CN1303068C - 一种阿立哌唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,是制备阿立哌唑的一种化学合成新方法,其合成路线如下:本发明采用4-卤-1-丁醇与7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的反应,所得产物极性增大,易结晶纯化,而且羟基可进一步制成磺酸酯,以磺酸酯作为离去基团,使反应更容易进行,副反应少,产物纯度高,故本发明制备方法操作简便,得率高,适于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,是7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮(阿立哌唑)的一种化学合成新方法。
背景技术
阿立哌唑是一种用于治疗恐慌、强迫症、睡眠障碍、性功能障碍、抑郁、焦虑或躁狂等精神分裂症的精神病药物,目前已在多个国家批准上市。阿立哌唑是喹诺酮衍生物,是第三代新型的抗精神病药物,它是部分D2受体激动剂,并伴有部分5HT1a受体激动剂及5TH2a受体拮抗剂。其化学结构式如下:
EP367141A2、US4234585公开了阿立哌唑如下的合成方法:
路线1
路线2:
上述合成方法,均以7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮为原料,以1,4-二溴丁烷为取代试剂来制备阿立哌唑,其缺点在于1,4-二溴丁烷用量大(三当量),副产物较多,纯化复杂,故收率较低,收率往往不超过30%。
发明内容
本发明提供一种纯化方便、得率高的合成阿立哌唑的新方法。本发明的关键是以4-卤-1-丁醇作为取代试剂代替了1,4-二溴丁烷,其与7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的反应,所得产物极性增大,易结晶纯化,而且羟基可进一步制成磺酸酯,以磺酸酯作为离去基团,使反应更容易进行,副反应少,产物纯度高。本发明制备方法操作简便,得率高,适于工业化大生产。
本发明用4-卤-1-丁醇作为取代试剂制备阿立哌唑的合成路线如下:
其中X选自Cl、Br;
R选自苯基、甲苯基、甲基、乙基;
所说的碱为K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、三乙胺、吡啶。
具体步骤为:
1、制备7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮
将7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮和4-卤-1-丁醇在水或有机溶剂中进行反应,有机溶剂选自丙酮、乙腈、甲苯;反应温度为20℃~120℃,催化剂选自KI或NaI。
2、制备式(5)化合物
将7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮与RSO2Cl在有机溶剂中进行反应,有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷;可用碱或不用碱作为缚酸剂,碱选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、三乙胺、吡啶。
3、制备阿立哌唑
将式(5)化合物与4-(2,3-二氯苯基)哌嗪在有机溶剂中进行反应,有机溶剂选自丙酮、乙腈、甲苯;反应温度为20℃~120℃;可用或不用碱作为缚酸剂,碱选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、三乙胺、吡啶。
具体实施方式
现结合实施例对本发明作详细描述,但本发明并不只限于此。
实施例1.制备7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮
将7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮16.3g和4-氯-1-丁醇16g加到含有20gK2CO3的100ml乙腈中,回流搅拌反应10h,TLC检视,反应完成,按常规,减压蒸去乙腈,余物加入水,用二氯甲烷萃取,无水Na2SO4干燥,过滤,蒸去溶剂,用乙酸乙酯重结晶,得7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮21g,收率89%,mp 130~132℃。1HNMR(CDCl3)δ:1.719~1.777(m,2H),1.831~1.898(m,2H),2.587~2.625(m,2H),2.861~2.900(t,2H),3.695~3.738(m,2H),3.965~3.997(t,2H),6.369~6.375(d,1H),6.500~6.527(m,1H),7.010~7.031(d,1H),8.573(s,1H)。MS m/z:235(M+)。
实施例2.制备7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮
方法同实施例1,不同之处在于用4-溴-1-丁醇代替4-氯-1-丁醇,得7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮,收率92.2%。
实施例3.制备7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮
方法同实施例1,不同之处在于用丙酮代替乙腈,反应液中加入NaI作为催化剂,室温搅拌,结果得产物7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮,收率88%。
实施例4.制备7-(4-对甲苯磺酸酯基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮
将实施例1制得的7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮15g加到含100ml二氯甲烷和10ml三乙胺的混合溶液中,再将对甲苯磺酰氯12.7g溶于50ml二氯甲烷后滴加到上述溶液中,室温反应5h,按常规,反应液先用水洗,再用饱和碳酸钠水溶液洗,无水Na2SO4干燥,过滤,蒸去溶剂,用乙酸乙酯重结晶,得7-(4-对甲苯磺酸酯基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮23g,收率95%,mp111~112℃。1HNMR(CDCl3)δ:1.733~1.853(m,4H),2.434(s,3H),2.584~2.623(m,2H),2.861~2.898(t,2H),3.872~3.901(t,2H),4.095~4.125(t,2H),6.320~6.325(d,1H),6.439~6.466(m,1H),7.000~7.021(d,1H),7.323~7.343(d,2H),7.780~7.800(d,2H),8.600(s,1H)。MS m/z:389(M+)。
实施例5.制备7-(4-甲烷磺酸酯基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮
方法同实施例4,不同之处在于用甲烷磺酰氯替代对甲苯磺酰氯,结果得产物7-(4-甲烷磺酸酯基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮,收率91%。
实施例6.制备7-(4-对甲苯磺酸酯基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮
方法同实施例4,不同之处在于氯仿代替二氯甲烷,Na2CO3替代三乙胺,得产物7-(4-对甲苯磺酸酯基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮,收率89%。
实施例7.制备阿立哌唑
将实施例4制得的7-(4-对甲苯磺酸酯基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮20g和4-(2,3-二氯苯基)哌嗪12g加入200ml乙腈中,加入10.64g K2CO3,加热回流,机械搅拌,反应4h,过滤,滤液减压回收乙腈,用无水乙醇重结晶,得7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮21.8g,收率95%,mp138~140℃。1H-NMR(DMSO-d6,TMS)δ:1.545~1.618(m,2H),1.691~1.743(m,2H),2.370~2.427(m,4H),2.498~2.531(m,4H),2.758~2.795(t,2H),2.962~2.984(t,4H),3.907~3.939(t,2H),6.445~6.494(m,2H),7.019~7.039(d,1H),7.106~7.131(m,1H),7.261~7.313(m,2H),9.916(s,1H)。
实施例8.制备阿立哌唑
方法同实施例7,不同之处在于将实施例5制得的7-(4-甲烷磺酸酯基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮代替7-(4-对甲苯磺酸酯基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮,制得阿立哌唑,收率92.6%。
实施例9.制备阿立哌唑
方法同实施例7,不同之处在于将丙酮代替乙腈,吡啶代替K2CO3,室温反应,制得阿立哌唑,收率89%。
经计算,上述各实施例制备的阿立哌唑总得率为70~85%,比现有制备阿立哌唑的方法得率高。
Claims (3)
1、一种阿立哌唑的制备方法,合成路线如下:
其中X选自Cl、Br;
R选自苯基、甲苯基、甲基、乙基;
所说的碱选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、三乙胺、吡啶;
具体步骤为:
(1)、制备7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮
将7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮和4-卤-1-丁醇在水或有机溶剂中进行反应,有机溶剂选自丙酮、乙腈、甲苯;反应温度为20℃~120℃,催化剂选自KI或NaI;
(2)、制备式(5)化合物
将7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮与RSO2Cl在有机溶剂中进行反应,有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷;用碱或不用碱作为缚酸剂,碱选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、三乙胺、吡啶;
(3)、制备阿立哌唑
将式(5)化合物与4-(2,3-二氯苯基)哌嗪在有机溶剂中进行反应,有机溶剂选自丙酮、乙腈、甲苯;反应温度为20℃~120℃;可用或不用碱作为缚酸剂,碱选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、三乙胺、吡啶。
2、按权利要求1所述的阿立哌唑制备方法,其特征在于步骤(1)中所用的取代试剂为4-氯-1-丁醇,制成7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮。
3、按权利要求1所述的阿立哌唑制备方法,其特征在于步骤(2)中用甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯制成式(5)化合物。
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