KR20040041605A

KR20040041605A - 시로스타졸의 제조 방법

Info

Publication number: KR20040041605A
Application number: KR10-2004-7003418A
Authority: KR
Inventors: 야마모또아끼히로; 후꾸야마노리히로; 오까이찌요시히꼬; 야마다야스히로; 미야모또히사시; 도미나가미찌아끼
Original assignee: 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2002-09-10
Filing date: 2003-09-09
Publication date: 2004-05-17
Also published as: JP2004123739A; EP1489080B1; PT1489080E; JP4629322B2; US20040267020A1; CN1257902C; DE60335865D1; KR100551926B1; US7026486B2; EP1489080A1; WO2004024716A1; ATE496907T1; SI1489080T1; CN1553908A; ES2358324T3; CY1111277T1; DK1489080T3; EP1489080A4

Abstract

본 발명은 카르보스티릴 유도체 [II] 를, 상기 카르보스티릴 유도체 [II] 에 대해서 3 내지 7 배 중량의 물 용매중, 카르보스티릴 유도체 [II] 1 몰당 1 내지 6 몰량의 무기 염기성 화합물 존재하에서, 테트라졸 유도체 [III] 와 반응시켜, 시로스타졸 [I] 을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 의약으로서 유용한 시로스타졸의, 환경에 대해서 안전한 개량된 제조 방법이다.

Description

시로스타졸의 제조 방법 {PROCESS FOR PRODUCING CILOSTAZOL}

본 발명에 따라서 제조되는 시로스타졸은, 화학명이 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴이며, 항혈전제, 뇌순환개선제, 소염제, 항궤양제, 강압제, 항천식제, 및 포스포디에스테라아제 저해제 등으로서 유용한 것이 알려져 있다 (JP-A-56-49378 참조).

시로스타졸의 제조 방법으로는, 하기 화학식 [II]:

로 표시되는 카르보스티릴 유도체를 무기 염기 또는 유기 염기 존재하에서하기 화학식 [III]:

(식중, X 는 할로겐 원자를 나타낸다)

으로 표시되는 테트라졸 유도체와 반응시키는 것을 포함하는 방법이 알려져 있다 (예를 들면, JP-A-56-49378 및 Chem. Pharm. Bull., 31(4), 1151-1157 (1983) 참조).

상기 언급한 공지 방법에 따르면, 화학식 [III] 의 테트라졸 유도체가 화학식 [II] 의 카르보스티릴 유도체의 히드록실기 뿐만 아니라, 시로스타졸 [I] 의 1-위치에도 동시에 반응한 화합물이 또한 형성되기 때문에, 시로스타졸의 수율은 약 50 내지 74 % 로 낮다. 이렇게 형성된 오염성 불순물, 즉 시로스타졸 [I] 의 1-위치가 화학식 [III] 의 테트라졸 유도체로 치환된 화합물은 제거하기가 어렵다. 따라서, 공지 방법에서는 고순도의 시로스타졸의 제조가 복잡한 정제 공정을 필요로 하는 단점이 있다.

시로스타졸의 다른 제조 방법으로서, 상전이 촉매 존재하에서, 상기 언급한 화학식 [II] 의 카르보스티릴 유도체를 상기 언급한 화학식 [III] 의 테트라졸 유도체와 반응시키는 것을 포함하는 방법이 알려져 있다 (예를 들면, JP-A-2001-213877 및 WO 02/14283 참조).

시로스타졸의 또다른 제조 방법으로서, 2 종의 염기성 화합물 존재하에 비수성 히드록실 용매중에서, 또는 부생성물로서 형성되는 물을 제거하기 위한 분자 체 존재하에 비수성 용매중에서, 상기 언급한 화학식 [II] 의 카르보스티릴 유도체를 상기 언급한 화학식 [III] 의 테트라졸 유도체와 반응시키는 것을 포함하는 방법이 제안되어 있다 (예를 들면, WO 02/14283 참조).

그러나, 이들 공지 방법은 유기 용매 및 시약과 같은, 환경 위생면에서 바람직하지 않은 물질을 필연적으로 사용한다. 최근에 국제적 환경 보호에 대한 의식이 높아짐에 따라서, 화학 산업계에는 유해성이 지적된 용매 및 시약의 사용을 극력 줄여, 이들 물질의 환경에의 배출을 방지하는 것이 강하게 요구되었다. 이러한 요구를 달성하기 위해서는, 확립된 방법들을 고려하여, 보다 유해성이 적은 대체 원료, 시약 및 용매를 발견하고, 보다 높은 전환율, 수율 및 선택율을 갖는 방법들을 개발하여, 환경에의 부하를 저감할 수 있어야 한다.

이러한 사회적 요구를 배경으로, 본 발명자들은 보다 환경에 안전한, 용매로서 유기 용매 대신 물을 사용하여 시로스타졸을 제조하는 방법에 대해서 검토하였다. 지금까지, 화학 반응은 반응 물질을 용해시키는 계 내에서 효율적으로 진행되는 것으로 생각되었다. 지금까지의 시로스타졸의 제조 방법을 연구하는 과정에서는, 화학식 [III] 의 테트라졸 유도체는 물에 전혀 용해되지 않고, 물 중에서는 화학식 [III] 의 테트라졸 유도체의 분해가 예상되기 때문에, 용매로서 물은 결코 사용되지 않았다.

한편, 상기 언급한 환경 위생상의 필요성 면에서, 본 발명자들은 반드시 용매로서 물을 사용하는 방법을 확립하기 위해 더욱 연구를 하였다. 그 결과, 본발명자들은 상기 목적하는 방법이 특정한 조건을 적용함으로써 달성되는 것을 발견하여, 본 발명의 목적을 완성할 수 있었다. 이러한 발견에 기초하여, 본 발명이 완성되었다.

본 발명은 하기 화학식 [I] 로 표시되는 시로스타졸의 신규 제조 방법에 관한 것이다:

발명의 개시

본 발명자들에 의해서 수행된 연구에 따르면, 용매로서 물을 화학식 [II] 의 카르보스티릴 유도체에 대해서 3 내지 7 배 중량 사용하고, 무기 염기성 화합물을 화학식 [II] 의 카르보스티릴 유도체 1 몰당 1 내지 6 몰량 사용함으로써, 시로스타졸의 제조 반응이 화학식 [III] 의 테트라졸 유도체의 분해 없이 진행될 수 있으며, 또한 시로스타졸의 1-위치가 화학식 [III] 의 테트라졸 유도체로 치환된 화합물의 형성이 억제될 수 있음을 발견하였다.

즉, 본 발명의 목적은 화학식 [II] 의 카르보스티릴 유도체에 대해서 3 내지 7 배 중량의 물 용매중, 화학식 [II] 의 카르보스티릴 유도체 1 몰당 1 내지 6 몰량의 무기 염기성 화합물 존재하에서, 화학식 [II] 의 카르보스티릴 유도체를 화학식 [III] 의 테트라졸 유도체와 반응시킴으로써, 목적하는 시로스타졸을 고수율 및 고순도로 제조하는 개량 방법을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 환경에 안전한 방법으로서 시로스타졸의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 저비용 및 간단한 공정으로 시로스타졸을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 임의의 복잡한 정제 공정 없이, 고수율 및 고순도로 시로스타졸을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 더욱더 다른 목적은 공업적으로 유리한 시로스타졸의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 방법에 따르면, 용매로서 환경에 대해서 안전한 물을 사용함으로써, 목적하는 시로스타졸을 공업적 규모로, 저비용으로, 간단한 공정에 의해서, 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 의약으로서 유용한 시로스타졸의 공업적 제조 방법으로서 가치가 높다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

이하에서, 본 발명의 시로스타졸의 개량 제조 방법에 대해서 상세히 설명한다.

본 발명의 방법을 하기 반응식 1 로서 나타낸다.

[반응식 1]

(식중, X 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자이고, 이중에서, 염소 원자가 특히 바람직하다.)

반응식 1 에서, 화학식 [II] 의 카르보스티릴 유도체와 화학식 [III] 의 테트라졸 유도체의 반응은 화학식 [II] 의 카르보스티릴 유도체에 대해서 3 내지 7 배 중량의 물 중, 화학식 [II] 의 카르보스티릴 유도체 1 몰당 1 내지 6 몰량의 무기 염기성 화합물 존재하에서 수행된다.

무기 염기성 화합물로는, 공지의 것을 광범위하게 사용할 수 있다. 이의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산은 등과 같은 무기 염기; 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속; 및 이의 혼합물을 포함한다. 1 종의 무기 염기성 화합물만을 사용하는 경우에는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등으로 구성된 군에서 선택되는 알칼리 금속 탄산염중 임의의 하나가 특히 바람직하고, 이의 바람직한 양은 카르보스티릴 유도체 [II] 1 몰당 1 내지 6 몰, 특히 바람직하게는 카르보스티릴 유도체 [II] 1 몰당 1 내지 5 몰이다. 2 종 이상의 무기 염기성 화합물을 혼합물로 사용하는 경우에는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화리튬 등으로 구성된 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 알칼리 금속 수산화물; 및 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등으로 구성된 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 알칼리 금속 탄산염의 혼합물이 특히 바람직하다. 상기 혼합물을 사용하는 경우, 알칼리 금속 수산화물의 사용량은 카르보스티릴 유도체 [II] 1 몰당 0.4 내지 1 몰, 바람직하게는 0.4 내지 0.9 몰이고, 알칼리 금속 탄산염의 사용량은 카르보스티릴 유도체 [II] 1 몰당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 2 내지 5 몰이다. 상기 혼합물을사용하는 경우, 무기 염기성 화합물의 총량은 통상적으로 카르보스티릴 유도체 [II] 1 몰당 1 내지 6 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.

반응은 통상적으로 주위 온도 이상 200 ℃ 이하의 온도에서, 바람직하게는 50 내지 150 ℃ 의 온도에서 수행된다. 반응 시간은 통상적으로 약 1 시간 내지 약 20 시간이다. 테트라졸 유도체 [III] 는 통상적으로 카르보스티릴 유도체 [II] 1 몰당 0.5 몰 이상, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 몰, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 1.5 몰의 양으로 사용하는 것이 권장된다.

상기 언급한 반응에서, 저급 알코올을 환경에 영향을 주지 않는 정도의 양으로 반응계에 첨가할 수 있다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올, 부탄올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 저급 알코올을 물에 대해서 5 내지 30 부피% 의 양으로 첨가할 수 있다. 또한, 산화에 의한 착색을 방지하기 위해, 아황산나트륨, 티오황산나트륨 등을 상기 언급한 반응의 반응계에 첨가할 수 있다.

상기 반응은 반응 혼합물을 연속 분산기로 순환시켜 수행할 수 있다. 반응 혼합물을 연속 분산기에 반복해서 도입하고, 분쇄한 후, 반응기로 돌려보냄으로써, 반응 혼합물을 끊임없이 순환시킨다. 반응 혼합물의 순환은 목적하는 시로스타졸 생성물의 결정들이 서로 접착하여 커다란 응집체를 형성하는 것을 방지할 수 있다.

상기 언급한 반응에 의해서 수득되는 화학식 [I] 의 시로스타졸은 통상적인 분리 수단에 의해 용이하게 단리할 수 있다. 상기 분리 수단으로는, 예를 들면반응 혼합물을 냉각시킨 후, 여과하여 결정을 수집하는 것을 포함하는 방법; 상기 결정을 가열하고, 메탄올 등과 같은 알코올로 세정한 후, 용매를 증류 제거하고, 냉각시켜 결정을 수득하는 것을 포함하는 방법; 용매를 사용한 추출 방법; 희석 방법; 재결정화 방법; 컬럼 크로마토그래피; 분취 박층 크로마토그래피 등을 언급할 수 있다.

다음에, 본 발명의 방법을 실시예를 들어 더욱 상세하게 설명한다.

실시예에서 수득되는 생성물의 순도는 하기 조건하에서 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 로 측정하였다.

검출기: 자외 흡광 광도계

컬럼: YMC-pack SIL 120A 상당

용리액: CH₂Cl₂:n-헥산:MeOH = 20:10:1

유속: 약 1.0 ㎖/분

측정 파장: 254 ㎚

실시예 1

500 mL 용적의 반응기에, 6-히드록시-3,4-디히드로카르보스티릴 (30 g, 0.18 mol), 1-시클로헥실-5-(4-클로로부틸)-1,2,3,4-테트라졸 (49.09 g, 0.20 mol, 1.1 M), 탄산칼륨 (55.90 g, 0.40 mol, 2.2 M), 수산화나트륨 (5.88 g, 0.15 mol, 0.8 M), 아황산나트륨 (1.5 g, 0.01 mol) 및 정제수 (150 ㎖) 를 주입하였다. 반응물의 혼합물을 연속 분쇄기 (TOKUSHUKIKA KOGYO CO. LTD. 제조의 pipeline homomixer T.K.ROBO MIX) 로 순환시키면서, 약 92 ℃ 에서 약 6 시간 동안 가열하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 50 ℃ 부근까지 냉각시키고, 혼합물을 1 L 용적의 플라스크에 주입한 다음, 메탄올 (150 mL) 을 첨가하고, 수득된 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하여 석출 결정질 생성물을 수집한 후, 정제수 (150 mL), 메탄올 (90 mL), 이어서 정제수 (150 mL) 로 세정하고, 약 80 ℃ 에서 건조시켰다. 이로써, 시로스타졸 62.14 g 을 수득하였다. 수율: 91.48 %, 순도: 99.66 %, 융점: 158∼159 ℃

실시예 2

200 mL 용적의 플라스크에, 6-히드록시-3,4-디히드로카르보스티릴 (12 g, 0.07 mol), 1-시클로헥실-5-(4-클로로부틸)-1,2,3,4-테트라졸 (19.64 g, 0.08 mol), 탄산칼륨 (22.36 g, 0.16 mol), 수산화나트륨 (2.35 g, 0.05 mol), 아황산나트륨 (0.6 g, 0.004 mol) 및 정제수 (60 ㎖) 를 주입하였다. 반응물의 혼합물을 약 92 ℃ 에서 약 6 시간 동안 가열하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 50 ℃ 부근까지 냉각시키고, 여과하여 석출 조 결정을 수집하였다. 수득한 결정을 플라스크에 주입하고, 정제수 (120 mL) 를 첨가한 후, 결정을 약 85 ℃ 에서 약 15 분간 교반하면서 세정하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 부근까지 냉각시키고, 여과하여 석출 결정을 수집하였다. 수득한 결정을 다시 플라스크에 주입하고, 메탄올 (84 mL) 을 첨가한 후, 결정을 약 25 ℃ 에서 약 15 분간 교반하면서 세정하였다. 반응 혼합물을 10 ℃ 이하로 냉각시키고, 여과하여 석출 결정질 생성물을 수집한 후, 메탄올 (24 mL) 로 세정하고, 약 80 ℃ 에서 건조시켰다. 이로써, 시로스타졸 24.15 g 을 수득하였다. 수율: 88.88 %, 순도: 99.50 %, 융점: 158∼159 ℃

실시예 3

500 mL 용적의 반응기에, 6-히드록시-3,4-디히드로카르보스티릴 (30 g, 0.18 mol), 1-시클로헥실-5-(4-클로로부틸)-1,2,3,4-테트라졸 (49.1 g, 0.20 mol, 1.1 M), 탄산칼륨 (83.84 g, 0.61 mol, 3.3 M), 아황산나트륨 (1.5 g, 0.01 mol) 및 정제수 (150 ㎖) 를 주입하였다. 반응물의 혼합물을 연속 분쇄기 (TOKUSHUKIKA KOGYO CO. LTD. 제조의 pipeline homomixer T.K.ROBO MIX) 로 순환시키면서, 약 85 ℃ 에서 약 6 시간 동안 가열하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 50 ℃ 부근까지 냉각시키고, 여과하여 석출 조 결정을 수집하였다. 수득한 결정을 1 L 용적의 플라스크에 주입하고, 정제수 (300 mL) 를 첨가한 후, 결정을 약 85 ℃ 에서 약 15 분간 교반하면서 세정하였다. 결정 세정후, 반응 혼합물을 50 ℃ 부근까지 냉각시키고, 여과하여 석출 결정을 수집하였다. 수득한 결정을 다시 플라스크에 주입하고, 메탄올 (210 mL) 을 첨가한 후, 결정을 약 25 ℃ 에서 약 15 분간 교반하면서 세정하였다. 반응 혼합물을 10 ℃ 이하로 냉각시키고, 여과하여 석출 결정질 생성물을 수집한 후, 메탄올 (60 mL) 로 세정하고, 약 80 ℃ 에서 건조시켰다. 이로써, 시로스타졸 62.79 g 을 수득하였다. 수율: 92.44 %, 순도: 99.61 %, 융점: 158∼159 ℃

실시예 4

200 mL 용적의 플라스크에, 6-히드록시-3,4-디히드로카르보스티릴 (12 g, 0.07 mol), 1-시클로헥실-5-(4-클로로부틸)-1,2,3,4-테트라졸 (19.64 g, 0.08 mol, 1.1 M), 탄산칼륨 (33.54 g, 0.24 mol, 3.3 M), 아황산나트륨 (0.6 g, 0.004 mol) 및 정제수 (60 ㎖) 를 주입하였다. 반응물의 혼합물을 약 85 ℃ 에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 50 ℃ 부근까지 냉각시키고, 여과하여 석출 결정을 수집하였다. 수득한 결정을 플라스크에 주입하고, 정제수 (120 mL) 를 첨가한 후, 결정을 약 85 ℃ 에서 약 15 분간 교반하면서 세정하였다. 결정 세정후, 반응 혼합물을 50 ℃ 부근까지 냉각시키고, 여과하여 석출 결정을 수집하였다. 수득한 결정을 다시 플라스크에 주입하고, 메탄올 (84 mL) 을 첨가한 후, 결정을 약 25 ℃ 에서 약 15 분간 교반하면서 세정하였다. 반응 혼합물을 10 ℃ 이하로 냉각시키고, 여과하여 석출 결정질 생성물을 수집한 후, 메탄올 (24 mL) 로 세정하고, 약 80 ℃ 에서 건조시켰다. 이로써, 시로스타졸 24.28 g 을 수득하였다. 수율: 89.36 %, 순도: 99.44 %, 융점: 158∼159 ℃

실시예 5

200 mL 용적의 플라스크에, 6-히드록시-3,4-디히드로카르보스티릴 (12 g, 0.07 mol), 1-시클로헥실-5-(4-클로로부틸)-1,2,3,4-테트라졸 (19.64 g, 0.08 mol), 탄산칼륨 (22.36 g, 0.16 mol), 수산화나트륨 (2.35 g, 0.05 mol), 아황산나트륨 (0.6 g, 0.004 mol), 정제수 (36 ㎖) 및 이소프로판올 (3.6 mL) 을 주입하고, 반응을 환류하에서 약 6 시간 동안 수행하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을10 ℃ 부근까지 냉각시키고, 여과하여 석출 결정을 수집하였다. 수득한 결정을 플라스크에 주입하고, 정제수 (120 mL) 를 첨가한 후, 결정을 약 85 ℃ 에서 약 15 분간 교반하면서 세정하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 부근까지 냉각시키고, 여과하여 석출 결정을 수집하였다. 수득한 결정을 다시 플라스크에 주입하고, 메탄올 (84 mL) 을 첨가한 후, 결정을 약 25 ℃ 에서 약 15 분간 교반하면서 세정하였다. 반응 혼합물을 10 ℃ 이하로 냉각시키고, 여과하여 석출 결정질 생성물을 수집한 후, 메탄올 (24 mL) 로 세정하고, 약 80 ℃ 에서 건조시켰다. 이로써, 시로스타졸 24.31 g 을 수득하였다. 수율: 89.47 %, 순도: 99.45 %, 융점: 158∼159 ℃

Claims

하기 화학식 [II]:

로 표시되는 카르보스티릴 유도체를, 상기 카르보스티릴 유도체 [II] 에 대해서 3 내지 7 배 중량의 물 용매중, 카르보스티릴 유도체 [II] 1 몰당 1 내지 6 몰량의 무기 염기성 화합물 존재하에서, 하기 화학식 [III]:

(식중, X 는 할로겐 원자를 나타낸다)

으로 표시되는 테트라졸 유도체와 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 [I]:

로 표시되는 시로스타졸의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 무기 염기성 화합물이 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산은의 무기 염기; 나트륨 및 칼륨의 알칼리 금속; 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 무기 염기성 화합물이 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨으로 구성된 군에서 선택되는 알칼리 금속 탄산염의 1 종인 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 무기 염기성 화합물이 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 및 수산화리튬으로 구성된 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 알칼리 금속 수산화물; 및 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨으로 구성된 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 알칼리 금속 탄산염의 혼합물인 방법.
제 4 항에 있어서, 상기 알칼리 금속 수산화물의 사용량이 카르보스티릴 유도체 [II] 1 몰당 0.4 내지 1 몰이고, 상기 알칼리 금속 탄산염의 사용량이 카르보스티릴 유도체 [II] 1 몰당 1 내지 5 몰인 방법.
제 1 항에 있어서, 테트라졸 유도체 [III] 의 사용량이 카르보스티릴 유도체 [II] 1 몰당 0.5 몰 이상인 방법.
제 1 항에 있어서, X 가 염소 원자인 방법.