DE69013461T2 - 1,3,4-Trisubstituierte Azetidin-2-on-Derivate, zur beta-Lactam-Synthese nützliche Zwischenprodukte und deren Verfahren zur asymmetrischen Herstellung. - Google Patents

1,3,4-Trisubstituierte Azetidin-2-on-Derivate, zur beta-Lactam-Synthese nützliche Zwischenprodukte und deren Verfahren zur asymmetrischen Herstellung.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,3,4-trisubsituierte Azetidin-2- on-Derivate und ein Verfahren zu ihrer asymmetrischen Synthese.
  • Die ß-Lactame bilden die wichtigste Klasse von bislang bekannten antibakteriellen Mitteln. Es ist weiterhin bekannt, daß chirale Derivate von Azetidin-2- on nützliche Zwischenprodukte für die asymmetrische Synthese von ß-Lactam- Antibiotika darstellen. So sind mehrere Verfahren zur enantioselektiven Synthese in der Literatur beschrieben. Einige von ihnen verwenden als Zwischenprodukte chirale Schiffsche Basen. Es wurden auch verschiedene Asymmetrie-Induktoren vorgeschlagen, wie D-Threonin (A.K. Bose et al., Tetrahedron Lett. (1985), 26, S. 33-36) und D-Glyceraldehyd (D.R. Wagle et al., J. Org. Chem. (1988), 53, S. 4227-4236).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen sehr nützliche und interessante Zwischenprodukte für die Herstellung von 3,4-disubstituierten Monobactamen dar. In der Tat erhält man die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit sehr guter Ausbeute und in stereoselektiver Weise ausgehend von kostengünstigen Ausgangsmaterialien. Man erhält sie mit Hilfe eines Syntheseverfahrens, bei dem D-Glucosamin, ein leicht zugängliches Ausgangsmaterial, als Asymmetrie-Induktor verwendet wird. Das Verfahren macht keine aufwendige Auftrennstufe erforderlich.
  • Darüber hinaus ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer chemischen Struktur die Anwendung einer wirksamen und einzigartigen Methode zur Abspaltung des chiralen Hilfsstoffs in einer einzigen Stufe und unter quantitativer Gewinnung der 3,4-disubstituierten und im Bereich des Stickstoffatoms in der 1-Stellung unsubstituierten Monobactame. Diese letzteren Verbindungen stellen fundamentale Zwischenprodukte bei der Synthese von antibakteriellen Antibiotika dar.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formeln IA und IB, welche die allgemeine Formel I bilden:
  • worin:
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy- oder Benzyl-gruppe (die gegebenenfalls am Benzolring durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomensubstituiert sein können), eine Benzyloxygruppe, eine Cyanogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (mit der Maßgabe, daß in diesem Fall R&sub2; nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellt),
  • R&sub2;, welches von R&sub1; verschieden ist, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy- oder Benzylgruppe (die gegebenenfalls am Benzolring durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können), eine Benzyloxygruppe, eine Cyanogruppe, eineAlkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (mit der Maßgabe, daß in diesem Fall R&sub1; nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellt),
  • R&sub3; jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die beiden Gruppen R&sub3; gemeinsam mit den Atomen der Dithioacetalgruppe, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Kettengliedern,
  • R&sub4; eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, ein oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist), eine Naphthylgruppe oder eine Furylgruppe,
  • R&sub5; und R&sub6;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe (die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oderAlkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist)
  • und
  • R&sub7; jeweils eine Methylgruppe oder die beiden Gruppen R&sub7; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexanrlng oder einen Cyclopentanring bedeuten.
  • Die Erfindung umfaßt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man D- Glucosamin der Formel II:
  • entweder mit einer äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel IIIA:
  • HS(CH&sub2;)nSH IIIA
  • in der n den Wert 2 bis 4 besitzt, oder mit einer mindestens doppelten Menge einer Verbindung der Formel IIIB:
  • HSR'&sub3; IIIB
  • in der R'&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
  • in Gegenwart von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure kondensiert zur Bildung eines D-Glucosaminderivats der Formel IV:
  • In der R&sub3; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, welches man mit einer Verbindung der Formel V:
  • in der R&sub7; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure umsetzt,
  • zur Bildung eines Derivats der Formel VI:
  • in der R&sub3; und R&sub7; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welches man mit einem Aldehyd der Formel VII:
  • in der R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert,
  • zur Bildung einer Schiffschen Base der Formel VIII:
  • in der R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche man anschließend in Gegenwart von Triethylamin mit einem Säurechlorid der Formel IX:
  • in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert,
  • so daß man eine Mischung von Monobactamen der allgemeinen Formel IA und 1B, die man anschließend durch Kristallisation und/oder durch präparative Chromatographie trennt.
  • Ausgehend von den Verbindungen IA und IB erhält man aufgrund ihrer chemischen Struktur und einer wirksamen und originellen Methode zur Abspaltung des chiralen Hilfsstoffsin einfacher Weise die Monobactame XA und XB:
  • Bei den Formeln XA und XB ist die Bedeutung von R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; identisch mit jener, wie sie für die Formeln IA und IB angegeben worden ist.
  • In der Tat erhält man, wenn man die Verbindungen der Formel IA der Einwirkung von n-Butyllithium oder eines anderen chemisch äquivalenten Reagens unterwirft, in praktisch quantitativer Weise die Verbindungen der Formel XA bzw. ausgehend von den Verbindungen IB die Verbindungen der Formel XB.
  • Diese einzigeartige Spaltungsmethode ist ebenfalIs Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Das beschriebene Verfahren ermöglicht die Herstellung der Verbindungen IA und IB mit sehr guten Ausbeuten. In der Tat handelt es sich um eine "STAUDINGER-Cycloaddition" eines Ketens mit einem Imin zur Bildung der 1,3,4-trisubstituierten Azetidinone.
  • Der Vorteil der vorliegenden Erfindung beruht auf der Tatsache, daß die ausgehend von D-Glucosamin hergestellten Diastereoisomere IA und IB leicht erhalten und getrennt werden können. Darüber hinaus erhält man die bei den verschiedenen Stufen hergestellten Zwischenprodukte mit Ausbeuten, die im allgemeinen oberhalb 90 % liegen. Man erhält die chiralen Verbindungen der Formel IV ohne weiteres in kristalliner Form durch Behandeln von D-Glucosamin in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure mit einem Thiol (Verbindung der Formel IIIB) oder einem Dithiol (Verbindung der Formel IIIA).
  • Für die Herstellung der Verbindungen der Formel IV ist die erforderliche Menge von D-Glucosamin und Dithiol äquimolar. Andererseits benötigt man bei der Reaktion von D-Glucosamin mit einem Thiol die letztere Verbindung bei der Reaktion in einer doppelmolaren Menge. Die Ausbeute bei diesen Reaktionen liegt im Bereich von 90 %.
  • Durch Umsetzen der Verbindungen der Formel IV mit den Verbindungen der Formel V in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erhält man die Verbindungen der Formel VI mit einer Ausbeute von 90 %.
  • Zur Bildung der Schiffschen Basen der Formel VIII kondensiert man die Verbindungen der Formel VI in der Wärme mit einem Aldehyd der Formel VII in einem organischen aromatischen Lösungsmittel, wie Toluol.
  • Man erhält die Verbindungen der Formeln XA und XB ausgehend von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine ß-Eliminierung, die bisher auf diesem Gebiet unbekannt war. Diese Reaktion beruht auf der besonderen Reaktivität des von dem Kohlenstoffatom der "Thioacetalgruppe" getragenen Protons. Diese Spaltungsmethode, welche darin besteht, die Verbindungen der Formeln IA und IB mit zwei Äquivalenten n-Butyllithlum oder eines anderen chemisch äquivalenten Reagens bei einer Temperatur zwischen -20ºC bis -80ºC zu behandeln. ermöglicht den Erhalt der Azetidinone XA und XB in quantitativer und sehr einfacher Weise.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
  • Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit Hilfe eines Reichert-Mikroskops mit Heizplatte gemessen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) des Protons und von ¹³C wurden mit Hilfe eines Bruker-Spektrometers (WP 200) aufgezeichnet.
    • BEISPIEL 1 D-Glucosamin-propandithioacetal-hydrochlorid
  • Man löst 50 g D-Glucosamin in 200 ml konzentrierter und auf 0ºC abgekühlter Chlorwasserstoffsäure, die mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist.
  • Dann gibt man 30 ml Propan-1,3-dithiol und 50 ml Dichlormethan zu und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann über Nacht bei 60ºC.
  • Man gibt anschließend 500 ml Wasser zu und dekantiert schließlich das Dichlormethan ab, welches überschüssiges Propan-1,3-dithiol enthält. Man wäscht noch zweimal mit 100 ml Dichlormethan.
  • Man neutralisiert die wäßrige Phase mit Bleicarbonat, saugt über einem Büchner-Trichter ab und wäscht zweimal mit 100 ml Wasser. Anschließend engt man im Vakuum ein, gibt 500 ml siedendes Ethanol zu und filtriert über einem Büchner-Trichter. Nach dem Abkühlen saugt man die erhaltenen Kristalle ab und spült sie mit Ethanol (0ºC).
  • Ausbeute: 83 %
  • Schmelzpunkt: 115 - 117ºC (Ethanol)
    • BEISPIEL 2 3,4,5,6-Di-O-isopropyliden-D-glucosamin-propandithioacetal
  • Man löst 17 g der Verbindung des Beispiels 1 in 45 ml Dimethylformamid und 50 ml 2,2-Dimethoxy-propan. Man gibt 5 g p-Toluolsulfonsäure zu, erhitzt im Vakuum von 30 cmHg während 1 Stunde und 30 Minuten in einem Büchi -Rotationsverdampfer auf 70ºC und gibt dann nach dem schnellen Abkühlen 200 ml Hexan, 20 g Natriumbicarbonat und 10 g Eis zu und rührt. Man extrahiert 3-mal mit Hexan.
  • Man trocknet die Lösung in Hexan und dampft sie zur Trockne ein. Das erhaltene Produkt kristallisiert ohne weiteres aus kaltem Hexan.
  • Ausbeute: 91 %
  • Schmelzpunkt: 79 - 80ºC (Hexan)
  • Drehwert: (C = 1.3 % in CHCl&sub3;):
  • [α]D²&sup0; = +89,4º
    • BEISPIEL 3 Herstellung von 1-(2'-Desoxy-2'-dithianyl-3',4';5', 6'-di-O-isopropyliden-D-glucose)-3ß-methoxy-4ß-styryl-azetidin-2-on (1) und von 1-(2'-Desoxy-2'-dithianyl-3',4';5',6'-di-O-isopropyliden-D-glucose)-3α-methoxy-4α-styryl-azetidin-2-on (2)
  • Man löst 7 g der Verbindung von Beispiel 2 und 2,52 ml Zimtaldehyd in 6 ml wasserfreiem Toluol. Man erhitzt die Mischung während 20 Minuten auf 60ºC und entfernt dann das gebildete Wasser durch Mitreißen mit Toluol unter vermindertem Druck. Das in dieser Weise gebildete Imin wird mit 50 ml wasserfreiem Toluol verdünnt und man gibt dann 6,7 ml Triethylamin und 2,2 ml Methoxyessigsäurechlorid zu. Man rührt die Lösung während 45 Minuten bei Raumtemperatur und gießt die Reaktionsmischung dann auf eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung mit einer Temperatur von 0ºC. Man nimmt die organische Phase mit Dichlormethan auf und wäscht dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Durch Kristallisation aus einer Hexan/Dichlormethan- Mischung erhält man 4,8 g des 3ß,4ß-Isomeren. Die Mutterlaugen werden über Silictumdioxidplatten präparativ chromatographiert unter Verwendung einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (4/6, V/V) als Elutionsmittel, um die 3α,4α- und 3ß,4ß-Isomeren zu trennen.
  • Ausbeute: 3α,4α-Isomeres: 34 %
  • 3ß,4ß-Isomeres: 57 %
    • Physikalisch-chemische Konstanten: A. 1-(2'-Desoxy-2'-dithianyl-3',4':5',6'-di-O-isopropyliden-D-glucose)-3ß- methoxy-4ß-styryl-azetidin-2-on (1)
  • - Schmelzpunkt: 206ºC (Hexan-Dichlormethan)
  • - Drehwert: (C = 1 % CHCl&sub3;):
  • [α]D²&sup0; = -101,6º
  • - Elementaranalyse: Theorie Gefunden
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,20 - 1,28 - 1,36 - 1,53 (12H, CH3Isopr, 4s); 1,9 - 2,2 (2H, H9', m); 2,7 (2H, H8', m); 2,9 - 3,2 (2H, H8', m); 3,46 (3H, OCH&sub3;, s); 3,8 - 4,4 (7H, H1'-6', m); 4,57 (1H, H&sub4;, dd, J&sub4;&submin;&sub3; = 5 Hz, J4-5 = 9 Hz); 4,76 (1H, H3, d, J&sub3;&submin;&sub4; = 5 Hz); 6,45 (1H, dd, H&sub5;, J&sub5;&submin;&sub4; = 9 Hz, J&sub5;&submin;&sub6; = 16 Hz); 7,3 - 7,6 (5H, CHPh, m).
    • ¹³C kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 25,2 (CH3Isopr); 25,6 (C9'); 26,4 (CH3Isopr): 26,6 (CH3Isopr); 27 (CH3Isopr); 27,2 (C8');44,4 (C2'); 54,1 (C1'); 58,7(OCH&sub3;); 62,3 (C4); 67.7(C6'); 76,9,77,3,79 (C3', C4', C5'); 85,4 (C&sub3;); 109, 110 (C7'); 126, 126,9, 128,1, 128,6, 134,9 (CHPh, C5, C6); 136,4 (Cph); 168,9 (CO).
    • B. 1-(2'-Desoxy-2'-dithlanyl-3',4';5',6'-di-O-isopropyliden-D-glucose)-3α- methoxy-4α-styryl-azetidin-2-on (2)
  • - Schmelzpunkt: 155ºC (Hexan-Dichlormethan)
  • - Drehwert: (C = 1 % CDCl&sub3;):
  • [α]D²&sup0; = +114,7º
  • - Elementaranalyse: Theorie Gefunden
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,35 - 1.36 - 1,49 - 1,58 (12H, CH3Isopr. 4s); 1,9 - 2,2 (2H, m, H9', m); 2,5 - 2,7 (2H, H8', m); 3,09 (2H, H8', m); 3,46 (3H, OCH&sub3;, s); 3,62(1H, H4', dd, J4'-3' = 8 Hz,
  • J4'-5' = 8 Hz); 3,90-4,22 (4H, H1', H5', H6', m); 4,60 (1H, H2', dd, J2'-3'= 1,5Hz), J2'-1' = 11 Hz); 4,69 - 4,78(2H, H&sub3;, dd,J&sub3;&submin;&sub4; = 5 Hz, H&sub4;, dd, J&sub4;&submin;&sub3; = 5 Hz, J&sub4;&submin;&sub5; = 10 Hz); 4,91 (1H, H3', dd, J3'-2' = 1,5 Hz, J3'-4' = 8 Hz); 6,61 (1H, H5', dd, J&sub5;&submin;&sub4; = 10 Hz, J&sub5;&submin;&sub6; 15,5 Hz); 6,72 (1H, H&sub6;, d, J&sub6;&submin;&sub5; = 15,5 Hz); 7,3 - 7,5 (5H, CHPh, m).
    • ¹³C kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 25 (CH3Isopr); 25,3, 25,6 (C9', C8'); 25.9 (CH3Isopr); 26,1 (C8'); 26,3 (CH3Isopr); 27,5 (CH3Isopr); 43,7 (C2'); 51,8 (C1'); 58,6 (OCH&sub3;); 63 (C&sub4;); 67,5 (C6'); 77,1, 77,7, 78,5 (C3', C4', C5'); 85,3 (C&sub3;); 109,4 (C7'); 109,9,(C7'); 123,9, 126,6, 128,1, 135,8 (CHPh, C&sub5;, C&sub6;); 136,2 (Cph); 167,8 (CO).
    • BEISPIEL 4 3ß-Methoxy-4ß-styryl-azetidin-2-on
  • Man löst 2,6g der Verbindung von Beispiel 3, d. h. 1-(2'-Desoxy-2'-dithianyl-3',4';5',6'-di-O-isopropyliden-D-glucose)-3ß-methoxy-4ß-styryl-azetidin-2- on, in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran.
  • Bei -40ºC gibt man langsam 8 mI n-Butyllithium (1,2M in Hexan) zu, rührt die Lösung während 20 Minuten und gießt dann auf eine wäßrige gesättigte Ammoniumchloridlösung mit einer Temperatur von 0ºC. Man stellt den pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf 7 ein, dekantiert die organische Phase ab und wäscht sie mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein. Man chromatographiert den Rückstand über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule unter Verwendung einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (3/7, V/V) und erhält das erwartete reine Produkt.
  • Ausbeute: 90 %
  • Schmelzpunkt: 126ºC (Hexan-Dichlormethan)
  • - Drehwert: (C = 1 % in CHCl&sub3;):
  • [α]D²&sup0; = +10,0º
  • - Elementaranalyse: Theorie Gefunden
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 3,44 (3H, OCH&sub3;, m); 4,38 (1H, H&sub4;, dd, J&sub4;&submin;&sub3; = 4,8 Hz, J&sub4;&submin;&sub5; = 8,3 Hz); 4,64 (1H, H&sub3;, dd, J&sub3;&submin;&sub4; = 4,8 Hz, J&sub3;&submin;&sub1; = 2 Hz); 6,26 (1H, H&sub5;, J&sub5;&submin;&sub4; = 8,3 Hz, J&sub5;&submin;&sub6; = 16 Hz); 6,56 (1H, NH); 6.65 (1H, H&sub6;, J&sub6;&submin;&sub5; = 16 Hz); 7,2 - 7,5 (5H, CHPh, m).
    • ¹³C kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 56.9 (C&sub4;); 58,5 (CH&sub3;O); 86,8 (C&sub3;); 125,04 (C&sub6;); 126,7 (CHPh); 128,1 (CHPh); 128,7 (CHPh); 134,8 (C&sub5;); 136,36 (CPh); 168 (CO).
    • BEISPIEL 5 3α-Methoxy-4α-styryl-azetidin-2-on
  • Man bereitet diese Verbindung ausgehend von 1-(2'-Desoxy-2'-dithianyl- 3',4';5',6'-di-O-isopropyliden-D-glucose)-3α-methoxy-4α-styryl-azetidin-2-on nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren.
  • - Drehwert: (C = 1 % in CHCl&sub3;):
  • [α]D²&sup0; = 110,0º
    • BEISPIEL 6 3,4;5,6-Di-O-isopropyliden-D-glucosamin-diethyldithioacetal STUFE A D-Glucosamin-diethyldithioacetal-hydrochlorid
  • Man löst 20 g D-Glucosamin-hydrochlorid in 80 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, die auf 0ºC abgekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist. Dann gibt man 100 mg Aliquat 336 (Aldrich) und 30 ml Ethylthiol zu und läßt 2 Stunden bei 0ºC und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen.
  • Man gibt Dichlormethan zu und dekantiert die organische Phase ab, die das überschüssige Ethylthiol enthält. Man wäscht anschließend noch zweimal mit Dichlormethan, gibt Methylenchlorid zu und dekantiert die organische Phase ab, welche das überschüssige Ethylthiol enthält. Man wäscht dann erneut zweimal mit Dichlormethan.
  • Die wäßrige Phase wird mit Bleicarbonat neutralisiert. Dann saugt man über einen Büchner-Filter ab, vertreibt das Wasser im Vakuum, nimmt den Rückstand mit Ethanol auf, filtriert über einen Büchner-Filter und dampft die Lösung, die das erwartete Produkt enthält, zur Trockne ein.
  • Schmelzpunkt: 75 - 76ºC (Ethanol) STUFE B
  • Man löst den in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Rückstand in 20 ml Dimethylformamid und erhält anschließend das 3,4;5,6-Di-O-Isopropyliden-D- glucosamin-diethyldithioacetal nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren.
  • Gesamtausbeute: 59 %
    • BEISPIEL 7 Herstellung von 1-(2'-Desoxy-2'-diethyldithioacetal-3'-,4';5',6'-di-O- isopropyliden-D-glucose)-3ß-methoxy-4ß-styryl-azetidin-2-on (3) und von 1-(2'-Desoxy-2'-diethyldithioacetal-3',4';5',6'-di-O-isopropyliden-D-glucose)-3α-methoxy-4α-styryl-azetidin-2-on (4)
  • Man bereitet diese Verbindungen ausgehend von der in Beispiel 6 beschriebenen Verbindung nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren.
    • Physikalisch-chemische Konstanten: A. 1-(2'-Desoxy-2'-diethyldithioacetal-3',4';5',6'-di-O-isopropyliden-D-glucose)-3ß-methoxy-4ß-styryl-azetidin-2-on (3)
  • - Schmelzpunkt: 71 - 73,5ºC (Aceton-Wasser)
  • - Drehwert: (C = 0.98 % CHCl&sub3;):
  • [α]D²&sup0; = -117,5º
  • - Elementaranalyse: Theorie Gefunden
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzsoektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,19 - 3,33 (18H, CH3Isopr. + 2CH&sub3;CH&sub2;, m); 2,6 - 2,85 (4H, 2S-CH&sub2;CH&sub3;, m); 3,40 (3H, OMe, s); 3.7 (1H. H4', t, J4',5' = J4',3' = 7 Hz); 3,89 - 4,17 (4H, H3',4',5',6'a, m); 4,33 (1H, H6'b, d, J6'a,6'b = 9,5 Hz); 4,62 (1H, H&sub4;, dd, J4,3 = 5 Hz,J4,5 = 9 Hz); 4,65 - 4,68 (2H, H&sub3;, H3', m); 6,4 (1H, H&sub5;, dd, J5,6 = 16 Hz, H5,4 = 9 Hz); 6,63 (1H, H6, J6,5 = 16 Hz, d); 7.18 - 7,43 (5H aromatisch, m).
    • B. 1-(2'-Desoxy-2'-diethyldithioacetal-3',4': 5',6'-di-O-isopropyliden-D-glucose)-3α-methoxy-4α-styryl-azetidin-2-on (4)
  • - Schmelzpunkt: 81 - 84ºC (Aceton-Wasser)
  • - Drehwert: (C = 1,15 % CHCl&sub3;):
  • [α]D²&sup0; = +106º
  • - Elementaranalyse: Theorie Gefunden
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,2 (6H, 2CH&sub3;CH&sub2;S, t); 1,32, 1.39, 1,42, 1,58 (12H, CH3,Isopr 4s); 2,57 - 2,75 (4H, 2S-CH&sub2;CH&sub3;, m); 3,5 (3H, OCH&sub3;, s); 3,6 (1H, H4', t, J4',5' = J4',3' = 7,5 Hz); 3.93 - 4,23 (5H, H1',2',5',6'a,6'b, m); 4,7 (2H, H&sub3;. H&sub4;, s, breit); 4,95 (1H, H3', dd, J3',4' = 7,5Hz, J3',2' = 2 Hz); 6,7 - 6,73 (2H, H&sub5;, H&sub6;, s,breit); 7,3 - 7,5 (5H, aromatisch, m).
    • BEISPIEL 8 Herstellung von 1-(2'-Desoxy-2'-dithianyl-3',4': 5',6'-di-O-isopropyliden-D-glucose)-3ß-methoxy-4ß-[2-(fur-2-yl)-ethylen-1-yl]-azetidin-2-on (5) und von 1-(2'-Desoxy-2'-dithianyl-3',4';5',6'-di-O-Isopropyliden-D-glucose)-3α-methoxy-4α-[2-(fur-2-yl)-ethylen-1-yl]-azetidin-2-on (6)
  • Man bereitet die beiden Verbindungen nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 3-(Fur-2-yl)-acrylaldehyd anstelle von Zimtaldehyd. Die Isomeren werden nach der in Beispiel 3 beschriebenen Weise getrennt.
  • Ausbeute: 3α,4α-Isomeres: 32,12 %
  • 3ß,4ß-Isomeres: 48,18 %
    • Physikalisch-chemische Konstanten: A. 1-(2'-Desoxy-2'-dithianyl-3',4':5',6'-di-O-isopropyliden-D-glucose)-3ß- methoxy-4ß-[2-(fur-2-yl)-ethylen-1-yl]-azetidin-2-on (5)
  • - Schmelzpunkt: 185 - 188ºC; (Methanol)
  • - Drehwert: (C = 2,28 % CHCl&sub3;):
  • [α]D²&sup5; = -112,28º
  • - Elementaranalyse: Theorie Gefunden
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,23; 1,28; 1,36; 1,53 (12H, 4CH3Isopr., 4s); 1.91 - 2,11 (2H, H8', m); 2,56 - 2.7 (2H, H7', m); 2,91 - 3,13 (2H, H7', m); 3,46 (3H, OCH&sub3;, s); 3,72-3,82 (1H, H4', m); 4,00 - 4,23 (4H, H1', H5', 2H6', m); 4,42 - 4,51 (2H, H2', H&sub4;, m); 4,62 - 4,74 (2H, H&sub3;, H3', m); 6,27 (1H, H&sub8;, dd, J&sub8;&submin;&sub9; = 3 Hz); 6,29 (1H, H&sub5;, dd,J&sub5;&submin;&sub6; = 16 Hz; J&sub5;&submin;&sub4; = 9 Hz); 6,37 (1H, H&sub9;, dd, J&sub9;&submin;&sub1;&sub0; = 1,5 Hz, J&sub8;&submin;&sub9; = 3 Hz); 6,46 (1H, H&sub6;, d, J&sub5;&submin;&sub6; = 16 Hz); 7.36 (1H, H&sub1;&sub0;, d, J&sub9;&submin;&sub1;&sub0; = 1,5 Hz).
    • B. 1-(2'-Desoxy-2'-dithianyl-3',4';5',6'-di-O-isopropyliden-D-glucose)-3αmethoxy-4α-[2-(fur-2-yl)-ethylen-1-yl]-azetidin-2-on (6)
  • - Drehwert: (C = 1,16 % CHCl&sub3;):
  • [α]D²&sup0; = +110,68º
  • - Elementaranalyse: Theorie Gefunden
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,31; 1,36; 1,48; 1,5 (12H, 4CH3Isopr., s); 1,93 - 2,10 (2H, H8', m); 2,43 - 2,68 (2H, H7', m); 2,90 - 3,23 (2H, H7', m); 3,48 (3H, OCH&sub3;, s); 3,63 (1H, H4', m); 3,86 - 4,20 (4H, H1', H5', 2H6', m); 4,55 (1H, H2', dd); 4.60 - 4.70 (2H, H&sub3;, H&sub4;, m); 4,8 (1H, H3', dd); 6,29 - 6,35 (4H, H&sub5;H&sub6;H&sub8;H&sub9;, m); 7.38 (1H, H&sub1;&sub0;, d, J&sub9;&submin;&sub1;&sub0; = 15 Hz).
    • BEISPIEL 9 Herstellung von 1-(2'-Desocy-2'-diethyldithioacetyl-3',4';5',6'-di-O- isopropyliden-D-glucose)-3ß-methoxy-4ß-[2-(fur-2-yl)-ethylen-1-yl]-azetidin-2-on (7) und von 1-(2'-Desocy-2'-diethyldithioacetyl-3',4';5',6'-di-O-isopropyliden-D-glucose)-3α-methoxy-4α-[2-(fur-2-yl)-ethylen-1-yl]-azetidin-2-on (8)
  • Man bereitet diese Verbindungen und trennt sie nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 3-(Fur-2-yl)-acrylaldehyd und 3,4;5,6-O-Isopropyliden-D-glucosamin-diethyldithioacetal.
  • Ausbeute: 3α,4α-Isomeres: 33,44 %
  • 3ß,4ß-Isomeres: 45,60 %
    • Physikalisch-chemische Konstanten: A. 1-(2'-Desoxy-2'-diethyldithioacetal-3',4';5',6'-di-O-isopropyliden-D-glucose)-3ß-methoxy-4ß-[2-(fur-2-yl)-ethylen-1-yl]-azetidin-2-on (7)
  • - Drehwert: (C = 1,87 % CHCl&sub3;):
  • [α]D²&sup5; = -128,87º
  • - Elementaranalyse: Theorie Gefunden
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,16 - 1,43 (18H, 6CH&sub3;, m); 2,56 - 2,86 (4H, 2S-CH&sub2;-CH&sub3;, m); 3,46 (3H, OCH&sub3;, s); 3,7 (1H, H4', m); 3,86-4,16 (4H, H1', H2', H5', H6'a, m); 4,25 (1H, H6'b, dd); 4,31 - 4,70 (3H, H&sub3;,H3', H&sub4;, m); 6.27(1H, H8, d, J&sub8;&submin;&sub9; =3 Hz); 6,31 (1H, H&sub5;, dd, J&sub5;&submin;&sub6; = 16 Hz, J3-4 = 8 Hz); 6,36 (1H, H&sub9;, dd; J&sub9;&submin;&sub1;&sub0; = 1,5 Hz, J&sub8;&submin;&sub9; = 3 Hz); 6,44 (1H,H&sub6;,d,J&sub5;&submin;&submin; 6 = 16 Hz); 7,34 (1H, H&sub1;&sub0;, d, J&sub9;&submin;&sub1;&sub0; = 1,5 Hz).
    • B. 1-(2'-Desoxy-2'-diethyldithioacetal-3',4';5',6'-di-O-isopropyliden-D-glucose)-3α-methoxy-4α-[2-(fur-2-yl)-ethylen-1-yl]-azetidin-2-on (8)
  • - Drehwert: (C = 2,13 % CHCl&sub3;):
  • [α]D²&sup5; = +60,09º
  • - Elementaranalyse: Theorie Gefunden:
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,18 - 1,51(18H, 6CH&sub3;, m); 2,53 - 2,71 (4H, 2S-CH&sub2;-CH&sub3;, m); 3,46 (3H, OCH&sub3;, s); 3,58 (1H, H4', m); 3,80 - 4,20 (5H, H1', H2', H5', 2H6', m); 4,60 - 4,82 (2H, H&sub3;, H&sub4;, m); 4,90 - 5,03 (1H, H3', dd); 6,29 - 6,38 (5H, H&sub5;, H&sub6;, H&sub8;, H&sub9;, m); 7,38 (1H, H&sub1;&sub0;, d, J&sub9;&submin;&sub1;&sub0; = 1,5).
    • BEISPIEL 10 Herstellung von 1-(2'-Desoxy-2'-diethyldithioacetal-3',4';5'6'-di-O- isopropyliden-D-glucose)-3ß-methoxy-4ß-(ß-methylstyryl)-azetidin-2-on (9) und von (1-(2'-Desoxy-2'-diethyldithioacetal-3',4';5',6'-di-O-isopropyliden-D-glucose)-3α-methoxy-4α-(b-methylstyryl)-azetidin-2-on (10)
  • Man bereitet die beiden Verbindungen ausgehend von 3',4';5',6'-Di-O-isopropyliden-D-glucosamin-diethyldithioacetal und von α-Methyl-zimtaldehyd und trennt die Verbindungen dann nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren.
  • Ausbeute: 3α,4α-Isomeres: 13,40 %
  • 3ß,4ß-Isomeres: 53,50 %
    • Physikalisch-chemische Konstanten: A. 1-(2'-Desoxy-2'-diethyldithioacetal-3',4';5',6'-di-O-isopropyliden-D-glucose)-3ß-methoxy-4ß-(ß-methylstyryl)-azetidin-2-on (9)
  • - Drehwert: (C = 1,25 % CHCl&sub3;):
  • [α]D²&sup5; = -53,84º
  • - Elementaranalyse: Theorie Gefunden
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,1 - 1,4 (18H, 6CH&sub3;, m); 2,05 (3H, CH&sub3;, H&sub7;, s); 2.62-2,82 (4H, 2 S-CH&sub2;-CH&sub3;, m); 3,45 (3H, OCH&sub3;, s); 3,75 (1H, H4', m); 3,95 (1H, H5', m); 4,09 - 4,35 (4H, H1', H2', H6a. H6b, m); 4,61 (1H, H&sub4;, d, J&sub4;&submin;&sub3; = 5 Hz); 4,75 (1H, H3', m); 4,82 (1H, H&sub3;, d, J&sub3;&submin;&submin; &sub4; = 5 Hz); 6,6 (1H, H&sub6;, s); 7,20 - 7,39 (5H, 1H, m).
    • B. 1-(2'-Desoxy-2'-diethyldithioacetal-3',4';5',6'-di-O-isopropyliden-D-glucose)-3α-methoxy-4α-(ß-methylstyryl)-azetidin-2-on (10)
  • - Drehwert: (C = 0,3 % CHCl&sub3;):
  • [α]D²&sup5; = +55.15º
  • - Elementaranalyse: Theorie Gefunden
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,1 - 1,5 (18H, 6CH&sub3;, m); 2,05 (3H, H&sub7;, CH&sub3;, s); 2,63 - 2,78 (4H, 2S-CH&sub2;-CH&sub3;, m); 3,42 (3H, OCH&sub3;, s); 3,78 (1H, H4', m); 3,80 - 4,21 (5H, H1', H2', H5', H6a, H6b, m); 4,68 (2H, H&sub3;, H&sub4;, m); 4,81 (1H, H3', m); 6,73 (1H, H&sub6;, s); 7,21 - 7,39 (5H, 1H, m).

Claims (5)

1. Verbindungen der Formel I, umfaßt durch die Gesamtheit der Formeln IA und IB:
worin:
R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy- oder Benzyl-gruppe (die gegebenenfalls am Benzolring durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können), eine Benzyloxygruppe, eine Cyanogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (mit der Maßgabe, daß in diesem Fall R&sub2; nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellt),
R&sub2;, welches von R&sub1; verschieden ist, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy- oder Benzylgruppe (die gegebenenfalls am Benzolring durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können), eine Benzyloxygruppe, eine Cyanogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkylamlnogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (mit der Maßgabe, daß in diesem Fall R&sub1; nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellt),
R&sub3; jeweils elneAlkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die beiden Gruppen R&sub3; gemeinsam mit den Atomen der Dithioacetalgruppe, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Kettengliedern,
R&sub4; eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, ein oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substitulert ist), eine Naphthylgruppe oder eine Furylgruppe,
R&sub5; und R&sub6;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe (die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist)
und
R&sub7; jeweils eine Methylgruppe oder die beiden Gruppen R&sub7; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexanring oder einen Cyclopentanring bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln IA und IB nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man D-Glucosamin der Formel II:
. entweder mit einer äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel IIIA:
HS(CH&sub2;)nSH IIIA
in der n den Wert 2 bis 4 besitzt,
. oder mit einer mindestens doppelten Menge einer Verbindung der Formel IIIB:
HSR'&sub3; IIIB
In der R'&sub3; eine AIkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
in Gegenwart von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure kondenslert zur Bildung eines D-Glucosaminderivats der FormeI IV:
in der R&sub3; die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
welches man mit einer Verbindung der Formel V:
In der R&sub7; die bezüglich der Formel I in Anspruch I angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure umsetzt,
zur Bildung eines Derivats der FormeI VI:
in der R&sub3; und R&sub7; die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
welches man mit einem Aldehyd der Formel VII:
in der R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert,
zur Bildung einer Schlffschen Base der Formel VIII:
in der R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche man anschließend in Gegenwart von Triethylamin mit einem Säurechlorid der Formel IX:
in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert,
so daß man eine Mischung von Monobactamen der allgemeinen Formel IA und IB, die man anschließend durch Kristallisation und/oder durch präparative Chromatographie trennt.
3. Verwendung der Verbindungen IA und IB nach Anspruch 1 als Zwischenprodukte zur Herstellung von Monobactamen XA und XB:
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
4. Verwendung der Verbindungen der Formeln IA und IB zur Herstellung der Verbindungen XA und XB nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formeln IA und IB der Einwirkung von n-Butyllithium oder eines anderen chemisch äquivalenten Reagens unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formeln XA und XB.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen XA und XB nach den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formeln IA und IB in Lösung in Tetrahydrofuran oder in einem anderen äquivalenten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -20ºC und -80ºC der Einwirkung von n-Butyllithium unterwirft
und dann das Reaktionsmedium mit Hilfe einer anorganischen Säure neutralisiert unter Erhalt der Verbindungen der Formeln XA und XB.
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