ES2273479T3 - Derivados de acidos quinolonacarboxilicos o sales de los mismos. - Google Patents

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Kazuya Hayashi
Tokunori Kito
Junichi Mitsuyama
Tetsumi Yamakawa
Hiroshi Kuroda
Hiroyo Kawafuchi
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Abstract

¿ Derivados de ácido quinolonacarboxílico o sales de los mismos representados por la fórmula general si- guiente (en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; R2 representa un grupo cicloal- quilo opcionalmente sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, alcoxi o alquiltio opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo o amino opcionalmente protegido, o un grupo nitro; R4 re- presenta un grupo alquilo o alcoxi opcionalmente susti- tuido; y Z representa un grupo piridin¿4¿ilo o piridin¿3¿ ilo que está sustituido opcionalmente con al menos un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo al- quilo, alquenilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio o amino opcionalmente sustituido y un grupo hidroxilo o amino op- cionalmente protegido).

Description

Derivados de ácidos quinolonacarboxílicos o sales de los mismos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos derivados de ácido quinolonacarboxílico o sales de los mismos, particularmente a derivados de ácido quinolonacarboxílico o sales de los mismos que exhiben actividad antibacteriana potente contra bacterias gram-positivas, en particular Propionibacterium acnes.
Antecedentes de la técnica
Se sabe que los derivados del ácido 4-oxoquinolina-1,4-dihidro-3-carboxílico tienen actividad antibacteriana. Por ejemplo, compuestos de ácido 4-oxoquinolina-1,4-dihidro-3-carboxílico que tienen piridina conectada a la posición 7 del mismo por un enlace carbono-carbono se describen en la Solicitud de Patente Japonesa Publicada y Examinada (Kokoku) No. Sho-55-50591, la Solicitud de Patente Japonesa Publicada y No Examinada No. Hei-1-100166,
etc.
El documento JP 3-145487 (correspondiente a EP 4176669, US 5075319, US 5169853) da a conocer compuestos fluorados de piridinil-quinolona, su preparación y uso. El documento US 4.959.363 da a conocer compuestos de quinolonacarboxamida, su preparación y uso como antivirales. Reuman, M. et al, J. Med. Chem. 1995, 38, 2531-2540) describe la síntesis y actividad antibacteriana de algunos ácidos 1,4-dihidro-4-oxo-7-piridinil-3-quinolinacarboxílicos nuevos sustituidos en posición 1.
Adicionalmente, compuestos de 4-oxoquinolina-1,4-dihidro-3-carboxílicos que tienen un grupo ciclopropilo en la posición 1 de los mismos incluyen muchos compuestos conocidos, con inclusión de ciprofloxacino.
Además, en relación con los derivados de ácido 4-oxoquinolina-1,4-dihidro-3-carboxílico, a saber la denominada quinolona tópica para la piel, sólo se utiliza en clínica el nadifloxacino.
Nadifloxacino y los compuestos descritos en las publicaciones anteriores tienen actividad insuficiente contra bacterias gram-positivas causantes de enfermedades purulentas tales como estafilococos, en particular Propionibacterium acnes. Por esta razón, está haciéndose de desear el desarrollo de agentes antibacterianos sintéticos que tengan espectros antibacterianos potentes y amplios contra estas bacterias.
Por otra parte, la seguridad de los agentes antimicrobianos de quinolona, por ejemplo, fototoxicidad y mutagenicidad está siendo objeto de discusión [Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 33, 685-706 (1994), Henigensei Shiken (Mutagenicity Tests), 2(3), 154-161 (1993).
De acuerdo con ello, está haciéndose de desear el desarrollo de agentes antibacterianos sintéticos basados en quinolona que tengan no sólo actividad antibacteriana potente y espectro antibacteriano amplio sino también seguridad incrementada.
Exposición de la invención
En estas circunstancias, los autores de la presente invención han realizado investigaciones intensivas y como resultado han encontrado que derivados de ácido quinolonacarboxílico o sales de los mismos, representados por la fórmula general [1], que tienen un grupo cicloalquilo en la posición 1, un grupo piridina conectado a través de un enlace carbono-carbono a la posición 7 y un grupo alquilo o alcoxi en la posición 8 del ácido 4-oxoquinolina-3-carboxílico, tienen actividad antibacteriana excelente contra diversas bacterias gram-positivas tales como estafilococos y bacterias gram-negativas tales como Escherichia coli, actividad antibacteriana particularmente excelente contra Propionibacterium acnes y tienen seguridad alta. La presente invención se ha completado basándose en este descubri-
miento.
Es decir, la presente invención proporciona nuevos derivados de ácido quinolonacarboxílico o sales de los mismos representados por la fórmula general siguiente
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(en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; R^{2} representa un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido; R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, alcoxi o alquiltio opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo o amino opcionalmente protegido, o un grupo nitro; R^{4} representa un grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido; y Z representa un grupo piridin-4-ilo o piridin-3-ilo que puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado de un átomo de halógeno y un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio o amino opcionalmente sustituido y un grupo hidroxilo o amino opcionalmente
protegido).
A continuación se describirán en detalle los compuestos de la presente invención.
A no ser que se indique otra cosa específicamente en esta memoria, el átomo de halógeno significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; el grupo alquilo significa un grupo alquilo C_{1-6} de cadena lineal o cadena ramificada, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo o pentilo; el grupo alquenilo significa un grupo alquenilo C_{2-6} de cadena lineal o cadena ramificada, tal como vinilo o alilo; el grupo cicloalquilo significa un grupo cicloalquilo C_{3-6}, tal como ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo; el grupo alquileno significa un grupo alquileno C_{1-6}, tal como metileno, etileno o propileno; el grupo alcoxi significa grupo alcoxi C_{1-6} de cadena lineal o cadena ramificada tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi o pentiloxi; el grupo alquiltio significa un grupo alquiltio C_{1-6} de cadena lineal o cadena ramificada, tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio o pentiltio; el grupo alquilamino significa un grupo amino sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6} de cadena lineal o cadena ramificada, tal como metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, dipropilamino, dibutilamino o dipentilamino; el grupo arilo significa fenilo, naftilo o análogos; el grupo heterocíclico significa un anillo de 4, 5 ó 6 miembros o anillo condensado de los mismos que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre como heteroátomo o -átomos que constituye o constituyen el anillo, por ejemplo, un grupo oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolidinilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, piridilo, quinolilo, pirimidinilo o
morfolinilo.
El grupo cicloalquilo en R^{2}; el grupo alquilo, grupo alcoxi o grupo alquiltio en R^{3}, el grupo alquilo o grupo alcoxi en R^{4}; el grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio o amino, que es un grupo sustituyente en el grupo piridilo en Z puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo alquilamino opcionalmente protegido, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo arilo, un grupo cicloalquilo y un grupo alquenilo y un grupo alquilo sustituido con un átomo de halógeno.
El grupo protector de carboxilo puede incluir todos los grupos que pueden utilizarse usualmente como un grupo protector para un grupo carboxilo, por ejemplo, grupos alquilo tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, n-butilo y terc-butilo; grupos arilo tales como fenilo y naftilo; grupos aralquilo tales como bencilo, difenilmetilo, tritilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo y bis(p-metoxifenil)metilo; grupos acilalquilo tales como acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo y p-metanosulfonilbenzoilmetilo; grupos heterocíclicos que contienen oxígeno tales como 2-tetrahidropiranilo y 2-tetrahidrofuranilo; grupos halogenoalquilo tales como 2,2,2-tricloroetilo; grupos alquilsililalquilo tales como 2-(trimetilsilil)etilo; grupos aciloxialquilo tales como acetoximetilo, propioniloximetilo, y pivaloiloximetilo; grupos alquilo heterocíclicos que contienen nitrógeno tales como ftalimidometilo y succinimidometilo; grupos cicloalquilo tales como ciclohexilo, grupos alcoxialquilo tales como metoximetilo, metoxietoximetilo y 2-(trimetilsilil)etoximetilo; grupos aralcoxialquilo tales como benciloximetilo, grupos alquiltioalquilo tales como metiltiometilo y 2-metiltioetilo; grupos ariltioalquilo tales como feniltiometilo; grupos alquenilo tales como 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo y alilo; y grupos sililo sustituidos tales como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y terc-butilmetoxifenilsililo, y análogos.
Los grupos protectores para el grupo amino y el grupo alquilamino pueden incluir todos los grupos que pueden utilizarse usualmente como grupos protectores para grupos amino, por ejemplo, grupos acilo tales como tricloro-etoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobencilcarbonilo, o-bromobenciloxicarbonilo, (mono-, di-, tri)cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenil-acetilo, formilo, acetilo, benzoílo, terc-amiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-(fenilazo)-benciloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloílo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo y 8-quinoliloxicarbonilo; grupos aralquilo tales como bencilo, difenilmetilo y tritilo; grupos ariltio tales como 2-nitrofeniltio y 2,4-dinitrofeniltio; grupos alquil- o aril-sulfonilo tales como metanosulfonilo y p-toluenosulfonilo; grupos dialquilaminoalquilideno tales como N,N-dimetilaminometileno; grupos aralquilideno tales como bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno y 2-hidroxi-1-naftilmetileno; grupos aralquilideno heterocíclicos que contienen nitrógeno tales como 3-hidroxi-4-piridilmetileno; grupos cicloalquilideno tales como ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno y 3,3-dimetil-5-oxiciclohexilideno; grupos diaril- o di-aralquilfosforilo tales como difenilfosforilo y dibencilfosforilo; grupos alquilo heterocíclicos que contienen oxígeno tales como 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-ilmetilo; y grupos sililo sustituidos tales como trimetilsililo, y análogos.
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El grupo protector para el grupo hidroxilo incluye todos los grupos que pueden utilizarse usualmente como grupo protector para un grupo hidroxilo, por ejemplo, grupos acilo tales como benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloílo y benzoílo; grupos alquilo tales como metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo y 2-trimetilsililetilo; grupos alquenilo tales como alilo; grupos aralquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo y tritilo; grupos heterocíclicos que contienen oxígeno y que contienen azufre tales como tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrotiopiranilo; grupos alcoxialquilo tales como metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo y 1-etoxietilo; grupos alquil- y arilsulfonilo tales como metanosulfonilo y p-toluenosulfonilo; y grupos sililo sustituidos tales como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, di-etilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butil-difenilsililo, difenilmetilsililo y terc-butilmetoxifenilsililo, y análogos.
Las sales de los compuestos de fórmula general (1) incluyen sales conocidas usualmente de grupos básicos tales como grupos amino, o sales de grupos ácidos tales como grupos hidroxilo o carboxilo.
Las sales de grupos básicos pueden incluir, por ejemplo, sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico; sales con ácidos orgánicos carboxílicos tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético; y sales con ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfónico y ácido naftalenosulfónico, y análogas.
Las sales de grupos ácidos pueden incluir, por ejemplo, sales con metales alcalinos tales como sodio y potasio; sales con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; sales de amonio; y sales con bases orgánicas que contienen nitrógeno tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-\beta-fenetilamina, 1-efenamina y N,N'-dibenciletilenodiamina, y análogas.
Entre las sales anteriores, sales preferidas de los compuestos de fórmula general [1] incluyen sales farmacológicamente aceptables.
Compuestos típicos de la presente invención incluyen, por ejemplo, los compuestos siguientes.
Las abreviaturas tienen los significados siguientes.
Me: metilo, Et: etilo, diMe: dimetilo, triMe: trimetilo, Cbz: benciloxicarbonilo, ciclopropil: ciclopropilo, piridil: piridilo, óxido: óxido, diNH_{2}: diamino.
Los grupos entre corchetes en Z significan grupos sustituyentes de un grupo piridilo.
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En la presente invención, se prefieren aquellos compuestos en los cuales R^{2} es un grupo ciclopropilo opcionalmente sustituido; R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente protegido; R^{4} es un grupo alquilo o grupo alcoxi opcionalmente sustituido; Z es un grupo piridin-4-ilo o piridin-3-ilo sustituido con un grupo alquilo, alcoxi o amino opcionalmente sustituido.
Adicionalmente, se prefieren aquellos compuestos en los cuales R^{2} es un grupo ciclopropilo; R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo amino; R^{4} es un grupo alquilo o alcoxi; Z es un grupo piridin-3-ilo sustituido con un grupo alquilo, alcoxi o amino opcionalmente sustituido.
Además, se prefieren aquellos compuestos en los cuales R^{2} es un grupo ciclopropilo; R^{3} es un átomo de hidrógeno; R^{4} es un grupo metilo o metoxi; Z es un grupo piridin-3-ilo sustituido con al menos un grupo seleccionado de un grupo metilo, un grupo hidroximetilo, un grupo amino, un grupo metilamino o un grupo dimetilamino.
Donde los compuestos de fórmula general [1] o sales de los mismos tienen isómeros (por ejemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos y tautómeros), la presente invención incluye tales isómeros e incluye también solvatos, hidratos y diversas formas de cristales.
A continuación, se describirán métodos de producción de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse, por ejemplo, por los métodos de producción siguientes.
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Método de Producción 1
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Método de Producción 2
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Método de Producción 3
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(En las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Z tienen los mismos significados que se han definido arriba; R^{5} y R^{6}, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o R^{5} y R^{6} juntos forman un anillo que contiene un átomo de boro; R^{7} representa un grupo alquilo; R^{8} representa un grupo alquilo; Y representa un átomo de halógeno o un grupo trialquilsililoxi; X representa un grupo lábil; Alk representa un grupo alquilo; X^{1} representa un átomo de halógeno; R^{1a} representa el mismo grupo protector de carboxilo que R^{1}.)
El grupo lábil incluye un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo metilsulfoniloxi, un grupo trifluorometilsulfoniloxi y un grupo p-fluorofenilsulfoniloxi, etc.
El grupo trialquilsililoxi incluye grupos tri-alquilsililoxi C_{1-5} tales como trimetilsililoxi y trietilsililoxi.
El anillo que contiene un átomo de boro formado por R^{5} y R^{6} juntos incluye anillos de 5 a 8 miembros y anillos condensados de los mismos, que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno como heteroátomo o átomos que constituyen el anillo, por ejemplo, 1,3,2-dioxaborolano, 1,3,2-dioxaborinano, 4H-dihidro-1,3,5,2-dioxaazaborinano, 1,3,5,2-trioxaborinano, 1,3,6,2-trioxaborocano y 1,3,6,2-dioxaazaborocano, etc.
Los compuestos de las fórmulas generales [1a] y [1b] pueden encontrarse en la forma de sales. Las sales pueden incluir las mismas sales que se han descrito acerca de los compuestos de fórmula general [1].
Método de Producción 1
(1-a) Los compuestos de fórmula general [1] pueden obtenerse sometiendo el compuesto de fórmula general [2a] y el compuesto de fórmula general [3a] a una reacción de acoplamiento, o sometiendo el compuesto de fórmula general [2b] y el compuesto de fórmula general [4] a una reacción de acoplamiento, en presencia o ausencia de óxido de plata utilizando un catalizador de paladio.
El disolvente utilizado en la reacción no está limitado particularmente en la medida en que no afecte desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol-dietil-éter y dimetil-cellosolve; nitrilos tales como acetonitrilo, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; y sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido, y análogos. Éstos pueden utilizarse en mezcla.
El catalizador de paladio utilizado en la reacción incluye, por ejemplo, paladio metálico tal como paladio-carbono activado y negro de paladio; sales inorgánicas de paladio tales como cloruro de paladio; sales orgánicas de paladio tales como acetato de paladio; y complejos orgánicos de paladio tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II), cloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) y cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II), y análogas.
La cantidad utilizada del catalizador de paladio puede ser 0,00001 veces en moles o más, preferiblemente 0,001 a 0,05 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [2a] o [2b].
Cuando se utiliza óxido de plata en la reacción, la cantidad utilizada del mismo puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1 a 10 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [2a] o [2b].
La cantidad utilizada del estaño orgánico de fórmula general [3a] puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1,0 a 2,0 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [2a].
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula general [4] puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1,0 a 5,0 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [2b].
La reacción de acoplamiento puede practicarse usualmente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo argón, nitrógeno) a 50 hasta 170ºC durante un minuto a 24 horas. (1-b) Como método alternativo, los compuestos de fórmula general [1] pueden obtenerse sometiendo el compuesto de fórmula general [2a] y el compuesto de fórmula general [3b] a una reacción de acoplamiento en presencia o ausencia de una base utilizando un catalizador de paladio o un catalizador de níquel.
El disolvente utilizado en la reacción no está limitado particularmente en la medida en que no afecte desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, agua; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; éteres tales como 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol-dietil-éter y dimetil-cellosolve; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de butilo; cetonas tales como acetona y metil-etil-cetona; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; y sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido, y análogos. Éstos pueden utilizarse en mezcla.
En la reacción, la base utilizada opcionalmente incluye, por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato tripotásico, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, fluoruro de sodio y trietilamina. La cantidad utilizada de la base puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 2 a 5 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [2a].
El catalizador de paladio utilizado en la reacción puede ser el mismo catalizador que se ha descrito en (1-a) anteriormente.
El catalizador de níquel utilizado en la reacción incluye, por ejemplo, complejos orgánicos de níquel tales como cloruro de bis(difenilfosfino)etano-níquel (II), cloruro de bis(difenilfosfino)propano-níquel (II), cloruro de bis(difenilfosfino)butano-níquel (II), cloruro de bis(trifenilfosfina)-níquel (II) y cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-níquel (II).
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula general [3b] puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1,0 a 1,5 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [2a].
La cantidad utilizada del catalizador de paladio o catalizador de níquel puede ser 0,00001 veces en moles o mayor, preferiblemente 0,001 a 0,05 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [2a].
La reacción de acoplamiento puede practicarse usualmente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo argón, nitrógeno) a 50 hasta 170ºC durante un minuto a 24 horas.
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Método de Producción 2
(2-a) El compuesto de fórmula general [7] puede obtenerse por reacción del compuesto de fórmula general [5] con un ortoéster tal como ortoformiato de metilo u ortoformiato de etilo en anhídrido acético y luego con el compuesto de fórmula general [6]. El compuesto de fórmula general [5] puede producirse por el método descrito en J. Med. Chem., Vol. 336, p. 1580-1596, 1993, o un método similar al mismo.
El disolvente utilizado en las reacciones no está limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol-dietiléter y dimetil-cellosolve; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, y análogos. Estos disolventes pueden utilizarse en mezcla.
En la reacción, la cantidad utilizada de ortoéster puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1 a 10 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [5].
La reacción puede practicarse usualmente a 0 hasta 150ºC, preferiblemente 50 a 150ºC, durante 20 minutos a 50 horas.
En la reacción subsiguiente, la cantidad utilizada del compuesto de fórmula general [6] puede ser una cantidad equimolar o mayor basada en el compuesto de fórmula general [5], y la reacción puede practicarse usualmente a 0 hasta 100ºC, preferiblemente 10 a 60ºC, durante 20 minutos a 30 horas.
(2-b) Como método alternativo, el compuesto de fórmula general [7] puede obtenerse por reacción del compuesto de fórmula general [5] con un acetal tal como N,N-dimetilformamida-dimetilacetal o N,N-dimetilformamida-dietilacetal en presencia o ausencia de un anhídrido de ácido tal como anhídrido acético y luego con el compuesto de fórmula general [6].
El disolvente utilizado en estas reacciones no está limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a las reacciones. Específicamente, aquél incluye los mismos disolventes que se han descrito en el apartado (2-a) anteriormente.
La cantidad utilizada de acetal puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1 a 5 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [5].
La cantidad utilizada de anhídrido de ácido puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1 a 10 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [5].
La reacción puede practicarse usualmente a 0 hasta 100ºC, preferiblemente 20 a 85ºC, durante 20 minutos a 50 horas.
En la reacción subsiguiente, la cantidad utilizada del compuesto de fórmula general [6] puede ser equimolar o mayor basada en el compuesto de fórmula general [5] y la reacción puede practicarse usualmente a 0 hasta 100ºC, preferiblemente 10 a 60ºC, durante 20 minutos a 30 horas.
(2-c) Los compuestos de fórmula general [1a] pueden obtenerse sometiendo los compuestos de la fórmula general [7] a una reacción de ciclación en presencia o ausencia de una sal fluoruro o una base.
El disolvente utilizado en las reacciones no está limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; éteres tales como dioxano, anisol, dietilenglicol-dietiléter y dimetil-cellosolve; y sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido, y análogos. Estos disolventes pueden utilizarse en mezcla.
La sal fluoruro utilizada opcionalmente en la reacción incluye, por ejemplo, fluoruro de sodio y fluoruro de potasio, y análogos. La base utilizada opcionalmente incluye, por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, terc-butóxido de potasio e hidruro de sodio, y análogas.
Las cantidades utilizadas de sal fluoruro y base pueden ser cada una equimolares o mayores, preferiblemente 1,0 a 3,0 veces en moles, basadas en el compuesto de fórmula general [7].
La reacción puede practicarse usualmente a 0 hasta 180ºC durante 5 minutos a 30 horas.
Método de Producción 3
(3-a) Los compuestos de fórmula general [10] pueden obtenerse por reacción del compuesto de fórmula general [8] con el compuesto de fórmula general [9] en la cual Y representa un átomo de halógeno en presencia de una base o por reacción del compuesto de fórmula general (8) con el compuesto de fórmula general (9) en la cual Y representa un grupo trialquilsililoxi en presencia de un ácido.
El disolvente utilizado en las reacciones no está limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a las reacciones. Cuando Y es un átomo de halógeno, el disolvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; e hidrocarburos alifáticos tales como pentano y hexano.
Cuando Y es un grupo trialquilsililoxi, el disolvente incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, n-hexanol y ciclopropanol.
La base utilizada en la reacción incluye, por ejemplo, trialquilaminas tales como trietilamina.
El ácido utilizado en la reacción incluye, por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido benzoico, ácido toluico, ácido ftálico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, y ácido tolueno sulfónico; y ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.
La cantidad utilizada de base puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1 a 5 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [8].
La cantidad utilizada de ácido puede ser 0,005 a 50 veces en moles o mayor, preferiblemente 0,1 a 20 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [8].
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula general [9] puede ser 1,0 a 2,0 veces en moles, preferiblemente 1,0 a 1,3 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [8].
Las reacciones pueden practicarse usualmente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno) a -20 hasta 100ºC, preferiblemente 20 a 90ºC, durante 0,5 a 24 horas.
Los compuestos de fórmula general [10] pueden utilizarse en la reacción subsiguiente sin aislamiento.
Los compuestos de fórmula general [9] pueden producirse por los métodos descritos en Organic Synthesis, Vol. 63, p. 147, 1985, J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 897, 1987, etc. o métodos similares a los mismos.
(3-b) Los compuestos de fórmula general [11] pueden obtenerse sometiendo los compuestos los compuestos de fórmula general [10] a una reacción de reducción.
El disolvente utilizado en la reacción no está limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, 1,2-dimetoxietano, dietilenglicol-dimetiléter, trietilenglicol-dimetiléter y tetraetilenglicol-dimetiléter; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol, y análogos. Estos disolventes pueden utilizarse en mezcla.
El agente reductor utilizado en la reacción incluye, por ejemplo, borohidruro de sodio en presencia de trifluoruro de boro, tal como complejo trifluoruro de boro-éter o complejo trifluoruro de boro-tetrahidrofurano; borohidruro de sodio en presencia de un compuesto de haluro metálico; borohidruro de sodio; complejos de hidruro de aluminio tales como hidruro de litio y aluminio, y análogos.
El compuesto de haluro metálico utilizado en la reacción de reducción incluye cloruro de aluminio, cloruro de hierro (III), cloruro de cinc, cloruro de cobalto (II), cloruro de platino (II), cloruro de rutenio (II), cloruro de rodio (II), cloruro de paladio (II), cloruro de circonio (IV), cloruro de calcio y cloruro de litio, y análogos.
En cuanto a la reacción de reducción, puede realizarse una reducción catalítica utilizando paladio metálico tal como paladio-carbono activado.
La cantidad utilizada del agente reductor puede variar dependiendo del tipo del agente reductor. Por ejemplo, en el caso de borohidruro de sodio, la misma es equimolar o mayor, preferiblemente 1,0 a 2,5 veces en moles basada en el compuesto de fórmula general [10].
Las cantidades utilizadas de complejo trifluoruro de boro-éter y complejo trifluoruro de boro-tetrahidrofurano son equimolares o mayores, preferiblemente 1,3 a 3,3 veces en moles basadas en el compuesto de fórmula general [10].
La reacción puede practicarse usualmente a -20 hasta 100ºC, preferiblemente a -5 hasta 80ºC, durante 2 a 10 horas.
(3-c) Los compuestos de fórmula general [13] pueden obtenerse por reacción de los compuestos de fórmula general [11] con los compuestos de fórmula general [12] en presencia o ausencia de disolventes.
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El disolvente que se utiliza opcionalmente en la reacción no está limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol-dietiléter y dimetil-cellosolve; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; y sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido, y análogos. Éstos pueden utilizarse en mezcla.
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula general [12] puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1 a 10 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [11].
La reacción puede practicarse preferiblemente a 50 hasta 150ºC durante 20 minutos a 50 horas.
Los compuestos de fórmula general [13] o sus sales se pueden utilizar en la reacción subsiguiente sin aislamiento.
(3-d) Los compuestos de fórmula general [1b] o sus sales se pueden obtener sometiendo los compuestos de fórmula general [13] a una reacción de ciclación en presencia o ausencia de disolventes.
La reacción de ciclación puede realizarse por calentamiento en presencia o ausencia de agentes de ciclación.
El agente de ciclación utilizado en la reacción incluye, por ejemplo, ácido polifosfórico, ésteres de ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico concentrado y agentes de ciclación análogos.
Cuando el calentamiento se realiza en ausencia de agentes de ciclación, el disolvente utilizado de modo opcional no está limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, disolventes inertes de punto de ebullición elevado tales como bifenilo, difenil-éter, o-diclorobenceno y ftalato de dibutilo. Éstos pueden utilizarse en mezcla. La reacción puede practicarse usualmente a 50 hasta 260ºC durante un minuto a 50 horas, preferiblemente a 100 hasta 260ºC durante 10 minutos a 3 horas.
El disolvente que se utiliza opcionalmente en el calentamiento de presencia de agentes de ciclación no está limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, benceno, dioxano y dimetilformamida cuando se utiliza ácido polifosfórico, un éster de ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo o análogos como agente de ciclación. Cuando se utiliza ácido sulfúrico concentrado como agente de ciclación, el disolvente incluye anhídrido acético y ácido acético. Los disolventes pueden utilizarse en mezcla.
La cantidad utilizada de agente de ciclación puede ser una cantidad equimolar o mayor, preferiblemente 1 a 10 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [13].
La reacción puede practicarse usualmente a 50 hasta 260ºC durante un minuto a 50 horas, preferiblemente a 50 hasta 140ºC durante 10 minutos a 3 horas.
Los compuestos de fórmulas generales [1], [1a] y [1b] así obtenidos pueden someterse a una reacción conocida per se, tal como oxidación, reducción, transposición, sustitución, halogenación, deshidratación o hidrólisis, o combinaciones adecuadas de las mismas, a fin de que los mismos pueden transformarse en otros compuestos de fórmula general [1].
Los compuestos de fórmula general [1] o sus sales pueden aislarse y purificarse por métodos convencionales tales como extracción, cristalización, y/o cromatografía en columna.
A continuación, se expondrán métodos de producción de los compuestos de las fórmulas generales [2a], [2b], [5] y [8], compuestos de partida para la producción de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de fórmulas generales [2a] y [2b] se pueden producir por los métodos descritos en la Publicación Internacional No. WO96/05192 y la Solicitud de Patente Japonesa No. 8-47936 o métodos similares a ellos. Alternativamente, dichos compuestos se pueden obtener por los métodos siguientes.
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Método de Producción A
12
(En las fórmulas, R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, Alk, X, Y y Z tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.)
Método de Producción A
Los compuestos de fórmula general [16] pueden producirse a partir de los compuestos de fórmula general [14] de acuerdo con los métodos descritos en J. Am. Chem. Soc., Vol. 118, p. 7215-7216, 1996, J. Am. Chem. Soc., Vol. 118, p. 7217-7218, 1996, Tetrahedron Letters, Vol. 37, p. 4463-4466, 1996, Tetrahedron Letters, Vol. 38, p. 2073-2074, 1997, Tetrahedron Letters, Vol. 36, p. 3609-3612, 1995, J. Org. Chem., Vol. 61, p. 1133-1135, 1996 o métodos similares a los mismos. Más específicamente, aquéllos se pueden producir, por ejemplo, por el método siguiente.
Los compuestos de fórmula general [16] pueden obtenerse sometiendo los compuestos de fórmula general [14] y los compuestos de la fórmula general [15] a una reacción de acoplamiento en presencia de un catalizador de paladio, una base y un ligando.
El disolvente que se utiliza opcionalmente en la reacción no está limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol-dietiléter y dimetil-cellosolve; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; y sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido, y análogos. Éstos pueden utilizarse en mezcla.
El catalizador de paladio utilizado en la reacción incluye, por ejemplo, paladio metálico tal como paladio-carbono activado y negro de paladio; sales inorgánicas de paladio tales de cloruro de paladio; sales orgánicas de paladio tales como acetato de paladio; y complejos orgánicos de paladio tales como tetraquis(trifenil-fosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II), cloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) y cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II), y análogos.
La cantidad utilizada de catalizador de paladio puede ser 0,00001 veces en moles o mayor, preferiblemente 0,001 a 0,05 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [14].
La base utilizada en la reacción incluye, por ejemplo, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, y análogas.
La cantidad utilizada de la base puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 2 a 5 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [14].
El ligando utilizado en la reacción incluye, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, tri-(ortotolil)fosfina, 1,2-bis(difenilfosfino)etano, 1,2-bis(difenilfosfino)propano, 1,2-bis(difenilfosfino)-benceno, 1,2-bis(difenilfosfino)etileno y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, y análogos.
La cantidad utilizada del ligando en la reacción puede ser 0,00001 veces en moles o mayor, preferiblemente 0,001 a 0,05 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [14].
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula general [15] puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1,0 a 1,5 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula [14].
La reacción de acoplamiento puede practicarse usualmente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno) a 50 hasta 170ºC durante un minuto a 24 horas.
Como método alternativo, los compuestos de fórmula general [16] pueden producirse sometiendo los compuestos de fórmula general [20] a una reacción de reducción.
El disolvente utilizado en la reacción no está limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; éteres tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y dietilenglicol-dimetiléter; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; y agua, y análogos. Éstos pueden utilizarse en mezcla.
El agente reductor utilizado en la reacción incluye, por ejemplo metales alcalinos tales como litio, sodio y potasio; metales alcalinotérreos tales como magnesio y calcio; cinc; sales metálicas tales como sales sodio-hidrosulfito de aluminio, cromo, titanio, hierro, cobalto, platino, rodio, paladio, rutenio, samario y selenio; hidruros metálicos tales como hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de trialquilaluminio, compuestos de hidruro de estaño e hidrosilano; complejos de borohidruro tales como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de potasio y borohidruro de calcio; complejos de hidruro de aluminio tales como hidruro de aluminio y litio; y boranos y alquilboranos, y análogas.
La cantidad utilizada del agente reductor empleado en la reacción puede variar dependiendo del tipo del agente reductor. Por ejemplo, en el caso de complejos de borohidruro, la misma es 0,25 veces en moles o mayor, preferiblemente 1,0 a 2,0 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [20].
La reacción de reducción puede practicarse usualmente a -20 hasta 120ºC, preferiblemente 0 a 80ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
Los compuestos de fórmula general [20] se pueden obtener sometiendo los compuestos de fórmula general [18] a una reacción de reducción ordinaria para convertir los mismos en los compuestos de fórmula general [19] seguida por reacción de los compuestos de fórmula general [19] con los compuestos de fórmula general [9] en presencia de ácidos.
El disolvente utilizado en la reacción incluye alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, n-hexanol, ciclopentanol y ciclohexanol. Éstos pueden utilizarse en mezcla.
El ácido que se utiliza en la reacción incluye, por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácidos alifáticos carboxílicos, v.g., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico y ácido butírico; ácidos carboxílicos aromáticos, v.g., ácido benzoico, ácido toluico y ácido ftálico; ácidos sulfónicos alifáticos, v.g., ácido metanosulfónico; ácidos sulfónicos aromáticos, v.g., ácido bencenosulfónico y ácido toluenosulfónico, y ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.
La cantidad utilizada de ácido puede ser 0,005 veces en moles o mayor, preferiblemente 0,1 a 20 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [19].
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula general [9] puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1,0 a 1,3 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [19].
La reacción puede practicarse usualmente a 0 hasta 120ºC, preferiblemente 20 hasta 100ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
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Los compuestos de fórmula general [17] pueden obtenerse por reacción de los compuestos de fórmula general [16] con los compuestos de fórmula general [12], por ejemplo, dialquilésteres de ácido alcoximetilenomalónico tales como etoximetilenomalonato de dietilo en presencia o ausencia de disolventes.
El disolvente utilizado opcionalmente en la reacción no está particularmente limitado con tal que no afecte desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol-dietiléter y dimetil-cellosolve; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; y sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido, y análogos. Estos disolventes pueden utilizarse en mezcla.
La cantidad utilizada de dialquilésteres del ácido alcoximetilenomalónico puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1 a 10 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [16].
La reacción puede practicarse preferiblemente a 50 hasta 150ºC durante 20 minutos a 50 horas.
Los compuestos de fórmula general [17] pueden utilizarse en la reacción subsiguiente sin aislamiento.
(A-a) Los compuestos de fórmula general [2a] pueden obtenerse sometiendo los compuestos de fórmula general [17] a una reacción con calentamiento en presencia o ausencia de disolventes.
El disolvente que se utiliza opcionalmente en la reacción no está limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, disolventes inertes de punto de ebullición elevado tales como bifenilo, difenil-éter, ortodiclorobenceno y ftalato de dibutilo. Éstos pueden utilizarse en mezcla.
La reacción puede practicarse usualmente a 50 hasta 260ºC durante un minuto a 50 horas, preferiblemente a 100 hasta 260ºC durante 10 minutos a 3 horas.
(A-b) Los compuestos de fórmula general [2a] se pueden obtener sometiendo los compuestos de fórmula general [17] a una reacción con calentamiento en presencia de un agente de ciclación y en presencia o ausencia de disolventes.
El agente de ciclación utilizado en la reacción incluye, por ejemplo, ácido polifosfórico, ésteres de ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico concentrado y agentes de ciclación análogos.
El disolvente utilizado opcionalmente en la reacción no está limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a la reacción. Además de los disolventes ilustrados en (A-a) anteriormente, el mismo incluye, por ejemplo, benceno, dioxano y dimetilformida cuando se utiliza como agente de ciclación ácido polifosfórico, un éster de ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo o análogos. Cuando se utiliza como agente de ciclación ácido sulfúrico concentrado, el disolvente incluye anhídrido acético y ácido acético. Los disolventes a emplear pueden utilizarse en mezcla.
La cantidad utilizada de agente de ciclación puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1 a 10 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [17].
La reacción puede practicarse usualmente a 50 hasta 260ºC durante un minuto a 50 horas, preferiblemente a 50 hasta 140ºC durante 10 minutos a 3 horas.
En la reacción, transcurre simultáneamente una reacción de hidrólisis de los grupos éster, por lo que entre los compuestos de fórmula general [2a], pueden obtenerse también directamente aquellos compuestos en los cuales R^{1} es un átomo de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula general [2b] se pueden obtener sometiendo los compuestos de fórmula general [2a] y hexaalquildiestannano a una reacción de acoplamiento utilizando un catalizador de paladio.
El hexaalquildiestannano incluye hexabutildiestannano.
El disolvente utilizado en la reacción no está limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol-dietiléter y dimetil-cellosolve; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; y sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido, y análogos. Estos disolventes pueden utilizarse en mezcla.
El catalizador de paladio utilizado en la reacción incluye, por ejemplo, paladio metálico tal como paladio-carbono activado y negro de paladio; sales inorgánicas de paladio tales como cloruro de paladio; sales orgánicas de paladio tales como acetato de paladio; y complejos orgánicos de paladio tales como tetraquis(trifenil-fosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II), cloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) y cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II), y análogos.
La cantidad utilizada de catalizador de paladio puede ser 0,00001 veces en moles o mayor, preferiblemente 0,001 a 0,05 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [2a].
La cantidad utilizada de hexaalquildiestannano puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1,0 a 3,0 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula [2a].
La reacción de acoplamiento puede practicarse usualmente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno) a 50 hasta 170ºC durante un minuto a 24 horas.
(A-c) Los compuestos de fórmula general [21] se pueden obtener sometiendo los compuestos de fórmula general [18] y el compuesto de fórmula general [3b] en presencia o ausencia de bases utilizando un catalizador de paladio.
El disolvente utilizado en la reacción no está limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, agua; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, 1,2-dimetoxietano, dietilenglicol-dietiléter y dimetil-cellosolve; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de butilo; cetonas tales como acetona y metil-etil-cetona; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; y sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido, y análogos. Éstos pueden utilizarse en mezcla.
La base utilizada opcionalmente en la reacción incluye, por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato tripotásico, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, fluoruro de sodio y trietilamina.
El catalizador de paladio utilizado en la reacción incluye, por ejemplo, paladio metálico tal como paladio-carbono activado y negro de paladio; sales inorgánicas de paladio tales como cloruro de paladio; sales orgánicas de paladio tales como acetato de paladio; y complejos orgánicos de paladio tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), cloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) y cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II), y análogos.
La cantidad utilizada de la base empleada en la reacción puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 2 a 5 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [18].
La cantidad utilizada del catalizador de paladio puede ser 0,00001 veces en moles o mayor, preferiblemente 0,001 a 0,005 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [18].
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula general [3b] puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1,0 a 1,5 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [18].
La reacción de acoplamiento puede practicarse usualmente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno) a 50 hasta 170ºC durante un minuto a 24 horas.
(A-d) Los compuestos de fórmula general [8] pueden producirse sometiendo los compuestos de fórmula general [21] a una reacción de reducción.
El disolvente utilizado en la reacción no está limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, e isopropanol; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y dietilenglicol-dietiléter; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido; y agua, y análogos. Éstos pueden utilizarse en mezcla.
El agente reductor utilizado en la reacción incluye, por ejemplo, metales tales como cinc, aluminio, hierro y estaño y sales de los mismos; complejos de borohidruro tales como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de potasio y borohidruro de calcio, y análogos. Cuando se utiliza hierro como agente reductor, puede utilizarse cloruro de amonio como promotor de la reacción.
En cuanto a la reacción de reducción, puede llevarse a cabo una reducción catalítica utilizando paladio metálico tal como paladio-carbono activado.
La cantidad utilizada del agente reductor empleado en la reacción puede variar dependiendo del tipo del agente reductor. La misma es equimolar o mayor, preferiblemente 1 a 5 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [21].
La cantidad utilizada del promotor de la reacción puede ser equimolar, preferiblemente 0,1 a 3 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [21].
La reacción puede practicarse usualmente a -20 hasta 150ºC preferiblemente 0 a 100ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
(A-e) Los compuestos de fórmula general [8] se pueden obtener sometiendo el compuesto de fórmula general [19] y el compuesto de fórmula general [3b] a una reacción de acoplamiento en presencia o ausencia de una base utilizando un catalizador de paladio o un catalizador de níquel.
El disolvente utilizado en la reacción no está limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo agua; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; éteres tales como 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol-dietiléter y dimetil-cellosolve; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de butilo; cetonas tales como acetona y metil-etil-cetona; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, y análogos. Éstos pueden utilizarse en mezcla.
La base utilizada opcionalmente en la reacción incluye, por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato tripotásico, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, fluoruro de sodio y trietilamina.
El catalizador de paladio utilizado en la reacción incluye, por ejemplo, sales orgánicas de paladio tales como acetato de paladio; y complejos orgánicos de paladio tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), cloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) y cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II), y análogos.
El catalizador de níquel utilizado en la reacción incluye, por ejemplo, complejos orgánicos de níquel tales como cloruro de bis(difenilfosfino)etano-níquel (II), cloruro de bis(difenilfosfino)propano-níquel (II), cloruro de bis(difenilfosfino)butano-níquel (II), cloruro de bis(trifenilfosfino)-níquel (II) y cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-níquel (II).
La cantidad utilizada de la base puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 2 a 5 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [19].
La cantidad utilizada del catalizador de paladio o catalizador de níquel puede ser 0,00001 veces en moles o mayor, preferiblemente 0,001 a 0,05 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [19].
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula general [3b] puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1,0 a 1,5 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [19].
La reacción de acoplamiento puede practicarse usualmente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno) a 50 hasta 170ºC durante un minuto a 24 horas.
Los compuestos de fórmula general [3b] se pueden producir sometiendo anillos heterocíclicos halogenados a una reacción de boración.
La reacción puede practicarse por los métodos descritos en Jikken Kagaku Koza, 4ª edición, Vol. 24, p. 61-91, 1992 y J. Org. Chem., Vol. 58, p. 201-2208, 1993 y métodos similares a los mismos.
Los compuestos de fórmulas generales [3a] y [4] se pueden producir por los métodos descritos en Dai Yuki Kagaku 16 [III], 1 (1969, Shin Jikken Kagaku Koza, 14 [IV], p. 2056 (1978), etc. y métodos similares a ellos.
En los métodos de producción arriba descritos, los compuestos de fórmulas generales [1a], [2a], [2b], [3a], [3b], [4], [5], [6], [7], [8], [10], [11], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20] y [21] pueden utilizarse en la forma de sus sales. Las sales incluyen las mismas sales que se han indicado como las sales de los compuestos de fórmula general [1].
En los métodos de producción arriba descritos, los compuestos de fórmulas generales [2a], [2b], [3a], [3b], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20] y [21] pueden ser isómeros (por ejemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos y tautómeros) si existen los mismos. Asimismo, pueden utilizarse también solvatos, hidratos y diversas formas de cristales de los mismos.
Entre los compuestos de las fórmulas generales [1a], [2a], [2b], [3a], [3b], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20] y [21], aquellos compuestos que tienen un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo pueden protegerse previamente con un grupo protector ordinario, que se elimina luego después de la reacción por un método conocido per se.
Cuando los compuestos de la presente invención se utilizan como medicamentos, los mismos pueden mezclarse con ingredientes farmacéuticos utilizados convencionalmente en la formulación de preparaciones farmacéuticas, tales como excipientes, vehículos y diluyentes. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vías de administración oral o parenteral en forma de tabletas, cápsulas, polvo, jarabe, gránulos, píldoras, suspensiones, emulsiones, líquidos, preparaciones en polvo, supositorios, gotas oftálmicas, gotas nasales, gotas para el oído, apósitos, ungüentos, o inyecciones de acuerdo con el método convencional. Preferiblemente, aquéllos se pueden preparar como fármacos parenterales, particularmente fármacos para aplicación a las mucosas o preparaciones tópicas. El método de administración, la dosis y el número de veces de administración pueden seleccionarse adecuadamente dependiendo de la edad, el peso y los síntomas de los pacientes. Habitualmente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a adultos a una dosis de 0,1 a 100 mg/kg en una vez o en varias veces en porciones por administración oral o parenteral (por ejemplo, inyección, infusión por goteo y administración a la parte rectal. Preferiblemente, aquéllos pueden administrarse a la misma dosis que anteriormente por administración parenteral, por ejemplo, aplicación a las mucosas o administración tópica a la piel.
A continuación, se expondrán las actividades farmacológicas de compuestos típicos de la presente invención.
Compuestos de Ensayo
a: Ácido 1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
b: Ácido 1-ciclopropil-7-(2-hidroximetil-6-metil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
c: Ácido 1-ciclopropil-7-(6-metil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
d: Ácido 1-ciclopropil-8-metil-7[5-metil-6-(metilamino)-3-piridil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
e: Ácido 7-(6-amino-5-metil-3-piridil)-1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
f: Ácido 7-(6-amino-5-metil-3-piridil)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
g: Ácido 7-(6-amino-5-metil-3-piridil)-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
h: Ácido 7-(6-amino-3-piridil)-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
i: Ácido 1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-5,8-dimetil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
j: Ácido 5-amino-1-ciclopropil-7-(5,6-dimetil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
k (Control): Ácido (±)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxi-1-piperidinil)-5-metil-1-oxo-1-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico [nombre general: nadiofloxacino].
Actividad Antibacteriana
Método de Ensayo 1
La sensibilidad a los fármacos de Propionibacterium acnes (P. acnes JCM6425) se ensayó de acuerdo con el método estándar de la Sociedad de Quimioterapia de Japón [CHEMOTHERAPY, Vol. 41 No. 2, p. 183-189 (1993)]. De modo más particular, las células bacterianas de ensayo en el medio agar GAM modificado [agar GAM, modificación "Nissui"] (fabricado por Nissui Seiyaku) incubado a 35ºC durante 2 días se suspendieron en caldo GAM modificado (caldo GAM, modificación "Nissui") [fabricado por Nissui Seiyaku] a 1 McFarand, y la suspensión de células se diluyó cinco veces con el mismo medio para obtener una suspensión de células para inoculación. La suspensión de células se inoculó en los pocillos de una microplaca, se suministraron a cada una 100 \mul de caldo GAM modificado que contenía el fármaco en una serie de diluciones al doble hasta una densidad final de células de 10^{5} CFU (unidades formadoras de colonias)/pocillo, y se incubó en una incubadora anaerobia (sistema anaerobio Forma Scientific: modelo 1024) a 35ºC durante dos días. Se definió la CIM (\mug/ml) como la concentración mínima que inhibía el crecimiento visible de las células. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
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Método de Ensayo 2
Método de Ensayo
De acuerdo con el método estándar de la Sociedad de Quimioterapia de Japón [CHEMOTHERAPY, Vol. 29, No. 1, p. 76-79 (1981)], se cultivó Staphylococcus aureus (S. aureus F-1924) en caldo Mueller Hinton [fabricado por Difco] a 37ºC durante 20 horas y se ajustó la densidad de células a 10^{6} células/placa (10^{8} células/ml). Se inoculó un asa de siembra de la suspensión bacteriana en medio agar Mueller Hinton [fabricado por Difco], y se incubó a 37ºC durante 20 horas. Se observó si se producía o no el crecimiento de células y se definió la CIM (\mug/ml) como la concentración mínima que inhibía el crecimiento visible de las células. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2
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Método de Ensayo 3
Ensayo de Micronúcleos
De acuerdo con la descripción en Dokusei Shiken Koza 12 (Chijinshokan, 1991), páginas 147-153, el ensayo de micronúcleos se llevó a cabo utilizando ratones ddy macho. Como resultado, los compuestos (a), (c), (d) y (g) eran negativos cuando se administraban por vía intraperitoneal a 500 mg/kg.
Método de Ensayo 4
Toxicidad Aguda
Se administraron a 3 ratones ddy macho por vía intraperitoneal 500 mg/kg de (a), (b), (d) o (g). Los animales no murieron en ningún caso.
Modo óptimo para realización de la invención
A continuación, se explicará la presente invención por medio de ejemplos y ejemplos de referencia. Sin embargo, la presente invención no debe considerarse limitada a los mismos. Todas las relaciones de mezcla de eluyente se expresan en volumen. Como el vehículo de la cromatografía en columna, se utilizó gel de sílice No. 7734 (Merck Corp.).
Ejemplo de Referencia 1
A una solución de 12,24 g de 2,6-dibromotolueno en 120 ml de tolueno se añadieron 2,94 g de ciclopropilamina, 0,45 g de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, 0,91 g de (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y 6,12 g de terc-butóxido de sodio por este orden. La solución resultante se agitó en una atmósfera de argón a 80ºC durante una hora. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadieron a la misma 210 ml de agua con hielo y 60 ml de acetato de etilo, y la mezcla se ajustó a pH 1 con 6 mol/ml de ácido clorhídrico, se separó por filtración la materia insoluble, y se separó una capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice [hexano:tolueno =2:1] proporcionó 9,31 g de un aceite amarillo pálido de N-ciclopropil-3-bromo-2-metilanilina.
IR (puro) cm^{-1}: 3420
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,4-0,9 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,3-2,6 (1H, m), 3,9-4,3 (1H, m), 6,7-7,2 (3H, brs).
Análogamente, se obtienen los compuestos siguientes:
\bullet N-Ciclopropil-3-bromo-2,5-dimetilanilina
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,4-0,9 (4H, m), 2,1-2,6 (7H, m), 3,9-4,3 (1H, brs), 6,7-6,9 (2H, brs).
\bullet Éster terc-butílico del ácido 3-bromo-5-(ciclopropilamino)-4-metilbenzoico
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,4-1,0 (4H, m), 1,59 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,3-2,7 (1H, m), 4,0-4,4 (1H, brs), 7,59 (2H, s).
Ejemplo de Referencia 2
Una solución de 0,68 g de N-ciclopropil-3-bromo-2-metilanilina en 0,65 g de etoximetilenomalonato de dietilo se agitó a 130ºC durante 4 horas. Después de evaporar el etanol generado, se añadieron 4,07 g de ácido polifosfórico y se agitó a 130ºC durante 15 minutos. Se añadieron a la mezcla de reacción 20 ml de cloroformo y 20 ml de agua bajo enfriamiento con hielo, y se separó una capa orgánica. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice [tolueno:acetato de etilo = 4:1] proporcionó 0,47 g de cristales de color amarillo pálido de 7-bromo-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxilato de etilo.
IR (KBr) cm^{-1}: 1683, 1736
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,86 (3H, s), 3,8-4,2 (1H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,67 (1H, s)
Punto de fusión: 169-171ºC.
Análogamente, se obtuvo el compuesto siguiente:
\bullet Éster etílico del ácido 7-bromo-1-ciclopropil-5,8-dimetil-4-oxo-1,4-hidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1739
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,6-1,5 (7H, m), 2,74 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,7-4,1 (1H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,36 (1H, s), 8,56 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 3
Una mezcla de 4,76 g de éster terc-butírico del ácido 3-bromo-5-(ciclopropilamino)-4-metilbenzoico y 4,7 g de etoximetilenomalonato de dietilo se agitó a 130ºC durante 8 horas. La evaporación a presión reducida del etanol generado y purificación subsiguiente por cromatografía en columna [hexano:acetato de etilo = 4:1] proporcionó 5,09 g de un aceite pardo de 2-{[3-bromo-5-(terc-butoxi-carbonil)ciclopropil-2-metilanilino]metileno}malonato de dietilo.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,6-0,9 (4H, m), 1,1-1,4 (6H, m), 1,59 (9H, s), 2,34 (3H, s), 3,1-3,3 (1H, m), 3,6-4,3 (4H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 8,1-8,2 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 4
A una solución de 5,09 g de 2-{[3-bromo-5-(terc-butoxicarbonil)ciclopropil-2-metilanilino]metileno}malonato de dietilo en 50 ml de cloruro de metileno se añadieron 50 ml de ácido trifluoroacético y se agitó durante 3 horas bajo enfriamiento con hielo. La evaporación del disolvente de la mezcla de reacción a presión reducida, adición de hexano y acetato de etilo, y filtración de los sólidos proporcionó 3,57 de sólidos pardos de ácido 3-bromo-5-{ciclopropil[3-etoxi-2-(etoxicarbonil)-3-oxo-1-propenil]amino}-4-metilbenzoico.
IR (KBr) cm^{-1}: 1720, 1701, 1647, 1638
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,7-0,9 (4H, m), 1,0-1,4 (6H, m), 2,37 (3H, s), 3,0-3,4 (1H, m), 3,6-4,4 (4H, m), 5,6-6,4 (1H, brs), 7,65 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,23 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Referencia 5
A una solución de 3,56 g de ácido 3-bromo-5-{ciclopropil[3-etoxi-2-(etoxicarbonil)-3-oxo-1-propenil]-amino}-4-metilbenzoico en 71 ml de acetona se añadieron 0,98 g de trietilamina y 1,06 g de clorocarbonato de etilo a -20ºC y se agitó a -20ºC hasta -30ºC durante una hora. A continuación, se añadió a lo anterior una solución de 1,58 g de azida de sodio en 3,5 ml de agua. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se añadieron a ella 200 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. La separación de la capa orgánica, seguida por lavado de la misma con solución salina saturada, secado sobre sulfato de magnesio anhidro, y evaporación del disolvente a presión reducida proporcionó 4,2 g de aceite pardo. El aceite se disolvió en 42 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de ello, se añadieron 0,96 g de alcohol bencílico y la mezcla se calentó a reflujo durante una hora. La evaporación del disolvente de la mezcla de reacción a presión reducida, seguida por purificación del residuo por cromatografía en columna [hexano:acetato de etilo = 2:1], y filtración de los precipitados después de adición de hexano proporcionó 3,59 g de sólidos blancos de éster dietílico del ácido 2-[(5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-bromociclopropil-2-metil-anilino)metileno]malónico.
IR (KBr) cm^{-1}: 3328, 1731, 1728, 1579
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,5-0,9 (4H, m), 1,0-1,4 (6H, m), 2,22 (3H, s), 2,9-3,3 (1H, m), 3,5-4,3 (4H, m), 5,19 (2H, s), 6,9-7,0 (1H, brs), 7,0-7,1 (1H, brs), 7,39 (5H, s), 7,5-7,7 (1H, brs), 7,7-7,9 (1H, brs).
Ejemplo de Referencia 6
Una solución de 1,50 g de éster dietílico del ácido 2-[(5-{[(benciloxi)carbonil]-amino}-3-bromociclopropil-2-metilanilino)metileno]malónico y 15 g de éster polifosfato en 15 ml de cloroformo se calentó a reflujo durante 40 minutos. La mezcla de reacción se añadió a un disolvente mixto constituido por 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua, y se separó una capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna [tolueno:acetato de etilo = 5:1]. La adición de hexano y diisopropil-éter seguida por filtración de los cristales precipitados proporcionó 1,01 g de cristales de color amarillo pálido de éster etílico del ácido 5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-bromo-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 1724, 1621.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,7-1,7 (7H, m), 2,71 (3H, s), 3,8-4,1 (1H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,20 (2H, s), 7,2-7,6 (6H, m), 8,6-8,8 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 7
Una suspensión de 8,00 g de 5-bromo-2-cloro-3-metilpiridina en 80 ml de una solución acuosa de metil-amina al 40% se agitó en un recipiente herméticamente cerrado a una temperatura del baño exterior de 180ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se añadió a un disolvente mixto constituido por agua con hielo y acetato de etilo para separar una capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y con solución salina saturada por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida. La adición de agua al residuo así obtenido y filtración de los cristales proporcionó 7,10 g de cristales de color amarillo pálido de N-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N-metilamina.
IR (KBr) cm^{-1}: 3332
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,05 (3H, s), 3,00 (3H, d, J = 4,6 Hz), 4,0-4,4 (1H, brs), 7,29 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Análogamente, se obtuvo el compuesto siguiente:
\bullet N-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N,N-dimetilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2928
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,19 (3H, s), 2,76 (6H, s), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 8
A una solución de 7,00 g de N-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N-metilamina en 35 ml de piridina se añadieron 21 ml de anhídrido acético y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La adición de éter isopropílico al residuo así obtenido y filtración de los sólidos proporcionó 7,60 g de cristales incoloros de N1-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N1-metilacetamida.
IR (KBr) cm^{-1}: 1668
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,80 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,19 (3H, s), 7,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Análogamente, se obtuvo el compuesto siguiente:
\bullet N1-(5-Bromo-2-piridil)-N1-metilacetamida
IR (KBr) cm^{-1}: 1655
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,16 (3H, s), 3,39 (3H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo de Referencia 9
Una solución de 8,00 g de 5-bromo-2,3-dimetil-1-piridina-N(Py)-óxido en 24 ml de anhídrido acético se agitó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió un disolvente mixto constituido por 100 ml de agua y 100 ml de cloroformo al residuo obtenido. La mezcla se ajustó a pH 8 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separó luego una capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con agua y con solución salina saturada por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por evaporación del disolvente a presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía en columna [eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 10:1] proporcionó 5,56 g de aceite incoloro de acetato de (5-bromo-3-metil-2-piridil)metilo.
IR (puro) cm^{-1}: 1742
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,14 (3H, s), 2,36 (3H, s), 5,18 (2H, s), 7,66 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 10
A una solución de 5,50 g de acetato de (5-bromo-3-metil-piridil)metilo en 27 ml de etanol se añadieron 27 ml de una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó a la temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió al residuo obtenido un disolvente mixto constituido por 100 ml de agua y 100 ml de cloroformo, y se separó una capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con agua y con solución salina saturada por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del disolvente a presión reducida proporcionó 4,17 g de cristales de color amarillo pálido de (5-bromo-3-metil-2-piridil)metanol.
IR (KBr) cm^{-1}: 3442
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,22 (3H, s), 4,3-4,9 (3H, m), 7,62 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,45 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo de Referencia 11
A una solución de 2,30 g de (5-bromo-3-metil-2-piridil)metanol en 23 ml de cloruro de metileno se añadieron 0,97 ml de cloruro de tionilo bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura que anteriormente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en 20 ml de cloruro de metileno. Bajo enfriamiento con hielo se añadieron 20 ml de una solución acuosa de metilamina (40% p/p). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 5 horas, se separó una capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía en columna [eluyente; cloroformo:etanol = 10:1] proporcionó 1,25 g de N-[(5-bromo-3-metil-2-piridil)metil]-N-metilamina.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,30 (3H, s); 2,50 (3H, s), 3,78 (2H, s), 7,58 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,43 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Ejemplo de Referencia 12
A una solución de 1,20 g de N-[(5-bromo-3-metil-2-piridil)metil]-N-metilamina en 6 ml de cloruro de metileno se añadieron 0,93 ml de trietilamina bajo enfriamiento con hielo. Después de ello, se añadió gota a gota a lo anterior una solución de 0,88 ml de cloruro de benciloxicarbonilo en 4 ml de cloruro de metileno durante 20 minutos. La mezcla se agitó a la misma temperatura que anteriormente durante 30 minutos y se añadieron a ella 10 ml de agua, con lo que se separó una capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía en columna [eluyente; N-hexano:acetato de etilo = 3:1] proporcionó 1,89 g de aceite incoloro de N-[(5-bromo-3-metil-2-piridil)metil]-N-metil-carbamato de bencilo.
IR (puro) cm^{-1}: 1702
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,28 (3H, s), 2,94 (3H, s), 4,56 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,1-7,4 (5H, m), 7,5-7,6 (1H, brs), 8,3-8,5 (1H, brs).
Ejemplo de Referencia 13
Una suspensión de 0,50 g de 2,5-dibromopiridina en 2 ml de metilhidrazina se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Después de enfriar la misma a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añadió a un disolvente mixto constituido por 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo, y se separó una capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con agua y con solución salina saturada por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía en columna [eluyente; tolueno:acetato de etilo = 5:1] proporcionó 0,38 g de cristales de color amarillo pálido de 1-(5-bromo-2-piridil)-2-metilhidrazina.
IR (KBr) cm^{-1}: 3296
NMR (CDCl_{3}) \delta: 3,25 (3H, s), 3,5-4,3 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 14
A una solución de 0,35 g de 1-(5-bromo-2-piridil)-2-metilhidrazina en 3 ml de piridina se añadieron 1,3 ml de anhídrido acético y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió al residuo obtenido un disolvente mixto constituido por 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo, y la mezcla se ajustó a pH 8 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de ello, se separó una capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con agua y con solución salina saturada por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía en columna [eluyente; N-hexano:acetato de etilo = 5:1] proporcionó 0,47 g de cristales incoloros de N'1-acetil-N1-(5-bromo-2-piridil)-N'1-metiletano-hidrazida.
IR (KBr) cm^{-1}: 1711
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,40 (6H, s), 3,32 (3H, s), 6,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 15
En atmósfera de nitrógeno, se añadieron 19,5 g de N1-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N1-metilacetamida, 93,1 g de hexabutil-diestannano y 2,25 g de cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) a 190 ml de tolueno y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La evaporación del disolvente a presión reducida y purificación del residuo obtenido por cromatografía en columna [eluyente; hexano:acetato de etilo = 3:1] proporcionó 15,0 g de un aceite incoloro de N1-metil-N1-[3-metil-5-(1,1,1-tributilestannil)-2-piridil]acetamida.
IR (puro) cm^{-1}: 2927, 1673
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,4-2,0 (30H, m), 2,25 (3H, s), 3,21 (3H, s), 7,6-7,8 (1H, brs), 8,2-8,5 (1H, brs).
Análogamente, se obtuvieron los compuestos siguientes:
\bullet 2-Metoxi-5-(1,1,1-tributilestannil)piridina
IR (puro) cm^{-1}: 2928
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,4-2,0 (27H, m), 3,93 (3H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,1 Hz), 8,16 (1H, d, J = 1,7 Hz).
\bullet N1-[3-Metil-5-(1,1,1-tributilestannil)-2-piridil]-acetamida
IR (puro) cm^{-1}: 2927, 1676
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,6-2,0 (27H, m), 2,24 (3H, s), 2,26 (3H, s), 7,6-7,7 (1H, brs), 8,2-8,3 (1H, brs), 8,7-9,0 (1H, brs).
\bullet N,N-Dimetil-N-[3-metil-5-(1,1,1-tributilestannil)-2-piridil]amina
IR (puro) cm^{-1}: 2927
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,4-2,0 (27H, m), 2,28 (3H, s), 2,86 (6H, s), 7,4-7,5 (1H, brs), 8,1-8,2 (1H, brs).
\bullet N1-Metil-N1-[5-(1,1,1-tributilestannil)-2-piridil]-acetamida
IR (puro) cm^{-1}: 2927, 1672
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,4-2,0 (27H, m), 2,09 (3H, s), 3,37 (3H, s), 7,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 8,4-8,6 (1H, brsI).
\bullet N,N-Dimetil-N-[5-(1,1,1-tributilestannil)-2-piridil]-amina
IR (puro) cm^{-1}: 2996
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,6-2,0 (27H, m), 3,07 (6H, s), 6,53 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 8,1-8,2 (1H, brs).
\bullet 2,3-Dimetil-5-(1,1,1-tributilestannil)piridina
IR (puro) cm^{-1}: 2957, 2926
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,6-1,8 (27H, m), 2,31 (3H, s), 2,60 (3H, s), 7,6-7,7 (1H, brs), 8,2-8,3 (1H, brs).
\bullet N-Metil-N-{[3-metil-5-(1,1,1-tributilestannil)-2-piridil]metil}carbamato de bencilo
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-2,0 (27H, m), 2,1-2,4 (3H, m), 2,95 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,2-7,6 (6H, m), 8,39 (1H, s).
\bullet N'1-Acetil-N'1-metil-N1-[5-(1,1,1-tributilestannil)-2-piridil]etanohidrazida
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,8 (27H, m), 2,42 (6H, s), 3,35 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 8,20 (1H, d, J = 1,6 Hz).
\bullet 2-Metil-5-(1,1,1-tributilestannil)piridina
IR (puro) cm^{-1}: 2956, 2925
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,8 (27H, m), 2,53 (3H, s), 7,11 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,91 (1H, s).
\bullet 3-Metil-5-(1,1,1-tributilestannil)piridina
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (27H, m), 2,30 (3H, s), 7,5-7,6 (1H, brs), 8,2-8,5 (2H, m).
\bullet 3-(Acetoximetil)-5-(1,1,1-tributilestannil)piridina
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,8 (27H, m), 2,11 (3H, s), 5,09 (2H, s), 7,7-7,8 (1H, m), 8,4-8,6 (2H, m).
\bullet 3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-5-(1,1,1-tributil-estannil)-piridina
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (27H, m), 5,22 (2H, s), 6,6-6,8 (1H, brs), 7,39 (5H, s), 7,9-8,0 (1H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 8,4-8,5 (1H, m).
\bullet 2,3-Di(acetilamino)-5-(1,1,1-tributilestannil)piridina
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,8 (27H, m), 2,16 (3H, s), 2,28 (3H, s), 8,0-8,1 (1H, m), 8,3-8,4 (1H, m), 8,7-9,0 (1H, brs), 9,2-9,4 (1H, brs).
\bullet N1-[5-(1,1,1-Tributilestannil)-2-piridil]acetamida
IR (puro) cm^{-1}: 2956, 2926, 1702, 1686
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,6-2,0 (27H, m), 2,19 (3H, s), 7,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,1-8,4 (2H, m), 9,3-9,5 (1H, brs).
\bullet Éster etílico del ácido 1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-7-(1,1,1-tributilestannil)-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (puro) cm^{-1}: 2955, 2923, 1725, 1602
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,6-2,0 (34H, m), 2,83 (3H, s), 3,8-4,2 (1H, m), 4,39 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,68 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 16
En atmósfera de nitrógeno, se disolvieron 20,0 g de 3-bromo-2-metilanilina en 140 ml de metanol. Después de añadir 20,6 g de 1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano y 25,8 g de ácido acético a la solución, la mezcla resultante se calentó a reflujo a 65ºC durante 4 horas. La evaporación del disolvente a presión reducida proporcionó 27,5 g de aceite amarillo de N-(1-metoxi)ciclopropil-3-bromo-2-metilanilina.
Ejemplo de Referencia 17
En atmósfera de nitrógeno, se suspendieron 5,29 g de borohidruro de sodio en 160 ml de tetrahidrofurano anhidro y, bajo enfriamiento con hielo, se añadieron gota a gota a la suspensión 19,8 g de un complejo trifluoruro de boro-éter durante 10 minutos. La mezcla se agitó a la misma temperatura que anteriormente durante 1,5 horas. Se añadieron a la misma temperatura anterior 80 ml de una solución en tetrahidrofurano que contenía 27,5 g de N-(1-metoxi)ciclopropil-3-bromo-2-metilanilina, y la mezcla se agitó a 50 hasta 55ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua con hielo y, después de agitar durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo para separar una capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y con solución salina saturada por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual se evaporó el disolvente a presión reducida. La evaporación del residuo obtenido a presión reducida proporcionó 20,3 g de aceite incoloro de N-ciclopropil-3-bromo-2-metilanilina.
Punto de ebullición: 140 a 150ºC (10 mmHg).
Ejemplo de Referencia 18
A una solución de 3,00 g de 3-cloro-2-metilanilina en un disolvente mixto constituido por 6 ml de agua y 30 ml de dioxano se añadieron 6,36 g de 6-[(2,2-dimetilpropanoil)(metil)-amino]-5-metil-3-piridil-borato, 13,5 g de fosfato tripotásico y 0,31 g de cloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se añadió a un disolvente mixto constituido por 15 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo y se separó una capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y con solución salina saturada por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida. La adición de acetato de etilo al residuo obtenido y filtración de los cristales proporcionaron 4,95 g de cristales incoloros de N-[5-(3-amino-2-metilfenil)-3-metil-2-piridil]-N,2,2-tri-metil-propanamida.
IR (KBr) cm^{-1}: 3449, 3355, 1625
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,09 (9H, s), 2,06 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,8 (2H, brs), 6,6-6,9 (2H, m), 7,0-7,2 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo de Referencia 19
A una suspensión de 5,70 g de N-[5-(3-amino-2-metil-fenil)-3-metil-2-piridil]-N,2,2-trimetilpropanamida en 34,2 ml de metanol se añadieron 4,40 g de ácido acético y 4,32 g de 1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano, y la mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas en atmósfera de nitrógeno. La concentración de la mezcla de reacción a presión reducida proporcionó 6,98 g de N-(5-{3-[(1-metoxiciclopropil)amino]-2-metilfenil}-3-metil-2-piridil)-N,2,2-trimetilpropanamida.
Ejemplo de Referencia 20
A una suspensión de 6,98 g de N-(5-[3-(1-metoxi-ciclopropil)amino]-2-metilfenil)-3-metil-2-piridil-N,2,2-trimetilpropanamida en 70 ml de isopropanol se añadieron 3,46 g de borohidruro de sodio y la mezcla se calentó a reflujo durante 33 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se vertieron gota a gota sobre ella 26,9 ml de acetona durante 30 minutos. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, la mezcla de reacción se añadió a un disolvente mixto constituido por 70 ml de agua y 70 ml de acetato de etilo, y se separó una capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y con solución salina saturada por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, evaporándose el disolvente a presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 5:1] proporcionó 3,19 g de cristales incoloros de N-{5-[3-(ciclopropilamino)-2-metilfenil]-3-metil-2-piridil}-N,2,2-trimetilpropanamida.
IR (KBr) cm^{-1}: 3370, 1638
\newpage
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,5-1,3 (13H, m), 1,98 (3H, s), 2-2,7 (4H, m), 3,23 (3H, s), 4,1-4,3 (1H, brs), 6,67 (1H, dd, J = 6,3 Hz, 2,4 Hz), 7,0-7,4 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 1,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 21
A una solución de 0,20 g de 3-cloro-2-metilanilina en 4 ml de 1,2-dimetoxietano se añadieron 0,49 g de N-[5-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-etil-2-piridil]-N-2,2-trime-tilpropanamida, 0,90 g de fosfato tripotásico y 0,046 g de cloruro de bis(trifenilfosfina)níquel (II), y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se añadió a un disolvente mixto constituido por 10 ml de agua y 10 ml de cloruro de metileno y se separó una capa orgánica. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después de ello se evaporó el disolvente. La purificación del residuo obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1] proporcionó 0,23 g de cristales incoloros de N-[5-(3-amino-2-metil-fenil)-3-metil-2-piridil]-N,2,2-trimetil-propanamida. Los datos físicos coincidían con los del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 18.
Ejemplo de Referencia 22
Una mezcla de 80 g de N-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N-metilamina, 76,8 g de cloruro de pivaloílo y 50,4 g de piridina se disolvió en 400 ml de tolueno y la solución resultante se agitó a 100ºC durante 10,5 horas. La mezcla de reacción se añadió a 800 ml de agua con hielo y se ajustó a pH 12 con una solución acuosa de 5 mol/l de hidróxido de sodio y se separó la capa orgánica. A la capa orgánica obtenida se añadieron 560 ml de agua y la mezcla se ajustó a pH 1 con 1 mol/l de ácido clorhídrico. Después de ello, se separó una capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y con solución salina saturada por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, evaporándose el disolvente a presión reducida. La purificación del residuo obtenido por destilación a presión reducida proporcionó 91,6 g de aceite amarillo pálido de N-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N,2,2-dimetil-propanamida.
IR (puro) cm^{-1}: 2958, 1648
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,06 (9H, s), 2,28 (3H, s), 3,15 (3H, s), 7,75 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,3 Hz)
Punto de ebullición: 145-165ºC (10 mmHg).
Ejemplo de Referencia 23
A una solución de 70 g de N-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N,2,2-trimetilpropanamida en 1,050 ml de dietil-éter se añadieron gota a gota 177 ml de una solución en n-hexano (solución 1,53M) de n-butil-litio a -70ºC durante 30 minutos. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos, se elevó la temperatura a -15ºC y se añadieron 59 g de ácido acético. La temperatura se elevó hasta la temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a 1050 ml de agua y se ajustó a pH 11,5 con una solución acuosa de 5 ml/l de hidróxido de sodio y se separó una capa acuosa. A la capa acuosa obtenida se añadieron 770 ml de acetato de etilo y, después de ajustar la mezcla a pH 4 con 6 mol/l de ácido clorhídrico, se separó una capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y con solución salina saturada por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del disolvente a presión reducida proporcionó 41,5 g de sólidos de color amarillo pálido de borato de 6-[(2,2-dimetil-propanoil)(metil)amino]-5-metil-3-piridilo.
IR (KBr) cm^{-1}: 3412, 2965, 1618
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,06 (9H, s), 2,29 (3H, s), 3,19 (3H, s), 8,0-8,2 (1H, m), 8,6-9,0 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 24
A una solución de 9,99 g de 6-[(2,2-dimetil-propanoil)(metil)amino]-5-metil-3-piridil-borato en 50 ml de acetato de etilo se añadieron 3,00 g de sulfato de magnesio anhidro y 3,00 g de trimetilen-glicol y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Después de filtrar la materia insoluble, se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:etanol = 30:1] proporcionó 8,33 g de cristales incoloros de N-[5-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-metil-2-piridil]-N,2,2-trimetilpropanamida.
IR (KBr) cm^{-1}: 1638, 1323
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (9H, s), 1,9-2,5 (5H, m), 3,14 (3H, s), 4,19 (4H, t, J = 5,5 Hz), 7,9-8,2 (1H, m), 8,63 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo 1
A una suspensión de 2,00 g de éster etílico del ácido 7-bromo-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico, en 20 ml de tolueno se añadieron 2,3 g de 2,6-dimetil-4-(dimetilestannil)piridina y 0,08 g de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. La concentración de la mezcla de reacción a presión reducida, purificación del residuo obtenido por cromatografía en columna [eluyente; cloroformo:etanol = 50:1] y adición de dietil-éter seguida por filtración de los precipitados proporcionó 1,77 g de cristales incoloros de éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílco.
IR (KBr) cm^{-1}: 1730
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,61 (9H, s), 3,80-4,20 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,96 (2H, s), 7,23 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,74 (1H, s).
Análogamente, se obtuvieron los compuestos siguientes:
\bullet Éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-(5,6-dimetil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1722
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,41 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,8-4,2 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,5-7,6 (1H, brs), 8,3-8,5 (2H, m), 8,74 (1H, s).
\bullet Éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-(6-metoxi-3-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1726
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,64 (3H, s), 3,8-4,2 (4H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,73 (1H, s).
\bullet Éster etílico del ácido 7-[6-(acetilamino)-5-metil-3-piridil]-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 3258, 1728, 1695
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,33 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,64 (3H, s), 3,9-4,2 (1H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,4-8,6 (1H, brs), 8,74 (1H, s).
\bullet Éster etílico del ácido 7-{6-[acetil(metil)amino]-5-metil-3-piridil}-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1725, 1663
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 1,88 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,3-8,5 (2H, m), 8,75 (1H, s).
\bullet Éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-[6-(dimetilamino)-5-metil-3-piridil]-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1718
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,38 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,96 (6H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,73 (1H, s).
\bullet Éster etílico del ácido 7-{6-[acetil(metil)amino]-3-piridil}-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1724, 1661
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,25 (3H, s), 2,67 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,74 (1H, s).
\bullet Éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1721
\newpage
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,66 (3H, s), 3,17 (6H, s), 3,8-4,2 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,72 (1H, s).
\bullet Éster etílico del ácido 1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-7-(4-piridil)-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1725
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,63 (3H, s), 3,9-4,2 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 8,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,6-8,9 (3H, m).
\bullet Éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-5,8-dimetil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1729
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,49 (3H, s), 2,61 (6H, s), 2,89 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,9-7,1 (3H, brs), 8,63 (1H, s).
\bullet Éster etílico del ácido 7-[6-({[(benciloxi)-carbonil](metil)amino}metil)-5-metil-3-piridil]-1-ciclo-propil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1717-1700
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,40 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,8-4,2 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,70 (2H, s), 5,19 (2H, s), 7,2-7,6 (7H, m), 8,3-8,5 (2H, m), 8,74 (1H, s).
\bullet Ester etílico del ácido 1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-7-(3-piridil)-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1733
NMR (CDCl_{3)}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,63 (3H, s), 3,9-4,2 (1H, m), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,2-7,8 (3H, m), 8,40 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,6-8,9 (3H, m).
\bullet Éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-[6-(1,2-diacetil-2-metilhidrazino)-3-piridil]-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1734, 1686
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,47 (6H, s), 2,64 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,7-4,2 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,0-7,7 (2H, m), 8,1-8,4 (2H, m), 8,72 (1H, s).
\bullet Éster etílico del ácido 5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1718
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,5 (7H, m), 2,45 (3H, s), 2,60 (6H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,18 (2H, s), 6,98 (2H, s), 7,3-7,5 (6H, m), 8,32 (1H, s), 8,66 (1H, s).
\bullet Éster etílico del ácido 5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-ciclopropil-7-(5,6-dimetil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1727
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,36 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,18 (2H, s), 7,2-7,6 (7H, m), 8,2-8,5 (2H, brs), 8,66 (1H, s).
\bullet Éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-(6-metil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1718
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,9-1,5 (7H, m), 2,63 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,62 (1H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,74 (1H, s).
\bullet Éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-(5-metil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1684
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,9-1,5 (7H, m), 2,44 (3H, s), 2,62 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,2-7,4
(1H, m), 7,5-7,6 (1H, m), 8,3-8,6 (3H, m), 8,74 (1H, s).
\bullet Éster etílico del ácido 7-[5-(acetoximetil)-3-piridil]-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolinacarboxílico
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,9-1,5 (7H, m), 2,14 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 7,2-7,4 (1H, m), 7,7-7,8 (1H, brs), 8,38 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,6-78,8 (3H, m).
\bullet Éster etílico del ácido 7-(5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-piridil-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolinacarboxílico
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,9-1,5 (7H, m), 2,62 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 7,2-7,7 (7H, m), 8,0-8,2 (1H, brs), 8,3-8,4 (2H, m), 8,5-8,7 (1H, m), 8,73 (1H, s).
\bullet Éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-[5,6-di(acetilamino)-3-piridil]-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 3262, 1720, 1691
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,9-1,5 (7H, m), 2,20 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,67 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,3-8,5 (2H, m), 8,6-8,8 (2H, brs), 9,5-9,7 (1H, brs).
\bullet Éster etílico del ácido 7-[6-(acetilamino)-3-piridil]-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 3262, 1734, 1702
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,27 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,8-4,2 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,2-7,4 (1H, m), 7,74 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 8,1-8,5 (4H, m), 8,74 (1H, s).
\bullet Éster etílico del ácido 7-[6-(acetilamino-5-metil-3-piridil)-1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1732, 1683
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,36 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,95-4,30 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,98 (1H, t, J = 74,3 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, m), 7,89 (1H, brs), 8,3-8,6 (2H, m), 8,68 (1H, s).
\bullet Éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-(difluorometoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1721, 1626, 1602
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,9-1,5 (7H, m), 2,63 (6H, s), 4,0-4,2 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,92 (1H, t, J = 75 Hz), 7,18 (2H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,69 (1H, s).
\bullet Éster etílico del ácido 7-[6-(acetilamino)-5-metil-3-piridil]-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 3255, 1728, 1697
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,9-1,7 (7H, m), 2,35 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,8-4,2 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,7-8,0 (2H, m), 8,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,67 (1H, s).
Ejemplo 2
A una solución de 2,07 g de 5-bromo-2,3,4-trimetil-piridina en 45 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 2,40 g de óxido de plata (I) y 0,66 g de tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos en atmósfera de argón. A continuación, se añadió a lo anterior una solución de 1,29 g de éster etílico del ácido 1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-7-(1,1,1-tributilestannil)-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico en 5 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía en columna [eluyente; acetato de etilo] proporcionó 0,62 g de éster etílico del ácido 1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-7-(4,5,6-trimetil-3-piridil)-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 1728
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,11 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,72 (3H, s), 3,8-4,1 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,18 (1H, s), 3,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,73 (1H, s).
Análogamente, se obtuvo el compuesto siguiente:
Éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-(4,6-dimetil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1719
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,15 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,69 (3H, s), 3,8-4,2 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,64 (1H, s).
Ejemplo 3
A una suspensión de 1,77 g de éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico en 18 ml de etanol se añadieron 18 ml de una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La adición de 18 ml de ácido clorhídrico de 1 mol/l y filtración de los precipitados proporcionó 1,52 g de cristales incoloros de ácido 1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 1718, 1607
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00-1,60 (4H, m), 2,63 (6H, s), 2,70 (3H, s), 4,00-4,40 (1H, m), 6,98 (2H, s), 7,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,00 (1H, s).
Análogamente, se obtuvieron los compuestos siguientes:
\bullet Ácido 1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-7-(4,5,6-trimetil-3-piridil)-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1727, 1610
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,5 (4H, m), 2,10 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,9-4,4 (1H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,16 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,01 (1H, s), 14,6-14,8 (1H, brs).
\bullet Ácido 1-ciclopropil-7-(5,6-dimetil-3-piridil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico)
IR (KBr) cm^{-1}: 1716, 1616
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,71 (3H, s), 3,9-4,4 (1H, m), 7,3-7,7 (2H, m), 8,2-8,6 (2H, m), 9,01 (1H, s), 14,6-14,8 (1H, brs).
\bullet Ácido 1-ciclopropil-7-(6-metoxi-3-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1719
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,0-1,4 (4H, m), 2,71 (3H, s), 3,9-4,3 (4H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,39 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,00 (1H, s), 14,70 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
\bullet Ácido 7-{6-[acetil)metilamino]-5-metil-3-piridil}-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1735, 1673
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,0-1,5 (4H, m), 1,89 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,29 (3H, s), 4,0-4,3 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,6-7,8 (1H, brs), 8,3-8,5 (2H, m), 9,01 (1H, s), 14,60 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
\bullet Ácido 1-ciclopropil-7-[6-(dimetilamino)-5-metil-3-piridil]-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1733
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,9-,15 (4H, m), 2,40 (3H, s), 2,74 (3H, s), 2,98 (6H, s), 4,0-4,3 (1H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,99 (1H, s), 14,80 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
\bullet Ácido 7-{6-[acetil(metil)amino]-3-piridil}-1-ciclo-propil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1725, 1673
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,9-1,4 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,74 (3H, s), 3,52 (3H, s), 4,0-4,4 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 8,42 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,02 (1H, s).
\bullet Ácido 1-ciclopropil-7-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1705
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,9-1,5 (4H, m), 2,74 (3H, s), 3,18 (6H, s), 4,0-4,3 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,4-7,6 (2H, m), 8,2-8,4 (2H, m), 8,98 (1H, s), 14,80 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
\bullet Ácido 1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-7-(4-piridil)-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1717
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,0-1,4 (4H, m), 2,68 (3H, s), 4,2-4,6 (1H, m), 7,4-7,7 (3H, m), 8,28 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,7-8,9 (2H, m), 8,92 (1H, s), 14,75 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
\bullet Ácido 1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-5,8-dimetil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1719
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,4 (4H, m), 2,58 (3H, s), 2,62 (6H, s), 2,90 (3H, s), 4,0-4,3 (1H, m), 6,9-7,1 (2H, brs), 7,11 (1H, s), 8,94 (1H, s), 15,05 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
\bullet Ácido 7-(6-amino-3-piridil)-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 3448, 3342, 1706, 1627, 1610
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,2-2,0 (4H, m), 3,12 (3H, s), 4,7-5,1 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,0-8,4 (2H, m), 8,79 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,76 (1H, s)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
\bullet Ácido 7-(6-amino-5-metil-3-piridil)-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 3379, 1730
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,9-1,4 (4H, m), 2,14 (3H, s), 2,71 (3H, s), 4,2-4,6 (1H, m), 5,9-6,1 (2H, brs), 7,4-7,6 (2H, m), 7,9-8,0 (1H, brs), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,87 (1H, s), 15,00 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
\bullet Ácido 1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico-N(Py)-óxido
IR (KBr) cm^{-1}: 1724
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,0-1,7 (4H, m), 2,63 (6H, s), 2,74 (3H, s), 4,0-4,4 (1H, m), 7,0-7,6 (3H, m), 8,34 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,00 (1H, s), 14,4-14,6 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
\bullet Ácido 7-[6-({[(benciloxi)carbonil](metil)amino}metil)-5-metil-3-piridil]-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1708
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,9-1,5 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,06 (3H, s), 4,0-4,3 (1H, m), 4,71 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,2-7,6 (7H, m), 8,3-8,6 (2H, m), 9,01 (1H, s), 14,5-14,8 (1H, brs).
\bullet Ácido 1-ciclopropil-7-(4,6-dimetil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1726
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,9-1,6 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,74 (3H, s), 4,0-4,6 (1H, m), 7,2-7,5 (2H, m), 8,3-78,6 (2H, m), 9,01 (1H, s), 14,5-14,6 (1H, brs)
Punto de fusión: 217ºC.
\bullet Ácido 1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-7-(3-piridil)-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1718
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,0-1,6 (4H, m), 2,71 (3H, s), 4,0-4,4 (1H, m), 7,2-7,9 (3H, m), 8,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,6-9,0 (2H, m), 9,02 (1H, s), 14,5-14,7 (1H, brs)
Punto de fusión: 247ºC.
\bullet Ácido 1-ciclopropil-7-(6-metil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1726, 1613
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,0-1,5 (4H, m), 2,67 (3H, s), 2,72 (3H, s), 4,1-4,3 (1H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,66 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,99 (1H, s), 14,65 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
\bullet Ácido 1-ciclopropil-7-(5-metil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1725, 1612
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,0-1,5 (4H, m), 2,47 (3H, s), 2,65 (3H, s), 4,1-4,3 (1H, m), 7,4-7,6 (2H, m), 8,3-8,6 (3H, m), 9,01 (1H, s), 14,65 (1H, brs)
Punto de fusión: 231, 5-232, 5ºC.
\bullet Ácido 1-ciclopropil-7-[5-(hidroximetil)-3-piridil]-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1718, 1610
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,6-1,5 (4H, m), 2,69 (3H, s), 4,3-4,6 (1H, m), 4,66 (2H, d, J = 6 Hz), 5,46 (1H, t, J = 6 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,85 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,5-8,7 (2H, m), 8,93 (1H, s)
Punto de fusión: 221-223ºC.
\bullet Ácido 1-ciclopropil-7-(5,6-diamino-3-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,7-1,5 (4H, m), 2,72 (3H, s), 4,3-4,5 (1H, m), 4,8-5,0 (2H, brs), 5,6-5,8 (2H, brs), 6,86 (1H, s), 7,4-7,6 (2H, m), 8,1-8,3 (1H, m), 8,90 (1H, s).
\bullet Ácido 1-ciclopropil-7-[6-(2-metilhidrazino)-3-piridil]-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1718
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,8 (4H, m), 2,73 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,9-4,3 (3H, m), 7,0-7,7 (3H, m), 8,21 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,00 (1H, s)
Punto de fusión: 246ºC.
\bullet Ácido 1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-(difluorometoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 1724, 1610
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,0-1,5 (4H, m), 2,65 (6H, s), 4,1-4,3 (1H, m), 5,98 (1H, t, J = 74 Hz), 7,19 (2H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,98 (1H, s), 14,30 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
\bullet Ácido 7-(6-amino-5-metil-3-piridil)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 3380, 1736, 1609
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,0-1,3 (4H, m), 2,14 (3H, s), 3,42 (3H, s), 4,1-4,3 (1H, m), 6,08 (2H, s), 7,5-7,7 (2H, m), 8,1-8,3 (2H, m), 8,79 (1H, s)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
\bullet Ácido 7-[6-amino-5-metil-3-piridil)-1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 3328, 1718
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,0-1,6 (4H, m), 2,13 (3H, s), 4,0-4,4 (1H, m), 6,16 (2H, s), 6,70 (1H, t, J = 74,0 Hz), 7,55 (1H, m), 7,71 (1H, d), (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, m), 8,28 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,86 (1H, s), 14,70 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
Ejemplo 4
Una suspensión de 1,80 g de ácido 7-{6-[acetil(metil)amino]-5-metil-3-piridil}-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico en 9 ml de ácido clorhídrico concentrado y 36 ml de agua se calentó a reflujo durante 2 horas y se filtraron los cristales precipitados. Los cristales obtenidos se disolvieron en un disolvente mixto constituido por 18 ml de agua, 18 ml de una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y 18 ml de etanol. La adición de 18 ml de 1 mol/l de ácido clorhídrico y filtración de los cristales precipitados proporcionó 1,38 g de cristales de color amarillo pálido de ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 3410, 1713
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,9-1,5 (4H, m), 2,17 (3H, s), 2,75 (3H, s), 2,97 (3H, d, J = 4,6 Hz), 4,2-4,6 (1H, m), 5,9-6,2 (1H, m), 7,3-7,4 (1H, brs), 7,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,9-8,1 (1H, brs), 8,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,94 (1H, s), 15,00 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
Análogamente, se obtuvo el compuesto siguiente:
\bullet Ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-[6-(metilamino)-3-piridil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 3237, 1727
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,9-1,4 (4H, m), 2,72 (3H, s), 2,85 (3H, d, J = 4,6 Hz), 4,2-4,6 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,7-6,8 (1H, m), 7,4-7,6 (2H, m), 8,1-8,3 (2H, m), 8,89 (1H, s), 15,00 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
Ejemplo 5
A una solución de 0,80 g de ácido 7-[6-({[(benciloxi)-carbonil]](metil)amino}metil)-5-metil-3-piridil]-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico en 16 ml de ácido acético se añadieron 0,20 g de 5% (p/p) de paladio-carbono y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente y la presión atmosférica durante 2 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en un disolvente mixto constituido por 3,8 ml de etanol y 3,8 ml de agua. Después de añadir 3,8 ml de una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio a lo anterior y ajustar la solución a pH 5,5 con 1 mol/l de ácido clorhídrico, se añadieron a lo anterior 10 ml de cloroformo. Se separó una capa orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual se evaporó el disolvente a presión reducida. La adición de dietil-éter al residuo obtenido y filtración de los cristales proporcionó 0,25 g de cristales incoloros de ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-{5-metil-6-[(metilamino)dietil]-3-piridil}-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBR) cm^{-1}: 3322, 1721
NMR (d_{1}-TFA) \delta: 1,2-1,9 (4H, m), 2,94 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,29 (3H, s), 4,6-5,0 (1H, m), 5,12 (2H, s), 7,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,6-9,0 (2H, m), 9,0-9,3 (1H, brs), 9,75 (1H, s)
Punto de fusión: 199ºC.
Ejemplo 6
A una suspensión de 0,37 g de éster etílico del ácido 5-{[(benciloxi)-carbonil]amino}-1-ciclopropil-7-(2,6-di-metil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico en 3,7 ml de etanol se añadieron 3,7 ml de una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó a 40ºC durante 1 hora. Después de añadir 3,7 ml de 1 mol/l de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción, se extrajo la misma con cloruro de metileno. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener 0,34 g de sólidos amarillos, que se suspendieron en 6,8 ml de 30% (p/v) de solución de bromuro de hidrógeno-ácido acético y la suspensión se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. Los cristales precipitados se filtraron y se disolvieron en una solución saturada de bicarbonato de sodio y la solución se extrajo con cloroformo. El extracto obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en un disolvente mixto constituido por 1 ml de etanol, 1 ml de agua y 1 ml de una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio, en la cual se introdujo por soplado dióxido de carbono gaseoso. La filtración de los cristales precipitados proporcionó 0,14 g de sólidos amarillos de ácido 5-amino-1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 3434, 1702
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,9-1,4 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,61 (6H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 6,44 (1H, s), 6,8-6,8 (2H, brs), 6,93 (2H, s), 8,85 (1H, s)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
Análogamente, se obtuvo el compuesto siguiente:
\bullet Ácido 5-amino-1-ciclopropil-7-(5,6-dimetil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 3434, 1706
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,9-1,4 (4H, m), 2,40 (6H, s), 2,59 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 6,49 (1H, s), 6,6-6,9 (2H, brs), 77,4-7,5 (1H, brs), 8,3-8,4 (1H, brs), 8,84 (1H, s)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
Ejemplo 7
A una suspensión de 0,36 g de éster etílico del ácido 7-(5-{[(benciloxi)-carbonil]amino}-3-piridil)-1-ciclo-propil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico en 3,6 ml de etanol se añadieron 3,6 ml de una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 3,6 ml de 1 mol/l de ácido clorhídrico y los cristales precipitados se filtraron para obtener 0,28 g de sólidos de color amarillo pálido. Los sólidos se suspendieron en 5,6 ml de una solución al 30% (p/v) de bromuro de hidrógeno-ácido acético y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron al residuo obtenido etanol y dietil-éter, y los cristales formados se filtraron. Los cristales se disolvieron en 2 ml de un disolvente mixto constituido por 2 ml de etanol, 2 ml de agua y 2 ml de una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio, y se introdujo en la solución por soplado dióxido de carbono gaseoso. La filtración de los cristales precipitados proporcionó 83 mg de sólidos incoloros de ácido 7-(5-amino-3-piridil)-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 3427, 1716
NMR (d_{1}-TFA) \delta: 1,2-1,8 (4H, m), 3,00 (3H, s), 4,7-4,9 (1H, m), 7,8-8,0 (2H, m), 8,1-8,3 (1H, brs), 8,3-8,4 (1H, brs), 8,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,68 (1H, s)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
Ejemplo 8
A una solución de 2,47 g de éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico en 25 ml de cloruro de metileno se añadió ácido m-cloroperbenzoico (70 a 75%, 2,10 g) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con una solución salina saturada por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía en columna [eluyente; cloroformo:etanol = 30:1], adición de dietil-éter y filtración de los cristales proporcionó 1,65 g de cristales de color amarillo pálido de éster etílico del ácido 4-[1-ciclopropil-3-(etoxi-carbonil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-7-quinolil]-2,6-dimetil-1-piridinio-oleato [1-ciclo-propil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico-N(Py)-óxido].
IR (KBr) cm^{-1}: 1729
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,5 (7H, m), 2,61 (3H, s), 2,64 (3H, s), 3,9-4,2 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,1-7,4 (3H, m), 8,36 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,74 (1H, s).
Análogamente, se obtuvo el compuesto siguiente:
\bullet Éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-(5,6-dimetil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico-N(Py)-óxido
IR (KBr) cm^{-1}: 1685, 1636, 1607
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,44 (3H, s), 2,59 (3H, s), 2,64 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,0-7,2 (1H, brs), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,2-8,3 (1H, brs), 8,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,73 (1H, s).
Ejemplo 9
Una suspensión de 2,20 g de éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico-N(Py)-óxido en 7 ml de anhídrido acético se agitó a 100ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió un disolvente mixto constituido por 50 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo al residuo obtenido. La mezcla se ajustó a pH 7 con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio, con lo cual se separó una capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio, después de lo cual se evaporó el disolvente a presión reducida. Después de purificar el residuo obtenido por cromatografía en columna [eluyente; cloroformo:etanol = 50:1], se añadió al mismo diisopropil-éter y se filtraron los cristales. Los cristales se disolvieron en 6 mol/l de ácido clorhídrico y la solución se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió al residuo obtenido un disolvente mixto constituido por 20 ml de agua y 20 ml de cloroformo, después de lo cual se ajustó la mezcla a pH 6,5 con una solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido por filtración de los cristales precipitados. Después de secar los cristales obtenidos y purificar luego los mismos por cromatografía en columna [eluyente; cloroformo:etanol = 20:1), se añadió a lo anterior diisopropil-éter. La filtración de los cristales proporcionó 0,87 g de cristales incoloros de ácido 1-ciclopropil-7-[2-(hidroximetil)-6-metil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 3406, 1720
NMR (D_{1}-TFA) \delta: 1,2-1,9 (4H, m), 3,04 (6H, s), 4,6-5,0 (1H, m), 5,41 (2H, s), 7,7-8,1 (3H, m), 8,80 (1H, d, J = 7,2 Hz), 9,73 (1H, s)
Análogamente, se obtuvo el compuesto siguiente:
\bullet Ácido 1-ciclopropil-7-[6-(hidroximetil)-5-metil-3-piridil]-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
IR (KBr) cm^{-1}: 3460, 1724
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,0-1,5 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,72 (3H, s), 4,1-4,3 (1H, m), 4,56-5,0 (3H, m), 7,4-7,6 (2H, m), 8,3-8,5 (2H, m), 9,01 (1H, s), 14,60 (1H, brs)
Punto de fusión: 225-226ºC.
Ejemplo 10
A una suspensión de 0,20 g de ácido 1-ciclopropil-7-[2-(hidroximetil)-6-metil-4-piridil]-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico en 4 ml de dimetilformamida se añadieron 0,09 g de carbonato de potasio y 0,04 ml de yoduro de etilo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se reacción se añadió a un disolvente mixto constituido por 10 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo y se separó una capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con agua y con solución salina saturada por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual se evaporó el disolvente a presión reducida. La adición de dietil-éter al residuo obtenido y filtración de los cristales proporcionó 0,15 g de cristales incoloros de éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-[2-(hidroximetil)-6-metil-4-piridil]-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 3397, 1702
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,62 (3H, s), 2,73 (3H, s), 3,8-4,8 (4H, m), 4,89 (2H, s), 7,1-7,3 (3H, m), 8,36 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,74 (1H, s).
Ejemplo 11
A una solución de 0,17 g de éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-[2-(hidroximetil)-6-metil-4-piridil]-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico en 2 ml de cloruro de metileno se añadieron 0,62 ml de cloruro de tionilo bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió a un disolvente mixto constituido por 10 ml de agua y 10 ml de cloruro de metileno. Después de ajustar la mezcla de reacción a pH 8 con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se separó una capa orgánica. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida. La adición de diisopropil-éter al residuo obtenido y filtración de los cristales proporcionó 0,17 g de cristales incoloros de éster etílico del ácido 7-[2-(clorometil)-6-metil-4-piridil]-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 1700
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,62 (3H, s), 2,69 (3H, s), 3,9-4,2 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,77 (2H, s), 7,1-7,4 (3H, m), 8,38 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,75 (1H, s).
Ejemplo 12
A una suspensión de 0,30 g de éster etílico del ácido 7-[2-(clorometil)-6-metil-4-piridil]-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico en 5 ml de dimetilformamida se añadieron 0,24 g de ftalimida potásica y la mezcla se agitó a 50ºC durante 4 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se añadió la misma a un disolvente mixto constituido por 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo, y se separó una capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía en columna [eluyente; cloroformo:etanol = 50:1] proporcionó 0,24 g de cristales incoloros de éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-{2-[(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-2-isoindolil)metil]-6-metil-4-piridil}-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}; 1770, 1616
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,56 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,8-4,1 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,14 (2H, s), 7,0-7,4 (3H, m), 7,7-8,2 (4H, m), 8,33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,71 (1H, s).
Ejemplo 13
A una suspensión de 0,31 g de éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-{2-[(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-2-isoindolil)metil]-6-metil-4-piridil}-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico en 2 ml de metanol se añadieron 1,78 ml de una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se ajustó a pH 5,3 con 1 mol/l de ácido clorhídrico y a continuación se separaron por filtración los cristales precipitados. Los cristales obtenidos se disolvieron en 6 mol/l de ácido clorhídrico y la solución se agitó con calentamiento a 100ºC durante 4 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se separaron por filtración las materias insolubles. El filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió etanol al residuo obtenido y los precipitados se filtraron para obtener 0,15 g de hidrocloruro del ácido 7-[2-(aminometil)-6-metil-4-piridil]-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico. El hidrocloruro obtenido se disolvió en un disolvente mixto constituido por 1,2 ml de etanol y 1,2 ml de agua. Después de añadir 1,2 ml de una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio a la solución resultante, se sopló en su interior dióxido de carbono gaseoso. La filtración de los precipitados proporcionó 0,10 g de cristales incoloros de ácido 7-[2-(aminometil)-6-metil-4-piridil]-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 3414, 1637
\newpage
NMR (d_{1}-TFA) \delta: 1,3-2,0 (4H, m), 3,07 (6H, s), 4,6-5,0 (1H, m), 5,12 (2H, s), 7,86 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,0-8,3 (1H, brs), 8,3-8,5 (1H, brs), 8,81 (1H, d, J = 9,2 Hz), 9,75 (1H, s)
Punto de fusión: 150ºC.
Ejemplo 14
Una suspensión de 1,90 g de N-{5-[3-(ciclopropil-amino)-2-metilfenil]-3-metil-2-piridil}-N,2,2-trimetil-propanamida en 1,29 g de etoximetilenomalonato de dietilo se agitó a 130ºC durante 14 horas. Después de evaporar el etanol generado, se añadieron 10,96 g de ácido polifosfórico y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se añadieron a la misma 30 ml de agua y 30 ml de cloroformo. Después de ajustar la mezcla de reacción a pH 6 con una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio, se separó una capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida. La adición de acetato de etilo al residuo obtenido y filtración de los cristales proporcionó 1,03 g de cristales de color amarillo pálido de éster etílico del ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 3391, 1729, 1606
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (7H, m), 2,18 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,12 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,8-4,6 (4H, m), 7-1-7,5 (2H, m), 8,10 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,23 (1H, s, J = 8,1 Hz), 8,72 (1H, s).
Ejemplo 15
A una suspensión de 1,00 g de éster etílico del ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico en 10 ml de etanol se añadieron 10 ml de una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó luego a 40ºC durante 1 hora. La adición de 10 ml de 1 mol/l de ácido clorhídrico y filtración de los cristales proporcionó 0,82 g de cristales de color amarillo pálido de ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico. Los datos físicos coincidían con los del compuesto obtenido en el Ejemplo 4.
Ejemplo 16
A una suspensión de 30 g de éster etílico del ácido 7-cloro-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico en un disolvente mixto constituido por 60 ml de agua y 300 ml de tolueno se añadieron 31,9 g de borato de 6-[(2,2-dimetilpropanoil)(metil)amino]-5-metil-3-piridilo, 24,7 g de hidrogenocarbonato de sodio y 1,81 g de cloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) y a continuación la mezcla se mantuvo a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 14 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se añadieron a la misma 120 ml de agua y los cristales precipitados se separaron por filtración. Después de secar los cristales obtenidos, la purificación de los mismos por cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente; cloroformo:etanol = 60:1] proporcionó 38,2 g de cristales incoloros de éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-{6-[(2,2-dimetilpropanoil)(metil)-amino]-5-metil-3-piridil}-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 2987, 2965, 1727, 1611
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,8-1,6 (16H, m),2,38 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,9-4,2 (1H, m), 4,49 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,32 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,3-8,5 (2H, m), 8,74 (1H, s).
Ejemplo 17
A una suspensión de 0,50 g de éster etílico del ácido 7-cloro-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico en 5 ml de 1,2-dimetoxietano se añadieron 0,85 g de N-[5-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-metil-2-piridil]-N,2,2-trimetilpropanamida, 1,04 g de fosfato tripotásico y 0,11 g de cloruro de bis(trifenilfosfina)-níquel(II) y la mezcla se calentó después a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se añadió a un disolvente mixto constituido por 10 ml de agua y 10 ml de cloruro de metileno, y se separó una capa orgánica. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice [acetato de etilo] proporcionó 0,14 g de cristales incoloros de éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-{6-[(2,2-dimetilpropanoil)(metil)amino]-5-metil-3-piridil}-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico. Los datos físicos coincidían con los del compuesto obtenido en el Ejemplo 16.
Ejemplo 18
Se trató éster etílico del ácido 1-ciclopropil-7-{6-[(2,2-dimetilpropanoil)(metil)-amino]-5-metil-3-piridil}-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico de la misma manera que en el Ejemplo 3 para obtener ácido 1-ciclopropil-7-{6-[(2,2-dimetilpropanoil)(metil)amino]-5-metil-3-piridil}-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 3553, 1723, 1616
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,0-1,6 (13H, m), 2,41 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,28 (3H, s), 4,0-4,4 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,3-8,5 (2H, m), 9,01 (1H, s), 14,5-14,7 (1H, brs), 14,60 (1H, brs).
Ejemplo 19
Se trató ácido 1-ciclopropil-7-{6-[(2,2-dimetil-propanoil)(metil)-amino]-5-metil-3-piridil}-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico de la misma manera que en el Ejemplo 4 para obtener ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridil]-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinacarboxílico. Los datos físicos coincidían con los del compuesto obtenido en el Ejemplo 4.
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invención exhiben actividad antibacteriana potente contra bacterias gram-positivas tales como estafilococos, en particular Propionibacterium acnes. Adicionalmente, la presente invención proporciona agentes antimicrobianos de quinolona que tienen alta seguridad, v.g., fototoxicidad y mutagenicidad, etc. reducidas y son útiles como agentes terapéuticos para afecciones en la piel.

Claims (7)

1. Derivados de ácido quinolonacarboxílico o sales de los mismos representados por la fórmula general siguiente
15
(en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; R^{2} representa un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido; R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, alcoxi o alquiltio opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo o amino opcionalmente protegido, o un grupo nitro; R^{4} representa un grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido; y Z representa un grupo piridin-4-ilo o piridin-3-ilo que está sustituido opcionalmente con al menos un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio o amino opcionalmente sustituido y un grupo hidroxilo o amino opcionalmente protegido).
2. Los derivados de ácido quinolonacarboxílico o sales de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente protegido; y Z representa un grupo piridin-4-ilo o piridin-3-ilo sustituido con un grupo alquilo, alcoxi o amino opcionalmente sustituido.
3. Los derivados del ácido quinolonacarboxílico o sales de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los cuales R^{2} representa un grupo ciclopropilo; R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo amino; y Z representa un grupo piridin-3-ilo sustituido con un grupo alquilo, alcoxi o amino opcionalmente sustituido.
4. Los derivados del ácido quinolonacarboxílico o sales de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los cuales R^{3} representa un átomo de hidrógeno; R^{4} representa un grupo metilo o metoxi; y Z representa un grupo piridin-3-ilo sustituido con al menos un grupo seleccionado de un grupo metilo, un grupo hidroximetilo, un grupo amino, un grupo metilamino o un grupo dimetilamino.
5. Ácido 1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico, o sales del mismo.
6. Ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metil-amino)-3-piridil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico o sales del mismo.
7. Ácido 7-(6-amino-5-metil-3-piridil)-1-ciclo-propil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico o sales del mismo.
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