DE2808393C2 - Oxazolinoazetidinylbuttersäure- Derivate - Google Patents

Oxazolinoazetidinylbuttersäure- Derivate

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Description

1-Dethia-1-oxacephalosporine der allgemeinen Formel V
in der A eine auf dem Gebiet der β-Lactam-Antibiotika übliche Acylaminogruppe R-CO-NH-, E ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, X ein Wasserstoffatom oder einen nucleophilen Rest und COB eine gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehene Carboxylgruppe bedeutet, sind antibakteriell wirkende Verbindungen mit breitem Wirkungsspektrum. Besondere Wirksamkeit zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der A eine derartige Acylaminogruppe, B eine Methoxygruppe, X einen Thio-heteroaromatischen Rest und COB die Carboxylgruppe bedeutet, und ihre Salze; vgl. Christensen, J. Am. Chem. Soc., Bd. 96 (1974), S. 7582.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von 1-Dethia-1-oxacephalosporinen bekannt, die jedoch unweigerlich zur Entstehung von ungewünschten Isomeren in 4-Stellung des Azetidinonrings führen. Die Ausbeuten an gewünschten Zwischenprodukten übersteigen deshalb bei den bekannten Verfahren gewöhnlich nicht 50%.
Aus der JA-OS 51-149 295 ist beispielsweise folgender Syntheseweg bekannt:
In der JA-OS 51-41 385 und im Canadian Journal of Chemistry, Bd. 52 (1974), S. 3996, ist folgende Umsetzung beschrieben:
Schließlich ist aus der JA-OS 49-133 594 folgender Syntheseweg bekannt:
In den vorstehenden Reaktionsschemata haben A, COB und X die vorstehend angegebene Bedeutung, Ph bedeutet eine Phenylgruppe und R′ einen Aryl- oder Alkylrest.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Oxazolinoazetidinylbuttersäure- Derivate zu schaffen. Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 1-Dethia- 1-oxacephalosporinen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte in einem neuen Verfahren zur Herstellung von 1-Dethia-1-oxacephalosporinen dar. Das Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben:
In vorstehendem Reaktionsschema haben die Reste R, COB und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung und E ist wie vorstehend definiert.
Das vorstehend beschriebene Verfahren verläuft befriedigend, da es zu einer stereospezifischen Einführung der Sauerstoffunktion in 4-Stellung des Azetidinonringes führt, vom gesamten Kohlenstoffgerüst des Penicillins ausgeht und kürzere Umsetzungsstufen aufweist, die leichter und mit höherer Ausbeute zu den gewünschten Produkten führen.
Nachstehend wird die Bedeutung der Reste R, COB und Y in der allgemeinen Formel I im einzelnen erläutert.
Der Rest R bedeutet eine C7-15-Aralkylgruppe, wie die Benzyl-, Phenethyl- oder Diphenylmethylgruppe, oder einen C6-10-Arylrest, wie den Phenyl- oder Naphthylrest. Die vorstehend aufgeführten Reste können weitere Substituenten tragen, beispielsweise C1-3-Alkylreste, wie die Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, Cyangruppen oder Halogenatome. Die Reste können gegebenenfalls auch ungesättigt sein. Die Aryleinheiten der Reste können 5- oder 6gliedrige carbocyclische oder heterocyclische aromatische Reste darstellen, beispielsweise eine Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Oxatriazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl-, Chinolyl-, Isochinolinyl- oder Benzothiazolylgruppe.
Spezielle Beispiele für den Rest R sind Benzyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, Dichlorbenzyl-, Phenethyl-, Chlorphenethyl-, Methylphenethyl, Diphenylmethyl-, α-Chlorbenzyl-, α-Brombenzyl, die Furylmethyl-, Thienylmethyl-, Oxazolylmethyl-, Isoxazolylmethyl-, Thiazolylmethyl-, Thiadiazolylmethyl-, Pyrazolylmethyl-, Tetrazolylmethyl-, Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Cyanphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Oxatriazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl- und Pyridylgruppe.
Der Rest der allgemeinen Formel RCO- kann nach Wunsch entfernt oder eingeführt werden. Seine Struktur kann in weitem Bereich variiert oder im Gesamtverlauf der Synthese leicht ausgetauscht werden. Der Rest wird im Hinblick auf die Stabilität während der Umsetzung und Aufarbeitung ausgewählt.
Der Rest COB stellt eine mit einer Schutzgruppe versehene Carboxylgruppe dar, die vorzugsweise bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält und auf dem Gebiet der β-Lactam-Antibiotika üblich und für die Reaktionsbedingungen der vorliegenden Erfindung geeignet ist. Als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe COB eignen sich beispielsweise Ester, die einen C1-5-Alkylrest, wie eine Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl- oder Cyclopropylmethylgruppe, einen C7-20-Aralkylrest, wie eine Benzyl-, Phenethyl-, Diphenylmethyl- oder Tritylgruppe enthalten, sowie Säureanhydride oder Säurehalogenide. Die Schutzgruppe kann außerdem Substituenten tragen, beispielsweise Halogenatome, Hydroxylgruppen, C1-5-Acyloxyreste, wie die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy- oder Pentanoyloxygruppe, Oxogruppen, C1-5-Acylaminoreste, wie die Acetamido-, Propionamido- oder Valeramidogruppe, Nitrogruppen, C1-3-Alkylreste, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, Carboxylgruppen, C2-6-Carbalkoxyreste, wie die Carbomethoxy-, Carbethoxy-, Propoxycarbonyl- oder Butoxycarbonylgruppe, C1-5-Acylreste, wie die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Pentanoylgruppe oder Cyangruppen.
Spezielle Beispiele für den Rest COB sind gegebenenfalls substituierte Alkylester, wie der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Propyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopropylethylester, Aralkylester, wie der Benzyl-, Phenethyl-, Tolylmethyl-, Dimethylbenzyl-, Phthalidyl-, Anthranylmethyl-, Diphenylmethyl-, Tritylester.
Der Rest Y stellt eine Hydroxylgruppe oder ein Chloratom dar. Das Chloratom kann mit einem Alkalinitrat zur Nitroxygruppe umgesetzt werden, die anschließend mit feuchtem Kieselgel zur gewünschten Hydroxylgruppe reagiert.
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Reste R, Y und COB folgende Bedeutung haben:
R bedeutet eine Phenyl-, Benzyl- oder Methylgruppe;
Y bedeutet eine Hydroxylgruppe oder ein Chloratom.
Falls einer der Reste R, COB oder Y bei einer Umsetzung angegriffen würde kann ein derart empfindlicher Rest vorher mit einer Schutzgruppe versehen werden, die in einer geeigneten Stufe nach der Umsetzung wieder abgespalten wird. Beispielsweise können Carboxyl- und Hydroylgruppen nach dem auf dem β-Lactamgebiet üblichen Verfahren geschützt werden, beispielsweise durch eine der für den Rest COB genannten Carboxyl-Schutzgruppen oder als Ester oder Ether im Fall der Hydroxylgruppen.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Anlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-Cl an eine Verbindung der allgemeinen Formel II nach folgendem Reaktionsschema:
Die Reste R, COB und Y haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Die Anlagerung erfolgt in einem Lösungsmittel in der für eine vollständige Umsetzung erforderlichen Zeit bei einer Temperatur von etwa -50°C bis zu einer Temperatur, bei der noch keine nennenswerte Zersetzung der Ausverbindungen oder der erhaltenen Produkte stattfindet.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel Y-Cl kommen Halogenierungsmittel, wie molekulares Chlor in Frage.
Als Lösungsmittel für die Umsetzung kommen Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan oder Chlorbenzol, Ether, wie Dethylether, Methylbutylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Cyclohexanon oder Benzophenon, Ester, wie Ethylacetat, Isobutylacetat, Methylbenzoat oder Ethylbenzoat, oder Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol oder Benzylalkohol in Frage.
Dauer und Temperatur der Umsetzung hängen von der Auswahl der Ausgangsverbindungen, dem Lösungsmittel, den Konzentrationen und anderen Umsetzungsbedingungen ab. Gewöhnlich wird die Umsetzung mit Chlor bei einer Temperatur von -50 bis 100°C durchgeführt. Im allgemeinen beträgt die Umsetzungsdauer etwa 10 Minuten bis 50 Stunden, vorzugsweise 3 bis 20 Stunden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Teil einer Verbindung der allgemeinen Formel II in 50 bis 200 Volumenteilen eines halogenierten Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel gelöst und mit 1 bis 3 Äquivalenten der anzulagernden Verbindung vermischt. Sodann wird das Gemisch für die benötigte Zeit von etwa 10 bis 200 Minuten (bei der Anlagerung von molekularem Chlor) auf der erforderlichen Temperatur von etwa -30 bis +30°C gehalten.
Bei der Anlagerung von molekularem Chlor kann die Umsetzung durch Bestrahlung des Reaktionsgemisches mit ultraviolettem oder sichtbarem Licht beschleunigt werden. Eine solche Maßnahme ist jedoch nicht unbedingt erforderlich.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden durch Umsetzung von 6-Epipenicillin- 1-oxiden, die sich von 6-Epipenicillinen ableiten, mit Triphenylphosphin nach dem folgendem Reaktionsschema hergestellt. Erforderlichenfalls kann der gewünschte nucleophile Rest angelagert werden.
Die Reste R und COB haben die vorstehend angegebene Bedeutung.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können die Reste R, Y und COB jede der vorstehend angegebenen Bedeutungen annehmen. Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Acylierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, in der Y einen Acyloxyrest darstellt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus dem Reaktionsgemisch durch Entfernung des Lösungsmittels, nicht umgesetzter Ausgangsverbindungen und Nebenprodukte durch Eindampfen, Extraktion, Waschen oder andere bekannte Verfahren abgetrennt. Danach werden die Produkte durch Umfällung, Chromatographie, Umkristallisieren oder nach anderen üblichen Verfahren gereinigt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Cyclisierungs- oder Eliminierungsreaktionen oder durch Umkehr der sterischen Konfiguration und/oder durch andere Umsetzungen zu wertvollen 1-Dethia-1-oxacephalosporinen, beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema, umgesetzt werden:
Die Reste R und COB haben die vorstehend angegebene Bedeutung.
Die geläufige Numerierung der Kerne und die Nomenklatur wird anhand der folgenden zwei Beispiele verdeutlicht.
Die stereochemische Anordnung der Reste an den Kohlenstoffatomen 1 und 5 in den Bicyclohept-2-enen entspricht der Konfiguration der Kohlenstoffatome 6 und 5 in den 6-Epipenicillinen oder der Kohlenstoffatome 7 und 6 in den Oxacepham-Verbindungen.
Die stereochemische Anordnung am Kohlenstoffatom 6 des 1-Dethia- 1-oxacepham-Ringsystems ist identisch mit derjenigen am Kohlenstoffatom 6 der Cephalosporine.
Die stereochemische Anordnung des Restes COB entspricht vorzugsweise derjenigen in den Penicillinen, d. h. R-Konfiguration, ist jedoch nicht notwendigerweise darauf beschränkt.
Das Beispiel erläutert die Erfindung. Die Fehlergrenze bei den IR-Spektren beträgt ±10 cm-1 und in den NMR-Spektren ±0,2 T.p.M. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Zum Trocknen der Lösungen wird jeweils wasserfreies Natrium- oder Magnesiumsulfat verwendet. In nachstehenden Formeln bedeutet Ph die Phenylgruppe.
Beispiel
(1) Eine Lösung von 200 mg Diphenylmethyl-2-(1R,5S-3-phenyl- 7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-3-methyl- 3-butenoat in 50 ml Methylenchlorid wird mit 0,73 ml einer 1,66 n Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff versetzt und 30 Minuten mit einer Quecksilberhochdrucklampe mit einer Leistung von 1 kW durch ein Pyrexfilter bestrahlt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung, kaltem Wasser, kalter Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 253 mg Diphenylmethyl-2-(3R,4R-3-benzamido-4-chlor- 2-Oxoazetidin-1-yl)-3,4-dichlor-3-methylbutanoat als Gemisch von Stereoisomeren.IR:  3440, 1793, 1744, 1670 cm-1.
NMR: δCDCl₃ 1,93s3H, [4,13s + (4,00d + 4,30d) ABq (12 Hz)]2H, 4,4-4,7m1H (4,70s + 4,83s) 1H, 6,15s1H (6,93s + 7,03s) 1H, 7,2-7,7m15H.
(2) Das vorstehend erhaltene Isomerengemisch wird an mit 10% Wasser desaktiviertem Kieselgel chromatographiert. Die Eluierung mit einem Gemisch von Benzol und Ethylacetat im Volumenverhältnis 12 : 1 ergibt folgende Fraktionen:
  • (a) 35 mg eines Isomeren von Diphenylmethyl-2-(1R,5S-3-phenyl- 7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-3,4- dichlor-3-methylbutanoat.IR:  1789, 1755, 1635 cm-1.
    NMR: δCDCl₃ 1,68s3H, 3,57s2H, 4,98s1H, 5,47d (3 Hz) 1H, 6,45d (3 Hz) 1H, 6,95s1H, 7,2-8,0m15H.
  • (b) 139 mg eines Gemisches des vorstehend beschriebenen Stereoisomeren (a) mit dem nachstehend genannten Stereoisomeren (c).
  • (c) 8 mg des Stereoisomeren der vorstehend genannten Verbindung (a)IR:  1786, 1754, 1633 cm-1.
    NMR: δCDCl₃ 1,78s3H (3,68d + 4,05d) ABq (12 Hz) 2H, 5,03s1H, 5,50d (3 Hz) 1H, 6,47d (3 Hz) 1H, 6,90s1H, 7,2-8,0m15H.
(3) Die vorstehend beschriebene Umsetzung (1) kann auch durch Bestrahlung mit einer 300 W-Wolframlampe anstelle der Quecksilberhochdrucklampe durchgeführt werden. Es wird das gleiche Produkt erhalten.
(4) Die vorstehende Umsetzung (1) kann bei -20°C, 0°C oder bei Raumtemperatur ohne Bestrahlung durchgeführt werden. Es wird das gleiche Produkt erhalten.
Als Nebenprodukte können Verbindungen folgender Formeln erhalten werden:
Die Verbindung (1) läßt sich durch Dünnschichtchromatographie in die nachstehende Verbindung (2) umwandeln.
Die Verbindung (2) vom F. 103 bis 105°C wird nach der Chromatographie an Kieselgel gefunden.
Die Verbindung (3) vom F. 167 bis 170°C wird ebenfalls nach der Chromatographie an Kieselgel gefunden.
(5) Die Umsetzung (1) kann auch unter Verwendung von 60 µl tert.-Butylhypochlorit in einem Gemisch von 10 ml Chloroform und 40 ml Tetrachlorkohlenstoff anstelle von Chlor in dem Gemisch von Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff und anschließende Bestrahlung mit einer Quecksilberhochdrucklampe 2,5 Stunden bei einer Leistung von 1 kW durch ein Pyrexfilter durchgeführt werden. Es wird das gleiche Produkt erhalten.

Claims (2)

1. Oxazolinoazetidinylbuttersäure-Derivate der allgemeinen Formel I in der R einen von den auf dem Gebiet der β-Lactam-Antibiotika üblichen Acylaminoresten R-CO-NH- abgeleiteten Rest und COB eine mit einer auf diesem Gebiet üblichen Schutzgruppe versehene Carboxylgruppe bedeutet und Y ein Chloratom oder eine Hydroxylgruppe darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R und COB die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-Cl, in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
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