JP4060523B2 - カルボスチリル誘導体の製造法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明はカルボスチリル誘導体の新規な製造法、さらに詳しくは一般式(I):
【化4】
(式中、Aは低級アルキレン基、Rはシクロアルキル基、カルボスチリル骨格の3位および4位間の結合は一重結合または二重結合を示す)
で表されるカルボスチリル誘導体の新規な製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】
本発明の目的化合物である上記一般式(I)で表される化合物は、抗血栓剤、脳循環改善剤、消炎剤、抗潰瘍剤、降圧剤、抗喘息剤、さらにホスホジエステラーゼ阻害剤などとして有用であることが知られている(特開昭56−49378を参照)。
一般式(I)で表されるカルボスチリル誘導体は、従来、無機塩基または有機塩基の存在下、一般式(II):
【化5】
(式中、カルボスチリル骨格の3位および4位間の結合は前記に同じ)
のカルボスチリル誘導体と一般式(III'):
【化6】
(式中、X’はハロゲン原子を示し、AおよびRは前記に同じ)
のテトラゾール誘導体を反応させることにより製造されている。(特開昭56−49378公報およびChem.Pharm.Bull.31(4)1151−1157(1983)を参照)
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
上記公知の方法では、一般式(II)のカルボスチリル誘導体の水酸基と一般式(III')のテトラゾール誘導体が反応するだけでなく、一般式(II)のカルボスチリル誘導体の1位にも同時に一般式(III')のテトラゾール誘導体が反応した化合物が得られ、一般式(I)の化合物が50−74%程度の収率で得られるにすぎない。またこれが不純物として混合し、除去されにくいため、高純度の一般式(I)の化合物を得るためには、煩雑な精製工程を必要としていた。
本発明の一つの目的は安価に、しかも簡便な操作で、一般式(I)で表されるカルボスチリル誘導体を製造し得る方法を提供することである。本発明の他の目的は、一般式(I)で表されるカルボスチリル誘導体を煩雑な精製工程を必要とせず、高収率、高純度にて製造する方法を提供することである。本発明のさらに他の目的は、上記一般式(I)で表されるカルボスチリル誘導体の工業的に有利な製造法を提供することである。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このような現状に鑑み、上記目的を達成すべく種々の研究を重ねてきた。その研究過程において、触媒として、相間移動触媒を用いた時、驚くべきことに、一般式(II)のカルボスチリル誘導体の水酸基と一般式(III')のテトラゾール誘導体が反応した一般式(I)の化合物が得られ、一般式(I)のカルボスチリル誘導体の1位と一般式(III')のテトラゾール誘導体が反応した化合物はほとんど得られず、位置選択的に反応が進行し、本発明の目的が達成されることを見出した。本発明はこのような知見に基づいて完成されたものである。
【0005】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、一般式(II):
【化7】
(式中、カルボスチリル骨格の3位および4位間の結合は、一重結合または二重結合を示す)
で表されるカルボスチリル誘導体を、相間移動触媒の存在下に、一般式(III):
【化8】
(式中、Xはハロゲン原子またはハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基、Aは低級アルキレン基、Rはシクロアルキル基を示す)
で表されるテトラゾール誘導体と反応させることにより、目的とする一般式(I)で表されるカルボスチリル誘導体が高収率、高純度で得られる。
【0006】
本明細書において、前記一般式(I)および(III)におけるAで示される低級アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、2−エチルエチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、2−メチルトリメチレン、2,2−ジメチルトリメチレン、1−メチルトリメチレン基などの炭素数1−6の直鎖または分子鎖状のアルキレン基を例示できる。それら低級アルキレン基のうち、テトラメチレン基が特に好ましい。
また一般式(I)および(III)におけるRで示されるシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基などの炭素数3−8のシクロアルキル基を例示できる。それらのうち、シクロヘキシル基が特に好ましい。
【0007】
一般式(III)におけるXで示されるハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子および沃素原子を例示でき、塩素原子が特に好ましい。
一般式(III)の化合物において、Xで示されるハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基としては、具体的には低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基またはアラルキルスルホニルオキシ基等を例示できる。低級アルカンスルホニルオキシ基としては、具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、tert−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を例示でき、アリールスルホニルオキシ基としては、具体的にはフェニルスルホニルオキシ、4−メチルフェニルスルホニルオキシ、2−メチルフェニルスルホニルオキシ、4−ニトロフェニルスルホニルオキシ、4−メトキシフェニルスルホニルオキシ、3−クロルフェニルスルホニルオキシ、α−ナフチルスルホニルオキシ基等の置換もしくは未置換のアリールスルホニルオキシ基を例示でき、またアラルキルスルホニルオキシ基としては、具体的にはベンジルスルホニルオキシ、2−フェニルエチルスルホニルオキシ、4−フェニルブチルスルホニルオキシ、4−メチルベンジルスルホニルオキシ、2−メチルベンジルスルホニルオキシ、4−ニトロベンジルスルホニルオキシ、4−メトキシベンジルスルホニルオキシ、3−クロルベンジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等の置換もしくは未置換のアラルキルスルホニルオキシ基を例示できる。Xで示される基のうち、ハロゲン原子が特に好ましい。
また一般式(I)および(II)におけるカルボスチリル骨格の3位および4位間の結合は、一重結合が特に好ましい。
【0008】
つぎに、本発明の製法について反応式を用いてさらに詳しく説明する。
反応式−1
【化9】
(式中、X,A,Rおよびカルボスチリル骨格の3位および4位間の結合は、前記に同じ)
【0009】
反応式−1において、一般式(II)の化合物と一般式(III)の化合物の反応は、適当な溶媒中、相間移動触媒、さらに塩基性化合物の存在下に反応させることにより行なわれる。ここで、使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えない不活性のものがすべて用いられ、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、エチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、o−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等またはこれらの混合溶媒が挙げられる。これらのうち、ベンゼン、o−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類と水との混合溶媒または水単独が特に好ましい。
【0010】
塩基性化合物としては公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀等の無機塩基、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルコラート類、酢酸ナトリウム等の有機酸金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン−5(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−7(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)等の有機塩基が挙げられる。これらのうち、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等の無機塩基が特に好ましい。
【0011】
相間移動触媒としては、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムアイオダイド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、トリブチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルオクチルアンモニウムクロリド、メチルトリヘキシルアンモニウムクロリド、ベンジルメチルオクタデカニルアンモニウムクロリド、メチルトリデカニルアンモニウムクロリド、ベンジルトリプロピルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、フェニルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムクロリド等の炭素数1−18の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、フェニル低級アルキル基およびフェニル基なる群より選ばれた基が置換した4級アンモニウム塩類、テトラブチルホスホニウムクロリド等の炭素数1−18の直鎖または分枝鎖状のアルキル基が置換したホスホニウム塩類、1−ドデカニルピリジニウムクロリド等の炭素数1−18の直鎖または分枝鎖状のアルキル基が置換したピリジニウム塩類を例示できる。これらのうち、テトラブチルアンモニウムクロリド等の炭素数1−18の直鎖または分枝鎖状のアルキル基が置換した4級アンモニウム塩が特に好ましい。これら塩類の塩形成イオンとしては、水酸イオン、硫酸水素イオン、ハロゲンイオンが好ましく、その中で塩素イオンが特に好ましい。該反応には、酸化による着色防止のため亜硫酸ナトリウム等を反応系内に添加してもよい。
【0012】
該反応は、通常室温〜200℃、好ましくは、50〜150℃にて行なわれる。反応時間は、通常1〜10時間程度である。化合物(III)の使用量は、化合物(II)1モルに対して、通常少なくとも1モル、好ましくは1モル〜1.5モル量使用するのがよい。塩基性化合物の使用量は、化合物(II)1モルに対して、通常1モル〜5モル量使用するのがよい。相間移動触媒の使用量は、化合物(II)1モルに対して、通常0.1モル〜1モル量、好ましくは、0.1モル〜0.5モル量使用するのがよい。
【0013】
上記の反応で得られる一般式(I)の化合物は、通常の分離手段により容易に単離することができる。該分離手段としては、例えば、溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクラマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
【0014】
【実施例】
つぎに実施例を挙げて本発明方法をさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例1
300ml容3径フラスコに、6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリル10.00g、1−シクロヘキシル−5−(4−クロロブチル)−1,2,3,4−テトラゾール16.36g、炭酸カリウム10.16g、テトラブチルアンモニウムクロリド3.00g、亜硫酸ナトリウム0.05g、トルエン30mlおよび水50mlを入れ、8時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却したのち、析出結晶をろ取し、水50mlで洗浄する。更に、この粗結晶を5℃に冷却した90%メタノール70mlに加え、5℃で10分間撹拌洗浄する。この結晶をろ取し、ヌッチェ上で5℃に冷却した90%メタノール20mlで再び洗浄する。この結晶を乾燥し、無色針状晶の6−[4−(1−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)ブトキシ]−3,4−ジヒドロカルボスチリル21.46g(95%)を得る。
純度:99.80%、m.p.:158−159℃
【0015】
なお、純度は以下の条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて測定する。
カラム:YMC Pack SIL A−002(YMC社製)
移動相:ジクロロメタン/n−ヘキサン/メタノール=20/10/1
検出器:UV、254nm
流速:0.90ml/分
保持時間:4.7分
【0016】
実施例2
200mlコルベン中に、6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリル12.00g、1−シクロヘキシル−5−(4−クロロブチル)−1,2,3,4−テトラゾール19.60g、50%テトラブチルアンモニウムクロリド水溶液8.20g、炭酸カリウム12.20g、亜硫酸ナトリウム0.60g、および水60mlを仕込み、還流下に8時間加熱撹拌する。反応後室温に冷却し、析出した粗結晶を一旦濾取する。この結晶をメタノール(36ml)、次いで水(60ml)で洗浄した後、再度200mlコルベン中に仕込みメタノール(84ml)と共に2時間加熱環流する。得られた混合液を10℃まで冷却し、結晶を分別濾取する。これをメタノール(24ml)、次いで水(24ml)で洗浄した後、80℃で乾燥することにより、無色針状晶の6−[4−(1−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)ブトキシ]−3,4−ジヒドロカルボスチリル23.84g(87.7%)を得る。
純度:99.89%、m.p.:158−159℃
【0017】
純度測定に用いたは高速液体クロマトグラフィー(HPLC)の条件は実施例1に同じ。
【0018】
【発明の効果】
本発明方法によれば、一般式(II)のカルボスチリル誘導体の水酸基と一般式(III)のテトラゾール誘導体が選択的に反応し、目的とする一般式(I)のカルボスチリル誘導体を工業的規模にて、安価に、しかも簡便な操作で、高収率、高純度にて製造することができる。
Claims (22)
- 反応温度が、室温〜200℃であり、溶媒中、塩基性化合物の存在下に行われる請求項1に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 反応温度が、50℃〜150℃である請求項2に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 使用される溶媒が、芳香族炭化水素類と水との混合溶媒または水単独であり、塩基性化合物が無機塩基である請求項2に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 芳香族炭化水素類がベンゼン、o−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、トルエン又はキシレンであり、無機塩基が炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸リチウムである請求項4に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 一般式(III)で表されるテトラゾール誘導体のXが、ハロゲン原子である請求項1に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 一般式(III)で表されるテトラゾール誘導体のXがハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基であり、その基が、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基である請求項1に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 一般式(III)で表されるテトラゾール誘導体のXが、塩素原子である請求項6に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 相間移動触媒が、炭素数1−18の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、フェニル低級アルキル基及びフェニル基なる群より選ばれた基が置換した4級アンモニウム塩類、炭素数1−18の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が置換したホスホニウム塩類、又は炭素数1−18の直鎖または分枝鎖状のアルキル基が置換したピリジニウム塩類であり、これら塩類の塩形成イオンが、水酸イオン、硫酸水素イオン又はハロゲンイオンである請求項1に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 相間移動触媒が、炭素数1−18の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、フェニル低級アルキル基及びフェニル基なる群より選ばれた基が置換した4級アンモニウム塩類であり、これら塩類の塩形成イオンが、ハロゲンイオンである請求項9に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 相間移動触媒が、炭素数1−18の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が置換した4級アンモニウム塩類である請求項10に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 塩類の塩形成イオンが、塩素イオンである請求項10に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 相間移動触媒が、テトラブチルアンモニウムクロリドである請求項10に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 相間移動触媒の使用量が、化合物(II)1モルに対して0.1モル〜1モル量である請求項13に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 相間移動触媒の使用量が、化合物(II)1モルに対して0.1モル〜0.5モル量である請求項14に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 6−[4−(1−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)ブトキシ]−3,4−ジヒドロカルボスチリルを製造するための請求項1に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 化合物(III)の使用量が化合物(II)1モルに対して1モル〜1.5モル量である請求項1に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 酸化による着色を防止するための着色防止剤の存在下に反応させる請求項1に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 着色防止剤が亜硫酸ナトリウムである請求項18に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀又はこれらの混合物から選ばれる無機塩基である請求項4に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 使用される溶媒が、芳香族炭化水素類と水との混合溶媒である請求項4に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
- 使用される溶媒が、水単独である請求項4に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
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