ES2250919T5 - Procedimiento de preparación de aripiprazol. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar aripiprazol representado por **formula**, haciendo reaccionar un compuesto carboestirilo representado por **formula**, en la que X representa un átomo de halógeno, un grupo alcanosulfoniloxi inferior, un grupo arilsulfoniloxi o un grupo aralquilsulfoniloxi, con un compuesto piperazino representado por la **formula** y/o una sal del mismo en agua, y en presencia de un compuesto básico inorgánico en una cantidad de 0, 5 a 10 mol por mol del compuesto carboestirilo.
Description
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un proceso para preparar aripiprazol.
ANTECEDENTES
La 7-{4-[4-(2,3-Diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidro-2(1H)
quinolinona representada por la siguiente fórmula:
se denomina aripiprazol, que es un compuesto útil como agente para tratar
10 esquizofrenia. Por ejemplo, una composición farmacéutica que contiene aripiprazol se menciona en el documento EP-A-367141 como un agente para tratar esquizofrenia, y la utilidad de aripiprazol como agente antipsicótico se menciona en J. Med. Chem., Vol. 41, pp. 658-667 (1998). Hasta ahora, aripiprazol se ha preparado por reacción de un compuesto
15 carboestirilo representado por la siguiente fórmula general (2):
(en la que X representa un átomo de halógeno, un grupo alcanosulfoniloxi inferior, un grupo arilsulfoniloxi o un grupo aralquilsulfoniloxi), con un compuesto piperazino representado por la siguiente fórmula (3):
en presencia de un compuesto básico orgánico o inorgánico, en un disolvente orgánico o en ausencia de disolvente. Por ejemplo, en el EP-A-367141, se menciona que la reacción mencionada anteriormente puede realizarse, si fuera necesario, añadiendo un yoduro de metal alcalino tal como yoduro potásico, yoduro sódico o similares como acelerador de reacción; y en los ejemplos de trabajo del mismo (EP-A2-367141, página 5, líneas 42-44) se usa yoduro sódico como acelerador de reacción. De acuerdo con el proceso descrito en el documento EP-A-367141, sin embargo, el rendimiento del aripiprazol pretendido no puede ser mayor de aproximadamente el 80%, incluso si se usa el acelerador de reacción.
De acuerdo con el documento EP-A-367141, la preparación de aripiprazol se realiza incluso en ausencia del disolvente. En ausencia del disolvente, sin embargo, la reacción puede progresar solo lentamente, y el sistema de reacción es difícil de mantener en un estado uniforme mediante agitación, porque los compuestos que son material de partida y el aripiprazol pretendido son ambos materiales sólidos. En consecuencia, el proceso descrito en el documento EP-A-367141 no es adecuado para fabricación industrial.
Además, el proceso descrito en el documento EP-A-367141 es complicado en el procedimiento para obtener el aripiprazol pretendido.
Como aripiprazol se usa como ingrediente activo de fármacos farmacéuticos, se desea obtener el aripiprazol con una pureza aún mayor. Además, para suprimir los costes de fabricación, se desea producir el aripiprazol con un rendimiento aún mayor.
WO 03/026659 es un antecedente de acuerdo con el contenido del Art. 54(3) Convenio Europeo de Patentes. Está relacionada con la fabricación de aripiprazol higroscópico bajo. En el ejemplo de referencia 1 de este documento, se prepara aripiprazol crudo con un rendimiento de 74,2%.
Se añadieron 19,4 g. de 7-(4-clorobutoil-3,4-dihidrocarbostirilo y 16,2 de 1-(2,3-diclorofenil) piperadina 1 hidrocloruro a 8.39 g de carbonato potásico disuelto en 140 ml de agua, y se agitó durante 3 horas. Se enfrió dicha mezcla de reacción y se filtraron los cristales precipitados.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Un objeto de esta invención es proporcionar un proceso para preparar aripiprazol con alta pureza y alto rendimiento.
Ahora se ha descubierto un proceso para preparar aripiprazol con mayor pureza y rendimiento. Un conocimiento técnico habitual en el campo de la ciencia química que una reacción puede progresar con gran eficacia cuando el sustrato de la reacción se disuelve en el sistema de reacción. De acuerdo con el conocimiento mencionado anteriormente, es virtualmente imposible para un especialista en la técnica pensar en usar agua como medio de reacción para una reacción entre un compuesto carboestirilo de fórmula general (2), que es completamente insoluble en agua, y un compuesto piperazino de formula (3) o una sal del mismo. Además, el especialista habitual en la técnica puede esperar fácilmente que el grupo X en la molécula del compuesto carboestirilo representado por fórmula general (2) tenga una posibilidad muy alta de conversión en un grupo hidroxilo por hidrólisis con agua. Por lo tanto, el especialista habitual en la técnica puede esperar fácilmente que la pureza y rendimiento de aripiprazol disminuirán en dichas condiciones.
En las condiciones mencionadas anteriormente, se ha descubierto de manera notable que aripiprazol puede prepararse con mayor pureza y mayor rendimiento de manera osada usando agua, enteramente incapaz de disolver los compuestos carboestirilos de fórmula general (2), como medio de reacción y usando adicionalmente un compuesto básico inorgánico como dicho compuesto básico.
La presente invención se refiere a un proceso tal como se define en la reivindicación 1, para preparar aripiprazol caracterizado por hacer reaccionar un compuesto carboestirilo representado por la fórmula general mencionada anteriormente (2) con un compuesto piperazino representado por la fórmula (3) y/o una sal del mismo en agua, en presencia de un compuesto básico inorgánico cuya cantidad está en el intervalo de 0,5 a 10 mol por mol del compuesto carboestirilo (2), para obtener aripiprazol representado por la fórmula (1). DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los compuestos carboestirilos representados por la fórmula general (2) usados como material de partida en la presente invención son compuestos conocidos.
En la fórmula general (2), el átomo de halógeno representado por X incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
Como ejemplos del grupo alcanosulfoniloxi inferior representado por X, grupos alcanosulfoniloxi de cadena lineal o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono tales como grupo metanosulfoniloxi, grupo etanosulfoniloxi, grupo isopropanosulfoniloxi, grupo n-propanosulfoniloxi, grupo n-butanosulfoniloxi, grupo terc-butanosulfoniloxi, grupo n-pentanosulfoniloxi, grupo nhexanosulfoniloxi y similares se incluyen en la presente invención.
Como grupos arilsulfoniloxi representados por X, por ejemplo, grupos fenilsulfoniloxi, que pueden tener en el anillo de fenilo, de 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo compuesto por grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono, grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, grupo nitro y átomo de halógeno, como sustituyentes; grupos naftilsulfoniloxi; y similares se incluyen en la presente invención. Como ejemplo del grupo fenilsulfoniloxi mencionado anteriormente que puede tener los sustituyentes mencionados anteriormente, grupo fenilsulfoniloxi, grupo 4-metilfenilsulfoniloxi, grupo 2-metilfenilsulfoniloxi, grupo 4-nitrofenilsulfoniloxi, grupo 4-metoxifenilsulfoniloxi, grupo 2nitrofenilsulfoniloxi, grupo 3-nitrofenilsulfoniloxi, grupo 3-clorofenilsulfoniloxi y similares se incluyen en la presente invención. Como ejemplos del grupo
naftilsulfoniloxi, grupo α-naftilsulfoniloxi, grupo β-naftilsulfoniloxi y similares se incluyen en la presente invención.
Como el grupo aralquilsulfoniloxi representado por X, por ejemplo, grupos alquilsulfoniloxi C1-6 de cadena lineal o ramificada sustituidos con grupo fenilo, donde un anillo de fenilo puede tener, como sustituyentes, de 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo compuesto por grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, un grupo nitro y un átomo de halógeno; los grupos alquilsulfoniloxi de cadena lineal o ramificada C1-6 sustituidos con grupo naftilo; y similares se incluyen en la presente invención. Como ejemplos del grupo alquilsulfoniloxi mencionado anteriormente sustituidos con grupo fenilo, grupo bencilsulfoniloxi, grupo 2-feniletilsulfoniloxi, grupo 4-fenilbutilsulfoniloxi, grupo 2-metilbencilsulfoniloxi, grupo 4metoxibencilsulfoniloxi, grupo 4-nitrobencilsulfoniloxi, grupo 3clorobencilsulfoniloxi y similares se incluyen en la presente invención. Como ejemplos del grupo alquilsulfoniloxi mencionado anteriormente sustituidos con grupo naftilo, grupo α-naftilmetilsulfoniloxi, grupo β-naftimetilsulfoniloxi y similares se incluyen en la presente invención.
Como X, son preferibles átomos de halógeno, y un átomo de cloro es más preferible.
Los compuestos piperazino representados por la fórmula (3) y sales de los mismos que se usan en la presente invención como otro material de partida también son compuestos conocidos.
Como dicha sal, por ejemplo, sales inorgánicas tales como clorhidrato, sulfato, fosfato, bromhidrato y similares; y sales orgánicas tales como oxalato, maleato, fumarato, malato, tartrato, citrato, benzoato y similares se incluyen en la presente invención.
En la reacción entre el compuesto carboestirilo mencionado anteriormente de fórmula general (2) y el compuesto piperazino de formula (3) y/o una sal del mismo, la proporción entre cantidades del mismo no está particularmente limitada, y las cantidades del mismo pueden seleccionarse entre un amplio intervalo. El compuesto piperazino de formula (3) y/o una sal del mismo es usada en una cantidad de 1 a 1,5 mol, por mol del compuesto carboestirilo de fórmula general (2).
La reacción de la presente invención se realiza en agua, en presencia de un compuesto básico inorgánico.
Como el compuesto básico inorgánico, pueden usarse ampliamente los conocidos. Por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de litio y similares; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato de litio, hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico y similares; metales alcalinos tales como sodio metálico, potasio metálico y similares; etc. se incluyen en la presente invención. Estos compuestos básicos inorgánicos se usan en una clase solos o en la forma de una mezcla de dos o más clases.
En los casos de utilización de una clase de compuesto básico inorgánico solo, es preferible un carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato de litio, hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato potásico o similares, y la cantidad del mismo es particularmente de 0,5 a 10 mol y más particularmente de 0,5 a 6 mol, por un mol del compuesto carboestirilo representado por la fórmula general (2).
En los casos de utilización de dos o más clases de compuestos básicos inorgánicos como una mezcla, es preferible usar un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de litio o similares en la forma de una mezcla con un carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato de litio, hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato potásico o similares. Cuando se usa dicha mezcla, la cantidad total de los compuestos básico inorgánicos que se usa es particularmente de 0,5 a 10 mol y más particularmente de 0,5 a 6 mol, por mol del compuesto carboestirilo representado por la fórmula general (2).
En el proceso de la presente invención, el agua se usa normalmente en una cantidad de 3 a 50 partes en peso y preferiblemente en una cantidad de 5 a 15 partes en peso, por parte en peso del compuesto carboestirilo representado por la fórmula general (2).
La reacción de la presente invención se realiza normalmente a una temperatura que varía de temperatura ambiente a 200ºC, y preferiblemente de aproximadamente 80 a 150ºC. La reacción normalmente se completa en aproximadamente 1 a 10 horas.
La reacción de esta invención puede prepararse para que progrese más ventajosamente realizando la reacción con agitación.
El aripiprazol obtenido de acuerdo con el proceso de la presente invención puede aislarse fácilmente a partir de la mezcla de reacción y purificarse de acuerdo con los medios de aislamiento y los medios de purificación empleados convencionalmente en este campo. Como dichos medios para el asilamiento y la purificación, puede hacerse referencia, por ejemplo, al método de extracción con disolvente, método de dilución, método de recristalización, cromatografía en columna, cromatografía preparativa en capa fina y similares.
De acuerdo con el proceso de esta invención, aripiprazol puede prepararse con una alta pureza y un alto rendimiento.
Como la reacción de la presente invención usa agua como medio de reacción, el proceso de la presente invención puede evitar el uso de sustancias indeseables desde el punto de vista de la higiene medioambiental tales como disolvente orgánicos, no expulsa cargas al medio ambiente, y es seguro.
De acuerdo con el proceso de la presente invención, aripiprazol puede prepararse mediante un procedimiento sencillo.
De acuerdo con el proceso de la presente invención, puede prepararse aripiprazol con alta pureza sin etapas complicadas de purificación.
Como el proceso de la presente invención no usa reactivos que excedan de las necesidades, puede prepararse aripiprazol de una manera económica.
En consecuencia, el proceso de la presente invención es bastante ventajoso como proceso de producción industrial de aripiprazol. EJEMPLOS
A continuación, la presente invención se describirá adicionalmente con referencia a ejemplos de trabajo. Ejemplo 1
En 600 ml de agua se disolvieron 36,0 g de carbonato potásico, a los que se añadieron 60,0 g de 7-(4-clorobutoxi)-3,4-dihidrocarboestirilo y 69,6 g de monoclorhidrato de 1-(2,3-diclorofenil)piperazina. La mezcla se calentó con agitación a de 90 a 95ºC durante aproximadamente 4 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 40ºC., y los cristales depositados se recogieron por filtración. Los cristales obtenidos de esta manera se lavaron con 240 ml de agua y se disolvieron en 900 ml de acetato de etilo, y una mezcla azeotrópica de agua/acetato de etilo (aproximadamente 300 ml) se destiló a reflujo. La solución restante se enfrió a de 0 a 5ºC., y los cristales depositados se recogieron por filtración. Los cristales obtenidos de esta manera se lavaron con 120 ml de acetato de etilo y se secaron a una presión reducida de 50 Torr, a de 50 a 60ºC durante 3 horas para obtener 98,4 g de aripiprazol (rendimiento 92,8%, pureza 99%). pf. 140ºC.
La pureza del aripiprazol se midió mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en las siguientes condiciones:
Columna: YMC AM303 ODS (fabricado por YMC Co.)
Eluyente: 0,02 M sulfato sódico/acetonitrilo/metanol/ácido acético = 56/33/11/1
Caudal: 1 ml/min.
Longitud de onda de detección: 254 nm UV.
Claims (9)
- REIVINDICACIONES1. Un proceso para preparar aripiprazol representado por formula (1):
imagen1 haciendo reaccionar un compuesto carboestirilo representado por formula (2):imagen1 en la que X representa un átomo de halógeno, un grupo alcanosulfoniloxi inferior, un grupo arilsulfoniloxi o un grupo aralquilsulfoniloxi, con un compuesto piperazino representado por la formula (3):imagen1 10y/o una sal del mismo en agua, y en presencia de un compuesto básico inorgánico en una cantidad de 0,5 a 10 mol por mol del compuesto carboestirilo (2), caracterizado porque el compuesto piperazino de formula (3) y/o una sal del mismo puede usarse mas particularmente en una cantidad de 1 a 1,5 mol15 por mol del compuesto de carboestirilo de formula general (2). -
- 2.
- Un proceso para preparar aripiprazol de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho proceso usa una clase de compuesto básico inorgánico en
solitario, y dicho compuesto básico inorgánico es un hidróxido de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino o un metal alcalino. -
- 3.
- Un proceso para preparar aripiprazol de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho proceso usa dos o más clases de compuestos básicos inorgánicos en forma de una mezcla, y dicha mezcla de los compuestos básicos inorgánicos es una mezcla de un hidróxido de metal alcalino y un carbonato de metal alcalino.
-
- 4.
- Un proceso para preparar aripiprazol de acuerdo con la reivindicación 2
o 3, en el que X es un átomo de halógeno. -
- 5.
- Un proceso para preparar aripiprazol de acuerdo con la reivindicación 2, en la que X es un átomo de cloro y dicho compuesto básico inorgánico es un carbonato de metal alcalino.
-
- 6.
- Un proceso para preparar aripiprazol de acuerdo con la reivindicación 3, en el que X es un átomo de cloro.
-
- 7.
- Un proceso para preparar aripiprazol de acuerdo con la reivindicación 2
o 3, en el que dicho hidróxido de metal alcalino es hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio o hidróxido de litio. -
- 8.
- Un proceso para preparar aripiprazol de acuerdo con la reivindicación 2, 3 o 5, en el que dicho carbonato de metal alcalino es carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato de litio, hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio o hidrogenocarbonato potásico.
-
- 9.
- Un proceso para preparar aripiprazol de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho metal alcalino es sodio o potasio
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