WO2002090351A1 - Procede de production d'un derive carbostyrile - Google Patents

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WO2002090351A1
WO2002090351A1 PCT/JP2001/003803 JP0103803W WO02090351A1 WO 2002090351 A1 WO2002090351 A1 WO 2002090351A1 JP 0103803 W JP0103803 W JP 0103803W WO 02090351 A1 WO02090351 A1 WO 02090351A1
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carbostyril
general formula
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Shinji Aki
Muneaki Kurimura
Takao Nishi
Jun-Ichi Minamikawa
Michiaki Tominaga
Norihiro Fukuyama
Akihiro Yamamoto
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Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing carbostyril derivatives, and more particularly to a general formula (I):
  • the present invention relates to a novel method for producing a carbostyril derivative represented by the formula:
  • the compound represented by the above general formula (I), which is the target compound of the present invention includes antithrombotic agents, cerebral circulation improving agents, anti-inflammatory agents, antiulcer agents, antihypertensive agents, antiasthmatic agents, and phosphodiesterase inhibitors. (See Japanese Patent Application Laid-Open No. 56-49738, U.S. Pat. Nos. 4,277,479).
  • X represents a halogen atom or a group that causes the same substitution reaction as a halogen atom
  • A represents a lower alkylene group
  • R represents a cycloalkyl group.
  • the desired carbostyryl derivative represented by the general formula (I) can be obtained in high yield and high purity.
  • the hydroxyl group of the carbostyril derivative of the general formula (II) selectively reacts with the tetrazole derivative of the general formula (III), and the desired carbostyril derivative of the general formula (I) is industrially produced. It can be produced with high yield and high purity on a reasonable scale, at low cost and with simple operations.
  • the lower alkylene group represented by A in the general formulas (I) and (III) includes, for example, methylene, ethylene, propylene, tetramethylene, 2-ethynoleethylene, pentamethylene, hexamethylene, Examples thereof include linear or molecular alkylene groups having 16 carbon atoms, such as 2-methynole trimethylene, 2,2-dimethyl trimethylene, and 1-methyl trimethylene. Of those lower alkylene groups, a tetramethylene group is particularly preferred.
  • a cycloalkyl group represented by R in the general formulas (I) and (III) examples thereof include cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl / cyclohexyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentyl, and cyclooctyl group. Among them, a cyclohexyl group is particularly preferred.
  • halogen atom represented by X in the general formula (II) examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a chlorine atom is particularly preferred.
  • examples of the group which causes the same substitution reaction as the halogen atom represented by X include a lower alkanesulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group and an aralkylsulfonyloxy group. Can be illustrated.
  • lower alkyl sulfonyloxy group examples include methanesulfonyloxy, ethanesnolehoninoleoxy, isopropane snolephoninoleoxy, propane snolehoninolexy, and butanes snolehoninolexy, Examples thereof include tert-butane-sulfonyloxy, penta-sulfonyloxy, hexansulfonyloxy, and the like.
  • arylsulfonyl examples include, for example, benzylsulfonyloxy, 2-phenylethylsulfonyloxy, 4-phenylbutylsulfonyloxy, and 4-methyl Benzylsulfonyloxy, 2-methylbenzylsulfonyloxy, 4-12-trobenzyls-norefoninolexy, 4-methoxypentinoles / levoninoleoxy, 3-chloronobenzinole-sulfonyloxy, naphthylmethylsulfonyloxy, etc. Or an unsubstituted aralkylsulfonyloxy group.
  • a nitrogen atom is particularly preferred.
  • the bond between the 3-position and the 4-position of the carbostyril skeleton is particularly preferably a single bond.
  • reaction between the compound of the general formula (II) and the compound of the general formula (III) is carried out in a suitable solvent in the presence of a phase transfer catalyst and a basic compound.
  • a suitable solvent for example, water, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, alcohols such as ethylene glycol, dimethyl ether, and the like.
  • Ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, and diglyme; ketones such as acetone, methylethyl ketone, and ethynoleisobutynole ketone; benzene; Aromatic hydrocarbons such as benzene, benzene, toluene, xylene, etc., esters such as methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphoric acid bird It includes aprotic polar solvents, etc., or a mixed solvent of these bromide or the like, and. Among these, a mixed solvent of aromatic hydrocarbons such as benzene, o-dichlorobenzene, benzene, toluene
  • Known basic compounds can be widely used, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate
  • Inorganic bases such as potassium bicarbonate and silver carbonate, alkali metals such as sodium and potassium, sodium methyl , Alcoholates such as sodium ethylate, organic acid metal salts such as sodium acetate, triethylamine, disopropylethylamine, pyridine, N, N dimethylinoureulin, N-methylmorpholine, 4-dimethyla Minopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclic mouth [5.4.0] 2.2] Organic bases such as octane (DABCO). Of these, inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate and lithium carbonate are particularly preferred.
  • phase transfer catalyst examples include tetrabutylammonium mouth lid, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium fluoride, tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium hydroxide, and tetrabutylammonium hydrogen sulfate.
  • C1-C18 alkyl groups such as quaternary ammonium salts and tetrabutylphosphonium chloride substituted by a group selected from the group consisting of a chain or branched alkyl group, a phenyl lower alkyl group and a phenyl group; Phosphonium salts substituted with a straight-chain or branched alkyl group, pyridinium salts substituted with a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, such as 1-dodecanepyridinium chloride Can be illustrated.
  • quaternary ammonium salts substituted with a linear or branched alkyl group having 118 carbon atoms are particularly preferred.
  • a salt-forming ion of these salts a hydroxyl ion, a hydrogen sulfate ion, and a halogen ion are preferable, and among them, a chlorine ion is particularly preferable.
  • sodium sulfite or the like may be added to the reaction system to prevent coloring due to acidification.
  • the reaction is carried out usually at room temperature to 200 ° C., preferably at 50 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 10 hours.
  • the amount of compound (III) to be used is generally at least 0.5 mol, preferably 0.5 mol to 1.5 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the amount of the basic compound to be used is generally 1 mol to 5 mol per 1 mol of compound (11).
  • the amount of the phase transfer catalyst to be used is generally 0.1 mol to 1 mol, preferably 0.1 mol to 0.5 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the compound of the general formula (I) obtained by the above reaction can be easily isolated by ordinary separation means.
  • the separation means include a solvent extraction method, a dilution method, a recrystallization method, column chromatography, and preparative thin-layer chromatography.
  • the crude crystal was added to 70 ml of 90% methanol cooled to 5 ° C., and washed with stirring at 5 for 10 minutes.
  • the crystals were collected by filtration and washed again with 2 Oml of 90% methanol cooled to 5 ° C on a Nutsche.
  • the crystals are dried to give colorless needles of 6- [4- (1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazole-1-yl) butoxy] -3,4-dihydroforce rubostyril 21.46 g (95%).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • HPLC high performance liquid chromatography

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Description

明 細 書 力ルポスチリル誘導体の製造法 技術分野
本発明はカルボスチリル誘導体の新規な製造法、 さらに詳しくは一般式 ( I ) ：
H
Figure imgf000003_0001
(式中、 Aは低級アルキレン基、 Rはシクロアルキル基、 カルボスチリル骨格の 3位おょぴ 4位間の結合は一重結合または二重結合を示す）
で表されるカルボスチリル誘導体の新規な製造法に関する。
背景技術
本発明の目的化合物である上記一般式 （I ) で表される化合物は、 抗血栓剤、 脳循環改善剤、 消炎剤、 抗潰瘍剤、 降圧剤、 抗喘息剤、 さらにホスホジエステラ ーゼ阻害剤などとして有用であることが知られている （特開昭 5 6— 4 9 3 7 8 号公報、 米国特許第 4， 2 7 7 , 4 7 9号公報を参照） 。
一般式 （I ) で表されるカルボスチリル誘導体は、 従来、 無機塩基または有機 塩基の存在下、 一般式 （I I ) ：
Figure imgf000003_0002
(式中、 カルボスチリル骨格の 3位おょぴ 4位間の結合は前記に同じ） のカルボスチリル誘導体と一般式 （1 1 1， ）
Figure imgf000004_0001
(式中、 X' はハロゲン原子を示し、 Aおよび Rは前記に同じ）
のテトラゾール誘導体を反応させることにより製造されている （特開昭 56-4 9378号公報、 米国特許第 4， 277, 479号公報および C h e m. P h a rm. Bu l l . 31 (4) 1 151- 1 1 57 (1983) を参照） 。
発明の開示
上記公知の方法では、 一般式 （I I) のカルボスチリル誘導体の水酸基と一般 式 （I I I， ） のテトラゾール誘導体が反応するだけでなく、 一般式 （I I) の カルボスチリル誘導体の 1位にも同時に一般式 （I I I ' ) のテトラゾール誘導 体が反応した化合物が得られ、 一般式 （ I ) の化合物が 50— 74 %程度の収率 で得られるにすぎない。 またこれが不純物として混合し、 除去されにくいため、 高純度の一般式 （I) の化合物を得るためには、 煩雑な精製工程を必要としてい た。
本発明の一つの目的は安価に、 しかも簡便な操作で、 一般式 （I) で表される カルボスチリル誘導体を製造し得る方法を提供することである。 本発明の他の目 的は、 一般式 （I) で表されるカルボスチリル誘導体を煩雑な精製工程を必要と せず、 高収率、 高純度にて製造する方法を提供することである。 本発明のさらに 他の目的は、 上記一般式 （I) で表されるカルボスチリル誘導体の工業的に有利 な製造法を提供することである。
本発明者らは、 このような現状に鑑み、 上記目的を達成すべく種々の研究を重 ねてきた。 その研究過程において、 触媒として、 相間移動触媒を用いた時、 驚く べきことに、 一般式 （I I) のカルボスチリル誘導体の水酸基と一般式 （I I I ' ) のテトラゾール誘導体が反応した一般式 （I) の化合物が得られ、 一般式 (I) のカルボスチリル誘導体の 1位と一般式 （I I I ' ) のテトラゾール誘導 体が反応した化合物はほとんど得られず、 位置選択的に反応が進行し、 本発明の 目的が達成されることを見出した。 本発明はこのような知見に基づいて完成され たものである。
本発明によれば、 一般式 （I I) ：
(式中、 カルボス
Figure imgf000005_0001
結合を示す）
で表されるカルボスチリル誘導体を、 相間移動触媒の存在下に、 一般式 （I I I) ：
Figure imgf000005_0002
(式中、 Xはハロゲン原子またはハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基、 A は低級アルキレン基、 Rはシク口アルキル基を示す）
で表されるテトラゾール誘導体と反応させることにより、 目的とする一般式 (I) で表されるカルボスチリル誘導体が高収率、 高純度で得られる。
本発明の方法によれば、 一般式 （I I) のカルボスチリル誘導体の水酸基と一 般式 （ I I I ) のテトラゾール誘導体が選択的に反応し、 目的とする一般式 (I) のカルボスチリル誘導体を工業的規模にて、 安価に、 しかも簡便な操作で、 高収率、 高純度にて製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、 前記一般式 （I) および （I I I) における Aで示される 低級アルキレン基としては、 例えば、 メチレン、 エチレン、 プロピレン、 テトラ メチレン、 2ーェチノレエチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 2—メチノレ トリメチレン、 2， 2—ジメチルトリメチレン、 1ーメチルトリメチレン基など の炭素数 1一 6の直鎖または分子鎖状のアルキレン基を例示できる。 それら低級 アルキレン基のうち、 テトラメチレン基が特に好ましい。
また一般式 （I) および （I I I) における Rで示されるシクロアルキル基と しては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチ/レ、 シクロペンチル、 シクロへキ シル、 シク口へプチル、 シク口オタチル基などの炭素数 3— 8のシクロアルキル 基を例示できる。 それらのうち、 シクロへキシル基が特に好ましい。
一般式 （I I I ) における Xで示されるハロゲン原子としては、 弗素原子、 塩 素原子、 臭素原子および沃素原子を例示でき、 塩素原子が特に好ましい。
一般式 （I I I ) の化合物において、 Xで示されるハロゲン原子と同様の置換 反応を起こす基としては、 具体的には低級アルカンスルホニルォキシ基、 ァリー ルスルホニルォキシ基またはァラルキルスルホ二ルォキシ基等を例示できる。 低 級アル力ンスルホニルォキシ基としては、 具体的にはメタンスルホニルォキシ、 エタンスノレホニノレォキシ、 イソプロパンスノレホニノレォキシ、 プロパンスノレホニノレ 才キシ、 ブタンスノレホニノレ才キシ、 t e r t—ブタンスノレホニノレオキシ、 ペンタ ンスノレホニノレォキシ、 へキサンスルホ二ルォキシ基等を例示でき、 ァリールスル ホニルォキシ基としては、 具体的にはフエニルスルホニルォキシ、 4—メチルフ ェニノレス/レホニノレォキシ、 2ーメチノレフエニノレスノレホニノレオキシ、 4一二トロフ ェニノレスノレホニノレ才キシ、 4—メ トキシフエニノレス/レホニノレォキシ、 3一クロノレ フエニルスノレホニノレオキシ、 一ナフチノレスルホニノレオキシ基等の置換もしくは 未置換のァリ一ルスルホニルォキシ基を例示でき、 またァラルキルスルホニルォ キシ基としては、 具体的にはべンジルスルホニルォキシ、 2—フエ二ルェチルス ノレホニノレ才キシ、 4一フエ二ルブチルスルホニルォキシ、 4一メチルベンジルス ルホニルォキシ、 2—メチルベンジルスルホニルォキシ、 4一二トロべンジルス ノレホニノレ才キシ、 4ーメ トキシペンジノレス/レホニノレォキシ、 3—クロノレべンジノレ スルホニルォキシ、 ひ—ナフチルメチルスルホニルォキシ基等の置換もしくは未 置換のァラルキルスルホ二ルォキシ基を例示できる。 Xで示される基のうち、 ノヽ ロゲン原子が特に好ましい。
また一般式 （I ) および （I I ) におけるカルボスチリル骨格の 3位おょぴ 4 位間の結合は、 一重結合が特に好ましい。
つぎに、 本発明の製法について反応式を用いてさらに詳しく説明する。
反応式一 1
Figure imgf000007_0001
( I I ) ( I I I ) ( I ) (式中、 X， A， Rおよびカルボスチリル骨格の 3位および 4位間の結合は、 前 記に同じ）
反応式一 1において、 一般式 （I I ) の化合物と一般式 （I I I ) の化合物の 反応は、 適当な溶媒中、 相間移動触媒、 さらに塩基性化合物の存在下に反応させ ることにより行なわれる。 ここで、 使用される溶媒としては、 反応に悪影響を与 えない不活性のものがすべて用いられ、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロピルアルコール、 プタノール、 エチレングリコール等の アルコール類、 ジメチルエーテル、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 t一ブチルメチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 モノグライム、 ジグライム等のエーテル類、 アセトン、 メチルェチルケトン、 ェチノレイソブチノレ ケトン等のケトン類、 ベンゼン、 o—ジクロ口ベンゼン、 クロ口ベンゼン、 トル ェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等 のエステル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキサイド、 へキ サメチル燐酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等またはこれらの混合溶媒が 挙げ、られる。 これらのうち、 ベンゼン、 o—ジクロ口ベンゼン、 クロ口ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類と水との混合溶媒または水単独が特に 好ましい。
塩基性化合物としては公知のものを広く使用でき、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化セシウム、 水酸ィ匕リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥム、 炭酸セシウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸銀等の無機塩基、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属、 ナトリウムメチ ラート、 ナトリウムェチラート等のアルコラート類、 酢酸ナトリウム等の有機酸 金属塩類、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 N， N ージメチノレアユリン、 N—メチルモルホリン、 4一ジメチルァミノピリジン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ]ノネンー 5 (D B N) 、 1 , 8—ジァザビシク 口 [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデセン一 7 (D B U) 、 1， 4一ジァザビシク口 [ 2 . 2 . 2 ] オクタン （D A B C O) 等の有機塩基が挙げられる。 これらのうち、 炭酸力 リウム、 炭酸セシウム、 炭酸リチウム等の無機塩基が特に好ましい。
相間移動触媒としては、 テトラプチルアンモニゥムク口リ ド、 テトラプチルァ ンモニゥムプロミ ド、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、 テトラプチ アン モニゥムアイオダィド、 テトラプチルアンモニゥムヒドロキシド、 硫酸水素テト ラプチルァンモニゥム、 トリブチルメチルァンモニゥムクロリ ド、 トリブチルベ ンジルアンモニゥムク口リ ド、 テトラペンチルアンモニゥムクロリ ド、 テトラべ ンチ アンモニゥムブロミ ド、 テトラへキシノレアンモニゥムクロリ ド、 ベンジノレ ジメチ /レオクチノレアンモニゥムクロリ ド、 メチルトリへキシルアンモニゥムクロ リ ド、 ベンジルメチルォクタデカニルアンモニゥムクロリ ド、 メチルトリデカニ ノレアンモニゥムクロリ ド、 ベンジルトリプロピノレアンモニゥムクロリ ド、 ベンジ ノレトリエチノレアンモニゥムクロリ ド、 フエニノレトリエチノレアンモニゥムクロリ ド、 テトラエチルアンモニゥムクロリ ド、 テトラメチノレアンモニゥムクロリ ド等の炭 素数 1— 1 8の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、 フヱニル低級アルキル基およ ぴフエニル基なる群より選ばれた基が置換した 4級アンモニゥム塩類、 テトラブ チルホスホニゥムクロリ ド等の炭素数 1— 1 8の直鎖または分枝鎖状のアルキル 基が置換したホスホニゥム塩類、 1ードデカニルピリジニゥムクロリ ド等の炭素 数 1一 1 8の直鎖または分枝鎖状のアルキル基が置換したピリジニゥム塩類を例 示できる。 これらのうち、 テトラプチルアンモニゥムクロリ ド等の炭素数 1一 1 8の直鎖または分枝鎖状のアルキル基が置換した 4級アンモニゥム塩が特に好ま しい。 これら塩類の塩形成イオンとしては、 水酸イオン、 硫酸水素イオン、 ハロ ゲンイオンが好ましく、 その中で塩素イオンが特に好ましい。 該反応には、 酸ィ匕 による着色防止のため亜硫酸ナトリゥム等を反応系内に添カ卩してもよい。
該反応は、 通常室温〜 2 0 0 °C、 好ましくは、 5 0〜 1 5 0 °Cにて行なわれる。 反応時間は、 通常 1〜10時間程度である。 化合物 （I I I) の使用量は、 化合 物 （ I I ) 1モルに対して、 通常少なくとも 0. 5モル、 好ましくは 0. 5モル 〜1. 5モル量使用するのがよい。 塩基性化合物の使用量は、 化合物 （1 1) 1 モルに対して、 通常 1モル〜 5モル量使用するのがよい。 相間移動触媒の使用量 は、 化合物 （I I) 1モルに対して、 通常 0. 1モル〜 1モル量、 好ましくは、 0. 1モル〜 0. 5モル量使用するのがよい。
上記の反応で得られる一般式 （I) 化合物は、 通常の分離手段により容易に単 離することができる。 該分離手段としては、 例えば、 溶媒抽出法、 希釈法、 再結 晶法、 カラムクロマトグラフィー、 プレパラティブ薄層クロマトグラフィー等を 例示できる。
実施例
つぎに実施例を挙げて本発明方法をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれ に限定されるものではない。
実施例 1
300m 1容 3径フラスコに、 6—ヒ ドロキシ _ 3， 4ージヒ ドロカルボスチ リノレ 10. 00 g、 1—シクロへキシノレ一 5— (4—クロロブチノレ） 一 1， 2， 3， 4ーテトラゾール 16. 36 g、 炭酸カリウム 10. 16 g、 テトラプチル アンモニゥムクロリ ド 3. 00 g、 亜硫酸ナトリウム 0. 05 g、 トノレェン 30 m 1および水 50 m 1を入れ、 8時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却 したのち、 析出結晶をろ取し、 水 5 Omlで洗浄した。 更に、 この粗結晶を 5°C に冷却した 90 %メタノール 70 m 1中に加え、 5でで 10分間撹拌洗浄した。 この結晶をろ取し、 ヌッチェ上で 5 °Cに冷却した 90%メタノール 2 Om lで再 び洗浄した。 この結晶を乾燥し、 無色針状晶の 6— [4— （1—シクロへキシル — 1, 2， 3， 4ーテトラゾール一 5—ィル） ブトキシ]—3， 4ージヒドロ力 ルボスチリル 21. 46 g (95%) を得た。
純度： 99. 80 %、 m. p. : 1 58-159 °C
なお、 純度は以下の条件で高速液体クロマトグラフィー （HPLC) にて測定 した。
カラム ： YMC P a c k S I L A— 002 (YMC社製） 移動相：ジクロロメタン/ n—へキサン/メタノール = 20/10/1 検出器： UV、 254 nm
流速： 0. 90mlノ分
保持時間： 4. 7分
実施例 2
200mlコルベン中に、 6—ヒドロキシー 3, 4—ジヒドロカルボスチリル 12. 00 g、 1—シクロへキシノレ一 5— （4—クロ口プチノレ） 一 1， 2, 3， 4—テトラゾール 19. 60 g、 50%テトラプチルアンモニゥムクロリ ド水溶 液 8. 20 g、 炭酸カリウム 1 2. 20 g、 亜硫酸ナトリウム 0. 60 g、 およ ぴ水 60mlを仕込み、 還流下に 8時間加熱撹拌した。 反応後室温に冷却し、 析 出した粗結晶を一且濾取した。 この結晶をメタノール （36m l ) 、 次いで水 (60m l) で洗浄した後、 再度 200m 1 コルベン中に仕込み、 メタノール (84m l) と共に 2時間加熱還流した。 得られた混合液を 10 °Cまで冷却し、 結晶を分別濾取した。 これをメタノール （24m l) 、 次いで水 （24m l) で 洗浄した後、 80 °Cで乾燥することにより、 無色針状晶の 6 _ [4- ( 1—シク 口へキシルー 1 , 2, 3， 4—テトラゾーノレ一 5—ィノレ） プトキシ] 一 3， 4一 ジヒドロカルボスチリル 23. 84 g (87. 7%) を得た。
純度： 99. 89 %、 m. P. ： 158 - 1 59 °C
純度測定に用いた高速液体ク口マトグラフィ （H P L C) の条件は実施例 1に 同じである。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （I I ) ：
Figure imgf000011_0001
(式中、 カルボスチリル骨格の 3位おょぴ 4位間の結合は、 一重結合または二重 結合を示す）
で表されるカルボスチリル誘導体を相間移動触媒の存在下、 一般式 （I I I ) ：
Figure imgf000011_0002
(式中、 Xはハロゲン原子またはハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基、 A は低級アルキレン基、 Rはシク口アルキル基を示す）
で表されるテトラゾール誘導体と反応させることを特徴とする、 一般式 （I ) ：
Figure imgf000011_0003
(式中、 A、 Rおよびカルボスチリル骨格の 3位および 4位間の結合は前記に同 じ）
で表されるカルボスチリル誘導体の製造法。
2. 反応温度が、 室温〜 2 0 0 °Cであり、 溶媒中、 塩基性化合物の存在下に行 われる請求項 1に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
3. 反応温度が、 5 0 °C〜 1 5 0 °Cである請求項 2に記載のカルボスチリル誘 導体の製造法。
4. 使用される溶媒が、 芳香族炭化水素類と水との混合溶媒または水単独であ り、 塩基性ィ匕合物が無機塩基である請求項 2に記載のカルボスチリル誘導体の製 造法。
5. 芳香族炭化水素類がベンゼン、 o—ジクロ口ベンゼン、 クロ口ベンゼン、 トルエン又はキシレンであり、 無機塩基が炭酸カリウム、 炭酸セシウム又は炭酸 リチウムである請求項 4に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
6. 一般式 （I I I ) で表されるテトラゾ一ル誘導体の X力 ハロゲン原子で ある請求項 1に記載の力ルボスチリル誘導体の製造法。
7. 一般式 （I I I ) で表されるテトラゾール誘導体の Xがハロゲン原子と同 様の置換反応を起こす基であり、 その基が、 低級アル力ンスルホニルォキシ基、 ァリ一ルスルホニルォキシ基又はァラルキルスルホニルォキシ基である請求項 1 に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
8. 一般式 （I I I ) で表されるテトラゾール誘導体の Xが、 塩素原子である 請求項 6に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
9. 相間移動触媒が、 炭素数 1— 1 8の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、 フ ニル低級アルキル基及びフエニル基なる群より選ばれた基が置換した 4級アンモ ニゥム塩類、 炭素数 1— 1 8の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が置換したホスホ ニゥム塩類、 又は炭素数 1一 1 8の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が置換したピ リジニゥム塩類であり、 これら塩類の塩形成イオンが、 水酸イオン、 硫酸水素ィ オン又はハロゲンイオンである請求項 1に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
10. 相間移動触媒が、 炭素数 1一 1 8の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、 フ ニル低級アルキル基及ぴフユニル基なる群より選ばれた基が置換した 4級ァンモ ニゥム塩類であり、 これら塩類の塩形成イオンが、 ハロゲンイオンである請求項 9に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
11. 相間移動触媒が、 炭素数 1一 1 8の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が置換 した 4級ァンモニゥム塩類である請求項 1 0に記載のカルボスチリル誘導体の製 造法。
12. 塩類の塩形成イオンが、 塩素イオンである請求項 1 0に記載のカルボスチ リル誘導体の製造法。
13. 相間移動触媒が、 テトラプチルアンモニゥムクロリ ドである請求項 10に 記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
14. 相間移動触媒の使用量が、 一般式 （I I) の 1モルに対して 0. 1モル〜 1モル量である請求項 13に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
15， 相間移動触媒の使用量が、 一般式 （I I) の 1モルに対して 0. 1モル〜 0. 5モル量である請求項 14に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
16. 6— [4— (1ーシクロへキシル一 1， 2， 3， 4ーテトラゾーノレ一 5— ィル） ブトキシ] 一 3, 4—ジヒドロカルボスチリルを製造するための請求項 1 に記載のカルボスチリル誘導体の製造法。
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