JPH0686444B2 - ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物の製造法 - Google Patents
２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物の製造法Info
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- JPH0686444B2 JPH0686444B2 JP63193657A JP19365788A JPH0686444B2 JP H0686444 B2 JPH0686444 B2 JP H0686444B2 JP 63193657 A JP63193657 A JP 63193657A JP 19365788 A JP19365788 A JP 19365788A JP H0686444 B2 JPH0686444 B2 JP H0686444B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗潰瘍剤として有用な２−（２−ピリジルメチ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物（たとえば
米国特許第4255431号，ヨーロッパ特許公開第45200号，
第74341号，第80602号，第5129号，第174726号，第1754
64号，イギリス特許公開第2134523A号等参照）の製造法
に関する。
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物（たとえば
米国特許第4255431号，ヨーロッパ特許公開第45200号，
第74341号，第80602号，第5129号，第174726号，第1754
64号，イギリス特許公開第2134523A号等参照）の製造法
に関する。
従来の技術 ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダ
ゾール化合物を製造する方法としては、対応する２−
（２−ピリジルメチルチオ）ベンズイミダゾール化合物
をメタクロル過安息香酸で酸化する方法が知られている
（たとえば、米国特許第4255431号，ヨーロッパ特許公
開第80602号等参照）。
ゾール化合物を製造する方法としては、対応する２−
（２−ピリジルメチルチオ）ベンズイミダゾール化合物
をメタクロル過安息香酸で酸化する方法が知られている
（たとえば、米国特許第4255431号，ヨーロッパ特許公
開第80602号等参照）。
さらに、一般にスルフィドからスルホキサイドを得る方
法としては、過酸，過酸化水素，ヨードソベンゼン,N−
ハロサクシンイミド，第３級ブチルハイポクロライド，
メタ過ヨウ素酸ナトリウム，二酸化セレン，臭素，塩素
あるいはオゾンによる酸化などの方法が知られている
〔Saul Patai,サ・ケミストリー・オブ・エーテルズ・
クラウンエーテルズ・ハイドロキシグループス・エンド
・ゼア・スルファー・アナログズ（The chemistry of e
thers,crown ethers,hydroxyl groups and their sulph
er analogues），サプリメントE,パート1,第539〜608
頁,JOHN WILEY＆SONS,An Interscience Publication（1
980）、Michel Madesclaire,テトラヒドロン レポート
ナンバー210（TETRAHEDRON REPORT NUMBER 210），“シ
ンセシス・オブ・スルホキサイド・バイ・オキシディシ
ョン・オブ・チオエーテルズ（Synthesis of Sulfoxide
s by Oxidation of Tioethers）",Tetrahedron,42,5459
−5495（1986）参照〕。
法としては、過酸，過酸化水素，ヨードソベンゼン,N−
ハロサクシンイミド，第３級ブチルハイポクロライド，
メタ過ヨウ素酸ナトリウム，二酸化セレン，臭素，塩素
あるいはオゾンによる酸化などの方法が知られている
〔Saul Patai,サ・ケミストリー・オブ・エーテルズ・
クラウンエーテルズ・ハイドロキシグループス・エンド
・ゼア・スルファー・アナログズ（The chemistry of e
thers,crown ethers,hydroxyl groups and their sulph
er analogues），サプリメントE,パート1,第539〜608
頁,JOHN WILEY＆SONS,An Interscience Publication（1
980）、Michel Madesclaire,テトラヒドロン レポート
ナンバー210（TETRAHEDRON REPORT NUMBER 210），“シ
ンセシス・オブ・スルホキサイド・バイ・オキシディシ
ョン・オブ・チオエーテルズ（Synthesis of Sulfoxide
s by Oxidation of Tioethers）",Tetrahedron,42,5459
−5495（1986）参照〕。
しかし、上記特許明細書および文献においては、過酸化
水素を酸化剤として用いて実際に２−（２−ピリジルメ
チルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物を製造し
た具体例は記載されていない。
水素を酸化剤として用いて実際に２−（２−ピリジルメ
チルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物を製造し
た具体例は記載されていない。
発明が解決しようとする問題点 しかしながら、メタクロル過安息香酸で２−（２−ピリ
ジルメチルチオ）ベンズイミダゾール類を酸化して２−
（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾー
ル類にする場合には、収率が低く、２−（２−ピリジル
メチルスルホニル）ベンズイミダゾール Ｎ−オキサイ
ド類等の副生成物が多く生成する。該副生成物を再結晶
などの通常の精製方法によって２−（２−ピリジルメチ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール類から除くことは
非常に困難である。また、メタクロル過安息香酸は高価
な原料であるなどの問題点もある。
ジルメチルチオ）ベンズイミダゾール類を酸化して２−
（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾー
ル類にする場合には、収率が低く、２−（２−ピリジル
メチルスルホニル）ベンズイミダゾール Ｎ−オキサイ
ド類等の副生成物が多く生成する。該副生成物を再結晶
などの通常の精製方法によって２−（２−ピリジルメチ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール類から除くことは
非常に困難である。また、メタクロル過安息香酸は高価
な原料であるなどの問題点もある。
また、２−（２−ピリジルメチルチオ）ベンズイミダゾ
ール類を過酸化水素以外の前記酸化剤で酸化しようする
と、多くの場合反応が進行しなかったり、分解、副生成
物が多く収率が非常に低い（約75％以下）などの問題点
があった。
ール類を過酸化水素以外の前記酸化剤で酸化しようする
と、多くの場合反応が進行しなかったり、分解、副生成
物が多く収率が非常に低い（約75％以下）などの問題点
があった。
問題点を解決するための手段 本発明者らは、２−（２−ピリジルメチルチオ）ベンズ
イミダゾール類から２−（２−ピリジルメチルスルフィ
ニル）ベンズイミダゾール類を収率良く、しかも２−
（２−ピリジルメチルスルホニル）ベンズイミダゾール
Ｎ−オキサイド類などの副生成物の生成が少ない方法
を見出す目的で鋭意研究したところ、バナジウム化合
物、たとえばバナジウム酸化物あるいはバナジウム塩を
触媒として、過酸化水素で酸化する方法が、該目的に合
致することを見出し、さらに研究した結果、本発明を完
成した。
イミダゾール類から２−（２−ピリジルメチルスルフィ
ニル）ベンズイミダゾール類を収率良く、しかも２−
（２−ピリジルメチルスルホニル）ベンズイミダゾール
Ｎ−オキサイド類などの副生成物の生成が少ない方法
を見出す目的で鋭意研究したところ、バナジウム化合
物、たとえばバナジウム酸化物あるいはバナジウム塩を
触媒として、過酸化水素で酸化する方法が、該目的に合
致することを見出し、さらに研究した結果、本発明を完
成した。
すなわち本発明は、一般式（Ｉ） ［式中、Ａ環は置換されていてもよく、R1は水素または
Ｎ−保護基を、R2，R3およびR4は同一または異なって水
素、フッ素化されていてもよいアルキルまたはフッ素化
されていてもよいアルコキシをそれぞれ示す。］で表さ
れる化合物をバナジウム化合物の存在下に、過酸化水素
で酸化することを特徴とする一般式（II） ［式中、A,R1，R2，R3およびR4は前記と同意義を有す
る。］で表される化合物の製造法に関する。
Ｎ−保護基を、R2，R3およびR4は同一または異なって水
素、フッ素化されていてもよいアルキルまたはフッ素化
されていてもよいアルコキシをそれぞれ示す。］で表さ
れる化合物をバナジウム化合物の存在下に、過酸化水素
で酸化することを特徴とする一般式（II） ［式中、A,R1，R2，R3およびR4は前記と同意義を有す
る。］で表される化合物の製造法に関する。
化合物（Ｉ）および（II）においてＡ環の置換基として
は、例えばアルキル，ハロゲン，シアノ，カルボキシ，
カルボアルコキシ，カルボアルコキシアルキル，カルバ
モイル，カルバモイルアルキル，ヒドロキシ，アルコキ
シ，ヒドロキシアルキル，トリフルオロメチル，アシ
ル，カルバモイルオキシ，ニトロ，アシルオキシ，アリ
ール，アリールオキシ，アルキルチオおよびアルキルス
ルフィニル等が挙げられる。該アルキルとしては炭素数
１ないし７のものが好ましく、例としてメチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ペ
ンチル，ヘキシル，ヘプチル等が挙げられる。該ハロゲ
ンとしては、例えばフッ素，塩素，臭素等が挙げられ、
なかでもフッ素が好ましい。該カルボアルコキシとして
はそのアルコキシのの炭素数が１ないし４のものが好ま
しく、その例としてはたとえばカルボメトキシ（CH3OOC
-），カルボエトキシ（C2H5OOC-）等が挙げられる。該
カルボアルコキシアルキルとしては、そのアルコキシお
よびアルキルの炭素数がそれぞれ１ないし４のものが好
ましく、その例としてはたとえばカルボメトキシメチル
（CH3OOCCH2-），カルボメトキシエチル（CH3OOCC2H
4-），カルボエトキシメチル（C2H5OOCCH2-），カルボ
エトキシエチル（C2H5OOCC2H4-）等が挙げられる。該カ
ルバモイルアルキルとしては、そのアルキルの炭素数が
１ないし４のものが好ましく、その例としてはたとえば
カルバモイルメチル（H2NCOCH2-），カルバモイルエチ
ル（H2NCOC2H4-）等が挙げらえる。該アルコキシとして
は炭素数１ないし５のものが好ましく、例としてはメト
キシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキ
シ，イソブトキシ，ペントキシ等が挙げられる。該ヒド
ロキシアルキルとしては、そのアルキルの炭素数が１な
いし７のものが好ましく、その例としてはたとえばヒド
ロキシメチル,1−ヒドロキシ−プロピル−2,1−ヒドロ
キシ−エチル−2,1−ヒドロキシ−２−メチル−プロピ
ル−２等が挙げられる。該アシルとしては炭素数１ない
し４のものが好ましく、例としてホルミル，アセチル，
プロピオニル，ブチリル，イソブチリル等が挙げられ
る。該アシルオキシとしては、そのアシルの炭素数が１
ないし４のものが好ましく、その例としてはたとえばホ
ルミルオキシ，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，
ブチリルオキシ，イソブチリルオキシ等が挙げられる。
該アリールとしては、たとえばフェニル，トリル，ナフ
チル等が挙げられる。該アリールオキシとしては、たと
えばフェニルオキシ，トリルオキシ，ナフチルオキシ等
が挙げられる。該アルキルチオとしては、そのアルキル
の炭素数が１ないし６のものが好ましく、その例として
はたとえばメチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ等が
挙げられる。該アルキルスルフィニルとしてはその炭素
数が１ないし６のものが好ましく、その例としては、た
とえばメチルスルフィニル，エチルスルフィニル，プロ
ピルスルフィニル等が挙げられる。
は、例えばアルキル，ハロゲン，シアノ，カルボキシ，
カルボアルコキシ，カルボアルコキシアルキル，カルバ
モイル，カルバモイルアルキル，ヒドロキシ，アルコキ
シ，ヒドロキシアルキル，トリフルオロメチル，アシ
ル，カルバモイルオキシ，ニトロ，アシルオキシ，アリ
ール，アリールオキシ，アルキルチオおよびアルキルス
ルフィニル等が挙げられる。該アルキルとしては炭素数
１ないし７のものが好ましく、例としてメチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ペ
ンチル，ヘキシル，ヘプチル等が挙げられる。該ハロゲ
ンとしては、例えばフッ素，塩素，臭素等が挙げられ、
なかでもフッ素が好ましい。該カルボアルコキシとして
はそのアルコキシのの炭素数が１ないし４のものが好ま
しく、その例としてはたとえばカルボメトキシ（CH3OOC
-），カルボエトキシ（C2H5OOC-）等が挙げられる。該
カルボアルコキシアルキルとしては、そのアルコキシお
よびアルキルの炭素数がそれぞれ１ないし４のものが好
ましく、その例としてはたとえばカルボメトキシメチル
（CH3OOCCH2-），カルボメトキシエチル（CH3OOCC2H
4-），カルボエトキシメチル（C2H5OOCCH2-），カルボ
エトキシエチル（C2H5OOCC2H4-）等が挙げられる。該カ
ルバモイルアルキルとしては、そのアルキルの炭素数が
１ないし４のものが好ましく、その例としてはたとえば
カルバモイルメチル（H2NCOCH2-），カルバモイルエチ
ル（H2NCOC2H4-）等が挙げらえる。該アルコキシとして
は炭素数１ないし５のものが好ましく、例としてはメト
キシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキ
シ，イソブトキシ，ペントキシ等が挙げられる。該ヒド
ロキシアルキルとしては、そのアルキルの炭素数が１な
いし７のものが好ましく、その例としてはたとえばヒド
ロキシメチル,1−ヒドロキシ−プロピル−2,1−ヒドロ
キシ−エチル−2,1−ヒドロキシ−２−メチル−プロピ
ル−２等が挙げられる。該アシルとしては炭素数１ない
し４のものが好ましく、例としてホルミル，アセチル，
プロピオニル，ブチリル，イソブチリル等が挙げられ
る。該アシルオキシとしては、そのアシルの炭素数が１
ないし４のものが好ましく、その例としてはたとえばホ
ルミルオキシ，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，
ブチリルオキシ，イソブチリルオキシ等が挙げられる。
該アリールとしては、たとえばフェニル，トリル，ナフ
チル等が挙げられる。該アリールオキシとしては、たと
えばフェニルオキシ，トリルオキシ，ナフチルオキシ等
が挙げられる。該アルキルチオとしては、そのアルキル
の炭素数が１ないし６のものが好ましく、その例として
はたとえばメチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ等が
挙げられる。該アルキルスルフィニルとしてはその炭素
数が１ないし６のものが好ましく、その例としては、た
とえばメチルスルフィニル，エチルスルフィニル，プロ
ピルスルフィニル等が挙げられる。
Ａ環は置換されていないか、もしくは上記置換基のなか
でもアルキル，ハロゲン，トリフルオロメチル，アルコ
キシ等により４位または５位が置換されるのが特に好ま
しい。
でもアルキル，ハロゲン，トリフルオロメチル，アルコ
キシ等により４位または５位が置換されるのが特に好ま
しい。
R1で示されるＮ−保護基としては、たとえばアルキル，
アシル，カルボアルコキシ，カルバモイル，アルキルカ
ルバモイル，ジアルキルカルバモイル，アルキルカルボ
ニルメチル，アルコキシカルボニルメチル，アルキルス
ルホニル等が挙げられる。該アルキルとしては、炭素数
１ないし５のものが好ましく、例としてメチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ペ
ンチル等が挙げられる。該アシルとしては、Ａ環の置換
基と同様のものが挙げられる。該カルボアルコキシとし
ては、Ａ環の置換基と同様のものが挙げられる。該アル
キルカルバモイルは式 で表され、そのアルキルの炭素数は１ないし４が好まし
く、たとえばメチルカルバモイル，エチルカルバモイ
ル，プロピルカルバモイル，イソプロピルカルバモイル
等が挙げられる。該ジアルキルカルバモイルは式 で表され、そのアルキルの炭素数は各々１ないし４が好
ましく、たとえばジメチルカルバモイル，ジエチルカル
バモイル,N−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル等が挙げ
られる。該アルキルカルボニルメチルは式アルキル−CO
−CH2−で表され、そのアルキルの炭素数は１ないし４
が好ましく、例としてアセチルメチル，プロピオニルメ
チル等が挙げられる。該アルコキシカルボニルメチルは
式アルキル−OCO−CH2−で表され、そのアルキルの炭素
数は１ないし４が好ましく、例としてメトキシカルボニ
ルメチル，エトキシカルボニルメチル、プロポキシカル
ボニルメチル等が挙げられる。該アルキルスルホニルは
式アルキル−SO2−で表され、そのアルキルの炭素数は
１ないし４が好ましく、例としてメチルスルホニル，エ
チルスルホニル，プロピルスルホニル，イソプロピルス
ルホニル等が挙げられる。
アシル，カルボアルコキシ，カルバモイル，アルキルカ
ルバモイル，ジアルキルカルバモイル，アルキルカルボ
ニルメチル，アルコキシカルボニルメチル，アルキルス
ルホニル等が挙げられる。該アルキルとしては、炭素数
１ないし５のものが好ましく、例としてメチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ペ
ンチル等が挙げられる。該アシルとしては、Ａ環の置換
基と同様のものが挙げられる。該カルボアルコキシとし
ては、Ａ環の置換基と同様のものが挙げられる。該アル
キルカルバモイルは式 で表され、そのアルキルの炭素数は１ないし４が好まし
く、たとえばメチルカルバモイル，エチルカルバモイ
ル，プロピルカルバモイル，イソプロピルカルバモイル
等が挙げられる。該ジアルキルカルバモイルは式 で表され、そのアルキルの炭素数は各々１ないし４が好
ましく、たとえばジメチルカルバモイル，ジエチルカル
バモイル,N−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル等が挙げ
られる。該アルキルカルボニルメチルは式アルキル−CO
−CH2−で表され、そのアルキルの炭素数は１ないし４
が好ましく、例としてアセチルメチル，プロピオニルメ
チル等が挙げられる。該アルコキシカルボニルメチルは
式アルキル−OCO−CH2−で表され、そのアルキルの炭素
数は１ないし４が好ましく、例としてメトキシカルボニ
ルメチル，エトキシカルボニルメチル、プロポキシカル
ボニルメチル等が挙げられる。該アルキルスルホニルは
式アルキル−SO2−で表され、そのアルキルの炭素数は
１ないし４が好ましく、例としてメチルスルホニル，エ
チルスルホニル，プロピルスルホニル，イソプロピルス
ルホニル等が挙げられる。
R2，R3およびR4で示されるフッ素化されていてもよいア
ルキルは、炭素数が１ないし４であることが好ましく、
無置換アルキルの例としてはたとえばメチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル等が、フ
ッ素置換アルキルの例としては、たとえばトリフルオロ
メチル,2,2,2−トリフルオロエチル,2,2,3,3,3−ペンタ
フルオロプロピル,1−（トリフルオロメチル）−2,2,2
−トリフルオロエチル,2,2,3,3−テトラフルオロプロピ
ル,2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル等が挙げられ
る。
ルキルは、炭素数が１ないし４であることが好ましく、
無置換アルキルの例としてはたとえばメチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル等が、フ
ッ素置換アルキルの例としては、たとえばトリフルオロ
メチル,2,2,2−トリフルオロエチル,2,2,3,3,3−ペンタ
フルオロプロピル,1−（トリフルオロメチル）−2,2,2
−トリフルオロエチル,2,2,3,3−テトラフルオロプロピ
ル,2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル等が挙げられ
る。
R2，R3およびR4で示されるフッ素化されていてもよいア
ルコキシは、炭素数が１ないし８であることが好まし
く、無置換アルコキシの例としてはメトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブト
キシ，ペントキシ，ヘキシルオキシ，ヘプチルオキシ，
オクチルオキシ等が、フッ素置換アルコキシの例として
は2,2,2−トリフルオロエトキシ,2,2,3,3,3−ペンタフ
ルオロプロポキシ,1−（トリフルオロメチル）−2,2,2
−トリフルオロエトキシ,2,2,3,3−テトラフルオロプロ
ポキシ,2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブトキシ,2,2,
3,3,4,4,5,5−オクタフルオロペントキシ等が挙げられ
る。
ルコキシは、炭素数が１ないし８であることが好まし
く、無置換アルコキシの例としてはメトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブト
キシ，ペントキシ，ヘキシルオキシ，ヘプチルオキシ，
オクチルオキシ等が、フッ素置換アルコキシの例として
は2,2,2−トリフルオロエトキシ,2,2,3,3,3−ペンタフ
ルオロプロポキシ,1−（トリフルオロメチル）−2,2,2
−トリフルオロエトキシ,2,2,3,3−テトラフルオロプロ
ポキシ,2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブトキシ,2,2,
3,3,4,4,5,5−オクタフルオロペントキシ等が挙げられ
る。
化合物（Ｉ）および（II）についてさらに詳しく述べる
と、Ａ環は無置換もしくは、４位または５位がメトキシ
またはトリフルオロメチルにより置換され、R1が水素で
あり、R2およびR4が同一または異なって水素またはメチ
ルであり、かつR3は炭素数２ないし５のフッ素化された
アルコキシであることが特に好ましい。
と、Ａ環は無置換もしくは、４位または５位がメトキシ
またはトリフルオロメチルにより置換され、R1が水素で
あり、R2およびR4が同一または異なって水素またはメチ
ルであり、かつR3は炭素数２ないし５のフッ素化された
アルコキシであることが特に好ましい。
本発明で用いるバナジウム化合物としては五酸化バナジ
ウム（V2O5），メタバナジン酸ナトリウム（NaVO3），
メタバナジン酸アンモニウム（NH4VO3），アセチルアセ
トンバナジウム（IV）〔（CH3COCH2COCH2)2VO〕などが
挙げられ、好ましくは五酸化バナジウム，メタバナジン
酸ナトリウム、アセチルアセトンバナジウムが用いられ
る。
ウム（V2O5），メタバナジン酸ナトリウム（NaVO3），
メタバナジン酸アンモニウム（NH4VO3），アセチルアセ
トンバナジウム（IV）〔（CH3COCH2COCH2)2VO〕などが
挙げられ、好ましくは五酸化バナジウム，メタバナジン
酸ナトリウム、アセチルアセトンバナジウムが用いられ
る。
該バナジウム化合物は通常化合物（Ｉ）に対して約0.01
〜10モル％、好ましくは約0.05〜２モル％，特に好まし
くは約0.1〜0.5モル％の範囲である。
〜10モル％、好ましくは約0.05〜２モル％，特に好まし
くは約0.1〜0.5モル％の範囲である。
過酸化水素としては通常過酸化水素水溶液を用いるが、
ｎ−ブチルアルコールのような有機溶媒の溶液状態のも
のを用いてもよい。用いる過酸化水素の濃度は通常10〜
70％、好ましくは20〜40％の濃度範囲のものを用いる
が、特にこの範囲に限定されるものではない。
ｎ−ブチルアルコールのような有機溶媒の溶液状態のも
のを用いてもよい。用いる過酸化水素の濃度は通常10〜
70％、好ましくは20〜40％の濃度範囲のものを用いる
が、特にこの範囲に限定されるものではない。
過酸化水素の使用量は、通常化合物（Ｉ）１当量に対し
て通常やや過剰量、好ましくは約１〜３当量、さらに好
ましくは約１〜1.5当量用いればよい。
て通常やや過剰量、好ましくは約１〜３当量、さらに好
ましくは約１〜1.5当量用いればよい。
反応に用いる溶媒としては、クロロホルム，ジクロルメ
タンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン，
ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド
などのアミド類、エタノール，メタノール，イソプロパ
ノールのようなアルコール類、アセトン，メチルエチル
ケトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニト
リル類あるいは水などがあげられるが、好ましくはエタ
ノール，メタノール，アセトンあるいはアセトニトリル
が用いられ、さらに特に好ましくはエタノールが用いら
れる。これらの溶媒は単独または混合して用いることが
できる。反応に用いる溶媒量は化合物（Ｉ）１モル当た
り約0.5〜10l、好ましくは約１〜5lであるが特にこの範
囲に限定されるものではない。
タンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン，
ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド
などのアミド類、エタノール，メタノール，イソプロパ
ノールのようなアルコール類、アセトン，メチルエチル
ケトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニト
リル類あるいは水などがあげられるが、好ましくはエタ
ノール，メタノール，アセトンあるいはアセトニトリル
が用いられ、さらに特に好ましくはエタノールが用いら
れる。これらの溶媒は単独または混合して用いることが
できる。反応に用いる溶媒量は化合物（Ｉ）１モル当た
り約0.5〜10l、好ましくは約１〜5lであるが特にこの範
囲に限定されるものではない。
反応温度は氷冷下から用いられた溶媒の沸点付近まで、
通常氷冷下から40℃程度で、さらに好ましくは約15〜30
℃で行われる。
通常氷冷下から40℃程度で、さらに好ましくは約15〜30
℃で行われる。
反応時間は通常約0.5〜24時間、さらに好ましくは約１
〜８時間である。
〜８時間である。
上記の反応により生成した目的化合物（II）は、通常結
晶として反応液より析出してくるので、反応後過剰の過
酸化水素をチオ硫酸ナトリウム水溶液などを添加して分
解してから、析出結晶を濾過して単離することができる
が、必要に応じてクロロホルムなどで溶媒抽出してから
濃縮して単離してもよい。
晶として反応液より析出してくるので、反応後過剰の過
酸化水素をチオ硫酸ナトリウム水溶液などを添加して分
解してから、析出結晶を濾過して単離することができる
が、必要に応じてクロロホルムなどで溶媒抽出してから
濃縮して単離してもよい。
単離した結晶は、必要に応じて再結晶、クロマトグフィ
ーなどの慣用の手段により精製することができる。
ーなどの慣用の手段により精製することができる。
また原料化合物（Ｉ）は、たとえば米国特許第4255431
号，ヨーロッパ特許公開第45200号，第74341号，第8060
2号，第5129号，第174726号，第175464号，イギリス特
許公開第2134523A号等に記載の方法に従って製造でき
る。
号，ヨーロッパ特許公開第45200号，第74341号，第8060
2号，第5129号，第174726号，第175464号，イギリス特
許公開第2134523A号等に記載の方法に従って製造でき
る。
実施例 本発明を、実施例および参考例によりさらに具体的に説
明する。
明する。
実施例１ ２−〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエト
キシ）ピリド−２−イル〕メチルチオ〕ベンズイミダゾ
ール（一水和物）（1.77g）をジクロルメタン（30ml）
に溶かし、これに過酸化水素のｔ−ブタノール溶液（2.
75ml……過酸化水素として0.2g）に五酸化バナジウム
（5mg）を溶かした溶液を15〜20℃で滴下し、その後20
〜25℃で約１時間反応した。反応終了後、反応液にチオ
硫酸ナトリウム水溶液（0.5g/30ml）を加え、約10分間
激しく攪拌してから、静置し、分液した。ジクロルメタ
ン層を水（30ml）で洗ってから、減圧下に濃縮し、残留
物にエタノール−水混液（9:1,10ml）を加えて晶出し
た。晶出液を氷冷してから、結晶を濾過し、結晶を氷冷
したエタノール−水混液（8:2）で洗った。得られた結
晶にエタノール−水混液（9:1,10ml）を加え、加熱（65
〜70℃）、攪拌して結晶を溶かし、不溶物を熱時濾過し
て除いた。濾液を氷冷して、結晶を晶出させ、結晶を濾
過し、結晶を氷冷したエタノール−水混液（8:2）で洗
ってから真空乾燥して２−〔〔３−メチル−４−（2,2,
2−トリフルオロエトキシ）ピリド−２−イル〕メチル
スルフィニル〕ベンズイミダゾール（1.64g）を白色結
晶として得た。（収率:93.2％） 融点 177〜178℃（分解） 実施例２ ２−〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエト
キシ）ピリド−２−イル〕メチルチオ〕ベンズイミダゾ
ール（一水和物）（10.0g）をエタノール（75ml）に溶
かし、これにメタバナジン酸ナトリウム（15mg）を35％
過酸化水素水（3.07g）に溶かした溶液を加え、20〜25
℃で攪拌して、約８時間反応した。反応終了後、反応液
にチオ硫酸ナトリウム水溶液（1g/5ml）を加え、約10分
間激しく攪拌してから、結晶を濾過し、結晶を氷冷した
エタノール−水混液（1:1）で洗った。得られた結晶に
エタノール−水混液（9:1,50ml）を加え、加熱（65〜70
℃）、攪拌して結晶を溶かし、不溶物を熱時濾過して除
いた。濾液を氷冷して、結晶を晶出させ、結晶を濾過
し、結晶を氷冷したエタノール−水混液（8:2）で洗っ
てから真空乾燥して２−〔〔３−メチル−４−（2,2,2
−トリフルオロエトキシ）ピリド−２−イル〕メチルス
ルフィニル〕ベンズイミダゾール（9.0g）を白色針状結
晶として得た。（収率:90.5％）融点 177〜178℃（分
解） 実施例３ ２−〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエト
キシ）ピリド−２−イル〕メチルチオ〕ベンズイミダゾ
ール（一水和物）（20.0g）をエタノール（150ml）に溶
かし、これに35％過酸化水素水（6.14g）とエタノール
（6ml）の混液に五酸化バナジウム（30mg）を溶かした
溶液を約20℃で滴下し、その後18〜22℃で約2.5時間反
応した。反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶
液（2g/60ml）を加え、氷冷下約１時間攪拌した。その
後結晶を濾過し、結晶を氷冷したエタノール−水混液
（1:1）で洗った。得られた結晶にエタノール−水混液
（9:1,110ml）を加え、加熱（70〜80℃）、攪拌して結
晶を溶かし、不溶物を熱時濾過して除いた。濾過を氷冷
して、結晶を晶出させ、結晶を濾過し、結晶を氷冷した
エタノール−水混液（8:2）で洗ってから真空乾燥して
２−〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエト
キシ）ピリド−２−イル〕メチルスルフィニル〕ベンズ
イミダゾール（17.8g）を白色針状結晶として得た。
（収率:89.5％） 融点 177〜178℃（分解） 実施例４ アセチルアセトン バナジウム（IV）（40mg）をエタノ
ール（150ml）に溶かし、これに２−〔〔３−メチル−
４−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）ピリド−２−イ
ル〕メチルチオ〕ベンズイミダゾール（一水和物）（2
0.0g）を加えてから、これに35％過酸化水素水（6.14
g）を20〜25℃で滴下し、その後20〜25℃で約５時間反
応した。反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶
液（2.7g/16ml）を加え、約10分間激しく攪拌した。析
出している結晶を濾過し、結晶を氷冷したエタノール−
水混液（8:2）で洗った。得られた結晶にエタノール−
水混液（9:1,90ml）を加え、加熱（60〜70℃）、攪拌し
て結晶を溶かし、不溶物を熱時濾過して除いてから、氷
冷して晶出させた。結晶を濾過し結晶を氷冷したエタノ
ール−水混液（8:2）で洗ってから真空乾燥して２−
〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエトキ
シ）ピリド−２−イル〕メチルスルフィニル〕ベンズイ
ミダゾール（18.1g）を白色針状結晶として得た。（収
率:91.0％） 融点 177〜178℃（分解） 実施例５ 実施例１〜４および後述する参考例で得られた２−
〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエトキ
シ）ピリド−２−イル〕メチルスルフィニル〕ベンズイ
ミダゾールを高速液体クロマトグラフィー（HPLC）で分
析したところ、次のような結果であった。
キシ）ピリド−２−イル〕メチルチオ〕ベンズイミダゾ
ール（一水和物）（1.77g）をジクロルメタン（30ml）
に溶かし、これに過酸化水素のｔ−ブタノール溶液（2.
75ml……過酸化水素として0.2g）に五酸化バナジウム
（5mg）を溶かした溶液を15〜20℃で滴下し、その後20
〜25℃で約１時間反応した。反応終了後、反応液にチオ
硫酸ナトリウム水溶液（0.5g/30ml）を加え、約10分間
激しく攪拌してから、静置し、分液した。ジクロルメタ
ン層を水（30ml）で洗ってから、減圧下に濃縮し、残留
物にエタノール−水混液（9:1,10ml）を加えて晶出し
た。晶出液を氷冷してから、結晶を濾過し、結晶を氷冷
したエタノール−水混液（8:2）で洗った。得られた結
晶にエタノール−水混液（9:1,10ml）を加え、加熱（65
〜70℃）、攪拌して結晶を溶かし、不溶物を熱時濾過し
て除いた。濾液を氷冷して、結晶を晶出させ、結晶を濾
過し、結晶を氷冷したエタノール−水混液（8:2）で洗
ってから真空乾燥して２−〔〔３−メチル−４−（2,2,
2−トリフルオロエトキシ）ピリド−２−イル〕メチル
スルフィニル〕ベンズイミダゾール（1.64g）を白色結
晶として得た。（収率:93.2％） 融点 177〜178℃（分解） 実施例２ ２−〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエト
キシ）ピリド−２−イル〕メチルチオ〕ベンズイミダゾ
ール（一水和物）（10.0g）をエタノール（75ml）に溶
かし、これにメタバナジン酸ナトリウム（15mg）を35％
過酸化水素水（3.07g）に溶かした溶液を加え、20〜25
℃で攪拌して、約８時間反応した。反応終了後、反応液
にチオ硫酸ナトリウム水溶液（1g/5ml）を加え、約10分
間激しく攪拌してから、結晶を濾過し、結晶を氷冷した
エタノール−水混液（1:1）で洗った。得られた結晶に
エタノール−水混液（9:1,50ml）を加え、加熱（65〜70
℃）、攪拌して結晶を溶かし、不溶物を熱時濾過して除
いた。濾液を氷冷して、結晶を晶出させ、結晶を濾過
し、結晶を氷冷したエタノール−水混液（8:2）で洗っ
てから真空乾燥して２−〔〔３−メチル−４−（2,2,2
−トリフルオロエトキシ）ピリド−２−イル〕メチルス
ルフィニル〕ベンズイミダゾール（9.0g）を白色針状結
晶として得た。（収率:90.5％）融点 177〜178℃（分
解） 実施例３ ２−〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエト
キシ）ピリド−２−イル〕メチルチオ〕ベンズイミダゾ
ール（一水和物）（20.0g）をエタノール（150ml）に溶
かし、これに35％過酸化水素水（6.14g）とエタノール
（6ml）の混液に五酸化バナジウム（30mg）を溶かした
溶液を約20℃で滴下し、その後18〜22℃で約2.5時間反
応した。反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶
液（2g/60ml）を加え、氷冷下約１時間攪拌した。その
後結晶を濾過し、結晶を氷冷したエタノール−水混液
（1:1）で洗った。得られた結晶にエタノール−水混液
（9:1,110ml）を加え、加熱（70〜80℃）、攪拌して結
晶を溶かし、不溶物を熱時濾過して除いた。濾過を氷冷
して、結晶を晶出させ、結晶を濾過し、結晶を氷冷した
エタノール−水混液（8:2）で洗ってから真空乾燥して
２−〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエト
キシ）ピリド−２−イル〕メチルスルフィニル〕ベンズ
イミダゾール（17.8g）を白色針状結晶として得た。
（収率:89.5％） 融点 177〜178℃（分解） 実施例４ アセチルアセトン バナジウム（IV）（40mg）をエタノ
ール（150ml）に溶かし、これに２−〔〔３−メチル−
４−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）ピリド−２−イ
ル〕メチルチオ〕ベンズイミダゾール（一水和物）（2
0.0g）を加えてから、これに35％過酸化水素水（6.14
g）を20〜25℃で滴下し、その後20〜25℃で約５時間反
応した。反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶
液（2.7g/16ml）を加え、約10分間激しく攪拌した。析
出している結晶を濾過し、結晶を氷冷したエタノール−
水混液（8:2）で洗った。得られた結晶にエタノール−
水混液（9:1,90ml）を加え、加熱（60〜70℃）、攪拌し
て結晶を溶かし、不溶物を熱時濾過して除いてから、氷
冷して晶出させた。結晶を濾過し結晶を氷冷したエタノ
ール−水混液（8:2）で洗ってから真空乾燥して２−
〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエトキ
シ）ピリド−２−イル〕メチルスルフィニル〕ベンズイ
ミダゾール（18.1g）を白色針状結晶として得た。（収
率:91.0％） 融点 177〜178℃（分解） 実施例５ 実施例１〜４および後述する参考例で得られた２−
〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエトキ
シ）ピリド−２−イル〕メチルスルフィニル〕ベンズイ
ミダゾールを高速液体クロマトグラフィー（HPLC）で分
析したところ、次のような結果であった。
HPLC測定条件 使用機器：島津高速液体クロマトグラフ LC−6A型 検出器：島津紫外吸光光度計 SPD−6A型 測定波長 254nm データー処理装置：島津 CR−3A型 カラム:Nucleosil ５C18 （150×40mmi.d.） カラム温度:25℃付近の一定温度 移動相：メタノール−水−トリエチルアミン混液（60:4
0:1）にリン酸を加えてpH7.0に調整する 流速:0.7ml/min. 分析時間:30分 実施例６ 実施例４と同様の方法により、次表に示す化合物を製造
し、実施例５と同様のHPLC条件により分析した結果を下
記に示す 参考例 ２−〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエト
キシ）ピリド−２−イル〕メチルチオ〕ベンズイミダゾ
ール（一水和物）（20g）をクロロホルム（200ml）に溶
かし、これにメタクロロ過安息香酸（13.5g）のクロロ
ホルム（200ml）溶液を５℃以下でゆっくりと滴下した
後、同温度で約10分間攪拌した。反応終了後反応液を重
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した後、減圧下にクロロホルムを留去した。残留
物にエタノール（100ml）を加え、結晶化させ、氷冷し
た後、結晶をろ過し、氷冷したエタノールで洗った。得
られた結晶にエタノール−水混液（9:1,90ml）を加え、
加熱（65〜70℃）、攪拌して結晶を溶かし、不溶物を熱
時ろ過して除いた。該ろ液を氷冷して結晶を晶出させ、
結晶をろ過し、結晶を氷冷したエタノール−水混液（8:
2）で洗ってから真空乾燥して２−〔〔３−メチル−４
−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）ピリド−２−イ
ル〕メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール（14.9g,
収率74.9％）を白色針状結晶として得た。融点 177〜1
78℃（分解） 発明の効果 本発明の製造法によると、２−（２−ピリジルメチルス
ルホニル）ベンズイミダゾール Ｎ−オキサイド類等の
副生成物の生成が少なく、しかも収率良く（約85％以
上）、２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズ
イミダゾール化合物を得ることができる。
0:1）にリン酸を加えてpH7.0に調整する 流速:0.7ml/min. 分析時間:30分 実施例６ 実施例４と同様の方法により、次表に示す化合物を製造
し、実施例５と同様のHPLC条件により分析した結果を下
記に示す 参考例 ２−〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエト
キシ）ピリド−２−イル〕メチルチオ〕ベンズイミダゾ
ール（一水和物）（20g）をクロロホルム（200ml）に溶
かし、これにメタクロロ過安息香酸（13.5g）のクロロ
ホルム（200ml）溶液を５℃以下でゆっくりと滴下した
後、同温度で約10分間攪拌した。反応終了後反応液を重
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した後、減圧下にクロロホルムを留去した。残留
物にエタノール（100ml）を加え、結晶化させ、氷冷し
た後、結晶をろ過し、氷冷したエタノールで洗った。得
られた結晶にエタノール−水混液（9:1,90ml）を加え、
加熱（65〜70℃）、攪拌して結晶を溶かし、不溶物を熱
時ろ過して除いた。該ろ液を氷冷して結晶を晶出させ、
結晶をろ過し、結晶を氷冷したエタノール−水混液（8:
2）で洗ってから真空乾燥して２−〔〔３−メチル−４
−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）ピリド−２−イ
ル〕メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール（14.9g,
収率74.9％）を白色針状結晶として得た。融点 177〜1
78℃（分解） 発明の効果 本発明の製造法によると、２−（２−ピリジルメチルス
ルホニル）ベンズイミダゾール Ｎ−オキサイド類等の
副生成物の生成が少なく、しかも収率良く（約85％以
上）、２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズ
イミダゾール化合物を得ることができる。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 ［式中、Ａ環は置換されていてもよく、R1は水素または
Ｎ−保護基を、R2，R3およびR4は同一または異なって水
素、フッ素化されていてもよいアルキルまたはフッ素化
されていてもよいアルコキシをそれぞれ示す。］で表さ
れる化合物をバナジウム化合物の存在下に、過酸化水素
で酸化することを特徴とする一般式 ［式中、A,R1，R2，R3およびR4は前記と同意義を有す
る。］で表される化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63193657A JPH0686444B2 (ja) | 1987-08-04 | 1988-08-02 | ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19480987 | 1987-08-04 | ||
| JP62-194809 | 1987-08-04 | ||
| JP63193657A JPH0686444B2 (ja) | 1987-08-04 | 1988-08-02 | ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01131176A JPH01131176A (ja) | 1989-05-24 |
| JPH0686444B2 true JPH0686444B2 (ja) | 1994-11-02 |
Family
ID=26508003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63193657A Expired - Lifetime JPH0686444B2 (ja) | 1987-08-04 | 1988-08-02 | ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0686444B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002338567A (ja) * | 2001-05-15 | 2002-11-27 | Takeda Chem Ind Ltd | 結晶の製造法 |
| CN102775388B (zh) | 2004-09-13 | 2016-01-20 | 武田药品工业株式会社 | 氧化化合物的制备方法和制备装置 |
-
1988
- 1988-08-02 JP JP63193657A patent/JPH0686444B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01131176A (ja) | 1989-05-24 |
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