔사는 플래시 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 : 90/9/1)으로 정제하여, 백색 고체 형태의 표제 중간체 1.02 g을 얻었다. (29% 수득율).

실시예 L

( S )-3-(1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)-1-(7-옥소헵트-1-일)피롤리딘

단계 A - 7,7-디메톡시헵탄알의 제조

저수분 UV-등급 메탄올 (0.5 M 농도)를 함유하는 가지 셋 달린 둥근바닥 플라스크에 시클로헵텐을 가하였다. 이 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 45 분 동안 오존 기포를 주입하였다. 이 용액에 질소를 퍼징하여, 과산화를 방지하였다. p-톨루엔 술폰산 (10 mol%)을 가하고, 이 반응 혼합물을 0 ℃까지 천천히 데웠다 (총 2 시간의 반응 시간). 과량의 고체 중탄산 나트륨 (4.0 당량)을 첨가함으로써 산을 중화하였고, 그 혼합물을 15분간 교반한 후, 디메틸 설파이드 (2.2 당량)을 첨가하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 용매를 제거함으로써 농축하였다. 물을 (10 mL/g) 첨가하고, 이 균질한 혼합물을 30 분간 교반하였다. 조 생성물을 MTBE (2 x 20 mL/g)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 조생성물을 진공 증류에 의해 (약 1.0 mm의 압력에서, 관찰된 끓는 점 80-85 ℃) 정제하여, 표제 중간체를 얻었다.

단계 B - ( S )-3-(1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)-1-(7,7-디메톡시헵트-1-일)피롤리딘의 제조

자기 교반 막대, 질소 주입구, 냉각욕 및 온도계가 구비된 가지 셋 달린 50 L 플라스크에, (S)-3-(l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘 (2.5 kg, 8.93 mol) 및 디클로로메탄 (20 L)을 가하고, 이 혼합물을 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 그리고 나서 이 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 반응 온도를 5 ℃ 밑으로 유지하면서 7,7-디메톡시-헵탄알 (1.71 kg, 9.82 mol)을 천천히 가하였다. 이 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그리고 나서, 반응 온도를 5 ℃ 밑으로 유지하면서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.27 kg, 10.72 mol)를 30 분에 걸쳐서 조금씩 가하였다. 그리고 나서, 이 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 온도를 20 ℃ 밑으로 유지하면서 5% 탄산 칼륨 수용액 (20 L)을 가하고, 그리고 나서, 이 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 층들을 분리하여, 유기층을 염수 (10 L)로 세척하고, 그리고 나서 황산 나트륨 (2 kg) 상에서 약 3 시간 동안 건조시켰다. 황산 나트륨으로부터 유기층을 분리한 후, 유기층을 감압 하에서 약 10 L로 농축하였다. 그리고 나서 이 혼합물을, 하기 순서의 용출액을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (40 kg)에 의해 정제하였다 : 디클로로메탄 (100 L); 필요한 경우 3% MeOH, 97% DCM; 필요한 경우 5% MeOH, 95% DCM; 및 필요한 경우 10% MeOH, 90% DCM. 원하는 중간체를 함유하는 분획을 합하여 (R_f 0.3; 10% MeOH/90% DCM), 30 ℃ 미만의 온도에서 농축하여, 3.3 kg의 표제 중간체을 얻었다.

단계 C - ( S )-3-(1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)-1-(7-옥소헵트-1-일)피롤리딘의 제조

자기 교반 막대, 질소 주입구, 냉각욕 및 온도계가 구비된 가지 셋 달린 50 L 플라스크에, 단계 B로부터 얻어진 중간체 (3.3 kg, 7.25 mol) 및 아세토니트릴 (15 L)을 가하였다. 이 혼합물을 10 ℃ 미만으로 냉각하고, 반응 온도를 20 ℃ 밑으로 유지하면서 1 N 염산 수용액 (15 L)를 가하였다. 그리고 나서 이 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 5 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 디클로로메탄 (20 L)을 가하고, 이 혼합물을 30 분동안 교반하고, 그리고나서 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 (2 x 10 L)으로 추출하고, 합쳐진 유기층은 염수 (20 L)로 세척하고, 황산 나트륨 (4 kg) 상에서 3 시간 이상 건조시켰다. 황산 나트륨으로부터 유기층을 분리한 후, 유기층을 감압 하에서 25 ℃ 미만의 온도에서 약 20 L로 농축하였다. 염산염 형태의 표제 중간체 약 1.5 kg를 포함하는 이 용액을, 더 이상 정제하지; 않고 후속하는 반응에 이용하였다. 택일적으로는, 원한다면, 용액을 더 농축하고, 생성된 잔사를 통상의 방법으로 정제한다.

실시예 I

4-{ N -[7-(3-( S )-l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]- N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘의 합성

방법 A : 질소 주입구가 구비된 50 mL 플라스크에, (S)-3-(1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)-1-(7-옥소헵트-1-일)피롤리딘 (2.36 g, 6.0 mmol); 4-이소프로필아미노-l-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘 (1.61 g, 6.1 mmol) 및 디클로로메탄 (12 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그리고 나서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.65 g, 7.8 mmol)을 가하고, 실온에서 20 시간 동안 계속하여 교반하였다 (이 때, HPLC에 의해 측정한 바로는, 출발 물질인 피롤리딘 화합물이 거의 모두 반응하였다) 그리고 나서, 6 N 염산 수용액 (12 mL)을 첨가함으로써 반응을 멈추게 하고 층들을 분리하였다. 수성층은 디클로로메탄 (12 mL)으로 세척하고, 분리 후, 이소프로필 아세테이트 (40 mL)를 수성 층에 가하였다. 그리고 나서 수성층은, 10 N 수산화나트륨 수용액(택일적으로는, 진한 수산화 암모늄도 사용할 수 있음)을 가함으로써 pH 14로 염기성화하였다. 층들을 분리하고, 유기층은 포화된 염화 나트륨 수용액 (40mL)으로 세척하고; 그리고 황산 나트륨 (5 g) 상에서 건조시켰다. 황산 나트륨은 여과해 버리고, 그리고 용매는 진공에서 제거하여, 담황색 거품모양의 고체인 조 생성물 2.4 g을 얻었다. (63 % 수득율; R_f = 0.4, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH = 88:10:2). 이 조 생성물을 SiO₂ 크로마토그래피(60 g, SiO2, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH = 90:10:1 (300 mL) 내지 85:15:1 (300 mL))로 더 정제하였다. 적당한 분획을 합하여, 백색 고체 형태의 표제 화합물 0.98 g을 얻었다. (26% 수득율; HPLC 방법 A에 의해 98% 순도).

방법 B : 택일적으로, 표제 화합물을 하기 과정에 의해 제조한다:

단계 A - 4-{ N -[7-(3-( S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-2-인-1-일]- N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3 일메틸)피페리딘의 합성

55 ℃, 질소 하에서, THF (247 mL) 내의 (S)-3-(l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)-1-(헥스-5-인-1-일)피롤리딘 (17.8 g, 49.4 mmol), 파라포름알데히드 (1.93 g, 64.2 mmol) 및 4-이소프로필아미노-l-(4-메톡시피리드-3-일메틸) 피페리딘 (14.3 g, 54.3 mmol)의 교반 용액에, 염화구리(I) (0.978 g, 9.88 mmol)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 55 ℃에서 5 시간 동안 교반하였고, 그리고 나서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 잔사를 디클로로메탄 (250 mL)에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 세척하였다. 여액을 5 N 수산화나트륨 (3 x 100 mL)으로 세척하고, 황산 마그네슘 (10 g) 상에서 건조시켰다. 그리고 나서 진공에서 용매를 제거하여, 옅은 황색 고체의 표제 중간체 29.8 g을 얻었다.(95 % 수득율).

단계 B - 4-{ N -[7-(3-( S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]- N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘의 합성

단계 A로부터 얻어진 알킨 (28.4 g, 47 mmol) 및 p-톨루엔술폰히드라자이드 (87.5 g, 470 mmol)을 DME (700 mL) 내에 용해시키고, 환류하였다(ca. 85 ℃). 그리고 나서, 물 (470 mL) 내의 아세트산 나트륨 (77.1 g, 940 mmol) 용액을 약 20 mL/시간의 속도로 적가하고, 이 반응 혼합물을 18 시간 동안 계속적으로 환류시켰다. 그리고 나서 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10 N 수산화나트륨을 가하여 pH를 12로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 수성층은 에틸 아세테이트 (2 x 400 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 1 N 수산화나트륨 (2 x 350 mL)으로 세척하고, 그리고 나서, 1 N 염산 (2 x 350 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 수성의 산 추출물을 10 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 12로 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (2 x 400 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화된 염화 나트륨 수용액 (400 mL)으로 세척하고, 황산 마그네슘 (10 g) 상에서 건조시켰다. 황산 마그네슘은 여과해 버리고, 에틸 아세테이트 (200mL)로 세척하고, 용매를 진공에서 제거하여, 표제 화합물을 얻었다.

방법 C : 택일적으로, 하기 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였다:

단계 A - 7,7-디메톡시헵탄알의 제조

저수분 UV-등급 메탄올 (0.5 M 농도)를 함유하는 가지 셋 달린 둥근바닥 플라스크에 시클로헵텐 (20.0 g, 0.208 mol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 45 분 동안 오존 기포를 주입하였다. 이 용액에 질소를 퍼징하여, 과산화를 방지하였다. p-톨루엔 술폰산 (3.96 g, 0.021 mol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 0 ℃까지 천천히 데웠다 (총 2 시간의 반응 시간). 과량의 고체 중탄산 나트륨 (69.9 g, 0.832 mol)을 첨가함으로써 산을 중화하였고, 그 혼합물을 15분간 교반한 후, 디메틸 설파이드 (28.6 g, 0.46 mol)을 첨가하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 용매를 제거함으로써 농축하였다. 물을 (10 mL/g) 첨가하고, 이 균질한 혼합물을 30 분간 교반하였다. 조 생성물을 MTBE (2 x 20 mL/g)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 조생성물을 진공 증류에 의해 (약 1.0 mm의 압력에서, 관찰된 끓는 점 80-85 ℃) 정제하여, 표제 중간체 28.95 g를 얻었다.

단계 B - ( S )-3-(1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)-1-(7,7-디메톡시헵트-1-일)피롤리딘

자기 교반 막대, 질소 주입구, 냉각욕 및 온도계가 구비된 가지 셋 달린 500 mL 플라스크에, (S)-3-(l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘 (25 g, 0.089 mol) 및 디클로로메탄 (200 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 약 0 ℃로 냉각하고, 7,7-디메톡시-헵탄알 (18.6 kg, 0.107 mol)을 천천히 가하였다. 가하는 동안, 반응 온도를 5 ℃ 또는 그 이하로 유지하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그리고 나서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (24.6 kg, 0.116 mol)를 30 분에 걸쳐서 가하였다. 가하는 동안, 반응 온도를 5 ℃ 또는 그 이하로 유지하였다. 그리고 나서, 이 생성된 혼합물을 6 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반하였다. 그리고 나서, 반응 온도를 20 ℃ 밑으로 유지하면서 5% 탄산 칼륨 수용액 (200 mL)을 가함으로써 반응을 제지하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여, 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 그리고 나서 황산 나트륨 (20 g) 상에서 건조시켰다. 그리고 나서 유기층을 진공 하에서 약 100 mL의 부피로 농축하고, 이 혼합물을 디클로로메탄 내 메탄올 1 내지 10 % v/v 농도 구배로 용출하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하여 진공 하에서 농축하여, 오일상의 28 g의 표제 중간체를 얻었다. (72% 수율)

분석 데이터 : ¹HNMR(CDCl₃) δ: 7.44-7.15 (m, 10H); 5.88 (s, 2H); 4.33 (t, J = 6.7 Hz, 1H); 3.70-3.58 (m, 1H); 3.30 (s, 6H); 3.10-2.92 (m, 3H); 2.76-2.64 (m, 1H); 2.61-2.52 (m, 2H); 2.30 (m, 1H); 2.20 (m, 1H); 1.56 (m, 4H); 1.26 (m, 7H).

자기 교반 막대, 질소 주입구, 냉각욕 및 온도계가 구비된 가지 셋 달린 500 mL 플라스크에, (S)-3-(l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)-1-(7,7-디메톡시헵트-1-일)피롤리딘 (16 g, 0.036 mol) 및 아세토니트릴 (100 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 약 10 ℃로 냉각하고, 반응 온도를 20 ℃ 또는 그 미만으로 유지하면서 1 N 염산 수용액 100 mL를 가하였다. 생성된 혼합물을 2 내지 5 시간 동안 20 ± 5 ℃에서 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (1 x 200 mL 및 2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층은 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 (40 g) 상에서 건조시켰다. 그리고 나서, 유기층을 진공 하에서 약 25 ℃ 미만의 온도에서 약 200 mL의 부피로 농축하였다. 염산염 형태의 표제 중간체를 포함하는 이 용액을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 바로 이용하였다.

단계 D - 4-{ N -[7-(3-( S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]- N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘의 제조

자기 교반 막대, 질소 주입구, 냉각욕 및 온도계가 구비된 가지 셋 달린 500 mL 플라스크에, 4-이소프로필아미노-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘 벤조에이트 (14.1 g, 0.036 mol) 및 상기 단계 C로부터 얻어진 (S)-3-(1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)-1-(7-옥소헵트-1-일)피롤리딘 염산염 용액 (200 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 10 내지 15 ℃로 냉각하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (9.3 g, 0.044 mol)를 30 분에 걸쳐서 일부씩 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15 내지 20 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 반응 혼합물을 0 내지 10 ℃로 냉각하고, 반응 온도를 25 ℃ 이하로 유지하면서, 6 N 염산 수용액 (200 mL)을 가하여 반응을 멈추게 하였다. 수성층을 분리하여, 디클로로메탄 (3 x 100mL)으로 세척하고, 그리고 나서, 진한 수산화 암모늄 수용액을 첨가함으로써 pH 약 12로 염기성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (1 x 200 mL 및 1 x 100 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기층은 물 (100 mL)로 세척하고, 그리고 나서, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 MTBE (250mL)에 용해시키고, 그리고 나서 MTBE 용액을 물 (3 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 (30 g) 상에서 건조시켜서 여과하였다. 그리고 나서 MTBE 용액을 진공 하에서 농축하여, 오일 형태의 표제 화합물 19 g을 얻었다. (81.5% 수득율; HPLC 방법 D에 의해 94.9% 순도).

표제 화합물 (1 g)을, 0.5 % 농축 수산화 암모늄을 포함하는 디클로로메탄 내의 3% 내지 10% v/v 메탄올 농도 구배로써 용출하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 포함하는 분획을 합쳐서, 진공 하에서 농축하여, 오일 형태의 표제 화합물 0.6 g을 얻었다. (HPLC 방법 D에 의해 98.6 % 순도).

분석 데이터 : ¹HNMR (CDC1₃) δ : 8.41 (s, 1H); 8.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H); 7.44-7.41 (m, 2H); 7.33-7.14 (m, 8H); 6.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 5.74 (s, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.52 (s, 2H); 3.42 (m 1H) ; 3.10-2.78 (m, 4H); 2.70-2. 25 (m, 8H); 2.10-1.85 (m, 3H); 1.70-1.52 (m, 4H); 1.48-1.15 (m, 10H) ; 0.97 (d J= 6.6 Hz, 6H).

표제 화합물의 디(메탄술폰산)염을 하기와 같이 제조하였다:

5 L 플라스크에, 4-{N-[7-(3-(S)-l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘 (593 g, 0.93 mol) 및 1.44 L의 순수 에탄올을 가하고, 이 혼합물을 교반하여 오일을 용해시켰다. 그리고 나서 이 혼합물을 0-5 ℃로 냉각하고, 98 mL의 순수 에탄올 내의 메탄술폰산 (142.5 g, 1.48 mol) 용액 142.5 g을 5 ℃에서 가하였다. 이 혼합물을 5-10 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그리고 나서, 37.5 L의 MTBE에 천천히 가하고, 이 혼합물을 10-15 ℃에서 30 분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 5 L의 증류수에 용해하였다. 이 수용액을 활성탄소 (70 g)로 처리하여 여과하였다. 여액을 -40 ℃에서 냉동하고, 72 시간 동안 동결건조하여, 디(메탄술폰산) 481 g을 얻었다. (79% 수득율, HPLC에 의해 99.1% 순도).

표제 화합물의 트리(메탄술폰산)염을 하기와 같이 제조하였다:

100 mL Erlenmeyer 플라스크에, 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘 (3.9 g, 6.1 mmol) 및 아세토니트릴 (32 mL)을 채우고, 용해 시, 물 (25 mL) 및 메탄술폰산 (1.29 mL, 1.91 g, 19.9 mmol)을 첨가하여, pH를 약 5로 만들었다. 그리고 나서 이 용액을 드라이아이스/아세톤욕 내에서 냉동하고, 48 시간 동안 동결건조시켜서, 회백색 고체의 트리(메탄술폰산)염 5.5 g을 산출하였다. (100% 수득율; HPLC에 의해 97.4% 순도).

분석 데이터 : MS m/z 640.5(MH⁺).

표제 화합물의 나프탈렌-1,5-디술폰산염을 하기와 같이 제조하였다:

100 mL 플라스크에, 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘 (10.45 g, 16.33 mmol) 및 메탄올 (53 mL)을 첨가하였다. 이 화합물을 용해시킨 후, 이 용액을 약 10 ℃로 냉각하고, 반응 온도를 10 ℃ 밑으로 유지하면서 나프탈렌-1,5-디술폰산 테트라하이드레이트 (4.37 g, 15.15 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 30 분간 교반하였다. 그리고 나서, 이 반응 혼합물을, 이소프로판올 (530 mL) 및 MTBE (265 mL)의 혼합물에, 0-5 ℃에서 2 시간에 걸쳐서 천천히 가하였다. 그리고 나서 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과하고, MTBE (50 mL)로 세척하였다. 그리고 나서 이 고체를 실온에서 5 일동안 진공 하에서 건조시켰다. 이 기간 중, 2 일 및 4 일 되는 날에 고체를 건조 챔버로부터 꺼내어서 볼 밀 (400 rpm, 3 x 2 분)을 통해 돌아가게 하였다. 이러한 과정으로부터 비정질 고체 분말 형태의 표제 염 화합물 (80 % 수득율) 12 g을 수득하였다. (HPLC에 의해 98.9 % 순도 ; 참조 기준에 대한 유리 염기 함량 65.1 %).

분석 데이터 : FTIR(cm^-1) : 1671.7 (w), 1593.5 (w), 1497.6 (w), 1291.2 (w), 1220.9 (m), 1180.3 (m), 1030.1 (s); MS m/z 640.8 (MIT 유리 염기); 928.8 (MH⁺ 유리 염기 + 염); C₅₀H₆₅N₅O₈S₂에 대해 계산한 분석치 : C, 63.30 ; H, 7.52 ; N, 7.14 ; S, 6.15. 실측치: C, 63.53 ; H, 7.65 ; N, 7.23 ; S, 6.30.

이 염은 ¹H NMR로 측정했을 때 (피리딘 고리 양성자에 대한 나프탈렌 고리 양성자의 비) 약 0.95 내지 1의 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘에 대한 나프탈렌-1,5-디술폰산 몰 비를 갖는다.

원한다면, 본 발명의 나프탈렌-1,5-디술폰산염은 하기 슬러리 과정을 이용하여 더 정제될 수 있다: 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘의 나프탈렌-1,5-디술폰산염 (8.0 g)에 이소프로판올 (80 mL)을 가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 그 혼합물을 여과하고, 고체를 MTBE (2 x 40 mL)로 세척하였다. 그리고 나서, 진공 및 질소 하에서 16 시간 동안 건조시켜서, 7.8 g의 표제 화합물을 얻었다. (97.5% 회수 중량).

실시예 2

4-{ N -[7-(3-( S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사헵트-1-일]- N -(이소프로필) 아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘의 합성

디클로로메탄 (10 mL) 내의 4-{N-[7-(3-(S)-l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}피페리딘 (500 mg, 0.96 mmol)의 교반 용액에, 4-메톡시-3-피리딘카르복살데히드 (145 mg, 1.06 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (426 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 14 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 용매는 감압 하에서 제거하였다. 이 생성 혼합물에, 1:1 에틸 아세테이트/물 (1.0 mL)을 가하고, 그 혼합물을 역상 실리카겔 (농도구배 용출, 아세토니트릴/H₂O) 상에서 크로마토그래피하여, 289 mg의 표제 화합물을 얻었다.(47 % 수득율).

분석 데이터 : MS m/z 642.5(MH⁺), R_f 1.43 (10-70 ACN:H₂O, 역상 HPLC).

실시예 3

4-{ N -[7-(3-( S )-l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-l-일)-3-옥사헵트-1-일]- N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘의 합성

디클로로에탄 (1 mL) 내의 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-l-일)-3-옥사헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}피페리딘 (52 mg, 0.1 mmol)의 교반 용액에, 4-메톡시-3-피리딘카르복살데히드 (13.7 mg, 0.1 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (24 mg, 1.05 mmol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 14 시간 동안 교반하고, 용매는 감압 하에서 제거하였다. 이 생성된 잔사에, 1:1 아세트산/물 혼합물 (1.0 mL)을 가하고, 이 혼합물을 역상 실리카겔 (농도구배 용출, 아세토니트릴/물) 상에서 크로마토그래피하여, 27 mg의 표제 화합물 (42 % 수득율)을 얻었다.

분석 데이터 : MS 642(MH⁺).

실시예 4

4- { N -[7-(3-( S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]- N -(에틸)아미노}-1-(2-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘의 합성

디클로로메탄 (1 mL) 내의 4-{N-[7-(3-(S)-l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-l-일)헵트-l-일]-N-(에틸)아미노}피페리딘 (50.5 mg, 0.1 mmol)의 교반 용액에, 2-메톡시피리딘-3-카르복살데히드 (205.7 mg, 0.15 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (33 mg, 0.15 mmol)을 가하였다. 그 반응 혼합물을 14 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 용매는 감압 하에서 제거하였다. 이 생성 혼합물에, 1:1 에틸 아세테이트/물 (1.0 mL)을 가하고, 그 혼합물을 역상 실리카겔 (농도구배 용출, 아세토니트릴/H₂O) 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 얻었다.(47 % 수득율).

분석 데이터 : MS m/z 626.4(MH⁺), R_f 2.11 (2-75 ACN:H₂O, 역상 HPLC).

실시예 5

4-{ N -[7-(3-( S )-l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-l-일)헵트-l-일]- N -(에틸)아미노}-1-(3-메톡시피리드-2-일메틸)피페리딘의 합성

실시예 4의 방법을 이용하되, 2-메톡시피리딘-3-카르복살데히드 대신에 3-메톡시피리딘-2- 카르복살데히드를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.

분석 데이터 : MS m/z 626.4(MH⁺) ; R_f 2.08 (2-75 ACN: H₂O, 역상 HPLC).

실시예 6

4-{ N -[7-(3-( S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]- N -(에틸) 아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘의 제조

실시예 4의 방법을 이용하되, 2-메톡시피리딘-3-카르복살데히드 대신에 4-메톡시피리딘-3- 카르복살데히드를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.

분석 데이터 : MS m/z 626.4(MH⁺) ; R_f 2.04 (10-70 ACN: H₂O, 역상 HPLC).

실시예 7

4-{ N -[7-(3-( S )-l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사헵트-1-일]- N -(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘의 합성

실시예 1 및 실시예 2의 방법을 이용하되, 1-벤질-4-(이소프로필아미노)피페리딘 대신에 1-벤질-4-(에틸아미노)피페리딘을 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 36

4-{ N -[7-(3-( S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]- N -(이소프로필)아미노}-1-(4- n -프로폭시피리드-3-일메틸)피페리딘의 합성

실시예 1의 방법을 이용하되, 4-이소프로필아미노-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘 대신에, 4-이소프로필아미노-1-(4-n-프로폭시피리드-3-일메틸)피페리딘을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 본 반응에서, 아세트산 1.2 당량(알데히드 1.0 당량을 기준으로)을, 환원 알킬레이션 반응 동안 이 반응 혼합물에 가하였다. 표제 화합물을 역상 HPLC로 정제하여, 트리스-트리플루오로아세트산염 형태의 표제 화합물을 얻었다.

분석 데이터 : MS m/z 668.4 (MH⁺).

실시예 37

4-{ N -[7-(3-( S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]- N -(이소프로필)아미노}-1-(4-이소프로폭시피리드-3-일메틸)피페리딘의 합성

실시예 1의 방법을 이용하되, 4-이소프로필아미노-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘 대신에, 4-이소프로필아미노-1-(4-이소프로폭시피리드-3-일메틸)피페리딘을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 본 반응에서, 아세트산 1.2 당량(알데히드 1.0 당량을 기준으로)을, 환원 알킬레이션 반응 동안 이 반응 혼합물에 가하였다. 표제 화합물을 역상 HPLC로 정제하여, 트리스-트리플루오로아세트산염 형태의 표제 화합물을 얻었다.

분석 데이터 : MS m/z 668.4(MH⁺).

실시예 98

4-{ N -[7-(3-( S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]- N -(이소프로필) 아미노}-1-(4-에톡시피리드-3-일메틸) 피페리딘의 합성

단계 A - 4-클로로피리딘의 제조

물 (50 mL) 내의 중탄산 칼륨 (10.21 g, 0.102 mol) 용액에, 50mL 디클로로메탄을 가하였다. 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드 (15.0 g, 0.1 mmol)를 일부씩 가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 층들을 분리하여, 수성층은 디클로로메탄 (1 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층은 합하여, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여, 매우 밝은 황색 오일 형태의 4-클로로피리딘을 얻었다.

단계 B - 4-클로로피리딘-3-카르복살데히드의 제조

-78 ℃에서, THF (200 mL, 0.5 M) 내의 디이소프로필아민 (18.2 mL, 0.13 mol) 용액에, n-부틸 리튬 (헥산 내 2.5 M, 52 mL, 0.13 mol)을 적가하였다. 30 분 후, 단계 1 로부터 얻어진 4-클로로피리딘의 THF (10 mL) 용액을 가하고, -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 생성된 적갈색 용액에, -78 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (12.4 mL, 0.16 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 15 시간에 걸쳐서 실온까지 천천히 데우고, 그리고 나서, 그 반응을 물 (150 mL)로써 멈추게 하였다. THF를 진공에서 제거하고, 수성층을 이소프로필 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층은 합하여서 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매는 진공에서 제거하여, 갈색 오일 형태의 조 생성물을 얻었다. 이 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 내 5% EtOH을 이용)에 의해 정제하여, 황색 고체 형태의 표제 중간체 3.97 g을 얻었다. (R_f = 0.6, 28% 수득율).

분석 데이터 : ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ : 10.48 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.65 (d, J= 5. 6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H) ; LC-MS m/z 141.9 (C₄H₆ClNO에 대한 기대치 141.55 ).

단계 C - 4-{ N -[7-(3-( S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]- N -(이소프로필)아미노}-1-(4-클로로피리드- 3-일메틸)피페리딘의 제조

1,2-디클로로에탄 (11 mL, 0.1 M) 내의 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}피페리딘 (0.56 g, 1.085 mmol) 및 4-클로로피리딘-3-카르복살데히드 (169 mg, 1.19 mmol) 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 아세트산 (75 L, 1.30 mmol)을 가하고, 그리고 나서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (299 mg, 1.41 mmol)를 가하였다. 64 시간 후, 10% 탄산 나트륨 수용액 (10 mL)을 가함으로써 반응을 멈추게 하였다. 층들을 분리하여, 수성층은 pH가 약 13 내지 14가 될 때까지 1 N 수산화나트륨 수용액을 가함으로써 염기성으로 만들었다. 그리고 나서 유기층은 디클로로메탄 (2 x 15 mL)으로 추출하고, 유기층을 합하여, 황산 나트륨 상에서 건조시켜서, 여과하고, 용매는 진공에서 제거하였다. 생성된 잔사 (황색 오일)은 실리카겔 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH수용액 = 84/15/1)로써 정제하여, 매우 밝은 황색의 진한 오일 형태의 표제 중간체 0.46 g을 얻었다. (R_f= 0.2 ; 66 % 수득율).

분석 데이터 : LCMS m/z 644.3 (C₃₉H₅₄ClN₅O에 대한 예측치 644.34).

단계 D - 4-{ N -[7-(3-( S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]- N -(이소프로필)아미노}-1-(4-에톡시피리드-3-일메틸)피페리딘의 제조

금속 나트륨 (109 mg, 4.74 mmol)을 에탄올 (3 mL)에 가하여, 소듐 에톡사이드의 에탄올 용액을 형성하였다. 이 용액을 에탄올 (0.2 mL) 내의 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일)-N-(이소프로필)-아미노}-1-(4-클로로피리드-3-일메틸) 피페리딘 (304.6 mg, 0.47 mmol) 용액에 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고, 에탄올 (3 mL) 내의 소듐 에톡사이드의 또 다른 분액을 첨가하였다 (약 6 mL의 총부피). 이 반응은 MS로 모니터링하였고, 더 이상의 출발 물질이 검출되지 않을 때, 에탄올을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔사를 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색의 비정질 고체 형태의 표제 화합물 213 mg을 얻었다.

분석 데이터 : ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ : 8.79 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 10H), 4.48 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.30-3. 99 (m, 7H), 2.82-3. 21 (m, 7H), 1.88-2.63 (m, 7H), 1.52-1.74 (m, 4H), 1.56 (t, J= 7.2 Hz, 3H, 중첩), 1.28-1.42 (m, 12H)ppm ; LC-MS m/z 654.5 (C₄₁H₅₉N₅O₂에 대한 예측치 693.94).

실시예 99

4-{ N -[7-(3-( S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]- N -(이소프로필)아미노}-1-(4-트리플루오로메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘의 합성

분석 데이터 : MS m/z 672.4 (MH⁺).

실시예 115

4-{ N -[7-(3-( S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]- N -(이소프로필)아미노)-1-[4-(2-플루오로에톡시)피리드-3-일메틸]피페리딘의 합성

실시예 1의 방법을 이용하되, 4-이소프로필아미노-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘 대신에, 4-이소프로필아미노-1-[4-(2-플루오로에톡시)피리드-3-일메틸)피페리딘을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 본 반응에서, 아세트산 1.2 당량(알데히드 1.0 당량을 기준으로)을, 환원 알킬레이션 반응 동안 이 반응 혼합물에 가하였다. 표제 화합물을 역상 HPLC로 정제하여, 트리스-트리플루오로아세트산염 형태의 표제 화합물을 얻었다.

분석 데이터 : MS m/z 694.4 (MH⁺).

본 명세서에 설명된 방법을 이용하여 하기 화합물들을 제조하였다:

실시예 8 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-l-일)옥트-1-일]-N-(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 9 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)논-1-일]-N-(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 10 - 4-{N-[7-(3-(S)-l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사헵트-1-일]-N-(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 11 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사옥트-1-일]-N-(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 12 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사논-1-일]-N-(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 13 - 4-{N-[8-(3-(S)-l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사옥트-1-일]-N-(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 14 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사논-1-일]-N-(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 15 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사헵트-1-일]-N-(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 16 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사옥트-1-일]-N-(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 17 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사논-1-일]-N-(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 18 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-l-일)-6-옥사옥트-1-일]-N-(에틸)아미노}-l-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 19 - 4- {N- [9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥사논-1-일]-N-(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 20 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-7-옥사논-1-일]-N-(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 21 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 22 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)옥트-1-일]-N-(프로프-l-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 23 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-l-일)논-l-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 24 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사헵트-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 25 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사옥트-l-일]-N-(프로프-l-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 26 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사논-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 27 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사헵트-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 28 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-l-일)-4- 옥사옥트-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 29 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사논-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 30 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사헵트-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 31 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사옥트-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 32 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사논-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 33 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥사옥트-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 34 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-l-일)-6-옥사논-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 35 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-7-옥사논-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 38 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-시클로프로필-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 39 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-{4-(2-히드록시에톡시)피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 40 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-이소부톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 41 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-l, l-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(2,4-디메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 42 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(2-플루오로-4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 43 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(2-클로로-4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 44 - 4-{N [7-(3-(S)-1-카르바모일-l, l-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-l-(2-메틸-4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 45 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)옥트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 46 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)논-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 47 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(3-메톡시피리드-2-일메틸)피페리딘;

실시예 48 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)옥트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(3-메톡시피리드-2-일메틸)피페리딘;

실시예 49 - 4-{N- [9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)논-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(3-메톡시피리드-2-일메틸)피페리딘;

실시예 50 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-l-일)헵트-l-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(3-메톡시피리드-4-일메틸)피페리딘;

실시예 5l - 4-(N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)옥트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(3-메톡시피리드-4-일메틸)피페리딘;

실시예 52 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)논-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(3-메톡시피리드-4-일메틸)피페리딘시클로프로필

실시예 53 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(2-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 54 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)옥트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(2-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 55 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)논-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(2-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 56 - 4-{N-[7-(3-(S)-l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 57 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사옥트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 58 - 4-{N-[9-(3-()-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사논-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 59 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 60 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사논-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 61 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사옥트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 62 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사논-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필

실시예 63 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-l-일)-6- 옥사옥트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 64 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥사논-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 65 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-7-옥사논-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 66 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 67 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)옥트-1-일]-N-(시클로프로필메틸)아미노}-l-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 68 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-1-일]-N-(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 69 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사헵트-1-일]-N-(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 70 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사옥트-1-일]-N-(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 71 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사논-1-일]-N-(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 72 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사헵트-1-일]-N-(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 73 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사옥트-1-일]-N-(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 74 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사논-1-일]-N-(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 75 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사헵트-1-일]-N-(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 76 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사옥트-1-일]-N-(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필

실시예 77 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사논-1-일]-N-(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 78 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-l, l-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥사옥트-1-일]-N-(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 79 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥사논-1-일]-N-(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 80 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-l-일)-7-옥사논-1-일]-N-(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 81 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-l-일)헵트-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 82 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)옥트-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 83 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)논-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 84 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사헵트-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 85 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사옥트-1-일]-N-(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 86 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-l-일)-3-옥사논-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 87 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-l-일)-4-옥사헵트-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 88 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사옥트-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 89 - 4-{N-[9-(3-(S)-l-카르바모일-l, l-디페닐메틸)피롤리딘-l-일)-4-옥사논-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 90 - 4-{N-[7-(3-(5)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사헵트-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 91 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사옥트-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 92 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사논-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 93 - 4-{N-[8-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥사옥트-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 94 - 4-{N-[9-(3-(5)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥사논-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 95 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-l, l-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-7-옥사논-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 96 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-tert-부톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 97 - 4-{N-[9-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-히드록시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 100 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-디플루오로메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 101 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시-2-트리플루오로메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 102 - 4-{N-[7-(3-()-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(2-디플루오로메톡시-4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 103 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(2-메톡시-4-트리플루오로메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 104 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N(이소프로필)아미노}-1-(4-디플루오로메톡시-2-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 105 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-{2,4-디(트리플루오로메톡시)피리드-3-일메틸}피페리딘;

실시예 106 - 4-{N-[7-(3-(S)-l-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-{2,4-디(디플루오로메톡시)피리드-3-일메틸}피페리딘;

실시예 107 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(2-에톡시-4-트리플루오로메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 108 - 4-{N-[7-(3-(6)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(2-에톡시-4-디플루오로메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 109 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(2,4-디에톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 110 - 4-{N-{7-(3-(S)-1-(N-메틸카르바모일)-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 111 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-(N,N-디메틸카르바모일)-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-히드록시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 112 - 4-{N-[7-(3-(S)-l-(N,N-디에틸카르바모일)-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-히드록시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 113 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-(피페리딘-1-일카르보닐)-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-히드록시피리드-3-일메틸)피페리딘;

실시예 114 - 4-{N-[7-(3-(S)-1-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-히드록시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필; 및

실시예 116 - 4-{N-[7-(3-(R)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘시클로프로필;

실시예 117 - 4-{N-[7-(3-(R)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-에톡시피리드-3-일메틸)피페리딘.

실시예 118

라디오리간드결합 측정

A. hM ₁ , hM ₂ , hM ₃ 및 hM ₄ 무스카린 수용체 서브타입을 발현하는 세포로부터 멤브레인 제조

클로닝된 인간 hM₁, hM₂, hM₃ 및 hM₄무스카린 수용체 서브타입 각각을 안정적으로 발현시키는 CHO (차이니즈 햄스터 난소) 세포주를, 10% FBS (Fetal Bovine Serum) 및 250 ㎍/mL Geneticin가 보충된 HAM's F-12로 구성된 배지에서 컨플루언시(confluency)에 가깝게 배양하였다. 이 세포를 5% CO₂, 37 ℃ 인큐베이터에서 배양하고, dPBS + 2 mM EDTA로 리프팅하였다. 세포를 650 x g에서 5 분간 원심분리하여 수집하고, 세포 펠렛을 -80 ℃에서 냉동 보관하거나, 또는 즉시 멤브레인을 제조하였다. 멤브레인 제조를 위해서, 세포 펠렛을 용해 버퍼에 재현탁시키고, Polytron PT-2100 조직파괴기 (Kinematica AG; 20 초 x 2 파열)로써 균질화하였다. 정제되지 않은 멤브레인을 40,000 x g 에서 4 ℃에서 15 분 동안 원심분리하였다. 그리고 나서 멤브레인 펠렛을 현탁 버퍼로 재현탁시키고, Polytron 조직파괴기로 다시 균질화하였다. 멤브레인 현탁액의 단백질 농도는 Lowry, O. et al., (1951) Journal of Biochemistry: 193, 265의 방법에 의해 측정하였다. 멤브레인은 -80 ℃에서 분액으로 저장하였다.

제조된 hM₅수용체 멤브레인의 분액은 Perkin Elmer로부터 직접 구매하였으며, 사용할 때까지 -80 ℃에서 저장하였다.

B. 무스카린 수용체 서브타입 hM ₁ , hM ₂ , hM ₃ , hM ₄ 및 hM ₅ 에 대한 라디오리간드 결합 측정

96-웰 마이크로티터 플레이트에서 100 μL의 총 측정 부피로 방사배위결합 측정을 수행하였다. 각 무스카린 서브타입 각각을 함유하는 멤브레인을, 하기하는 특정 표적 단백질 농도(㎍/웰)로 측정 버퍼 내에서 희석하였다: hM₁에 대해서는 10 ㎍, hM₂에 대해서는 10-15 ㎍, hM₃에 대해서는 10-20 ㎍, hM₄에 대해서는 18㎍, 및 hM₅에 대해서는 10-12 ㎍. Polytron 조직파괴기를 (10초) 이용하여, 멤브레인을 잠시 균질화시킨 후, 측정 플레이트에 가하였다. 라디오리간드의 K _D 값을 측정하기 위한 포화 결합 시험을 l-[N-메틸-³H]스코폴아민 메틸 클로라이드 ([³H]NMS) (TRK666, 84.0 Ci/mmol, Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, England)을 이용하여, 0.001 nM 내지 20 nM 범위의 농도에서 수행하였다. 테스트 화합물의 K _i 값 측정을 위한 치환 분석(Displacement assays)을, [³H]NMS을 이용하여 1 nM에서, 그리고 11개의 상이한 테스트 화합물 농도에서 수행하였다. 테스트 화합물을 먼저 희석 버퍼 내에 400 μM 농도로 용해시키고, 그리고 나서 순차적으로 희석 버퍼로 5x 희석하여, 최종 농도가 10 pM 내지 100 μM 범위가 되도록 하였다. 측정 플레이트에 대한 첨가 순서 및 부피는 하기와 같다: 25 μL 라디오리간드, 25 μL 희석된 테스트 화합물, 및 50 μL 멤브레인. 측정 플레이트를 37 ℃에서 60 분 동안 인큐베이팅하였다. 1% BSA 내에서 전처리된 GF/B 유리섬유 여과 플레이트 (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) 상에서 신속한 여과에 의해 결합 반응을 측정하였다. 여과 플레이트를 세척 버퍼 (10 mM HEPES)로 3회 헹구어서, 결합하지 않은 방사능을 제거하였다. 플레이트를 공기로 건조시키고, 50 μL Microscint-20 액체 섬광액 (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA)을 각 웰에 첨가하였다. 그리고 나서, 플레이트를 PerkinElmer Topcount 액체 섬광 계수기 (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) 내에서 계수하였다. 결합 데이터는, 한자리 경쟁 모델 (one-site competition model)을 이용하여, GraphPad Prism Software 패키지 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)로써 비선형 회귀 분석에 의해 분석하였다. 테스트 화합물에 대한 K _i 값은, Cheng-Prusoff 방정식 (Cheng Y; Prusoff WH. (1973) Biochemical Pharmacology, 22(23):3099-108)을 이용하여 라디오리간드의 K _D 값 및 관찰된 IC₅₀ 값으로부터 계산하였다. K_i값은 pK_i값으로 변환하여, 기하 평균 및 95% 신뢰 구간을 결정하였다. 그리고 나서, 데이터 기록을 위하여, 이러한 요약 통계를 다시 K_i값으로 변환하였다.

상기 측정에서, 낮은 K_i값을 갖는 테스트 화합물은 무스카린 수용체에 대하여 높은 결합 친화도를 갖는다. 상기 측정법으로 테스트된 본 발명의 화합물들은 약 200 nM 내지 1 nM 미만 범위; 전형적으로는 약 100 nM 내지 1 nM 미만 범위의 hM₂에 대한 K_i값을 가졌다. 또한, 상기 측정법으로 테스트된 본 발명의 화합물들은 약 5 내지 50 이상 범위; 전형적으로는 약 20 내지 50 이상 범위의 hM₃/hM₂ 비를 가졌다. 예를 들면, 실시예 1의 화합물은, 1 nM 미만의 hM₂에 대한 K_i값, 그리고 40 이상의 hM₃/hM₂ 비를 가졌다.

따라서, 본 발명의 화합물들은 본 측정실험에서 hM₂수용체 서브타입에 강력하게 결합하는 것으로 밝혀졌으며, hM₃수용체 서브타입에 비해, hM₂ 수용체 서브타입에 대해 더 높은 결합 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다.

실시예 119

무스카린 수용체 기능적 역가 분석

A. cAMP 축적의 항진제-매개 억제의 차단

본 분석에서는, 테스트 화합물의 기능적 역가 분석에 대하여, hM₂수용체를 발현하는 CHO-K1 세포 내에서 포르스콜린-매개 cAMP 축적의 옥소트레모린-억제를 차단하는 테스트 화합물의 능력을 측정함으로써 결정하였다.

cAMP 분석은, ¹²⁵I-cAMP (NEN SMP004B, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA)로써, Flashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System을 이용하여, 제조자 지침서에 따라, 방사면역측정 형태로 수행하였다.

클로닝된 인간 M₂ 무스카린 수용체를 안정적으로 발현시키는 CHO-K1 세포를 10% FBS (Fetal Bovine Serum) 및 250 ㎍/mL Geneticin가 보충된 HAM's F-12로 구성된 배지에서 컨플루언시(confluency)에 가깝게 배양하였다. 분석을 수행하는 날, 세포를 dPBS로 1 회 헹구고, 트립신으로 리프팅하였다. 떨어진 세포를 50mL dPBS 내에서 5 분 동안 650 x g에서 원심분리함으로써 2 회 세척하였다. 그리고 나서 세포 펠렛을 10 mL dPBS에서 재현탁시키고, Coulter Z1 Dual Particle Counter (Beckman Coulter, Fullerton, CA)로 세포를 계수하였다. 세포를 다시 650 x g에서 5 분 동안 원심분리하고, 자극 버퍼 내에서 재현탁시켜서, 1.6 x 10⁶ 내지 2.8 x 10⁶ 세포/mL의 분석 농도로 만들었다.

테스트 화합물을 먼저 희석 버퍼 (1 mg/mL BSA (0.1%)가 보충된 dPBS) 내에 400 μM 농도로 용해시키고, 그리고 나서 차례로, 1E-4 M 내지 1E-10 M 범위의 최종 몰 농도가 되도록 희석 버퍼로 희석하였다. 옥소트레모린을 동일한 방법으로 희석하였다.

아데닐 시클라아제 (AC) 활성의 옥소트레모린 억제를 측정하기 위하여, 25 μL 포르스콜린 (dPBS에 희석하여 최종 농도 25 μM), 25 μL 희석된 옥소트레모린, 및 50 μL 세포를 항진제 분석 웰에 가하였다. 옥소트레모린에 의해 억제되는 AC 활성을 차단하는 테스트 화합물의 능력을 측정하기 위하여, 25 μL 포르스콜린 및 옥소트레모린 (dPBS에 희석하여 최종 농도 각각 25 μM 및 5 μM), 25 μL 희석된 테스트 화합물, 및 50 μL 세포를 나머지 분석 웰에 가하였다.

37 ℃에서 10 분간 반응을 인큐베이팅하고, 100 μL 얼음처럼 차가운 검출 버퍼를 첨가함으로써 반응을 멈추었다. 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 밤새 인큐베이팅하고, 다음날 아침, PerkinElmer TopCount 액체 섬광 계수기 (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) 상에서 계수하였다. 제조자의 사용 설명서에 설명된 바와 같이, 샘플 및 cAMP 표준에 대해 관찰된 수에 기초하여 생성된 cAMP의 양 (pmol/웰)을 계산하였다. 비선형 회귀 분석, 한자리 경쟁 방정식을 이용하여 GraphPad Prism Software 패키지 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)로써 비선형 회귀 분석에 의해 데이터를 분석하였다. Cheng-Prusoff 방정식을 이용하여, 옥소트레모린 농도-응답 곡선의 EC₅₀, 및 K_D 및 [L] 각각으로서의 옥소트레모린 분석 농도를 이용한 K_i 값을 계산하였다.

K_i값은 pK_i값으로 변환하여, 기하 평균 및 95% 신뢰 구간을 결정하였다. 그리고 나서, 데이터 기록을 위하여, 이러한 요약 통계를 다시 K_i값으로 변환하였다.

일반적으로 상기 측정법으로 테스트된 본 발명의 화합물들은 hM₂수용체를 발현하는 CHO-K1 세포 내에서 포르스콜린-매개 cAMP 축적의 옥소트레모린-억제의 차단에 대하여 약 100 nM 미만의 K _i 값을 가졌다. 예를 들면, 실시예 1의 화합물은, 1 nM 미만의 K_i값을 가졌다.

B. 항진제-매개 GTPγ[ ³⁵ S] 결합의 차단

본 분석에서는, hM₂수용체를 발현하는 CHO-K1 세포 내에서 카르바콜-자극 GTPγ[³⁵S] 결합을 차단하는 테스트 화합물의 능력을 측정함으로써, 테스트 화합물의 기능적 역가를 결정하였다.

hM₂수용체를 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포를 10% FBS (Fetal Bovine Serum) 및 500 ㎍/mL Geneticin (G-418)가 보충된 HAMs F-12 배지로 구성된 배지에서 배양하였다. 이 세포를 5% CO₂, 37 ℃의 가습 인큐베이터에서 배양하였다. 세포를 컨플루언스로 배양하고, dPBS + 2 mM EDTA로 수확하고, 250 x g에서 10 분간 원심분리하여 펠렛화하였다. 원심분리된 세포 펠렛을 균질화 버퍼(10 mM HEPES, 10 mM EDTA, pH 7, 4 ℃) 내에 재현탁하였다. 그리고 나서, Polytron PT-2100 조직파괴기 (Kinematica AG; 3 초 x 6 파열)를 이용하여 세포를 균질화하였다. 정제되지 않은 멤브레인을 40,000 x g 에서 4 ℃에서 15 분 동안 원심분리하여 펠렛화하였다. 그리고 나서 멤브레인을 분석 버퍼(10 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl₂, pH 7.4, 37 ℃) 내에서 최종적으로 재현탁시키고, -80℃에서 냉동하였다.

사용 시에, 멤브레인을 해동하고, 그리고 나서 웰 당 7 ㎍ 단백질의 최종 표적 조직 농도로, 분석 버퍼 내에서 희석하였다. Polytron PT-2100 조직파괴기을 이용하여 멤브레인을 잠시 균질화하고, 그리고 나서 분석 플레이트에 가하였다.

항진제 카르바콜에 의한 GTPγ[³⁵S] 결합의 자극에 대한 EC₉₀ 값 (90% 최대 응답에 대한 유효 농도)을 하기와 같은 각 실험에서 결정하였다: 25 μL of a 5x 카르바콜 작용 스톡 용액, GTPγ[³⁵S] 및 GDP을 포함하는 25 μL 분석 버퍼, 25 μL 멤브레인, 및 25 μL 분석 버퍼를 96-웰 마이크로티터 플레이트로 옮겼다. GTPγ[³⁵S]의 최종 농도는 0.07 nM이고, GDP의 최종 농도는 3 μM였다. 그리고 나서 분석 플레이트를 37 ℃에서 60 분간 인큐베이팅하고 난 후, 여과하였다.

카르바콜-자극 GTPγ[³⁵S] 결합을 차단하는 테스트 화합물의 능력을 측정하기 위하여, 96-웰 플레이트의 각 웰에 다음을 첨가하였다 : GTPγ[³⁵S] 및 GDP를 포함하는 분석 버퍼 25 μL, 희석된 테스트 화합물 25 μL (상술한 바와 같이 제조), 및 hM₂수용체를 발현하는 CHO 세포 멤브레인 25 μL. 플레이트는 37 ℃에서 15 분 동안 미리 인큐베이팅하였다. 미리 인큐베이팅한 후, 그 날 미리 측정한 EC₉₀ 값의 최종 농도에서, 25 μL 카르바콜을 각 플레이트에 가하였다. 그리고 나서 분석 플레이트를 추가로 60 분 동안 37 ℃에서 인큐베이팅하였다.

60 분의 카르바콜 인큐베이션 후에, PerkinElmer 96-웰 수확기를 이용하여, 0.5% 소혈청 알부민으로 전처리된 유리 섬유 GF/B 필터매트 상에서 분석 플레이트를 여과하였다. 플레이트를 3 x 3 초 동안 얼음 온도로 차가운 세척 버퍼로 헹구고, 그리고 나서, 공기 또는 진공으로 건조하였다. Microscint-20 섬광액 (40 μL)을 각 웰에 첨가하고, 각 플레이트를 밀봉하고, TopCount (PerkinElmer) 섬광 계수기 상에서 방사능을 측정하였다.

반복 곡선 피팅 (GraphPad Prism 3.0 소프트웨어; 한자리 경쟁 곡선)을 이용하여, 테스트 화합물 역가 (IC₅₀)를 결정하였다. 테스트 화합물의 억제 해리 상수 (K_i)는, 항진제 카르바콜의 농도 및 동일한 실험에서 측정된 50% 응답 (EC₅₀)에 대한 유효 농도를 고려하여, Prism 프로그램으로 결정하였다.

일반적으로, 본 분석에서 테스트된 본 발명의 화합물들은, 카르바콜-자극 GTPγ[³⁵S] 결합의 차단에 대하여 약 100 nM 미만의 K _i 를 가졌다. 예를 들면, 실시예 1 의 화합물을 1 미만의 K _i 를 가졌다.

본 분석에서 보다 낮은 K _i 값을 갖는 화합물들은 hM₂ 무스카린 수용체 서브타입에 대해 보다 효과적인 길항제이다. 따라서, 본 분석은, 본 발명의 화합물들이 인간 M₂ 수용체 서브타입에 대해 강력한 기능적 길항제라는 것을 증명한다.

실시예 120

생체 내 쥐 방광 분석

200 내지 300 g 중량의 암컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐 (Harlan, Indianapolis, IN)를 우레탄 (1.5 g/kg, s.c., Sigma, St. Louis, MO)으로 마취하였으며, 필요에 따라, 0.25 g/kg, (피하투여) 우레탄을 보충하였다. 우레탄은 0.25 g/mL 농도로 투여하였다.

쥐의 경부와 복부를 면도하고, 에탄올 와이프로 세정함으로써 절개를 위한 준비를 하였다. 먼저, 복부 쪽에 대하여 절개를 행하였다. 대퇴부 정맥을 분리하여 결찰시킴으로써, 정맥 내 카테터를 배치하였다. 결찰 부위에 대한 기부의 정맥 내를 작게 절개하고, 결찰 부위를 통하여 D5W가 충전된 카테터 (micro-Renathane tubing, 0.30 mm ID x 0.64 mm OD, Becton Dickinson, Sparks, MD)를 삽입하고, 4.0 실크 봉합실 (Ethicon, Johnson 및 Johnson, Somerville, NJ)로 그 자리에 고정시켰다. 유사하게, 심혈관 파라미터를 측정하기 위해서, 카테터를 대퇴부 동맥에 삽입하였다. 기관(trachea)을 분리하여, 두 기관 고리 사이에 작은 구멍을 둠으로써, 기관절개를 수행하였다. PE 205 도관 (1.57 mm ID x 2.08 mm OD, Becton Dickinson, Sparks, MD)을 기관을 통하여 폐로 삽입하였다. 경부 절개 부위는 9 mm 창상 클립으로 막았으며, 카테터 및 기관 튜브의 말단을 노출된 채로 두었다.

이어서, 아래 쪽 복부의 피부 및 근육층 내 3 cm 중심선 시상봉합 절개를 행하였다. 조직 핀셋을 이용하여 방광 및 요관을 분리하여 노출시켰다. 요관은 결찰시키고, 방광쪽 말단을 절단하였다. 방광은 요도를 통하여 PE50 도관 (0.58 mmID x 0.965 mm OD, Becton Dickinson, Sparks, MD)을 삽관하였다. 상기 도관은 미세 주입 펌프에 부착하여, 압력 변환기(Argon, Athen, TX)를 통하여 방광으로 식염수가 주입되게 하였다. 도관은 쌈지 봉합 (4.0 실크 봉합실)을 이용하여 그 자리에 고정시켰다. 단단한 밀봉을 확실히 하기 위하여, 2.0 실크 봉합실을 이용하여 요도 외부 입구 주변에 도관을 고정하였다. 방광을 복막강으로 다시 넣은 후, 방광을 손으로 비워서, 방광이 빌 때까지 내용물을 유출시켰다. 9 mm 상처 클립으로 절개부위를 막았다.

수술 준비 후, 5 분 동안, 또는 방광압이 평균 30 mm Hg를 넘을 때까지, 200 μL/분의 일정 속도로 방광을 식염수로 채웠다. 이어서, 방광을 5 μL/분의 유지 주입액으로 채웠다. 주기적인 부피-유도 방광 수축 (VIBC's)이 관찰되면, 유지 주입액을 2 내지 5 μL/분으로 조정하였다. 유사한 피크 높이의 주기적인 방광 수축을 보이는 쥐만을 실험에 이용하였다. 60 분 내에 이러한 프로파일을 보이지 않는 동물은 CO₂ 질식에 의해 안락사시켰다.

일단 안정한 주기적인 VIBC's가, 유지 주입 동안 30 분 이상 관찰되면, 운반체 (D5W)를 정맥 내로 (1 mL/kg) 주입하고, VIBC 증폭 (VIBC_Amp)의 변화를 15 분 동안 기록하였다. 그리고 나서, 테스트 화합물의 정맥 내 투여량을 투여하고, VIBC_Amp의 변화를 15 분 동안 기록하였다. 그리고 나서 양성 대조구로서 아트로핀 (0.1 mg/kg)을 정맥 내 투여하고, VIBC_Amp및 데이터를 추가 15 분 동안 기록하였다. 본 모델에서는 각 테스트 화합물의 4 회 이상의 투여량을 1/2 로그 증가로 테스트하였다.

택일적으로는, 테스트 화합물의 정맥 내 누적 투여량을 증가시키는 운반체를 15 분 간격 (1 mL/kg)으로 투여한 후, VIBC_Amp 변화를 15 분 동안 기록하였다. 테스트 화합물의 4 회 이상의 투여를 1/2 로그 증가로 투여하였다.

테스트 화합물과 아트로핀 후 5-15 분 동안 평균 VIBC_Amp을 측정하여, 운반체 기간 후 5-15 분 동안의 평균 VIBC_Amp로부터로부터 감산하여, 테스트 화합물 또는 아트로핀으로부터 유도되는 VIBC_Amp 변화를 얻었다. 테스트 화합물의 저해 효과는 아트로핀 응답에 대해 표준화하고, 4 파라미터 로지스틱 방정식으로써, 결과적인 투여량-응답 곡선을 피팅하여, ID₅₀ (최대 응답의 50%을 나타내는데 요구되는 투여량)의 계산값을 얻었다.

본 분석에서, 보다 낮은 ID₅₀값을 갖는 테스트 화합물은, 최대 방광 수축압을 낮추는 데 보다 더 효과적이다. 본 분석에 있어서, 실시예 1의 화합물은 약 0.1 mg/kg와 같거나 또는 그 미만의 ID₅₀ 값을 가졌다.

실시예 121

생체 내 쥐의 타액 분비 분석

200 내지 300 g 중량의 암컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐를 우레탄 (1.5 g/kg, s.c., Sigma, St. Louis, MO)으로 마취하였으며, 필요에 따라, 0.25 g/kg, (피하투여) 우레탄을 보충하였다. 우레탄은 0.25 g/mL 농도로 투여하였다.

쥐의 등 쪽을 가열된 블랭킷 위에 놓되, 머리를 아래로 향하게 하는 경사진 자세로 ( 20 도 각도) 한다. 쥐의 입에 스왑을 넣었다. 테스트 화합물 또는 운반체를 꼬리 정맥을 통하여 정맥 내 투여하였다. 5 분 후, 옥소트레모린 (1.0 mg/kg)을 피하 투여하였다. 스왑을 폐기하고, 미리 중량을 잰 스왑으로 대체하였다. 그리고 나서 10 분 동안 타액을 수집하고, 그리고 나서 스왑을 제거하고, 다시 중량을 달아서 타액의 분비량을 측정하였다. 4 파라미터 로지스틱 방정식으로써 투여-응답 곡선을 피팅하여, ID₅₀ (최대 응답의 50%을 나타내는데 요구되는 투여량)의 계산값을 얻었다.

본 분석에서, 보다 높은 ID₅₀값을 갖는 테스트 화합물은, 타액 분비에 대한 효과가 낮다. 본 분석에 있어서, 실시예 1의 화합물은 약 0.9 mg/kg와 같거나 또는 그 이상의 ID₅₀ 값을 가졌다.

쥐 방광 분석 및 쥐 타액분비 분석에서 결정된 ID₅₀ 값을 비교함으로써, 테스트되는 화합물에 대하여 생체 내 방광/타액분비 선택성 비율을 계산하였다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물들은 방광 선택적인 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 본 분석에서, 실시예 1의 화합물은, 20보다 큰, ID₅₀방광/타액분비 선택성 비율을 가졌다. 대조적으로, 알려진 무스카린 수용체 길항제인 옥시부티닌 및 톨테로딘은, 본 분석에서, 각각 약 1.4 및 4.8의 ID₅₀방광/타액분비 선택성 비율을 가졌다.

본 발명은 구체적인 실시예를 참조로 하여 설명되었지만, 당업자라면 본 발명의 범위 및 정신을 벗어나지 않고 다양한 변경을 가할 수 있으며 균등물을 치환할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 목적, 정신, 및 범위에 맞게 구체적인 상황, 재료, 물질 조성, 방법, 방법 단계를 적합화시키기 위해 여러 가지 변경을 가할 수 있다. 이러한 모든 변경은 본 명세서에 첨부된 특허청구범위의 범위 내의 것으로 생각되어야 한다. 또한 본 명세서에서 인용된 모든 문헌, 특허, 특허 문서들은, 각각 개별적으로 참조로 포함된 것과 동일한 범위로, 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체:

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

W, X, Y, 및 Z는 CH, CR⁴, N, 및 N→O로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 단, W, X, Y, 및 Z 중 1 개 내지 2 개는 N 또는 N→O이고;

R¹은 화학식 a의 그룹이고

[화학식 a]

상기 화학식 a에서의 -CH₂- 그룹 및 피페리딘 질소 원자 및 화학식 I 에서 W, X, Y, 및 Z를 함유하는 고리 사이의 -CH₂- 그룹 각각은 C_1-2 알킬 및 플루오로로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며;

R²는 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 시클로알킬, -CH₂-R⁵ 및 -(CH₂)_x-R⁶로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고,

각각의 R³는 수소, C_1-6알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 시클로알킬, -CH₂-R⁷, 및 -(CH₂)_y-R⁸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R⁴는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 시클로알킬, -OR³ 및 할로로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나; 두 개의 인접한 R⁴ 그룹은 결합하여 C_3-6 알킬렌, -O-(C_2-4알킬렌)-, -O-(C_1-4 알킬렌)-O-, -(O)C-CH=CH-, 또는 -CH=CH-C(O)- 를 형성하거나; Z가 CR⁴일 경우, -OR³ 및 R⁴ 는 결합하여 -O-(C_2-5알킬렌)- 또는 -O-(C_1-5알킬렌)-O-를 형성하고; 여기에서, 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R⁵ 및 R⁷ 은 C_3-5 시클로알킬, C_6-10 아릴, -C(O)(C_6-10 아릴), C_2-9 헤테로아릴, 및 -C(O)(C_2-9 헤테로아릴) 및 C_3-6 헤테로시클릭으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기에서, 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 R^k 로부터 독립적을 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴기는 선택적으로 페닐기로 더욱 치환되며, 여기에서 페닐기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R⁶ 및 R⁸은 -OH, -OR⁹, -SR⁹, -S(O)R⁹, -S(O)₂R⁹, -C(O)R⁹, C_3-5시클로알킬, C_6-10아릴, C_2-9 헤테로아릴, 및 C_3-6 헤테로시클릭으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기에서, 시클로알킬기는 선택적으로 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R⁹은 C_1-4 알킬, C_3-5 시클로알킬, C_6-10 아릴, 및 C_2-9 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 알킬 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; 아릴 및 헤테로아릴기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a 및 R^b는 C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_3-6 시클로알킬, 시아노, 할로, -OR^f, -SR^f-, -S(O)R^f, -S(O)₂R^f, 및 -NR^gR^h로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나; 두 개의 인접한 R^a 그룹들 또는 두 개의 인접한 R^b 그룹들은 결합하여 C_3-6 알킬렌, -(C_2-4 알킬렌)-O-, 또는 -O-(C_1-4알킬렌)-O-를 형성하고; 여기에서, 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^c 및 R^d는 C_1-4 알킬 및 플루오로로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^e는 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, C_2-9 헤테로아릴, C_3-6 헤테로시클릭, -CH₂-Rⁱ 및 -CH₂CH₂-R^j로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나; 두 개의 R^e 그룹들 모두는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 C_3-6 헤테로시클릭을 형성하고; 여기에서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^f는 수소, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4 알키닐, 및 C_3-6 시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^g및 R^h는 수소, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4 알키닐, 및 C_3-6 시클로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나; R^g및 R^h는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 C_3-6 헤테로시클릭을 형성하고; 여기에서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며 헤테로시클릭기는 C_1-4 알킬 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 Rⁱ는 C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, C_2-9 헤테로아릴, 및 C_3-6 헤테로시클릭으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기에서, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^j는 C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, C_2-9헤테로아릴, C_3-6 헤테로시클릭, -OH, -O(C_1-6 알킬), -O(C_3-6 시클로알킬), -O(C_6-10 아릴), -O(C_2-9 헤테로아릴), -S(C_1-6 알킬), -S(O)(C_1-6 알킬), -S(O)₂(C_1-6 알킬), -S(C_3-6 시클로알킬), -S(O)(C_3-6 시클로알킬), -S(O)₂(C_3-6 시클로알킬), -S(C_6-10 아릴), -S(O)(C_6-10 아릴), -S(O)₂(C_6-10 아릴), -S(C_2-9 헤테로아릴), -S(O)(C_2-9 헤테로아릴), 및 -S(O)₂(C_2-9 헤테로아릴)로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기에서, 각각의 알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^k는 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4 알키닐, 시아노, 할로, -OR^f, -SR^f-, -S(O)R^f, -S(O)₂R^f, 및 -NR^gR^h로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나; 두 개의 인접한 R^k 그룹들은 결합하여 C_3-6 알킬렌, -(C_2-4 알킬렌)-O-, 또는 -O-(C_1-4알킬렌)-O-를 형성하고; 여기에서, 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 및 알키닐기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

a 는 2 내지 7의 정수이고;

b 는 0 또는 1이고;

c 는 2 내지 7의 정수이되, a+b+c = 7, 8, 또는 9 이며;

m 은 0 내지 3의 정수이고;

n 은 0 내지 3의 정수이고;

p 는 1 또는 2이고;

q 는 0 내지 4의 정수이고;

r 은 0 내지 4의 정수이고;

x 는 2 내지 4의 정수이고;

y 는 2 내지 4의 정수이다.
제 1 항에 있어서, 상기 R¹은 -(CH₂)₇-, -(CH₂)₈-, -(CH₂)₉-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₄-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₅-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₆-, -(CH₂)₃-O-(CH₂)₃-, -(CH₂)₃-O-(CH₂)₄-, -(CH₂)₃-O-(CH₂)₅-, -(CH₂)₄-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₄-O-(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-O-(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₅-O-(CH₂)₃-, 및 -(CH₂)₆-O-(CH₂)₂-로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, 상기 R¹은 -(CH₂)₇-, -(CH₂)₈-, -(CH₂)₉-, -(CH₂)₃-O-(CH₂)₃- 또는 -(CH₂)₄-O-(CH₂)₄-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 3 항에 있어서, 상기 R¹은 -(CH₂)₇-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R²는 C_1-4 알킬이고; 그 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 5 항에 있어서, 상기 R²는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 이소부틸로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R² 는 -CH₂-R⁵ 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 7 항에 있어서, 상기 R²는 하기 치환기로 구성된 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물:

(a) -CH₂-(C_3-5 시클로알킬); 여기에서, 시클로알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

(b) -CH₂-(페닐); 여기에서, 페닐기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

(c) -CH₂-(나프틸); 여기에서, 나프틸기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

(d) -CH₂-(비페닐); 여기에서, 비페닐기의 각각의 페닐 고리는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

(e) -CH₂-(피리딜); 여기에서, 피리딜기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 및

(f) -CH₂C(O)-(페닐); 여기에서, 펜아실기의 페닐 고리는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
제 8 항에 있어서, R²는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 벤질, 4-시아노벤질, 4-메틸벤질, 4-트리플루오로메톡시벤질, 4-디플루오로메톡시벤질, 4-티오메톡시벤질, 4-메탄술포닐벤질, 4-t-부틸벤질, 4-페닐벤질, 피리딜-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 나프트트-2-일메틸, 3-시아노펜아실, 및 3,4-에틸렌디옥시펜아실로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R²는 -(CH₂)_x-R⁶ 이고, 여기에서 x는 2, 3, 또는 4인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 10 항에 있어서, 상기 R²는 하기 치환기로 구성된 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물:

(a) -(CH₂)_x-OH;

(b) -(CH₂)_x-O(C_1-4 알킬), 여기에서, 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

(c) -(CH₂)_x-S(C_1-4 알킬), -(CH₂)_x-S(O)(C_1-4 알킬), 또는 -(CH₂)_x-S(O)₂(C_1-4 알킬), 여기에서, 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;

(d) -(CH₂)_x-(페닐), 여기에서, 페닐기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

(e) -(CH₂)_x-(O-페닐), 여기에서, 페닐기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

(f) -(CH₂)_x-(나프틸), 여기에서, 나프틸기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 및

(g) -(CH₂)_x-(인돌릴), 여기에서, 인돌릴기는 R^k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
제 11 항에 있어서, 상기 R² 는 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-(메틸티오)에틸, 2-에톡시에틸, 2-(에틸티오)에틸, 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸, 2-펜에틸, 2-(나프트-1-일)에틸, 2-(인돌-3-일)에틸, 3-히드록시프로필, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, 3-페닐프로필, 및 3-페녹시프로필로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필메틸, 또는 2-히드록시에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R³는 수소, C_1-4 알킬, 시클로프로필메틸, 및 2-히드록시에틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 14 항에 있어서, 각각의 R³는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 1,1,3-트리플루오로프로프-2-일, 및 1,1,3,3-테트라플루오로프로프-2-일로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 C_1-4 알킬, -OR³, 및 할로로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기에서 알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 16 항에 있어서, R⁴는 메틸, -OR³, 플루오로, 또는 클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, W, X, Y, 및 Z는 하기 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물:

(a) W는 N이고; X는 CH 이고; Y는 CH 이고; Z는 CH 이거나;

(b) W는 CH 또는 CR⁴이고; X는 N 이고; Y는 CH 이고; Z는 CH 이거나;

(c) W는 CH 또는 CR⁴이고; X는 CH 이고; Y는 N 이고; Z는 CH 이거나;

(d) W는 CH 또는 CR⁴이고; X는 CH 이고; Y는 CH 이고; Z는 N 이거나;

(e) W는 CH 이고; X는 N 이고; Y는 CH 이고; Z는 CH이다.
제 18 항에 있어서, W는 CH 이고; X는 N 이고; Y는 CH 이며; Z는 CH 인 것을 특징으로 하는 화합물.
하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체:

[화학식 Ⅱ]

상기 화학식 Ⅱ에서,

W, X, Y, Z, R¹, R², 및 R³는 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
제 20 항에 있어서, 상기 R¹은 -(CH₂)₇-, -(CH₂)₈-, -(CH₂)₉-, -(CH₂)₃-O-(CH₂)₃- 또는 -(CH₂)₄-O-(CH₂)₄-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 21 항에 있어서, 상기 R²는 C_1-4 알킬이고; 그 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 22 항에 있어서, 각각의 R³는 수소, C_1-4 알킬, 시클로프로필메틸, 및 2-히드록시에틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 23 항에 있어서,

R¹은 -(CH₂)₇- 이고;

R²는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 이소부틸로 구성된 그룹에서 선택되며;

각각의 R³ 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 1,1,3-트리플루오로프로프-2-일, 및 1,1,3,3-테트라플루오로프로프-2-일로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
하기 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체:

[화학식 Ⅲ]

상기 화학식 Ⅲ에서,

R¹, R², 및 R³는 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
제 25 항에 있어서, 상기 R¹은 -(CH₂)₇-, -(CH₂)₈-, -(CH₂)₉-, -(CH₂)₃-O-(CH₂)₃- 또는 -(CH₂)₄-O-(CH₂)₄-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 26 항에 있어서, 상기 R²는 C_1-4 알킬이고; 그 알킬기는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 27 항에 있어서, 각각의 R³는 수소, C_1-4 알킬, 시클로프로필메틸, 및 2-히드록시에틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 알킬기는 1 내지 5 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 28 항에 있어서,

R¹은 -(CH₂)₇- 이고;

R²는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 이소부틸로 구성된 그룹에서 선택되며;

R³ 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 1,1,3-트리플루오로프로프-2-일, 및 1,1,3,3-테트라플루오로프로프-2-일로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염, 용매화물, 또는 입체이성질체로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사헵트-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N -(에틸)아미노}-1-(2-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N -(에틸)아미노}-1-(3-메톡시피리드-2-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N -(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사헵트-1-일]-N -(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)옥트-1-일]-N -(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)논-1-일]-N -(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S)-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사헵트-1-일]-N -(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사옥트-1-일]-N -(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사논-1-일]-N -(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사옥트-1-일]-N -(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사논-1-일]-N -(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사헵트-1-일]-N -(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사옥트-1-일]-N -(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사논-1-일]-N -(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥사옥트-1-일]-N -(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥사논-1-일]-N -(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-7-옥사논-1-일]-N -(에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N -(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)옥트-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)논-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사헵트-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사옥트-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사논-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사헵트-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사옥트-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N-[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사논-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사헵트-1-일]-N -(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사옥트-1-일]-N-(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사논-1-일]-N -(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥사옥트-1-일]-N -(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥사논-1-일]-N -(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-7-옥사논-1-일]-N -(프로프-1-일)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-n-프로폭시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-이소프로폭시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-시클로프로필-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-{4-(2-히드록시에톡시)피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-이소부톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(2,4-디메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(2-플루오로-4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(2-클로로-4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(2-메틸-4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)옥트-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)논-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(3-메톡시피리드-2-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)옥트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(3-메톡시피리드-2-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)논-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(3-메톡시피리드-2-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(3-메톡시피리드-4-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)옥트-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(3-메톡시피리드-4-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)논-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(3-메톡시피리드-4-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(2-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)옥트-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(2-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)논-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(2-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사헵트-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사옥트-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사논-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사논-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사옥트-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사논-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥사옥트-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥사논-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-7-옥사논-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)옥트-1-일]-N -(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)논-1-일]-N -(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사헵트-1-일]-N -(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사옥트-1-일]-N -(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사논-1-일]-N -(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사헤프-1-일]-N-(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사옥트-1-일]-N -(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사논-1-일]-N -(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사헵트-1-일]-N -(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사옥트-1-일]-N -(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사논-1-일]-N -(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥사옥트-1-일]-N -(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥사논-1-일]-N -(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-7-옥사논-1-일]-N -(시클로프로필메틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)옥트-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)논-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사헵트-1-일]-N -(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사옥트-1-일]-N -(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥사논-1-일]-N -(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사헤프-1-일]-N -(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사옥트-1-일]-N -(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥사논-1-일]-N -(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사헵트-1-일]-N -(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사옥트-1-일]-N -(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥사논-1-일]-N -(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[8-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥사옥트-1-일]-N -(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥사논-1-일]-N -(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[9-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)-7-옥사논-1-일]-N -(2-히드록시에틸)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-t-부톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-히드록시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-에톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-트리플루오로메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-디플루오로메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시-2-트리플루오로메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(2-디플루오로메톡시-4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(2-메톡시-4-트리플루오로메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-디플루오로메톡시-2-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-{2,4-디(트리플루오로메톡시)피리드-3-일메틸}피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-{2,4-디(디플루오로메톡시)피리드-3-일메틸}피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(2-에톡시-4-트리플루오로메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(2-에톡시-4-디플루오로메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(2,4-디에톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-(N -메틸카르바모일)-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-(N ,N -디메틸카르바모일)-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-히드록시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S)-1-(N ,N -디에틸카르바모일)-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-히드록시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-(피페리딘-1-일카르보닐)-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-히드록시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-(몰폴린-4-일카르보닐)-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-히드록시피리드-3-일메틸)피페리딘;

4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-[4-(2-플루오로에톡시)피리드-3-일메틸]피페리딘;

4-{N -[7-(3-(R )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘; 및

4-{N -[7-(3-(R )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헤프-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-에톡시피리드-3-일메틸)피페리딘.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N-(이소프로필)아미노}-1-(4-메톡시피리드-3-일메틸)피페리딘 또는 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-에톡시피리드-3-일메틸)피페리딘 또는 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 4-{N -[7-(3-(S )-1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일)헵트-1-일]-N -(이소프로필)아미노}-1-(4-이소프로폭시피리드-3-일메틸)피페리딘 또는 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물.
하기 화학식 Ⅳ의 화합물, 또는 그들의 염 또는 입체이성질체 또는 보호된 유도체:

[화학식 Ⅳ]

상기 화학식 Ⅳ에서,

R^a, R^b, R^c, R^e, a, b, c, m, n, p 및 q 는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
하기 화학식 V의 화합물, 또는 그들의 염 또는 입체이성질체 또는 보호된 유도체:

[화학식 V]

상기 화학식 V에서,

R^a, R^b, R^c, R^e, a, b, c, m, n, p 및 q 는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, G는 하기 치환기로 구성된 그룹에서 선택된다:

-CHO;

-CH(OR^m), 여기에서 R^m 은 C_1-6 알킬이거나, 두 개의 R^m 그룹 모두는 결합하여 C_2-6 알킬렌을 형성시킨다;

-COOH;

-CH=CH₂; 및

-CH₂-L, 여기에서 L은 이탈기이다.
하기 화학식 Ⅵ의 화합물, 또는 그들의 염 또는 입체이성질체 또는 보호된 유도체:

[화학식 Ⅵ]

상기 화학식 Ⅵ에서,

R^a, R^b, R^c, R^e, b, m, n, p 및 q 는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;

d 는 2 내지 5의 정수이고,

e 는 1 내지 4의 정수이고,

단, d + b + e + 3 = 7, 8, 또는 9이다.
하기 화학식 Ⅶ의 화합물, 또는 그들의 염 또는 입체이성질체 또는 보호된 유도체:

[화학식 Ⅶ]

상기 화학식 Ⅶ에서,

R², R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, a, b, c, m, n, p, q, 및 r 은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
하기 화학식 Ⅷ의 화합물, 또는 그들의 염 또는 입체이성질체 또는 보호된 유도체:

[화학식 Ⅷ]

상기 화학식 Ⅷ에서,

R², R³, R^d, r, W, X, Y, 및 Z 는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 치료학적으로 유효한 양만큼 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 무스카린 수용체 길항제의 치료에 의해 경감되는 의학적 상태를 갖는 포유류를 치료하는 방법.
제 40 항에 있어서, 상기 의학적 상태는 과활성 방광인 것을 특징으로 하는 방법.
무스카린 수용체를 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플을, 무스카린 수용체를 길항하는 양의 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 시스템 또는 샘플 중의 무스카린 수용체를 길항하는 방법.
제 1, 20, 25, 30, 31, 32, 및 33 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 치료학적으로 유효한 양만큼 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 과활성 방광을 치료하는 방법.
화학식 Va의 화합물, 그의 염, 입체이성질체, 또는 보호된 유도체를 화학식 Ⅷ의 화합물, 그의 염, 또는 보호된 유도체 및 환원제와 반응시켜, 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물, 또는 입체이성질체를 생성시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염, 용매화물, 또는 입체이성질체를 제조하는 방법:

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

R¹, R², R³, R^a, R^b, R^c, R^d, m, n, p, q, r, W, X, Y, 및 Z 는 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다:

[화학식 Ⅷ]

.
제 44 항에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 44 항 또는 제 45 항의 방법에 의해 제조된 생성물.
치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 의약의 제조에 사용하는 방법.
제 48 항에 있어서, 상기 의약은 무스카린 수용체 길항제에 의해 경감되는 의학적 상태를 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 방법.
제 48 항에 있어서, 상기 의약은 과활성 방광을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 방법.