BRPI0305500B1 - Processo para preparar aripiprazol - Google Patents

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Tsujimori Hisayuki
Yamaguchi Tatsuya
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Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
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Abstract

"processo para preparar aripiprazol". a presente invenção prove um processo para preparar aripiprazol em pureza e rendimento elevados. de acordo com o processo da presente invenção, o aripiprazol é preparado pela reação de um composto de carboestirila representado pela fórmula geral (2): (em que x é um átomo de halogênio, grupo alcanossulfonilóxi, grupo arilsulfonilóxi ou grupo aralquilsulfonilóxi inferior), com um composto de piperazina representado pela fórmula (3): e/ou um seu sal em água, na presença de 0,5 a 10 mol de um composto básico inorgânico, por mol do composto de carboestirila (2).

Description

(72) Inventor(es): HISAYUKI TSUJIMORI; W^ík/A^AMAGUCHI é chamada aripiprazol, que é um composto útil como agente para tratar esquizofrenia. Por exemplo, uma composição farmacêutica contendo aripiprazol é mencionada no EP-A-367141 como um agente para tratar esquizofrenia e a utilidade do aripiprazol como agente antipsicótico é mencionada em J. Med. Chem., Vol. 41, págs. 658-667 (1998).
Até agora, o aripiprazol tem sido preparado por uma reação de um composto de carboestirila, representado pela seguinte fórmula geral (2):
(em que X representa um átomo de halogênio, um grupo alcanossulfonilóxi, um grupo arilsulfonilóxi ou um grupo aralquilsulfonilóxi inferior), com um composto de piperazina representado pela seguinte fórmula (3):
Cl. -Cl v_/!
(3) “PROCESSO PARA PREPARAR ARIPIPRAZOL”
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um processo para preparar aripiprazol.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-l-piperazinil]butóxi}-3,4-diidrol(lH)-quinolina, representada pela seguinte fórmula:
é chamada aripiprazol, que é um composto útil como agente para tratar esquizofrenia. Por exemplo, uma composição farmacêutica contendo aripiprazol é mencionada no EP-A-367141 como um agente para tratar esquizofrenia e a utilidade do aripiprazol como agente antipsicótico é mencionada em J. Med. Chem., Vol. 41, págs. 658-667 (1998).
Até agora, o aripiprazol tem sido preparado por uma reação de um composto de carboestirila, representado pela seguinte fórmula geral (2):
(em que X representa um átomo de halogênio, um grupo alcanossulfonilóxi, um grupo arilsulfonilóxi ou um grupo aralquilsulfonilóxi inferior), com um composto de piperazina representado pela seguinte fórmula (3):
Cl. -Cl
V_/!
(3) na presença de um composto básico inorgânico ou orgânico, em um solvente orgânico ou na ausência de solvente. Por exemplo, no EP-A367141 é mencionado que a reação supracitada pode ser realizada, se necessário, pela adição de um iodeto de metal alcalino, tal como iodeto de potássio, iodeto de sódio ou similar, como o acelerador da reação; e em seus exemplos de trabalho (EP-A2-367141, pág. 5, linhas 42-44) o iodeto de sódio é usado como o acelerador da reação. De acordo com o processo descrito no EP-A-367141, entretanto, o rendimento do aripiprazol objetivo não pode exceder cerca de 80%, mesmo se o acelerador da reação for usado.
De acordo com o EP-A-367141, a preparação do aripiprazol é realizada mesmo na ausência de solvente. Na ausência de solvente, entretanto, a reação pode desenvolver-se somente lentamente e o sistema de reação é de difícil manutenção em um estado uniforme por agitação, porque os compostos de material de partida e o aripiprazol objetivo são ambos materiais sólidos. Por conseguinte, o processo descrito no EP-A-367141 não é adequado para manufatura industrial.
Além disso, o processo descrito no EP-A-367141 é complicado no procedimento para obter o aripiprazol objetivo.
Uma vez que o aripiprazol é usado como um ingrediente ativo de drogas farmacêuticas, deseja-se obter o aripiprazol em uma pureza ainda mais elevada. Ademais, para suprimir o custo de manufatura, deseja-se produzir o aripiprazol em um rendimento ainda mais elevado.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
É um objetivo desta invenção prover um processo para preparar aripiprazol em pureza e rendimento mais elevados.
Os presentes inventores verificaram agora um processo para preparar aripiprazol em pureza e rendimento ainda mais elevados. É um conhecimento técnico comum, no campo da ciência química, que uma reação química pode desenvolver-se em uma elevada eficiência quando o substrato da reação é dissolvido no sistema de reação. De acordo com o supracitado conhecimento, é virtualmente impossível para uma pessoa de habilidade comum na técnica pensar em utilizar água como um veio de reação para uma reação entre um composto de carboestirila de fórmula geral (2), que é inteiramente insolúvel na água, e um composto de piperazina de fórmula (3) ou um seu sal. Além disso, a pessoa de habilidade comum na técnica pode facilmente esperar que o grupo X da molécula do composto de carboestirila representado pela fórmula geral (2) tenha uma muito elevada possibilidade de conversão em um grupo hidroxila por hidrólise com água. Assim, a pessoa de habilidade comum na técnica pode facilmente esperar que a pureza e rendimento de aripiprazol serão diminuídos sob tal condição.
Sob as condições mencionadas acima, os presentes inventores verificaram surpreendentemente que o aripiprazol pode ser preparado em pureza e rendimento ainda mais elevados ousadamente empregando água, inteiramente incapaz de dissolver os compostos de carboestirila de fórmula geral (2), como um meio de reação e ainda utilizando um composto básico inorgânico como dito composto básico.
A presente invenção refere-se a um processo para preparar aripiprazol, caracterizado pela reação de um composto de carboestirila, representado pela supracitada fórmula geral (2), com um composto de piperazina, representado pela fórmula (3) e/ou um seu sal em água, na presença de um composto básico inorgânico, cuja quantidade é na faixa de 0,5 a 10 mol por mol do composto de carboestirila (2), a fim de obter-se aripiprazol representado pela fórmula (1).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos de carboestirila, representados pela fórmula geral (2), usados como um material de partida na presente invenção, são compostos conhecidos.
Na fórmula geral (2), o átomo de halogênio, representado por
X, inclui um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.
Como exemplos do grupo alcanossulfonilóxi inferior, representado por X, são abrangidos na presente invenção os grupos alcanossulfonilóxi de cadeia reta ou ramificada, tendo 1 - 6 átomos de carbono, tais como grupo metanossulfonilóxi, grupo etanossulfonilóxi, grupo isopropanossulfonilóxi, grupo n-propanossulfonilóxi, grupo nbutanossulfonilóxi, grupo terc-butanossulfonilóxi, grupo npentanossulfonilóxi, grupo n-hexanossulfonilóxi e similares.
Como grupos arilsulfonilóxi, representados por X, são abrangidos na presente invenção, por exemplo, grupos fenilsulfonilóxi, que podem ter no anel fenila 1 a 3 grupos selecionados do grupo consistindo de grupos alquila de cadeia reta ou ramificada, tendo 1-6 átomos de carbono, grupos alcóxi de cadeia reta ou ramificada, tendo de 1 - 6 átomos de carbono, grupo nitro e átomo de halogênio, como substituintes; grupos naftilsulfonilóxi; e similares. Como exemplo do grupo fenilsulfonilóxi supracitado, que pode ter os substituintes supracitados, são abrangidos na presente invenção o grupo fenilsulfonilóxi, grupo 4-metilfenilsulfonilóxi, grupo 2-metilfenilsulfonilóxi, grupo 4-nitrofenilsulfonilóxi, grupo 4metoxifenilsulfonilóxi, grupo 2-nitrofenilsulfonilóxi, grupo 3nitrofenilsulfonilóxi, grupo 3-clorofenilsulfonilóxi e similares. Como exemplos do grupo naftilsulfonilóxi, são abrangidos na presente invenção o grupo α-naftilsulfonilóxi, grupo β-naftilsulfonilóxi e similares.
Como grupo aralquilsulfonilóxi, representado por X, são abrangidos pela presente invenção os grupos alquilsulfonilóxi Cj-C6, de cadeia reta ou ramificada, substituídos pelo grupo fenila, em que um anel fenila pode ter, como substituintes, 1 a 3 grupos selecionados do grupo consistindo de um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada, tendo 1 - 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi de cadeia reta ou ramificada, tendo 1 - 6 átomos de carbono, um grupo nitro e um átomo de halogênio; grupos alquilsulfonilóxi Ci-Cg de cadeia reta ou ramificada, substituídos por grupo naftila; e similares. Como exemplos do grupo alquilsulfonilóxi supracitado, substituído por grupo fenila, são abrangidos pela presente invenção o grupo benzilsulfonilóxi, grupo 2-feniletilsulfonilóxi, grupo 4-fenilbutilsulfonilóxi, grupo 2-metilbenzilsulfonilóxi, grupo 4-metoxibenzilsulfonilóxi, grupo 4nitrobenzilsulfonilóxi, grupo 3-clorobenzilsulfonilóxi e similares. Como exemplos do grupo alquilsulfonilóxi supracitado, substituído por grupo naftila, são abrangidos pela presente invenção o grupo alquilsulfonilóxi, substituído por grupo naftila, grupo α-naftilmetilsulfonilóxi, grupo βnaftilmetilsulfonilóxi e similares.
Como X, os átomos de halogênio são preferíveis e um átomo de cloro é mais preferível.
Os compostos de piperazina, representados pela fórmula (3) e seus sais, que são usados na presente invenção como outro material de partida, são também compostos conhecidos.
Como dito sal, por exemplo, são abrangidos pela presente invenção os sais inorgânicos tais como cloridreto, sulfato, fosfato, bromidreto e similares; e sais orgânicos tais como oxalato, maleato, fumarato, malato, tartarato, citrato, benzoato e similares.
Na reação entre o composto de carboestirila supracitado de fórmula geral (2) e o composto de piperazina de Fórmula (3) e/ou um seu sal, a relação entre suas quantidades não é particularmente limitada e suas quantidades podem ser apropriadamente selecionadas de uma larga faixa. O composto de piperazina de Fórmula (3) e/ou um seu sal podem ser mais particularmente usados em uma quantidade de pelo menos 0,5 mol e, preferivelmente, em uma quantidade de 1 a 1,5 mol, por um mol do composto de carboestirila de fórmula geral (2).
A reação da presente invenção é realizada em água, na presença de um composto básico inorgânico.
Como composto básico inorgânico podem ser usados largamente os conhecidos. Por exemplo, são abrangidos pela presente invenção hidróxidos de metal alcalino como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, hidróxido de lítio e similares; carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de lítio, hidrogeno carbonato de lítio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio e similares; metais alcalinos tais como sódio metálico, potássio metálico e similares; etc. Estes compostos básicos inorgânicos são usados em apenas uma espécie ou na forma de uma mistura de duas ou mais espécies.
Nos casos de utilização de apenas uma espécie de composto básico inorgânico, um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de lítio, hidrogeno carbonato de lítio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio ou similares é preferível e sua quantidade é particularmente de 0,5 a 10 mol e, mais particularmente, 0,5 a 6 mol, por um mol do composto de carboestirila representado pela fórmula geral (2).
Nos casos de utilização de duas ou mais espécies de compostos básicos inorgânicos como uma mistura, é preferível usar-se um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, hidróxido de lítio ou similares, na forma de uma mistura com um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de lítio, hidrogeno carbonato de lítio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio ou similares. Quando uma tal mistura é usada, a quantidade total dos compostos básicos inorgânicos colocada para utilizar é particularmente de d0,5 a 10 mol e, mais particularmente, 0,5 a 6 mol por um mol do composto de carboestirila representado pela fórmula geral (2).
No processo da presente invenção, água é usada usualmente em uma quantidade de 3 a 50 partes em peso e, preferivelmente, em uma quantidade de 5 a 15 partes em peso por parte em peso do composto de carboestirila representado pela fórmula geral (2).
A reação da presente invenção é realizada usualmente em uma temperatura variando de temperatura ambiente a 200°C e, preferivelmente, de cerca de 80 a 150°C. A reação é usualmente completada em cerca de 1 a 10 h.
A reação desta invenção pode ser feita desenvolver-se mais vantajosamente realizando-se a reação com agitação.
O aripiprazol obtido de acordo com o desenvolvimento da presente invenção pode ser facilmente isolado da mistura de reação e purificado de acordo com os meios de isolamento e de purificação convencionalmente empregados neste campo. Como ditos meios de isolação e purificação, por exemplo, podem ser referidos o método de extração de solvente, método de diluição, método de recristalização, cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina preparativa e similares.
De acordo com o processo desta invenção, o aripiprazol pode ser preparado em pureza e rendimento elevados.
Uma vez que a reação da presente invenção utiliza água como meio de reação, o processo da presente invenção pode evitar o uso de substâncias indesejáveis do ponto de vista de higiene ambiental, tais como solventes orgânicos, não fornece carga para o meio-ambiente e é seguro.
De acordo com o processo da presente invenção, o aripiprazol pode ser preparado por um procedimento simples.
De acordo com o processo da presente invenção, o aripiprazol com elevada pureza pode ser preparado sem quaisquer etapas de purificação complicadas.
Uma vez que o processo da presente invenção não utiliza reagentes excedendo a necessidade, o aripiprazol pode ser preparado economicamente.
Por conseguinte, o processo da presente invenção é muito vantajoso como um processo de produção industrial de aripiprazol. EXEMPLOS
Abaixo, a presente invenção será ainda descrita com referência aos exemplos de trabalho.
Exemplo 1
Em 600 ml de água foram dissolvidos 36,0 g de carbonato de potássio, a que foram adicionados 60,0 g de 7-(4-clorobutóxi)-3,4diidrocarboestirila e 69,6 g de monoidrocloreto de l-(2,3-diclorofenil) piperazina. A mistura foi aquecida com agitação a 90 a 95°C por cerca de 4 horas. Em seguida a mistura de reação foi esfriada a cerca de 40°C e os cristais depositados foram coletadas por filtragem. Os cristais assim obtidos foram lavados com 240 ml de água e dissolvidos em 900 ml de acetato de etila, e uma mistura azeotrópica de água/acetato de etila (cerca de 300 ml) foi destilada sob refluxo. A solução restante foi esfriada a 0 a 5°C e os cristais depositados foram coletados por filtragem. Os cristais assim obtidos foram lavados com 120 ml de acetato de etila e secados sob uma pressão reduzida de 50 Torr, a 50 a 60°C por 3 horas, para obterem-se 98,4 g de aripiprazol (rendimento 92,8%, pureza 99%). P.f. 140°C.
A pureza do aripiprazol foi medida por cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC) sob as seguintes condições:
Coluna: YMC AM303 ODS (manufaturada por YMC Co.)
Eluente: 0,02M sulfato de sódio/acetonitrila/metanol/ácido acético = 56/33/11/1
Vazão: 1 ml/min.
Comprimento de onda de detecção: 25 nm UV

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para preparar aripiprazol representado pela fórmula (1):
    através da reação de um composto de carboestirila, representado pela Fórmula (2): ϊί ^0 occh2)4x H (2)
    em que X representa um átomo de halogênio, um grupo alcanossulfonilóxi inferior, um grupo arilsulfonilóxi ou um grupo aralquilsulfonilóxi, com um composto de piperazina representado pela fórmula (3):
    (3) e/ou um sal do mesmo em água e na presença de um composto básico inorgânico, em uma quantidade de 0,5 a 10 mol por mol do composto de carboestirila (2), caracterizado pelo fato de que o composto de piperazina de fórmula (3) e/ou o sal do mesmo é usado em uma quantidade de 1 a 1,5 mol por 1 mol do composto de carboestirila (2).
  2. 2. Processo para preparar aripiprazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito processo utiliza apenas uma espécie de composto básico inorgânico e o dito composto básico inorgânico é um hidróxido de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino ou um metal alcalino.
  3. 3. Processo para preparar aripiprazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito processo utiliza duas ou mais espécies de compostos básicos inorgânicos como uma mistura e a dita
    5 mistura de compostos básicos inorgânicos é uma mistura de um hidróxido de metal alcalino e um carbonato de metal alcalino.
  4. 4. Processo para preparar aripiprazol de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que X é um átomo de halogênio.
    10
  5. 5. Processo para preparar aripiprazol de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que X é um átomo de cloro e o dito composto básico inorgânico é um carbonato de metal alcalino.
  6. 6. Processo para preparar aripiprazol de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que X é um átomo de cloro.
    15
  7. 7. Processo para preparar aripiprazol de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o dito hidróxido de metal alcalino é hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio ou hidróxido de lítio.
  8. 8. Processo para preparar aripiprazol de acordo com a
    20 reivindicação 2, 3 ou 5, caracterizado pelo fato de que o dito carbonato de metal alcalino é carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de lítio, hidrogeno carbonato de lítio, hidrogeno carbonato de sódio ou hidrogeno carbonato de potássio.
  9. 9. Processo para preparar aripiprazol de acordo com a
    25 reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o dito metal alcalino é sódio ou potássio.
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