KR100459974B1 - 카르보스티릴 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 항혈전제, 뇌순환개선제, 소염제, 항궤양제 등과 같은 의약품으로서 유용한 것으로 알려진 카르보스티릴 유도체(I)의 고수율, 고순도의 제조 방법에 관한 것이다. 카르보스티릴 유도체(I)은 상전이 촉매 존재 하에서 카르보스티릴 유도체(II)를 테트라졸 유도체(III)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

(I) (II) (III)

Description

카르보스티릴 유도체의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING CARBOSTYRIL DERIVATIVES}

상기의 화학식(I)로 표시되는 화합물, 즉 본 발명의 목적 화합물은 항혈전제, 뇌순환개선제, 소염제, 항궤양제, 혈압강하제, 항천식제, 및 포스포디에스테라제 저해제 등으로 유용함이 알려져 있다(참조: JP-A-56-49378 및 USP No.4,277,479).

현재까지 화학식(I)로 표시되는 카르보스티릴 유도체는, 하기의 화학식(II)로 표시되는 카르보스티릴 유도체와 하기의 화학식(III')로 표시되는 테트라졸 유도체를, 무기 염기 또는 유기 염기의 존재하에서 반응시켜서 수득하였다:

(II)

[식 중, 카르보스티릴 골격의 3- 과 4-위치 사이의 결합은 상기의 정의와 동일하다],

(III')

[식 중, X'은 할로겐 원자를 나타내고, A 및 R은 상기의 정의와 동일하다](참조: JP-A-56-49378; USP No. 4,277,479; 및 Chem. Pharm. Bull., 31(4), 1151-1157 (1983))..

본 발명은 카르보스티릴 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 보다 특별하게는 하기의 화학식(I)로 표시되는 카르보스티릴 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다:

(I)

[식 중, A는 저급 알킬렌기를 표시하고; R은 시클로알킬기를 표시하며; 카르보스티릴 골격의 3- 과 4-위치 사이의 결합은 단일결합 또는 이중결합을 표시한다].

상기 공지된 방법에 따르면, 화학식(I)의 화합물의 수율은 약 50 내지 74%로 낮은데, 이는 화학식(III')의 테트라졸 유도체가 화학식(II)의 카르보스티릴 유도체의 수산기 뿐만 아니라 동시에, 화학식 (I)의 카르보스티릴 유도체의 1-위치와도 결합하는 화합물이 형성되기 때문이다. 이렇게 형성되는 오염성 불순물은 제거하는 것이 어렵기 때문에 화학식(I)의 화합물을 높은 순도로 제조하기 위해서는 복잡한 정제 과정이 필요하다.

본 발명의 목적은 화학식(I)로 표시되는 카르보스티릴 유도체를 저비용의 간단한 과정으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 화학식(I)로 표시되는 카르보스티릴 유도체를 어떠한 복잡한 정제 과정도 없이, 고수율 및 고순도로 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 하나의 목적은 화학식(I)로 표시되는 카르보스티릴 유도체의 산업적으로 유리한 제조방법을 제공하는 것이다.

상기한 현재 상황의 시점에서, 본 발명자들은 상기한 목적의 성취를 위해 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 연구 과정에서 놀랍게도 상전이 촉매를 촉매로 사용한 경우, 화학식(II)의 카르보스티릴 유도체의 수산기와 화학식(III')의 테트라졸 유도체와의 반응에 의해 생성되는 화학식(I)의 화합물이 형성되고, 화학식(I)로 표시되는 카르보스티릴 유도체의 1-위치와 화학식(III')의 테트라졸 유도체의 반응에 의해 생성되는 화합물은 거의 형성되지 않으며, 반응이 위치특이적으로 진행됨으로 해서 본 발명의 목적이 성취될 수 있음을 발견하였다. 이러한 발견에 기초하여, 본 발명은 완성되었다.

본 발명에 따라, 하기의 화학식(II)로 표시되는 카르보스티릴 유도체를

하기의 화학식(III)으로 표시되는 테트라졸 유도체와 상전이 촉매 존재하에서 반응시킴으로써 화학식(I)로 표시되는 목적 카르보스티릴 유도체를 고수율, 고순도로 수득할 수 있다:

[화학식 II]

(II)

[식 중, 카르보스티릴 골격의 3-과 4-위치 사이의 결합은 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다],

(III)

[식 중, X는 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자에 의한 것과 동일한 치환 반응을 일으키는 기를 나타내고, A는 저급 알킬렌기를 나타내고, R은 시클로알킬기를 나타낸다].

본 발명의 제조방법에 따라, 화학식(II)의 카르보스티릴 유도체의 수산기 및 화학식(III)의 테트라졸 유도체를 선택적으로 반응시킬 수 있어, 화학식(I)의 목적 카르보스티릴 유도체를 저비용의 간단한 과정으로, 고수율 및 고순도로, 산업적 규모로 제조할 수 있다.

본 명세서의 화학식(I)과 (III)의 A로 표시된 저급 알킬렌기의 예로서, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 2-에틸에틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸-트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌 과 같은 탄소수 1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기를 들 수 있다. 이러한 저급 알킬렌기 중, 특히 바람직한 것은 테트라메틸렌기이다.

화학식(I)과 (III)에서 R로 표시된 시클로알킬기의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등의 탄소수 3-8의 시클로알킬기를 들 수 있다. 이러한 시클로알킬기 중, 특히 바람직한 것은 시클로헥실기이다.

화학식(III)에서 X로 표시된 할로겐 원자로서, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 들 수 있고, 이 중에서 특히 바람직한 것은 염소 원자이다.

화학식(III)의 화합물에서 X로 표시된 할로겐 원자가 일으키는 것과 동일한 치환반응을 일으키는 기의 구체적인 예로서, 저급 알칸설포닐옥시기, 아릴설포닐옥시기, 아랄킬설포닐옥시기 등을 들 수 있다. 저급 알칸설포닐옥시기의 구체적인 예로서, 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 이소프로판설포닐옥시, 프로판설포닐옥시, 부탄설포닐옥시, tert-부탄설포닐옥시, 펜탄설포닐옥시, 헥산설포닐옥시 등을 들 수 있다. 아릴설포닐옥시기의 구체적인 예로서, 페닐설포닐옥시, 4-메틸페닐설포닐옥시, 2-메틸페닐설포닐옥시, 4-니트로페닐설포닐옥시, 4-메톡시페닐설포닐옥시, 3-클로로페닐설포닐옥시, α-나프틸설포닐옥시 등과 같은 치환된 또는 비치환된 아릴설포닐옥시기를 들 수 있다. 아랄킬설포닐옥시기의 구체적인 예로서, 벤질설포닐옥시, 2-페닐에틸설포닐옥시, 4-페닐부틸설포닐옥시, 4-메틸벤질설포닐옥시,2-메틸벤질설포닐옥시, 4-니트로벤질설포닐옥시, 4-메톡시벤질설포닐옥시, 3-클로로벤질설포닐옥시, α-나프틸메틸설포닐옥시 등과 같은 치환된 또는 비치환된 아랄킬설포닐옥시기를 들 수 있다. X로 표시된 기들 중, 특히 바람직한 것은 할로겐 원자이다.

화학식(I)과 (II)에서 카르보스티릴 골격의 3- 과 4-위치 사이의 결합으로서, 특히 단일결합이 바람직하다.

다음으로, 본 발명의 제조방법을 반응식을 참조로 보다 자세히 설명할 것이다.

[식 중, X, A, R 및 카르보스티릴 골격의 3- 과 4-위치 사이의 결합은 상기에 정의된 바와 동일하다].

반응식-1에서, 화학식(II)의 화합물과 화학식(III)의 화합물 사이의 반응은 상전이 촉매 및 추가로 염기성 화합물의 존재 하에 적절한 용매 내에서 수행된다. 여기서 사용되는 용매로서, 모든 불활성 용매가 반응에 악영향을 미치지 않는 한 사용될 수 있다. 사용할 수 있는 용매의 예로는 물; 메탄올, 에탄올, 프로판올,이소프로필 알콜, 부탄올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알콜; 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글림, 디글림 등과 같은 에테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤; 벤젠, o-디클로로벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등과 같은 비양성자성 극성 용매; 및 상기 화합물들의 혼합물이 포함된다. 상기의 용매 중, 특히 바람직한 것은 물과 벤젠, o-디클로로벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소의 혼합물 및 물 단독이다.

염기성 화합물로서, 공지된 화합물들을 광범위하게 사용할 수 있다. 그 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산은 등과 같은 무기 염기; 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속; 소듐 메틸레이트, 소듐 에틸레이트 등과 같은 알콜레이트; 아세트산나트륨 등과 같은 유기산의 금속염; 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 4-디메틸-아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등과 같은 유기염기가 포함된다. 이러한 염기들 중, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬 등과 같은 무기염기가 특히 바람직하다.

상전이 촉매로서, 예를 들면, 염화테트라부틸암모늄, 브롬화테트라부틸암모늄, 불소화테트라부틸암모늄, 요오드화테트라부틸암모늄, 수산화테트라부틸암모늄, 황산수소테트라부틸암모늄, 염화트리부틸메틸암모늄, 염화트리부틸벤질암모늄, 염화테트라펜틸암모늄, 브롬화테트라펜틸암모늄, 염화테트라헥실암모늄, 염화벤질디메틸옥틸암모늄, 염화메틸트리헥실암모늄, 염화벤질메틸옥타데카닐암모늄, 염화메틸트리데카닐암모늄, 염화벤질트리프로필암모늄, 염화벤질트리에틸암모늄, 염화페닐트리에틸암모늄, 염화테트라에틸암모늄, 염화테트라메틸암모늄 등과 같은, 탄소수 1-18의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 페닐기로 치환된 탄소수 1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 포함하는 페닐 저급 알킬기 및 페닐기로 구성된 군에서 선택된 잔기로 치환된 4차 암모늄염; 염화테트라부틸포스포늄 등과 같은, 탄소수 1-18의 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 구성된 군에서 선택된 잔기로 치환된 포스포늄염;및 염화 1-도데카닐피리디늄과 같은, 탄소수 1-18의 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 치환된 피리디늄염을 들 수 있다. 이러한 상전이 촉매 중, 염화테트라부틸암모늄 등과 같은, 탄소수 1-18의 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 치환된 4차 암모늄염이 특히 바람직하다. 상기의 염에서 염 형성 이온으로는, 수산이온, 황산수소 이온 및 할로겐 이온이 바람직하며, 이 중에서는 특히 염화 이온이 바람직하다. 원한다면, 산화에 의한 착색을 막기 위해 아황산나트륨 등을 상기 반응의 반응계에 첨가할 수 있다.

반응은 주로 주위온도 이상, 200°C 이하의 온도에서, 바람직하게는 50-150°C 의 온도에서 수행한다. 반응 시간은 주로 약 한 시간 내지 약 10시간이다. 화합물(II) 1몰 당, 화합물(III)은 주로 0.5몰 이상, 바람직하게는 0.5-1.5몰, 염기성 화합물은 주로 0.5-5몰, 상전이 촉매는 주로 0.1-1몰, 바람직하게는 0.1-0.5몰 사용하는 것을 권장한다.

상기의 반응으로 수득되는 화학식(I)의 화합물은 통상적인 분리 방법으로 쉽게 분리할 수 있다. 상기의 분리 방법으로서, 예를 들면, 용매를 사용한 추출법, 희석법, 재결정법, 컬럼 크로마토그라피, 분취박막 크로마토그라피 등을 들 수 있다.

다음으로, 실시예를 들어 본 발명의 방법을 하기에 보다 확실하게 설명한다. 본 발명은 하기의 실시예에 국한되는 것은 아니다.

실시예 1

용량 300ml의 삼구 플라스크에 6-히드록시-3,4-디히드로카르보스티릴 10.00g, 1-시클로헥실-5-(4-클로로부틸)-1,2,3,4-테트라졸 16.36g, 탄산칼륨 10.16g, 염화 테트라부틸암모늄 3.00g, 아황산나트륨 0.05g, 톨루엔 30ml 및 물 50 ml을 도입하였다. 플라스크의 내용물을 교반하며 환류 하에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위온도로 냉각시킨 다음, 침전된 결정 생성물을 여과하여 수집한 후, 물 50ml로 세척하였다. 그 후에, 이렇게 수득한 조결정을 5°C로 냉각한 90% 메탄올 70ml에 도입하고, 세척을 위해 5°C에서 10분 간 교반하였다. 결정을 여과하여 수집하고, 흡입여과기에서 5°C로 냉각한 90% 메탄올 20ml로 추가로 세척하였다. 결정을 건조시켜, 6-[4-(1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴 21.46g 을 무색의 바늘 모양의 결정질 생성물로서 수득하였다(수율 95%).

순도: 99.80%; m.p.: 158-159°C

순도는 하기의 조건 하에서 고성능 액체 크로마토그래피로 측정되었다:

컬럼: YMC Pack SIL A-002 (YMC Co. 사제)

이동상: 디클로로메탄/n-헥산/메탄올=20/10/1

검출기: UV, 254 nm

유속: 0.90 ml/분

머무름시간: 4.7 분

실시예 2

200ml용량의 플라스크에 6-히드록시-3,4-디히드로카르보스티릴 12.00g, 1-시클로헥실-5-(4-클로로부틸)-1,2,3,4-테트라졸 19.60g, 50% 염화 테트라부틸암모늄 수용액 8.20g, 탄산칼륨 12.20g, 아황산나트륨 0.60g 및 물 60 ml을 도입하였다. 플라스크의 내용물을 교반하며 환류 하에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 주위온도로 냉각시키고, 침전된 조결정 생성물을 우선 여과하여 수집하였다. 결정을, 1차로 메탄올 36 ml로 세척한 후에 물 60 ml로 세척하고, 다시 200ml용량의 플라스크에 도입하여 메탈올 84ml과 함께 2시간 동안 환류시키며 가열하였다. 그렇게 수득한 용액을 10°C로 냉각하였다. 여과하여 수집한 결정을, 1차로 메탄올 24ml로 세척한 후에 물 24ml로 세척하고 80°C에서 건조하였다. 이렇게 6-[4-(1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴 23.84g을 무색의 바늘 모양의 결정 생성물로 수득하였다(수율 87.7%).

순도: 99.89%; m.p.: 158-159°C

순도는 실시예 1과 동일한 조건 하에서 고성능 액체 크로마토그래피로 측정하였다.

Claims (19)

1. 수 (水) 단독의 용매 중에서,하기의 화학식(II)로 표시되는 카르보스티릴 유도체를 하기의 화학식(III)으로 표시되는 테트라졸 유도체와테트라부틸암모늄 염의상전이 촉매 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기의 화학식(I)로 표시되는 카르보스티릴 유도체의 제조 방법:

   [화학식 I]

   (I)

   [식 중,A는 화학식 -(CH ₂ ) ₄ - 기를 표시하고, R은 시클로헥실기를 표시하고, 카르보스티릴 골격의 3- 과 4-위치 사이의 결합은단일결합을 표시한다],

   [화학식II]

   (II)

   [식 중, 카르보스티릴 골격의 3- 과 4-위치 사이의 결합은 상기에 정의된 바와 동일하다],

   [화학식 III]

   (III)

   [식 중,X는 할로겐 원자를 나타내고, A 및 R은 상기에 정의된 바와 동일하다].
2. 제 1 항에 있어서, 반응이 주위온도 내지 200°C 의 반응온도에서, 염기성 화합물의 존재 하에서 용매 중에서 수행되는 카르보스티릴 유도체의 제조 방법.
3. 제 2 항에 있어서, 반응 온도가 50°C 내지 150°C인 카르보스티릴 유도체의 제조 방법.
4. 제 2 항에 있어서, 상기의 염기성 화합물은 무기염기인 카르보스티릴 유도체의 제조 방법.
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 제 1 항에 있어서, 화학식(III)으로 표시되는 테트라졸 유도체의 X가 염소 원자인 카르보스티릴 유도체의 제조 방법.
9. 제 1 항에 있어서,상기 테트라부틸암모늄 염에서 염형성 이온은수산 이온, 황산수소 이온 또는 할로겐 이온인 카르보스티릴 유도체의 제조 방법.
10. 제 9 항에 있어서,상기 테트라부틸암모늄 염에서 염형성 이온은할로겐 이온인 카르보스티릴 유도체의 제조 방법.
11. 삭제
12. 제 10 항에 있어서, 상기 염내 염형성 이온이 염소 이온인 카르보스티릴 유도체의 제조 방법.
13. 제 10 항에 있어서, 상기의 상전이 촉매가 염화 테트라부틸암모늄인 카르보스티릴 유도체의 제조 방법.
14. 제 13 항에 있어서, 상기의 상전이 촉매가, 화학식(II)의 화합물의 1몰당 0.1 내지 1몰의 양으로 사용되는 카르보스티릴 유도체의 제조 방법.
15. 제 14 항에 있어서, 상기의 상전이 촉매가, 화학식(II)의 화합물의 1몰당 0.1 내지 0.5몰의 양으로 사용되는 카르보스티릴 유도체의 제조 방법.
16. 삭제
17. 제 1 항에 있어서, 산화에 의한 착색 방지제의 존재하에서 반응을 수행하는 카르보스티릴 유도체의 제조 방법.
18. 제 1 항에 있어서, 산화에 의한 착색 방지제가 나트륨 설페이트인 카르보스티릴 유도체의 제조방법.
19. 제 4 항에 있어서, 상기 무기 염기가 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화세슘, 탄산리튬, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 및 그의 혼합물인 카르보스티릴 유도체의 제조방법.