TWI295669B - Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine and related compounds - Google Patents
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Description
1295669 玖、發明說明： 相關申請案之前後參照 本申請案係請求2002年10月3〇日提出申請之美國臨時申請 案60/422,229 ’與2〇〇3年7月丨丨日提出申請之美國臨時申請案 60/486,483之權益；其全部揭示内容係以其全文併於本文供參 考。 /、7 【發明所屬之技術領域】 本發明係針對經取代之4-胺基小(吡啶基甲基）-六氫吡啶及 相關化合物，其可作為蠅蕈鹼受體拮抗劑也用。本發明亦 針對包含此種化合物之醫藥組合物；使用此種化合物治療 藉由繩蕈驗受體所媒介之醫療症狀之方法；及製備此種化 合物之方法與中間物。 【先前技術】 蠅蕈驗受體族群包括五種已知受體亞型，意即Μ、％, 、Μ*及岣受體，其中各受體亞型具有獨特分佈與功能。例 平π肌組織典型上係表現％與％受體亞型兩種，而此 等文體係用以媒介此等組織之收縮作用。 因此，已知充作蠅蕈鹼受體拮抗劑之化合物可用於治療各 種與不適當平滑肌功能有關聯之醫療症狀，譬如膀耽活動 度（ΟΑΒ)刺激性腸徵候簇（IBS)及慢性阻塞肺病（⑺犯）。 此等平滑肌功能病症係高度地普及於社會中，造成魔大經 濟成本。例如，單單在美國，就有估計3千萬人，主要是女 性與年長者，患有膀胱活動過度，且每年花f大約一百億 吴金治療此症狀。更重要的是’患有此等病症之病人之生 88579 1295669 命品質與自尊經常顯著地受到傷害。
直到最近，充作繩蕈驗受體拮抗劑之大部份化合物，仍對 各種蠅蕈鹼文體亞型具相對非選擇性。因&，此種化合物 系產生令人不舒服《副作用，I如口部乾燥、便秘、視 線模糊或認知料用。此相作用之最常見者為口部乾燥 ，、係由於抑制唾液腺中之％受體而造成。此種口部乾燥 副作用經常相當嚴重，以致被治療膀胱活動過度之病患中 估片有80 土 85百分比於六個月内即中止其藥療法，而結果 ，其症狀未經治療。 I 因此，仍需要新穎蠅蕈鹼受體拮抗劑。特定言之，仍需要 新穎蠅蕈鹼受體拮抗劑，相對於岣受體，其係選擇性地抑 制岣受體。預期此種化合物對於治療藉由岣與叫受體亞型 所媒介之平滑肌病症特別有效，譬如膀胱活動過度，同時 降低或消除主要藉由％受體亞型所媒介之口部乾燥、便秘 及視線模糊副作用。 【發明内容】 本發明係提供新穎經取代之4·胺基+(吡啶基甲基）六氫吡 啶及相關化合物，其可作為蠅蕈鹼受體拮抗劑使用。在其 他性質中，已發現本發明化合物係為m2受體活性之有效抑 制劑。此外，已發現本發明化合物對於％受體亞型，相對 於A受體亞型，具有令人驚訝且令人意外之選擇性。 因此，在本發明組合物之一方面中，係提供式j化合物： 88579 1295669
其中 w、X、Y及Z係獨立選自包括CH、cr4、N&N—〇 ;其條 件是W、X、Υ及2中至少—個且不超過兩個為〇; R1為式⑷基團： i —(CH2)a~(〇)b—(Ch2)c—⑷ 其中，式⑻中之各-CHy基團，及在式！中之六氫吡啶氮原 子與含有W、X、Y及z之環間之_CH2_基團，係視情況被i 或2個獨立選自包括^-2烷基與氟基之取代基取代；其中各 烷基係視情況被1至3個氟基取代基取代； R2係選自包括氫、CV6烷基、C2_6晞基、C2 6炔基、C3 6環 烷基、-CIVR5及-(CH2)X_R6 ;其中各烷基、晞基、炔基及環 烷基係視情況被1至5個氟基取代基取代； 各R3係獨立選自包括氫、（^_6烷基、C2-6烯基、c2_6炔基 、C3·6環燒基、_CH2_R7及-(CH2)y-R8 ;其中各燒基、缔基、決 基及環烷基係視情況被1至5個氟基取代基取代； 各R4係獨立選自包括Ci_6烷基、C2_6烯基、C2_6決基、C3-6 環烷基、-OR3及鹵基；或兩個相鄰R4基團係連接而形成C>6 次烷基、-0-(C2-4 次燒基）-、-CKCh 次燒基）_〇-、-(〇)c_CH=CH-或-CH=CH-C(0)-;或當Z為CR4時，-OR3與R4係連接而形成_〇_ 88579 -9- 1295669 (C2 - 5次燒基）-或- 5次燒基;其中各燒基、次燒基、 烯基、炔基及環烷基係視情況被1至5個氟基取代基取代； 各R5與R7係獨立選自包括C3_5環烷基、c6_10芳基、-C(〇)(C6-10芳基）、C2_9雜芳基、_C(0)(C2-9雜芳基）及c3_6雜環 族；其中環烷基係視情況被1至5個氟基取代基取代；且芳 基、雜芳基及雜環族基團係視情況被1至3個獨立選自Rk之 取代基取代，而芳基與雜芳基係視情況進一步被苯基取代 ，其中苯基係視情況被1至3個獨立選自Rk之取代基取代； 各 R6 與 R8 係獨立選自包括-OH、-OR9、-SR9、::-S(0)R9、-S(0)2R9 、-C(0)R9、C3_5環烷基、c6_1()芳基、c2_9雜芳基及c3 6雜環 族；其中環烷基係視情況被1至5個氟基取代基取代；且芳 基、雜芳基及雜環族基團係視情況被1至3個獨立選自Rk之 取代基取代； 各R9係獨立選自包括Cl_4烷基、C3_5環烷基、C6 i〇芳基及 A-9雜芳基；其中烷基與環烷基係視情況被1至5個氟基取 代基取代，而芳基與雜芳基係視情況被1至3個獨立選自Rk 之取代基取代； 各Ra與妒係獨立選自包括Cw烷基、C2-4晞基、C2_4炔基、 C3·6環燒基、氰基、鹵基 ' _0Rf、-SRf、_s(0)Rf、_3(〇)2圮及_NRgRh ，或兩個相鄰Ra基團或兩個相鄰Rb基團係連接而形成i次 烷基、-(C2-4次烷基）-〇_或七_(Ci_4次烷基）-〇_ ;其中各烷基、 次烷基、晞基、炔基及環烷基係視情況被丨至5個氟基取代 基取代； 各俨與“係獨立選自包括Ci4烷基與氟基；其中各烷基係 -10㈣ 88579 1295669 视情況被1至5個氟基取代基取代； 各Re係獨立選自包括氫、ci-6烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、 C3-6%烷基、c㈠〇芳基、c2_9雜芳基、c3_6雜環族、_CH2_Ri 及-CH2CH2-RJ ;或兩個Re基團和彼等所連接之氮原子一起連 接，以形成C3_6雜環族；其中各烷基、晞基、炔基及環烷基 係視情況被1至5個氟基取代基取代；且各芳基、雜芳基及 雜裱族基團係視情況被丨至3個獨立選自Rk之取代基取代； 各Rf係獨立選自包括氫、Cl-4烷基、c2 4烯基、c2 4炔基及 C3-6環燒基；其中各烷基、晞基、炔基及環|完基係視情況被 1至5個氟基取代基取代； 各咫與妒係獨立選自包括氫、q-4烷基、C2-4婦基、C2_4炔 基及C3 - 6環燒基，或Rg與Rh和彼等所連接之氮原子一起連接 ’以形成C3_6雜環族；其中各烷基、烯基、炔基及環烷基係 視情況被1至5個氟基取代基取代，而雜環族基團係視情況 被1至3個獨立選自q _4烷基與氟基之取代基取代； 各R1係獨立選自包括C3-6環烷基、C6_1()芳基、C2-9雜芳基 及A-6雜環族；其中芳基、環烷基、雜芳基及雜環族基團， 係視情況被1至3個獨立選自Rk之取代基取代； 各Rj係獨立選自包括C3_6環烷基、C6_1()芳基、C2-9雜芳基 、C3_6雜環族、-OH、_〇(q_6烷基）、-0(C3_6環烷基）、-〇(C6-10 芳基）、-0(C2_9雜芳基）、-SCCi-6烷基）、-SCOXCu烷基）、-S(〇)2 (Ci _ 6 烷基）、-S(C3 - 6 環烷基）、-SCOXG · 6 環烷基）、-s(o)2 (c3 _ 6 環烷基）、-S(C6-1()芳基）、-S(0)(C6_1()芳基）、-S(0)2(c6-1()芳基） 、-S(C2-9 雜芳基）、_S(〇)(C2_9 雜芳基）及 _S(0)2(C2-9 雜芳基）； 88579 -11 - 1295669 其中各烷基係視情況被1至5個氟基取代基取代；而各芳基 、環烷基、雜芳基及雜環族基圏係視情況被1至3個獨立選 自Rk之取代基取代； 各Rk係獨立選自包括- 4燒*基、C〗· 4缔基、C2 - 4決基、氰 基、鹵基、-0Rf、-SRf、4(0)1^、-S(0)2Rf及-NRgRh ;或兩個相 鄰Rk基團係連接而形成C3_6次烷基、-(c2_4次烷基）-〇-或-〇- (q·4次燒基其中各烷基、次烷基、烯基及炔基係視情 況被1至5個氟基取代基取代； a為整數2至7 ; 丨 b為0或1 ; c為正數2至7,其條件是a + b + c等於7、8或9; m為整數〇至3 ; η為整數〇至3 ; Ρ為1或2 ; q為整數0至4 ; Γ為整數0至4 ; χ為整數2至4 ; y為整數2至4 ; 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物。 在本發明組合物之另_方面，係針對式π化合物：
1295669 其中1^，1^，¥，1又丫及2均如本文定羲；或其藥學上可接 受之鹽或溶劑合物或立體異構物。 在本發明組合物之又另一方面’係針對式m化合物：
★其中RhR^RB均如本文定義；或其藥學土可接受之鹽或 >谷劑合物或立體異構物。 本發明亦針對可用於製備式14匕合物或其鹽之中間物。因 在本發月組合物之另一方面，係提供式W化合物：
N(R^)2 (Ra)nri^l 〇
MCH2)a— (0)b—(ch2)c—〇H
. IV 或其鹽或 :中^尤^^从㈣⑽及㈣如本文定義 互體異構物或經保護之衍生物； 或式V化合物：
88579
V -13- Ϊ295669 其中Ra，R , R , R，a，b，c，m，n，p及q均如本文定義，且〇係選 自包括： -CHO (式 Va)， -CH(OR ) ’其中R為Ch燒基’或兩個Rm基團係連接而形 成C2_6次烷基（式Vb); -COOH (式 Vc); -CH=CH2(式 Vd); -CH2 -L，其中L為脫離基（式Ve); 或其鹽或立體異構物或經保護之衍生物；丨 或式VI化合物：
其中 11%1113，11<:，1^，111，11，？及9均如本文定義； d為整數2至5 ; b為0或1 ; e為整數1至4，其條件是d + b + e + 3等於7、8或9 ; 或其鹽或立體異構物或經保護之衍生物； 或式VII化合物： 88579 -14- 1295669
其中汉2，把，妒，1^，1^，圯，&，13，(：，1]1，1151)，(1及1^均如本文中定義， 或其鹽或立體異構物或經保護之衍生物；該化合物可作為 用於製備式I化合物之中間物使用。 在本發明組合物之又另一方面，係提供式女见化合物：
VIII 田其中屹圮乂^”及乙均如本文定義：或其鹽或立體 異構物或經保護之衍生物；該化合物可作為科製備式^匕 合物之中間物使用。 在本發明組合物之另一方面，係提供―種醫藥組合物，其 包=藥學上可接受之載劑及治療上有效量之式I化合物，或 其藥子上可接文之鹽或溶劑合物或立體異構物。 本發明化合物係為繩蕈驗受體拮抗劑。因此，在本發明方 法之-方面’係提供一種治療具有醫療症狀之哺乳動物之 万法’該症狀係經由以繩蕈驗受體拮抗劑治療而被減輕， 此方法包括對該哺乳動物投予治療上有效量之醫藥組合物 ’其包含藥學上可接受之載劑與式I化合物，或其藥學上可 88579 -15- 1295669 接梵之鹽或溶劑合物或立體異構物。 本發明化合物亦可作為研究工具使用，意即用以研究生物 系統或試樣’或用以發現新穎繩蕈驗受體拮抗劑。因此， 2發明方法之另一方面’係針對一種在生物系統或試樣 、拮杬繩蕈驗受體之方法，此方法包括使包含蠅蕈驗受體 2物系統或試樣，與繩蕈驗受體拮抗量之式i化合物或其 藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物接觸。 本發明亦針對製備式！化合物或其鹽之方法。因此，在本 發：万法之另一方面，係提供一種製備式1也合物或其鹽或 互:異構物或經保護之衍生物之方法；此方法包括使式W =合物或其鹽或立體異構物或經保護之衍生物；與式^^化 ~或’、鹽或經保濩之行生物；及還原劑反應，以提供式I 化合物或其鹽或經保護之衍生物。 =一項較佳具體實施例中，上述方法進一步包括形成式工 化合物 < 藥學上可接受鹽之步驟。本發明亦針對本文中所 述之其他方法；及藉本文中所述之任何方法製成之產物。 本發明亦針對式1化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合 物或立體異構物，其係用於治療或作為藥劑。 此外’本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽或 i Μ 5物或亙體異構物於藥劑製造上之用途；尤其是製造 用於治療經由以蠅蕈鹼受體拮抗劑治療而被減輕之醫療症 狀之藥劑，該症狀譬如膀胱活動過度。 發明詳述 本發明係提供新穎經取代之冬胺基-1-0比啶基甲基）-六氫吡 88579 -16 - 1295669 糕相關式!化合物，或其藥學上可接受 、 立體異構物。此等化合物可含有一或多個二：劑合物或 此種一或多個對掌中心存在時，本發明係針對外^且當 物；純立體異構物（意即個別對掌異構物或卜合 及此種異構物之富本立俨田 陕井構物）； 〜「㈣、 構物混合物，除非另有指出。 當^-種特U體異構物時，熟諳此藝者 ^ 之其他立體異構物可存在於本發明之組合物中， 指出’其條件是组合物整體之制性不會因此種 物之存在而被消除。 I /、他異構 本發明化合物亦含有數個驗性基團（例如胺基），且因此， 式I化合'可以各種鹽形式存在。所有此種鹽形式均包含在 本發明之範圍内。亦被包含在本發明範圍内者為式!化：物 或其鹽之藥學上可接受之溶劑合物。 此外，式I化合物之所有順式_反式或E/z#構物（幾何異構 物)及互變異構形式，均被包含在本發明之範圍内。例如， 當R3為氫，且X為N時，則此種化合物可以吡啶斗酮形式存 在0 用以描述本發明化合物之命名法，係藉由下列代表性實例 說明。名稱4-{N-[7-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡洛+ 基）庚_1_基]-N-(乙基）胺基}_ι_(4·甲氧基吡啶_3_基甲基）六氣吨淀 係指下式化合物：
88579 1295669 此化合物亦可使用AutoNom (MDL，San Leandro California)命名如 下：2-[(S)-l-(7_{乙基-[1_(4-甲氧基吡啶-3-基甲基）六氫吡啶冬基] 胺基}庚基）四氫吡咯-3-基}-2,2-二苯基乙醯胺。 代表性具體實施例 下列取代基與意義係意欲提供本發明各方面之代表性實例 與具體實施例。此等代表性意義係意欲進一步定義此種方 面與具體實施例，而非意欲排除其他具體實施例或限制本 發明之範圍。關於此點，一種特定意義或取代基為較佳之 表示，並非意欲以任何方式排除得自本發_之其他意義或 取代基，除非另有特別指出。 在本發明之化合物中，R1為式-(CH2)a-(0)b-(CH2)c-基團，其 中a、b及c均如本文定義。於一項較佳具體實施例中，R1為 _(CH2)a + c-，意即其中b為0，且a與c均如本文定義。於另一 項較佳具體實施例中，R1為-(CH2)a-0-(CH2)c_，意即其中b為 1，且a與c均如本文定義。 較佳 R 基團包括-(CH〗)7 *"、-(CH^ )8 _、-(CH2 )9 -、_(CH2 )2 -〇-(CH2 )4 _ > -(CH2 )2 -0-(CH2 )5- ^ -(CH2 )2 -0-(CH2 )6- > -(CH2 )3 -0-(CH2 )3. ^ -(CH2 )3 -0-(CH2 )4 - ^ -(CH2 )3 -0-(CH2 )5. > .(CH2 )4 -0-(CH2 )2 - > -(CH2 )4 -0-(CH2 )3 -、-(CH2)4<HCH2)4-、_(CH2)5-CKCH2)2_、-(〇12)5-0-(〇12)3-及 -(ch2)6,o-(ch2)2- 〇 特佳 R1 基團包括成112)7-、_(〇^2)8-、-(〇12)9-、-(<^2)3-0_(〇12)3-及-(CH2 )4 -0-(CH2 )4 -。尤佳 Ri 基團為-(CH2 )7 -。 在R1中，各-CH2-基團係視情況被1或2個選自包括甲基、 乙基及氟基之取代基取代，其中甲基與乙基係視情況被i至 88579 -18 - 1295669 3個氟基取代基取代。代表性取代基包括氟基、甲基、氟基 甲基、二氟甲基、三氟曱基、2,2,2_三氟乙基等。 於一項較佳具體實施例中，r2SCi_4烷基；r2更佳為C2 3 燒基；其中燒基係視情況被1至3個氟基取代基取代。於此 具體實施例中，特佳R2基團為甲基、乙基、正-丙基、異丙 基、正-丁基及異丁基。尤佳R2基團為乙基、正·丙基及異丙 基。 於另一項較佳具體實施例中，R2為-CH2-R5，其中R5係如本 文定義。於此具體實施例中，R2(意即較佳係選自 包括： ⑻-CIVCC：3-5環烷基）；且更佳*_CH2_(C3環烷基）；其中環 烷基係視情況被1至3個氟基取代基取代； (b) -CH2-(苯基），意即苄基，其中苯基係視情況被1至3個 獨立選自护之取代基取代；較佳為1或2個取代基（較佳為1 個取代基），選自包括心^烷基、氰基、氟基、氯基、_0(Cl_ 4燒基）、-S(Ci - 4燒基）及-S(0)2 (C! - 4燒基）；其中各燒基係視情 況被1至3個氟基取代基取代； (c) -CH2-(茶基）；其中莕基（意即1-或2-莕基）係視情況被1 至3個獨立選自Rk之取代基取代；較佳為1或2個取代基（較 佳為1個取代基），選自包括心^烷基、氰基、氟基、氯基、 -0^-4烷基）、烷基）&_S(0)2((V4烷基）；其中各烷基 係視情況被1至3個氟基取代基取代； ⑼ -CH2-(聯苯基），其中聯苯基（意即1，2-、1，3-或1，4-聯苯 基）之各苯環係視情況被1至3個獨立選自Rk之取代基取代； 88579 -19- 1295669 較佳為1或2個取代基（較佳為1個取代基），選自包括q _4燒 基、氰基、氟基、氯基、-0(C卜4烷基）、-SCCii烷基）及-S(0)2(c卜4 烷基）；其中各烷基係視情況被1至3個氟基取代基取代； (e) -CH2 比淀基）；其中峨淀基（意即2-、3-或4- p比淀基）係 視情況被1至3個獨立選自妒之取代基取代；較佳為1或2個 取代基（較佳為1個取代基），選自包括（^_4烷基、氰基、氟 基、乳基、-ο((ν4燒基）、-S(C卜4燒基）及-S(0)2(Ch燒基）； 其中各烷基係視情況被1至3個氟基取代基取代；及 (f) -CH2C(0)_(苯基），意即苯甲縫甲基，真中苯甲酸甲基 之苯環係視情況被1至3個獨立選自Rk之取代基取代；較佳 為1或2個取代基（較佳為1個取代基），選自包括〇14烷基、 氰基、氟基、氯基、·0((^-4烷基）、-S(C卜4烷基）及4(0)2((^-4 坑基）；其中各烷基係視情況被1至3個氟基取代基取代。 於此具體實施例中，特佳R2基團包括環丙基甲基、環丁基 甲基及環戊基甲基；與苄基、4-氰基苄基、4-甲苄基、4-三 氟甲氧基苄基、4-二氟甲氧基苄基、4-硫甲氧基苄基、4-甲 烷磺醯基苄基、4-第三-丁基苄基、4-苯基苄基、吡啶基-2-基 甲基、峨啶-3-基甲基、茶·2_基甲基、3-氰基苯甲醯甲基及3,4-次乙二氧基苯甲醯甲基。 於又另一項較佳具體實施例中，R2為_(CH2)x_r6，其中χ為 2、3或4 ;較佳為2或3。於此項具體實施例中，R2 (意即_ (CH2)X-R6)較佳係選自包括·· ⑻ _(CH2)x-0H; (b) -(CH2)x-0(C卜4烷基）；更佳為 _(ch2)x-〇(Ch 烷基）；而又 88579 -20- 1295669 更佳為-(CHJx-OCC^烷基）；其中烷基係視情況被1至3個氟 基取代基取代； (c) (〇12)}^(€：卜4烷基）、-(〇12)^3(0)((：1_4烷基）或_(〇12)^ S(〇)2 (Q - 4 烷基）；更佳為-(CH2 )x -S(Cp 3 烷基）、-(CH2 )x 名⑼％ _ 3 烷基）或-(CH2 )x _S(0)2 (Ci _ 3 烷基）；而又更佳為-(CH2 )x -SCCi _ 2 烷 基）、-(CH2 )x -SCO)% - 2 烷基）或-(CH2 )x -S(0)2 (Ci - 2 烷基）；其中烷 基係視情況被1至3個氟基取代基取代； (d) -(CH2)x-(苯基），例如苯乙基，其中苯基係視情況被1 至3個獨立選自Rk之取代基取代；較佳為1咸2個取代基（較 佳為1個取代基），選自包括(^_4烷基、氰基、氟基、氯基、 -0(0^4烷基）、_s(c卜4烷基）及Α(ο)2(〇ν4烷基）；其中各烷基 係視情況被1至3個氟基取代基取代； (e) _(CH2)x-(0苯基），其中苯基係視情況被1至3個獨立選 自Rk之取代基取代；較佳為1或2個取代基（較佳為1個取代 基），選自包括（V4烷基、氰基、氟基、氯基、-〇((^_4烷基） 、-S(Ci _4燒基）及-S(0)2(q_4纟完基）；其中各燒基係視情況被1 至3個氟基取代基取代； ①-(CH2 )x-(奈基）’其中莕基（意即1-或2-茶基）係視情況 被1至3個獨立選自Rk之取代基取代；較佳為丨或2個取代基（ 較佳為1個取代基），選自包括(^_4烷基、氰基、氟基、氯基 、-〇(Ci-4烷基）、-SCCw烷基）及-S(0)2(Ch烷基）；其中各烷 基係視情況被1至3個氟基取代基取代；及 (g) _(CH2)X_(吲嗓基），其中啕嗓基（意即2-或3-啕噪基）係 視情況被1至3個獨立選自Rk之取代基取代；較佳為1或2個 88579 -21- 1295669 取代基（較佳為1個取代基），選自包括^^烷基、氰基、氟 基、氯基、-OCCh烷基）、-S(C卜4烷基）及-SPMCw烷基）； 其中各烷基係視情況被1至3個氟基取代基取代。 對此項具體實施例而言，較佳R2基團包括2-羥乙基、2-甲 氧基乙基、2_(甲硫基）乙基、2-乙氧基乙基、2·(乙硫基）乙基 、2-(2,2,2_二氣乙乳基）乙基、2-苯乙基、2-(奈-1-基）乙基、2-( 吲哚-3-基）乙基、3-羥丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、 3-苯基丙基及3-苯氧基丙基。 於一項較佳具體實施例中，1^為(^4烷基、Uch2-(c3_5烷基） 、-CH2-(C3_5環烷基）、-CH2CH2-OH 或-CI^CH^OCCh烷基）。 R2更佳為乙基、正-丙基、異丙基、環丙基甲基或2-羥乙 基。 各R3較佳係獨立選自包括氫、Ci - 4燒基、環丙基曱基及2-羥乙基；其中各烷基係視情況被1至5個氟基取代基取代。 各R3更佳為氫或q-4烷基；其中各烷基係視情況被1至4個氟 基取代基取代。各R3又更佳係獨立為(^_3烷基，視情況被1 至4個氟基取代基取代。各R3又更佳為甲基。 特佳R3基團包括氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、二 氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1，3_二氟丙-2-基、1，1，3Γ 二鼠丙-2_基及1，1，3,3_四氟基丙-2-基。 R4較佳係選自包括(^-4烷基、-OR3及_基；其中R3係如本 文定義，包括其較佳具體實施例，且其中烷基係視情況被i 至5個氟基取代基取代。R4更佳為Cl-3烷基、_〇R3、氟基及 氯基；其中燒基係視情況被1至3個氟基取代基取代。R4又 88579 -22- 1295669 更佳為Cu烷基、-〇R3、氟基或氯基。R4又更佳為甲基、_〇R3 、氟基或氯基。於一項較佳具體實施例中，R4為-OR3。 於一項較佳具體實施例中，W、X、Y及Z之一且只有一 個為N或N—0，意即含有W、X、Y及Z之環為吡啶或吡啶N-氧化物環。於本發明此方面之個別具體實施例中，W、X、 Y及Z係定義如下： (a) W 為 N ; X 為 CH ; Y 為 CH ;及 Z 為 CH ; (b) W 為 CH 或 CR4 ; X 為 N ; Y 為 CH 及 Z 為 CH ; ⑷ W為CH或CR4 ; X為CH; Y為N;及Z爲CH; ⑷W為CH或CR4 ; X為CH; Y為CH;及Z為N;或 (e) W 為 CH ; X 為 N ; Y 為 CH 及 Z 為 CH。
於其他較佳具體實施例中，w、X、γ及Z之兩個為N或N —〇，意即含有W、X、Y及Z之環為嗒畊、嘧啶或吡畊環或 其相應之N-氧化物。 較佳情況是，當W、χ、γ及Z不為CH或CR4時，其係為N。 較佳情況是，當X、γ及Ζ不為Ν或Ν— 0時，其係為CH。 在式I化合物中’連接至六氫ρ比淀氮原子與含有W、X、γ 及Ζ之11比咬環之-CH2 _基團，係視情況被1或2個選自包括甲 基、乙基及氟基之取代基取代，其中甲基與乙基係視情沉 被1至3個氟基取代基取代。代表性取代基包括氟基、甲基 、氟基甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2_三氟乙基等。 當存在時，各Μ或Rb較佳係獨立選自包括Ci4烷基、氟基 、氯基及-ORf ;其中各烷基係視情況被丨至3個氟基取代基取 代各R與Rb更佳為q_2烷基或氟基。特佳Ra與Rb基團包括 88579 -23- !295669 :基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2· 乙基、氟基、氯基、甲氧基、乙氧基、二氟f氧基及 二氟甲氧基。 .當存在時，各RC4Rd較佳係獨立選自包括Ci 2烷基與氟基 ，其中各燒基係視情況被丨至3個氟基取代基取代。當圯或^ 兩個取代基存在時，其可在相同或不同個碳原子上。特佳RC 與奸基團包括甲基、乙基、二氟曱基、三氟甲基及氟基。 各R較佳係獨互為氫或Ci_4烷基。各Re更佳係獨立為氫或 C!-2烷基。各Re又更佳為氫。特佳Re基團包如氫、甲基及乙 基。 或者，兩個Re基團係和彼等所連接之氮原子一起連接，以 形成Q-6雜環，視情況含有一個選自氮、氧或硫之其他雜原 子。特佳雜環包括四氫吡咯+基、六氫吡啶小基、六氫吡畊 -1-基、嗎福啉_4_基及硫代嗎福啉斗基。 各R1較佳係獨立為苯基；其中各苯基係視情況被丨至3個獨 立選自妒之取代基取代。 各Rj較佳係獨立選自包括苯基、_0H及·〇(〇ΐ2烷基）；其中 各烷基係視情況被1至3個氟基取代基取代；且各苯基係視 情況被1至3個獨立選自Rk之取代基取代。 m較佳為〇、1或2 ; m更佳為〇或1 ;且m又更佳為〇。 η較佳為〇、1或2，η更佳為〇或1;且11又更佳為〇。 ρ較佳為1。 當ρ為1時’意即當由Ρ所定義之環為四氫吡咯環時，則在 一項較佳具體實施例中，於四氫吡咯環之位置處之立體中 88579 -24- 1295669 心（意即帶有1-胺甲醯基4，1-二苯甲基之碳原子）較佳係具有（S) 立體化學。於另一項較佳具體實施例中，此立體中心具有（R) 立體化學。 q較佳為0。 r較佳為〇。 X較佳為2或3。 y較佳為2或3。 一組較佳化合物為式I化合物，其中ri為-(Ch2)7-、<CH2)8-或-(^¾ )9 - ; R3 為甲基；W 為 CH ; X 為 N ; Y 爲 CH ; Z 為 CH ; 兩個Re皆為氫；m、η、q及r為Ο ; p為1 ;且r2係如本文定義 ，包括其較佳具體實施例；或其藥學上可接受之鹽或溶劑 合物或立體異構物。 另一組較佳化合物為式I化合物，其中Ri為_(CH2)7-、-(ch2)8-或-(CH2 )9 _ ; R3 為乙基；W 為 CH ; X 為 N ; Y 為 CH ; Z 為 CH ; 兩個Re皆為氩；m、η、q及r為Ο ; p為1 ;且r2係如本文定義 ，包括其較佳具體實施例；或其藥學上可接受之鹽或溶劑 合物或立體異構物。 另一組較佳化合物為式I化合物，其中Ri *_(ch2)7-、_(ch2)8-或-(CH2)9 _ ; R2為異丙基；w為CH ; X為N ; Y為CH ; Z為CH ;兩個Re皆為氫；m、η、q及r為Ο ; p為1 ;且r3係如本文定 義，包括其較佳具體實施例；或其藥學上可接受之鹽或溶 劑合物或立體異構物。 又另一組較佳化合物為式I化合物，其中R2為異丙基；R3 為甲基’ W為CH，X為N，Y為CH，Z為CH ;兩個Re皆為氫 88579 -25- 1295669 ;m、n、q及r為0;p為1;且Rl係如本文定義，包括其較佳 具體實施例；或其藥學上可接受之鹽或立體異構物。 又再另一組較佳化合物為式〗化合物，其中R2為異丙基； 為乙基；W為CH; X為Ν; γ為CH; Z^CH;兩個Re皆為氯 ;m、η、q及I*為0; p為1 ;且“係如本文定義，包括其較佳 具體實施例；或其藥學上可接受之鹽或立體異構物。 另一組較佳化合物為式IX化合物：
其中及z均如表I中之定義，且除非在表I中 另有指明，否則各Re為氫，或其藥學上可接受之鹽或溶劑 合物或立體異構物。
表I ^^ 實例 編虎一 ---- 1 _R1 R2 W—X R3—0 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 -(CH士 異丙基 ------- 2 -(CH2 )3 -0-(CH2 )3 - 異丙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 ------- 3__ -(ch2)4_0-(ch2)2_ 異丙基 (4-甲氧基峨淀·3-基）甲基 4 _(ch2)7· t乙基 (2-甲氧^基p比淀-3-基）甲基 _(ch2)7_ 乙基 (3-甲氧基吡啶-2-基）甲基 _(ch2)7- 乙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 1 -(CH2 )3 -0-(CH2 )3 - 乙基 (4_甲氧基吡啶各基）甲基 88579 -26- 1295669 實例 編號 R1 R2 W—X、 R卜〇 8 -(ch2 )8 乙基 (4-甲氧基吡啶-3_基）甲基 9 _(ch2)9_ 乙基 (4-甲氧基吡啶-3_基）甲基 10 -(ch2)2-o_(ch2)4- 乙基 (4-甲氧基ρ比淀-3-基）甲基 11 -(CH2)2.〇-(CH2)5. 乙基 (4-甲氧基吡啶_3_基）甲基 12 -(CH2)2-0-(CH2)6. 乙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 13 -(CH2)3-〇.(CH2)4- 乙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 14 -(ch2)3-o-(ch士 乙基 (4-甲氧基吡啶-3_基）甲基 15 -(CH2)4-CKCH2)2- 乙基 (4-甲氧i吡啶-3-基）甲基 16 -(CH2)4-0-(CH2)3. 乙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 17 -(CH2)4-0-(CH2)4- 乙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 18 -(CH2)5.〇.(CH2)2- 乙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 19 -(CH2)5-0-(CH2)3- 乙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 20 ，(ch2)6_o_(ch士 乙基 (4-甲氧基吡啶_3-基）甲基 21 -(CH2 )7 _ 正-丙基 (4-甲氧基p比淀-3-基）甲基 22 -(ch2)8- 正-丙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 23 _(CH2 )9 _ 正-丙基 (4-甲氧基ρ比淀-3-基）甲基 24 -(ch2)2-o-(ch2)4- 正-丙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 25 -(CH2 )2 -0-(CH2 )5 - 正·丙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 26 _(CH2 )2 -0-(CH2 )6 - 正-丙基 (4-甲乳基p比淀_3_基）甲基 27 (CH2 )3 -0-(CH2 )3 - 正-丙基 (4-甲氧基p比咬-3-基）甲基 28 "(CH2 )3 -0-(CH2 )4 - 正-丙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 29 -(ch2)3-o_(ch2)5- 正-丙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 30 -(CH士0-(CH2)2_ 正-丙基 (4-甲乳基ρ比淀-3-基）甲基 31 _(ch2 )4 _o_(ch2 )3 _ 正-丙基 (4-甲氧j基ρ比淀-3-基）甲基 32 -(CH2 )4 -0-(CH2 )4 - 正-丙基 (4-甲氧基ρ比淀-3-基）甲基 33 -(CH2)5-0-(CH2)2- 正丙基 (4-甲氧基吡啶_3_基）甲基 34 "(CH2 )5 -0-(CH2 )3 - 正-丙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 35 -(ch2)6-o_(ch2)2- 正-丙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 88579 -27- 1295669 實例 編號 R1 R2 W—X R3—〇 36 -(CH2 )7 - 異丙基 (4_正-丙氧基ρ比淀-3-基） 甲基 37 _(ch2)7- 異丙基 (4-異丙氧基吡啶-3-基）甲 基 38 _(ch2)7_ 異丙基 (4-環丙基甲氧基峨淀-3-基）甲基 39 -(CH2 )7 - 異丙基 {4-(2-羥乙氧基）吡啶-3-基 ;}甲基 40 (CH2 )7 - 異丙基 (4-異丁氧基吡啶_3_基）甲 基 41 -(ch2 )7 _ 異丙基 (2,4-二甲氧基吡啶-3-基） 甲基 42 -(CH2 )7 - 異丙基 (2-氣基-4-甲乳基ρ比淀-3-基）甲基 43 -(CH2 )7 - 異丙基 (2-氯基-4-甲氧基p比淀-3-基）甲基 44 -(ch2)7- 異丙基 (2-甲基-4-甲氧基ρ比淀-3-基）甲基 45 _(ch2 )8 - 異丙基 (4-甲氧基吡啶_3·基）甲基 46 -(CH2 )9 - 異丙基 (4-甲乳基ρ比淀-3_基）甲基 47 _(CH2 )7 - 異丙基 (3-甲氧基吡啶-2-基）甲基 48 "(CH2 )g - 異丙基 (3-甲氧基批症-2-基）甲基 49 -(CH2 )9 - 異丙基 (3-甲氧基吡啶-2-基）甲基 50 -(ch2 )7 - 異丙基 (3-甲氧》基p比淀-4-基）甲基 51 -(CH2 )8 - 異丙基 (3-甲氧基p比淀-4-基）甲基 52 -(CH2 )9 - 異丙基 (3-甲氧基吡啶-4-基）甲基 53 _(CH2 )7 - 異丙基 (2-甲氧i基ρ比症-3-基）甲基 54 -(CH2 )8 - 異丙基 (2-甲氧基吡啶-3-基）甲基 88579 -28- 1295669 實例 編號 R1 R2 W —X、 R卜〇 55 -(ch2)9- 異丙基 (2-甲氧基吡啶-3-基）甲基 56 -(CH2)2.〇-(CH2)4- 異丙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 57 -(ch2)2_o-(ch2)5- 異丙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 58 -(CH2)2.〇.(CH2)6- 異丙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 59 -(CH2)3.〇.(CH2)4- 異丙基 (4-甲氧基吡啶_3_基）甲基 60 -(CH2)3-0-(CH2)5- 異丙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 61 -(CH2)4-0-(CH2)3- 異丙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 62 -(CH2)4-0-(CH2)4. 異丙基 (4-甲氧i吡啶-3-基）甲基 63 -(CH2)5-0-(CH2)2- 異丙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 64 -(CH2)5-0-(CH2)3- 異丙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 65 (ch2 )6 -0_(CH2 )2 - 異丙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 66 -(CH2 )7 - 環丙基甲基 (4-曱氧基吡啶-3-基）甲基 67 -(ch2)8- 環丙基甲基 (4-甲氧基吡啶-3_基）甲基 68 -(CH2 )9 環丙基甲基 (4-甲氧基p比淀-3-基）甲基 69 (ch2)2-o-(ch2)4- 環丙基甲基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 70 -(CH2)2-0-(CH2)5- 環丙基甲基 (4-甲氧基吡啶-3_基）曱基 71 _(ch2)2-o-(ch2)6- 環丙基甲基 (4-甲氧基p比淀-3-基）甲基 72 -(ch2 )3 _0-(CH2 )3 - 環丙基甲基 (4-甲氧基p比咬-3-基）甲基 73 -(CH2)3-0-(CH2)4- 環丙基甲基 (4-甲氧基ρ比咬-3-基）甲基 74 -(ch2)3-o-(ch2)5 - 環丙基甲基 (4-甲氧i基ρ比淀-3-基）甲基 75 -(CH2)4-0-(CH2)2- 環丙基甲基 (4_甲乳基p比淀-3-基）甲基 76 -(CH2)4-0-(CH2)3- 環丙基甲基 (4-甲氧基峨違-3-基）甲基 77 -(CH2)4-0-(CH2)4- 環丙基甲基 (4-甲氧基ρ比淀-3-基）甲基 78 -(CH2)5-0-(CH2)2« 環丙基甲基 (4-甲氧基吡啶-3_基）曱基 79 "(CH2 )5 -0-(CH2 )3 - 環丙基甲基 (4-甲氧基吡啶_3_基）甲基 80 (ch2)6-o-(ch士 環丙基甲基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 81 -(ch2)7- 2-羥乙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 82 -(ch2)8- 2-羥乙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 88579 -29- 1295669 實例 編號 R1 R2 W—X F^—O 83 -(CH2)9- 2-羥乙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 84 -(CH2)2-0-(CH2)4- 2-羥乙基 (4-甲氧基p比淀-3-基）甲基 85 -(CH2)2-0-(CH2)5. 2-經乙基 (4-甲氧基ρ比淀-3-基）甲基 86 -(ch2)2_o-(ch2)6- 2-羥乙基 (4-甲氧基吡啶_3_基）甲基 87 _(ch2)3-o-(ch2)3_ 24莖乙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 88 -(ch2)3-o_(ch2)4- 2-¾乙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 89 -(ch2)3-o-(ch2)5- 2-經乙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 90 -(CH2)4-〇.(CH2)2- 2-罗莖乙基 (4-甲氧；i吡啶-3-基）甲基 91 -(ch2)4-o_(ch2)3- 2-羥乙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 92 (ch2 )4 -0-(CH2 )4 - 2-羥乙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 93 -(CH2)5_CKCH2)2· 2-幾乙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 94 -(CH2)5-0-(CH2)3- 2-經乙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 95 -(ch2 )6 -〇-(ch2 )2 - 2-羥乙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 96 -(CH2 )7 - 異丙基 (4-第三-丁氧基吡啶-3-基）甲基 97 (CH2)7. 異丙基 (4-羥基吡啶-3-基）甲基1 98 _(ch2)7- 異丙基 (4-乙氧基p比淀-3-基）甲基 99 _(ch2)7- 異丙基 (4-三氟甲氧基吡啶-3-基）甲基 100 -(ch2)7- 異丙基 (4-二氟甲氧基吡啶-3-基）甲基 101 _(CH2 )7 - 異丙基 (4-甲氧基-2-三氟- 甲氧基p比淀-3-基）甲基 102 _(ch2)7_ 異丙基 (2-二氟甲氧基-4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 103 -(ch2)7- 異丙基 (2-甲氧-4-三氟1 - 甲氧基吡啶-3_基）甲基 88579 -30- 1295669 實例 編"5虎 R1 R2 W—X、 R3—〇 104 -(CH2)7- 異丙基 (4-二氟甲氧基-2- 甲氧基吡啶-3-基）甲基 105 _(ch2)7- 異丙基 {2,4-二（三氟甲氧基)_ 吡啶-3-基}甲基 106 _(ch2)7- 異丙基 {2,4-二（二氟甲氧基)-吡啶-3-基}甲基 107 -(ch2)7_ 異丙基 (2-乙氧基-4_三氟- 甲氧基;吡啶-3-基）甲基 108 _(ch2)7_ 異丙基 (2-乙氧基-4-二氟甲氧基_ 1:7比淀_3·基）甲基 109 _(ch2)7- 異丙基 (2,4-二乙乳基p比淀· 3-基）甲基 110 _(ch2)7- -N(Re )2 = -N(H)CH3 異丙基 (4_甲氧基p比淀-3-基）甲基 111 -(ch2)7_ -N(Re)2=-N(CH3)2 異丙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 112 -(ch2)7- -N(Re)2 = -N(H)Et 異丙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 113 -(ch2)7· -N(Re )2 =六氫p比 啶-1-基 異丙基 (4_甲氧基吡啶_3_基）甲基 114 -(CH2)7-)2 =嗎福 p林-4_基 異丙基 (4-甲氧基吡啶-3-基）甲基 115 1 -k. > -(CH2)7- …人 η， » 異丙基 [4-(2-氟基乙氧基）吡啶各 變異構物存在，意即〇比啶_4_酮_3_基）甲基 以互 88579 -31- 1295669 缝 田描述本發明之化合物、組合物、方法及製程時，下述術 語具有下述意義，除非另有指出。 烷基一同係指單價飽和烴基，其可為線性或分枝狀。除 非另有疋義’否則此種烷基典型上含有1至10個碳原子。代 表性烷基，舉例言之，係包括甲基、乙基、正-丙基、異丙 基、正_ 丁基、第二_ 丁基、異丁基、第三_ 丁基、正_戊基、 正-己基、正_庚基、正-辛基、正-壬基、正_癸基等。 /人烷基一同係指二價飽和烴基，其可為餐性或分枝狀。 除非另有走我，否則此種次烷基典型上含有丨至10個碳原子 。代表性次烷基，舉例言之，係包括亞甲基、乙烷-1，2-二基（” 次乙基”)、丙烷-U-二基、丙烷七3_二基、丁烷_i，4_二基、戊 烷-1，5-二基等。 烯基一同係指單價不飽和烴，其可為線性或分枝狀，且 ,、具有土少一個，而典型上為i、2或3個碳·碳雙鍵。除非 另有足義否則此種烯基典型上含有2至1〇個碳原子。代表 性晞基’舉例T之，係包括乙婦基、正·丙稀基、異丙埽基 、正-丁-2-埽基、正_己·3_烯基等。 ”炔基”一詞係指單價不飽和烴，其可為線性或分枝狀，且 其具有^少—個，而典型上為1、2或3個碳-碳參鍵。除非 另有定義，否則此種炔基典型上含有2至1〇個碳原子。代表 性炔基’舉例言之，係包括乙炔基、正_丙炔基、正·丁 基、正-己-3_炔基等。 、 "芳基"-詞係指單價芳族烴，具有單環（意即苯基）或祠合 88579 -32- 1295669 環（意即萘）。 ίο個碳環原子 基、奈-2-基等 >另有足義，否則此種芳基典型上含有6至 。代表性芳基’舉例言之，係包括苯基與萘」 ”環燒基” 一詞係# 否則此種環燒基二 族烴基。除非另有定義， ，_二、^上含有3至10個碳原子。代表性環烷基 舉:…係包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。 "j -詞係指氟基、氯基、溴基及碘基。 雜万f ―巧係指單價芳族基團，具有單環或兩個稠合環 且在，中含有至少一個雜原子（典型上為至玲雜原子） ’選自虱、氧或硫。除非另有定λ，否則此種雜芳基典型 上含有總共5至1G個環原子。代表性雜芳基，舉例言之，係 包括峨咯、咪唑、嘍唑”号峻、呋喃、噻吩、三吐”比唑 、異嘮唾、異噻唑、吡啶”"、嗒密啶、三呼叫丨 嗓、苯并吱喃、苯㈣吩、苯并咪心苯㈣m 異喹啉、喳唑啉、喳噚啉等之單價物種，纟中連接點係在 任何可採用之碳或氮環原子處。 "雜環基”或，，雜環族” 一詞係指單價飽和或不飽和（非芳族） 基團，具有單環或多重縮合環，且在環中含有至少一個雜 原子（典型上為1至3個雜原子），選自氮、氧或硫。除非另 有足義，否則此種雜環族基團典型上含有總共2至9個環碳 原子。代表性雜環族基團，舉例言之，係包括四氫吡咯、 四氫咪唑、四氫吡唑、六氫吡啶、1Λ二氧陸圜、嗎福啉、 硫代嗎福啉、六氫吡畊、3-二氫吡咯等之單價物種，其中連 接點係在任何可採用之碳或氮環原子處。 88579 -33- 1295669 氧基 -J· ’土)甲基，，-詞係指下式基團:
CH广〇 相關吡啶基係以類似方式命名。 π晚咬N-氧化物” 一詞作 已被氧化，意即Ν+_σ或二贫化合物’其中峨淀之氮原子 ”膀胱活動過度”或”〇Αβ 為尿急促、尿失禁、择加排Ρ ’係指—㈣徵候上之特徵 ，，尿急促，•-詞係指強列徑|徘尿寺《症狀 ,,一風 、 ”、、且大沭想要排空膀胱。 樂子上可接受之瞒” _ ^ β，係指對病患譬如哺乳動物投藥 上可接觉炙鹽（例如對特定 、& 狩疋劑I服用法具有可接受哺乳動物 戈全性义鹽）。此種職可么一 ^ ^ ^ ，了生自藥學上可接受之無機或有機 驗類，及藥學上可接為4 > 、/又 < 操機或有機酸類。衍生自藥學上 可接受之無機鹼類之鹽，包括銨、舞、銅、鐵、亞鐵、鋰 、Ί亞鈒、_、納、鋅等。特佳者為m 钾及鈉鹽。衍生〃自蘊與 予上可接受之有機鹼類之鹽，包括一 、及及一、、及胺類之鹽，包括經取代之胺類、環狀胺類 天”、、生成《月女類等，譬如精胺酸、甜菜驗、咖徘驗、膽 鹼、N，N’-二芊基乙一 一 、 、 、 一版、一乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲 胺基乙醇、乙醇脉、7 ‘ 乙一胺、N-乙基嗎福P林、N•乙基六氫 吡哫葡萄糖胺、胺基葡萄糖、組胺酸、*巴胺、異丙胺 、離胺酸、甲基葡萄糖胺、嗎福啉、*氫吡畊、六氫吡啶 來胺樹月曰、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺 88579 -34- 1295669 、三丙胺、丁三醇胺等。衍生自藥學上可接受酸類之鹽， 包括醋酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、擰檬 酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、反丁烯二酸、龍膽酸、葡萄 糖酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥 乙磺酸、乳酸、乳基生物酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苯乙 醇酸、甲烷磺酸、黏酸、莕磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2,6-二 磺酸、菸鹼酸、硝酸、乳清酸、雙羥莕酸、泛酸、磷酸、 琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、愛克辛那弗酸等。 特佳者為檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺澡、順丁晞二酸 、磷酸、硫酸及酒石酸。 ”其鹽” 一詞係指當酸之氫被陽離子譬如金屬陽離子或有機 陽離子等所置換時所形成之化合物。此鹽較佳為藥學上可 接受之鹽，惟這對中間化合物之鹽是不需要的，其並非欲 予對病患投藥。 π溶劑合物’’ 一詞係指藉由溶質之一或多個分子與溶劑之一 或多個分子所形成之複合物或聚集體，該溶質意即式I化合 物或其藥學上可接受之鹽。此種溶劑合物典型上為結晶固 體，具有溶質與溶劑之實質上固定莫耳比。代表性溶劑， 舉例言之，包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、醋酸等。當溶 劑為水時，所形成之溶劑合物為水合物。 ’’治療上有效量π —詞，係指當投予需要治療之病患時，足 以達成治療之量。 於本文中使用之’’進行治療’’或”治療作業” 一詞，係指在 病患譬如哺乳動物（特別是人類或伴侣動物）中之疾病或醫 88579 -35- 1295669 療症狀（譬如膀胱活動過度）之進行治療或治療作業，其勺 括： ’、 ’、g ⑻預防疾病或醫療症狀發生，意即病患之預防治療，· ⑼改善疾病或醫療症狀，意即在病患中排除疾病或醫療 症狀或造成其復原； (C)抑制疾病或醫療症狀，意即在病患中減慢或遏制疾病 或醫療症狀之發展；或 ⑼在病患中減輕疾病或醫療症狀之徵候。 ”脫離基”一詞係指官能基或原子，其可在_代反應譬如親 核性取代反應中，被另一種官能基或原子置換。舉例言之 ’代表性脫離基包括氯基、溴基及碘基；磺酸酯基，嬖如 甲烷磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴磺酸酯、壬烷磺酸酯等；及 醯氧基，譬如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等。 其經保護之衍生物π —詞係指特定化合物之衍生物，其中 遠化合物之一或多個官能基係被保護或阻斷基團保護，而 免於不想要之反應。可被保護之官能基，舉例言之，係包 括羧酸基、胺基、羥基、硫醇基、羰基等。對羧酸類之代 表性保護基’包括醋類（譬如對-甲氧基芊酯）、醯胺類及酸 肼類；對胺基為胺基甲酸酯類（譬如第三-丁氧羰基）與酿胺 類；對羥基為醚類與酯類；對硫醇基為硫醚類與硫g旨類； 對羰基為縮醛類與縮酮類等。此種保護基為熟諳此藝者所 習知，且係描述於例如T_ W. Greene與G· M. Wuts，有機合成上之 保護基，第三版，Wiley，New York，1999，及其中引述之參考資料 中〇 88579 -36- 1295669 胺基保護基’’ 一詞係指適合在胺基處預防不想要反應之保 護基。代表性胺基保護基，包括但不限於第三-丁氧羰基(B〇c) 、二苯甲基(Tr)、苄氧羰基(Cbz)、9-第基甲氧羰基(Fm〇c)、甲 醯基、二f基矽健基（TMS)、第三_ 丁基二甲基矽燒基（TBS) 等。 π羧基保護基”一詞係指適合在羧基處預防不想要反應之保 護基。代表性羧基保護基，包括但不限於酯類，譬如甲基 、乙基、第三-丁基、苄基(Bn)、對_甲氧基苄基(ΡΜΒ)、9_第 基甲基（Fm)、三甲基矽烷基（TMS)、第三-丁暮二甲基矽烷基 (TBS)、二苯甲基（二苯甲基，DPM)等。 二般合成程序 本發明之經取代4-胺基-1_(p比咬基甲基）六氫p比淀及相關化 合物，可使用下述一般方法與程序，製自易於取得之起始 物負。雖然本發明之特定具體實施例可在下文圖式中說明 或描述，但熟諳此藝者將明瞭，本發明之所有具體實施例 或各方面，可使用本文中所述之方法，或利用熟諳此藝者 所已知之其他方法、試劑及起始物質製備。亦應明瞭的是 ，在給予典型或較佳處理條件（意即反應溫度、時間、反應 物莫耳比、溶劑、壓力等）之情況下，亦可使用其他處理條 件’除非另有述及。最適宜反應條件可隨著所使用之特定 反應物或溶劑而改變，但此種條件可容易地由熟諳此藝者 藉例行最佳化程序測定。 此外，正如熟諳此藝者所明瞭的，習用保護基可能是必須 或想要的，以防止某些官能基遭受不想要之反應。對特定 88579 -37- 1295669 &此基《通當保護基之選擇’以及關於此種官能基之保 與去除保護之適當條件，係為此項技藝中所習知。若兩要 ’可使用本文所述程序中所示者以外之保護基。例如而許 夕保護基，及其引進與移除，係描述於 有機合成上之保護基，第三版，wiley，New γ〇Λ，1999，及其中引 述之參考資料中。 於合成之一項較佳方法中，式I化合物係按圖式A中所示 製成（於下文圖式中所示之取代基與變數具有本文中所提供 之足“，除非另有指出）。 ； 88579 38- 1295669
圖式A
LMCH2)a— (0)b—(CH2)c—OH NH.
^m2)a- (0)b—(Ch2)c—〇H
N^CH2)a—(〇)b —(CH2)cJJ^^ 4
HN- ,N - CH〆/
Z
Xw R3—〇
,N_(CH2)a-(〇)b—(CH2)c—N 6 回式A中所7^ ’係首先使式[化合物與醇2_反應，其中L1 、、、，當脫離基，譬如衫、破基、甲苯伽基、甲垸橫酸 基=a k供中間物&。典型上，此反應係經由使l與至少 邀田里，較佳係與約1〇至約丨1當量之醇1，在惰性稀釋劑 p如乙如等之中接觸而進行。此反應一般係於過量鹼存在 88579 -39- 1295669 下^行、；較佳《約2至約4#量驗存在下，譬如三燒基胺 、佳為一乙胺。典型上，此反應係在從約至約8〇〇c之 溫度範圍下進行，較佳為約4G至贼，歷經^至％小時， 或直到反應m完成為止。若需要則使所形成之中間物i 立即藉標準程序譬如層析、再結晶作用等進行純化。 使用於此反應中之式i醇類為無論是市購可得，或可使用 習知程序，製自市購可得之起始物質與試劑。式i之代表性 醇頒舉例曰之，係包括7-氯基-1-庚醇、8-氯基+辛醇、^氯 基小壬醇、7-溴基小庚醇、8_溴基小辛醇、9」溴基小壬醇、7_ 碘基小庚醇、8_碘基小辛醇、9_琪基小壬醇、7_溴基_3·氧庚小 醇、7-溴基氧庚_1_醇、7_溴基_5•氧庚·醇、8·溴基_3_氧辛小 醇、8-漠基冰氧辛小醇、8_溴基_5-氧辛+醇、8_漠基冬氧辛小 醇、8_溴基-3_氧辛小醇、9-溴基各氧壬小醇、9_溴基斗氧壬小 醇、9-溴基-5-氧壬小醇、9-溴基各氧壬小醇、&溴基氧壬+ if* 等。 然後，使中間物i之羥基氧化成其相應之醛，以提供中間 物生。此反應典型上係經由使i與過量適當氧化劑接觸而進 行。任何能夠使經基氧化成酸之氧化劑均可使用於此反應 中，包括鉻（vi)試劑，譬如雙吡啶氧化鉻（VI)、氯鉻酸吡錠 、重鉻酸吡錠等；及經活化之二甲亞砜試劑，譬如氯化草 醯/ DMSO、三氧化硫吡啶複合物/ DMSO /三烷基胺等。 此反應較佳係使用過量三氧化硫吡啶複合物與二甲亞諷， 於三烷基胺譬如三乙胺、二異丙基乙胺等存在下進行。典 型上，此反應係經由使i與約2.5至約3.5當量之三氧化硫外匕 88579 -40- 1295669 走複e物及過里而較佳為約1〇當量之二甲亞職，於過量而 車乂佳為約5當I之二異丙基乙胺存在下，在惰性稀釋劑譬如 一乳甲烷中接觸而進行。此反應一般係在從約_3〇它至約〇c>c 义溫度範圍下進行，較佳係於钓-10至約-20°C下，歷經約0.25 土、、々2小時，或直到反應實質上完成為止。然後，視情況使 用枯準私序，譬如層析、再結晶作用等，使所形成之醛中 間物生純化。 或者，醛中間物支可以下述方式製成，首先使1與下式化 合物反應： 1 u^cH2)a- (〇)b—(CH2)c-CH(OR^)2 或 L1~<cH2)a— (〇)b—(CH2)c—CH=CH2 或 〇HC^CH2)a- (0)b—(CH2)c-CH(OR-)2 其中各L1、Rm、a、b及c均如本文定義，以提供式％或 中間物。然後，vd中烯烴之臭氧分解（意即使用〇3，接著為 臭氧化物以還原劑譬如亞磷酸三甲酯、硫化二甲烷等之分 解）係提供醛生。或者，式Vb縮醛之水解作用（意即使用含水 酸）亦提供醛生。 接著，使醛中間物生與4-胺基-1七比啶基甲基）六氫吡啶中間 物免偶合，而得式匕化合物。典型上，此反應係經由使醛生與 約1.0 土約1.2當量之免，於過量而較佳為約ι ·2至約ι ·5當量之 適當還原劑存在下，在惰性稀釋劑譬如二氯甲烷中接觸而 進行。適當還原劑，藉由說明方式，係、包括三乙醯氧基彌 88579 -41- 1295669 氫化鈉、氰基硼氫化鈉等。還原劑較佳為三乙醯氧基硼氫 化鈉。一般而言，此反應係在從約至約3〇它之溫度範園 下進行約6至約24小時，或直到反應實質上完成為止。所形 成之式£化合物典型上係使用標準程序譬如層析、再結晶作 用等純化。 *若需要’亦可使用強氧化劑，譬如鉻酸、過錳酸鹽、硝酸 等’使醇2_氧化成其相應之羧㉟。然後，可使所形成之幾酸 與胺基-ΐ·(Ρ比啶基甲基）六氫吡啶中間物[偶合， ’並以還原劑，譬如氫化二異丁基鋁，使# 原’而得化合物企。 匕两贫，以形成醯胺 使均1形成之醯胺還 在本文所述反應中採用之式U匕合物係容易 中所示之程序製成。 地藉由圖式Β 88579 42- 1295669
圖式B
如圖式B中所示，使二苯基乙腈I與中間物反反應，其中L2 為適當脫離基，譬如氯基、漠基、琪基、甲苯續酿基、甲 烷磺醯基等，且pl為胺基保護基，譬如芊基、4-甲氧基苄基 、4_硝基芊基、乙氧羰基、苯基羰基等，以提供中間物&。 典型上，此反應係經由首先形成化合物I之陰離、^ 货 丁而進杆， 其'方' 式是使輿渦吾品龢你宏从1 a π β ^ ~ 使I-與過量而較佳為約14至約16當量之 如昂三丁醇鉀，在惰性稀釋劑中，譬如四氫呋喃^ 強鹼， 譬 88579 於從約 -43- 1295669 nrc至約htc之溫度範圍下，接觸_至約2g小時。扶後， 使所形成’子當場與約㈣至約1〇5當量之 以約贼之溫度範園下’反應㈣至約48小時，或直到反 應貫質上完成為止。式反化合物，其中l2為磺酸酿脫離基， j使用習用程序與試劑，容易地製自其相應之醇。例如，（SH_ 卞基-3·二氫料醇係經由以約u當量之氯化對.甲苯績酿與 約1.2當量之1，4-二氮雙環并[2·22]钱（dabc〇)處理，容易地 轉化成(SH-爷基-3_(對甲苯績醯氧基）四氯峨洛。其他狀化 θ物了藉由邊似私序，使用市購可得之起来物質與試劑製 成。 接著，使用習用程序與試劑，使化合物i去除保護，而得 化合物址。例如，若化合物义中之pl為芊基保護基，則苄基 係谷易地藉轉移氳解作用，使用氫來源譬如甲酸銨，與觸 媒譬如鈀/碳，而被移除。此反應較佳係使用化合物SL之鹽 酸鹽或氫溴酸鹽，或於酸存在下進行，譬如鹽酸、氫溴酸 、甲酸、硫酸、磷酸、對_甲苯磺酸、醋酸、草酸等。此氫 解反應亦可使用氫與觸媒，於酸存在下進行。參閱，例如1999 年12月21日頒予N· Mori等人之美國專利6,〇〇5，119。 然後’使化合物ϋ之腈基水解成其相應之醯胺（意即-C(0)NH2) ’以提供式1化合物。此反應典型上係以下述方式 進行’使111與硫酸水溶液，較佳為8〇%硫酸，於從約70°c至 約100°C之溫度範圍下，較佳為約9〇它，接觸約12至約36小時 ’或直到反應實質上完成為止。如圖式B中所示，腈基之水 解成醯胺亦可在移除保護基之前進行，而得1，接著可使 88579 -44- 1295669 其去除保護，以提供化合物让。 若需要，可使化合物义或址之腈基水解成其相應之幾酸（意 即-COOH)，使用例如含有約6至約12%過氧化氯之氫氧化鋼 水溶液。然後’可使用f知程序與試劑，使所形成之叛酸 偶合至各種胺類(意即WNH，其中Re係如本文定義），以 形成經取代之醯胺類。 使用於本X所述反應中之式[之4_胺基六氫峨淀化合物， 可藉由圖式C中所示之程序製成。 圖式C ;
如圖式C中所示，首先使式匕合物，其中P2為胺基之保 88579 -45- 1295669 護基（譬如芊基）’使用醛或酮，以還原方式烷基化，以提 供式14_化合物。式1化合物係為無論是市購可得，或可使 用已知試劑與程序，製自市購可得之起始物質。較佳式辽 化合物為4_胺基m六氣㈣’其可市講得自例如 化學公司。 適用於此反應之醛類與酮類，舉例言之，係包括乙醛、丙 酸、丁酸、丙酮、環丙燒幾等。 典型上，此反應係經由使與過量，意即至少u當量之 酸或酮，S過量，較佳為約u至約u當量‘適當還原劑存 在下，在惰性稀釋劑譬如甲醇中接觸而進行。適當還原劑 ’藉由說明方式m乙喊基硼氫化納、氰基棚氮 化鈉等。還原劑較佳為三乙醯氧基硼氫化鈉。—般而士， 此反應係於從約(TC至約3(rc之溫度範園下’進行約\至^6 小時’或直到反應實質上完成為止。所形成之歧:合物 典型上係使用標準程序純化，譬如層析、再結晶作用等。 然後，使式1£化合物之4-胺基受保護，以提供式这化合物 ’其中P3為胺基保護基。Pqp3較佳為不同保護基，其係於 選擇，以允許P2於p3#在下被選擇性地移除。例如，⑼: 爷基時，作佳為第三.丁氧羰基(B〇c);节氧録或9_ 苐基甲氧羰基(Fmoc);或其類似物。當p3三- — ^藏基時 泛物15«典型上係經由使过與約1〇至約12 一狀一 网里 <—奴酸 —弟三-丁酯，在惰性稀釋劑譬如二氯甲烷中接觸而製成。 典型上，此反應係在從約0它至約30°C之溫度範園下進行約6 至約48小時，或直到反應ff上完成為止。 丁、、、、 88579 -46- 1295669 '奢使用“準程序與試劑，使化合物15»去除保護，而得 -物例如’當P2為爷基時，保護基係使用觸媒，譬如 鈀/碳，藉氫解作用移除。典型上，此反應係經由使1^與氫 ’在k約40至約6〇psi之壓力範圍下，於觸媒譬如1〇%鈀/碳 存在下接觸而進行。此反應一般係在惰性稀釋劑中，譬如 乙醇’於環境溫度下，進行約12至48小時，或直到反應實 質上完成為止。 然後’使化合物！^與醛江，於還原性烷基化條件下偶合， 以提供化合物腹。使用於此反應中之式類係為市購可 得’或可使用已知試劑與程序，製自市購可得之起始物質 。適用於此反應之代表性醛類，舉例言之，係包括3-甲氧基 峨H叛酸、3-甲氧基吡啶-4-羧醛、2-甲氧基吡啶_3_羧醛、4_ 甲氧基吡啶各羧醛等。個別自2-甲氧基吡啶、3-甲氧基吡啶 及4甲氧基ρ比淀製備2-甲氧基ρ比淀-3-幾酸、3-甲氧基υ比淀_2_ &路、4-甲氧基峨淀-3-羧酸，係描述於J· (9rg. CAem·，1990, 55, 69_ 73中。 典型上，此偶合反應係經由使址與約〇·9至約ij當量之辽 ’在惰性稀釋劑中，譬如二氯甲燒，於從約〇°C至約5〇°c之 溫度範圍下，較佳係在環境溫度下，接觸約1至約6小時而 進行。所形成之亞胺典型上並未經單離，而是當場與過量 ，較佳為約1.1至約1.3當量之適當還原劑反應。適當還原劑 ’舉例Ί：之，係包括三乙酸氧基硼氫化鋼、氰基侧氫化鋼 等。這原劑較佳為三乙醯氧基测氫化鋼。一般而言，此還 原反應係在從約-10°C至約25°C之溫度範圍下，進行約〇.5至約 88579 • 47- 1295669 12小時，或直到反應實質上完成為止。所形成之式级化合 物典型上係使用標準程序純化，譬如層析、再結晶作用等。 接著’使用標準程序與試劑，使化合物沾去除保護，而得 化合物I例如，當P3為第三_丁氧羰基時，保護基係經由 將近以鹽酸水溶液’在惰性稀釋劑譬如二氧陸圜中處理而 被和除。典㉟，此反應係經由使见與濃鹽酸在二氧陸園 中，首先在約（TC至約HTC之溫度下，接觸約仏乃至丨小時， 然後於環境溫度下接觸約6至約24小時，或直到反應實質上 芫成為止而進行。所形成之式土化合物典型丄係使用標準程 序譬如層析、再結晶作用等純化。 或者，替代使醛與坂偶合，可使用標準偶合試劑與反應 條件，使相應於！!_之羧酸偶合至&，以形成醯胺。接著， 可以還原劑，譬如氫化鋰鋁，使醯胺還原，以形成中間物1。 熟諳此藝者亦應明瞭的是，在圖式A、B及C中所示之合 成步驟，可以所示之不同順序，或利用來自所描述者之不 同試劑進行，以產生式丄化合物。 例如’可使用本文中所述之程序，使中間物认偶合至醛生 ’替代化合物5_。在自所形成之中間物移除保護基（意即p2) 後’可使用本文中所述之程序，使醛^偶合至六氳吡啶氮 ’而得式反化合物。 此外’代替使中間物;L之羥基氧化成醛，可使用習用試劑 與反應程序，使此羥基轉化成脫離基，譬如氯基、溴基、 破基、甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯。然後，以4_胺基吡淀基 甲基）穴氫峨淀免容易地置換所形成之脫離基，而得化合物企 88579 -48 - 1295669 或者，亦可在如上述去除保護並偶合至酸之後，以 間物址置換此脫離基，以提供式达化合物。 本發明化合物亦可葬 』精由圖式D中所示之程序製成。
圖式D
如圖式D中所示，首先使式1化合物與式也醛偶合，以 88579 -49- 1295669 供炔類中間物2(L。此反應典型上係經由使釭與約u至約i 3 當量之沒’於適當還原劑存在下接觸而進行。此反應較佳 係使用約1·0至約1.1當量之三乙酿氧基硼氫化鈉與約1〇當量 之醋酸進行。典型上，此反應係在惰性稀釋劑中，譬如二 氯甲燒，於從約(TC至約5(TC之溫度範圍下，較佳係在環: 溫度下，進行約0·25至約6小時，或直到反應實質上完成為 於此反應中所採用之式1SL酸類係為無論是市購可得，或可 使用標準試劑與程序，製自市購可得之起‘物質。適用於 此反應之代表性醛類，舉例言之，係包括孓己炔小醛、卜庚· 1_駿、7-辛決-1-酸、4-氧_7_辛块小酸等。 然後，使用甲醛與銅（I)觸媒，使式址決類中間物偶合至4· 胺基小(吡啶基甲基）六氫吡啶i，而得中間物&。典型上， 此反應係經由使趾與約1.05至約L2當量之土及約12至約14當 量之聚甲醛，於催化量，較佳為約〇·2當量之銅①鹽譬如氯 化銅（I)存在下接觸而進行。典型上，此反應係在惰性稀釋 劑中’譬如四氫呋喃，於從約25°C至約75°C之溫度範圍下， 進行約2至約24小時，或直到反應實質上完成為止。 接著，使所形成之式2L中間物還原，以提供式泣化合物。 此還原作用較佳係經由使21_與過量，較佳係與約10當量之 對-甲苯颯基醯肼及過量而較佳為約2〇當量之醋酸鈉接觸而 進行。典型上，此反應係經由使江與對_甲苯颯基-醯肼之溶 液，在惰性稀釋劑中，譬如丨，2_二甲氧基乙烷，與醋酸鈉水 溶液，於從約5(TC至約l〇(Tc之溫度範圍下，接觸約12至約48 88579 -50- 1295669 小時，或直到反應實質上完成為止而進 化合物典型上係使用標準程序純化，嬖 式一 °又增听、再么士 ^你 用等。本發明化合物亦可藉由圖式E中所示之程、』、^曰 '^序製成。
圖式E (CH2)a-1 — (0)b— L3
P4-〇
如圖式E中所示’可使4-胺基-1七比淀基甲基）六氫p比岐l與 化合物21反應，其中L3為脫離基，譬如氯基或溴基，且P4為 羧基保護基，譬如甲基或乙基；以提供醯胺中間物。此 88579 -51- 1295669 反應典型上係經由使[與約1.0至約1.2當量之化合物，於 過量，較佳為約1.2至约2.0當量之三烷基胺譬如n，N-二異丙 基乙胺存在下接觸而進行。此反應典型上係在惰性稀釋劑 中，譬如二氯甲烷，於從約_1(rc至約25cc之溫度範圍下，進 行約1至約24小時，或直到反應實質上完成為止。 然後，以金屬氫化物還原劑，譬如氫化鐘銘，使酸胺24還 原而仔醇25_此反應典型上係經由使24與過量金屬氣化 物還原劑，較佳係與約3至約5當量之氫化鋰鋁，在惰性稀 釋劑警如四氫吱喃中接觸而進行。此還原命用一般係於從 約-30 C至約10 C之溫度範圍下，進行約6至約24小時，或直 到反應實質上完成為止。 接著，可使用上述程序，使醇&氧化成2^，然後，使&偶 口至中間物，而得式i化合物。或者，可使用上述程序， 使醇㈣化成脫離基，譬如氯基、溴基、甲烷磺酸酯或甲 苯磺酸酯，接著偶合至中間物 片最後，若需要，本發明之峨姐氧化物可經由以任何適當 ?化劑，使其相應之吡啶化合物氧化而製成。例如，吡啶 氧化物可使用醋酸中之過氧化氫；醋酸中之娜過醋酸 等而製成。 關於製備本發明代表性化合物或其中間物之特定反應條件 及其他程序之進—步細節，係描料下文所述之實例中。 醫藥組会物 呢基甲基）六氫吡啶及相關化 形式投予病患。此種醫藥組 本發明之經取代4-胺基小(，比 合物，典型上係以醫藥組合物 88579 -52- 1295669 合物可藉任何可接受之投藥途徑投予病患，包括但不限於 口腔、直腸、陰道、鼻、吸入、局部（包括經皮）及非經腸 投藥模式。 因此，在本發明組合物之一方面，係針對醫藥組合物，其 包含藥學上可接受之載劑或賦形劑，及治療上有效量之式I 化合物或其藥學上可接受之鹽。若需要，此種醫藥組合物 可視情況含有其他治療及/或調配劑。 本發明之醫藥組合物典型上含有治療上有效量之本發明化 合物或其藥學上可接受之鹽。典型上，此φ醫藥組合物係 含有約0.1至約95重量％活性劑；較佳為約5至約70重量％ ; 且更佳為約10至約60重量％活性劑。任何習用載劑或賦形 劑，均可使用於本發明之醫藥組合物中。特定載劑或賦形 劑之選擇，或載劑或賦形劑之組合，係依用以治療特定病 患或醫療症狀或疾病狀態類型之投藥模式而定。關於此點 ，對特定投藥模式之適當醫藥組合物之製備，係良好地在 熟諳醫藥技藝者之技術範圍内。此外，此種組合物之諸成 份可市購得自例如Sigma，郵政信箱14508, St· Louis，MO 63178。藉 由進一步說明，習用調配技術係描述於:農桌存學 與 f 著，第 20 版，Lippincott Williams & White，Baltimore，Maryland (2000) ·，me. 芩尺，醫藥劑量形式與藥物傳輸系統，％ ί版， Lippincott Williams & White，Baltimore，Maryland (1999)中0 可充作藥學上可接受載劑之物質之代表性實例，包括但不 限於下列：（1)糖類，譬如乳糖、葡萄糖及蔗糖；⑺澱粉， 譬如玉米澱粉與馬鈐薯澱粉；（3)纖維素及其衍生物，譬如 88579 -53- 1295669 羧甲基纖維素納、乙基纖維素及醋酸纖維素；（4)粉末狀西 黃蓍樹膠；(5)麥芽；⑹明膠；⑺滑石；⑻賦形冑，譬如可 可豆脂與检劑犧類；⑼油類，譬如花生油、棉籽油、紅花 油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；（1〇)二醇類，譬如 丙一醇，（11)夕元醇類，譬如甘油、花楸醇、甘露醇及聚乙 一醇，（12)酯類，譬如油酸乙酯與月桂酸乙酯；（13)瓊脂；（⑷ 緩衝劑，譬如氫氧化鎂與氫氧化鋁；（15)海藻酸；（16)不含 熱原水；（17)等滲鹽水；（18)林格氏溶液；（19)乙醇；（2〇)磷 酸鹽缓衝溶液；及(21)被採用於醫藥組合物七之其他無毒性 可相容物質。 本發明《醫藥組合物典型上係經由將本發明之化合物與藥 學上可接受之載劑及一或多種選用成份，完全且密切地混 合或摻合而製成。然後，若必要或有需要，則可使用習用 程序與設備，將所形成之均勻摻合混合物製成片劑、膠囊 、丸劑等，或裝填至其中。 本發明之醫藥組合物較佳係以單位劑量形式包裝。"單位 劑量形式"-詞係指適合病患服藥之物理上不連績單位，音 即各單位含有經計算以產生所要治療效果之預定量活㈣ :無：單獨或併用一或多個其他單位。例#，此種單位劑 I形式可為膠囊、片劑、丸劑等。 服::項較佳具體實施例中，本發明之醫藥組合物係適合口 服技樂。❹服投藥之適當醫藥組合物可呈膠囊n 丸劑、錠劑、扁囊劑、糖麵、粉末、顆粒以；或作成 在水性或非水性液體中之溶液或 一
Uw予履，或作成油在水中 88579 -54- 1295669 型或水在油中型液體乳化液；或作成酏劑或糖漿；及其類 似物；各含有預定量之本發明化合物作為活性成份。 當欲以固體劑量形式（意即以膠囊、片劑、丸劑等）供口服 投藥時，本發明之醫藥組合物典型上係包含作為活性成份 之本發明化合物，及一或多種藥學上可接受之載劑，譬如 柃檬酸鈉或磷酸二鈣。視情況或另外地，此種固體劑量形 式亦可包含：（1)填料或增量劑，譬如澱粉、乳糖、蔗糖、 葡萄糖甘路醇及/或石夕故，（2)黏合劑，譬如羧甲基纖維 素、海藻酸鹽、明膠、聚乙晞基四氫吡咯酮丨、蔗糖及/或阿 拉伯膠；⑶保濕劑，譬如甘油；（4)崩解劑，譬如瓊脂、碳 酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及/或碳酸 鈉，（5)溶解阻滯劑，譬如石蠟；⑹吸收加速劑，譬如四級 銨化合物；⑺潤濕劑，譬如鯨蠟醇及/或單硬脂酸甘油酯 ，⑻吸收劑，譬如高嶺土及/或膨土；⑼潤滑劑，譬如滑 石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉 及/或其混合物；（10)著色劑；及（11)緩衝劑。 離型劑、潤濕劑、塗覆劑，增甜、調味及芳香劑，防腐劑 以及抗氧化劑，亦可存在於本發明之醫藥組合物中。藥學 上可接受抗氧化劑之實例，包括：（1)水溶性抗氧化劑，譬 如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、酸性硫酸鈉、偏酸性硫酸 鈉、亞硫酸鈉等；（2)油溶性抗氧化劑，譬如棕櫚酸抗壞血 酸酯、丁基化羥基甲苯醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵 磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚等；及⑶金屬螯合劑，譬 如檸檬酸、乙二胺四醋酸(EDTA)、花楸醇、酒石酸、磷酸等 88579 -55- 1295669 。供片劑、膠囊、丸劑及類似物用之塗覆劑，包括用於腸 溶性塗層者，譬如醋酸酞酸纖維素（CAP)、聚酞酸醋酸乙晞 酯（PVAP)、酞酸羥丙甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸 酯共聚物、醋酸1，2,4-苯三甲酸纖維素（CAT)、羧甲基乙基纖 維素（CMEC)、醋酸琥珀酸羥丙甲基纖維素（HPMCAS)等。 若需要，本發明之醫藥組合物亦可經調配，以提供減缓或 受控釋出之活性成份，舉例言之，係使用不同比例之羥丙 甲基纖維素；或其他聚合體基質、微脂粒及/或微球體。 此外’本發明之醫藥組合物可視情況含有填光劑，且可經 調配，以致使其僅在於或優先在於胃腸道之某一部份中釋 出活性成份，視情況以延遲方式。可使用之包埋組合物之 實例，包括聚合體物質與蠟類。若適當則活性成份亦可呈 微包膠形式，使用一或多種上述賦形劑。 一供口服投藥之適當液體劑量形式，藉由說明方式，係包括 樂學上可接受之乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿 及_。此種液體劑量形式典型上包含活性成份與惰性稀 釋劑，例如水，或其他溶劑、促溶劑及乳化劑，譬如乙醇 2丙醇、碳酸乙酉旨、醋酸乙酉旨、爷醇、苯甲酸宇醋、丙 :醇1’3- 丁一醇 '油類(尤其是棉籽、落花生、玉米、胚 芽、橄欖、蓖麻及芝麻油類）、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二 醇及花楸聚糖之脂肪酸§旨類，以及其混合物。㈣㈣了 活性成f以外，可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂基醇 類、聚乳化乙晞花楸醇及花楸聚糖§旨類、微晶性纖維素、 偏氯氧化銘、膨土、瓊脂及西黃蓍樹膠，以及其混合物。 88579 -56 - 1295669 於另-項較佳具體實施例中，本發明之醫藥組合㈣適人 吸入投藥。供吸入投藥之適當醫藥組合物典型上係呈氣： 膠或粉末形式。此種組合物—般係使用習知傳輸裝置^藥 ，譬如經計量之劑量吸人器、乾粉吸人器、霧化罐或^似 傳輸裝置。 當使用加壓容器藉吸入投藥時，本發明之醫藥組合物典型 上係包含活性成份與適當推進劑，譬如二氯二氟甲烷、三 氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適當氣體。 此外，醫藥組合物可呈膠囊或藥筒（例如赋自明膠^形式， 其包含本發明之化合物與適用於粉末吸人器之粉末。適當 粉末基料，舉例言之，係包括乳糖或澱粉。 田 本發明化合物亦可以經皮方式，使用已知經皮傳輸系統與 賦形劑投藥。例如，可將本發明化合物與滲透增強劑互混 ^丙醇單月桂敗聚乙二醇酯、氮環燒-2-酮等，並 摻入貼片或類似傳輸系統中。若需要則其他賦形劑，包括 膠凝劑、礼化劑及緩衝劑，可使用於此種經皮組合物中。 本發明之醫藥組合物亦可含有其他治療劑，其係與式^匕 合物或其㈣上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物共同 :藥：例如，本發明之醫藥組合物可進一步包含一或多種 治療劑’ it自包括&腎上腺素能受體催動劑、消炎劑（例如 皮質類_與_目料炎劑⑽細)）、其他繩蕈驗受體指 杬劑（意即抗膽鹼能劑）、防止傳染劑（例如抗生素或抗病毒 ^ )及抗組織胺類。其他治療劑可以藥學上可接受鹽或溶劑 口物 < 形式使用。此外，若適當則其他治療劑可作為光學 88579 -57- 1295669 上純立體異構物使用。 下列配方係說明本發明之代表性醫藥組合物 供口服投藥之硬明膠膠囊係接 成份_ ： 250毫克 200毫克 毫克 然後裝填至硬明膠膠囊 本發明之化合物 乳糖（經噴霧乾燥） 硬脂酸鎂 iiAi秦程序.υ夺諸成份充分接合 中（每個膠囊460毫克組合物）。 配方.室 供口服投藥之硬明膠膠囊係按下述製成：
fL表性程序·將諸成份充分摻合，然後通過45號網目美國 篩網，並裝填至硬明膠膠囊中（每個膠囊2〇〇毫克組合物）。
配方實例C 供口服投藥之膠囊係按下述製成： —量— 100毫克 50毫克 250毫克 然後裝填至明藤膠囊中 成份 本發明之化合物 9 聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯 澱粉粉末__ 选表性程序：游諸成份充分摻合 (每個膠囊300毫克組合物） 88579 -58- 1295669 供口服投藥之片劑係按下述製成： 成份 量 本發明之化合物 10毫克 澱粉 45毫克 微晶性纖維素 35毫克 聚乙錦r基四氫外1：洛酮（在水中之1〇重量％ ) 4毫克 羧甲基澱粉鈉 4.5毫克 硬脂酸鎂 0.5毫克 滑石 1亳克 1 代表性程序：使活性成份、澱拾辛谝堝45號網目美 國篩網，並充分混合。將聚乙烯基四氫吡咯酮之溶液與所 形成之粉末混合，然後使此混合物通過14號網目美國篩網 。使如此製成之顆粒於50-60°C下乾燥，並通過18號網目美國 篩網。接著，將羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石（預先通過6〇 號網目美國師網）添加至該顆粒中。於混合後，使混合物於 片劑機上壓縮，而得重量100毫克之片劑。
遮;方實例E 供口服投藥之片劑係按下述製成 成份 ~~—---- 250晕克 400毫克 10毫克 然後壓縮 本發明之化合物 微晶性纖維素 煙霧狀二氧.化矽 硬脂酸 ---------- ϋ產Ji程序：j夺諸成份充分掺合 (每個片劑665毫克組合物）。 88579 -59- 1295669
配方實例F 供口服投藥之單一刻劃片劑係按下述製成： Λ兔___ 量 Τ發明之化合物 "" 400毫Τ f米澱粉 50毫克 叉聯羧甲基纖維素鈉 25毫克 120毫克 呈1 旨酸鍰_ 5毫克 I表性程序：將諸成份充分摻合，並壓縮，以形成單一刻 劃片劑（每個片劑600毫克組合物）。 ；
配方實例G 供口服投藥之懸浮液係按下述製成： 成份 量 本發明之化合物 1.0克 反丁烯二酸 0.5克 氯化鈉 2.0克 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 克 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 克 粒狀糖 25.5 克 花楸醇(70%溶液） 12.85 克 Veegum k (Vanderbilt 公司） 1.0克 矯味劑 0.035毫升 著色劑 0.5毫克 蒸餾水 足量至100毫升 代轰性程序：將諸成份混合，以形成每1〇毫升懸浮液含有 100毫克活性成份之懸浮液。 配方實 供藉由吸入投藥之乾粉係按下述製成： 88579 -60- 1295669 *_ 1.0毫克 25毫克 成份__ 本發明之化合物 ji 糖__ 代表性程序：一使活性成份微粉化’然後與乳糖掺合。接著 ，將此已摻合之混合物裝填至明膠吸入藥筒中。藥筒之内 容物係使用粉末吸入器投藥。
配方實例I 在經計量之劑量吸入器中，供藉由吸入投藥用之乾粉係按
下述製成： I 代表性程序：含有5重量％本發明化合物爲0.1重量％ _磷 脂之懸浮液，係經由使克活性化合物以具有平均大小低 於10微米之微粉化粒子分散於製自已溶於200毫升脫礦質水 中之0.2克卵磷脂溶液内而製成。使此懸浮液噴霧乾燥，並 使所形成之物質微粉化成具有平均直徑小於1.5微米之粒子 。將粒子裝填至藥筒中，其具有加壓之1，1，1，2-四氟基乙烷。
配方實例J 可注射配方係按下述製成： 成份 f 〇·2克 2.0毫升 足量至pH4 足量至20毫升 本發明之化合物 醋酸納緩衝溶液（0.4 M) HC1 (0.5 N)或 NaOH (0.5 N) 水（經蒸餘，無菌） fL表性程序·將上述成份摻合，並使用〇·5 NHC1或0.5 NNaOH 調整pH值至4 ± 0.5。 利用性 88579 -61- 1295669 本發明之經取代4-胺基-1-(吡啶基甲基）六氫吡啶及相關化 合物可作為蠅蕈鹼受體拮抗劑使用，且因此，此種化合物 可用於治療藉由蠅蕈鹼受體所媒介之醫療症狀，意即經由 以蠅蕈鹼受體拮抗劑治療而被改善之醫療症狀。此種醫療 症狀，舉例言之，係包括尿生殖道病症，譬如膀胱活動過 度或迫肌活動過度及其病徵；胃腸道病症，譬如刺激性腸 徵候簇、憩室疾病、弛緩不能、胃腸能動性過度病症及腹 瀉；呼吸道病症，譬如慢性阻塞肺病、氣喘及肺纖維變性 ;心節律不齊，譬如竇性心動徐緩；巴金圭氏病；認知病 症，譬如阿耳滋海默氏疾病；痛經等。 特定言之，本發明化合物可在哺乳動物包括人類中用於治 療平滑肌病症，此種平滑肌病症，藉由說明方式，係包括 膀胱活動過度、慢性阻塞肺病及刺激性腸徵候簇。 當用以治療平滑肌病症或藉由蠅蕈鹼受體所媒介之其他症 狀時，本發明化合物典型上係以經口方式、直腸方式、非 經腸方式或藉吸入，以單一日服劑量或以每天多劑量投藥 。每劑量所投予活性劑之量或每天所投予之總量，典型上 係由病患之醫師決定，且係依一些因素而定，譬如病患症 狀之性質與嚴重性、被治療之症狀、病患之年齡與一般健 康狀態、病患對活性劑之耐藥性、投藥途徑等。 典型上’用於、;口療平滑肌病症或藉由繩蕈驗受體所媒介之 其他病症之適當劑量’係涵蓋從約〇·〇1至約50毫克/公斤/ 天活性劑之範圍；較佳為約0.02至約10毫克/公斤/天。對 一般70公斤人類而言，這相當於每天約〇·7至約35〇〇毫克活 88579 -62- 1295669 性劑。 於一項較佳具體實施例中，本發明化合物係用以治療膀胱 活動過度。當用以治療膀胱活動過度時，本發明化合物典 型上係以經口方式，以單一日服劑量或以每天多劑量投藥 ’車父佳為以單一日服劑量。用於治療膀胱活動過度之劑量 較佳係涵蓋從約1·0至約2000毫克/天之範圍。 於另一項較佳具體實施例中，本發明化合物係用以治療呼 吸病症，譬如慢性阻塞肺病或氣喘。當用以治療慢性阻塞 肺病或氣喘時，本發明化合物典型上係以單一日服劑量或 以每天多劑量，藉吸入投藥。用治療慢性阻塞肺病或氣喘 之劑量較佳係涵蓋從約10微克/天至約10毫克/天之範圍。 於又另一項較佳具體實施例中，本發明化合物係用以治療 刺激性腸徵候簇。當用以治療刺激性腸徵候簇時，本發明 化合物典型上係以單一日服劑量或以每天多劑量，以經口 方式或直腸方式投藥。用於治療刺激性腸徵候簇之劑量較 佳係涵盖仗約1.0至約2000毫克/天之範圍。 若需要’本發明化合物可與其他治療劑合併投藥，包括一 或多種治療劑，選自包括&腎上腺素能受體催動劑、消炎 劑（例如皮質類固醇與非類固醇消炎劑（NSAJD))、其他蠅蕈鹼 受體拮抗劑（意即抗膽鹼能劑）、防止傳染劑（例如抗生素或 抗病毒劑）、抗組織胺類及其他治療劑，譬如可若米林(cr〇mylin) 納或茶驗。 可與本發明化合物併用之代表性知腎上腺素能受體催動 劑，包括但不限於沙美特醇（salmeter〇1)、舒喘靈（salbutam〇1)、 88579 -63- 1295669 弗莫特醇(formoterol)、沙美發莫（saimefam〇1)、芬忒醇、間羥第 三丁腎上腺素（terbutaline)、舒喘寧（albuterol)、新異丙腎上腺素 、間丙特瑞醇（metaproterenol)、必托特醇（bitolterol)、p比丁特醇 (pirbuterol)、列瓦布特羅（ievaibllter〇l)等，或其藥學上可接受之 鹽。可與本發明化合物併用之其他知腎上腺素能受體催動 劑，包括但不限於3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(幾甲基苯 基]乙基}胺基）己基]氧基}丁基）苯磺醯胺與3-(_3-{[7-({(2R)-2·幾 基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）苯基]乙基}胺基）庚基]氧基卜丙基）苯磺 醯胺及相關化合物，其係揭示於2002年&月29日公告之 WO 02/066422 中；3_[3_(4-{[6_([(2R)-2·羥基 _2·[4_羥基-3-(經甲基）苯 基]乙基}胺基）己基]氧基}丁基）苯基]四氫咪峻_2,4-二酮及相關 化合物，其係揭示於2002年9月12日公告之WO 02/070490中； 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲醯胺基）-4-羥苯基]-2-經乙基}胺基）己基]氧 基} 丁基）苯磺醯胺、3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(甲醯胺基）-4-輕苯基]·2-經乙基}胺基）己基]氧基} 丁基）苯磺醯胺、3-(4-{[6-({(2R/S)-2-|>( 甲醯胺基）·4-羥苯基]-2-羥乙基}胺基）己基]氧基}丁基）苯磺醯 胺、乂(弟二-丁基）-3-(4-{[6_({(2化)-2_[3_(甲酿胺基）_4-經苯基]-2-護 乙基}胺基）己基]氧基}丁基）苯磺醯胺、Ν-(第三-丁基）-3-(4-{[6_ ({(2S)-2-[3·(甲醯胺基）-4-羥苯基]·2-羥乙基}胺基）己基]氧基} 丁基） 苯磺醯胺、Ν-(第三-丁基）-3-(4-{[6_({(2R/S)-2-l>(甲醯胺基）-4·羥 苯基]_2邊乙基}胺基）己基]氧基} 丁基）苯磺醯胺及相關化合物 ，其係揭示於2002年10月3日公告之WO 02/076933中；4-{(lR)-2·[(6-{2-[(2,6-二氯苄基）氧基]乙氧基}己基）胺基]_ι·羥乙基}-2·(羥 甲基）酚及相關化合物，其係揭示於2003年3月27日公告之 88579 -64- 1295669 WO 03/024439中；及其藥學上可接受之鹽。當被採用時， 腎上腺素受體催動劑將以治療上有效量存在於醫藥組合物 中。典型上，石2-腎上腺素受體催動劑係以每劑量足以提供 約0.05微克至約500微克之量存在。 可與本發明化合物併用之代表性皮質類固醇，包括但不限 於甲基氫化潑尼松、氫化潑尼松、地塞米松、丙酸福路替 卡松（fluticasonepropionate)、6 α，9 α-二氟-17 α-[(2-呋喃基羰基）氧 基HI万遗基-16α_甲基_3-酮基雄g -1，4·二烯-17石破硫代酸s_氟 基甲酯、6α，9α-二氟-11/5-羥基-16α-甲基各酮^-17α-丙醯氧基 -雄甾-1，4_二晞_17点-碳硫代酸S_(2-酮基·四氫_唉喃-3S_基）酿、貝 可美塞松(beclomethasone)酯類（例如π-丙酸酯或17,21-二丙酸酉旨 布蝶松化物、氟尼梭來、莫美塔松（m〇metas〇ne)目旨類（例如 呋喃甲酸酯）、丙酮化氟羥脫氫皮留醇、若弗澎奈得(r〇flep〇nide) 、西列松奈得（ciclesonide)、布替索扣特作似匕⑻㈣丙酸鹽、 RPIM06541、ST-126等，或其藥學上可接受之鹽。當被採用 時’皮質類固醇將以治療上有效量存在於醫藥組合物中。 典型上’類固醇消炎劑係以每劑量足以提供約〇 〇5微克至約 500微克之量存在。 其他適當組合包括例如其他消炎劑，例如NSAn)(譬如可 洛莫葛來酸鈉；聶朵可洛密（ne(j〇cr〇mil)鈉；磷酸二酯酶(pDE) 抑制劑（例如茶鹼、PDE4抑制劑或混合之PDE3/PDE4抑制劑） ，白二稀素拮抗劑（例如蒙帖白卡斯特（m〇nteleukast));白三烯 素合成之抑制劑；iNOS抑制劑；蛋白酶抑制劑，譬如類胰 朊酶，與彈性蛋白酶抑制劑；整合素拮抗劑與腺甞受體 88579 -65- 1295669 催動劑或拮抗劑（例如腺:y： 2a催動劑）；細胞活素拮抗劑（例 如化學細胞活素拮抗劑，譬如間白血球活素抗體（aIL抗體） ，明確言之，aIL-4治療劑、aIL-i3治療劑或其組合）；或細 胞活素合成之抑制劑。 例如，可與本發明化合物併用之代表性磷酸二酯酶_4 (PDE4) 抑制劑或混合之PDE3/PDE4抑制劑，包括但不限於順式4-氰基 •4-(3_J衣戊乳基-4-甲乳麥基）J篆己-1·棱酸、2-甲氧窥基-4-氯基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基）環己小酮；順式_[4·氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二象甲氧苯基）環己-1-醇];順式-4-氰基-4-[3-( 環戊氧基）-4-甲氧苯基]環己燒-1-叛酸等或其藥學上可接受之 鹽。其他代表性PDE4或混合之PDE4/PDE3抑制劑，包括八警-12-281(6版〇11);1^8-613(1^£11]\4);0-4418(0^〇8(^11〇6與8(^1111§-Plough) ; CI-1018 或 PD-168787 (Pfizer);苯并二氧伍圜烯化合物， 揭示於 WO 99/16766 (KyowaHakko)中；Κ·34 (KyowaHakko); V-11294A (Napp);洛弗拉斯特（Roflumilast)(Byk-Gulden);吹 17井酮化合物， 揭示於 WO 99/47505 (Byk-Gulden)中；普馬菲林（Pumafentrine )(Byk-Gulden，現在是 Altana);阿洛非林（arofylline)(AlmiraU-Prodesfarma); VM554/UM565 (Vemaslis) ； T-440 (Tanabe Seiyaku)；及 T2585 (Tanabe Seiyaku) ° 可與本發明化合物併用及外加之代表性蠅蕈鹼拮抗劑（意 即抗膽鹼能劑），包括但不限於阿托品、阿托品硫酸鹽、阿 托品氧化物、甲基阿托品硝酸鹽、后馬托品氫溴酸鹽、莨 菪素（d，l)氫溴酸鹽、東莨菪驗氫溴酸鹽、溴化依普拉搓品 (ipratropium)、溴化奥克西搓品（oxitropium)、溴化提歐搓品 88579 -66 - 1295669 (tiotropium)、美現些林（methantheline)、溴化丙胺太林、異托品 溴化甲燒、溴化可林地寧（clidinium)、可p比洛列（copyrrolate)(Robinul) 、破化異丙醯胺、溴化美片左列（mepenzolate)、氯化三雙己乙 燒（Pathilone)、己赛可林(hexocyclium)硫酸甲醋、環片托酸鹽酸 鹽、繞皮卡酿胺（tropicamide)、鹽酸苯海索、皮瑞吉平（pirenzepine) 、帖連吉平（telenzepine)、AF-DX116 及甲可搓胺（methoctramine)等 ，或其藥學上可接受之鹽；或對被列示為鹽之化合物，為 其替代之藥學上可接受之鹽。 可與本發明化合物併用之代表性抗組織胺丨類（意即-受體 拮抗劑），包括但不限於乙醇胺類，譬如吡氯苄氧胺順丁烯 二酸鹽、克列馬斯汀（clemastine)反丁烯二酸鹽、二苯基輕基 胺鹽酸鹽及乘暈寧（dimenhydrinate);乙二胺類，譬如新安替根 順丁晞二酸鹽、外(：甲胺（tripelennamine)鹽酸鹽及p比甲胺 (tripelennamine)檸檬酸鹽；烷基胺類，譬如氯吩尼拉明 (chlorpheniramine)與阿利伐斯汀（acrivastine);六氫p比呼類，譬如 羥畊鹽酸鹽、經畊（hydroxyzine)雙經莕酸鹽、環利啡（cyclizine) 鹽酸鹽、環利_乳酸鹽、敏克靜(meclizine)鹽酸鹽及西替利呼 (cetirizine)鹽酸鹽；六氫ρ比淀類，譬如阿斯特米峻（astemizole)、 左旋卡巴斯汀（levocabastine)鹽酸鹽、羅拉他汀（l〇mtadin)或其脫 乙氧羰基類似物、特菲那定（terfenadine)及非克索吩拿定 (fexofenadine)鹽酸鹽；阿皆拉斯汀（azelastine)鹽酸鹽；及其類似 物，或其藥學上可接受之鹽；或對被列示為鹽之化合物， 為其替代之藥學上可接受之鹽。 關於與本發明化合物合併投藥之其他治療劑之適當劑量， 88579 -67- 1295669 係在約0·05微克/天至約100毫克/天之範圍内。 由於本發明化合物為虫萌蕈驗受體结抗㉟，故此種化合物亦 可作為研究工具使用，以探查或研究具有蠅蕈鹼受體之生 物系統或試樣，或發現新穎蠅蕈鹼受體拮抗劑。此種生物 系統或試樣可包含Μ!、M2、Mg、Μ*及/或屹蠅蕈鹼受體。 再者，由於本發明化合物為選擇性％蠅蕈鹼受體亞型拮抗 劑，故此種化合物特別可在生物系統或試樣中用於研^ 受體之選擇性拮抗作用。具有蠅蕈鹼受體之任何適當生物 系統或試樣，均可被採用於無論是在活體办或活體内進行 之研究中。適合此種研究之代表性生物系統或試樣，包括 但不限於細胞、細胞萃取物、漿膜、組織試樣、哺乳動物（ 譬如老鼠、大白鼠、天竺鼠、兔子、狗、豬等）等。 在此具體實施例中，係使包含蠅蕈鹼受體之生物系統或試 樣與繩蕈鹼受體拮抗量之本發明化合物接觸。然後，使用 習用程序與設備，譬如放射配位體結合檢測與功能性檢測 ，測定拮抗蠅蕈鹼受體之作用。此種功能性檢測包括在胞 内環腺苷單磷酸(CAMP)中配位體所媒介之改變，在酵素腺菩 基環化酶（其係合成cAMP)活性上配位體所媒介之改變，在 鳥嘌呤核糖苷5’-0-(7-硫基）三磷酸鹽（[35S]GTPrS)併入經單離 細胞膜中，經由[35S]GTPrS對GDP之受體催化交換之配位體 所媒介之改變，在自由態胞内鈣離子中配位體所媒介之變 化（例如以得自Molecular Devices公司之螢光連結成像板讀取器 或FLIPR®度量）。本發明化合物係在上文所列示之任何功能 性檢測或類似性質之檢測中，拮抗或降低蠅蕈鹼受體之活 88579 -68- 1295669 化作用。本發明化合物之蠅蕈鹼受體拮抗量，典型上係涵 盖從約約0.1毫微莫耳濃度至約1〇〇毫微莫耳濃度之範圍。 此外’本發明化合物可作為發現新穎蠅蕈鹼受體拮抗劑之 研究工具使用。在此具體實施例中，係將關於一種待測化 合物或一組待測化合物之蠅蕈鹼受體結合數據（例如當藉活 體外放射配位體置換檢測作測定時），與關於本發明化合物 <蠅蕈鹼結合數據作比較，以確認具有約相等或優於蠅蕈 驗1體結合之待測化合物（若有的時候）。本發明之此方面 ，作為個別具體實施例，係包括比較數據d使用適當檢測） 之產生與試驗數據之分析兩者，以鑒定吾人感興趣之待測 化合物。 在其他性質中，已發現本發明化合物係為m2蠅蕈鹼受體 活性之有效抑制劑。因此，於一項較佳具體實施例中，本 發明係針對式I化合物，其具有對M2受體亞型之抑制解離常 數低於或等於100 nM ;較佳係低於或等於50 nM ;且更佳係低 於或等於10ηΜ(當藉活體外放射配位體置換檢測測定時）。 此外，亦已發現本發明化合物，相對於μ3蠅蕈鹼受體， 對％繩蕈鹼受體具有令人驚訝且令人意外之選擇性。因此 ，於另一項較佳具體實施例中，本發明係針對式〗化合物， 其具有hMs/hM2比例為至少5 ;較佳為至少1〇 ;且更佳為至少 2〇 (當藉活體外放射配位體置換檢測測定時）。在一項具體 實施例中，hMs/hM2比例係在約5至約200之範圍内；較佳為 約10至約100。 此等性質以及本發明化合物之利用性，可使用熟諳此藝者 88579 -69- 1295669 所習知之各種活體外與活體内檢測証實。例如，代表性檢 測係進一步詳述於下述實例中。 【實施方式】 實例 提供下述合成與生物學實例係為說明本發明，而非欲以任 何方式被解釋為限制本發明之範圍。在下文實例中，下列 縮寫具有下述意義，除非另有指出。未被定義於下文之縮 寫，具有其一般所接受之意義。 AC = 腺苷基環化酶 ' ACN = 乙腈 BSA = 牛血清白蛋白 BOC = 第三-丁氧羰基 cAMP = 環腺苷單磷酸 CHO = 中國大頰鼠卵巢 cpm = 每分鐘之計數 DCM = 二氯甲烷 DIPEA = 二異丙基乙胺 DME = 乙二醇二甲基醚 DMF = N，N-二甲基甲醯胺 DMSO = 二甲亞颯 dPBS = Dulbecco氏磷酸鹽緩衝之鹽水，未使用
CaCl2 與 MgCl2 EDC = 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽 88579 -70- 1295669 EDTA = 乙二胺四醋酸 EtOAc = 醋酸乙酯 FBS = 牛胎兒血清 GDP = 鳥嘌呤核糖甞5f-二磷酸鹽 HEPES = 4-(2-¾乙基）-1-六氯p比哨1 -乙:績酸 hMi = 人類蠅蕈鹼受體亞型1 hM2 = 人類蠅蕈鹼受體亞型2 hM3 = 人類蠅蕈鹼受體亞型3 hM4 = 人類蠅蕈鹼受體亞型4丨 hM5 二 人類蠅蕈鹼受體亞型5 HOAt = 1-羥基-7-氮苯并三唑 HPLC = 高性能液相層析法 Ki = 抑制解離常數 MS 二 質量光譜法 [3H]NMS = 1-[N-甲基-3H]莨菪胺氯化甲烷 OIS = 氧震顫素所引致之流延 PMB = 對-甲氧基苄基 PyBOP — 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參四氫吡咯 基鱗 THF = 四氫吱喃 TLC = 薄層層析法 TFA = 三氟醋酸 VIBC = 體積所引致之膀胱收縮作用 VIBCAmp = 體積所引致之膀胱收縮振幅 88579 -71 - 1295669 於下述實例中所報告之所有溫度，均以攝氏度數（°c)表示 ，除非另有指出。而且，除非另有指出，否則試劑、起始 物質及溶劑係購自市售供應商（譬如Aldrich、Fluka、Sigma等） ，並使用之而無需進一步純化。 HPLC係使用下列所示之條件進行： HPLC方法A : 管柱： Agilent Zorbax® Bonus-RP 5 /ζ 4·6 X 250 毫米 偵測器波長： 214毫微米 柱溫： 40°c ； 流率： 1.0 ¢:升/分鐘 溶劑系統： A = 2% 乙腈，98% 水，0.1% TFA B = 90% 乙腈，10% 水，0.1%TFA 注射體積： 5微升 操作時間： 62分鐘 梯度液： A 中之 2-40% B HPLC方法B : 管柱： YMC ODSA 5 /z C18 4·6 X 50 毫米 偵測器波長： 220毫微米 柱溫· 35〇C 流率： 4.0毫升/分鐘 溶劑系統： A= 10% 甲醇，90% 水，0.1% TFA B = 90% 甲醇，10% 水，0.1% TFA 注射體積： 5微升 操作時間： 5分鐘 梯度液： A 中之 0-100% B HPLC方法C : 管柱： Inertsil ODS-2 Cl8 88579 -72- 1295669
偵測器波長： 254毫微米 柱溫： 35〇C 流率： L〇毫升/分鐘 溶劑系統： A = 5% 甲醇，95% 水，0.1%TFA B = 95% 甲醇，5% 水，0.1% TFA 注射體積： 5微升 操作時間： 15分鐘 梯度液： A 中之(MOO% B
實例A (S)-3-(l_胺甲酿基_ΐ，ι_二苯甲基）四氫〃比咯之製備 *. 步驟A - (S)-l-爷基對-甲苯墙gf氧基）四氫p比卷之制備 於⑸小苄基-3-四氫吡咯醇(44.3克，〇·25莫耳）與1，4_二氮雙環 并[2·2·2]辛烷（33.7克，0.3莫耳）在250毫升第三-丁基甲基醚中 之經揽拌溶液内’在氮大氣及〇。〇下，於20分鐘内，分次添 加氯化對_甲苯磺醯（52.4克，0.275莫耳）。將反應混合物於〇 °C下攪拌1小時。移除冰浴，並將混合物於環境溫度下攪拌 過夜（20± 5小時）。添加醋酸乙酯（100毫升），接著是飽和碳 酸氫鈉水溶液（250毫升）。將所形成之混合物於環境溫度下 攪拌1小時。分離液層，並將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液 (250毫升）；飽和氯化銨水溶液(25〇毫升）；飽和氯化鈉水溶液 (250 *升）洗滌；然後以硫酸鈉（8〇克）脫水乾燥。濾出硫酸鈉 ，並以醋酸乙酯（20毫升）洗滌，及在真空中移除溶劑，而得 78.2克標題中間物，為灰白色固體（94%產率；％%純度，藉 HPLC方法B測得）。 步驟B - 氰基咻咯之借 88579 -73- 1295669 於二苯基乙腈（12.18克，6L8毫莫耳）在無水THF (120毫升） 中之經攪拌溶液内’在〇°C下，於5分鐘内，添加第三·丁醇 鉀（10.60克，94.6毫莫耳）。將反應混合物於〇。〇下攪拌1小時 。於反應混合物中，在〇°C下，以一份添加⑸_ι_苄基_3_(對—甲 苯續酸氧基）-四氲峨洛(20.48克，61.3毫莫耳）。移除冷浴，並 將反應混合物揽摔5-10分鐘，此時反應混合物已變成褐色均 勻7谷液。然後，將反應混合物於40 C下加熱過夜（20 土 5小時） 。在添加水（150毫升）之前，使反應混合物（鮮明黃色懸浮液） 冷卻至室溫。然後於真空中移除大部份THF|，並添加醋酸異 丙酯（200毫升）。分離液層，並將有機層以飽和氯化銨水溶 液（150毫升）；飽和氯化鈉水溶液（15〇毫升）洗滌；接著以硫 酸鈉（50克）脫水乾燥。濾出硫酸鈉，並以醋酸異丙酯（2〇毫 升）洗滌，及在真空中移除溶劑，獲得23別克標題中間物， 為淡褐色油（>99%產率，75%純度，藉HpLC方法Β測得，主 要被過量二苯基乙腈污染）。 步騾C -
使（）芊基3 (1-氰基一本甲基）四氫峨洛溶於酷酸異丙 酯（約.1克/10毫升）中，並將溶液與等體積之1N鹽酸水溶液 混合。分離所形成之液層，並以等體積之酷酸異丙酿萃取 水層。將有機層合併，以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。於真 空中移除溶劑，而得（s>1•爷基邻氰基π二苯甲基）四氮: 嘻鹽&鹽’為淡黃色泡隸固體（註··此鹽酸 Β之處理期間製成）。 万、⑻1下基邻.氰基-二苯甲基）四氫峨洛鹽酸鹽⑽克 88579 -74- 1295669 ，21.98毫莫耳）在甲醇（44毫升）中之經攪拌溶液内，添加鈀 /碳（1.71克）與甲酸銨（6.93克，109·9毫莫耳）。將反應混合物 加熱至50°C，並攪拌3小時。使反應物冷卻至環境溫度，並 添加水（20毫升）。經過矽藻土墊過濾所形成之混合物，以甲 醇(20耄升）洗滌。收集濾液，並在真空中移除大部份甲醇。 將殘留物與醋酸異丙酯（100毫升）及1〇%碳醆鈉水溶液（5〇毫 升）混合。分離所形成之液層，並以醋酸異丙酯（5〇毫升）萃 取水層。將有機層合併，並以硫酸鈉（2〇克）脫水乾燥。濾出 硫酸鈉，並以醋酸異丙酯（20毫升）洗滌。於^空中移除溶劑 ，而得5.75克標題中間物，為淡黃色油（99·7%產率，71%純 度’藉HPLC測得）。 步騾D - (^1各(1胺甲酿某_1 二笨甲某）—四氤吡咯之芻借 於具有磁攪拌棒與氮氣入口管之2〇〇毫升燒瓶中，添加⑻_ 3-(1-氰基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯(2·51克）與8〇%H2S〇4(192毫升 ;預先以16毫升96%H2S〇4與3.2毫升％0製成）。然後，將反 應混合物於90°C下加熱24小時，或直到當藉HPLC顯示起始 物負已被消耗時為止。使反應混合物冷卻至室溫，接著傾 倒在冰（、、力50笔升體積比）上。將5〇%氫氧化鈉水溶液慢慢添 加至混合物中，並攪拌冰浴，直到pH值約12為止。添加二 氯甲:k (200 4升），並與水溶液混合，此時硫酸納沉殿析出 ，及過濾。收集濾液，並分離液層。以二氯甲烷（1〇〇毫升） 萃取水層，並將有機層合併，以硫酸鈉（5克）脫水乾燥。濾 出硫酸鈉，並以二氯甲烷（10毫升）洗滌。於真空中移除溶劑 ，獲得粗產物，為淡黃色泡沫狀固體（約2.2克，86%純度， 88579 -75- 1295669 藉HPLC測得）。 使粗產物溶於乙醇（18毫升）中，並攪拌。於此溶液中，添 加L-酒石酸（1.8克）在乙醇（14毫升）中之溫溶液，並將所形成 <混合物攪拌過夜（15± 5小時）。藉過濾分離所形成之沉澱 物’而得灰白色固體（約3.2克，>95%純度，藉HPLC測得）。 將甲醇（15毫升）添加至此固體中，並將所形成之漿液於7(rc 下擾拌過夜（15小時）。使漿液冷卻至環境溫度，並在過濾後 ，獲得白色固體（〜2.6克，>99%純度，藉HPLC測得）。於此固 體中添加醋酸乙酯（30毫升）與in氫氧化鈉水溶液（25毫升）。 混合此混合物，直到形成兩個不同液層為止，然後分離液 層，並以醋酸乙酯（20毫升）萃取水層。將有機層合併，並以 鳥fel #3 (1〇克）脫水乾燥。藉過濾移除硫酸鋼，並於真空中蒸 發劑，而得1.55克標題中間物，為灰白色泡沫狀固體（58% 產率；>99%純度，藉HPLC方法C測得）。
實例B (S) 3_(1-胺甲醯基_1，1_一苯甲基)-1_(7-幾基庚-1_基）四氫u比洛之製備 於（S)-3-(l-胺甲酸基-1，1-二苯甲基）四氫说p各(4〇克，142j毫莫 耳）與三乙胺（59.6毫升，428毫莫耳）在乙腈（u升）中之經攪 拌落液内，在40°C及氮大氣下，逐滴添加乙腈（100毫升）中之 1漠基-1-庚醇（24毫升，146毫莫耳）。將反應混合物加熱至5〇 C 歷經9小時。於減壓下移除溶劑之前，使反應混合物冷 卻。使粗製殘留物溶於二氯甲烷（5〇〇毫升）中，並將有機層 以飽和碳酸氫鈉水溶液（2x300毫升），接著以水（300毫升）及 飽和氯化鈉水溶液（300毫升）洗滌，然後以硫酸鎂（1〇克）脫水 88579 -76- 1295669
乾燥。濾出硫酸鑊，並以二氯甲燒（100毫升）洗務。接著， 於真更中移除溶劑’獲得粗產物，使其在短管柱（沿〇2 )上， 藉由將溶離劑從19 ·· 1 : 0.1改變成3 ··丨·· ai CH2cl2/Me〇H/NH4〇H 而純化’獲得31.35克標題中間物，為白色固體（56%產率；>95 %純度，藉HPLC方法A測得）。
實例C (S)_3-(l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基)氧庚+基）四氫吡咯之製備 於（S)-3-(l_胺甲gS基-1，1-一丰甲基）_1_(7-經基庚-1-基）四氫p比p各 (31.00克，78.57毫莫耳）；N，N-二異丙基乙胺^68.4毫升，392.8 毫莫耳）；及甲基亞砜（60.7毫升，785.7毫莫耳）在二氯甲燒（78〇 毫升）中之經攪拌溶液内，在氮大氣及_15°c下，於40分鐘期 間内’分次添加三氧化硫峨咬複合物（37.5克，235.71毫莫耳） 。於添加期間，將反應混合物保持在-1(TC與-2(rc之間。然 後’將反應物於此溫度範圍下挽拌40± 10分鐘。添加去離子 水（300毫升），並將混合物攪拌1〇分鐘。分離有機層，並以 去離子水（200毫升），接著以飽和氯化鋼水溶液（2〇〇毫升）洗 滌’接著使有機層以硫酸鍰（10克）脫水乾燥。濾出硫酸鍰， 並以二氯甲燒（50毫升）洗滌，及在真空中減少溶劑。將所形 成之漿液以石油醚（2 X 200毫升）洗滌，以移除其餘峨淀與 DMSO，並使所形成之白色固體在真空中乾燥，而得33〇2克 標題中間物（98%產率；>93%純度，藉對掌性HPLC方法A測 得）0
實例D (S)-3-(l-胺甲醯基-i，i-二苯甲基)小(己-5-炔-1_基）四氫〃比咯之製備 88579 -77- 1295669 步驟A - L -5-決_1-·之製馈 於5己炔-1-醇(ι〇·〇克，〇1〇莫耳）在二氯甲烷（1升）中之經攪 拌溶液内，在氮大氣下，添加DMS〇 (71毫升，莫耳），接 著疋DIPEA(174毫升，1_〇莫耳）。使反應混合物冷卻至， 並於60分鐘内，以10克數部份添加三氧化硫吡啶複合物（79·6 克’ 0.5莫耳）。將反應混合物在_15它下攪拌丄小時，然後藉TLC (30% EtOAc /己烷）檢查，以發現起始物質是否完全消耗。於 反應混合物中，添加1N鹽酸水溶液（1升），並分離有機層， 且以1N鹽酸水溶液（3 x500毫升），飽和碳酸|氫鈉水溶液（5〇〇 耄升），鹽水（1升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中減 少溶劑，而得標題中間物（註：產物為揮發性，故使用冷水 浴並在蒸發溶劑時移除）。 步驟B —这Ιϋ胺甲醯基二U-二苯甲某VU(己-5-炔_1·基）四氤 啮咯之製備 於（8)_3_(1_胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯（64·4克，〇·23莫 耳），三乙醯氧基硼氫化鈉（5〇·9克，〇·24莫耳）及醋酸（13毫升 ’ 0.23莫耳）在二氯甲烷（511毫升）中之經攪拌溶液内，在室 溫下，添加己-5·炔-1-醛（26.14克，0.27莫耳）在二氯甲烷（256毫 升）中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌過夜（約8小時） ’然後藉由添加濃鹽酸（30毫升）使反應混合物淬滅，並在室 溫下持續攪拌1小時。接著，將混合物以水(75〇毫升）稀釋， 並使用10 Ν氫乳化鈉（18毫升），使其呈驗性至pH 5。分離液 層，並將有機層以1 N氫氧化鈉（200毫升）洗滌。使有機層以 硫酸鎂（ίο克）脫水乾燥；過濾，然後在真空中濃縮，而得67.6 88579 •78- 1295669 克標題中間物，為黃色膠黏固體（83%產率）。
實例E 4-甲氧基吡啶·3-羧醛之製備 於氮大氣及室溫下，經由套管，將第三-丁基鋰（90.6毫升 ，154毫莫耳；I·7 Μ，在戊烷中）添加至四氫呋喃之經攪拌 溶液(380毫升）中。逐滴添加2-溴基1，3,5-三甲苯（11·3毫升，74.1 毫莫耳）之前，使反應混合物冷卻至-78°C。將反應混合物於_ 78°C下攪拌1小時。於反應混合物中，在-78°C下，逐滴添加4_ 甲氧基吡啶（5.79毫升，57毫莫耳），並將所冷成之混合物於_ 23°C下攪拌3小時。然後，使反應混合物再冷卻至-78°C，並 添加二甲基甲醯胺（6.62毫升，85·5毫莫耳），及在-78°C下持續 攪拌1小時。使反應混合物於-78°C下以飽和氯化鈉水溶液（1〇〇 毫升）慢慢淬滅，並使其慢慢溫熱至室溫。於反應混合物中 ，添加乙醚（200毫升），並分離液層。以乙醚（2 X 150毫升）萃 取水層，並使合併之有機層以碳酸鉀（20克）脫水乾燥。藉過 濾移除碳酸钾，並以乙醚（100毫升）洗滌，及在減壓下移除 溶劑。使所形成之粗製4-甲氧基-3-吡啶羧醛藉管柱層析（Si〇2 ，5 : 95乙醇：醋酸乙酯）純化，獲得4.79克標題中間物，為 黃色固體（61%產率；>98%純度，藉1HNMR測得）。 分析數據：1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 10.43 (s，1H，CHO)，8·87 (s，1H， ArH)，8·63 (d，1Η，J = 6, ArH)，6.92 (d，1Η，J = 6, ArH)，3·98 (s，3Η, CH3 0)·
實例F 2-甲氧基吡啶-3-羧醛之製備 使用實例E之程序，並以2-甲氧基吡啶取代4-甲氧基吡啶 88579 -79- 1295669 ’製成標題中間物。
實例G 3-甲氧基吡啶-2-叛醛之製備 使用實例E之程序，並以3-甲氧基吡啶取代4-甲氧基吡啶 ’製成標題中間物。 實例Η 4-異丙基胺基_1_(4_甲氧基吡啶各基甲基）六氫吡啶之製備 步騾A - _1-爷基_4_異丙基胺基六氫p比淀之製傭 將4-胺基-1-芊基六氫吡啶（45·8克，0.24莫$ )與丙酮（531毫 升）之溶液於室溫下擾拌12小時。然後，於真空中，使反應 混合物減少至約150毫升。於此混合物中，添加甲醇（1〇〇毫 升）’並在冰/水浴中，使所形成之混合物冷卻至51。添加 甲醇（350毫升）中之三乙醯氧基硼氫化鈉（61.2克，〇·29莫耳） ’其已預先在冰/水浴中冷卻至5°C，並將此反應混合物於5 C下攪拌0.5小時。移除冰/水浴，並將反應混合物於室溫 下攪拌2小時，接著在冰/水浴中再冷卻至5〇c。於此混合物 中’添加濃鹽酸（75毫升），直到反應混合物之pH值約3為止 。將此混合物攪拌1小時，然後於真空中濃縮至約6〇〇毫升 ’並添加1 N鹽酸水溶液（2〇〇毫升），以使固體溶解。將水層 以醋酸異丙酯（400毫升）洗滌，並分離液層。以1〇 n氫氧化鈉 水溶液(200毫升）將水層調整至pH 12，並添加醋酸異丙酯（6〇〇 晕升）。將此混合物於室溫下攪拌1小時，接著分離液層， 並將有機層以飽和氯化鈉水溶液（6〇〇毫升）洗條，及以硫酸 鋼（80克）脫水乾燥。濾出硫酸鈉，並以醋酸乙酯（2〇毫升）洗 88579 -80- 1295669 滌。於真空中移除溶劑，而得52 0克標題中間物，為黃色油（95 %產率）。 步驟B 基-4-(N-第三江氧羰基-N—異丙胺某）六氫吡啶之 製備 使1-苄基-4-異丙基胺基六氫吡啶（69·7克，〇 3〇莫耳）在二氯 甲(200當升）中之溶液，於冰/水浴中冷卻至。於此溶 液中’添加二氯甲烷（180毫升）中之二碳酸二，三-丁酯（72.0 克’ 0.33莫耳）。在添加期間，溫度並未上升超過。於 下將反應混合物攪掉0.5小時，然後移除冰水浴。將反應 混合物攪拌24小時，接著在真空中濃縮。將所形成之黃色 油於真空下放置2小時，此時其慢慢地結晶，而得98克標題 中間物，為淡黃色針形結晶（>99%產率）。 步驟C 第三-丁氧截異丙基胺某）六氣吡啶之製備 將1-芊基-4_(N-第三-丁氧羰基_N_異丙基胺基）六氫吡啶（79 〇 克’ 0.24莫耳）在乙醇（14〇毫升）中之溶液以氮沖洗15分鐘。 然後，將此溶液添加至2升帕爾燒瓶中，其含有1〇%鈀/碳 (15.8克·’約50重量％水）在乙醇（1〇〇毫升）中之混合物，而該 洛液已經以氮沖洗15分鐘。將此反應混合物於5〇批氫下， 在帕爾振盥益中放置24小時。使反應混合物經過矽藻土墊 過濾，並以乙醇洗滌矽藻土。接著在真空中濃縮濾液，而 得57.0克標題中間物，為白色固體（>99%產率）。 步驟第三丁氧異丙基胺某vur4_甲y芊以咗- 基甲基）六氫吡啶之備 ，0.49 將‘(N-第三-丁氧羰基_N_異丙基胺基）六氫吡啶（118克 88579 -81- 1295669 莫耳）在二氯乙烷（600毫升）中之溶液，於室溫下攪拌丨小時 ’然後添加4-甲氧基吡啶各叛酸酯（63.5克，〇·46莫耳）。將所 形成之溶液於室溫下攪拌2.5小時，接著在冰/水浴中冷卻 至5°C。添加二氯乙烷（600毫升）中之三乙醯氧基硼氫化鈉（124 克’ 0.58旲耳）’並將反應混合物於下攪;摔15分鐘。然後 移除冰洛’並將反應混合物於室溫下揽掉4小時。接著將醋 酸（30毫升）添加至反應混合物中，並將所形成之混合物攪拌 0·5小時，然後濃縮成其原先體積之一半。使此溶液在乾冰 /丙酮浴中冷卻’並添加1〇 Ν氫氧化納水溶液（350毫升）。將 此混合物攪拌〇_5小時，接著分離有機層，並以1 ν氫氧化鋼 水溶液（400毫升）洗滌。然後，以二氯甲烷（4〇〇毫升）將水層 洗滌三次，並使用硫酸鈉（40克），使合併之有機層脫水乾燥 。濾出硫酸鈉，並以二氯甲烷（1〇〇毫升）洗滌，且使合併之 有機層於真空中濃縮，而得177克標題中間物，為黃色油（>99 %產率；74%純度，藉GC測得）。 步驟Ε —全:異丙基胺基·1·(4-甲氧基吡啶-3-基甲某）六翁毗晾夕 製備 使4-(Ν-第三-丁氧羰基-Ν-異丙基胺基）小(4—甲氧基吡啶_3_基 甲基）六氫吡啶（17.0克，〇·〇47莫耳）在二氧陸圜（93毫升）中之 落液’在冰/水浴中冷卻至5°C。於此溶液中添加濃鹽酸（4〇 毫升），並將所形成之混合物在5°C下攪拌15分鐘。然後移除 冰/水/谷’並將反應混合物揽拌12小時。接著使反應混合物 在真空中濃縮至乾涸，以二氯甲烷（100毫升）稀釋，並慢慢 添加10 N氫氧化鈉水溶液（注意：極具放熱性），直到值 88579 -82- 1295669 為止。將混合物攪拌0.5小時，然後分離有機層，並以二氯 甲烷（200耄升）將水層洗滌三次。接著分離有機層，並以硫 酸鋼（10克）脫水乾燥。藉過濾移除硫酸鈉，並於真空中濃縮 有機層’獲得7.8克標題中間物，為黃色油（65%產率；83% 純度，藉GC測得）。 务茜要則上述中間物中4-甲氧基取代基之曱基可使用下述 一般程序，用來交換其他烷基： 於4-異丙基胺基小(4•甲氧基吡啶_3_基甲基）六氫吡啶在DMF 中之1 Μ溶液内，添加乙醇鈉（2當量），接著是無水Na2S〇4(1() 當量）。將所形成之混合物於8(TC下加熱，並攪動15-2〇小時 。然後’使反應混合物於氮氣下冷卻至〇。0，並逐滴添加燒 基鹵化物（5-10當量）。將所形成之混合物於0^下攪拌15分鐘 ’接著在室溫下攪拌30至60分鐘。以水（反應混合物之1〇倍 體積）使反應物淬滅。將水層以醋酸異丙酯（與水等體積）萃 取。分離液層，並使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 在真空中移除溶劑，而得所要之產物，典型上為油狀物。 例如，使用此程序，製備下列中間物： ⑻異丙基-[1-(4-異丙氧基？比淀-3-基甲基）六氫峨淀_4_基]胺： ^NMR^DC^^OOMHz) δ ： 8.39 (s, 1Η)? 8.31 (d? J = 5.7 Ηζ? 1Η)5 6.70 (d，J = 5.7 Ηζ，1Η)，4·60 (七重峰，j = 6·0 Ηζ，1Η)，3·50 (s，2Η)，2.94 (七重 峰，J = 6·3 Hz，1H)，2.84 (br d5 J = 12.4 Hz，2H)，2.47 (ddd，J =4.2, 4·2, 10·8 Hz， 1H)，2.05 (ddd，J = 2.4, 11.7, 11·7 Hz，2H)，1.82 (br d，J = 12.4 Hz，2H)，1.33 (d， J = 6·0 Hz，6H)，1.1-1.2 (m，2H)，1.00 (d，J = 6_3 Hz，6H) ppm ; MS m/z 292.2 (對 C17H29N30之預期值 29L43); 88579 -83- 1295669 (b)異丙基-[l-(4-正·丙氧基吡啶_3_基甲基）六氫吡啶_4—基]胺： MSm/z292_2(對 C17H29N3〇 之預期值 291.43); ⑷異丙基_[1_{4-(2_氟基乙氧基）吡啶_3_基甲基}六氫吡啶冰基] 胺：MSm/z296.3 (對 C16H26FN30 之預期值 295.40);及 ⑹異丙基-[1-{4-(1-溴基-l，i-二氟甲氧基）吡啶-3_基甲基}六氫 口比淀冰基]胺：MS m/z四2.2 (對q 5H22BrF2N3 Ο之預期值378.26)。 此外，上文中間物（d)中之溴基取代基可使用下述程序， 用末父換氟基取代基’而得異丙基三氟i甲氧基比淀_3_ 基甲基}六氫吡啶-4-基]胺： 於異丙基-[1·{4-(1-溴基-1，1-二氟甲氧基）吡啶-3_基甲基}六氫 吡啶-4-基]胺（215毫克，0.57毫莫耳）在氟化氫-吡啶（1毫升）中 之溶液内’在室溫下，添加氧化汞（Π)(紅色，147.9毫克，0.68 耄莫耳）。於室溫下攪拌17小時後，在真空中移除揮發性成 份。將殘留物以甲醇（5毫升）稀釋，並過濾。於濾液中添加 NaBH(OAc)3，並藉過濾移除所形成之黑色沉澱物。使用另外 之NaBH(OAc)3重複此步騾，直到不再發現任何黑色沉澱物為 止。然後，於真空中移除溶劑，並使所形成之殘留物藉矽 膠層析（CH2 (¾ / CH3 OH / NH4 OH 水溶液=1/0.1/0.05)純化，而得 12.3毫克標題化合物’為黃色油〇·2)。 分析數據：1H NMR (CDC13，300 MHz) : 7·78 (d，J = 2·7 Ηζ，1Η)， 7·54 (dd，J = 2.7, 7·8 Ηζ，1Η)，6_47 (br s，1Η)，6·38 (d，J = 7·8 Ηζ，1Η)，3.40 (s， 2H)，3.20 (七重峰，J = 6_3 Hz，1H)，2.81-2.96 (m，3H)，2.14 (br dd, J = 12·0 Hz，2¾ 1.89-1.98 (m，2H)，1.69 (dddd，J = 3.3, 12.0, 12.0, 12·0 Hz，2H)，1·23 (d，J = 6.3Hz，6H)ppm ; MSm/z318.3(對 C15H22F3N30 之預期值 88579 -84- 1295669 317.35).
實例I MN_[7_(3-(S)_1^甲醯基^^工苯甲基）四氫吡略士基)_4氧庚小 基RK異丙基)胺基}六氫吡啶之製備 步驟氧基）丙酸之製備 於燒瓶中’添加3-溴基丙醇（25毫升，0.28莫耳）與丙内 酉曰（5.0晕升’ 〇.〇7莫耳）’並將所形成之混合物加熱至奶。〇， 歷經14小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，並於減壓 下移除過量3-溴基丙醇。使粗產物溶於二政甲烷（3〇〇毫升） 中，並以1Ν氫氧化鈉（300毫升）萃取。接著使水層酸化至阳2 ，並以二氯甲烷（300毫升）萃取。然後，將有機層以水(2〇〇毫 升）、鹽水（200毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減 壓下移除溶劑，獲得9.4克標題中間物，使用之而無需進一 步純化（64%產率）。 分析數據：1H NMR (CDC13): (5 3.65 (t，2Η)，3·52 (t，2Η)，3.41 (t，2Η)， 2.55(t，2H)，2.11 (t，2H). 步驟B 3-(3-溴基丙氧基）氣化丙醯之製備 於3-(3-溴基丙氧基）丙酸（15.2克，72.2毫莫耳）在CC14 (250毫 升）中之經攪拌溶液内，添加SOC12 (5.5毫升，76.0毫莫耳）與 DMF (20滴），並使反應混合物在室溫下攪拌18小時。於減壓 下濃縮反應混合物’而得標題中間物，使用之而無需進一 步純化。 步驟C _化(1-爷基六氫p比淀-4-基VN-異丙基3-(溴基丙氡基）丙 醯胺之製備 88579 • 85 - 1295669 使得自步驟B之粗製3-(3-溴基丙氧基）氯化丙醯溶於二氯甲 烷（250毫升）中，並於0°C下，逐滴添加至丨·苄基冰(異丙基胺 基）六氫吡啶（16.7克，72毫莫耳）與二異丙基胺（u.8毫升，86.0 毫莫耳）在二氯甲烷（300毫升）中之溶液内。將混合物於〇。〇下 攪拌15分鐘，然後在室溫下2小時。然後，將反應混合物以 飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空 中濃縮，獲得29.0克標題中間物（95%產率，歷經步驟B與C)。 分析數據：MSm/z425.3 (MH+). 步驟D - 溴基冰氧庚(異丙基）勝基1小宇某六氤 吡啶之製備 於N-(l-苄基六氫吡啶-4-基）-N_異丙基3-(溴基丙氧基）丙醯胺 (28·2克，66耄莫耳）在THF (300毫升）中之經攪拌溶液内，添 加BH3-THF(100毫升，2.0Μ，在THF中，200毫莫耳），並使反 應混合物回流48小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫， 並逐滴添加甲醇，直到停止氫氣體之釋出為止。接著使混 合物在減壓下濃縮，並溶於二氯甲烷（5〇〇毫升）中。將反應 混合物以1N鹽酸（500毫升）洗滌，並移除有機層。然後，使 用1N氫氧化鈉使水層呈鹼性至pH12，並以二氯甲烷（5〇〇毫 升）萃取。將合併之有機層以水(4〇〇毫升）、鹽水(4〇〇毫升）洗 滌，以無水硫酸鎂脫水乾操，及在減壓下移除溶劑。使所 形成之粗產物藉矽膠層析（二氯甲烷/甲醇/氨水：9/〇5/〇〇5) 純化，而得20.5克標題中間物（76%產率）。 分析數據：MSm/z411.4(MH+；). 步騾E -
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使4_[N-(7-溴基_4_氧庚-i-基 >N_(異丙基）胺基]_丨_宇基六氫吡啶 (6·〇克，15毫莫耳）溶於DMF(1〇〇毫升）與4_甲基_2_戊酮（3〇〇毫 升）中。於此混合物中，添加碳酸鈉（3·2克，3〇毫莫耳）、 胺甲酸基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯(4·91克，18毫莫耳）及碘化 神（250毫克，1.5毫莫耳），並將所形成之混合物加熱至n〇t： ’歷經21小時。於完成時，使反應物來到室溫，在減壓下 濃縮，並使粗產物藉矽膠層析（二氯甲烷/甲醇/氨水：9/1/〇1) 純化’而得6.21克標題中間物（56%產率）。丨 分析數據：MSm/z611.7(MH+).
步.驟F - 胺甲醯基二笨甲某）四氪吡咯-l-基V 4A庚_1-某1_Ν-(異丙基）胺基丨六j,吡啶之製備 於4-{N-[7-(3_(S)-l-胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基）冬氧 庚-1-基]-N-(異丙基）胺基卜1-苄基六氫吡啶（9.3克，15.0毫莫耳） 在醋酸（100毫升）中之經攪拌溶液内，添加Pd(〇H)2 /碳（0.90克 ，10% wt/wt)與Pd /碳（0.90克，10% wt/wt)。然後，將反應容器 抽氣，並充填氫氣（3次）。將反應混合物於室溫下攪掉16小 時，接著以氮氣沖洗。藉過濾移除觸媒，並使濾液在減壓 下濃縮，提供7.18克標題中間物，使用之而無需進一步純化（92 %產率）。 分析數據：MSm/z521.3(MH+).
實例J 4_{N-[7_(3-(S)_l-胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯-1-基）-3-氧庚小 基](異丙基)胺基}六氫吡啶之製備 88579 -87- 1295669 步驟A —士·(1·爷基六基VN-異丙某2-1乙_脖 於1-苄基_4·(異丙基胺基）六氫吡啶（8克，34·45毫莫耳）與 DIPEA(7.2毫升，41.3毫莫耳）在200毫升二氯甲烷中之混合物 内，在0 C下，逐滴添加氯化2-氯乙醯（3 〇1毫升，37·9毫莫耳） 在一氯甲烷（400耄升）中之溶液。將反應混合物於下攪拌 15分鐘，然後在室溫下2小時。接著將反應混合物以飽和碳 酸氫鈉、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮 。使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析（醋酸乙酯/己烷/ 三乙胺：42.5/56.5/1)純化，獲得5·35克標題中_物，為黏稠油 (50%產率）。 分析數據：MS: 309(；ΜΗ+). # @ VN_異丙某2善蕤甚丁丄m 乙醯胺之製備 使1，4-丁二醇（16毫升，178毫莫耳）與氫氧化鈉（97〇毫克，μ.) 笔莫耳）在第二-丁醇（8毫升）中回流2小時，此時固體氫氧化 鈉^溶解。然後，使溶液冷卻至室溫，並逐滴添加.爷基 六氫峨咬-4·基）_N-異丙基2-氯乙酸胺⑽克，16·2毫莫耳）在第 丁醇（8 I升）中之么液。接著將反應混合物於室溫下揽拌 過攸。在減壓下移除第三·丁醇後，使殘留物溶於二氯甲烷 中’並以瑗酸氫納、水及鹽水洗務此溶液。然後，使有機 曰、鳥酸鎂脫水乾燥，並濃縮。使殘留物藉急騾式管柱層 斤（氯甲：k/甲醇/氫氧化銨：9〇/9/1)純化，而得《73克標 題中間物，為黏稠油（81%產率）。 分析數據：MS : 363 (MH+ ). 88579 -88- 1295669 步驟庚異丙某）胺某ι_ι_坌A ;气 吡啶之製備 於N_(l-苄基六氫吡啶斗基>N_異丙基2_(4_羥基丁小氧基）乙醯 胺(4.7克，13毫莫耳）在THF(3〇毫升）中之溶液内，在〇。〇下， 慢慢添加THF中之1M氫化鋰鋁（20毫升，19·5毫莫耳）。將反 應混合物於室溫下攪拌過夜，然後在〇r下，藉由缓慢添加15 %氫氧化鈉水溶液使反應淬滅，直到不再發現任何氣體形 成為止。於室溫下攪拌1〇分鐘後，固體形成，並過濾反應 混合物，且以THF將沉澱物洗滌三次。接著參縮濾液，並使 殘留物溶於二氯甲烷中，且將此溶液以鹽水洗滌，以硫酸 鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得371克標題中間物（82% 產率）。 分析數據：MS: 349 (MH+). 步驟D — iJN-O溴基-3-氧庚小基）_N•(異丙某）胺基1-1-字其士薪i 盐啶之製備 將4-[N-(7-羥基-3-氧庚小基）_N-(異丙基）胺基]小爷基六氫吡啶 (3.7克，1〇·6毫莫耳）以二溴基三苯基磷烷（11·2克，26·6毫莫 耳）在二氯甲烷中處理2小時。然後將反應混合物以1 Ν氫氧 化鈉、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗條，以硫酸鎂脫水乾燥，及 濃縮，而得標題中間物，使用之而無需進一步純化。 步驟Ε — 4^{N-『7-(3_〔SVl·胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡洛_；[_某ν 丄乳庚-1-基1_Ν-(共丙基）胺基丨·ι_卞基六氮？比淀之製備 使4-[Ν-(7-溴基_3_氧庚小基）(異丙基）胺基]-1-节基六氫吡啶 (知自步驟D)、3-(S)-l-胺甲酸基-1，1-二苯甲基）四氫峨ρ各(3.28克 88579 -89- 1295669 ，11.7毫莫耳）及三乙胺（4.5毫升，31.9毫莫耳）在乙腈中之混 合物回流24小時。在減歷下移除乙冑，並使殘留物溶於pH 值為約1至2之1 N鹽酸中。以醋酸乙酯洗滌（4χ)後，於〇〇c下 ’以50%氫氧化鈉水溶液使水層呈鹼性至pH值為約η至14 。然後以二氯甲烷萃取（4x)水層，並將合併之有機層以飽和 碳酸氫鈉、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃 縮。使殘留物藉急騾式管柱層析（二氯甲烷/甲醇/氫氧化 铵· 90/9/1)純化，獲得2.08克標題中間物，為白色固體（π% 產率）。 1 :· 分析數據：MS 611 (MH+). 步驟F - 4·{Ν-Γ7_(3_⑸_1_胺甲酸基_1,1_二|甲基）四氫外匕p各小基）_ h氧庚小基1-Ν-(異丙基）胺基}六氛ρ比读之劊備 於4_{N-[7_(3<S)_1-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）_3_氧 庚-1·基]-N-(異丙基）胺基}小苄基六氫晚淀（2.08克，3.4毫莫耳） 在醋酸（30毫升）中之經攪拌溶液内，添加Pd(〇H)2 /碳（0.20克 ，10%wt/wt)與Pd/碳（0.20克，10%wt/wt)。然後將反應容器抽 氣，並充填氫氣（3次）。接著將反應物於室溫下揽拌16小時 。然後以氮氣沖洗反應容器，並藉過滤移除觸媒。使濾液 於減壓下濃縮，而得1.69克標題中間物，使用之而無需進一 步純化（95%產率）。 分析數據：MS 521 (MH+).
實例K 4-{N-[7-(3-(S)-l-胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基）-5•氧庚-1-基】_N-(異丙基)胺基}-1_爷基六氫P比淀之製備 88579 -90- 1295669 步驟A - Μ1 -芊基六氫吡啶冰基）-N-異丙某4-氯某丁醯胺之製備 將氯化4-氯基丁醯（5.3毫升，47·4毫莫耳）在二氯甲燒（400毫 升）中之溶液，於0°C下，逐滴添加至1-苄基冰(異丙基胺基）六 氫峨啶（10克，43.07毫莫耳）與DIPEA (9.0毫升，51.7毫莫耳）在 二氯甲燒（200毫升）中之混合物内。將反應混合物於〇艺下攪 拌15分鐘，然後在室溫下2小時。接著將溶液以飽和碳酸氫 鈉、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮。使 殘留物藉急驟式管柱層析（酷酸乙酉旨/己燒/三乙胺·· 42ϋ5/ι) 純化’獲得5.0克標題中間物，為黏稠油（35%|產率）。 步騾Β - Μι(1-芊基六氫吡啶冰基VN-異而基4_(2-蕤乙氣某）丁 醯胺之製備 將乙二醇（15毫升，268毫莫耳）與Ν_(1_苄基六氫吡啶斗基）-Ν-異丙基4-氯基丁醯胺（5·〇克，14·9毫莫耳）之混合物，於催化 之對甲存在下，在14〇 c下加熱2小時。然後，使 反應混合物溶於二氯甲烷中，並將溶液以11^氫氧化鈉、碳 酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌；及以MgS〇4脫水乾燥，並在真空 中濃縮。使殘留物藉急驟式管柱層析（二氯甲烷/甲醇/氫 氧化銨：90/9/1)純化，而得2.72克標題中間物，為黏稠油（51 %產率）。
吡啶之製備
慢添加THF中之1 ]V[氫化鍾鋁（H.3毫升，η 3 容液内，在〇°C下，慢 ，11.3毫莫耳）。將反 88579 -91- 1295669 應混合物於室溫下攪拌過夜，然後，在〇艽下，藉由緩慢添 加15%鼠氧化納水溶液使反應淬滅，直到不再發現任何氣體 形成為止。於室溫下攪拌10分鐘後，固體形成，並過濾反 應混合物，及以THF將沉澱物洗滌三次。接著濃縮濾液，並 使殘留物溶於二氯甲烷中，且將此溶液以鹽水洗滌，以硫 酸鍰脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得213克標題中間物（82 %產率）。 步驟D - 基_5_氧庚小基VN〆異丙某）胺某]小字某六翕| 吡啶之製備 ; 將4供(7_幾基氧庚小基）(異丙基）胺基]_i-竿基六氫吡啶 (2.0克’ 5.7耄莫耳）以二溴基三苯基磷燒（6·ι克，丨4·4毫莫耳） 在二氯甲烷中處理2小時。然後，將反應混合物以丨Ν氫氧 化鈉、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及 濃縮’而得標題中間物，使用之而無需進一步純化。 步驟甲酸基心士二笨某甲某）四氤毗吹丄 主）5乳庚1-基1-N-(兴巧基）胺基丨_1_字基六新_峨淀之製備 使4-[N_(7_溴基-3-氧庚小基）·Ν_(異丙基）胺基]苄基六氫吡啶 (仵自步驟D)、3-(S)-l-胺甲醯基-丨山二苯甲基）四氫吡咯（1·8克 ，Μ毫莫耳）及三乙胺（2·4毫升，17·3毫莫耳）在乙腈中之混 泛物回/瓜24小時。在減壓下移除乙月膏，並使殘留物溶於阳 值為約1至2之1Ν鹽酸中。以醋酸乙酯洗滌（4χ)後，於〇。〇下 、以50/氫氧化鈉水溶液使水層呈鹼性至pH值約13至μ。 然後/二氯甲燒萃取(4x)水層，並將合併之有機層以飽和 碳酸氳鈉、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃 88579 -92- 1295669 縮。使殘留物藉急騾式管柱層析（二氯甲烷/甲醇/氫氧化 按：90/9/1)純化，獲得1〇2克標題中間物，為白色固體（29% 產率）。
實例L ⑻3 (1胺甲醯基-1，1-二苯曱基)-1-(7•氧庚-1-基）四氫P比洛之製備 步驟A-U二甲氣基庚醛之製備 將環庚烯添加至含有低水份UV級甲醇（〇·5 Μ濃度）之三頸 圓底燒瓶中。使反應混合物冷卻至_78°c，並使臭氧起泡經 過45分鐘。使溶液以氮滌氣，以防止過度氧j化。添加對-甲 表〜酸（10莫耳％ )，並使反應混合物慢慢溫熱至〇°C (總反應 時間兩小時）。藉由添加過量固態碳酸氫鈉（4 〇當量）使酸中 和’並在將混合物搅拌15分鐘後，添加硫化二甲燒（2·2當量） 。16小時後，於迴轉式蒸發器上，藉由移除溶劑而使反應 奶合物ί辰縮。添加水（1〇毫升/克），並將不均勻混合物攪拌 3〇分鐘。以ΜΤΒΕ(2χ20毫升/克）萃取粗產物，並使合併之 有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使粗產物 藉真空蒸餾純化（在約1.0毫米之壓力下，發現沸點為8〇_85。〇 ，而得標題中間物。 步驟Β _鹏-(1_胺甲醯基·1，1_二笨甲某νΐ_Γ7/7_二甲氣基庚小 基）四氫吡咯之製備 於裝有機益攪拌器、氮氣入口管、冷卻浴及溫度計之三頸 50升燒瓶中，添加⑸-3-(1-胺甲醯基-U_二苯甲基）四氫吡咯(2·5 公斤，8.93莫耳）與二氯甲烷(20升），並攪拌此混合物，直到 固體落解為止。然後，使反應混合物冷卻至，並慢慢添 88579 -93- 1295669 加7,7-二甲氧基-庚醛（1.71公斤，9.82莫耳），同時使反應溫度 保持低於5°C。將此反應混合物於0至5°C下攪拌1小時，接著 ，在30分鐘内，以少量分次添加三乙醯氧基硼氫化鈉（2.27公 斤，10.72莫耳），同時使反應溫度保持低於5°C。然後將反應 混合物於室溫下攪;拌6小時。接著添加5%碳酸钾溶液(20升） ’同時將反應溫度保持低於20°C，然後將反應混合物在室溫 下攪拌1小時。接著分離液層，並將有機層以鹽水（10升）洗 滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥（2公斤）約3小時。將有機層與 硫酸鈉分離後，使有機層於減壓下濃縮至杉10升。接著， 使此混合物藉矽膠層析（40公斤）純化，使用下列順序之溶離 劑··二氯甲烷（100升）；3% MeOH，97% DCM，按需要而定； 5% MeOH，95% DCM，按需要而定；及 10% MeOH，90% DCM ’按需要而定。然後將含有所要中間物之溶離份合併（Rf 〇·3 ;10% MeOH/90% DCM)，並在低於30°C之溫度下濃縮，而得3.3 公斤標題中間物。 步騾C (_S>3_(1_胺甲醯基-1,1-二苯甲某VM7-氧庚_1_基）四氫吡 咯之製備 於裝有機器攪拌、氮氣入口管、冷卻浴及溫度計之三頸5〇 升燒瓶中，添加得自步騾B之中間物（3.3公斤，7.25莫耳）與 乙腈（15升）°使此混合物冷卻至低於⑺它，並添加1 n鹽酸溶 液（15升）’同時將反應溫度保持低於2〇〇c。然後將反應混合 物於室溫下攪拌2至5小時。接著添加二氯甲烷（2〇升），並 將此混合物攪拌30分鐘，然後分離σ以二氯甲烷χ 1〇升） 萃取水層’並將合併之有機層以鹽水（2〇升）洗滌，及以硫酸 88579 -94- 1295669 鋼（4公斤）脫水乾燥至少3小時（註：藉由Karl Fisher滴定，水 含量應低於0.1)。使有機層與硫酸鈉分離後，在減壓及低於25 C之溫度下，使有機層濃縮至約2〇升。此溶液含有約ι_5公 斤標題中間物，為其鹽酸鹽，將其使用於後續反應中，無 需進一步純化。或者，若需要，則可使溶液進一步濃縮， 並藉習用程序使所形成之殘留物純化。 實例1 4_{N-[7_(3_(S)小胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基）庚基卜 N_(異丙基)胺基}小(4-甲氧基吡啶各基甲基氫吡啶之合成 复_法A :於裝有氮氣入口管之50毫升燒瓶中，添加（S)_3-(l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）小(7-氧庚·丨_基）四氫吡咯（2·36克，6·0 毫莫耳）；4-異丙基胺基-1-(4-甲氧基吡啶净基甲基）六氫吡啶 (1·61克’ 6.1毫莫耳）及二氯甲烷（12毫升）。將此混合物於室 溫下揽拌1小時，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（165克，7.8 耄莫耳）’並在室溫下持續攪拌2〇小時（當藉HPLC測定時， 此時基本上所有起始四氫吡咯化合物已經反應）。然後，藉 由添加6Ν鹽酸水溶液（12毫升）使反應淬滅，並分離液層。 以二氯甲烷（12毫升）洗滌水層，並於分離後，將醋酸異丙酯 (40耄升）添加至水層中。接著藉由添加1〇Ν氫氧化鈉水溶液 ，使水層呈鹼性至pH 14。分離液層，並將有機層以飽和氯 化鈉水落液（40毫升）洗滌；及以硫酸鈉（5克）脫水乾燥。濾 出硫酸鈉，並於真空中移除溶劑，獲得2·4克粗產物，為淡 黃色泡沫狀固體（63%產率；Rf==〇4，使用CH2Cl2/Me〇H/NH4〇H = 88 : 1(Ρ· 2)。將粗產物進一步藉Si〇2層析（6〇克，沿〇2，c%%/ 88579 -95- 1295669
MeOH/NH4OH = 90: 10: 1 (300 毫升）至 85: 15: 1 (300 毫升））純 化。將適當溶離份合併，獲得〇·98克標題化合物，為白色固 體(26%產率；98%純度，藉HPLC方法Α測得）。 方—涂B :或者，標題化合物係藉下述程序製成： 步騾A — KN_「7_(HSH•胺甲醯基·U-二策甲基）四氤吡咯_ι•某>> 庚決小基1-N_(異丙某）胺某甲氲某毗啶_3_基甲某）六’ 外匕症之合成 於（S)各(1-胺甲醯基-1，1-二苯甲基”-(己_5•炔小基）四氫吡咯 (17.8克，49.4耄莫耳）、聚甲酸（ι·93克，64.2 _莫耳）及4-異丙 基胺基-1-(4-甲乳基π比淀-3-基甲基）六氫峨淀（14.3克，54.3毫莫 耳）在THF(247毫升）中之經攪拌溶液内，在氮氣及55〇c下， 添加氯化銅（1)(0.978克，9.88毫莫耳）。將反應混合物於55t下 攪拌5小時，然後在減壓下移除溶劑。使粗製殘留物溶於二 氯甲燒（250毫升）中，並經過矽藻土過濾，以二氯甲烷（5〇毫 升）洗務。將濾液以5N氫氧化鈉（3 xl00毫升）洗滌，並以硫 酸鎂（ίο克）脫水乾燥。然後，於真空中移除溶劑，提供29·8 克標題中間物，為淡黃色固體（95%產率）。 步驟Β _规-[7_(3_(S)-1_胺甲醯某复王基㈣氤毗咯小基） 基1_N-(異丙基）胺基卜上_(4_甲氣基吡^羞甲基）六氫 之合成 使得自步騾A之決類（28.4克，47毫莫耳）與對-曱苯$風基醯 肼(87.5克，470毫莫耳）溶於DME(700毫升）中，並使其來到回 流（約85 C )。然後，於約20毫升/小時之速率下，逐滴添加 醋酸鈉（77.1克，940毫莫耳）在水(470毫升）中之溶液，並使反 88579 -96- 1295669
應混合物連續回流18小時。接著使反應混合物冷卻至室溫 ，並添加10 N氣化納，以將pH值調整至12。分離有機層， 並以醋酸乙酯（2 X 400毫升）萃取水層。將合併之有機層以i N 氫氧化鈉（2 x 350毫升）洗滌，然後使用i n鹽酸（2 x 350毫升） 萃取。以10 N氫氧化鈉使合併之酸性含水萃液呈鹼性至pH 12 ，並以醋酸乙酯（2x400毫升）萃取。將合併之有機層以飽和 氯化鈉水溶液(400毫升）洗滌，並以硫酸鎂（1〇克）脫水乾燥。 濾出硫酸鎂，並以醋酸乙酯（2〇〇毫升）洗滌，及在真空中移 除溶劑，而得標題化合物。 ； 方一沬C :或者’標題化合物係藉下述程序製成： 步騾A - 2^7-二甲氣基庚醛々· _ 將環庚烯（20.0克，0.208莫耳）添加至含有低水份uv級甲醇 (〇·5 Μ濃度）之三頸圓底燒瓶中。使反應混合物冷卻至_78。〇， 並使臭氧起泡經過45分鐘。使溶液以氮滌氣，以防止過度 氧化。添加對-甲苯磺酸（3·96克，0·021莫耳），並使反應混合 物k k溫熱至0°C (總反應時間兩小時）。藉由添加過量固態 碳酸氫鈉（69.9克，0.832莫耳）使酸中和，並在將混合物攪拌15 分鐘後，添加硫化二甲烷（28.6克，〇·46莫耳）。16小時後， 於迴轉式蒸發器上，藉由移除溶劑，而使反應混合物濃縮 。添加水（10鼋升/克），並將不均勻混合物攪拌3〇分鐘。將 粗產物以ΜΤΒΕ (2x20毫升/克）萃取，並使合併之有機萃液 以硫酸鋼脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使粗產物藉真空蒸 餾純化（在約ι·〇毫米之壓力下，發現沸點為8〇_85t：)，獲得28·95 克標題中間物。 88579 -97- 1295669 步騾B -⑻各(1_胺甲醯基-ΐ，ι_二笨甲基）小(7j_二甲氧基庚小 基）四氫吡咯之備 於裝有機械攪拌器、氮氣入口管、冷卻浴及溫度計之三頸 500耄升燒瓶中，添加的_3-(1_胺甲醯基4，1_二苯甲基）四氫吡 咯(25克，0.089莫耳）與二氯甲烷(2〇〇毫升）。使此混合物冷卻 至約0°C，並慢慢添加7,7-二甲氧基庚醛（18_6克，〇·1〇7莫耳） 。於添加期間，將反應溫度保持在下或較低。將所形成 之混合物於0至5°C下攪拌1小時，然後在30分鐘期間内，添 加三乙醯氧基硼氫化鈉（24.6克，0.116莫耳）ί。在此添加期間 ’反應溫度亦保持在5°C下或較低。接著，將所形成之混合 物於0至5°C下攪拌6小時。然後，藉由添加5%碳酸鉀水溶液 (200毫升）使反應淬滅，同時保持反應溫度低於約2(rc，並將 所形成之混合物在室溫下攪;拌1小時。分離有機層，並以鹽 水（100毫升）洗滌，接著以硫酸鈉（2〇克）脫水乾燥。然後，使 有機層於真空下濃縮至體積為約1〇〇毫升，並使此混合物藉 秒膠層析純化，以二氯甲烷中之1至10% v/v甲醇梯度液溶離 。將含有所要產物之溶離份合併，並於真空下濃縮，而得28 克標題中間物，為油狀物（72%產率）。 分析數據：iHNMRfDC^) 5 : 7.44-7.15 (m，l〇H); 5.88(s，2H) ;4.33 (t，J = 6·7 Hz，1H); 3.70-3.58 (m，1H); 3.30 (s，6H); 3.10-2.92 (m，3H) ;2.76-2.64 (nUH); 2.61-2.52 (m，2H); 2.30 (m，lH); 2.20 (m，lH); 1.56(m，4H); 1.26(m，7H)· 步騾C - 胺甲醯基-1,1-二苯甲基）_1_(7_氫庵小基）四氤毗 咯之製備 88579 -98- 1295669 於裝有機械攪拌器、氮氣入口管、冷卻浴及溫度計之三頸 500毫升燒瓶中，添加（s)-3-(l•胺甲醯基-1，1-二苯甲基）小(7,7-二 甲氧基庚-1-基）四氫吡咯（16克，0.036莫耳）與乙腈（100毫升） 。使此混合物冷卻至約l〇°C，並添加1〇〇毫升1 N鹽酸水溶液 ，同時保持反應溫度於20°C下或較低。將所形成之混合物於 20± 5°C下攪拌2小時。然後，將反應混合物以二氯甲烷（1 X 200 晕升與2 X 100毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水（2〇〇毫升） 洗滌，並以硫酸鈉（40克）脫水乾燥（註：藉由Karl Fisher滴定 ，水含量應低於0·1)。接著，使有機層於真;空及約251下濃 縮至體積為約200毫升。此溶液含有標題中間物，為其鹽酸 鹽’係直接使用於下一步驟，無需進一步純化。 步驟D 一 4iiN_r7-(3-(SH-胺甲醯基-1,1-二笨甲某）四氤吡咯小基） I·1·基1_N_(異丙某〕胺基丨_1_(4_甲氲某吡啶各某甲基）六氫吡啶 之製備 於裝有機械攪掉器、氮氣入口管、冷卻浴及溫度計之三頸 500耄升燒瓶中，添加4_異丙基胺基〈作甲氧基吡啶-3_基甲基） 六氫吡啶苯甲酸鹽（14」克，0·036莫耳）與得自上文步騾c之 ⑸-3-(1-胺甲醯基-U-二苯甲基H_(7_氧庚小基）四氫吡咯鹽酸鹽 落液（200耄升）。將此混合物於室溫下攪拌丨小時，然後冷卻 至10至15C。於30分鐘内，分次添加三乙醯氧基硼氫化鈉（9·3 克0·044莫耳），並將所形成之混合物在室溫下攪拌15至20 小時。然後，使反應混合物冷卻至〇至1〇。〇，並藉由添加6Ν 1酸水/合液（200笔升）使反應淬滅，同時將反應溫度保持於 °c下或較低。分離水層，並以二氯甲烷（3χΐ〇〇毫升）洗滌， 88579 -99- 1295669 接者精由添加k氧氧化按水落液’呈驗性至約pH 12。以二 氯甲烷（1 x200毫升與i X 100毫升）萃取所形成之混合物，並 將合併之有機層以水（100毫升）洗滌，然後於真空下濃縮。 使所形成之殘留物溶於MTBE (250毫升）中，接著將MTBE溶 液以水（3 X 100笔升）、鹽水（1〇〇耄升）洗條，以硫酸鈉脫水乾 燥（30克）’及過濾。然後於真空下濃縮Mtbe溶液，而得19 克標題化合物’為油狀物（8L5%產率；94.9%純度，藉HPLC 測得）。 使標題化合物（1克）藉碎膠層析純化，以舍有0.5%濃氫氧 化銨之二氯甲烷中之3%至10%v/v甲醇梯度液溶離。將含有 標題化合物之溶離份合併，並於真空下濃縮，獲得〇6克標 題化合物，為油狀物（98.6%純度，藉HPLC測得）。 分析數據：iHNMR^CDajiJ : 8.41(s，lH); 8.39(d，J = 5.7Hz，lH) ;7.44-7.41 (m，2H); 7.33-7.14 (m，8H); 6·76 (d，J = 5·6 Hz，1H); 5_74 (s，2H) ；3.85 (s?3H) ； 3.52 (s52H) ； 3.42 (m? 1H) ； 3.10-2.78 (m? 4H) ； 2.70- 2.25 (m，8H) ; 2.10-1.85 (m，3H) ; 1.70-1.52 (m，4H) ; 1.48-1.15 (m，10H) ;0.97(d，J = 6.6Hz，6H). 標題化合物之二（甲烷磺酸）鹽係按下述製成： 於5升燒瓶中，添加4-{N-[7-(3-(S)_l-胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四 氫外b洛_1_基）庚-1-基]-N-(異丙基）胺基}-1_(4_甲氧基p比淀-3-基甲 基）六氫吡啶（593克，0.93莫耳）與1·44升無水乙醇，並攪拌混 合物，以使油溶解。然後，使此混合物冷卻至〇-5°C，並於5 °C下，添加142.5克甲燒績酸（142·5克，1.48莫耳）在98毫升無 水乙醇中之溶液。將混合物於5-10°C下攪拌1小時，接著慢 88579 -100- 1295669 慢添加至37·5升MTBE中，並將此混合物在1〇_ιπ：下攪拌3〇分 鐘。過濾所形成之固體，並溶於5升蒸餾水中。將水溶液以 活性奴（70克）處理，並過濾。使濾液於_4〇它下冷凍，並凍乾 72小時，而得481克二（甲烷磺酸）(79%產率，99.1%純度，藉 HPLC測得）。 標題化合物之三（甲烷磺酸）鹽係按下述製成： 於100毫升錐形瓶中，添加4_{N_[7_(3_⑻小胺甲醯基-u_二苯 甲基）四氫吡咯小基）庚·μ基]_N_(異丙基）胺基}小(木甲氧基吡啶_ 3-基甲基）六氫吡啶（3.9克，6.1毫莫耳）與乙腈;(32毫升），並在 溶解時，添加水(25毫升）與甲烷磺酸（ι·29毫升，L9i克，19.9 毫莫耳），以使pH值來到約5。然後，使溶液在乾冰/丙酮 浴中冷凍，並凍乾48小時，而得5·5克三（甲烷磺酸）鹽，為灰 白色固體（100%產率；97.4%純度，藉HPLC測得）。 分析數據：MSm/z640.5 (MH+). 標題化合物之莕-1，5-二磺酸鹽係按下述製成： 於100毫升燒瓶中，添加4_{N-[7-(3-(S)小胺甲醯基_u_二苯甲 基）四氫吡咯小基）庚小基]_N-(異丙基）胺基卜1-(4-甲氧基，比淀| 基甲基）六氫吡啶（10.45克，16.33毫莫耳）與甲醇（53毫升）。使 化合物溶解後，使溶液冷卻至約HTC，並分次添加茶_丨，5_二 石只版四水合物（4.37克’ 15· 15¾莫耳）’同時保持反應溫度低 於10°c。於添加完成時，將反應混合物攪拌30分鐘。然後， 於2小時内，在〇-5°C下，將反應混合物慢慢添加至異丙醇（53〇 毫升）與MTBE (265毫升）之混合物中。接著將此混合物授掉1 小時，並過濾所形成之固體，及以MTBE (50毫升）洗條。然 88579 -101- 1295669 後使固體於真空及室溫下乾燥5天。在此段期間内，於第2 與4天將固體移離乾燥室，並經過球磨機操作（4〇〇 3 X 2 分鐘）。此方法提供12克標題鹽（80%產率），為非晶質白色 粉末（98.9%純度，藉HPLC測得；65.1%自由態鹼含量，相對 於參考標準物）。 分析數據：FTIR (公分-1) : 1671.7 (w)，1593.5 (w)，1497.6 (w)，1291.2 (w)，1220.9 (m)，1180.3 (m)，1030.1 (s) ; MS m/z 640.8 (MH+ 自由態鹼）； 928.8 (MH+自由態鹼+鹽）；對c5〇H65N5〇8s2之分析計算值： C，63·30; Η，7·52; N，7.14; S，6.15·實測值：C，63.5j3; Η，7·65; N，7.23 ;S，6.30. 當藉1 H NMR測定時，此鹽具有萘-i，5-二磺酸對4-{N-[7-(3-(S)-1_胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯_1-基）庚小基(異丙基）胺 基}-1-(4-甲氧基吡啶-3-基甲基）六氫吡啶之莫耳比為約0.95比 1 (莕環質子對吡啶環質子之比例）。 實例2 4_{N_[7_(3_(S)_1_胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基)_4_氧庚小 基】-Ν_(異丙基)胺基}_ι_(4-甲氧基p比淀_3_基甲基）六氫p比淀之合成 於4_{N-[7-(3-(S)小胺甲醯基-1，1-二苯甲基）_四氫吡咯小基）冰氧 庚-1-基]-Ν-(異丙基）胺基}六氫吡啶（500毫克，〇·96毫莫耳）在 二氯甲烷（10毫升）中之經攪拌溶液内，添加4-甲氧基各吡啶 羧酸（145毫克，1.06毫莫耳）與三乙醯氧基硼氫化鈉（426毫克 ’ 1.9毫莫耳）。將反應混合物攪拌丨4小時，然後於減壓下移 除溶劑。於所形成之混合物中，添加1 : 1醋酸乙酯/水（1.〇 毫升），並使此混合物於逆相矽膠（梯度溶離，乙腈/ Η2〇)上 88579 -102- 1295669 層析，而得289毫克標題化合物（47%產率）。 分析數據：MSm/z642.5 (MH+); Rf1.43 (10-70ACN: H20，逆 相 HPLC)· 實例3 4_{N-[7_(3_(S)_1_胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯+基)_3氧庚_i_ 基】-N_(異丙基)胺基}-1-(4-甲氧基吡啶-3-基甲基）六氫吡啶之合成 於4-{N-[7-(3_(S)小胺甲醯基-1,1-二苯甲基四氫吡咯小基）—3_氧 庚-1-基]-N-(異丙基）胺基}六氫吡啶（52毫克，〇·ι毫莫耳）在二 氯乙烷（1毫升）中之經攪拌溶液内，添加4- _氧基各吡啶羧 酸（13.7毫克，0.1毫莫耳）與三乙醯氧基硼氫化鈉（24毫克，1〇5 耄莫耳）。將反應混合物授拌14小時，然後於減壓下移除溶 劑。於所形成之殘留物中，添加1 : 1醋酸/水混合物（1〇毫 升）’並使此混合物於逆相矽膠（梯度溶離，乙腈/水）上層 析，而得27毫克標題化合物（42%產率）。 分析數據：MS 642 (MH+). 實例4 4_{N_[7_(3-(S)_1-胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基）庚士基 N-(乙基)胺基}-1-(2_甲氧基吡啶各基甲基）六氳吡啶之合成 於4_{N-[7-(3-(S)-l_胺甲醯基_1，1_二苯甲基 >四氫吡咯小基）庚小 基]_N-(乙基）胺基}六氫吡啶（50.5毫克，〇·ι毫莫耳）在二氯甲烷 (1耄升）中之經攪拌溶液内，添加2-甲氧基吡啶-3-羧醛（205.7 毫克’ 0·15毫莫耳）與三乙醯氧基硼氫化鈉（33毫克，〇15毫 莫耳）。將反應混合物攪掉14小時，然後於減壓下移除溶劑 。於所形成之混合物中，添加1 : 1醋酸/水（1〇毫升），並使 88579 -103- 1295669 混合物於逆相矽膠（梯度溶離，乙腈/ % 0)上層析，而得標 題化合物。 分析數據·· MSm/z626.4(MH+); Rf2.11(2-75ACN: Η20，逆相 HPLC). 實例5 4-{N-[7_(3<S)_l·胺曱酿基_1，1_二苯甲基）四氫峨洛士基）庚小基】_ N-(乙基)胺基}-1-(3-甲氧基p比淀-2-基甲基）六氫比淀之合成 使用實例4之程序，並以3-甲氧基吡啶-2-羧醛取代2-甲氧基 吡啶-3-羧醛，製成標題化合物。 ； 分析數據：MS m/z 626.4 (MH+); Rf2.08 (2-75 ACN: H20，逆相 HPLC). 實例6 4-{N_[7_(3_(S)-l-胺甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基）庚小基】· N_(乙基)胺基}-1-(4_甲氧基吡啶-3-基甲基）六氫吡啶之合成 使用實例4之程序，並以4-甲氧基吡啶-3-羧醛取代2-甲氧基 吡啶-3-羧醛，製成標題化合物。 分析數據：MS m/z 626.4 (MH+); Rf2.04 (10-70 ACN: H20，逆 相 HPLC)· 實例7 4_{N_[7_(3KS)_1_胺甲醯基_1，1·二苯甲基）四氫吡咯小基）-4_氧庚小 基乙基)胺基甲氧基吡啶-3-基甲基）六氫吡啶之合成 使用實例I與實例2之程序，並以1-苄基-4-(乙胺基）六氫吡 淀取代1_苄基-4-(異丙基胺基）六氫吡啶，製成標題化合物。 實例36 88579 -104- 1295669 4_{N-[7-(3_(S)4-胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氳吡咯-1-基）庚小基卜 Ν_(異丙基)胺基}-1-(4-正_丙氧基吡啶-3-基甲基）六氫吡啶之合成 使用實例1之程序，並以4-異丙基胺基小(4-正-丙氧基吡啶-3-基甲基）穴鼠峨淀取代4-異丙基胺基-1-(4-甲氧基ρ比淀-3-基甲基） 六氫吡啶，製成標題化合物。於此反應中，將1.2當量之醋 酸（以ΐ·〇當量之醛為基準）在還原性烷基化反應期間，添加 至反應混合物中。使標題化合物藉逆相HPLC純化，而得標 題化合物，為參-三氟醋酸鹽。 分析數據：MSm/z668.4(MH+). 實例37 4-{N_丨7_(3-(S)_l_胺甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基）庚小基 Ν-(異丙基)胺基}-1-(4_異丙氧基ν比淀-3-基甲基）六氨n比淀之合成 使用實例1之程序，並以4_異丙基胺基小(4-異丙氧基吡啶_3_ 基甲基）六氫吡啶取代4_異丙基胺基小(4-甲氧基吡啶各基甲基） 六氫吡啶，製成標題化合物。於此反應中，將1.2當量之醋 酸（以1.0當量之醛為基準）在還原性烷基化反應期間，添加 至反應混合物中。使標題化合物藉逆相HPLC純化，而得標 題化合物，為參-三氟醋酸鹽。 分析數據：MSm/z668.4(MH+). 實例98 4-{N-[7-(3-(S)_l-胺甲酼基_1，1_二苯甲基）四氫p比洛小基)庚_[基卜 N-(異丙基)胺基}-1-(4-乙氧基p比淀-3-基甲基）六氫p比淀之合成 步驟A - 4-氯被淀之製備 於碳酸氫鉀（10.21克，〇·1〇2莫耳）在水（50毫升）中之溶液内 88579 -105- 1295669 ，在〇°C下，添加50毫升二氯甲烷。然後分次添加羾氯吡啶 鹽酸鹽（15.0克，0·1毫莫耳），並將所形成之混合物於〇它下攪 拌30分鐘。分離液層，並以二氯甲烷（1 χ 3〇毫升）萃取水層 。將有機層合併，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中 移除溶劑，而得4-氯吡啶，為極淡黃色油。 步驟Β _ 4-氯基ρ比淀-3-轉酸之製備 於二異丙基胺（18_2毫升，〇·ΐ3莫耳）在THF (2〇〇毫升，〇 5 Μ) 中之溶液内，在-78°C下，逐滴添加正-丁基鋰（2·5 μ，在己燒 中，52毫升，0.13莫耳）。30分鐘後，添加得丨自步驟Α之4-氯 吡啶在THF中之溶液（10毫升），並將反應混合物於下攪 拌1小時。於所形成之紅褐色溶液中，在-78°c下，添加N，N_ 二甲基甲醯胺（12.4毫升，〇·16莫耳）。使反應混合物慢慢溫 熱至室溫，歷經15小時期間，然後以水（15〇毫升）使反應淬 滅。於真空中移除THF，並以醋酸異丙酯（3 χ 15〇毫升）萃取 水層。將有機層合併，以硫酸鋼脫水乾燥，過滤，及在真 空中移除溶劑，獲得粗產物，為褐色油。使此殘留物藉矽 膠層析（使用EtOAc中之5%EtOH)純化，而得3.97克標題中間 物，為黃色固體(Rf = 0.6，28%產率）。 分析數據：1H NMR (CDC13 300 MHz) 5 ·· 10.48 (s，1H)，9·02 (s，1H)， 8.65 (d，J = 5.6 Ηζ，1Η)，7·41 (d，J = 5.6 Ηζ，1Η) ; LC-MS m/z 141.9 (對 C4 H6 C1N0 之預期值 141.55). 步驟C - 4"{N-r7-(3-(S)-l-胺甲酸基_1，1-二笨甲某）四氮ΐ?比嘻[-某） 庚小基Ί-Ν-(異丙某）胺基丨_1-(4-氯基吡啶-3·某甲基）六氫吡啶之 製備 88579 -106- 1295669 將4-{N_[7-(3_(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 基]-Ν-(異丙基）胺基}六氫吡啶（0·56克，1〇85毫莫耳）與4_氯峨 啶-3-羧醛（169毫克，U9毫莫耳）在1，2-二氯乙烷（1丨毫升，〇1Μ) 中之溶液，於室溫下攪拌2小時。添加醋酸（75微升，13〇毫 莫耳），然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（299毫克，ι·41毫莫耳） 。64小時後，藉由添加10%碳酸鈉水溶液（1〇毫升）使反應淬 滅。分離液層，並藉由添加1 Ν氫氧化鈉水溶液使水層呈鹼 性，直到pH值約13至14為止。接著以二氯甲烷萃取（2χ15毫 升）水層，並將有機層合併，以硫酸鈉脫水輕燥，過濾，及 在真芝中移除溶劑。使所形成之殘留物（黃色油）藉矽膠層 析（使用0¾% / CH3〇H/ ΝΗ4〇Η水溶液= 84/15/1)純化，而得 〇·46克標題中間物，為極淡黃色濃稠油供产〇·2;的％產率）。 刀析數據· LCMS m/z 644.3 (對 C3 9 H5 4 C1N5 0 之預期值 644.34). 步驟D_idM7_(3-(SVl-胺甲醯基_1，1_二笨甲某、四氤吡咯木其、 息jl-基1-N-(異丙某）胺基卜ι_(4_乙氣基吡啶·3_某甲基）六羡〆# 之製備 將鋼金屬（109毫克，4.74毫莫耳）添加至乙醇（3毫升）中，以 形成乙醇鈉在乙醇中之溶液。將此溶液添加至孓{Ν_[7<3_⑻小 胺甲醯基_1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚小基]·Ν-(異丙基贿基 卜1’-氯基Ρ比淀-3-基甲基）六氫12比淀（304.6毫克，〇·47毫莫耳）在 乙醇（〇·2毫升）中之溶液内。將所形成之反應混合物加熱至8〇 C，並添加乙醇鈉在乙醇（3毫升）中之另一液份（總體積為約 6笔升）。藉MS監測反應，且當不再偵測到其他起始物質時 於真空中移除大部份乙醇。使所形成之殘留物藉 88579 -107- 1295669 純化，而得213毫克標題化合物，為白色非晶質固體。 分析數據：1H NMR (CD30d300 MHz) 5 : 8.79 (s，1H)，8.75 (d，J = 6.9 Hz，1H)，7.64 (d，J = 6.9 Hz，1H)，7·29-7·42 (m，10H)，4.48 (q，J = 7·2 Hz， 2H)，4.37 (s，2H)，3.30-3.99 (m，7H)，2.82-3.21 (m，7H)，1.88-2.63 (m，7H)， 1·52-1·74 (m，4H)，1·56 (t，J = 7.2 Hz，3H，重疊），1·28_1·42 (m，12H) ppm ; LC-MS m/z 654.5 (對 C4! H5 9N5 02 之預期值 693.94)· 實例99 4_{N-[7_(3-(S)-l_胺甲酿基_1，1_二苯甲基）四氮p比洛-1-基）庚-1-基卜 Ν-(異丙基)胺基}-1_(4-三氟甲氧基吡啶-3_基甲基!)六氫吡啶之合成 使用實例1之程序，並以4-異丙基胺基小(4-異丙氧基吡啶_3_ 基甲基）六氫吡啶取代4-異丙基胺基小(4-甲氧基吡啶_3_基甲基） 六氫吡啶，製成標題化合物。於此反應中，將L2當量之醋 酸（以1.0當量之醛為基準）在還原性烷基化反應期間，添加 至反應混合物中。使標題化合物藉逆相HPLC純化，而得標 題化合物，為參-三氟醋酸鹽。 分析數據：MSm/z672.4(MH+)· 實例115 4-{N-[7-(3-(S)_l-胺甲酿基-1，1_二苯甲基）四氮p比洛-1-基）庚-1-基】-N-(異丙基)胺基}小[4_(2_氟基乙氧基）〃比淀_3_基甲基】穴氮峨淀 之合成 使用實例1之程序，並以4-異丙基胺基小[4_(2_氟基乙氧基） 外匕淀-3-基甲基]六氫17比淀取代4·異丙基胺基-1-(4-甲氧基外b淀-3-基甲基）六氫p比淀，製成標題化合物。於此反應中’將丨·2當 量之醋酸（以1·〇當量之醛為基準）在還原性烷基化反應期間 88579 -108- 1295669 ’添加至反應混合物中。使標題化合物藉逆相jjpLC純化， 而得標題化合物，為參-三氟醋酸鹽。 分析數據：MSm/z694.4(MH+). 使用本文中所述之程序，可製備下列化合物： 貫例8 - 4-{N-[8-(3-(s)小胺甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯-丨·基）- 辛小基]-N_(乙基）胺基}_l_(4-甲氧基吡啶各基甲基）六 . 氫吡啶； 實例9 - MN-[9_(3_(s)_i_胺甲醯基_1，1-二苯曱基）四氫吡咯+基）_ 壬-1-基]-N-(乙基}胺基}-1普甲氧基也啶j基甲基）六 氫峨淀； 實例10 - 4-{N-[7-(3-(S)-l-胺甲醯基-U·二苯甲基）四氫吡咯小基 )-3-氧庚-1-基]-N_(乙基）胺基}-1-(4_甲氧基p比淀j基甲 基）六氫吡啶； 實例11 · 4_{N-[8_(3-(S)小胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基 )-3_氧辛小基]-N_(乙基）胺基}_1_(4_甲氧基吡啶_3-基甲 基）六氫p比淀； 實例12 - 4-{N-[9-(3-(S)-l_胺甲醯基_1，1-二苯甲基）四氫吡哈4•基 )-3-氧壬小基]-N_(乙基）胺基卜1_(4·甲氧基吡啶j基甲 基）六氫说途； 實例13 - 4]N_[8-(3-(S)小胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯+基 )冰氧辛-1-基]-N·(乙基）胺基}-1_(4-甲氧基吡啶基甲 基）六鼠卩比淀， 實例14 - 4-{N_[9-(3_(SH-胺甲醯基-1,1-二苯甲基）四氫吡哈+基 氧壬·1-基]-N_(乙基）胺基}-1_(4-甲氧基吡啶_3_基甲 88579 -109- 1295669 基）六氫说淀； 實例15 - 4-{N-[7-(3-⑸小胺曱醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯_丨·基 )-5_氧庚-1-基]-N-(乙基）胺基}·1-(4-甲氧基吡啶基甲 基）六氫p比淀； 實例16 4-{N-[8_(3-(S)小胺甲醯基·1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基 )-5_氧辛小基]_N-(乙基）胺基卜1-(4•甲氧基吡啶_3_基甲 基）六氫吡啶； 實例Π 4_{N-[9_(3-(S)小胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡嘻+基 )-:5-氧壬-1-基]-N-(乙基}胺基H-(4_甲氣基吡啶j•基甲 基）六氫p比嗓； 實例18 - 4-{N-[8-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡哈小基 )各氧辛小基]-N-(乙基）胺基}小(4_甲氧基吡啶_3•基甲 基）六氣卩比嗅， 實例19 _ 4-{N-[9-(3-(S)-l·胺曱醯基-1，1·二苯甲基）四氫吡咯小基 )-6-氧壬-1-基]-N·(乙基）胺基}小(4_甲氧基吡啶基甲 基）六氫P比淀； 實例20 - 4-{N-[9-(3-(S)-l·胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡哈小基 )-7-氧壬-1-基]-N-(乙基）胺基}小(4_甲氧基吡啶_3_基甲 基）六氫吡啶； 實例Μ - 4鲁[7-(3-⑻小胺甲醯基邻二苯甲基）四氫吡哈+基） 庚小基]·Ν·(丙-1-基）胺基卜1·(4_甲氧基吡啶冰基甲基） 六氫ρ比淀； 實例22 _ 4_{N-[8-(3-(S)_l_胺甲醯基-ΐ，ΐ-二苯甲基）四氫吡咯_ι_基） 辛_1_基](丙_1_基）胺基}小(4_甲氧基吡啶_3_基甲基） 88579 -110- 1295669 六氫吡啶； 實例23 - 實例24- 實例25 - 實例26 - 實例27 - 實例28 - 實例29 - 實例30 - 4_{N-[9-(3-(S)-l·胺甲酿基-1，1-二苯甲基）四氫外匕p各_卜基） 壬-1_基](丙_1_基）胺基}-1-(4•甲氧基吡啶基甲基） 六氫p比淀； 4-{N-[7-(3-(S)小胺甲酸基_1，1-二苯甲基）四氫p比洛_1_基 )·3-氧庚-1-基]_N-(丙小基）胺基}小(4_甲氧基吡啶_3_基 甲基）六氫峨淀； 4-{N-[8-(3_(S)_l_胺甲酸基·1，1-二苯甲基）四氫峨略+基 )各氧辛-1_基]-N·(丙-1-基）胺基卜1-(4+氧基吡啶_3•基 甲基）六氫p比咬； 4-{N-[9-(3-(S)_l-胺T醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯+基 )_3_氧壬-1_基](丙_1_基）胺基}小(4_甲氧基吡啶j基 甲基)六氫峨淀； 4_{N-[7-(3_(S)_l·胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基 氧庚小基]-N-(丙_1_基）胺基}-1-(4_甲氧基被淀j基 甲基）六氫峨淀； 4_{N_[8-(3_(S)-1-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯+基 )-4-氧辛-1-基]-N_(丙小基）胺基}小(4-甲氧基p比淀-3_基 甲基）六氫p比淀； 4-{柯9-(3_(8)_1_胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基 )-4•氧壬-1-基]-N-(丙-1-基）胺基}_1-(4_甲氧基峨淀：基 甲基）六氫峨淀； 4-{N_[7-(3_(SH_胺甲醯基_U:苯甲基）四氫吡咯小基 )_5_氧庚小基]_Ν-(丙-1_基）胺基}_1并甲氧基吡啶_3·基 88579 -111- 1295669 實例31 - 實例32 - 實例33 - 實例34 - 實例35 - 實例38 - 實例39 - 實例40 · 甲基）六氫吡啶； 4-{N-[8-(3-(S)_l-胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基 >5-氧辛-1·基].(丙_1_基）胺基卜1_(4_甲氧基吡啶_3_基 甲基）六氫外b淀； 4-{N_[9_(3-(S)_l_胺甲酿基_1，1_二苯甲基）四氫峨哈_ι·基 )-5_氧壬小基]_N_(丙-1-基）胺基卜1_(4_甲氧基吡啶_3_基 甲基）六氫叶b咬； 4-{N-[8-(3_(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯+基 )_6_氧辛-1-基](丙-1-基）胺基}·1-(4+氧基峨淀基 甲基）六氫ρ比淀； 4]N-[9-(3-(S)_l_胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯+基 )_6-氧壬小基]_N-(丙-1·基）胺基卜1_(4_甲氧基吡啶基 甲基）六氫p比淀； 4_{N-[9-(3_(S)_l_胺甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯+基 )-7·氧壬小基]_N-(丙_1_基）胺基卜1_(木甲氧基吡啶·3基 甲基）六氫外1:淀； 4鲁[7-(3傅1-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基） 庚小基]-Ν_(異丙基）胺基}小(4_環丙基呷氧基吡啶各 基甲基）六氫ρ比淀； 4-{Ν-[7-(3-⑻小胺甲酸基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基） 庚小基]-Ν-(異丙基）胺基}小{4-(2-羥乙氧基 >比啶_3•基 甲基）六氫峨淀； 4-{N-[7-(3-(S)_l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基） 庚小基]-N-(異丙基）胺基}-1_(4-異丁氧基吡啶各基甲 88579 -112- 1295669 基）穴氣p比淀， 灵例41 - 4-{N_[7_(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡洛小基） 庚小基]_N-(異丙基）胺基}-1-(2斗二甲氧基吡啶_3_基 甲基）六氫吡啶； 實例42 - 4-{N_[7-(3_(S)_l_胺甲醯基_1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基） 庚-1-基]-N-(異丙基）胺基}-1_(2-氟基冰甲氧基吡淀_3_ 基甲基）六氫吡啶； 實例43 - 4-{N-[7-(3-(SH-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯·丨_基） 庚-1-基]-N_(異丙基）胺基}_1_(2·氯基；4-甲氧基峨淀各 基甲基）六氫p比淀； 實例44 - 4_{N-[7_(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基） 庚-1_基]-N-(異丙基）胺基}_1_(2_甲基_4_甲氧基吡淀各 基甲基）六氫p比淀； 實例45 - 4-{N-[8_(3-(S)_l-胺甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡啥小基） 辛-1·基]_N_(異丙基）胺基}·ΐ_(4·甲氧基p比遠基甲基） 六氫峨淀； 實例46 - 4-{N_[9-(3-(S)_l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡洛小基） 壬-1-基]-N_(異丙基）胺基}小(4_甲氧基p比淀_3_基甲基） 六氫峨淀； 實例4? - 4]N_[7_(3_(S)_1-胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基） 庚-1-基]-N_(異丙基）胺基}-ΐ_(3·甲氧基p比淀基甲基） 六氫峨咬； 實例48 - 4-{N-[8-CHsM-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基） 辛-1-基]_N_(異丙基）胺基}小(3_甲氧基峨淀_2_基甲基） 88579 -113- 1295669 六氫咐；淀； 實例49 - 4-{N-[9-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯+基） 壬-1-基]-N-(異丙基）胺基}-1-(3-甲氧基吡啶_2_基甲基） 六氫P比淀； 實例50 - 4_{N-[7_(3_(S)-1-胺甲醯基_1，1-二苯甲基）四氫吡咯+基） 庚小基]-Ν_(異丙基）胺基}小(3_甲氧基吡啶冰基甲基） 六氫ρ比淀； 實例51 - 4-肝[8_(3-(8)-1鲁甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡洛小基） 辛_1_基](兴丙基）胺基}_1_(3_甲氧皋峨淀冰基甲基） 六氫ρ比咬； 實例52 _ 4-{N-[9-(3-(S)小胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡嘻小基） 壬-1-基]·Ν_(兴丙基）胺基}小(3-甲氧基p比淀冰基甲基） 六氫ρ比淀； 貫例53 - 4]N-[7_(3_(SH-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫ρ比ρ各小基） 庚_1_基]_Ν·(異丙基）胺基甲氧基p比淀基甲基） 六氫峨淀； 實例54 - 4_{N_I>(3-(SH_胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基） 辛小基]_N_(異丙基）胺基}-i-(2-甲氧基p比淀J·基甲基） 六氫峨淀； 實例55 - 4-{N_[9_(3-(SH-胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基） 壬-1_基]·Ν_(異丙基）胺基}小(2_甲氧基p比淀—基甲基） 六氫批淀； 實例56 - 4-{N-[>(3-(S)_l_胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基 )各氧庚小基]·Ν_(異丙基）胺基}_1-(4_甲氧基吡啶_3_基 88579 -114- 1295669 甲基）六氫吡啶； 實例57 - MN-[8_(3-(S)小胺甲醯基-i，i-二苯甲基）四氫吡咯小基 )-3•氧辛-1-基]-N_(異丙基）胺基卜甲氧基吡啶冰基 甲基）六氫吡啶； 實例58 - 4-{N-[9-(3-(S)-l_胺甲醯基-i，i-二苯甲基）四氫吡咯·丨_基 )各氧壬-1-基](異丙基）胺基}-l_(4-甲氧基吡啶冰基 甲基）六氫咐嗓； 實例59 4-{N-[7_(3-(S)_l·胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡哈基 M_氧庚小基](異丙基）胺基}_1_(4々氧基吡啶；基 甲基）六氫外I:淀； 實例60 _ 4-{Ν-[9-(3-(8)·1-胺甲醯基-U-二苯甲基）四氫吡咯·丨_基 )-4-氧壬-1-基]-N-(異丙基）胺基}-1_(4_甲氧基吡啶_3_基 甲基）六氫吡啶； 實例61 - 4_{N-[8-(3-⑸_1_胺甲醯基-l，l-二苯甲基）四氫吡咯小基 )_5_氧辛小基]-N_(異丙基）胺基}·1_(4_甲氧基吡啶_3-基 甲基）六氫峨淀； 實例62 - 4-{N_[9_(3-(S)小胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯-g )-5-氧壬_1_基]-N_(異丙基）胺基}·1_(4•甲氧基吡啶_3_基 甲基）六氫ρ比咬； 實例63 - ΜΝ-[8-(3-⑻小胺甲醯基-l，l-二苯甲基）四氫吡咯小基 )-6•氧辛-1-基]-N·(異丙基）胺基卜1-(4-甲氧基吡啶·3-基 甲基）六氫吡啶； 實例64 - 4-{N-[9-(3-(S)_l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基 )-6-氧壬-1-基]-N_(異丙基）胺基卜1_(4-甲氧基吡啶_3_基 88579 -115- 1295669 甲基）六氫外tl淀； 實例65 - 實例66 - 實例67 - 實例68 - 實例69 - 實例70 - 實例71 - 實例72 - 4-{N_[9-(3-(S)_l-胺甲SI基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯]•基 )-7-氧壬小基]-N-(異丙基）胺基}_1_(4_甲氧基吡啶_3_基 甲基）六氫p比咬； 4]N-[7_(3-(S)-l-胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡嘻基） 庚小基]-N-(環丙基甲基）胺基}小(4_甲氧基吡啶各基 甲基）六氫p比淀； 4-{N-[8-(3-(S)-l_胺甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯_丨_基） 辛小基;μΝ_(環丙基甲基）胺基}小(4+氧基吡啶冰基 甲基）六氫吡啶； 4_{N-[9-(3-(S)_l·胺甲驢基_1，1-二苯甲基）四氫ρ比哈心基） 壬-1·基]-Ν_(環丙基甲基）胺基}_ι_(4_甲氧基吡啶_3_基 甲基）六氫吡啶； 4-{N-[7-(3-(S)_l-胺甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基 )-3-氧庚小基]-N-(環丙基甲基）胺基}_H4_甲氧基吡啶 -3-基甲基）六氫p比淀； 4-{N-[8-(3-(S)-l-胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基 )-3-氧辛-1-基]-N-(環丙基甲基）胺基Η_(4·甲氧基吡啶 -3-基甲基）六氫？比症； 4-叫9-(3傅1_胺甲醯基苯甲基）四氫吡咯小基 )_3_氧壬小基]-N·(環丙基甲基）胺基}_1<4_甲氧基吡啶 -3-基甲基）六氫峨淀； 4-{N-[7-(3-(S)-l_胺甲醯基_U_二苯甲基）四氫吡咯小基 )_4_氧庚-1-基]-N-(環丙基甲基）胺基H_(4_甲氧基吡啶 88579 -116- 1295669 -3-基甲基）六氫?比岐； 實例73 - 實例74 - 實例75 - 實例76 - 實例77 - 實例78 - 實例79 - 實例80 - 4-{N-[8_(3_(S)小胺甲醯基_ΐ，ι_二苯甲基）四氫吡咯小基 )_4_氧辛小基]-N-(環丙基甲基）胺基}小(4•甲氧基吡啶 •3-基甲基）六氫π比咬； 4-{N-[9-(3-(S)-l-胺甲醯基-ΐ，ι·二苯甲基）四氫吡咯小基 )-4-氧壬-l-基 ]-Ν_(環丙基f基）胺基}·1<4_曱氧基吡啶 _3_基甲基）六氫ρ比嗓； 4-{N-[7-(3-(S)-l_胺甲醯基-U_二苯甲基）四氫吡咯小基 )-5·氧庚-1-基]_N-(環丙基甲基）胺基-甲氧基吡啶 _3_基甲基）六氫吡啶； 4-{N-[8-(3_(SH·胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡嘻小基 )-5-氧辛-1-基]-N-(環丙基甲基）胺基卜丨_(4_甲氧基吡淀 -3_基甲基）六氫ϊτ比淀； 4-{N_[9_(3-(S)_l-胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡嘻小基 )_5-氧壬小基]-N_(環丙基γ基）胺基}_丨_(4•甲氧基吡啶 -3-基甲基）六氫ρ比淀； 4]N-[8-(3-(S)_l-胺甲醯基_1，1_二苯曱基）四氫吡咯小基 )-6-氧辛小基](環丙基甲基）胺基卜丨-⑷甲氧基吡啶 _3_基甲基）六氳峨咬； 4-{N-[9-(3-(S)-l_胺甲醯基_Uc苯甲基）四氫吡洛小基 )_6_氧壬小基]-N-(環丙基甲基）胺基卜丨_(4_甲氧基吡啶 -3-基甲基）六氫峨咬； 4_{N-[9-(3-(S)_l-胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫咐p各小基 )-7_氧壬小基]-N_(環丙基甲基）胺基}_1-(4_甲氧基吡啶 88579 -117- 1295669 實例81 - 實例82 - 實例83 - 實例84 - 實例85 - 實例86 - 實例87 - 實例88 - -3-基甲基）ττ氯P比淀； 4-{N-[7-(3_(S)-l-胺甲醯基_1，1—二苯甲基）四氫吡咯小基） 庚小基]-N-(2-羥乙基）胺基卜1-(4_甲氧基吡啶各基甲 基）六氫p比淀； 4-{N_[8-(3_(S)小胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基） 辛小基]-N-(2-羥乙基）胺基}小(4_甲氧基吡啶_3·基甲 基）六氫p比淀； 4-{Ν_[9-(3_(8)·1-胺甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯+基） 壬小基]-Ν-(2-羥乙基）胺基}小(4_甲氣基吡啶劣基甲 基）六氫吡啶； 4_{N_[7_(3_(S)_1·胺甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯基 )-3-氧庚-1-基]-Ν-(2_魏乙基）胺基卜ι_(4_甲氧基吡啶_3_ 基甲基）六氫ρ比淀； 4-{Ν_[8_(3_⑸小胺甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基 )-3-氧辛-1-基]-Ν-(2-羥乙基）胺基卜1_(4_甲氧基吡啶_3· 基甲基）六氫峨咬； 4-{N-[9_(3-(S)_l_胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫口比ρ各小基 )-3-氧壬-1-基]-Ν_(2·羥乙基）胺基}小(4_甲氧基吡啶·3-基甲基）六氫峨淀； 4-{N-[7-(3-(S)小胺甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基 )-4-氧庚小基]-N_(2-羥乙基）胺基卜1-(4-甲氧基吡啶_3_ 基甲基）六氫p比淀； 4_{N-[8_(3-(S)-l-胺甲酸基-1，1-二苯甲基）四氫峨p各小基 )-4-氧辛小基]_N_(2-羥乙基）胺基}小(4_甲氧基吡啶| 88579 -118- 1295669 實例89 - 實例90 - 實例91 - 實例92 - 實例93 - 實例94 - 實例95 - 實例96 - 基甲基）六氫p比淀； 4-{N-[9_(3-⑸-1-胺甲酸基-1，1-二苯甲基）四氫?比洛_ι_基 )-4-氧壬-1-基]-N-(2-羥乙基）胺基}-1-(4_甲氧基吡啶-3_ 基甲基）六氫吡啶； 4_{N-[7-(3-(S)-：l·胺甲酸基-1，1_二苯甲基）四氫峨p各小基 · )_5_氧庚小基]-N_(2_羥乙基）胺基}_1_(4_甲氧基吡啶_3_卜 基甲基）六氫吡啶； ^ 4-{N-[8-(3-(S)-l·胺甲醯基·1，1-二苯甲基）四氫峨p各小基 · )-5氧辛_1_基]-Ν-(2-羥乙基）胺基甲氧基吡啶各 基甲基）六氫峨淀； 4_{Ν-[9_(3-(5)-1·胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫峨洛小基 )-5-氧壬小基]-Ν_(2-羥乙基）胺基甲氧基吡啶冬 基甲基）六氫吡啶； 4-{Ν-[8-(3-(5)·1-胺甲醯基-1，1·二苯甲基）四氫外匕洛小基 )-6-氧辛小基]-Ν-(2-羥乙基）胺基卜1-(4-甲氧基峨淀_3_ 基甲基）六氫p比淀； 鲁 4_{N_[9-(3_(5)小胺甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基 )-6-氧壬_1_基]-Ν·(2-經乙基）胺基}小(4_甲氧基p比淀各 基甲基）六氫吡啶； 4-{Ν-[9_(3-(5)_1•胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡洛小基 )-7-氧壬-1-基]-Ν-(2·#呈乙基）胺基}-1_(4-甲氧基ρ比淀 基甲基）六氫峨淀； 4-{Ν-[7-(3-(5)-1-胺甲酿基-1，1-二苯甲基）四氫外匕ρ各小基） 庚_1_基](異丙基）胺基}-1_(4_第三-丁氧基吡啶|基 88579 -119- 1295669 實例97 - 實例100 - 實例101 - 實例102 - 實例103 - 實例104 - 實例105 - 實例106 - 甲基）六氫叶b淀； 4-{Ν_[7_(3-(5)-1_胺甲醯基_1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基） 庚-l-基 ]_N-(異丙基）胺基}-1_(4·#里基吡啶_3·基甲基）六 氫吡啶； 4_{N-[7-(3-(5)-1胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）· 庚_1_基;hN_(異丙基）胺基卜1_(4-二氟甲氧基吡啶士基 丨 甲基）六氫外淀； 4]N-[7-(3_(5)-i-胺甲醯基_11-二苯甲基）四氫吡咯_1_基）β 庚小基]-Ν-(異丙基）胺基}-1-(4-甲氧^ _2_三氟甲氧基 外匕淀-3-基甲基）六氫i?比淀； 4-{Ν-[7·(3_(5)_1_胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基） 庚-1_基]_Ν-(異丙基）胺基}小(2-二氟甲氧基冰甲氧基 吡啶-3_基甲基）六氫吡啶； 4-{Ν·[7·(3_(5Η-胺甲醯基·1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基） 庚-1-基]-Ν_(異丙基）胺基}小(2_甲氧基_4_三氟甲氧基 叶匕淀基甲基）六氫p比淀； ^ 4-{N-[7-(3_(5H-胺甲醯基-U-二苯甲基）四氫吡咯小基） 庚-1-基]-N-(異丙基）胺基}-1-(4-二氟甲氧基_2_甲氧基 外匕淀_3_基甲基）六氫p比淀； 4-{N-[7-(3-(S)-l_胺甲醯基-U-二苯甲基）四氫吡咯小基） 庚-1-基]-N-(異丙基）胺基}小{2,4-二（三氟甲氧基）吡啶 -3-基甲基}六氫p比淀； 4-{N-[7-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基） 庚小基]-N-(異丙基）胺基}·Η2,4·二（二氟甲氧基风1 88579 -120- 1295669 -3-基甲基}六氫吡啶； 實例107 - 4-{N-[7_(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫咐洛+基） 庚小基]·Ν_(異丙基）胺基}-1·(2·乙氧基_4_三氟甲氧基 吡啶-3-基甲基）六氫吡啶； 實例108 _ 4-{N-[7-(3_(S)_l_胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吨洛_丨_基） 庚-1-基]-N_(異丙基）胺基乙氧基_4•二氟甲氧基 外匕咬-3-基甲基）六氫p比淀； 實例109 - 4-{N-[7-(3-(S)-l-胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吨p各_卜基） 庚小基]-N-(異丙基）胺基}·ΐ_(2,4-二$氧基吡啶_3_基 甲基）六氫ρ比淀； 實例110 _ 4-{N-[7-(3-(S)小(Ν-甲基胺甲醯基）_u_:苯甲基）四氯 吡咯_1_基）庚_1_基](異丙基）胺基甲氧基吡啶 -3-基甲基）六氫吡啶； 實例111 _ 4-{N_[7-(3-(S)小(N，N-二甲基胺甲醯基>u_:苯甲基） 四氫吡咯_1·基）庚-1-基]-N-(異丙基）胺基}+(4_羥基吡 啶_3·基甲基）六氫吡啶； 實例112 - 4_{N-[7_(3-(S)-l，(N，N-二乙基胺甲醯基）_u•二苯甲基） 四氫峨咯-1_基）庚_1_基]_N_(異丙基）胺基卜丨件羥基吡 淀·3-基甲基）六氫p比淀； 貫例113 4_{N_[7-(3-(S)小(六氫吡啶小基羰基-二苯甲基）四 氫ρ比咯·1·基）庚-1_基]-Ν_(異丙基）胺基}_ι_(4_羥基吡啶 -3-基甲基）六氫吡啶； 貫例114 _ 4-{N-[7-(3_(S)-l_(嗎福啉冰基羰基）_1，1_二苯甲基）四氫 外匕嘻-1-基）庚-1_基](異丙基）胺基}小(4-羥基吡啶_3_ 88579 -121- 1295669 基甲基）六氫外b淀；與 實例116 - 4-{N-[7-(3<R)_l-胺甲醯基_ι，;ι_二苯甲基）四氫吡洛巧 基）庚-1·基]-Ν_(兴丙基）胺基}_ΐ-(4-甲氧基ρ比淀各基甲 基）六氫ρ比咬； 實例1Π- 4_{N-[7-(3-(R)-l_胺甲醯基-ΐ，ΐ-二苯甲基）四氫峨哈] 基）庚_1_基]·Ν-(異丙基）胺基}小(4-乙氧基比淀基甲 基）六氫峨淀。 實例118 放射配位體結合檢測 A.得自表現hlV^、hJV^、1^及蕈鹼受體亞型之細腧 之細胞膜製劑 使個別安定地表現無性繁殖人類hMi、hM2、hM3及hM4繩 蕈鹼受體亞型之CHO (中國大頰鼠卵巢）細胞系，在包含ham 氏F-12而補充10% FBS (牛胎兒血清）與250微克/毫升基因素 之培養基中，生長至接近匯合。使細胞在5% C02、37°C培養 器中生長，並以dPBS + 2 mM EDTA除去。藉由650x克下之5分 鐘離心，收集細胞，並使細胞丸粒無論是在-80°C下儲存冷 凍’或立即製備細胞膜。關於細胞膜製劑，係使細胞丸粒 再懸浮於溶胞緩衝劑中，並以PolytronPT-2100組織瓦解器 (KinematicaAG; 20秒χ2次爆裂）均化。使粗製細胞膜於40,000χ 克及4°C下離心15分鐘。然後，使細胞膜丸粒以再懸浮緩衝 劑再懸浮，並以Polytron組織瓦解器再一次均化。細胞膜懸 浮液之蛋白質濃度係藉由Lowry，0.等人，（1951)生物化學期刊 :193,265之方法測得。將細胞膜以數液份在-80°C下冷凍儲存。 88579 -122- 1295669 已製成hM5受體細胞膜之液份，係直接購自perkin Elmer，並 儲存於-80°C下，直到使用為止。 Β·数iH.鎗受體亞型hM^_、hM^、hM^、11]\4±及ΙιΜχ之放射 配位體結合檢須;丨 放射配位體結合檢測係以總檢測體積為100微升，在96-井 微滴定板中進行。將含有各個別蠅蕈鹼亞型之細胞膜在檢 測緩衝液中，稀釋至下列特定標的蛋白質濃度（微克/井）： 對hMiSlO微克，對hM2為10-15微克，對hM3為10-20微克，對 hM4為18-20微克，及對hM5為10-12微克。在条測板添加之前 ，使用Polytron組織瓦解器，使細胞膜短暫地均化（1〇秒）。關 於測定放射配位體KD值之飽和結合研究，係使用1-[N-甲基-3H] 莨菪胺氯化甲烷（[3H]NMS)(TRK666,84.0Ci / 毫莫耳，Amersham Pharmacia Biotech，Buckinghamshire，England)，在 0.001 nM 至 20 nM 之 濃度範圍内進行。關於測定待測化合物&值之置換檢測，係 以1 nM下之[3H]NMS與十一種不同待測化合物濃度進行。首 先使待測化合物在稀釋緩衝液中溶解至400 /zM濃度，然後 以稀釋緩衝液連續性地稀釋5x，至最後濃度為10 pM至100 # Μ之範圍。對檢測板之添加順序與體積如下：25微升放射配 位體、25微升經稀釋之待測化合物及50微升細胞膜。使檢 測板於37°C下培養60分鐘。在已於1% BSA中預處理之GF/B玻 璃纖維濾器板（Perkin Elmer公司，Wellesley，MA)上，藉由快速過 濾，使結合反應終止。將濾板以洗滌缓衝劑（lOmMHEPES)沖 洗三次，以移除未結合之放射活性。使板風乾，並將50微 升 Microscint-20 液態閃爍流體（Perkin Elmer 公司，Wellesley，MA)添 88579 -123- 1295669 加至各井中。然後，在PerkinElmer Topcount液體閃爍計數器 (Perkin Elmer公司，Wellesley，MA)中計數此等板。藉由非線性回 歸分析，以GraphPad Prism包裝軟體（GraphPad軟體公司，San Diego, CA)，使用單一位置競爭模式，分析結合數據。待測化合物 之 值係使用 Cheng-Prusoff 方程式（Cheng Y ; Prnsoff WH. (1973)生 化藥理學，22 (23) : 3099-108)，計算自所發現之IC5〇值與放射 配位體之1^值。將&值轉化成pIQ值，以測定幾何平均與95 %可信度間隔。然後，將此等摘要統計學轉化回復至值， 以供數據報告。 | 在此項檢測中，具有較低&值之待測化合物，對蠅蕈鹼受 體具有較高結合親和力。在此項檢測中測試之本發明化合 物具有對hM2之Ki值，涵蓋從約200nM至小於InM之範圍； 典型上涵蓋從約1〇〇 nM至小於1 nM之範圍。此外，在此項檢 測中測試之本發明化合物具有比例，涵蓋從約5至大 於50之範圍；典型上涵蓋從約2〇至大於5〇之範園。舉例言 之’貫例1之化合物具有對hM2之值小於1 nM，且hM3 /hM2 比例大於40。 因此’在此項檢測中，發現本發明化合物係有效地結合至 受體亞型，且相對於Μ%受體亞型，對Μ%受體亞型具有 較高結合親和力。 實例119 蠅蕈鹼受體功能性功效檢測 Α· ilA劑所媒介之cAMP蓄積抑制之阻斷 在此項檢測中，待測化合物之功能性功效係在表現碰2受 88579 -124- 1295669 體之CH0-K1細胞中，藉由度量待測化合物阻斷弗斯科林 (forskolin)所媒介之cAMP蓄積之氧震顫素抑制之能力而測得。 cAMP檢測係在放射免疫檢測格式中，使用具有125I-CAMP 之閃光板腺甞基環化酶活化作用檢測系統（NEN SMP004B， PerkinElmer生命科學公司，Boston，MA)，根據製造者之說明書 進行。 使安定地表現無性繁殖人類M2蠅蕈鹼受體之CH0-K1細胞 ，在5% C02、37°C培養器中，於包含HAM氏ΪΜ2而補充10% FBS (牛胎兒血清）與250微克/毫升基因素之_養基中，生長 至接近匯合。於檢測當天，將細胞以dPBS沖洗一次，並以 胰蛋白酶除去。將已脫離之細胞，在50毫升dPBS中，於650 X 克下藉由離心分離五分鐘，洗務兩次。然後，使細胞丸粒 再懸浮於10毫升dPBS中，並以Coulter Z1雙粒子計數器 (Beckman Coulter，Fullerton，CA)計數細胞。使細胞於 650 X 克下再 一次離心五分鐘，並再懸浮於刺激緩衝劑中，至1.6 X 106-2.8 X 106個細胞/毫升之檢測濃度。 使待測化合物首先在稀釋緩衝液（dPBS，補充1毫克/毫升 BSA(0.1%))中溶解至400 //M濃度，接著以稀釋緩衝液連續稀 釋至最後莫耳濃度涵蓋從1E-4M至1E-10M之範圍。將氧震顫 素以類似方式稀釋。 為度量腺甞基環化酶(AC)活性之氧震顫素抑制，故將25微 升弗斯科林(f〇rskolin)(25 //M最後濃度，在dPBS中稀釋）、25微 升經稀釋之氧震顫素及50微升細胞添加至催動劑檢測井中 。為度量待測化合物阻斷氧震顫素抑制之AC活性之能力， 88579 -125- 1295669 故將25微升弗斯科林與氧震顫素（個別為25 /zM與5 //Μ最後 濃度，在dPBS中稀釋）、25微升經稀釋之待測化合物及50微 升細胞，添加至其餘檢測井中。 使反應物於37°C下培養10分鐘，並藉由添加100微升冰冷偵 測緩衝劑而停止。將板密封，於室溫下培養過夜，且隔天 早上，在PerkinElmer TopCount液體閃爍計數器（PerkinElmer公司， Wellesley，MA)上計數。所產生之cAMP量（微微莫耳/井）係以 關於試樣與cAMP標準物所發現之計數為基準，按製造者之 使用者手冊中所述計算而得。數據係藉由办線性回歸分析 ，以 GraphPad Prism 包裝軟體（GraphPad 軟體公司，San Diego, CA)， 使用非線性回歸單一位置競爭方程式分析。Cheng-Pmsoff方程 式係使用氧震顫素濃度-回應曲線之EC5〇，與氧震顫素檢測 濃度，個別以KD與[L]，用以計算&。將值轉化成pIQ值， 以測定幾何平均與95%可信度間隔。然後，使此等摘要統計 學轉化回復至&值，以供數據報告。 典型上，在此項檢測中測試之本發明化合物，係在表現hM2 受體之CH0_K1細胞中，對於阻斷弗斯科林所媒介cAMP蓄積 之氧震顫素抑制，具有&小於約ΙΟΟηΜ。例如，實例1之化 合物具有Ki小於約1 nM。 B. 催動劑所媒介GTP rl~35 S1結合之阻斷 在此項檢測中，待測化合物之功能性功效係在表現hM2受 體之CHO-K1細胞中，藉由度量待測化合物阻斷胺甲醯膽鹼 刺激之gtpt[35s]結合之能力而測得。 使安定地表現hM2蠅蕈鹼受體之CHO-K1細胞，在包含Ham 88579 -126- 1295669 氏F-12培養基而補充ι〇%牛胎兒血清與5〇〇微克/毫升基因素 (G-418)之培養基中生長。使細胞在5% c〇2潮濕培養器中，於 37°C下培養。使細胞生長至匯合，並以dPBS + 2mM EDTA採集 ，及在250 X克下，藉離心1〇分鐘而粒化。 使得自離心丸粒之細胞再懸浮於均化緩衝劑（1() HEPES， 10_£0丁八，卩117，於4°(：下）中。然後，使用？〇13血)11?丁_2100組織 瓦解器（Kinematica AG)，使細胞均化六次3秒爆裂。使粗製細 胞膜於40,000χ克及4°C下粒化15分鐘。最後，使細胞膜再懸 浮於檢測緩衝液（10 mM HEPES，100 mM NaCl，10 丨mM MgCl2，pH 7.4, 於37°C下）中，並在-80°C下冷凍。 於使用時，使細胞膜解凍，接著在每井具有最後標的組織 濃度為7微克蛋白質之檢測緩衝液中稀釋。使用Polygon pT_ 2100組織瓦解器，使細胞膜短暫地均化，然後添加至檢測板 中。
關於GTP r[35S]結合藉由催動劑胺甲醯膽鹼刺激之Ec9〇值 (對90%取大回應之有效濃度），係在各實驗中按下述測定： 將25微升5x胺甲醯膽鹼工作儲備溶液、25微升含有GTPrp5s] 與GDP之檢測緩衝液、25微升細胞膜及25微升檢測缓衝液轉 移至96-井微滴定板。GTP γ[3 5 S]之最後濃度為〇 〇7 nM，而GDP 之取後濃度為3 /zM。接著，在過滤之前，使檢測板於37〇c下 培養60分鐘。 為測足待測化合物抑制胺甲酿膽驗刺激之GTp ^ [3 51§]結合 之能力’故將下列添加至96井板之各井中：25微升具有GTP 7 [3 5 S]與GDP之檢測緩衝液、25微升經稀釋之待測化合物（ 88579 -127- 1295669 按上述製成）及25微升表現hM2受體之CHO細胞膜。使板於37 °C下預培養15分鐘。於預培養期之後，將25微升胺甲醯膽鹼 於早在該天所測得之其ec9()值之最後濃度下，添加至各板中 。然後，使檢測板於37°C下再培養60分鐘。 在60分鐘胺甲酸膽驗培養期之後，將檢測板於(15%牛血清 白蛋白預處理過之玻璃纖維GF/B濾器墊上，使用PerkinElmer 96-井採集器進行過濾。將板以冰冷洗滌緩衝劑沖洗3 X 3秒 ，接著經空氣或真空乾燥。將Microscint-20閃爍液體（40微升） 添加至各井中，並密封各板，且在TopCount〈PerkinElmer)閃爍 計數器上測定放射活性。 待測化合物功效（IC5 〇)係使用反覆曲線吻合（GraphPad Prism 3.0軟體；單一位置競爭曲線）測定。待測化合物之抑制解離 常數（Κ〇係以Prism程式，考慮催動劑胺甲醯膽鹼之濃度，及 在相同實驗中測得之50%回應之有效濃度(EC50)而測得。 典型上，在此項檢測中測試之本發明化合物，對於阻斷胺 甲醯膽鹼所媒介之GTPt[35S]結合，具有&小於約ΙΟΟηΜ。例 如，實例1之化合物具有小於約1 nM。 在此等檢測中，具有較低值之待測化合物，係為_2蠅 蕈鹼受體亞型之較有效拮抗劑。因此，此等檢測証實本發 明化合物係為人類M2受體亞型之有效功能性拮抗劑。 實例120 活體内大白鼠膀耽檢測 使重量200至300克之雌性史泊格多利（Sprague-Dawley)大白鼠 (Harlan，Indianapolis，IN)，以胺基甲酸酯（1.5克/公斤，皮下， 88579 -128- 1295669
Sigma，St_ Louis，Mo)麻醉，按需要補充〇·25克/公斤皮下胺基甲 酸酯。胺基甲酸酯係在0.25克/毫升之濃度下投藥。 大白鼠係經由將頸部與腹部刮毛，並以乙醇擦拭清潔而製 成，以供進行手術。首先，於腹面上造成一個切口。經由 單離並結紮股靜脈，放置靜脈内導管。在對結紮近端處之 靜脈中，製作一個小切口，經過其中插入已充填D5W之導 管（微Renathane管件，0_30毫米内徑X 0.64毫米夕卜徑，Becton Dickinson，Sparks，MD)，並以 4·0 絲缝合線(Ethicon，Johnson & Johnson， Somerville，NJ)固定在適當位置上。同樣地，無導管插入股動 脈，以度量心與血管參數。經由將氣管單離，並將一個小 孔洞置於兩個氣管環之間，以進行氣管切開術。將PE 205管 件（1.57 毫米 IDx 2.08 毫米外徑，Becton Dickinson，Sparks，MD)插入 氣管中，朝向肺臟。將頸部切口以9毫米傷口夾閉合，保留 導管與氣管管件之末梢端外露。 接著，在下腹部之皮膚與肌肉層中製作3公分中間線矢狀 切口。將膀胱與輸尿管使用組織鑷子單離與曝露。將輸尿 管結紮，並於膀胱末梢切斷。經由尿道，將膀胱以PE50管 件（0.58 毫米内徑 X 0.965 毫米外徑，Becton Dickinson，Sparks，MD)插 入。將套管連接至微灌注泵，以允許鹽水經過壓力傳感器 (Arfgon，Athen，TX)，注入膀胱中。將套管使用袋繩缝合線（4.0 絲缝合線）固定在適當位置上。為確保緊密密封，將套管以2.0 絲織缝合線，環繞外部尿道孔口，打結在適當位置上。在 將膀胱放回至腹膜腔中之後，以手動方式使膀胱排空，允 許内容物流出，直到膀胱排空為止。將切口以9毫米傷口夾 88579 -129- 1295669 閉合。 於手術準備之後，在200微升/分鐘之恒定速率下 胱裝滿鹽水，歷經5分鐘，或直到膀胱壓力平均超過3〇毫米 g為 接著，將膀胱裝滿5微升/分鐘之維持灌注液。奋 發見有節律之和引致之膀胱收縮作用（聰c)時，將維持灌 =履㈣2至5微升/分鐘。在此實驗中只使用展現類似學 高之有節律膀胱收縮作用之大白^。在6Q分鐘内未展現此 作用形態之動物，係藉由C02窒息而安樂死。
維持灌注期間，一旦發現安定有節律力BC歷經至少3〇 刀、里即以靜脈内方式灌注〇毫升/公斤）媒劑（D5W)，並記 錄聰振幅（觀一上之改變，達15分鐘。然後，投予待 ::合物之靜脈内劑量，並記錄歡―上之改變，歷經Μ 里接著，以靜脈内方式投予（1毫升/公斤）阿托品（0.1毫 克(公斤）叫乍為正對照組，並再記錄VIBCAmp與數據15分鐘
土 y四種劑τ之各試驗化合物在半對數增量下，係在此 模式中被測試。 或者’於媒劑後，在15分鐘間隔下，投予待測化合物之漸 增累積靜脈内劑量（1毫升/公斤），並記錄VIBCAmp上之改變 達5刀4里在半對數增量下投予至少4種劑量之待測化合 物。 &在待測化合物與阿托品後孓15分鐘期間之平均vibCA叫係 二測定，並減去媒劑期間後5_15分鐘期間之平均νΐΒ〇Α^ρ， ，、獲得待測化合物或阿托品所引致之叫上之改變。使 待4化合物《抑制作用對阿托品回應正規化，並將所形成 88579 -130- 1295669 之劑量-回應曲線以四參數計算術方程式吻合，以獲得ID5〇 (產生50%最大回應所需要之劑量）之估計值。 在此項檢測中，具有較低1〇^值之待測化合物，係更有效 地降低尖峰膀胱收縮壓力。在此項檢測中，實例丨之化合物 具有ID5〇值低於或等於約〇1毫克/公斤。 實例121 活體内大白鼠流涎檢測 使重量200至300克之雌性史泊格多利（Sprague-Dawley)大白鼠 以胺基甲酸酯（1.5克/公斤，皮下，Sigma，St· ^〇ιώ，M〇)麻醉， 按而要補充0·25克/公斤皮下胺基甲酸酯。將胺基甲酸酯在 〇·25克/毫升之濃度下投予。 將大白鼠放置在經加熱之毛毯上，位於其背侧上，以傾斜 位置（20角）放置（頭邵朝下）。將海绵塊放置在大白鼠口中。 經由尾靜脈’以靜脈内方式投予待測化合物或媒劑。5分鐘 後’以皮下方式投予氧震顫素（1〇毫克/公斤）。拋棄海绵塊 ’並以預稱重之海綿塊置換。然後收集涎液，歷經1〇分鐘 ’接著移除海绵塊，及再稱重，以測定涎液產量。劑量-回 應曲線係以四參數計算術方程式吻合，以獲得ID5〇(產生5〇 %最大回應所需要之劑量）之估計值。 在此項檢測中，具有較高ID5〇之待測化合物對流涎具有較 低作用。在此項檢測中，實例1之化合物具有1〇5〇值大於或 等於約0_9毫克/公斤。 經由比較大白鼠膀胱檢測與大白鼠流延檢測中所測得之 值，計算所測試化合物之活體内膀胱/流涎選擇性比例 88579 -131 - 1295669 。令人驚訝的是，發現本發明化合物為膀胱選擇性。例如 ’在此項檢財’實例i之化合物具有叫〇膀胱/流延選擇 性比例大於20。對照上而言，在此項檢測中，已知之蠅蕈 鹼受體拮抗㈣了块寧（Gxyb離in)與托U ^⑽具有 ID^膀胱/流涎選擇性比例個別為約14與4.8。 —雖然本發明已參考其特殊具體實施例加以描述，但熟諳此 藝者應明瞭的是’在未偏離本發明之真實精神與範圍下， _可，行各種改變’且等效事物可替代使用。此外，可施行 :多修正，以使特定狀況、物質、物質之‘合物、方法、 或多個處理步驟’適應本發明之目❼、精神及範圍。所 夕此種修正係意欲在隨文所附巾請專㈣圍之料内。另 ,1《中引用之所有公告、專利及專利文件係以其全 =二本X供參考’達猶如其已被個別地併於本文供參考 一般之相同程度。 88579 -132-
Claims (1)
- ?212糾22號專利申請案 •申請專利範圍替換本(96年12月) 拾、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物： 姊年/2月汐曰修(更)正本其中 w、X、丫及冗係獨立選自包括CH、CR4、N及N—0;其 條件是，W、X、Y及Z中至少一個且不超過兩個為N或N ~> 0 ! R1為式（a)基團： ——(CH2)a— (0)b —(CH2)c ⑻ 其中，式⑻中之各_ch2-基團，及式I中六氫吡啶氮原子 與含有W、X、Y及Z之環間之-CH2-基團，係視情況被1 或2個獨立選自包括C! _2烷基與氟基之取代基取代；其中 各烷基係視情況被1至3個氟基取代基取代； R2係選自包括氫、Ci_6烷基、c2-6烯基、c2_6炔基、c3_6 環烷基、-CH2-R5及-(CH2)X_R6 ;其中各烷基、烯基、炔基及 環烷基係視情況被1至5個氟基取代基取代； 各R3係獨立選自包括氫、Ci-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、c3_6環烷基、-CH2-R7及-(CH2)y-R8 ;其中各烷基、缔基 、炔基及環烷基係視情況被1至5個氟基取代基取代； 88579-961217.doc 1295669 各R4係獨立選自包括Cj-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C3-6環烷基、-OR3及鹵基；或兩個相鄰R4基團係連接而形 成C3-6次烷基、-〇(C2-4次烷基）-、-CKC卜4次烷基）-〇·、 -(0)C_CH=CH-或-CH=CH-C(0)-;或當 Z 為 CR4 時，-OR3 與 R4 係 連接而形成-〇-(〇2 - 5次燒基）_或-〇-(Ci - 5次燒基）-〇_，其中各 烷基、次烷基、晞基、炔基及環烷基係視情況被1至5個 氟基取代基取代； 各R5與R7係獨立選自包括C3-5環烷基、C6_1()芳基、 -C(〇)(C6-1()芳基）、C2_9雜芳基、-C(0)(C2_9 雜芳基）及 〇3-6雜 環族；其中環烷基係視情況被1至5個氟基取代基取代； 且芳基、雜芳基及雜環族基團係視情況被1至3個獨立選 自Rk之取代基取代，且芳基與雜芳基係視情況進一步被苯 基取代，其中苯基係視情況被1至3個獨立選自Rk之取代基 取代； 各R6與R8係獨立選自包括-OH、-0R9、_SR9、^(0)^、 -S(0)2R9、-C(0)R9、C3_5環燒基、c6_1G芳基、c2 9雜芳基及 C3·6雜環族；其中環烷基係視情況被丨至5個氟基取代基取 代；且芳基、雜芳基及雜環族基團係視情況被丨至3個獨 立選自Rk之取代基取代； 各R9係獨立選自包括匚^4烷基、eg。環烷基、q，芳基 及C2_9雜芳基；其中烷基與環烷基係視情況被丨至5個氟基 取代基取代，而方基與雜芳基係视情況被丨至3個獨立選 自Rk之取代基取代； 各Ra與Rb#獨立選自包括Ci_4垸基、Ch浠基、Ch块 88579-961217.doc 1295669 基、c3_6環烷基、氰基、鹵基、_0Rf、-SRf、-s(0)Rf、_s(〇)2Rf 及-NRgRh，或兩個相鄰Ra基團或兩個相鄰Rb基團係連接而 形成C3 _6次烷基、-(C2_4次烷基）_〇_或_〇_(C卜4次烷基）-0-;其 中各垸基、次燒基、浠基、炔基及環烷基係視情況被1至 5個氟基取代基取代； 各Re與Rd係獨立選自包括C1-4烷基與氟基；其中各烷基 係視情況被1至5個氟基取代基取代； 各俨係獨立選自包括氫、Cl_6烷基、C2_6晞基、C2_6炔 基、C3_6環烷基、C6_1G芳基、c2-9雜芳基、c3_6雜環族、 -CH2 -R1及_CH2 CH2 -R* ;或兩個Re基團和彼等所連接之氮原 子一起連接’以形成C：3 雜環族；其中各烷基、烯基、炔 基及環燒基係視情況被1至5個氟基取代基取代；且各芳 基、雜芳基及雜環族基團係視情況被1至3個獨立選自Rk 之取代基取代； 各Rf係獨選自包括氫、C卜4燒基、C2_4晞基、c2_4玦 基及C3 _6環燒基；其中各燒基、晞基、決基及環燒基係視 情況被1至5個氟基取代基取代； 各咫與妒係獨立選自包括氫、Ch烷基、c2m烯基、c2_4 決基及Cs_6環烷基；或Rg與Rh和彼等所連接之氮原子一起 接$ ’以形成eg ·6雜環族；其中各燒基、綿:基、块基及環 垸基係視情況被1至5個氟基取代基取代，而雜環族基團 係視情況被1至3個獨立選自q_4烷基與氟基之取代基取 代； 各R1係獨立選自包括C3·6環烷基、c0_1()芳基、c2-9雜芳 88579-961217.doc 1295669 基及c：3·6雜環族；其中芳基、環烷基、雜芳基及雜環族基 團係視情況被1至3個獨立選自Rk之取代基取代； 各Rj係獨立選自包括(：3_6環烷基、c6_1Q芳基、C2_9雜芳 基、C3_6雜環族、-OH、-〇(Cb6烷基）、_0(C3 6環烷基）、 -〇(C6-10芳基）、-0(C2_9雜芳基）、-S(Cl_6烷基）、-S(〇xCi-6 烷基）、4(0)2((^ _6烷基）、-S(C3_6環燒基）、_s(〇)(C3-6環烷基 )、-S(0)2(C3-6 環烷基）、_S(C6_10芳基）、芳基）、 -S(〇)2(C6-1(}芳基）、_S(C2_9雜芳基）、_s(〇xc2 9雜芳基）及 -S(0)2 (C2 - 9雜芳基），其中各燒基係視情況被1至5個氟基取 代基取代；而各芳基、環烷基、雜芳基及雜環族基團係視 情況被1至3個獨立選自Rk之取代基取代； 各Rk係獨立選自包括(^-4烷基、C2-4烯基、c2_4炔基、 氰基、卣基、-0Rf、-SRf、-S(0)Rf、々Ο)#及-NRgRh ;或兩 個相鄰Rk基團係連接而形成次烷基、兴C2 4次烷基 或-〇-(Ci _4次燒基;其中各燒基、次燒基、晞基及決基 係視情況被1至5個氟基取代基取代； a為整數2至7 ; b為0或1 ; c為整數2至7;其條件是a + b + c等於7、8或9; m為整數〇至3 ; η為整數〇至3 ; Ρ為1或2 ; q為整數0至4 ; r為整數0至4 ; 88579-961217.doc -4- 1295669 x為整數2至4 ; y為整數2至4 ; 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri係選自包括 -(CH2 )7 -(CH2 )8 -5 .(CH2 )9 -(CH2 )2 -0-(CH2 )4 -(CH2 )2 -0-(CH2 )5 -(CH2 )2 .〇.(CH2 )6 -5 -(CH2 )3 -0-(CH2 )3 -(CH2 )3 -0-(CH2 )4.5 .(CH2 )3 - 〇-(CH2 )5 -，-(CH2 )4 -〇-(ch2 )2 -，-(ch2 )4 -o(ch2 )3 -，-(ch2 )4 -0-(ch2 )4 -，-(CH2 )5 -〇-(CH2 )2 -，-(CH2 )5 -0-(CH2 )3 -及-(CH2 )6 -0-(CH2)2-。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R1為-(ch2)7-， -(CH2 )8 -，-(CH2 )9 -，-(CH：2 )3 -〇-(CH2 )3 -或-(CH2 )4 -0-(CH2 )4 -。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R1為-(CH2)7·。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為Ci _4烷基； 其中烷基係視情況被1至3個氟基取代基取代。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R2係選自包括甲 基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基及異丁基。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為_CH2 -R5。 8.根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R2係選自包括·· (a) -CH2_(C3 _5環烷基）；其中環烷基係視情況被1至3個 氟基取代基取代； (b) -CH2*·(苯基），其中苯基係視情況被i至3個獨立選自 圮之取代基取代； (c) -CH2·(萘基）；其中萘基係視情況被1至3個獨立選自 圮之取代基取代； 88579-961217.doc -5- 1295669 (d) -CH2_(聯苯基），其中聯苯基之各苯環係視情況被1 至3個獨立選自Rk之取代基取代； (e) -CH2 比淀基）；其中外I：度基係視情況被1至3個獨立 選自Rk之取代基取代；及 (f) -CH2C(0)-(苯基），其中苯甲醯甲基之苯環係視情況 被1至3個獨立選自Rk之取代基取代。 9·根據申請專利範圍第8項之化合物，其中R2係選自包括環 丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、芊基、4-氰基苄基 、4-甲苄基、4-三氟甲氧基苄基、4-二氟甲氧基苄基、‘ 硫甲氧基苄基、4-甲烷磺醯基苄基、4-第三-丁基苄基、4-冬基爷基、ρ比淀基-2-基甲基、叶1：淀-3-基甲基、莕-2-基甲基 、3-氰基苯甲醯甲基及3,4-次乙二氧基苯甲醯甲基。 10·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為_(CH2 )^R6， 其中x為2、3或4。 11·根據申請專利範圍第1〇項之化合物，其中R2係選自包括： (a) -(CH2)x-〇H; (b) -(CH2 )x -0((^ -4燒基）；其中燒基係視情況被1至3個氟 基取代基取代； (c) -(CH2)X-S(C卜4 烷基）、_(CH2)x_s(0)(Ch 烷基）或 •(CH2)x-S(0)2(C卜4烷基）；其中烷基係視情況被1至3個氟基 取代基取代； (d) -(CH2)X_(苯基）’其中苯基係視情況被1至3個獨立選 自妒之取代基取代； (e) -(CH2)x-(〇-苯基），其中苯基係視情況被1至3個獨立 88579-961217.doc 1295669 選自於之取代基取代； (f) -(CH2)x-(莕基），其中萘基係視情況被1至2個獨立選 自砂之取代基取代；及 (g) -(CH2)x-〇?丨哚基），其中⑼哚基係視情況被1至3個獨 立選自Rk之取代基取代。 12.根據申請專利範圍第11項之化合物，其中R3係選自包括2-羥乙基、2-甲氧基乙基、2·(甲硫基）乙基、2-乙氧基乙基、 2_(乙硫基）乙基、2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基、2-苯乙基、2-( 茶+基）乙基、2-㈣哚-3-基）乙基、3-羥丙基、3-甲氧基丙基 、2_乙氧基丙基、3-苯基丙基及3-苯氧基丙基。 U·根據申請專利範圍第！項之化合物，其中R2為乙基、正_ 丙基、異丙基、環丙基甲基或2-羥乙基。 !4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中各圮係獨立選自 包括氫、C^-4烷基、環丙基甲基及2_羥乙基；其中各烷基 係視情況被1至5個氟基取代基取代。 15·根據申請專利範圍第14項之化合物，其中各R2係獨立選自 L括氧、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、二氟甲基、三 氟甲基、2,2,2-三氟乙基、α二氟丙冬基、「三氟丙冬 基及1，1，3,3-四氟基丙基。 16·根據申明專利範圍第i項之化合物，其中r4係選自包括 1 4 k基OR及_基，其中燒基係視情況被1至5個氟基 取代基取代。 2 、氟基或氯基。 3 Π·根據中請專利範圍第16項之化合物，其中r4為甲基、视3 4 88579-961217.doc I295669 18·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中W、X、Y及z係 定義如下： (a) W 為 N ; X 為 CH ; Y 為 CH ;及 Z 為 CH ; (b) W 為 CH 或 CR4 ; X 為 N ; Y 為 CH 及 Z 為 CH ; (c) W 為 CH 或 CR4 ; X 為 CH ; Y 為 N ;及 Z 為 CH ; (d) W為CH或CR4 ; X為CH ; Y為CH ;及Z為N ;或 (e) W 為 CH ; X 為 N ; Y 為 CH 及 Z 為 CH。 19·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中w為CH ; χ為N ;Y為CH及Z為CH。 20· —種式II化合物：J如甲凊專利範圍第i至19項 中任一項之定義；或其藥學上可拉A" 接又 < 鹽或溶劑合物或立 體異構物。 21· —種式III化合物：88579-961217.doc 1295669 其中R1、R2及R3均如申請專利範圍第1至19項中任一項 〈疋我’或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物 〇 22· —種化合物，其係選自包括： 4-{N-[7-(3-(S)小胺甲醯基苯甲基）四氫吡咯小基）庚 1-基]-N-(兴丙基）胺基卜；μ(4_甲氧基吡啶_3_基甲基）六氫吡啶； 4_{N-[7-(3-(S)小胺甲醯基]，卜工苯甲基）四氫吡咯小基）_4_ 氧庚小基]-N-(異丙基）胺基卜1-(4_甲氧基吡啶_3_基甲基）六氫 吡啶； 4-{N-[7-(3-(S)-l-胺甲醯基_151_二苯甲基）四氫峨咯小基）各 氧庚小基]_N-(異丙基）胺基}小(4·甲氧基吡啶-3_基甲基）六氫 吡啶； 4-{N-[7-(3•⑻小胺甲醯基-1，：^苯甲基）四氫吡咯小基）庚 小基]-N-(乙基）胺基}小(2_甲氧基吡啶_3_基甲基）六氫吡啶； 4-{N-[7-(3-(S)-l·胺甲醯基-l，i-二苯甲基）四氫吡咯_丨_基）庚 •1-基]-N-(乙基）胺基}_1-(3-甲氧基吡啶_2_基甲基）六氫吡淀； 4-{N-[7-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯基）庚 -1-基]-N-(乙基）胺基}小(4_甲氧基吡淀_3_基甲基）六氫吡淀； 4-{N_[7-(3_(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫p比洛小基）冰 氧庚-1-基]-N-(乙基）胺基}小(4_甲氧基峨淀-3-基甲基）六氫外匕 啶； 4-(N-[8-(3-(S)-l-胺甲酸基-1，1-二苯甲基）四氫说洛+基）辛 基]-N-(乙基）胺基}小(4-甲氧基说淀-3-基甲基）六氫？比淀； 4-{N-[9-(3-(S)-l-胺甲基-1，1-二苯甲基）四氫p比洛小基）壬 88579-961217.doc 1295669 -1-基]-N-(乙基）胺基}-l-(4-甲氧基吡啶-3-基甲基）六氫吡啶； 4-{N-[7-(3-(S)小胺曱醯基-i，i-二苯甲基）四氫吡咯小基）各 氧庚-1-基]_Ν-(乙基）胺基卜1_(4_甲氧基吡啶_3_基甲基）六氫吡 啶； 4-{N-[8-(3-(S)小胺甲醯基-ΐ，ΐ-二苯甲基）四氫吡咯小基）各 氧辛-1-基]-Ν-(乙基）胺基}-1-(4_甲氧基吡啶各基甲基）六氫吡 啶； 4-{N-[9-(3-(S)-l-胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基）各 氧壬-1-基](乙基）胺基}小(4-甲氧基吡啶_3_基f基）六氫吡 啶； 4-{N-[8-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）冬 氧辛-1-基]-Ν-(乙基）胺基}_1-(4-甲氧基吡啶_3_基甲基）六氫吡 啶； 4-{N-[9-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）冰 氧壬-1·基]-Ν-(乙基）胺基卜1-(4-甲氧基吡啶各基甲基）六氫吡 啶； 4-{N-[7-(3-(S)小胺甲酸基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）-5- 氧庚小基]-N-(乙基）胺基}·1_(4-甲氧基吡啶基甲基）六氫吡 啶； 4-{N-[8-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）_5_ 氧辛-1-基]-Ν-(乙基）胺基甲氧基吡啶_3_基甲基）六氫吡 啶； 4-{N-[9-(3-(SH-胺甲酿基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基） 氧壬-1-基]-Ν-(乙基）胺基}小(4-甲氧基吡啶_3_基甲基）六氫吡 88579-961217.doc -10- 1295669 啶； 4]N-[8-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）·6_ 氧辛-1-基]_Ν-(乙基）胺基甲氧基吡啶_3_基甲基）六氫吡 啶； MN-[9-(3-(S)小胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）各 氧壬-1-基]-N-(乙基）胺基卜1-(4-甲氧基吡啶冬基甲基）六氫吡 啶； 4]N-[9-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）_、 氧壬-1-基](乙基）胺基}·1-(4-甲氧基吡咬基甲基）六氫吡 啶； 4_{N-[7-(3-(S)-l-胺甲驢基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 小基]-N-(丙-1-基）胺基}小(4-甲氧基吡啶各基甲基）六氫吡啶； 4_{N-[8-(3-⑻小胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫峨洛小基）辛 _1_基]-N-(丙小基）胺基}-1_(4-甲氧基吡啶_3_基甲基）六氫吡啶； 4-{N-[9-(3-(S)_l-胺甲醯基-151_二苯甲基）四氫吡咯小基）壬 小基]-N-(丙-1-基）胺基}-1-(4-甲氧基吡啶_3_基甲基）六氫吡啶； 4-{N-[7-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）各 氧庚小基]-N-(丙-1-基）胺基}-1-(4-甲氧基吡啶各基甲基）六氫 吡啶； 4-{N-[8-(3-(S)小胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）各 氧辛小基]-N-(丙小基）胺基卜1-(4-甲氧基吡啶；基甲基）六氫 吡咬； 4-{N-[9-(3-(S)-l-胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯]•基）各 氧壬小基]-N-(丙-1-基）胺基甲氧基吡啶-3_基曱基）六氮 88579-961217.doc -11 - 1295669 喻啶； P 4-{n-[7-(3-(SH_胺甲at基二苯甲基）四氫4洛小基）_4、 氧庚-1-基]-N-(丙-1-基）胺基}-1-(4_曱氧基吡啶_3_基甲基）六氫 峨咬； MN-[8-(3-(SH-胺甲龜基-1丄二苯甲基）四氫吡咯小基）斗 氧辛-1-基]-N-(丙小基）胺基}小(4_甲氧基吡啶_3_基甲基）六氫 叶匕啶； 4-{N-[9-(3-(S)小胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基^^ 氧壬-1-基]-N-(丙-1-基）胺基}-1-(4_甲氧基吡啶j基甲基）六氫 咐啶； 4-{N-[7-(3-(SH-胺甲驗基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）_5、 氧庚-1-基]-N-(丙基）胺基}小(4_甲氧基峨咬j基甲基）六氫 外匕啶； 4-{N普(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）_5· 氧辛小基](丙_1_基）胺基}小(4-甲氧基p比淀}基甲基）六氫 峨啶； 4-{N-[9-(3-(SH-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）_5_ 氧壬_1_基]-N-(丙-1-基）胺基}-1-(4-甲氧基p比咬各基甲基）六氫 吡啶； 4-{N-[8-(3-(S)-；U胺甲酿基-1，1_二苯甲基）四氫p比咯小基）各 氧辛_1_基]-Ν-(丙-1-基）胺基}小(4_甲氧基吡啶_3_基甲基）六氫 峨咬； 4-{N-[9-(3-(S)小胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫ρ比洛小基）各 氧壬小基]-N-(丙-1-基）胺基}-1-(4-甲氧基p比淀_3-基甲基）六氫 88579-961217.doc -12- 1295669 —4-{N-[9-(3-⑶-1-胺曱si基-U_二苯甲基）四氯峨p各小基）_7 氧壬-1-基]-N-(丙·1-基）胺基}-1-(4_甲氧基咐咬_3_基？基）六氯 P比啶； 4-师_(3-⑻+胺甲醯基·u-二苯甲基）四氯㈣小基）庚 1-基]-N-(異丙基)胺基}小(4-正-丙氧基峨咬士基甲基）六氮被 啶； 4-{N-[7-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 •1-基]-N-(異丙基）胺基}小(4-異丙氧基吡啶_3_基甲基）六氫吡 啶； 4-{N-[7-(3-(S)-l-胺甲醯基-1,1-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 -1-基]-N-(異丙基）胺基}小(4-環丙基_甲氧基吡啶净基甲基）六 氫咐淀； 4-{N-[7-(3-(S)小胺甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 _1_基]_N-(異丙基）胺基}小(4-(2_羥乙氧基）p比啶_3·基甲基）六氫 外匕淀； 4-{N-[7_(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡p各小基）庚 小基](異丙基）胺基}-1-(4-異丁氧基峨淀_3_基甲基）六氫峨 啶； 4-{N-[7-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫p比哈小基）庚 小基]-N-(異丙基）胺基}小(2,4-二甲氧基吡啶-3-基甲基）六氫 吡啶； 4-{N_[7-(3_(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫峨哈]_基）庚 -1-基]_Ν·(異丙基）胺基}小(2-氟基·4_甲氧基P比淀-3-基甲基）六 88579-961217.doc -13- 1295669 氫吡淀； 4_{N-[7-(3-(S)-l-胺甲酸基-1，1-二苯甲基）四氫峨洛小基）庚 -1-基]-N-(異丙基）胺基}-1·(2-氯基-4-曱氧基p比唆基甲基）六 氫吡啶； 4-{N-[7_(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 基]-Ν-(異丙基）胺基}-1-(2-甲基冬甲氧基ρ比淀基甲基）六 氫吡啶； 4-{N-[8_(3-(S)-l·胺甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯心基）辛 +基]善(異丙基）胺基}-1-(4-曱氧基吡啶氺基甲基）六氫吡啶； 4-{N-[9_(3-⑶小胺甲醯基·1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基）壬 -1-基]-Ν-(異丙基）胺基}小(4-甲氧基吡啶-3-基甲基）六氫吡啶； 4-{N-[7-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1·二苯甲基）四氫吡咯+基）庚 小基]-Ν-(異丙基）胺基}-1_(3-甲氧基ρ比咬_2_基甲基）六氫说淀； MN-[8-(3-(S)_l-胺甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基）辛 -1-基](異丙基）胺基}小(3_甲氧基吡啶_2_基甲基）六氫吡啶； 4-{N-[9-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基）壬 -1-基](異丙基）胺基}-1-(3_甲氧基p比啶基甲基）六氫说淀； 4]N-|>(3-(S)小胺甲醯基_1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 小基]-N_(異丙基）胺基}小(3-甲氧基吡啶冰基甲基）六氫吡啶； 4-{N-[8-(3-(S)-l-胺甲醯基二苯甲基）四氫吡咯小基）辛 小基;|-N_(異丙基）胺基}-1·(3-甲氧基吡啶冰基甲基）六氫吡啶； 4-{N-[9-(3-(S)小胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯基）壬 基]-Ν-(異丙基）胺基卜1-(3-甲氧基吡啶冰基甲基）六氫吡啶； 4-{N_[7-(3_(S)-l-胺甲酿基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 88579-961217.doc -14- 1295669 •1-基](異丙基）胺基卜1-(2-甲氧基ρ比淀-3-基甲基）六氫外b淀； 4-{N-[8-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫p比洛小基）辛 +基]-N_(異丙基）胺基}小(2_甲氧基吡啶士基甲基）六氫吡啶； 4-{N-[9-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1·二苯甲基）四氫峨洛小基）壬 -1-基]-Ν-(異丙基）胺基}小(2-甲氧基吡啶_3_基甲基）六氫吡啶； 4-{N-[7-(3-(S)-l_胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫ρ比哈小基）_3_ 氧庚-1-基]-Ν-(異丙基）胺基}小(4-甲氧基吡啶_3·基甲基）六氫 巧匕啶； MN-〇(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）_3_ 氧辛小基]_Ν-(異丙基）胺基}小(4-甲氧基吡啶·3_基甲基）六氫 ρ比淀； 4-{N-[9-(3-(S)-：l·胺甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基）_3- 氧壬小基](異丙基）胺基卜1-(4_甲氧基峨啶_3-基甲基）六氫 巧匕咬； 4]N-[7-(3-(S)-l·胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫峨咯小基）-4_ 氧庚-1·基]-N-(異丙基）胺基}小(4_甲氧基p比啶-3_基甲基）六氫 叶匕淀； ‘{N-[9-(3-(S)小胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯基）冬 氧壬-1-基]-Ν-(異丙基）胺基}-1-(4_甲氧基吡啶；基甲基）六氫 吡啶； MN-[hhsh-胺甲醯基苯甲基）四氫吡咯小基）_5_ 氧辛小基]_Ν_(異丙基）胺基Η·(4_甲氧基吡啶基甲基）六氫 吡啶； 4-{N-[9-CHSH-胺甲醯基·1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）_5_ 88579-961217.doc -15- 1295669 乳壬-1-基]-N-(異丙基）胺基卜ι_(4_甲氧基吡啶冬基甲基）六氳 吡啶； 4-{N-[8-(3-(SH-胺曱醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基）_6_ 氧辛-1-基]-N-(異丙基）胺基甲氧基吡啶_3_基曱基）六氫 吡啶； 4 {N [9-(3-(S)-l-胺甲酸基-1，1-二苯甲基）四氫咐洛小基）冬 氧壬-1-基]-N-(異丙基）胺基}小(冬甲氧基吡啶-3_基甲基）六氫 p比淀； 4-{N-[9-(3-(S)-l-胺甲基-1，1_二苯甲基）四氫口比咯小基）_7_ 氧壬-1-基]-N-(異丙基）胺基}-1_(4·甲氧基吡啶基甲基）六氳 p比咬； 4]N-[7-(3-(S)小胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 -1-基](環丙基甲基）胺基卜1_(4_甲氧基峨淀·3·基甲基）六氫 吡淀； 4-{N-[8-(3_(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯基）辛 -1_基]-Ν-(環丙基甲基）胺基}_ι_(4-甲氧基ρ比咬_3_基甲基）六氫 峨淀； 4-{N-[9-(3-(S)-l-胺甲醯基_1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基）壬 基]-N-(環丙基甲基）胺基}·1_(4_甲氧基吡啶_3_基甲基）六氫 吡啶； 4-{N-[7-(3-(S)小胺甲酸基_1，1_二苯甲基）四氫p比咯小基） 氧庚-1-基]_N_(環丙基甲基）胺基}_l-(4-甲氧基峨淀_3_基甲基） 六氫p比淀； 4-{N-[8-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1·二苯甲基）四氫p比洛_卜基）各 88579-961217.doc -16- 1295669 氧辛-1-基]-N-(環丙基曱基）胺基]-1-(4-甲氧基p比淀_3_基甲基） 六氫P比徒； 4-{N-[9-(3-(S)-l·胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基» 氧壬小基]-N-(環丙基甲基）胺基甲氧基吡啶各基甲基） 六氫咐啶； 4-{N-[7-(3-(S)-l-胺甲基-1，1-二苯甲基）四氫p比略小基）冬 氧庚小基](環丙基甲基）胺基卜μ(4·甲氧基吡啶冰基甲基） 六氫ρ比淀； 4-{N-[8-(3-(S)_l-胺甲酸基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）·4_ 氧辛-1-基]-Ν-(環丙基甲基）胺基}_：μ(4_甲氧基吡啶_3_基甲基） 六氫ρ比咬； MN-[9-(3-(S)-l-胺甲醯基-ΐ，ΐ-二苯.甲基）四氫吡咯小基）冬 氧壬小基]-Ν-(環丙基甲基）胺基}:1_(4_甲氧基吡啶士基甲基） 六氫ρ比淀； 4-{N-[7-(3-(S)-l-胺甲醯基·ΐ，ι_二苯甲基）四氫吡咯小基）_5_ 氧庚小基]-Ν-(環丙基甲基）胺基Η_(4_甲氧基吡啶_3_基甲基） 六氫被咬； 4_{N-[8-(3-(S)小胺甲醯基二苯甲基）四氫吡咯小基）_5_ 氧辛小基]-N-(環丙基甲基）胺基H_(4_甲氧基吡啶氺基甲基） 六氫批淀； 4-{N-[9-(3-(S)-l·胺甲醯基·ΐ，ι_二苯甲基）四氫吡咯小基）_5_ 氧壬小基]-Ν-(環丙基甲基）胺基甲氧基吡啶·3_基甲基） 六氫咐咬； 4-{N-[8-(3-(S)-l-胺甲醯基-U•二苯甲基）四氫吡咯小基）_6_ 17 88579-961217.doc 1295669 氧辛小基](環丙基甲基）胺基}-1·(4_甲氧基p比淀_3_基甲基） 六氫p比淀； 4-{N-[9-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）各 氧壬-1-基]-N-(環丙基甲基）胺基}-1-(4-甲氧基吡啶冬基甲基） 六氫p比淀； 4-{N_[9-(3-(S)_l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡哈小基）_? 氧壬-1-基]-Ν-(環丙基甲基）胺基}-1_(4-甲氧基吡啶各基甲基） 六氫吨淀； 4-{N-[7-(3-(S)小胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 -1-基]-Ν-(2-羥乙基）胺基}-1-(4-甲氧基吡啶_3_基曱基）六氫吡啶； 4_{N-[8-(3-(S)小胺甲酿基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯基）辛 -1-基]-Ν-(2-羥乙基）胺基}-1-(4-甲氧基吡啶_3_基甲基）六氫吡啶； 4-{N-[9-(3-(SH-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）壬 小基]-N_(2-羥乙基）胺基}小(4-甲氧基吡啶；基甲基）六氫吡啶； 4-{N-[7-(3-(S)_l_胺甲酸基-1，1-一苯甲基）四氫ρ比p各-1·基）各 氧庚小基]-N-(2-羥乙基）胺基}小(4呷氧基吡啶j基甲基）六 氫吡啶； 4-{N-[8-(3-(S)-l-胺甲醯基_1，1_一苯甲基）四氫P比嘻小基）·3_ 氧辛小基]-Ν-(2-羥乙基）胺基}小(4_甲氧基吡啶！基甲基）六 氫吡啶； 4-{N-[9-(3-(S)-l·^甲酸基-1，1-一笨甲基）四氫ρ比嘻小基）各 氧壬小基]-Ν-(2-羥乙基）胺基}-1-(4_甲氧基吡啶_3_基甲基）六 氫峨淀； 4-{N-[7-(3-(S>4-胺甲醯基-l，l-二苯甲基）四氫峨哈小基）冬 88579-961217.doc -18- 1295669 氧庚-1-基]-N-(2-羥乙基）胺基}-l-(4-甲氧基吡啶_3_基曱基）六 氫P比淀； 4-{N-[8-(3-(S)-l-胺甲酸基-1，1-一苯甲基）四氫π比p各-1·基）-4_ 氧辛小基]-Ν·(2·羥乙基）胺基卜H4-甲氧基吡啶各基甲基）六 氫峨啶； 4_{N-[9-(3-(S)-li甲醯基_1，1_一苯甲基）四氫p比洛_1·基）-4_ 氧壬-1-基]-N-(2-羥乙基）胺基卜1-(4-甲氧基吡啶各基甲基）六 氫吡啶； 4-{N-[7-(3-(S)-l-胺甲酸基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基）_5_ 氧庚小基]·Ν-(2-羥乙基）胺基}-1_(4_甲氧基吡啶士基甲基）六 氫峨淀； 4-{N_[8-(3-(S)小胺甲酸基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基）-5_ 氧辛-1-基]-N-(2-羥乙基）胺基}·1-(4-甲氧基吡啶_3-基甲基）六 氫吡啶； 4-{N-[9-(3-(S)小胺甲醯基_1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）-5_ 氧壬小基]-Ν-(2-羥乙基）胺基}_1-(4-甲氧基吡啶各基甲基）六 氫吡啶； 4_{N-[8-(3-(S)-l-胺甲龜基_1，1-二笨甲基）四氫吡咯小基）各 氧辛-1-基]-N-(2-經乙基）胺基H_(4_甲氧基吡啶斗基甲基）六 氫吡啶； 4-{N-[9-(3-(SH-胺甲醯基_1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）_6_ 氧壬小基]·Ν_(2-羥乙基）胺基}-1-(木甲氧基吡啶各基甲基）六 氫吡啶； 4-{Ν-[9-(3-⑻小胺甲醯基_1，1_二笨甲基）四氫吡咯小基）^ 88579-961217.doc -19- 1295669 氧壬-1-基]呈乙基)胺基}-1-(4-甲氧基吡淀_3·基甲基）六 氫峨咬； 4-{N-[7-(3-(S)-l-胺甲Si基-1，1·二苯甲基）四氫说洛小基）庚 基]-Ν-(異丙基）胺基}-1-(4-第三-丁氧基吡啶基甲基）六氫 吡啶； 4]N-[7-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 -1-基](異丙基）胺基}-1-(4-#呈基ρ比咬各基甲基）六氫咐淀； 4-{N-[7-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 -1-基]-N-(異丙基）胺基}小(4-乙氧基？比淀_3_基甲基）六氫被徒； 4-{N-[7-(3-(S)小胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 -1-基](異丙基）胺基}小(4-三氟甲氧基吡啶·3·基甲基）六氫 吡啶； 4-{N-〇(3-(S)小胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 -1-基]-Ν-(異丙基）胺基卜1-(4·二氟甲氧基吡啶_3·基甲基）六氫 吡啶； 4-{N-[7-(3-(S)小胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 小基](異丙基）胺基}小(4_甲氧基_2_三氟甲氧基吡啶士基 甲基）六氫p比喊； 4-{N-|>(3_(S)-l_胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 -1-基]-N-(異丙基）胺基二氟甲氧基斗甲氧基吡啶各基 甲基）六氫吡啶； 4-{N-[7-(3-(S)小胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 -1·基]-N-(異丙基）胺基}小(2-甲氧基_4_三氟甲氧基吡啶士基 甲基）六氫外1：淀； 88579-961217.doc -20- 1295669 4-{N_[7_(3-(S)-l·胺甲酿基-1，1-二苯甲基）四氫p比哈小基）庚 -1-基]-N-(異丙基）胺基}小(4_二氟甲氧基_2_甲氧基吡啶基 甲基）六氫p比唆； 4_{N-[7-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 小基]-N-(異丙基）胺基卜1-{2,4-二（三氟甲氧基 >比啶_3_基甲基} 六氫p比淀； 4-{N-[7-(3-(S)-；l·胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 -1_基]-N-(異丙基）胺基}小{2,4_二（二氟甲氧基）峨啶各基甲基} 六氫说淀； 4-{N47-(3-(S)-l-胺甲醯基-1，1-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 -1-基]-N-(異丙基）胺基}小(2-乙氧基冰三氟甲氧基吡啶_3-基 甲基）六氫p比咬； 4-{N-[7-(3-(S)小胺甲醯基-1，ΐ-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 -1-基]-Ν-(異丙基）胺基}小(2-乙氧基_4_二氟甲氧基吡啶_3_基 甲基）六氫ρ比咬； 4-{N-[7-(3-(S)小胺甲醯基-ΐ，μ二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 小基]-Ν-(異丙基）胺基卜ι·(2,4-二乙氧基吡啶_3_基甲基）六氫 峨啶； 4-{N-[7-(3-(SH-(N_甲基胺甲醯基>U-二苯甲基）四氫吡咯 -1-基）庚-1-基](異丙基）胺基）+(4呷氧基吡啶_3_基甲基）六 氫吡啶； 4-{N-[7-(3-(SH-(N，N-二甲基胺甲醯基）_u_二苯甲基）四氫 吡咯-1-基）庚-1-基]-N-(異丙基）胺基H_(4_幾基吡啶_3_基甲基） 六氫P比淀； 88579-961217.doc -21 - 1295669 4-{N-[7-(3-(S)-l-(N，N-二乙基胺甲醯基二苯甲基）四氛 吡咯-1-基）庚小基](異丙基）胺基}-i-(4-經基吡啶；基甲基） 六氫吡啶； 4-(N-[7-(3-(S)-l-(六氫吡啶小基羰基从丨-二苯甲基）四氫峨 咯-1-基）庚-1-基]_N_(異丙基）胺基卜1_(4_羥基吡啶基甲基）六 氫叶b咬； 4-{N-[7-(3-(S)-l_(嗎福琳-4-基羰基）-1，1-二苯甲基）四氫峨洛 _1_基）庚-1-基]-N-(異丙基）胺基卜i_(4_經基吡啶各基甲基）六氫 吡啶；與 4-{N-[7-(3-(S)小胺甲醯基_Uc苯甲基）四氫吡咯小基）庚 -1-基]-N_(異丙基）胺基}小[4-(2-氟基乙氧基 >比啶各基甲基]六 氫叶b淀； 4-{N-[7-(3-(R)-l-胺甲醯基]，k苯甲基）四氫吡咯+基）庚 -1-基]-N-(異丙基）胺基}小(4·甲氧基吡啶_3·基甲基）六氫吡啶 ;及 {N [7 (3 (R)-l-胺甲醯基一苯甲基）四氫p比洛_ι·基）庚 +基]-NK異丙基）胺基}小(4·乙氧基吡啶_3·基甲基）六氫吡啶； 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物。 23· —種4-{>H7-(3-(SH-胺甲醯基_U_二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 1-基]-N-(異丙基）胺基卜丨々-甲氧基吡啶_3_基甲基）六氫吡啶 ;或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 24. —種4-{从[7_(3-⑻小胺曱醯基·ι，：ΐ-二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 +基]異丙基）胺基}小(4_乙氧基吡啶_3_基甲基）六氫吡啶 ’或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 88579-961217.doc -22- 1295669 25· 一種44N-f>CHSH-胺甲醯基-1，1_二苯甲基）四氫吡咯小基）庚 -1-基](異丙基）胺基}小(4-異丙氧基吡啶-3_基曱基）六氫吡 咬；或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 26·種醫樂組合物，其係用於治療具有經由以蠅蕈鹼受體拮 抗劑治療而被減輕之醫療症狀之哺乳動物，該醫藥組合物 包含根據申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物，及 藥學上可接受之載劑。 27. 根據申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其中該醫療症 狀為膀脫活動過度。 28. 種在生物系統或試樣中拮抗蠅蕈鹼受體之话體外方法 ，此万法包括在活體外使包含蠅蕈鹼受體之生物系統或試 樣與蠅蕈鹼文體拮抗量之根據申請專利範圍第丨至乃項 中任一項之化合物接觸。 29. —種製備式I化合物之方法：其中 Rl，R2,R3，Ra，Rb，RC，Rd，MP，q，r，W，X，YU^4 請專利範圍第1項中之定義；或其藥學上可接受之鹽或产 劑合物或立體異構物； 1 4 此方法包括使式Va化合物： 88579-961217.doc -23- Ϊ295669物：或其鹽或經保護之衍生物；及還原劑反應，以提供式j 化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物。 30·根據申請專利範圍第29項之方法，其中此方法進一步包 括形成式I化合物之藥學上可接受鹽之步騾。 31·根據申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物，其係用 於治療。 32’種根據申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物於藥 劑製造上之用途，其中該藥劑係用於治療藉由蠅蕈鹼受體 拮抗劑而被減輕之醫療症狀。 33·根據_請專利範圍第32項之用途，其中該藥劑係用於治 療膀胱活動過度。 88579-961217.doc -24-
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