ES2234833T3 - Proceso para la produccion de derivados de carboestirilo. - Google Patents
Proceso para la produccion de derivados de carboestirilo.Info
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Abstract
Un proceso para producir un derivado de carboestirilo representado por la siguiente fórmula general (I): en la que A representa un grupo de fórmula: -(CH2)4- y R representa un grupo ciclohexilo, que consiste en la reacción de un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (II) que se muestra a continuación: con un derivado de tetrazol representado por la siguiente fórmula general (III): en la que X representa un átomo de halógeno, y A y R son como se han definido antes, en presencia de un catalizador de transferencia de fase en un disolvente que es agua solamente.
Description
Proceso para la producción de derivados de
carboestirilo.
La presente invención se refiere a un nuevo
proceso para la producción de derivados de carboestirilo, y más en
particular, a un nuevo proceso para la producción de derivados de
carboestirilo representados por la siguiente fórmula general
(I):
en la que A represente un grupo de
fórmula -(CH_{2})_{4}-; R representa un grupo
cicloalquilo; y el enlace entre las posiciones 3- y 4- de la
estructura principal de carboestirilo representa un enlace
doble.
El compuesto representado por la fórmula general
antes descrita (I), en concreto el compuesto que es el objeto de la
presente invención, se conoce por ser útil como agente
antitrombótico, como agente para mejorar la circulación cerebral,
como agente anti-inflamatorio, como agente
anti-úlcera, como agente hipotensor, como agente
anti-asmático y como inhibidor de fosfodiesterasa,
etc. (véase
JP-A-56-49378 y USP
Nº 4.277.479).
Los derivados de carboestirilo representados por
la fórmula general (I) han sido producidos hasta ahora por reacción
de un derivado de carboestirilo representado por la siguiente
fórmula general (II):
en la que el enlace entre las
posiciones 3- y 4 de la estructura principal de carboestirilo es un
enlace doble o simple, con un derivado de tetrazol representado por
la siguiente fórmula general
(III'):
en la que X' representa un átomo de
halógeno, A representa un grupo alquileno inferior y R representa un
grupo cicloalquilo, en presencia de una base inorgánica o una base
orgánica (véase:
JP-A-56-49378; USP
Nº 4.277.479; y Chem. Pharm. Bull., 31(4),
1151-1157
(1983)).
De acuerdo con el proceso conocido antes
mencionado, el rendimiento del compuesto de fórmula general (I) es
de tan sólo un 50 a 74%, ya que también se forma un compuesto en el
que el derivado de tetrazol de fórmula general (III') ha reaccionado
no solamente con el grupo hidroxilo del derivado de carboestirilio
de fórmula general (II) sino también con la posición 1- del derivado
de carboestirilo de fórmula general (II) simultáneamente. Dado que
la impureza contaminante así formada resulta difícil de eliminar, la
producción de un compuesto de fórmula general (I) con una alta
pureza ha requerido un complicado proceso de purificación.
El objeto de la presente invención es
proporcionar un proceso para producir un derivado de carboestirilo
representado por la fórmula general (I) a un bajo coste y según un
procedimiento sencillo. Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un proceso para producir un derivado de carboestirilo
representado por la fórmula general (I) sin recurrir a ningún
proceso de purificación complicado, en un alto rendimiento y con una
alta pureza. Otro objeto más de la presente invención consiste en
proporcionar un proceso ventajoso desde el punto de vista industrial
para producir derivados de carboestirilo representados por la
fórmula general (I).
En vista de la situación actual mencionada, los
autores de la presente invención han llevado a cabo diversos
estudios con el propósito de conseguir los objetivos mencionados.
Como resultado, se ha observado en el curso del proceso de los
estudios de manera sorprendente, que cuando se utiliza un
catalizador de transferencia de fase como catalizador, se forma un
compuesto de fórmula general (I) dado por la reacción entre el grupo
hidroxilo del derivado de carboestirilo de fórmula general (II) y el
derivado de tetrazol de fórmula general (III'), y apenas se forma un
compuesto dado por la reacción entre la posición 1- del derivado de
carboestirilo de fórmula general (I) y el derivado de tetrazol de
fórmula general (III'), y prosigue la reacción específicamente para
la posición, según lo cual se pueden alcanzar los objetos de la
presente invención. Basándose en este hallazgo, se ha completado la
presente invención.
De acuerdo con la presente invención, se puede
conseguir el derivado carboestirilo objetivo representado por la
fórmula general (I) en un alto rendimiento y con una alta pureza
haciendo reaccionar un derivado de carboestirilo representado por la
siguiente fórmula general (II):
con un derivado de tetrazol
representado por la siguiente fórmula general
(III):
en la que X representa un átomo de
halógeno, A representa un grupo tetrametileno y R representa un
grupo ciclohexilo, en presencia de un catalizador de transferencia
de fase en un disolvente, que es agua
sola.
De acuerdo con el proceso de la presente
invención, se puede hacer reaccionar el grupo hidroxilo del derivado
de carboestirilo de fórmula general (II) y el derivado de tetrazol
de fórmula general (III) selectivamente, según lo cual se puede
producir el derivado de carboestirilo de fórmula general (I)
objetivo a escala industrial, a un bajo coste, según un
procedimiento sencillo, en un alto rendimiento y con una alta
pureza.
Como átomo de halógeno representado por X en la
fórmula general (III), se puede mencionar átomo de flúor, átomo de
cloro, átomo de bromo y átomo de yodo, prefiriéndose en particular
entre ellos átomo de cloro.
A continuación, se explicará el proceso de la
presente invención con mayor detalle haciendo referencia a los
esquemas de reacción.
\newpage
Esquema de reacción
1
en el que X, A y R son como se han
definido.
En el esquema de reacción 1, se lleva a cabo la
reacción entre el compuesto de fórmula general (II) y un compuesto
de fórmula general (III) en agua solamente como disolvente en
presencia de un catalizador de transferencia de fase y también un
compuesto básico.
Entre los compuestos básicos, se pueden utilizar
los conocidos de manera extensiva. Entre sus ejemplos se incluyen
bases inorgánicas como hidróxido sódico, hidróxido potásico,
hidróxido de cesio, hidróxido de litio, carbonato sódico, carbonato
potásico, carbonato de cesio, carbonato de litio, hidrogen carbonato
sódico, hidrogen carbonato potásico, carbonato de plata y similares;
metales alcalinos como sodio, potasio y similares; alcoholatos como
metilato sódico, etilato sódico y similares; sales metálicas de
ácidos orgánicos como acetato sódico y similares; bases orgánicas
como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina,
N,N-dimetilanilina,
N-metilmorfolina,
4-dimetilaminopiridina,
1,5-diazabicilco[4.3.0]non-5-eno
(DBN),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO) y similares. Entre estas bases, se prefieren sobre todo
bases inorgánicas como carbonato potásico, carbonato de cesio,
carbonato de litio y similares.
Como catalizador de transferencia de fase, se
pueden mencionar, por ejemplo sales de amonio cuaternario
sustituidas con un radical seleccionado del grupo que consiste en
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18
átomos de carbono, grupo fenil alquilo inferior y grupo fenilo, como
por ejemplo cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de
tetrabutilamonio, fluoruro de tetrabutilamonio, yoduro de
tetrabutilamonio, hidróxido de tetrabutilamonio, hidrogen sulfato de
tetrabutilamonio, cloruro de tributilmetilamonio, cloruro de
tributilbencilamonio, cloruro de tetrapentilamonio, bromuro de
tetrapentilamonio, cloruro de tetrahexilamonio, cloruro de
bencildimetiloctilamonio, cloruro de metiltrihexilamonio, cloruro de
bencilmetiloctadecanilamonio, cloruro de metiltridecanilamonio,
cloruro de benciltripropilamonio, cloruro de benciltrietilamonio,
cloruro de feniltrietil-amonio, cloruro de
tetraetilamonio, cloruro de tetrametilamonio y similares; sales de
fosfonio sustituidas con un radical seleccionado del grupo que
consiste en grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen
de 1 a 18 átomos de carbono como cloruro de tetrabutilfosfonio y
similares; y sales de piridinio sustituidas con un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 18 átomos de carbono
como cloruro de 1-dodecanilpiridinio y similares.
Entre estos catalizadores de transferencia de fase, se prefieren en
particular sales de amonio cuaternario sustituidas con un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de
carbono como cloruro tetrabutilamonio y similares. Como iones de
formación de sal en estas sales se prefieren ión hidroxilo, ión
sulfato de hidrógeno e iones de halógeno, entre los cuales se
prefiere sobre todo ión cloruro. Si se desea, se puede añadir
sulfito sódico o similares al sistema de reacción de la reacción
mencionada con el fin de prevenir la coloración causada por la
oxidación.
La reacción se lleva a cabo normalmente a una
temperatura no inferior a la temperatura ambiente y no superior a
200ºC, preferiblemente a una temperatura comprendida entre 50 y
150ºC. El período de reacción oscila normalmente entre
aproximadamente una hora y aproximadamente 10 horas. Se recomienda
el uso del compuesto (III) normalmente en una cantidad de al menos
0,5 moles, preferiblemente entre 0,5 y 1,5 moles por cada mol del
compuesto (II), el uso del compuesto básico normalmente en una
cantidad comprendida entre 1 y 5 moles por mol del compuesto (II), y
el uso del catalizador de transferencia de fase normalmente en una
cantidad comprendida entre 0,1 y 1 mol, preferiblemente entre 0,1 y
0,5 moles por mol del compuesto (II).
El compuesto de fórmula general (I) obtenido a
través de la reacción mencionada se puede aislar fácilmente a través
de medios de separación convencionales. Entre dichos medios de
separación, se pueden mencionar por ejemplo método de extracción
utilizando un disolvente, método de dilución, método de
recristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa
fina preparativa, etc.
A continuación, se explica más concretamente el
proceso de la presente invención haciendo referencia a los ejemplos.
La invención no queda limitada en absoluto por ello.
Ejemplo de referencia
1
Se introdujeron en un matraz de tres bocas que
tenía una capacidad de 300 ml 10,00 g de
6-hidroxi-3,4-dihidrocarboestiril,
16,36 g de
1-ciclohexil-5-(4-clorobutil)-1,2,3,4-tetrazol,
10,16 g de carbonato potásico, 3,00 g de cloruro de
tetrabutilamonio, 0,05 g de sulfito sódico, 30 ml de tolueno y 50 ml
de agua. Se calentó el contenido del matraz a reflujo durante 8
horas. Después del enfriado de la reacción a la temperatura
ambiente, se recogió el producto cristalino depositado por
filtración y se lavó con 50 ml de agua. A continuación, se introdujo
el cristal bruto así obtenido en 70 ml de metanol al 90% enfriado a
5ºC, y se agitó a 5ºC durante 10 minutos para lavarlo. Se recogió el
cristal por filtración y se volvió a lavar en el filtro de succión
con 20 ml de metanol al 90% enfriado a 5ºC. Se secó el cristal para
obtener 21,46 g (rendimiento 95%) de
6-[4-(1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)butoxi]-3,4-dihidro-carboestirilo
como un producto cristalino de tipo aguja incoloro.
Pureza: 99,80%, p.f.:
158-159ºC
Se midió la pureza por cromatografía de líquidos
de alto rendimiento en las siguientes condiciones:
Columna: YMC Pack SIL A-002
(fabricada por YMC Co.)
Fase móvil:
diclorometano/n-hexano/metanol = 20/10/1
Detector: UV, 254 nm
Velocidad de flujo: 0,90 ml/min.
Tiempo de retención: 4,7 min.
Se introdujeron en un matraz que tenía una
capacidad de 200 ml 12,00 g de
6-hidroxi-3,4-dihidrocarboestirilo,
19,60 g de
1-ciclohexil-5-(4-clorobutil)-1,2,3,4-tetrazol,
8,20 g de solución acuosa al 50% de cloruro de tetrabutilamonio,
12,20 g de carbonato potásico, 0,60 g de sulfito sódico y 60 ml de
agua. Se calentó el contenido del matraz a reflujo durante 8 horas
con agitación. Después de la reacción, se enfrió la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se recogió el cristal bruto
depositado una vez por filtración. Después del lavado, primero con
36 ml de metanol y después con 60 ml de agua, se volvió a introducir
el cristal en un matraz que tenía una capacidad de 200 ml y se
calentó a reflujo junto con 84 ml de metanol durante 2 horas. Se
enfrió la solución así obtenida a 10ºC. Se recogió el cristal por
filtración, se lavó primero con 24 ml de metanol y después con 24 ml
de agua y se secó a 80ºC. Según esto, se obtuvieron 23,84 g
(rendimiento 87,7%) de
6-[4-(1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)butoxi]-3,4-dihidrocarbostirilo
como un producto cristalino de tipo aguja incoloro.
Pureza: 99,89%, p.f.:
158-159ºC
Se midió la pureza por cromatografía de líquidos
de alto rendimiento (HPLC) en las mismas condiciones que las del
ejemplo de referencia 1.
Claims (15)
1. Un proceso para producir un derivado de
carboestirilo representado por la siguiente fórmula general (I):
en la que A representa un grupo de
fórmula: -(CH_{2})_{4}- y R representa un grupo
ciclohexilo, que consiste en la reacción de un derivado de
carboestirilo representado por la fórmula general (II) que se
muestra a
continuación:
con un derivado de tetrazol
representado por la siguiente fórmula general
(III):
en la que X representa un átomo de
halógeno, y A y R son como se han definido antes, en presencia de un
catalizador de transferencia de fase en un disolvente que es agua
solamente.
2. Un proceso para producir un derivado de
carboestirilo según la reivindicación 1, en el que se lleva a cabo
la reacción a una temperatura de reacción no inferior a la
temperatura ambiente y no superior a 200ºC en presencia de un
compuesto básico.
3. Un proceso para producir un derivado de
carboestirilo según la reivindicación 2, en el que la temperatura de
reacción es de 50ºC a 150ºC.
4. Un proceso para producir un derivado de
carboestirilo según la reivindicación 2, en el que dicho compuesto
básico es una base inorgánica.
5. Un proceso para producir un derivado de
carboestirilo según la reivindicación 1, en el que X en el derivado
de tretazol representado por la fórmula general (III) es un átomo de
cloro.
6. Un proceso para producir un derivado de
carboestirilo según la reivindicación 1, en el que dicho catalizador
de transferencia de fase es una sal de amonio cuaternario sustituida
con un radical seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo
de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 18 átomos de
carbono, grupos fenil alquilo inferior y grupos fenilo, una sal de
fosfonio sustituida por un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, una sal de
piridinio sustituida por un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y el ión de
formación de sal en estas sales es un ión de hidroxilo, un ión
sulfato de hidrógeno o un ión de halógeno.
7. Un proceso para producir un derivado de
carboestirilo según la reivindicación 6, en el que dicho catalizador
de transferencia de fase es una sal de amonio cuaternario sustituida
por un radical seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo
de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 18 átomos de
carbono, grupos fenil alquilo inferior y grupos fenilo, y el ión que
forma sal en dicha sal es un ión de halógeno.
8. Un proceso para producir un derivado de
carboestirilo según la reivindicación 7, en el que dicho catalizador
de transferencia de fase es una sal de amonio cuaternario sustituida
con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a
18 átomos de carbono.
9. Un proceso para producir un derivado de
carboestirilo según la reivindicación 7, en la que dicho ión de
formación de sal en la sal es un ión de cloro.
10. Un proceso para producir un derivado de
carboestirilo según la reivindicación 7, en el que dicho catalizador
de transferencia de fase es cloruro de tetrabutilamonio.
11. Un proceso para producir un derivado de
carboestirilo según la reivindicación 10, en el que dicho
catalizador de transferencia de fase se utiliza en una cantidad
comprendida entre 0,1 y 1 moles por mol del compuesto de fórmula
general (II).
12. Un proceso para producir un derivado de
carboestirilo según la reivindicación 11, en el que dicho
catalizador de transferencia de fase se utiliza en una cantidad
comprendida entre 0,1 y 0,5 moles por mol del compuesto de fórmula
general (II).
13. Un proceso para preparar un derivado de
carboestirilo según la reivindicación 1, en el que la reacción se
lleva a cabo en presencia de un agente para prevenir la coloración
causada por oxidación.
14. Un proceso para producir un derivado de
carboestirilo según la reivindicación 13, en el que el agente para
prevenir la coloración causada por oxidación es sulfito sódico.
15. Un proceso para producir un derivado de
carboestirilo según la reivindicación 4, en el que dicha base
inorgánica se selecciona entre carbonato potásico, carbonato de
cesio, hidróxido de cesio, carbonato de litio, hidróxido de litio,
hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidrogen carbonato potásico,
carbonato sódico, hidrogen carbonato sódico y mezclas de ellos.
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