ES2250919T3 - Procedimiento de preparacion de aripiprazol. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de aripiprazol.Info
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Abstract
Un proceso para preparar aripiprazol representado por **formula**, haciendo reaccionar un compuesto carboestirilo representado por **formula**, en la que X representa un átomo de halógeno, un grupo alcanosulfoniloxi inferior, un grupo arilsulfoniloxi o un grupo aralquilsulfoniloxi, con un compuesto piperazino representado por la **formula** y/o una sal del mismo en agua, y en presencia de un compuesto básico inorgánico en una cantidad de 0, 5 a 10 mol por mol del compuesto carboestirilo.
Description
Proceso para preparar aripiprazol.
La presente invención se refiere a un proceso
para preparar aripiprazol.
La
7-{4-[4-(2,3-Diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona
representada por la siguiente fórmula:
se denomina aripiprazol, que es un
compuesto útil como agente para tratar esquizofrenia. Por ejemplo,
una composición farmacéutica que contiene aripiprazol se menciona en
el documento EP-A-367141 como un
agente para tratar esquizofrenia, y la utilidad de aripiprazol como
agente antipsicótico se menciona en J. Med. Chem., Vol. 41, pp.
658-667
(1998).
Hasta ahora, aripiprazol se ha preparado por
reacción de un compuesto carboestirilo representado por la siguiente
fórmula general (2):
(en la que X representa un átomo de
halógeno, un grupo alcanosulfoniloxi inferior, un grupo
arilsulfoniloxi o un grupo aralquilsulfoniloxi), con un compuesto
piperazino representado por la siguiente fórmula
(3):
en presencia de un compuesto básico
orgánico o inorgánico, en un disolvente orgánico o en ausencia de
disolvente. Por ejemplo, en el
EP-A-367141, se menciona que la
reacción mencionada anteriormente puede realizarse, si fuera
necesario, añadiendo un yoduro de metal alcalino tal como yoduro
potásico, yoduro sódico o similares como acelerador de reacción; y
en los ejemplos de trabajo del mismo
(EP-A2-367141, página 5, líneas
42-44) se usa yoduro sódico como acelerador de
reacción. De acuerdo con el proceso descrito en el documento
EP-A-367141, sin embargo, el
rendimiento del aripiprazol pretendido no puede ser mayor de
aproximadamente el 80%, incluso si se usa el acelerador de
reacción.
De acuerdo con el documento
EP-A-367141, la preparación de
aripiprazol se realiza incluso en ausencia del disolvente. En
ausencia del disolvente, sin embargo, la reacción puede progresar
solo lentamente, y el sistema de reacción es difícil de mantener en
un estado uniforme mediante agitación, porque los compuestos que son
material de partida y el aripiprazol pretendido son ambos materiales
sólidos. En consecuencia, el proceso descrito en el documento
EP-A-367141 no es adecuado para
fabricación industrial.
Además, el proceso descrito en el documento
EP-A-367141 es complicado en el
procedimiento para obtener el aripiprazol pretendido.
Como aripiprazol se usa como ingrediente activo
de fármacos farmacéuticos, se desea obtener el aripiprazol con una
pureza aún mayor. Además, para suprimir los costes de fabricación,
se desea producir el aripiprazol con un rendimiento aún mayor.
Un objeto de esta invención es proporcionar un
proceso para preparar aripiprazol con alta pureza y alto
rendimiento.
Ahora se ha descubierto un proceso para preparar
aripiprazol con mayor pureza y rendimiento. Un conocimiento técnico
habitual en el campo de la ciencia química que una reacción puede
progresar con gran eficacia cuando el sustrato de la reacción se
disuelve en el sistema de reacción. De acuerdo con el conocimiento
mencionado anteriormente, es virtualmente imposible para un
especialista en la técnica pensar en usar agua como medio de
reacción para una reacción entre un compuesto carboestirilo de
fórmula general (2), que es completamente insoluble en agua, y un
compuesto piperazino de formula (3) o una sal del mismo. Además, el
especialista habitual en la técnica puede esperar fácilmente que el
grupo X en la molécula del compuesto carboestirilo representado por
fórmula general (2) tenga una posibilidad muy alta de conversión en
un grupo hidroxilo por hidrólisis con agua. Por lo tanto, el
especialista habitual en la técnica puede esperar fácilmente que la
pureza y rendimiento de aripiprazol disminuirán en dichas
condiciones.
En las condiciones mencionadas anteriormente, se
ha descubierto de manera notable que aripiprazol puede prepararse
con mayor pureza y mayor rendimiento de manera osada usando agua,
enteramente incapaz de disolver los compuestos carboestirilos de
fórmula general (2), como medio de reacción y usando adicionalmente
un compuesto básico inorgánico como dicho compuesto básico.
La presente invención se refiere a un proceso
para preparar aripiprazol caracterizado por hacer reaccionar un
compuesto carboestirilo representado por la fórmula general
mencionada anteriormente (2) con un compuesto piperazino
representado por la fórmula (3) y/o una sal del mismo en agua, en
presencia de un compuesto básico inorgánico cuya cantidad está en el
intervalo de 0,5 a 10 mol por mol del compuesto carboestirilo (2),
para obtener aripiprazol representado por la fórmula (1).
Los compuestos carboestirilos representados por
la fórmula general (2) usados como material de partida en la
presente invención son compuestos conocidos.
En la fórmula general (2), el átomo de halógeno
representado por X incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, un
átomo de bromo y un átomo de yodo.
Como ejemplos del grupo alcanosulfoniloxi
inferior representado por X, grupos alcanosulfoniloxi de cadena
lineal o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono
tales como grupo metanosulfoniloxi, grupo etanosulfoniloxi, grupo
isopropanosulfoniloxi, grupo n-propanosulfoniloxi,
grupo n-butanosulfoniloxi, grupo
terc-butanosulfoniloxi, grupo
n-pentanosulfoniloxi, grupo
n-hexanosulfoniloxi y similares se incluyen en la
presente invención.
Como grupos arilsulfoniloxi representados por X,
por ejemplo, grupos fenilsulfoniloxi, que pueden tener en el anillo
de fenilo, de 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo compuesto
por grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen
1-6 átomos de carbono, grupos alcoxi de cadena
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono,
grupo nitro y átomo de halógeno, como sustituyentes; grupos
naftilsulfoniloxi; y similares se incluyen en la presente invención.
Como ejemplo del grupo fenilsulfoniloxi mencionado anteriormente que
puede tener los sustituyentes mencionados anteriormente, grupo
fenilsulfoniloxi, grupo 4-metilfenilsulfoniloxi,
grupo 2-metilfenilsulfoniloxi, grupo
4-nitrofenilsulfoniloxi, grupo
4-metoxifenilsulfoniloxi, grupo
2-nitrofenilsulfoniloxi, grupo
3-nitrofenilsulfoniloxi, grupo
3-clorofenilsulfoniloxi y similares se incluyen en
la presente invención. Como ejemplos del grupo naftilsulfoniloxi,
grupo \alpha-naftilsulfoniloxi, grupo
\beta-naftilsulfoniloxi y similares se incluyen en
la presente invención.
Como el grupo aralquilsulfoniloxi representado
por X, por ejemplo, grupos alquilsulfoniloxi
C_{1-6} de cadena lineal o ramificada sustituidos
con grupo fenilo, donde un anillo de fenilo puede tener, como
sustituyentes, de 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo
compuesto por grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono,
un grupo nitro y un átomo de halógeno; los grupos alquilsulfoniloxi
de cadena lineal o ramificada C_{1-6} sustituidos
con grupo naftilo; y similares se incluyen en la presente invención.
Como ejemplos del grupo alquilsulfoniloxi mencionado anteriormente
sustituidos con grupo fenilo, grupo bencilsulfoniloxi, grupo
2-feniletilsulfoniloxi, grupo
4-fenilbutilsulfoniloxi, grupo
2-metilbencilsulfoniloxi, grupo
4-metoxibencilsulfoniloxi, grupo
4-nitrobencilsulfoniloxi, grupo
3-clorobencilsulfoniloxi y similares se incluyen en
la presente invención. Como ejemplos del grupo alquilsulfoniloxi
mencionado anteriormente sustituidos con grupo naftilo, grupo
\alpha-naftilmetilsulfoniloxi, grupo
\beta-naftimetilsulfoniloxi y similares se
incluyen en la presente invención.
Como X, son preferibles átomos de halógeno, y un
átomo de cloro es más preferible.
Los compuestos piperazino representados por la
fórmula (3) y sales de los mismos que se usan en la presente
invención como otro material de partida también son compuestos
conocidos.
Como dicha sal, por ejemplo, sales inorgánicas
tales como clorhidrato, sulfato, fosfato, bromhidrato y similares; y
sales orgánicas tales como oxalato, maleato, fumarato, malato,
tartrato, citrato, benzoato y similares se incluyen en la presente
invención.
En la reacción entre el compuesto carboestirilo
mencionado anteriormente de fórmula general (2) y el compuesto
piperazino de formula (3) y/o una sal del mismo, la proporción entre
cantidades del mismo no está particularmente limitada, y las
cantidades del mismo pueden seleccionarse entre un amplio intervalo.
El compuesto piperazino de formula (3) y/o una sal del mismo puede
usarse más particularmente en una cantidad de al menos 0,5 mol y
preferiblemente en una cantidad de 1 a 1,5 mol, por mol del
compuesto carboestirilo de fórmula general (2).
La reacción de la presente invención se realiza
en agua, en presencia de un compuesto básico inorgánico.
Como el compuesto básico inorgánico, pueden
usarse ampliamente los conocidos. Por ejemplo, hidróxidos de metales
alcalinos tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido
de cesio, hidróxido de litio y similares; carbonatos de metales
alcalinos tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato
de cesio, carbonato de litio, hidrogenocarbonato de litio,
hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico y similares;
metales alcalinos tales como sodio metálico, potasio metálico y
similares; etc. se incluyen en la presente invención. Estos
compuestos básicos inorgánicos se usan en una clase solos o en la
forma de una mezcla de dos o más clases.
En los casos de utilización de una clase de
compuesto básico inorgánico solo, es preferible un carbonato de
metal alcalino tal como carbonato sódico, carbonato potásico,
carbonato de cesio, carbonato de litio, hidrogenocarbonato de litio,
hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato potásico o
similares, y la cantidad del mismo es particularmente de 0,5 a 10
mol y más particularmente de 0,5 a 6 mol, por un mol del compuesto
carboestirilo representado por la fórmula general (2).
En los casos de utilización de dos o más clases
de compuestos básicos inorgánicos como una mezcla, es preferible
usar un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico,
hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de litio o
similares en la forma de una mezcla con un carbonato de metal
alcalino tal como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de
cesio, carbonato de litio, hidrogenocarbonato de litio,
hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato potásico o
similares. Cuando se usa dicha mezcla, la cantidad total de los
compuestos básico inorgánicos que se usa es particularmente de 0,5 a
10 mol y más particularmente de 0,5 a 6 mol, por mol del compuesto
carboestirilo representado por la fórmula general (2).
En el proceso de la presente invención, el agua
se usa normalmente en una cantidad de 3 a 50 partes en peso y
preferiblemente en una cantidad de 5 a 15 partes en peso, por parte
en peso del compuesto carboestirilo representado por la fórmula
general (2).
La reacción de la presente invención se realiza
normalmente a una temperatura que varía de temperatura ambiente a
200ºC, y preferiblemente de aproximadamente 80 a 150ºC. La reacción
normalmente se completa en aproximadamente 1 a 10 horas.
La reacción de esta invención puede prepararse
para que progrese más ventajosamente realizando la reacción con
agitación.
El aripiprazol obtenido de acuerdo con el proceso
de la presente invención puede aislarse fácilmente a partir de la
mezcla de reacción y purificarse de acuerdo con los medios de
aislamiento y los medios de purificación empleados convencionalmente
en este campo. Como dichos medios para el aislamiento y la
purificación, puede hacerse referencia, por ejemplo, al método de
extracción con disolvente, método de dilución, método de
recristalización, cromatografía en columna, cromatografía
preparativa en capa fina y similares.
De acuerdo con el proceso de esta invención,
aripiprazol puede prepararse con una alta pureza y un alto
rendimiento.
Como la reacción de la presente invención usa
agua como medio de reacción, el proceso de la presente invención
puede evitar el uso de sustancias indeseables desde el punto de
vista de la higiene medioambiental tales como disolvente orgánicos,
no expulsa cargas al medio ambiente, y es seguro.
De acuerdo con el proceso de la presente
invención, aripiprazol puede prepararse mediante un procedimiento
sencillo.
De acuerdo con el proceso de la presente
invención, puede prepararse aripiprazol con alta pureza sin etapas
complicadas de purificación.
Como el proceso de la presente invención no usa
reactivos que excedan de las necesidades, puede prepararse
aripiprazol de una manera económica.
En consecuencia, el proceso de la presente
invención es bastante ventajoso como proceso de producción
industrial de aripiprazol.
A continuación, la presente invención se
describirá adicionalmente con referencia a ejemplos de trabajo.
En 600 ml de agua se disolvieron 36,0 g de
carbonato potásico, a los que se añadieron 60,0 g de
7-(4-clorobutoxi)-3,4-dihidrocarboestirilo
y 69,6 g de monoclorhidrato de
1-(2,3-diclorofenil)piperazina. La mezcla se
calentó con agitación a de 90 a 95ºC durante aproximadamente 4
horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente
40ºC., y los cristales depositados se recogieron por filtración. Los
cristales obtenidos de esta manera se lavaron con 240 ml de agua y
se disolvieron en 900 ml de acetato de etilo, y una mezcla
azeotrópica de agua/acetato de etilo (aproximadamente 300 ml) se
destiló a reflujo. La solución restante se enfrió a de 0 a 5ºC., y
los cristales depositados se recogieron por filtración. Los
cristales obtenidos de esta manera se lavaron con 120 ml de acetato
de etilo y se secaron a una presión reducida de 50 Torr, a de 50 a
60ºC durante 3 horas para obtener 98,4 g de aripiprazol (rendimiento
92,8%, pureza 99%). pf. 140ºC.
La pureza del aripiprazol se midió mediante
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en las siguientes
condiciones:
Columna: YMC AM303 ODS (fabricado por YMC
Co.)
Eluyente: 0,02 M sulfato
sódico/acetonitrilo/metanol/ácido acético = 56/33/11/1
Caudal: 1 ml/min.
Longitud de onda de detección: 254 nm UV.
Claims (9)
1. Un proceso para preparar aripiprazol
representado por formula (1):
haciendo reaccionar un compuesto
carboestirilo representado por formula
(2):
en la que X representa un átomo de
halógeno, un grupo alcanosulfoniloxi inferior, un grupo
arilsulfoniloxi o un grupo aralquilsulfoniloxi, con un compuesto
piperazino representado por la formula
(3):
y/o una sal del mismo en agua, y en
presencia de un compuesto básico inorgánico en una cantidad de 0,5 a
10 mol por mol del compuesto carboestirilo
(2).
2. Un proceso para preparar aripiprazol de
acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho proceso usa una
clase de compuesto básico inorgánico en solitario, y dicho compuesto
básico inorgánico es un hidróxido de metal alcalino, un carbonato de
metal alcalino o un metal alcalino.
3. Un proceso para preparar aripiprazol de
acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho proceso usa dos o
más clases de compuestos básicos inorgánicos en forma de una mezcla,
y dicha mezcla de los compuestos básicos inorgánicos es una mezcla
de un hidróxido de metal alcalino y un carbonato de metal
alcalino.
4. Un proceso para preparar aripiprazol de
acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en el que X es un átomo de
halógeno.
5. Un proceso para preparar aripiprazol de
acuerdo con la reivindicación 2, en la que X es un átomo de cloro y
dicho compuesto básico inorgánico es un carbonato de metal
alcalino.
6. Un proceso para preparar aripiprazol de
acuerdo con la reivindicación 3, en el que X es un átomo de
cloro.
7. Un proceso para preparar aripiprazol de
acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en el que dicho hidróxido de
metal alcalino es hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de
cesio o hidróxido de litio.
8. Un proceso para preparar aripiprazol de
acuerdo con la reivindicación 2, 3 ó 5, en el que dicho carbonato de
metal alcalino es carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de
cesio, carbonato de litio, hidrogenocarbonato de litio,
hidrogenocarbonato de sodio o hidrogenocarbonato potásico.
9. Un proceso para preparar aripiprazol de
acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho metal alcalino es
sodio o potasio.
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