JP2938980B2 - ヒドロキシイミノ化合物の製法 - Google Patents
ヒドロキシイミノ化合物の製法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌性化合物の製造中
間体の製法に関する。
間体の製法に関する。
【０００２】
【従来技術】（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタンを有するフルオロキノリン化合物は
優れた抗菌性物質として有用である（例えば特開平２−
２３１４７５号公報参照）。
［２．４］ヘプタンを有するフルオロキノリン化合物は
優れた抗菌性物質として有用である（例えば特開平２−
２３１４７５号公報参照）。
【０００３】本出願人は、先に５−置換または非置換−
７−ヒドロキシイミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプ
タンまたはその４−オキソ体の、ヒドロキシイミノ基を
アミノ基に変換後光学分割し、必要ならばさらにその４
−オキソ基を還元して、（Ｓ）−７−アミノ−５−置換
または非置換−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンまた
はその４−オキソ体を製造する方法を開発し先の特許出
願にも開示した（特願平２−２７４１９５号参照）。
７−ヒドロキシイミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプ
タンまたはその４−オキソ体の、ヒドロキシイミノ基を
アミノ基に変換後光学分割し、必要ならばさらにその４
−オキソ基を還元して、（Ｓ）−７−アミノ−５−置換
または非置換−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンまた
はその４−オキソ体を製造する方法を開発し先の特許出
願にも開示した（特願平２−２７４１９５号参照）。
【０００４】光学分割で得られる一方のＲ体、即ち、
（Ｒ）−７−アミノ−５−置換または非置換−５−アザ
スピロ［２．４］ヘプタンまたはその４−オキソ体が不
要となるのでは工業的な製法としてはコストの点から問
題があった。
（Ｒ）−７−アミノ−５−置換または非置換−５−アザ
スピロ［２．４］ヘプタンまたはその４−オキソ体が不
要となるのでは工業的な製法としてはコストの点から問
題があった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、種々検討の
結果、新規物質の（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−
４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンの７Ｒ
アミノ基をオキシム基に変換することにより、有用な化
合物に導く方法を見出して本発明を完成した。
結果、新規物質の（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−
４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンの７Ｒ
アミノ基をオキシム基に変換することにより、有用な化
合物に導く方法を見出して本発明を完成した。
【０００６】
【発明の構成】本発明は、（Ｒ）−７−アミノ−５−置
換または非置換−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンま
たはその４−オキソ体を酸化することによって５−置換
または非置換７−ヒドロキシイミノ−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタンまたはその４−オキソ体を製造する
方法に関する。
換または非置換−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンま
たはその４−オキソ体を酸化することによって５−置換
または非置換７−ヒドロキシイミノ−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタンまたはその４−オキソ体を製造する
方法に関する。
【０００７】５位の置換基としては、ベンジル基が最も
適当であるが、その他にも、低級アルキル基、トリチル
基およびベンズヒドリル基を例示することができる。ニ
トロ、メトキシやエトキシのようなアルコキシもしくは
ハロゲンが置換したベンジル基も適当であり、さらに、
不斉炭素原子を有することもあるフェニルアルキル基、
例えば、（Ｒ）−α−フェニルエチル基、（Ｓ）−α−
フェニルエチル基またはラセミ体のα−フェニルエチル
基を挙げることができる。酸化剤としては、過酸化水素
水、過マンガン酸カリウム、ｍ−クロロ過安息香酸等が
適当である。この反応は、タングステン酸ナトリウム、
二酸化マンガン、硫酸カルシウム等の触媒の存在下行な
うのが好ましい。反応溶媒として、次に例示するものを
用いるのが好ましく、これらを混合溶媒として使用する
こともできる。
適当であるが、その他にも、低級アルキル基、トリチル
基およびベンズヒドリル基を例示することができる。ニ
トロ、メトキシやエトキシのようなアルコキシもしくは
ハロゲンが置換したベンジル基も適当であり、さらに、
不斉炭素原子を有することもあるフェニルアルキル基、
例えば、（Ｒ）−α−フェニルエチル基、（Ｓ）−α−
フェニルエチル基またはラセミ体のα−フェニルエチル
基を挙げることができる。酸化剤としては、過酸化水素
水、過マンガン酸カリウム、ｍ−クロロ過安息香酸等が
適当である。この反応は、タングステン酸ナトリウム、
二酸化マンガン、硫酸カルシウム等の触媒の存在下行な
うのが好ましい。反応溶媒として、次に例示するものを
用いるのが好ましく、これらを混合溶媒として使用する
こともできる。
【０００８】アルコール系：メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｔ−ブタ
ノール等 ハロゲン化炭化水素系：クロロホルム、メチレンクロリ
ド、エチレンクロリド等 アミド系：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル
アセトアミド（ＤＭＡＣ） その他：水、アセトン、アセトニトリル、酢酸、酢酸エ
ステル類等 反応温度は−７８℃から反応溶媒の沸点の範囲で適宜決
めればよい。
プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｔ−ブタ
ノール等 ハロゲン化炭化水素系：クロロホルム、メチレンクロリ
ド、エチレンクロリド等 アミド系：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル
アセトアミド（ＤＭＡＣ） その他：水、アセトン、アセトニトリル、酢酸、酢酸エ
ステル類等 反応温度は−７８℃から反応溶媒の沸点の範囲で適宜決
めればよい。
【０００９】
【実施例１】５−ベンジル−７−ヒドロキシイミノ−４
−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン （Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−５−
アザスピロ［２．４］ヘプタン１．０８ｇをメタノール
５０ｍｌに溶解し、タングステン酸ナトリウム・二水和
物４２ｍｇを加え、攪拌しながら３１％ 過酸化水素水
１．３９ｍｌを徐々に添加した。室温で３時間攪拌した
後タングステン酸ナトリウム・二水和物と３１％過酸化
水素水を先と同量追加し、さらに４０時間攪拌した。反
応液中に生じた白沈をろ取して水で洗浄後、乾燥して５
−ベンジル−７−ヒドロキシイミノ−４−オキソ−５−
アザスピロ［２．４］ヘプタンを白色結晶として４１６
ｍｇ得た。母液に重亜硫酸ナトリウム７５６ｍｇを水７
ｍｌに溶かして加え、室温で３０分間攪拌後メタノール
を留去した。水溶液中に白沈が生じたがオイルの付着が
観られたのでメタノール１ｍｌを加えてからろ取し、メ
タノールと水の混液（１：２，１５ｍｌ）で洗浄した。
乾燥後、５−ベンジル−７−ヒドロキシイミノ−４−オ
キソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンを白色結晶と
して４５８ｍｇ得た。ろ取後の母液と洗液を合わせてク
ロロホルムとメタノールの混液（１０：１，１１０ｍ
ｌ）で抽出したところＴＬＣでケトン体が混入している
ことがわかったため、濃縮し、残渣をエタノール５ｍｌ
に溶かし、塩酸ヒドロキシルアミン２０８ｍｇ、トリエ
チルアミン０．４２ｍｌを加えて、一夜攪拌し、通常の
後処理を行ない白色結晶を６８ｍｇ得た。これらの結晶
はいずれも融点、ＴＬＣ、１ＨＮＭＲスペクトルが一致
した。
−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン （Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−５−
アザスピロ［２．４］ヘプタン１．０８ｇをメタノール
５０ｍｌに溶解し、タングステン酸ナトリウム・二水和
物４２ｍｇを加え、攪拌しながら３１％ 過酸化水素水
１．３９ｍｌを徐々に添加した。室温で３時間攪拌した
後タングステン酸ナトリウム・二水和物と３１％過酸化
水素水を先と同量追加し、さらに４０時間攪拌した。反
応液中に生じた白沈をろ取して水で洗浄後、乾燥して５
−ベンジル−７−ヒドロキシイミノ−４−オキソ−５−
アザスピロ［２．４］ヘプタンを白色結晶として４１６
ｍｇ得た。母液に重亜硫酸ナトリウム７５６ｍｇを水７
ｍｌに溶かして加え、室温で３０分間攪拌後メタノール
を留去した。水溶液中に白沈が生じたがオイルの付着が
観られたのでメタノール１ｍｌを加えてからろ取し、メ
タノールと水の混液（１：２，１５ｍｌ）で洗浄した。
乾燥後、５−ベンジル−７−ヒドロキシイミノ−４−オ
キソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンを白色結晶と
して４５８ｍｇ得た。ろ取後の母液と洗液を合わせてク
ロロホルムとメタノールの混液（１０：１，１１０ｍ
ｌ）で抽出したところＴＬＣでケトン体が混入している
ことがわかったため、濃縮し、残渣をエタノール５ｍｌ
に溶かし、塩酸ヒドロキシルアミン２０８ｍｇ、トリエ
チルアミン０．４２ｍｌを加えて、一夜攪拌し、通常の
後処理を行ない白色結晶を６８ｍｇ得た。これらの結晶
はいずれも融点、ＴＬＣ、１ＨＮＭＲスペクトルが一致
した。
【００１０】融点１９７℃ （１６５℃で湿潤） 元素分析 Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・１／８Ｈ２Ｏとして 計算値（％）Ｃ６７．１５ Ｈ６．１８ Ｎ１２．０５ 分析値（％）Ｃ６６．９９ Ｈ６．１０ Ｎ１１．９９１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＦ３ＣＯＯＨ）δ： １．３２〜１．８４（４Ｈ，ｍ，シクロプロパン）、
４．２２（２Ｈ，ｓ，６位メチレン） ４．６４（２Ｈ，ｓ，ベンジル基のメチレン）、７．１
９〜７．４４（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ） このＮＭＲスペクトルでは、オキシムの幾何異性体に起
因するシクロプロパンと６位メチレンのピークが１．４
０および４．０４付近に観察され、本スペクトルの積分
比より推定される ｓｙｎ体とａｎｔｉ体の比は約６：
１である。
４．２２（２Ｈ，ｓ，６位メチレン） ４．６４（２Ｈ，ｓ，ベンジル基のメチレン）、７．１
９〜７．４４（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ） このＮＭＲスペクトルでは、オキシムの幾何異性体に起
因するシクロプロパンと６位メチレンのピークが１．４
０および４．０４付近に観察され、本スペクトルの積分
比より推定される ｓｙｎ体とａｎｔｉ体の比は約６：
１である。
【００１１】
【実施例２】５−ベンジル−７−ヒドロキシイミノ−５
−アザスピロ［２．４］ヘプタン （Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン２．０２ｇをメタノール１００ｍｌ
に溶解し、タングステン酸ナトリウム・二水和物８４ｍ
ｇを加え、攪拌しながら３１％過酸化水素水２．８ｍｌ
を徐々に添加し、３時間室温で攪拌後、タングステン酸
ナトリウム・二水和物４２ｍｇと３１％過酸化水素水
１．４ｍｌを追加し、２４時間攪拌する。重亜硫酸ナト
リウム１．１３ｇを水１０ｍｌに溶解し、氷冷下で反応
液に加えて室温で３０分間攪拌後、水素化ホウ素ナオリ
ウム５．２１ｇを数回に分けて添加し終夜攪拌する。メ
タノールを留去し、水８０ｍｌを加え、クロロホルム２
００ｍｌで抽出する。油層を水洗し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ
４）後、濃縮して得る油状物をカラムクロマトグラフィ
に付し（Ｋｉｅｓｅｌｇｅ１６０ Ａｒｔ７７３４ ３
０ｇ；トルエン／酢酸エチルで溶出）、目的物を含む画
分を合わせて濃縮し、標題化合物の白色結晶９６７ｍｇ
得る。融点７５〜７７℃
−アザスピロ［２．４］ヘプタン （Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン２．０２ｇをメタノール１００ｍｌ
に溶解し、タングステン酸ナトリウム・二水和物８４ｍ
ｇを加え、攪拌しながら３１％過酸化水素水２．８ｍｌ
を徐々に添加し、３時間室温で攪拌後、タングステン酸
ナトリウム・二水和物４２ｍｇと３１％過酸化水素水
１．４ｍｌを追加し、２４時間攪拌する。重亜硫酸ナト
リウム１．１３ｇを水１０ｍｌに溶解し、氷冷下で反応
液に加えて室温で３０分間攪拌後、水素化ホウ素ナオリ
ウム５．２１ｇを数回に分けて添加し終夜攪拌する。メ
タノールを留去し、水８０ｍｌを加え、クロロホルム２
００ｍｌで抽出する。油層を水洗し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ
４）後、濃縮して得る油状物をカラムクロマトグラフィ
に付し（Ｋｉｅｓｅｌｇｅ１６０ Ａｒｔ７７３４ ３
０ｇ；トルエン／酢酸エチルで溶出）、目的物を含む画
分を合わせて濃縮し、標題化合物の白色結晶９６７ｍｇ
得る。融点７５〜７７℃
【００１２】元素分析 Ｃ１３Ｈ１６Ｈ２Ｏとして 計算値（％） Ｃ７２．１９，Ｈ７．４６，Ｎ１２．９
５ 分析値（％） Ｃ７２．１７，Ｈ７．５６，Ｎ１２．８
２１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ０．７６〜１．１３（４Ｈ，ｍ），２．７３ ａｎｄ
３．５５（各２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ）、７．
３１を中心線としたマルチプレットピーク（５Ｈ） 本スペクトルでは、オキシムの幾何異性体に起因するピ
ークも観測され、ｓｙｎ体とａｎｔｉ体の比は約１０：
１である。
５ 分析値（％） Ｃ７２．１７，Ｈ７．５６，Ｎ１２．８
２１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ０．７６〜１．１３（４Ｈ，ｍ），２．７３ ａｎｄ
３．５５（各２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ）、７．
３１を中心線としたマルチプレットピーク（５Ｈ） 本スペクトルでは、オキシムの幾何異性体に起因するピ
ークも観測され、ｓｙｎ体とａｎｔｉ体の比は約１０：
１である。
【００１３】
【参考例１】（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−４−
オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンＤ−酒石酸
塩： ７−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−５−アザスピ
ロ［２．４］ヘプタン（ラセミ体）２．０５ｇをエタノ
ール１１ｍｌに溶解し、室温で攪拌中にＤ−酒石酸１．
０７ｇをエタノール３５ｍｌに溶解して加え、同温で２
時間攪拌後、析出晶を濾取、乾燥して無色結晶性粉末
２．０９ｇを得た。 この内１．９８ｇをメタノール２
９ｍｌに加え、１時間加熱還流した。この時結晶は殆ど
溶けるが完溶しない。次いで室温で２時間放冷攪拌し
た。析出晶を濾取し、少量のメタノールとエーテルで洗
い乾燥して標題化合物０．５７ｇを得た。得た化合物は
元素分析の結果（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−４
−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン二分子と
Ｄ−酒石酸一分子の割合で塩を形成していることが推定
された。無色結晶性粉末 分解点 ２０９〜２１７
℃ ［α］Ｄ＋８９．６°（ｃ＝１．１１６，水）
オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンＤ−酒石酸
塩： ７−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−５−アザスピ
ロ［２．４］ヘプタン（ラセミ体）２．０５ｇをエタノ
ール１１ｍｌに溶解し、室温で攪拌中にＤ−酒石酸１．
０７ｇをエタノール３５ｍｌに溶解して加え、同温で２
時間攪拌後、析出晶を濾取、乾燥して無色結晶性粉末
２．０９ｇを得た。 この内１．９８ｇをメタノール２
９ｍｌに加え、１時間加熱還流した。この時結晶は殆ど
溶けるが完溶しない。次いで室温で２時間放冷攪拌し
た。析出晶を濾取し、少量のメタノールとエーテルで洗
い乾燥して標題化合物０．５７ｇを得た。得た化合物は
元素分析の結果（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−４
−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン二分子と
Ｄ−酒石酸一分子の割合で塩を形成していることが推定
された。無色結晶性粉末 分解点 ２０９〜２１７
℃ ［α］Ｄ＋８９．６°（ｃ＝１．１１６，水）
【００１４】
【参考例２】（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−４−
オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン： 参考例１で得た（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−４
−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンＤ−酒石
酸塩３７９ｍｇを１０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍ
ｌに加え、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム
層を１５％食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後留去
して標題化合物２９７ｍｇ（定量的）を得た。油状化合
物 光学純度９８．６％ｅ．ｅ．
オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン： 参考例１で得た（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−４
−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンＤ−酒石
酸塩３７９ｍｇを１０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍ
ｌに加え、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム
層を１５％食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後留去
して標題化合物２９７ｍｇ（定量的）を得た。油状化合
物 光学純度９８．６％ｅ．ｅ．
【００１５】
【参考例３】（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−
アザスピロ［２．４］ヘプタン： 参考例２で得た（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−４
−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン２９７ｍ
ｇを無水ＴＨＦ６ｍｌに溶解した溶液を、ＬｉＡｌＨ４
１７３ｍｇを無水ＴＨＦ５ｍｌに懸濁した液に氷冷攪拌
下に滴下した。次いで室温で２時間、加熱還流下５時間
攪拌した。反応後再度氷冷し、水０．１７ｍｌ、１５％
水酸化ナトリウム０．１７ｍｌおよび水０．５１ｍｌの
順に加え、同温で３０分間攪拌した後析出物を瀘去し
た。濾液よりＴＨＦを留去して得た残渣にクロロホルム
を加え、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後留去して標題化合物３
２４ｍｇを得た。このものの光学純度は原料の光学純度
と同等であった。
アザスピロ［２．４］ヘプタン： 参考例２で得た（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−４
−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン２９７ｍ
ｇを無水ＴＨＦ６ｍｌに溶解した溶液を、ＬｉＡｌＨ４
１７３ｍｇを無水ＴＨＦ５ｍｌに懸濁した液に氷冷攪拌
下に滴下した。次いで室温で２時間、加熱還流下５時間
攪拌した。反応後再度氷冷し、水０．１７ｍｌ、１５％
水酸化ナトリウム０．１７ｍｌおよび水０．５１ｍｌの
順に加え、同温で３０分間攪拌した後析出物を瀘去し
た。濾液よりＴＨＦを留去して得た残渣にクロロホルム
を加え、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後留去して標題化合物３
２４ｍｇを得た。このものの光学純度は原料の光学純度
と同等であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 209/54 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】（Ｒ）−７−アミノ−５−置換または非置
換−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンまたはその４−
オキソ体を酸化することを特徴とする５−置換または非
置換−７−ヒドロキシイミノ−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタンまたはその４−オキソ体の製法 - 【請求項２】 ５位置換基がベンジル基である請求項１
の化合物の製法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP41417790A JP2938980B2 (ja) | 1990-12-07 | 1990-12-07 | ヒドロキシイミノ化合物の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP41417790A JP2938980B2 (ja) | 1990-12-07 | 1990-12-07 | ヒドロキシイミノ化合物の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04210678A JPH04210678A (ja) | 1992-07-31 |
| JP2938980B2 true JP2938980B2 (ja) | 1999-08-25 |
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ID=18522682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP41417790A Expired - Fee Related JP2938980B2 (ja) | 1990-12-07 | 1990-12-07 | ヒドロキシイミノ化合物の製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2938980B2 (ja) |
-
1990
- 1990-12-07 JP JP41417790A patent/JP2938980B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| JPH04210678A (ja) | 1992-07-31 |
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