JPH0686444B2 - 2−(2−ピリジルメチルスルフィニル)ベンズイミダゾール化合物の製造法 - Google Patents

2−(2−ピリジルメチルスルフィニル)ベンズイミダゾール化合物の製造法

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JPH0686444B2
JPH0686444B2 JP63193657A JP19365788A JPH0686444B2 JP H0686444 B2 JPH0686444 B2 JP H0686444B2 JP 63193657 A JP63193657 A JP 63193657A JP 19365788 A JP19365788 A JP 19365788A JP H0686444 B2 JPH0686444 B2 JP H0686444B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗潰瘍剤として有用な2−(2−ピリジルメチ
ルスルフィニル)ベンズイミダゾール化合物(たとえば
米国特許第4255431号,ヨーロッパ特許公開第45200号,
第74341号,第80602号,第5129号,第174726号,第1754
64号,イギリス特許公開第2134523A号等参照)の製造法
に関する。
従来の技術 2−(2−ピリジルメチルスルフィニル)ベンズイミダ
ゾール化合物を製造する方法としては、対応する2−
(2−ピリジルメチルチオ)ベンズイミダゾール化合物
をメタクロル過安息香酸で酸化する方法が知られている
(たとえば、米国特許第4255431号,ヨーロッパ特許公
開第80602号等参照)。
さらに、一般にスルフィドからスルホキサイドを得る方
法としては、過酸,過酸化水素,ヨードソベンゼン,N−
ハロサクシンイミド,第3級ブチルハイポクロライド,
メタ過ヨウ素酸ナトリウム,二酸化セレン,臭素,塩素
あるいはオゾンによる酸化などの方法が知られている
〔Saul Patai,サ・ケミストリー・オブ・エーテルズ・
クラウンエーテルズ・ハイドロキシグループス・エンド
・ゼア・スルファー・アナログズ(The chemistry of e
thers,crown ethers,hydroxyl groups and their sulph
er analogues),サプリメントE,パート1,第539〜608
頁,JOHN WILEY&SONS,An Interscience Publication(1
980)、Michel Madesclaire,テトラヒドロン レポート
ナンバー210(TETRAHEDRON REPORT NUMBER 210),“シ
ンセシス・オブ・スルホキサイド・バイ・オキシディシ
ョン・オブ・チオエーテルズ(Synthesis of Sulfoxide
s by Oxidation of Tioethers)",Tetrahedron,42,5459
−5495(1986)参照〕。
しかし、上記特許明細書および文献においては、過酸化
水素を酸化剤として用いて実際に2−(2−ピリジルメ
チルスルフィニル)ベンズイミダゾール化合物を製造し
た具体例は記載されていない。
発明が解決しようとする問題点 しかしながら、メタクロル過安息香酸で2−(2−ピリ
ジルメチルチオ)ベンズイミダゾール類を酸化して2−
(2−ピリジルメチルスルフィニル)ベンズイミダゾー
ル類にする場合には、収率が低く、2−(2−ピリジル
メチルスルホニル)ベンズイミダゾール N−オキサイ
ド類等の副生成物が多く生成する。該副生成物を再結晶
などの通常の精製方法によって2−(2−ピリジルメチ
ルスルフィニル)ベンズイミダゾール類から除くことは
非常に困難である。また、メタクロル過安息香酸は高価
な原料であるなどの問題点もある。
また、2−(2−ピリジルメチルチオ)ベンズイミダゾ
ール類を過酸化水素以外の前記酸化剤で酸化しようする
と、多くの場合反応が進行しなかったり、分解、副生成
物が多く収率が非常に低い(約75%以下)などの問題点
があった。
問題点を解決するための手段 本発明者らは、2−(2−ピリジルメチルチオ)ベンズ
イミダゾール類から2−(2−ピリジルメチルスルフィ
ニル)ベンズイミダゾール類を収率良く、しかも2−
(2−ピリジルメチルスルホニル)ベンズイミダゾール
N−オキサイド類などの副生成物の生成が少ない方法
を見出す目的で鋭意研究したところ、バナジウム化合
物、たとえばバナジウム酸化物あるいはバナジウム塩を
触媒として、過酸化水素で酸化する方法が、該目的に合
致することを見出し、さらに研究した結果、本発明を完
成した。
すなわち本発明は、一般式(I) [式中、A環は置換されていてもよく、R1は水素または
N−保護基を、R2,R3およびR4は同一または異なって水
素、フッ素化されていてもよいアルキルまたはフッ素化
されていてもよいアルコキシをそれぞれ示す。]で表さ
れる化合物をバナジウム化合物の存在下に、過酸化水素
で酸化することを特徴とする一般式(II) [式中、A,R1,R2,R3およびR4は前記と同意義を有す
る。]で表される化合物の製造法に関する。
化合物(I)および(II)においてA環の置換基として
は、例えばアルキル,ハロゲン,シアノ,カルボキシ,
カルボアルコキシ,カルボアルコキシアルキル,カルバ
モイル,カルバモイルアルキル,ヒドロキシ,アルコキ
シ,ヒドロキシアルキル,トリフルオロメチル,アシ
ル,カルバモイルオキシ,ニトロ,アシルオキシ,アリ
ール,アリールオキシ,アルキルチオおよびアルキルス
ルフィニル等が挙げられる。該アルキルとしては炭素数
1ないし7のものが好ましく、例としてメチル,エチ
ル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソブチル,ペ
ンチル,ヘキシル,ヘプチル等が挙げられる。該ハロゲ
ンとしては、例えばフッ素,塩素,臭素等が挙げられ、
なかでもフッ素が好ましい。該カルボアルコキシとして
はそのアルコキシのの炭素数が1ないし4のものが好ま
しく、その例としてはたとえばカルボメトキシ(CH3OOC
-),カルボエトキシ(C2H5OOC-)等が挙げられる。該
カルボアルコキシアルキルとしては、そのアルコキシお
よびアルキルの炭素数がそれぞれ1ないし4のものが好
ましく、その例としてはたとえばカルボメトキシメチル
(CH3OOCCH2-),カルボメトキシエチル(CH3OOCC2H
4-),カルボエトキシメチル(C2H5OOCCH2-),カルボ
エトキシエチル(C2H5OOCC2H4-)等が挙げられる。該カ
ルバモイルアルキルとしては、そのアルキルの炭素数が
1ないし4のものが好ましく、その例としてはたとえば
カルバモイルメチル(H2NCOCH2-),カルバモイルエチ
ル(H2NCOC2H4-)等が挙げらえる。該アルコキシとして
は炭素数1ないし5のものが好ましく、例としてはメト
キシ,エトキシ,プロポキシ,イソプロポキシ,ブトキ
シ,イソブトキシ,ペントキシ等が挙げられる。該ヒド
ロキシアルキルとしては、そのアルキルの炭素数が1な
いし7のものが好ましく、その例としてはたとえばヒド
ロキシメチル,1−ヒドロキシ−プロピル−2,1−ヒドロ
キシ−エチル−2,1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピ
ル−2等が挙げられる。該アシルとしては炭素数1ない
し4のものが好ましく、例としてホルミル,アセチル,
プロピオニル,ブチリル,イソブチリル等が挙げられ
る。該アシルオキシとしては、そのアシルの炭素数が1
ないし4のものが好ましく、その例としてはたとえばホ
ルミルオキシ,アセチルオキシ,プロピオニルオキシ,
ブチリルオキシ,イソブチリルオキシ等が挙げられる。
該アリールとしては、たとえばフェニル,トリル,ナフ
チル等が挙げられる。該アリールオキシとしては、たと
えばフェニルオキシ,トリルオキシ,ナフチルオキシ等
が挙げられる。該アルキルチオとしては、そのアルキル
の炭素数が1ないし6のものが好ましく、その例として
はたとえばメチルチオ,エチルチオ,プロピルチオ等が
挙げられる。該アルキルスルフィニルとしてはその炭素
数が1ないし6のものが好ましく、その例としては、た
とえばメチルスルフィニル,エチルスルフィニル,プロ
ピルスルフィニル等が挙げられる。
A環は置換されていないか、もしくは上記置換基のなか
でもアルキル,ハロゲン,トリフルオロメチル,アルコ
キシ等により4位または5位が置換されるのが特に好ま
しい。
R1で示されるN−保護基としては、たとえばアルキル,
アシル,カルボアルコキシ,カルバモイル,アルキルカ
ルバモイル,ジアルキルカルバモイル,アルキルカルボ
ニルメチル,アルコキシカルボニルメチル,アルキルス
ルホニル等が挙げられる。該アルキルとしては、炭素数
1ないし5のものが好ましく、例としてメチル,エチ
ル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソブチル,ペ
ンチル等が挙げられる。該アシルとしては、A環の置換
基と同様のものが挙げられる。該カルボアルコキシとし
ては、A環の置換基と同様のものが挙げられる。該アル
キルカルバモイルは式 で表され、そのアルキルの炭素数は1ないし4が好まし
く、たとえばメチルカルバモイル,エチルカルバモイ
ル,プロピルカルバモイル,イソプロピルカルバモイル
等が挙げられる。該ジアルキルカルバモイルは式 で表され、そのアルキルの炭素数は各々1ないし4が好
ましく、たとえばジメチルカルバモイル,ジエチルカル
バモイル,N−メチル−N−エチルカルバモイル等が挙げ
られる。該アルキルカルボニルメチルは式アルキル−CO
−CH2−で表され、そのアルキルの炭素数は1ないし4
が好ましく、例としてアセチルメチル,プロピオニルメ
チル等が挙げられる。該アルコキシカルボニルメチルは
式アルキル−OCO−CH2−で表され、そのアルキルの炭素
数は1ないし4が好ましく、例としてメトキシカルボニ
ルメチル,エトキシカルボニルメチル、プロポキシカル
ボニルメチル等が挙げられる。該アルキルスルホニルは
式アルキル−SO2−で表され、そのアルキルの炭素数は
1ないし4が好ましく、例としてメチルスルホニル,エ
チルスルホニル,プロピルスルホニル,イソプロピルス
ルホニル等が挙げられる。
R2,R3およびR4で示されるフッ素化されていてもよいア
ルキルは、炭素数が1ないし4であることが好ましく、
無置換アルキルの例としてはたとえばメチル,エチル,
プロピル,イソプロピル,ブチル,イソブチル等が、フ
ッ素置換アルキルの例としては、たとえばトリフルオロ
メチル,2,2,2−トリフルオロエチル,2,2,3,3,3−ペンタ
フルオロプロピル,1−(トリフルオロメチル)−2,2,2
−トリフルオロエチル,2,2,3,3−テトラフルオロプロピ
ル,2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル等が挙げられ
る。
R2,R3およびR4で示されるフッ素化されていてもよいア
ルコキシは、炭素数が1ないし8であることが好まし
く、無置換アルコキシの例としてはメトキシ,エトキ
シ,プロポキシ,イソプロポキシ,ブトキシ,イソブト
キシ,ペントキシ,ヘキシルオキシ,ヘプチルオキシ,
オクチルオキシ等が、フッ素置換アルコキシの例として
は2,2,2−トリフルオロエトキシ,2,2,3,3,3−ペンタフ
ルオロプロポキシ,1−(トリフルオロメチル)−2,2,2
−トリフルオロエトキシ,2,2,3,3−テトラフルオロプロ
ポキシ,2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブトキシ,2,2,
3,3,4,4,5,5−オクタフルオロペントキシ等が挙げられ
る。
化合物(I)および(II)についてさらに詳しく述べる
と、A環は無置換もしくは、4位または5位がメトキシ
またはトリフルオロメチルにより置換され、R1が水素で
あり、R2およびR4が同一または異なって水素またはメチ
ルであり、かつR3は炭素数2ないし5のフッ素化された
アルコキシであることが特に好ましい。
本発明で用いるバナジウム化合物としては五酸化バナジ
ウム(V2O5),メタバナジン酸ナトリウム(NaVO3),
メタバナジン酸アンモニウム(NH4VO3),アセチルアセ
トンバナジウム(IV)〔(CH3COCH2COCH2)2VO〕などが
挙げられ、好ましくは五酸化バナジウム,メタバナジン
酸ナトリウム、アセチルアセトンバナジウムが用いられ
る。
該バナジウム化合物は通常化合物(I)に対して約0.01
〜10モル%、好ましくは約0.05〜2モル%,特に好まし
くは約0.1〜0.5モル%の範囲である。
過酸化水素としては通常過酸化水素水溶液を用いるが、
n−ブチルアルコールのような有機溶媒の溶液状態のも
のを用いてもよい。用いる過酸化水素の濃度は通常10〜
70%、好ましくは20〜40%の濃度範囲のものを用いる
が、特にこの範囲に限定されるものではない。
過酸化水素の使用量は、通常化合物(I)1当量に対し
て通常やや過剰量、好ましくは約1〜3当量、さらに好
ましくは約1〜1.5当量用いればよい。
反応に用いる溶媒としては、クロロホルム,ジクロルメ
タンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン,
ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド
などのアミド類、エタノール,メタノール,イソプロパ
ノールのようなアルコール類、アセトン,メチルエチル
ケトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニト
リル類あるいは水などがあげられるが、好ましくはエタ
ノール,メタノール,アセトンあるいはアセトニトリル
が用いられ、さらに特に好ましくはエタノールが用いら
れる。これらの溶媒は単独または混合して用いることが
できる。反応に用いる溶媒量は化合物(I)1モル当た
り約0.5〜10l、好ましくは約1〜5lであるが特にこの範
囲に限定されるものではない。
反応温度は氷冷下から用いられた溶媒の沸点付近まで、
通常氷冷下から40℃程度で、さらに好ましくは約15〜30
℃で行われる。
反応時間は通常約0.5〜24時間、さらに好ましくは約1
〜8時間である。
上記の反応により生成した目的化合物(II)は、通常結
晶として反応液より析出してくるので、反応後過剰の過
酸化水素をチオ硫酸ナトリウム水溶液などを添加して分
解してから、析出結晶を濾過して単離することができる
が、必要に応じてクロロホルムなどで溶媒抽出してから
濃縮して単離してもよい。
単離した結晶は、必要に応じて再結晶、クロマトグフィ
ーなどの慣用の手段により精製することができる。
また原料化合物(I)は、たとえば米国特許第4255431
号,ヨーロッパ特許公開第45200号,第74341号,第8060
2号,第5129号,第174726号,第175464号,イギリス特
許公開第2134523A号等に記載の方法に従って製造でき
る。
実施例 本発明を、実施例および参考例によりさらに具体的に説
明する。
実施例1 2−〔〔3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエト
キシ)ピリド−2−イル〕メチルチオ〕ベンズイミダゾ
ール(一水和物)(1.77g)をジクロルメタン(30ml)
に溶かし、これに過酸化水素のt−ブタノール溶液(2.
75ml……過酸化水素として0.2g)に五酸化バナジウム
(5mg)を溶かした溶液を15〜20℃で滴下し、その後20
〜25℃で約1時間反応した。反応終了後、反応液にチオ
硫酸ナトリウム水溶液(0.5g/30ml)を加え、約10分間
激しく攪拌してから、静置し、分液した。ジクロルメタ
ン層を水(30ml)で洗ってから、減圧下に濃縮し、残留
物にエタノール−水混液(9:1,10ml)を加えて晶出し
た。晶出液を氷冷してから、結晶を濾過し、結晶を氷冷
したエタノール−水混液(8:2)で洗った。得られた結
晶にエタノール−水混液(9:1,10ml)を加え、加熱(65
〜70℃)、攪拌して結晶を溶かし、不溶物を熱時濾過し
て除いた。濾液を氷冷して、結晶を晶出させ、結晶を濾
過し、結晶を氷冷したエタノール−水混液(8:2)で洗
ってから真空乾燥して2−〔〔3−メチル−4−(2,2,
2−トリフルオロエトキシ)ピリド−2−イル〕メチル
スルフィニル〕ベンズイミダゾール(1.64g)を白色結
晶として得た。(収率:93.2%) 融点 177〜178℃(分解) 実施例2 2−〔〔3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエト
キシ)ピリド−2−イル〕メチルチオ〕ベンズイミダゾ
ール(一水和物)(10.0g)をエタノール(75ml)に溶
かし、これにメタバナジン酸ナトリウム(15mg)を35%
過酸化水素水(3.07g)に溶かした溶液を加え、20〜25
℃で攪拌して、約8時間反応した。反応終了後、反応液
にチオ硫酸ナトリウム水溶液(1g/5ml)を加え、約10分
間激しく攪拌してから、結晶を濾過し、結晶を氷冷した
エタノール−水混液(1:1)で洗った。得られた結晶に
エタノール−水混液(9:1,50ml)を加え、加熱(65〜70
℃)、攪拌して結晶を溶かし、不溶物を熱時濾過して除
いた。濾液を氷冷して、結晶を晶出させ、結晶を濾過
し、結晶を氷冷したエタノール−水混液(8:2)で洗っ
てから真空乾燥して2−〔〔3−メチル−4−(2,2,2
−トリフルオロエトキシ)ピリド−2−イル〕メチルス
ルフィニル〕ベンズイミダゾール(9.0g)を白色針状結
晶として得た。(収率:90.5%)融点 177〜178℃(分
解) 実施例3 2−〔〔3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエト
キシ)ピリド−2−イル〕メチルチオ〕ベンズイミダゾ
ール(一水和物)(20.0g)をエタノール(150ml)に溶
かし、これに35%過酸化水素水(6.14g)とエタノール
(6ml)の混液に五酸化バナジウム(30mg)を溶かした
溶液を約20℃で滴下し、その後18〜22℃で約2.5時間反
応した。反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶
液(2g/60ml)を加え、氷冷下約1時間攪拌した。その
後結晶を濾過し、結晶を氷冷したエタノール−水混液
(1:1)で洗った。得られた結晶にエタノール−水混液
(9:1,110ml)を加え、加熱(70〜80℃)、攪拌して結
晶を溶かし、不溶物を熱時濾過して除いた。濾過を氷冷
して、結晶を晶出させ、結晶を濾過し、結晶を氷冷した
エタノール−水混液(8:2)で洗ってから真空乾燥して
2−〔〔3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエト
キシ)ピリド−2−イル〕メチルスルフィニル〕ベンズ
イミダゾール(17.8g)を白色針状結晶として得た。
(収率:89.5%) 融点 177〜178℃(分解) 実施例4 アセチルアセトン バナジウム(IV)(40mg)をエタノ
ール(150ml)に溶かし、これに2−〔〔3−メチル−
4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリド−2−イ
ル〕メチルチオ〕ベンズイミダゾール(一水和物)(2
0.0g)を加えてから、これに35%過酸化水素水(6.14
g)を20〜25℃で滴下し、その後20〜25℃で約5時間反
応した。反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶
液(2.7g/16ml)を加え、約10分間激しく攪拌した。析
出している結晶を濾過し、結晶を氷冷したエタノール−
水混液(8:2)で洗った。得られた結晶にエタノール−
水混液(9:1,90ml)を加え、加熱(60〜70℃)、攪拌し
て結晶を溶かし、不溶物を熱時濾過して除いてから、氷
冷して晶出させた。結晶を濾過し結晶を氷冷したエタノ
ール−水混液(8:2)で洗ってから真空乾燥して2−
〔〔3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキ
シ)ピリド−2−イル〕メチルスルフィニル〕ベンズイ
ミダゾール(18.1g)を白色針状結晶として得た。(収
率:91.0%) 融点 177〜178℃(分解) 実施例5 実施例1〜4および後述する参考例で得られた2−
〔〔3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキ
シ)ピリド−2−イル〕メチルスルフィニル〕ベンズイ
ミダゾールを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で分
析したところ、次のような結果であった。
HPLC測定条件 使用機器:島津高速液体クロマトグラフ LC−6A型 検出器:島津紫外吸光光度計 SPD−6A型 測定波長 254nm データー処理装置:島津 CR−3A型 カラム:Nucleosil 5C18 (150×40mmi.d.) カラム温度:25℃付近の一定温度 移動相:メタノール−水−トリエチルアミン混液(60:4
0:1)にリン酸を加えてpH7.0に調整する 流速:0.7ml/min. 分析時間:30分 実施例6 実施例4と同様の方法により、次表に示す化合物を製造
し、実施例5と同様のHPLC条件により分析した結果を下
記に示す 参考例 2−〔〔3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエト
キシ)ピリド−2−イル〕メチルチオ〕ベンズイミダゾ
ール(一水和物)(20g)をクロロホルム(200ml)に溶
かし、これにメタクロロ過安息香酸(13.5g)のクロロ
ホルム(200ml)溶液を5℃以下でゆっくりと滴下した
後、同温度で約10分間攪拌した。反応終了後反応液を重
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した後、減圧下にクロロホルムを留去した。残留
物にエタノール(100ml)を加え、結晶化させ、氷冷し
た後、結晶をろ過し、氷冷したエタノールで洗った。得
られた結晶にエタノール−水混液(9:1,90ml)を加え、
加熱(65〜70℃)、攪拌して結晶を溶かし、不溶物を熱
時ろ過して除いた。該ろ液を氷冷して結晶を晶出させ、
結晶をろ過し、結晶を氷冷したエタノール−水混液(8:
2)で洗ってから真空乾燥して2−〔〔3−メチル−4
−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリド−2−イ
ル〕メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール(14.9g,
収率74.9%)を白色針状結晶として得た。融点 177〜1
78℃(分解) 発明の効果 本発明の製造法によると、2−(2−ピリジルメチルス
ルホニル)ベンズイミダゾール N−オキサイド類等の
副生成物の生成が少なく、しかも収率良く(約85%以
上)、2−(2−ピリジルメチルスルフィニル)ベンズ
イミダゾール化合物を得ることができる。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式 [式中、A環は置換されていてもよく、R1は水素または
    N−保護基を、R2,R3およびR4は同一または異なって水
    素、フッ素化されていてもよいアルキルまたはフッ素化
    されていてもよいアルコキシをそれぞれ示す。]で表さ
    れる化合物をバナジウム化合物の存在下に、過酸化水素
    で酸化することを特徴とする一般式 [式中、A,R1,R2,R3およびR4は前記と同意義を有す
    る。]で表される化合物の製造法。
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